特表 2023-532848 寄生虫防除のための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-01

(54)【発明の名称】寄生虫防除のための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20230725BHJP

   A01P 7/02 20060101ALI20230725BHJP

   A01P 7/04 20060101ALI20230725BHJP

   A01P 17/00 20060101ALI20230725BHJP

   A01N 43/40 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230725BHJP

   C07D 453/00 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20230725BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230725BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230725BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20230725BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20230725BHJP

   A61Q 5/02 20060101ALI20230725BHJP

   A61Q 19/10 20060101ALI20230725BHJP

   A01M 29/12 20110101ALI20230725BHJP

   A01N 43/90 20060101ALI20230725BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20230725BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A01P7/02

A01P7/04

A01P17/00

A01N43/40 101N

A61K31/444

C07D453/00

A61K31/4995

C07D401/14

C07D401/12

A61P33/14

A61K9/06

A61K9/107

A61K9/14

A61K9/12

A61K9/20

A61K9/70 401

A61K8/49

A61Q5/02

A61Q19/10

A01M29/12

A01N43/90 102

C07D487/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022577651

(86)(22)【出願日】2021-06-23

(85)【翻訳文提出日】2022-12-16

(86)【国際出願番号】 EP2021067190

(87)【国際公開番号】W WO2021260029

(87)【国際公開日】2021-12-30

(31)【優先権主張番号】20182044.6

(32)【優先日】2020-06-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】596060424

【氏名又は名称】フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100067013

【弁理士】

【氏名又は名称】大塚 文昭

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100109335

【弁理士】

【氏名又は名称】上杉 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120525

【弁理士】

【氏名又は名称】近藤 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100139712

【弁理士】

【氏名又は名称】那須 威夫

(72)【発明者】

【氏名】ホエング ジュリア

(72)【発明者】

【氏名】イヴァノフ ニコライ

(72)【発明者】

【氏名】カミンスキー カツペル

(72)【発明者】

【氏名】マズロフ アナトリー

(72)【発明者】

【氏名】ショルデレット ヴェーバー サンドラ

【テーマコード（参考）】

2B121

4C050

4C063

4C076

4C083

4C086

4H011

【Ｆターム（参考）】

2B121AA13

2B121AA16

2B121CC02

2B121CC21

2B121FA13

4C050AA03

4C050BB04

4C050CC04

4C050DD02

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB08

4C063CC12

4C063DD11

4C063EE01

4C063EE03

4C076AA06

4C076AA09

4C076AA13

4C076AA17

4C076AA24

4C076AA29

4C076AA36

4C076AA72

4C076BB31

4C076CC18

4C076CC34

4C076FF70

4C083AC851

4C083BB60

4C083CC23

4C083CC38

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB17

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA28

4C086MA32

4C086MA34

4C086MA43

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZB37

4H011AC02

4H011AC04

4H011AC06

4H011BB09

(57)【要約】

この発明は、その最も広い態様において、本願明細書において提供するような式Ｉの化合物、当該化合物を含む製剤、および対応するそれらの使用であって、外部寄生虫、特にノミおよび蚊をはじめとする昆虫類の外部寄生虫、ならびに／またはマダニおよびダニ類等をはじめとするクモ類の外部寄生虫の、侵入を減少させるための当該使用に関する。また、この発明の製剤を調製するための方法、ならびに本願明細書において提供する化合物および／または製剤を使用して外部寄生虫を制御するための方法も本明細書で提供する。
【選択図】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化合物であってそれらの塩および溶媒和化合物を含めていずれかから選択される、化合物：
２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
３－エチニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３－［（２Ｓ）－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン
３－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－３－（２－フェニル－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン
２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、および
７－（２－エトキシピリジン－５－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。

【請求項2】

好ましくは蚊またはマダニである外部寄生虫の侵入を減少させるための以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは結晶の使用：

式中、
Ｘ は、Ｘに結合する

が二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁷およびＮから選択され、または
Ｘに結合する

が単結合である場合、Ｃ（Ｒ⁷）₂およびＮ－Ｒ⁷から選択され、
Ｙ は、Ｙに結合する

のうちの一つが二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁸およびＮから選択され、または
Ｙに結合する

のうちのいずれもが二重結合でない場合、Ｃ（Ｒ⁸）₂およびＮ－Ｒ⁸から選択され、
Ｒ¹およびＲ² は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、または
式中、任意でＲ¹およびＲ⁴、または任意でＲ³およびＲ⁵は一緒になって、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択される基Ｚを形成するものであり、式中各Ｒ⁹は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択され、

は、それぞれ独立して、単結合または二重結合を示し、
Ａ は、結合および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－から選択され、式中、Ｌ１は、ＸおよびＹを含有する環に結合され、式中、
Ｌ１ は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ２ は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ３ は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｌ４ は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｒ⁷およびＲ⁸ は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、また
任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールの任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択される。

【請求項3】

好ましくは蚊またはマダニである外部寄生虫の侵入の治療に使用するための、以下の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくは結晶、または前記以下の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくは結晶および担体を含む製剤：

式中、
Ｘ は、Ｘに結合する

が二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁷およびＮから選択され、または
Ｘに結合する

が単結合である場合、Ｃ（Ｒ⁷）₂およびＮ－Ｒ⁷から選択され、
Ｙ は、Ｙに結合する

のうちの一つが二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁸およびＮから選択され、または
Ｙに結合する

のうちのいずれもが二重結合でない場合、Ｃ（Ｒ⁸）₂およびＮ－Ｒ⁸から選択され、
Ｒ¹およびＲ² は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、または
式中、任意でＲ¹およびＲ⁴、または任意でＲ³およびＲ⁵は一緒になって、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択される基Ｚを形成するものであり、式中各Ｒ⁹は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択され、

は、それぞれ独立して、単結合または二重結合を示し、
Ａ は、結合および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－から選択され、式中、Ｌ１は、ＸおよびＹを含有する環に結合され、式中、
Ｌ１ は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ２ は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ３ は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｌ４ は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｒ⁷およびＲ⁸ は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、また
任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールの任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択される。

【請求項4】

ＸおよびＹを含有する前記環は、一または二つのみの二重結合、好ましくは一つの二重結合を含有する、請求項２に記載の使用または請求項３に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項5】

前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｇ）で表される、請求項２もしくは４に記載の使用または請求項３もしくは４に記載の使用のための化合物もしくは製剤：

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、請求項２に規定するとおりである。

【請求項6】

前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｌ）で表される、請求項２、４および５のいずれか一項に記載の使用または請求項３から５のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤：

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、ＡおよびＸは、請求項２に規定するとおりである。

【請求項7】

Ｒ¹は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびアリールから、好ましくは水素、ハロゲン、ヘテロアルキル、およびアリールから、より好ましくは水素、ハロゲン、－Ｏ－アルキル、およびフェニルから選択される、請求項２および４から６のいずれか一項に記載の使用または請求項３から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項8】

Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、およびアリールから、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキルから、より好ましくは水素、ハロゲン、アルキニル、およびシクロヘテロアルキルから選択される、請求項２および４から７のいずれか一項に記載の使用または請求項３から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項9】

Ｚは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から、好ましくは－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、および－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から、より好ましくは－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ＝ＣＨ－から選択される、請求項２および４から８のいずれか一項に記載の使用または請求項３から８のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項10】

Ｌ１は、ハロゲンおよび／またはアルキルで任意で置換されたメチレン基から、好ましくはハロゲンおよび／またはメチルで任意で置換されたメチレン基から、より好ましくはメチレン基から選択される、請求項２および４から９のいずれか一項に記載の使用または請求項３から９のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項11】

Ｌ２は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲンおよび／またはアルキルで任意で置換されたメチレン基から、好ましくは結合、および－Ｏ－から、より好ましくは結合から選択される、請求項２および４から１０のいずれか一項に記載の使用または請求項３から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項12】

Ｌ３およびＬ４がそれぞれ結合である、請求項２および４から１１のいずれか一項に記載の使用または請求項３から１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項13】

Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから、好ましくは水素、アルキルおよびハロアルキルから、より好ましくは水素およびメチルから選択される、請求項２および４から１２のいずれか一項に記載の使用または請求項３から１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項14】

製剤が、駆除剤として使用するためのものであり、および／または哺乳類に、特にヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、もしくはヒツジに、または物体もしくは布地に塗布される、請求項２および４から１３のいずれか一項に記載の使用または請求項３から１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【請求項15】

製剤または化合物が、局所用製剤、洗髪用組成物、洗浄用組成物、または治療組成物の形態で塗布されるものであり、前記局所用製剤、前記洗髪用組成物、前記洗浄用組成物、または前記治療組成物が、好ましくはローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡沫、パッチ、粉末、固形物、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、チンキ、またはスプレーの形態である、請求項２および４から１３のいずれか一項に記載の使用または請求項３から１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、その最も広い態様において、本明細書に提供される式Ｉの化合物、そのような化合物を含む製剤、ならびに外部寄生虫、特に昆虫、好ましくは蚊による寄生を低減させるためのその対応する使用に関する。また、この発明の製剤を調製するための方法、ならびに本願明細書において提供する化合物および／または製剤を使用して外部寄生虫を制御するための方法も本明細書で提供する。

【背景技術】

【0002】

動物またはヒトに寄生虫が寄生することは、非常に望ましくない。ヒトまたは動物、例えば、ウマ、イヌ、およびネコはすべて、多数の内部および外部寄生虫の宿主としての役目を果たすことができる。寄生虫の存在は、不快感、健康と遂行能力の低下、さらには死にさえもつながりうる。例えば、米国で毎年数百万匹のイヌやネコがノミ、マダニ、ダニの治療を受けている。ノミ、マダニ、およびダニの寄生は、ペットおよびヒトに大きな不快感を与え、病気を媒介する。

【0003】

蚊は病気の媒介者として重要である。それらは例えば、マラリア、寄生虫（フィラリア症）、ウイルス（例えば、黄熱病、デング熱、ウエストナイル熱、チクングニヤ熱、リフトバレー熱）、または細菌（野兎病）を媒介する。蚊から動物に感染する病気としては、ベネズエラウマ脳炎、粘液腫症やウサギペスト、家庭犬に寄生するディロフィラリア・レペンスやディロフィラリア・イミティスなどがある。

【0004】

また、蚊は大量に発生すると、それらは屋外に留まることができなくなるため、人間や動物の生活の質に大きな影響を与える。その結果、観光業や畜産業に経済的な打撃を与える可能性がある。

【0005】

いくつかの種類の殺虫剤は、寄生虫の駆除に有効である。例えば、ピレスロイド、有機リン酸エステル、有機カルバミン酸塩、およびフェニルピラゾールは、動物の寄生虫寄生を治療するために使用される。新たに発見されたイソキサゾリンクラスは、イヌおよびネコの外部寄生虫防除のために最近発売された。抗寄生虫剤を製剤化する様々な方法が当技術分野で公知である。これらの製剤には、経口治療薬、栄養補助食品、粉末、スプレー、局所用治療薬（例えば、浸すおよび注ぐ）、およびシャンプーが含まれる。これらの製剤の各々は、寄生虫の駆除にいくらかの効力を有するが、製剤は概して、合成殺虫剤または防虫剤を含む。合成殺虫剤は、ヒトおよび動物に有害な環境影響を引き起こすことが知られている。同様に、ピレスリンは、キクの花から抽出されるが、加工および規格化は困難である。

【0006】

天然殺虫剤、すなわち、天然植物精油を活性成分として含む殺虫剤は、スプレー、粉末、または液体の形態で、天然殺虫剤を保護したい場所または領域に塗布することで、アリ、ゴキブリ、およびノミなどの家に寄生する虫を殺すことが知られ、米国特許第５，４３９，６９０号、第５，６９３，３４４号、第６，１１４，３８４号、および第６，５３１，１６３号に開示されているとおりである。

【0007】

天然化合物または抽出物も、当技術分野で説明され、例えば、Ｊｕｆｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍＴｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９，Ｎｏ．７，ｐｐ．１４０－１４５がある。

【0008】

さらに、たばこ（ニコチアナ属種）の葉、粉末、抽出物、または燻蒸剤は、医療的および獣医的に重要な農業害虫または寄生虫を防除するために、何世紀にもわたって使用されてきた。しかし、たばこの主要なアルカロイドであるニコチンに関する安全性の懸念と、より特異的で強力な合成殺虫剤の発見により、ニコチン系製品は現在市販されていない。合成ネオニコチノイドは、ニコチンと構造的に関連があり、農業用および獣医用殺虫剤として広く使用されている。しかし、たばこ関連のアルカロイドとは異なり、合成ネオニコチノイドは、昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に対する選択性が高く、脊椎動物のニコチン性受容体への結合は低い。その独自の物理化学的特徴（光安定性、非揮発性、および親水性）は、殺虫剤としての成功だけでなく、環境の広範囲な汚染につながる過剰な使用も説明する。ネオニコチノイドは、現在、生態系の存続にとって主要な懸念となっている。花粉を運ぶ動物、水中生物および土壌生物への影響が実証され、毒性プロファイルもかつて認識されていたよりも問題が多いことから、農業におけるその使用を制限または全面的に禁止し、世界的な合成殺虫剤の使用から脱却するための取り組みが推し進められている。

【0009】

たばこの主要アルカロイドであるニコチンまたは構造的に関連する合成ネオニコチノイドの使用に関連する懸念を考慮すると、異なる作用機序のためニコチンまたは合成ネオニコチノイドよりも安全性プロファイルが良好であり、より環境に優しい解決策を提供する、ヒトおよび／または動物の外部寄生虫の防除に使用するためのより有効な化合物および組成物に対するニーズは依然として存在する。公知の殺虫剤の多くは、特にイソオキサゾリン系などの全身に作用する殺虫剤では、完全には防除できず、外部寄生虫の咬傷を防げないため、媒介性疾患の感染リスクが高くなる。したがって、特に、外部寄生虫に対する忌避剤として活性を有する新規化合物および製剤を提供することが望ましい。したがって、外部寄生虫を死滅させるのではなく、このような化合物は、保護すべき領域または対象から外部寄生虫を遠ざけることができる。

【発明の概要】

【0010】

上記の技術的課題の解決策は、本明細書に提供される実施形態および特許請求の範囲において特徴付けられる。

【0011】

したがって、本発明は特に、以下の実施形態に関する。

【0012】

１．以下の化合物であってそれらの塩および溶媒和化合物を含めていずれかから選択される、化合物：
２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
３－エチニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３－［（２Ｓ）－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン
３－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－３－（２－フェニル－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン
２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、および
７－（２－エトキシピリジン－５－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。
２．外部寄生虫の侵入を減少させるための以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは結晶の使用：

【化1】

式中、
Ｘは、Ｘに結合する

が二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁷およびＮから選択され、または
Ｘに結合する

が単結合である場合、Ｃ（Ｒ⁷）₂およびＮ－Ｒ⁷から選択され、
Ｙは、Ｙに結合する

のうちの一つが二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁸およびＮから選択され、または
Ｙに結合する

のうちのいずれもが二重結合でない場合、Ｃ（Ｒ⁸）₂およびＮ－Ｒ⁸から選択され、
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、または
式中、任意でＲ¹およびＲ⁴、または任意でＲ³およびＲ⁵は一緒になって、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択される基Ｚを形成するものであり、式中各Ｒ⁹は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択され、

【化2】

は、それぞれ独立して、単結合または二重結合を示し、
Ａは、結合および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－から選択され、式中、Ｌ１は、ＸおよびＹを含有する環に結合され、式中、
Ｌ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ３は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｌ４は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、また
任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールの任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択される。
３．以下の化合物が除外される、項目２に記載の使用：

【化3】

式中、
Ｒは、水素またはＣ₁－Ｃ₅アルキルを表し、

【化4】

は、単結合または二重結合を表す。
４．ＸおよびＹを含有する環は、一または二つのみの二重結合、好ましくは一つの二重結合を含有する、項目２または３に記載の使用。
５．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉａ）で表される、項目２から４のいずれか一つに記載の使用：

【化5】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりであり、また

は、単結合または二重結合を示す。
６．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｂ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化6】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりであり、また

【化7】

は、単結合または二重結合を示す。
７．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｃ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化8】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりであり、また

【化9】

は、単結合または二重結合を示す。
８．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｄ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化10】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
９．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｅ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化11】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１０．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｆ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化12】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１１．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｇ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化13】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１２．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｈ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化14】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１３．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｉ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化15】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１４．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｊ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化16】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１５．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｋ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化17】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
１６．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｌ）で表される、項目１または２に記載の使用：

【化18】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、ＡおよびＸは、項目２に規定するとおりである。
１７．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｍ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化19】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、ＡおよびＸは、項目２に規定するとおりである。
１８．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｎ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化20】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、ＡおよびＸは、項目２に規定するとおりである。
１９．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｏ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化21】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２０．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｐ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化22】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２１．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｑ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化23】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２２．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｒ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化24】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２３．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｓ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化25】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ａ、ＹおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２４．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｔ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化26】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２５．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｕ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化27】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２６．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｖ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化28】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２７．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｗ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化29】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２８．式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉｘ）で表される、項目１から３のいずれか一つに記載の使用：

【化30】

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ａ、ＸおよびＺは、項目２に規定するとおりである。
２９．Ｒ¹は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、および任意で置換されたアリールから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３０．Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヘテロアルキル、および任意で置換されたアリールから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３１．Ｒ¹は、水素、ハロゲン、－Ｏ－アルキル、およびフェニルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３２．Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、および任意で置換されたアリールから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３３．Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、および任意で置換されたシクロヘテロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３４．Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキニル、および任意で置換されたシクロヘテロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３５．Ｚは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３６．Ｚは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹および－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択され、好ましくはＺが－ＣＨ₂－ＣＨ₂－または－ＣＨ＝ＣＨ－であり、より好ましくはＺが－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３７．Ｌ１は、ハロゲンおよび／またはアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３８．Ｌ１は、ハロゲンおよび／またはメチルで任意で置換されたメチレン基から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
３９．Ｌ１はメチレン基である、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４０．Ｌ２は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲンおよび／またはアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４１．Ｌ２は、結合、および－Ｏ－から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４２．Ｌ２は、結合である、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４３．Ｌ３は、結合、またはハロゲンおよび／もしくはメチルで任意で置換されたメチレン基から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４４．Ｌ３は、結合である、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４５．Ｌ４は、結合、またはハロゲンおよび／もしくはメチルで任意で置換されたメチレン基から選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４６．Ｌ４は、結合である、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４７．Ｒ⁷は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４８．Ｒ⁷は、水素、アルキル、およびハロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
４９．Ｒ⁷は、水素またはメチルである、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５０．Ｒ⁸は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５１．Ｒ⁸は、水素、アルキル、およびハロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５２．Ｒ⁸は、水素またはメチルである、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５３．各Ｒ⁹は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５４．各Ｒ⁹は、独立して、水素、アルキル、およびハロアルキルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５５．各Ｒ⁹は、独立して、水素およびメチルから選択される、項目２から２７のいずれか一つに記載の化合物の使用。
５６．化合物が、項目１に規定するとおりである、項目２に記載の化合物の使用。
５７．式（Ｉ）の化合物は、ｅｘｏ－３－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、ｅｎｄｏ－３－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、２－メチル－３－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２－メチル－３－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン、３－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン二塩酸塩、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン二塩酸塩、２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩、２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩、２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩、３－エチニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩、２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩、３－［（２Ｓ）－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン二塩酸塩、３－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン二塩酸塩、２－メチル－３－（３－ピリジニル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、３－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、３－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２－メチル－３－（６－フェニル－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩、５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、２－メチル－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、５－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン塩酸塩、５－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、７－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、３－（２－ピペリジルメトキシ）ピリジン、３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン、２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン、２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、７－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、７－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、およびその塩または結晶から選択される、項目２に記載の化合物の使用。
５８．好ましくは外部寄生虫の侵入の治療のための外部寄生虫撲滅薬として、外部寄生虫の侵入の治療に使用するための、項目２から５７のいずれかに規定する化合物もしくはその塩もしくは結晶、または項目２から５７のいずれかに規定する化合物もしくはその塩もしくは結晶を含む製剤。
５９．化合物または製剤が、外部寄生虫撲滅薬として使用するためのものである、項目２から５７のいずれか一つに記載の使用、または項目５８に記載の使用のための化合物もしくは使用のための製剤。
６０．化合物または製剤が、駆除剤として使用するためのものである、項目２から５７のいずれか一つに記載の使用、または項目５８に記載の使用のための化合物もしくは使用のための製剤。
６１．製剤または化合物が、局所用製剤、洗髪用組成物、洗浄用組成物、または治療組成物の形態で塗布される、項目２から５７のいずれか一つに記載の使用、または項目５８に記載の使用のための化合物もしくは使用のための製剤。
６２．局所用製剤、洗髪用組成物、洗浄用組成物、または治療組成物が、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡沫、パッチ、粉末、固形物、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、チンキ、またはスプレーの形態である、項目６１に記載の使用または使用のための化合物または使用のための製剤。
６３．製剤または化合物が、哺乳類に、特にヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、またはヒツジに塗布される、項目６１または６２に記載の使用または使用のための化合物または使用のための製剤。
６４．製剤または化合物が、物体または布地に塗布される、項目６１または６２に記載の使用または使用のための化合物または使用のための製剤。

【0013】

式（Ｉ）の化合物がその使用の文脈で説明されてきたが、本開示はまた、この化合物それ自体、ならびに式（１ａ）～（１ｘ）などの式（Ｉ）の任意の特定の化合物それ自体に関することが理解されよう。

【0014】

本発明は、特に、その塩および溶媒和物を含む化合物に関するものである：
２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
３－エチニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン
２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３－［（２Ｓ）－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン
３－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－３－（２－フェニル－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン
２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、および
７－（２－エトキシピリジン－５－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。

【0015】

これらの化合物は、より具体的には、以下から選択される：
２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩
２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩
２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩
３－エチニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジンジ二塩酸塩
２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩
３－［（２Ｓ）－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン二塩酸塩
３－［（２Ｓ）－２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン二塩酸塩
２－メチル－３－（２－フェニル－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン塩酸塩
５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン
２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン
２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン
７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン、および
７－（２－エトキシピリジン－５－イル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。

【0016】

本発明はまた、外部寄生虫の侵入を減少させるための以下の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは結晶の使用に関する：

【化31】

式中、
Ｘは、Ｘに結合する

【化32】

が二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁷およびＮから選択され、または
Ｘに結合する

【化33】

が単結合である場合、Ｃ（Ｒ⁷）₂およびＮ－Ｒ⁷から選択され、
Ｙは、Ｙに結合する

【化34】

のうちの一つが二重結合である場合、Ｃ－Ｒ⁸およびＮから選択され、または
Ｙに結合する

【化35】

のうちのいずれもが二重結合でない場合、Ｃ（Ｒ⁸）₂およびＮ－Ｒ⁸から選択され、
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールから選択され、または
式中、任意でＲ¹およびＲ⁴、または任意でＲ³およびＲ⁵は一緒になって、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択される基Ｚを形成するものであり、式中各Ｒ⁹は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択され、

【化36】

は、それぞれ独立して、単結合または二重結合を示し、
Ａは、結合および－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－から選択され、式中、Ｌ１は、ＸおよびＹを含有する環に結合され、式中、
Ｌ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、および／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／またはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択され、
Ｌ３は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｌ４は、結合、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキルおよび／もしくはヘテロアルキルで任意で置換されたメチレン基であり、
Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、また
任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールの任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択される。

【0017】

別段の示唆がない限り、以下の定義が本明細書全体に適用される。

【0018】

本明細書で使用される場合、用語「任意」、「任意に」および「してもよい」は、示された特徴が存在してもよいが、存在しないこともあり得ることを表す。「任意」、「任意に」、または「してもよい」という用語が使用されている場合、本発明は、対応する特徴が存在する、または代替的に対応する特徴が存在しないという両方の可能性に特に関連する。例えば、「ＸはＹで任意に置換されている」（または「ＸはＹで置換されていてもよい」）という表現は、ＸがＹで置換されているか、または置換されていないことを意味する。同様に、組成物の成分が「任意」であると示されている場合、本発明は、対応する成分が存在する（組成物に含まれる）こと、または対応する成分が組成物から欠落していることの両方の可能性に具体的に関連するものである。

【0019】

本明細書では、様々な基が「任意に置換されている」ことを指す。一般に、これらの基は、例えば、一つ、二つ、三つまたは四つの置換基のような一つ以上の置換基を担持し得る。置換基の最大数は、置換部位で利用可能な付着部位の数によって制限されることが理解されるであろう。別途定義されない限り、本明細書において言及される「任意に置換された」基は、好ましくは二つ以下の置換基を担持し、特に、一つの置換基のみを担持してもよい。さらに、別段の定義がない限り、任意の置換基が存在しない、すなわち、対応する基が非置換であることが好ましい。

【0020】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、またはヨード（－Ｉ）を意味する。

【0021】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる一価の飽和非環式（すなわち、非環式）炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、いかなる炭素間二重結合もいかなる炭素間三重結合も含まない。用語「アルキル」は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキルを指す。「Ｃ_1-6 アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。好ましい例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル）である。別途定義されない限り、用語「アルキル」は、Ｃ_1-4アルキルを指し、より好ましくはメチルまたはエチル、さらにより好ましくはメチルを指す。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択され、好ましくはすべてのフルオロ原子である一つ以上の（好ましくは１～６、より好ましくは１～３の）ハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な付着部位の数によって制限され、したがって、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数に依存することが理解されよう。「ハロアルキル」は、例えば、－ＣＦ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＦ₂－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＦ₃、－ＣＨ₂－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂－ＣＦ₂－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＦ₂－ＣＦ₃、または－ＣＨ（ＣＦ₃）₂ を指し得る。

【0023】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、－ＣＨ₂－基のうちの一つまたは二つが、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、および－Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）－から選択される基で置換されたアルキル基を指す。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、直鎖状または分枝状であってもよく、一つ以上の（例えば、一つまたは二つの）炭素間二重結合を含む一方、炭素間三重結合を含まない一価不飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ_2-6アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。好ましい例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル（例えば、プロプ－１－エン－１－イル、プロプ－１－エン－２－イル、またはプロプ－２－エン－１－イル）、ブテニル、ブタジエニル（例えば、ブタ－１，３－ジエン－１－イルまたはブタ－１，３－ジエン－２－イル）、ペンテニル、またはペンタジエニル（例えば、イソプレニル）である。別途定義されない限り、用語「アルケニル」は、好ましくは、Ｃ_2-6アルケニル、より好ましくはＣ_2-4アルケニルを指す。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、直鎖状または分枝状であってもよく、一つ以上の（例えば、一つまたは二つの）炭素間三重結合、または任意に一つ以上の炭素間二重結合を含む一価不飽和非環式炭化水素基を指す。「Ｃ_2-6アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。好ましい例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、またはブチニルである。別途定義されない限り、用語「アルキニル」は、好ましくは、Ｃ_2-6アルキニル、より好ましくはＣ_2-4アルキニルを指す。

【0026】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式芳香族環ならびに少なくとも一つの芳香族環を含有する架橋環および／または融合環系（例えば、二つまたは三つの融合環からなる環系であって、これらの融合環のうちの少なくとも一つが芳香族である、または二つまたは三つの環からなる架橋環系であって、これらの架橋環のうちの少なくとも一つが芳香族である）を含む、芳香族炭化水素環基を指す。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（すなわち、１，２－ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）、アントラセニル、またはフェナントレニルを指し得る。別途定義されない限り、「アリール」は、好ましくは６～１４個の環原子、より好ましくは６～１０個の環原子を有し、最も好ましくはフェニルを指す。

【0027】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環基を指し、単環式芳香族環、ならびに少なくとも一つの芳香環を含む架橋環および／または融合環系（例えば、二つまたは三つの融合環からなる環系であって、これらの融合環の少なくとも一つは芳香族である、または二つまたは三つの環からなる架橋環系であって、これらの架橋環のうちの少なくとも一つは芳香族である）を含み、前述の芳香環基が、一つ以上の（例えば、例えば、一つ、二つ、三つ、または四つの）、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子であり、一つ以上のＳ環原子（存在する場合）および／または一つ以上のＮ環原子（存在する場合）は、任意に酸化されてもよく、さらに、一つ以上の炭素環原子が任意に酸化されてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンセニル、フェノキサチニル、ピロリル（例えば、２Ｈ－ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル；例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータカルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、パーミジニル、フェナンスロリジニル（例えば、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、または［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）、１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、クマリンまたはクロモニルを指し得る。別段の定義がない限り、「ヘテロアリール」は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される一つ以上（例えば、一つ、二つ、三つまたは四つの）環ヘテロ原子を含む５～１４員（より好ましくは５～１０員）の単環式または融合環系を指し、一つ以上のＳ環原子（存在する場合）および／または一つ以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化され、一つ以上の炭素環原子は任意に酸化され、さらに好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される一つ以上の（例えば、一つ、二つまたは三つの）環ヘテロ原子を含む５または６員の単環式環を指し、一つ以上のＳ環原子（存在する場合）および／または一つ以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化され、一つ以上の炭素環原子は任意に酸化される。用語「ヘテロアリール」の特に好ましい例は、ピリジルである。

【0028】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環、および／または融合環系（例えば、二つまたは三つの環からなる場合もある、例えば、二つまたは三つの融合環からなる融合環系）を含む、飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルを指し得る。別途定義されない限り、「シクロアルキル」は、好ましくはＣ_3-11シクロアルキルを指し、より好ましくはＣ_3-8シクロアルキルを指す。特に好ましい「シクロアルキル」は、３～８個の環員を有する単環式飽和炭化水素環である。

【0029】

本明細書で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル」（「ヘテロシクロアルキル」としても称され得る）は、飽和環状基を指し、単環式環、ならびに架橋環、スピロ環および／または融合環系（例えば、二つまたは三つの融合環からなる融合環系などの二つまたは三つの環からなり得る）を含み、前述の環状基が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される一つ以上の（例えば、例えば、一つ、二つ、三つ、または四つの）環ヘテロ原子を含み、一つ以上のＳ環原子（存在する場合）および／または一つ以上のＮ環原子（存在する場合）は、任意に酸化されてもよく、さらに、一つ以上の炭素環原子が任意に酸化されてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）。「シクロヘテロアルキル」は、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル（例えば、モルホリン－４－イル）、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルまたは２－オキサ－５－アザビシクロ［２・２・１］ヘプト－５－イルを指し得る。別段の定義がない限り、「シクロヘテロアルキル」は、好ましくは、単環式環または融合環系（例えば、二つの融合環からなる融合環系）である、３～１１員飽和環状基を指し、当該環状基が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される一つ以上（例えば、一つ、二つ、三つまたは四つの）環ヘテロ原子を含み、一つ以上のＳ環原子（存在する場合）および／または一つ以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化され、一つ以上の炭素環原子は任意に酸化され、さらに好ましくは、「シクロヘテロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される一つ以上の（例えば、一つ、二つまたは三つの）環ヘテロ原子を含む５～８員の単飽和単環式環基を指し、一つ以上のＳ環原子（存在する場合）および／または一つ以上のＮ環原子（存在する場合）は任意に酸化され、一つ以上の炭素環原子は任意に酸化される。

【0030】

本明細書で使用される場合、用語「一緒になる」は、二つの基が結合して単一の基をなることを意味する。当然のことながら、この単一の基は二価基である。したがって、用語「Ｒ³およびＲ⁵は、一緒になって基Ｚを形成する」は、好ましくは、Ｒ³およびＲ⁵が（理論上）連結して二価基（－Ｒ³－Ｒ⁵－）を形成することを示し、ここで、（理論上）二価基（－Ｒ³－Ｒ⁵－）は次にＺで置換される。言い換えれば、二価基Ｚは、Ｒ³が結合していた炭素に一方の結合で結合し、Ｒ⁵が結合していた炭素に他方の結合で結合している。

【0031】

本発明はさらに、外部寄生虫寄生の治療に使用するための、そのような化合物および、そのような化合物を含有する製剤に関する。

【0032】

外部寄生虫は、好ましくは、ノミ、蚊などの昆虫類、および／またはマダニやダニ類を含むクモ類であることが好ましい。好ましくは、昆虫類、より好ましくはノミおよび蚊、さらにより好ましくは蚊である。

【0033】

任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール（任意で置換されたフェニルを含む）、および任意で置換されたヘテロアリール（任意で置換されたピリジルを含む）の任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択される。好ましくは、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキル、任意で置換されたアリール（任意で置換されたフェニルを含む）、および任意で置換されたヘテロアリール（任意で置換されたピリジルを含む）の任意の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキルおよびヘテロアルキル、より好ましくは、ハロゲン、メチル、メトキシおよびエチル、さらにより好ましくは、ハロゲンから選択される。

【0034】

以下の化合物は、好ましくは除外される：

【化37】

式中、
Ｒは、水素またはＣ₁－Ｃ₅アルキルを表し、

【化38】

は、単結合または二重結合を表す。

【0035】

好ましくは、ＸおよびＹを含有する環は、一または二つのみの二重結合、好ましくは一つの二重結合を含有する。当然のことながら、Ｚに存在し得る二重結合は、この二重結合の数には考慮されない。

【0036】

Ｘに結合した

【化39】

が二重結合である場合、Ｘは、Ｃ－Ｒ⁷から選択されることが好ましい。同様に、Ｙに結合した

【化40】

の一つが二重結合である場合、Ｙは、Ｃ－Ｒ⁸から選択されることが好ましい。

【0037】

式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、以下の式（Ｉａ）～（Ｉｘ）によって表され、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上記に定義されるとおりであり、

【化41】

は、単結合または二重結合を示す。

【化42-1】

【化42-2】

【0038】

これらの化合物に関して、明示的に言及されていない任意の置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に記載されるように、および以下の好ましい実施形態に記載されるように定義されるとみなされることが理解されるべきである。

【0039】

Ｒ¹は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキルおよび任意で置換されたアリールから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヘテロアルキルおよびアリールから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、－Ｏ－アルキルおよびフェニルから選択される。

【0040】

Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロヘテロアルキルおよび任意で置換されたアリールから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、任意で置換されたシクロアルキルおよび任意で置換されたシクロヘテロアルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ²は、水素、ハロゲン、アルキニル、および任意で置換されたシクロヘテロアルキルから選択される。

【0041】

Ｚは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－、－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、および－ＣＨ₂－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｚは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＮＲ⁹、および－ＮＲ⁹－ＣＨ₂－から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である。他の実施形態では、特に、ＹがＮまたはＮＲ⁹である場合、Ｚが－ＣＨ＝ＣＨ－であることが好ましい。

【0042】

Ｌ１は、ハロゲンおよび／またはアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｌ１は、ハロゲンおよび／またはメチルで任意で置換されたメチレン基から選択される。さらにより好ましくは、Ｌ１はメチレン基である。

【0043】

さらに、Ｌ１はカルボニル基であってもよいことが企図される。

【0044】

Ｌ２は、結合、－Ｏ－、ならびにハロゲンおよび／またはアルキルで任意で置換されたメチレン基から選択される、メチレン基から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｌ２は、結合および－Ｏ－から選択される。さらにより好ましくは、Ｌ２は結合である。

【0045】

Ｌ２は、－Ｎ（Ｈ）－基または－Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）－基であってもよいことがさらに企図される。

【0046】

Ｌ３は、結合またはハロゲンおよび／もしくはメチルで任意で置換されたメチレン基から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｌ３は結合である。

【0047】

Ｌ４は、結合またはハロゲンおよび／もしくはメチルで任意で置換されたメチレン基から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｌ４は結合である。

【0048】

Ｌ３およびＬ４はそれぞれ結合であることが好ましい。言い換えれば、Ａが－Ｌ１－Ｌ２－に対応することが好ましい。

【0049】

Ａが結合または－ＣＨ₂－Ｏ－であり、式（Ｉ）に示されるように、－ＣＨ₂基がＸおよびＹを含有する環に結合することが特に好ましい。

【0050】

Ｒ⁷は、水素、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ⁷は、水素、アルキルおよびヘテロアルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ⁷は水素またはメチルである。

【0051】

Ｒ⁸は、好ましくは、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ⁸は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ⁸は水素またはメチルである。

【0052】

各Ｒ⁹は、水素、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルから独立して選択されることが好ましい。より好ましくは、各Ｒ⁹は、水素、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される。さらにより好ましくは、各Ｒ⁹は、水素およびメチルから独立して選択される。

【0053】

発明者らは、驚くべきことに、式Ｉの化合物が、外部寄生虫、特にノミおよび蚊を含む昆虫類、ならびに／または特にマダニ、およびダニを含むクモ類からの外部寄生虫による寄生の低減、特に蚊およびダニによる寄生の低減において改善された効果を有することを、予想外に発見した。添付の実施例に示されるように、式Ｉの化合物の効果は、たばこ抽出物中に含まれる最も効果的な防虫剤として先行技術で考えられているニコチンの効果よりも特に改善されている。また、外部寄生虫からの保護に用いられる殺虫剤よりも毒性が低く、特に皮膚に対する刺激性が低いことが想定される。

【0054】

本発明において、外部寄生虫の寄生を減少させることは、本発明の製剤もしくは化合物の防虫活性、および／または本発明の製剤もしくは化合物の殺傷活性を介して達成され得る。したがって、本発明の製剤または化合物は、ノミおよび蚊を含む昆虫ならびに／またはクモ類、特にマダニおよびダニなどの外部寄生虫に対する防虫活性および殺傷活性の両方、または防虫活性もしくは殺傷活性を有し得る。防虫および／または殺傷活性は、本明細書に提供される方法、特に本明細書の以下の実施例のセクションで採用される方法を使用して決定され得る。本発明内では、好ましくは、活性成分を含まず、かつ同一のアッセイ方法を適用する対照と比較した場合、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の寄生減少が達成されることが好ましい。

【0055】

さらなる実施形態では、本発明は、外部寄生虫、特にノミおよび蚊を含む昆虫類ならびに／またはマダニおよびダニ、特にマダニを含むクモ類などの制御のための、しかし好ましくは昆虫の制御のための、より好ましくはマダニおよび蚊の制御のための、式Ｉの化合物またはその塩もしくは結晶の使用に関する。

【0056】

本明細書で使用される化合物、または本発明の製剤に含まれる化合物は、純粋な形態であるか、または例えば、好適な賦形剤もしくは添加剤と組み合わされ得る。

【0057】

本発明のより特に好ましい実施形態では、化合物は、ラセミ体であるか、または一つのエナンチオマー形態がエナンチオマー過剰で存在し得る。したがって、本発明に存在する化合物は、Ｓ－もしくはＲ－であってもよく、または両方のエナンチオマー形態の間の任意の比率で存在してもよい。

【0058】

本発明では、式Ｉの化合物または本発明の製剤は、局所用製剤の形態で適用し得る。

【0059】

当業者は、様々な局所用製剤を認識する。しかしながら、本発明では、局所用製剤は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、発泡体、パッチ、粉末、固体、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、またはチンキの形態であることが好ましい。局所用製剤はさらに、注ぐ、塗る、および吹きかける製剤などの液体製剤から選択され得ることが好ましい。

【0060】

したがって、本発明の一実施形態では、化合物は、哺乳類、特にヒト、イヌ、ネコ、ウシ、またはウマの皮膚に塗布される。

【0061】

本発明の化合物または製剤は、広範な寄生虫に対して有効であるが、本発明内では、寄生虫は、特に節足動物門の外部寄生虫であることが好ましく、より具体的には、ノミおよび蚊を含む昆虫類、ならびに／または、特にマダニおよびダニなどのクモ類からの外部寄生虫であるが、外部寄生虫はマダニまたは蚊であることが好ましい。

【0062】

したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物または製剤を、殺虫剤または外部寄生虫撲滅薬として使用することが提供される。

【0063】

本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物または製剤を、昆虫防虫剤、マダニ防虫剤、または外部寄生虫防虫剤として使用することが提供される。

【0064】

本発明のさらなる態様および実施形態は、この説明が続くにつれて明らかになるであろう。

【0065】

別途定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。

【0066】

エナンチオマー過剰を特徴付けるのに使用される用語「約」は、別途指示がない場合、所与の数値に対して±４％を意味する。各々の発明の実施形態において、「約」は削除することができる。

【0067】

「好ましくは」という用語は、本発明に必須ではないが、改善された技術的効果をもたらす可能性があり、したがって望ましいが必須ではない特徴または実施形態を記述するために使用される。

【0068】

本明細書に記載の数値に関しては、別段の明白な記載がない限り、数値の小数点第二位は、その精度の度合いを示すことが好ましい。したがって、他の誤差マージンが与えられない限り、最大マージンは、小数点第二位を四捨五入することによって確認することが好ましい。したがって、２．５の値は、好ましくは、２．４５～２．５４の誤差マージンを有する。

【0069】

以下において、別段の記載がない限り、式Ｉの化合物に関する言及は、式Ｉａ、Ｉｂの化合物などにも関連する言及であるとみなされる。しかしながら、本発明による使用の文脈では、式Ｉの化合物に関する文献は、その塩または結晶を含む式Ｉの化合物全般、好ましくは式Ｉａ、Ｉｂなどの化合物に関するものとして理解されるべきである。

【0070】

当業者が認識するように、式（Ｉ）の化合物は、ＳおよびＲでの二つのエナンチオマー形態で存在することができる。本発明の式Ｉの化合物は、ＲおよびＳの任意の全体的な比で存在してもよく、代替的に、（Ｒ）のエナンチオマー過剰としてとして表され、これは驚くべきことにＳよりもさらに有効であることが示された。

【0071】

本明細書で使用される場合、ＲおよびＳの「比」は、別段の明示的な記載がない限り、ＲおよびＳ－の重量比を指すことが理解されるべきである。Ｒおよび／またはＳの溶媒和化合物を使用する場合、溶媒はこの計算では無視される。言い換えれば、ＲとＳの比は、以下のように計算される。

【数1】

【0072】

当業者に公知のように、キラリティーのみが異なる化合物の比は、ＲおよびＳの場合のように、当該技術分野で公知のいくつかの方法で決定することができ、限定されるものではないが、キラル支持体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の偏光測定、キラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴分光法、またはモッシャー酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは核磁気共鳴分光法が含まれる。エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって混合物からさらに単離することができ、この方法には、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および共結晶中に存在する特定の水素結合相互作用の形成を利用する、キラル共結晶化技術による、ラセミ体、すなわち直接分別結晶化が含まれる（Ｓｐｒｉｎｇｕｅｌ ＧＲ，ｅｔ ａｌ．，２０１２；および米国特許第６，５７０，０３６号を参照）。有用な共結晶化パートナーには、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、およびその誘導体のエナンチオマーが含まれる。またはエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，１９９４を参照のこと。

【0073】

本発明の組成物のＲおよびＳ（キラル純度とも呼ぶことができる）の比はまた、そのエナンチオマー過剰（ｅｅ）として表すこともでき、典型的かつ好ましくは、キラルＨＰＬＣで決定され、以下の式で計算される：
ｅｅ＝（Ａ_R－Ａ_S）／（Ａ_R＋Ａ_S）×１００％、
式中、試料溶液のＨＰＬＣクロマトグラムにおいて、Ａ_Rは、Ｒのピーク面積であり、Ａ_Sは、Ｓのピーク面積である。

【0074】

式Ｉａの化合物、特にアナタビンは、本発明の製剤中、または溶媒和化合物もしくは共結晶として本明細書に提供される使用中に存在し得る。

【0075】

この点で、本発明において、「溶媒和化合物」とは、一つ以上の溶媒分子と、ＲまたはＳのいずれかの会合または複合体を指す。溶媒和化合物を形成する溶媒の例としては、以下に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0076】

「共結晶」は、周囲条件下で、その純粋な形態で固体である、少なくとも二つの異なる化合物を含有する結晶構造を指す。少なくとも二つの異なる化合物は、Ｒおよび／またはＳ、および／または本明細書に提供される組成物または製剤の任意のさらなる成分を含み得る。共結晶は、中性の分子種から作られ、すべての種は結晶化後も中性のままである。さらに、典型的には、それらは二つ以上の構築化合物が定義された化学量論比で存在する、結晶性均質相材料であることが好ましい。これに関して、Ｗａｎｇ Ｙ ａｎｄ Ｃｈｅｎ Ａ，２０１３；およびＳｐｒｉｎｇｕｅｌ ＧＲ，ｅｔ ａｌ．，２０１２；および米国特許第６，５７０，０３６号を参照されたい。ＲおよびＳは、任意の多形の形態であってもよいことが理解されるべきである。このような共結晶を調製するための様々な共結晶および技術が、王立化学会が２０１２年に発行し、Ｊｏｈａｎ ＷｏｕｔｅｒｓおよびＬｕｃ Ｑｕｅｒｅによって編集されたＲＳＣ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓの特に１５章および１６章に記載されている。共結晶形成剤の好ましい例は、本参照の表１６．１に開示されているものである。さらにより好ましい共結晶には、α－ヒドロキシ酸、α－ケト酸、および／またはα－ケトアミドと、本明細書に開示される（Ｒ）対（Ｓ）比のエナンチオマーとの共結晶が含まれる。α－ヒドロキシ酸の例としては、アトロラクチン酸、ベンジル酸、４－クロロマンデル酸、クエン酸、３，４－ジヒドロキシマンデル酸、ピルビン酸エチル、ガラクツロン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、２－ヒドロキシブタン酸、２－ヒドロキシペンタン酸、２－ヒドロキシヘキサン酸、２－ヒドロキシヘプタン酸、２－ヒドロキシオクタン（ｈｙｄｒｏｘｙａｃｔａｎｏｉｃ）酸、２－ヒドロキシノナン酸、２－ヒドロキシデカン酸、２－ヒドロキシウンデカン酸、４－ヒドロキシマンデル酸、３－ヒドロキシ－４－メトキシマンデル酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシマンデル酸、α－ヒドロキシアラキドン酸、α－ヒドロキシ酪酸、α－ヒドロキシイソ酪酸、α－ヒドロキシラウリン酸、α－ヒドロキシミリスチン酸、α－ヒドロキシパルミチン酸、α－ヒドロキシステアリン酸、３－（２’－ヒドロキシフェニル）乳酸、３－（４’－ヒドロキシフェニル）乳酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、メチル乳酸、ピルビン酸メチル、ムチン酸、α－フェニル酢酸、α－フェニルピルビン酸、ピルビン酸、サッカリン酸、酒石酸およびタルトロン酸が挙げられる。ケト酸の例としては、２－ケトエタン酸（グリオキシル酸）、２－ケトエタン酸メチル、２－ケトプロパン酸（ピルビン酸）、２－ケトプロパン酸メチル（ピルビン酸メチル）、２－ケトプロパン酸エチル（ピルビン酸エチル）、２－ケトプロパン酸プロピル（ピルビン酸プロピル）、２－フェニル－２－ケトエタン酸（ベンゾイルギ酸）、２－フェニル－２－ケトエタン酸メチル（ベンゾイルギ酸メチル）、２－フェニル－２－ケトエタン酸エチル（ベンゾイルギ酸エチル）、３－フェニル－２－ケトプロパン酸（フェニルピルビン酸）、３－フェニル－２－ケトプロパン酸メチル（フェニルピルビン酸メチル）、３－フェニル－２－ケトプロパン酸エチル（フェニルピルビン酸エチル）、２－ケトブタン酸、２－ケトペンタン酸、２－ケトヘキサン酸、２－ケトヘプタン酸、２－ケトオクタン酸、２－ケトドデカン酸および２－ケトオクタン酸メチルが挙げられる。α－ケトアミドの例としては、上述の実施例のいずれか一つを、一級アミンまたは二級アミンと反応させることによって得られる任意の化合物が挙げられる。

【0077】

また、本発明の化合物または製剤は、寄生虫である昆虫および／またはクモ類の防除における使用のため、特に外部寄生虫である昆虫および／クモ類の防除での使用のため、特にその寄生を減少させるために提供される。したがって、本発明は、特に、外部寄生虫、特に節足動物門由来の外部寄生虫、より具体的には、ノミおよび蚊を含む昆虫類、ならびに／またはマダニ、特にダニを含むクモ類由来の外部寄生虫の寄生を減少させるため、好ましくは蚊による寄生を減少させるための、本明細書に提供される化合物または製剤の使用に関する。

【0078】

本発明の文脈において、昆虫は特に蚊であり得る。特に、この蚊という用語には、Ａｎｏｐｈｅｌｉｎａｅ亜科およびＣｕｌｉｃｉｎａｅ亜科を含む、Ｃｕｌｉｃｉｄａｅ科のメンバーが含まれると理解される。しかしながら、本発明では、用語「昆虫」は、以下の目の昆虫を含む： チョウ目、甲虫目、同翅目、異翅目、双翅目、アザミウマ目、バッタ目、シラミ目、ノミ目、ハジラミ目、シミ目、等翅目、チャタテムシ目、およびハチ目。しかし、本発明は、特に、ヒトまたは動物を悩ませ、病原体を運ぶもの、例えば、イエバエ、オーストラリアブッシュフライ、秋のイエバエ、ヒメイエバエ、ニクバエ、ヒツジキンバエ、ウシバエ、キスジウシバエ、クロバエ（Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ ｃｈｌｏｒｏｐｙｇａ）、ヒトヒフバエ、ラセンウジバエ、ウマバエ、ヒツジバエ、サシバエ、ノサシバエなどのハエ、および長角亜目、例えば、ユスリカ、ヌカカ科、ブユ科、フレボトマ（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍａ）属およびルツォミヤ属を含むチョウバエ科、例えばネコノミおよびイヌノミ（ネコおよびイヌのノミ）、ケオピスネズミノミ、ヒトノミ、デルマトフィルスペネトランス（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）などのノミ（ノミ目）、ヘマトピナス属、ソレノポテス属、ケモノホソジラミ属、ヒトジラミなどの吸血シラミ（シラミ目）、ヒツジ（ダマリナ）ハジラミおよびウシハジラミなどのハジラミ（ハジラミ目）、サシバエおよびウシアブ（アブ科）、ゴマフアブなどのゴマフアブ（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ）属、タバヌス・ニグロビタツス（Ｔａｂａｎｕｓ ｎｉｇｒｏｖｉｔｔａｔｕｓ）などのアブ属、クリソプス・カエキュチエンス（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｃａｅｃｕｔｉｅｎｓ）などのメクラアブ属、ツェツェバエ属などのツェツェバエ、迷惑な昆虫、特に、チャバネゴキブリ、コバネゴキブリ、およびワモンゴキブリなどのゴキブリに関する。

【0079】

本発明の文脈では、クモ類の外部寄生虫は、特にダニおよびマダニを含む、ダニ目の外部寄生虫であってもよい。ダニの代表は、例えば、ニワトリダニ、ヒゼンダニ、ヒツジキュウセンヒゼンダニ、およびヒツジツメダニ属である。代表的な公知のマダニは、例えばウシマダニ属、キララマダニ属、カクマダニ属（Ａｎｏｃｅｎｔｏｒ）、カクマダニ属（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ）、チマダニ属、イボマダニ属、マダニ属、リピセンター属（Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ）、マルガロプス属、コイタマダニ属、ナガヒメダニ属、オトビウス属、およびヒメダニ属などであり、好ましくは、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの家畜を含む温血動物、ニワトリ、七面鳥、ガチョウなどの家禽、ミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮を有する動物、ならびにイヌおよびネコなどのコンパニオン動物に寄生するが、ヒトにも寄生する。

【0080】

マダニは、硬いマダニと柔らかいマダニに分けられ得る。硬いマダニは、一匹、二匹、または三匹の宿主動物に寄生することによって特徴付けられる。それらは、通りかかった宿主動物に付着し、血液または体液を吸う。満腹になったメスのマダニは、宿主動物から落下し、幼虫がふ化する床またはその他の保護された場所の適切なひび割れに大量の卵（２０００～３０００）を産む。これらはまた、宿主動物を探して、そこから血液を吸う。一匹の宿主動物にのみ寄生するマダニの幼虫は、二回脱皮して若虫となり、選択した宿主から離れることなく、最終的には成虫となる。二匹または三匹の宿主動物に寄生するマダニの幼虫は、血液を摂食した後、局所環境で脱皮し、マダニの若虫または成虫として第二または第三の宿主を探して、その血液を吸う。

【0081】

マダニは、世界中で多くのヒトおよび動物の疾患を媒介し、広めている。その経済的影響から、最も重要なマダニの属は、ウシマダニ属、コイタマダニ属、マダニ属、イボマダニ属、キララマダニ属、およびカクマダニ属である。これらはウイルス性、細菌性（リケッチアおよびスピロヘータ（Ｓｐｙｒｏｃｈｅｔｅ）を含む）、および原生動物疾患の媒介体であり、マダニ麻痺症およびマダニ中毒症を引き起こす。一匹のマダニでさえ、その唾液が摂取中に宿主動物に入り込むと、麻痺を引き起こす可能性がある。マダニによって引き起こされる疾患は、通常、いくつかの宿主動物に寄生するマダニによって媒介される。このような疾患、例えば、アナプラズマ症、エーリキア症、バベシア症、タイレリア症、および心水病は、世界中の多数の飼育動物および家畜の死亡または障害の原因となっている。温暖な気候の多くの国では、マダニ属のマダニが、慢性的に有害なライム病の病原体を、野生動物からヒトに感染させる。疾患の感染以外にも、マダニは家畜生産における大きな経済的損失の原因となっている。損失は宿主動物の死に限定されるものではなく、毛皮の損傷、成長の低下、乳量の減少、および肉の価値の低下も含まれる。動物に対するマダニ寄生の有害な影響は長年知られており、マダニ防除プログラムを使用して大きな進歩を遂げてきたが、これまで、これらの寄生虫を防除または排除する完全に満足のいく方法は発見されておらず、さらにマダニはしばしば化学活性成分に対する耐性を発達させてきた。

【0082】

家畜およびペットへのノミの寄生も同様に、十分に解決されていないか、または相当な費用でしか解決できない問題を、所有者に依然として示している。マダニと同様に、ノミはやっかいなだけでなく、疾患の媒介体でもある。例えば、ここでは、治療が困難なイヌの重篤な皮膚疾患であるノミアトピー性皮膚炎（ＦＡＤ）について言及する。ノミは、宿主動物から宿主動物へ、および動物飼育係へ、特に、例えば、地中海、米国南部などの暖かく湿った気候地域で、様々な真菌性疾患を伝染させる可能性がある。特にリスクが高いのは、免疫システムが弱まっている人や、免疫システムがまだ完全には発達していない子供である。それらの複雑なライフサイクルのために、ノミの防除のための公知の方法のいずれも完全に満足のいくものではなく、特に、ほとんどの公知の方法は、基本的に、毛皮の中のノミの成虫の防除を目的としているため、動物の毛皮の中だけでなく、床、カーペット、動物の寝具、椅子、庭、および感染した動物が接触するその他のすべての場所に存在する、ノミの様々な若年期には全く手つかずである。ノミの治療は高価であり、長期間継続しなければならない。

【0083】

蚊は、世界の多くの地域で厄介者であるだけでなく、ヒトおよび動物の疾患の最も重要な致命的な媒介動物であるウイルス（すなわち、ジカ熱、デング熱、チクングニヤ熱、ウエストナイル熱、黄熱病）、原虫（マラリア原虫）、およびフィラリア線虫（犬糸状虫、ヒトリンパ系フィラリア症）である。したがって、蚊が媒介する病気を防ぐには、ヒト、動物、家庭を殺虫剤または防虫剤を用いて処理し、蚊に刺されないようにすることが最善の方法である。蚊の防除には大規模なプログラムが実施されているが、現在使用されている殺虫剤に対する耐性が蚊の個体群に広く蔓延しているため、最近では効率が悪くなっている。

【0084】

蚊は、動物やヒトの感染症の媒介者として知られている。

【0085】

蚊が媒介する疾患生物としては、例えば、アメリカのウエストナイルウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、東部馬脳炎ウイルス、エバーグレイズウイルス、ハイランドＪウイルス、ラクロス脳炎ウイルス；アメリカの熱帯地域のデング熱、黄熱病、イルヘウスウィルス、マラリア、ジカウイルス、フィラリア症、アフリカやアジアのリフトバレー熱、バンクロフト糸状虫、日本脳炎、チクングニヤ熱、フィラリア症、オーストラリアのマレーバレー脳炎などがある。

【0086】

状況に応じて、発生源の減少、生物防除、幼虫駆除（幼虫殺虫）、または成虫駆除（成虫殺虫）を用いて、蚊の個体群を管理することができる。これらの技術は、生息地の改良、殺虫剤、生物学的防除剤、およびトラップを用いて達成される。

【0087】

成功するには、通常、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなどの感染した動物だけでなく、感染した動物が頻繁に出入りするすべての場所を同時に処理することにかかっている。

【0088】

このような複雑な手順は、考察中の式Ｉの化合物の特定の利点が、それらが非常に有効であると同時に、温血動物に対して毒性が非常に低いために、本発明の式（Ｉ）の化合物では不要である。

【0089】

本発明による式（Ｉ）の化合物は、同じ活性範囲を有する他の物質、もしくは寄生虫駆除剤、または他の活性改善物質と混合されて、さらに改善されたまたはより長続きする作用を達成し、その後塗布され得る。

【0090】

活性成分は、多くの場合、温血動物に塗布され、もちろん皮膚と接触するため、適切な製剤賦形剤は、化粧品で公知の賦形剤および投与形態である。これらは、溶液、エマルション、軟膏、クリーム、ペースト、粉末、スプレーなどの形態で投与され得る。

【0091】

本発明による式（Ｉ）の化合物は、吹きかける、浸す、または注ぐ技術を含む、局所用投与に適した任意の技術によって動物への塗布用に製剤化され得る。さらなる好ましい塗布技術としては、外部寄生虫に対する長期にわたる保護を提供することを目的とした、ブレスレット、カラー、または耳標（ウシ用）などの徐放装置が挙げられる。

【0092】

本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、ガン、スプレーなどのアプリケータ装置を使用して動物の皮膚の外部に塗布されるか、または動物が浸漬製剤の浴槽に浸漬される。

【0093】

特に、適切な製剤は、液体形態またはエアロゾル形態で塗布され得る。エアロゾル形態は、液体またはガスを噴霧剤として使用してもよい。これらには、例えば、プロパン、ブタン、ジメチルエーテル、ＣＯ₂、またはハロゲン化低級アルキルガス（例えば、ハロゲン化Ｃ₁－Ｃ₄アルキル）、およびそれらの二つ以上の混合物などのスプレー缶に必要な従来の噴霧剤ガスが含まれる。

【0094】

特に、本発明による式（Ｉ）の化合物は、寄生領域に直接的に噴霧したり、または固体支持体に結合されたり、または徐放性材料に封入したりされ得るように製剤化される。

【0095】

固体支持体は、コンパニオン動物上の一般的な外部寄生虫と戦うように設計されたカラーの形態で提供されてもよい。これらのカラーは、通常、活性物質の５～４０％を含有するプラスチック材料のマトリクスからなり、長期間にわたって活性成分の放出を可能にする。したがって、これらのカラーは、外部寄生虫に対する長期的な保護を保証する。

【0096】

ウシ、ウマ、ロバ、ラクダ、イヌ、ネコ、家禽、ヒツジ、ヤギなどの家畜またはペットへの投与については、いわゆる「注ぐ」または「塗る」製剤も適しており、これらの液体または半液体の製剤は、毛皮または羽毛の小さな領域にのみ塗布するだけでよく、拡散オイルまたは他の拡散添加剤の割合により、他に何もしなくても毛皮や羽毛全体で自ら分散し、領域全体で活性化するという利点を有する。

【0097】

もちろん、無生物の材料、例えば、衣類またはイヌおよびネコのバスケット、厩舎、カーペット、カーテン、居住区、温室などは、前述の製剤で処理されてもよく、したがって寄生虫の寄生から保護され得る。

【0098】

ヒトへの塗布については、例えば香水などの心地よい香りのエッセンスを加えて、塗布をより魅力的にすることができる。

【0099】

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物または本発明の製剤は、局所用製剤の形態で塗布される。

【0100】

したがって、本発明によれば、式Ｉの化合物を含む製剤が提供される。

【0101】

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、リポソームに配置されてもよい。本発明によれば、リゾリン脂質などの任意のリン脂質および／またはリン脂質誘導体を利用して、式Ｉの化合物を封入するためのリポソームを形成してもよい。適切なリン脂質および／またはリン脂質誘導体には、これらに限定されないが、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、その組み合わせなどが挙げられる。

【0102】

一部の実施形態では、卵またはダイズに由来するレシチンは、リン脂質として利用され得る。かかるレシチンには、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＣＴのＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）８５Ｇ、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）９０Ｇ、およびＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）９０Ｈ（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）９０Ｇの完全水素化バージョン）として市販されているものが含まれる。他の適切なレシチンには、日興化学のＬＥＣＩＮＯＬ Ｓ－１０（登録商標）レシチンが含まれる。

【0103】

上記のリン脂質またはその誘導体は、式Ｉの化合物または式Ｉを含む代替的製剤を含有するリポソームを形成するために利用され得る。実施形態では、高いホスファチジルコリン含量を有するレシチンを利用して、リポソームを形成し得る。一部の実施形態では、利用され得る高ホスファチジルコリンレシチンは、リノール酸ベースのホスファチジルコリンを最低約８５％含有する大豆由来レシチンであるＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）８５Ｇを含む。このレシチンは使いやすく、他の特別な添加剤を添加することなく、低いプロセス温度（約２０℃～約５５℃）でサブミクロンのリポソームを生成することができる。ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）８５Ｇは、ホスファチジルコリンに加えて、およそ５～７％のホスファチジン酸を含有する。ホスファチジン酸は、結果として生じる製剤に負の表面電荷を与え、処理時間および処理エネルギーを減少させ、安定した形態の形成を助ける。

【0104】

一部の実施形態では、追加の成分を製剤と組み合わせて、全体的なレオロジー特性および加工特性を改善し、保存中の微生物学的完全性を保証することができる。かかる構成要素には、限定されるものではないが、吸収剤、消泡剤、酸性化剤、アルカリ剤、緩衝液、抗菌剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＴ、ポリフェノール、フィチン酸）結合剤、生物学的添加剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム、等）、変性剤、防腐剤（例えば、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、等）還元剤、可溶化剤、溶媒、粘度調整剤、湿潤剤、増粘剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。これらの追加成分は、分散液の約０．００１重量％～約１０重量％、実施形態では分散液の約０．１重量％～約１重量％の量で存在し得る。

【0105】

製剤に添加され得る好適な湿潤剤の例としては、ポリオールおよびポリオール誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール（本明細書では、１，２－ペンタンジオールと呼ばれることもある）、イソプレングリコール（１，４－ペンタンジオール）、１，５－ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、エリスリトール、１，２，６－ヘキサントリオール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ－４、ＰＥＧ－６、ＰＥＧ－７、ＰＥＧ－８、ＰＥＧ－９、ＰＥＧ－１０、ＰＥＧ－１２、ＰＥＧ－１４、ＰＥＧ－１６、ＰＥＧ－１８、ＰＥＧ－２０、その組み合わせ、糖および糖誘導体（フルクトース、グルコース、マルトース、マルチトール、マンニトール、イノシトール、ソルビトール、ソルビチルシランジオール、スクロース、トレハロース、キシロース、キシリトール、グルクロン酸およびその塩）、エトキシ化ソルビトール（ソルベス－６、ソルベス－２０、ソルベス－３０、ソルベス－４０ およびそれらの組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、ＨＹＤＲＯＬＩＴＥ－５（登録商標）ペンチレングリコール（Ｓｙｍｒｉｓｅ ＧｍｂＨから市販）などの市販の１，２－ペンタンジオールが利用されてもよい。他の実施形態では、プロピレングリコールを利用してもよい。利用する場合、かかる湿潤剤は、分散液の約０．１重量％～約２０重量％、実施形態では分散液の約３重量％～約１０重量％の量で存在し得る。

【0106】

一部の実施形態では、フェノキシエタノールなどの防腐剤、およびブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、および／またはプロピレングリコールなどの湿潤剤の両方が、製剤に添加されてもよい。実施形態では、ペンチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールは、湿潤性を提供し、フェノキシエタノールと組み合わせた時に濃縮物の保存を補助し得る。フェノキシエタノールおよびペンチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール混合物は、水溶性および非揮発性であるべきである。

【0107】

式Ｉの化合物は、濃縮物の約１０重量％～濃縮物の約３０重量％、実施形態では濃縮物の約１８％重量％～濃縮物の約２６重量％、一部の実施形態では濃縮物の約２１％重量％～濃縮物の約２２％の量で、得られた濃縮物中に存在し得る。濃縮物中のリン脂質の量は、濃縮物の約１重量％～濃縮物の約２０重量％、実施形態では、濃縮物の約４重量％～濃縮物の約１２重量％であり得、残りは、溶媒、湿潤剤、および防腐剤である。

【0108】

得られた製剤は、直接的に投与されてもよく、または実施形態では、任意の許容可能な担体と組み合わされてもよい。本明細書で使用される場合、用語「許容可能な担体」および「複数の許容可能な担体」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに好適であり、その意図される使用に有効である化合物、ならびにそれらの化合物の塩および生体適合性誘導体を指す。本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な担体には、水を含む任意のすべての溶媒、分散液媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、安定化賦形剤、吸収促進剤または遅延剤、ポリマー結合剤およびポリマー接着剤を含むポリマー、それらの組み合わせなどが含まれる。かかる材料は、使用される用量および濃度において、レシピエントにとって非毒性であるべきであり、ＴＲＩＳ－ＨＣＩ、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩およびその他の有機酸塩などの緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ポリアルギニンなどの低分子量（約１０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンなどのアミノ酸、セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオン、および／またはＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳおよび／またはポリエチレングリコールなどの非イオン性界面活性剤を含んでもよい。

【0109】

こうした媒体および薬剤の使用は、当業者の範囲内である。追加的な活性成分も組成物に組み込むことができる。

【0110】

実施形態では、上記担体は、単独でまたは組み合わせて利用されて、担体システムを形成してもよい。好適な担体システムは、当業者の用途の範囲内であり、限定されるものではないが、ローション、クリーム、ゲル、エマルション、分散液、固体、固体スティック、半固体、エアロゾルまたは非エアロゾル発泡体、スプレー、セラム、経皮接着剤パッチシステム、それらの組み合わせなどを含み得る。実施形態では、リポソームは、リポソーム濃縮物中にあってもよく、上述の透過促進剤と共に導入されてもよい。実施形態では、透過促進剤は、本開示の組成物を形成するためにリポソーム濃縮物に添加される水相中に存在し得る。実施形態では、製剤は、経皮送達に使用できる。

【0111】

式Ｉの化合物は、最終組成物、実施形態では、ローション、クリーム、または上述の任意の他の適切な形態中に、組成物の約０．２重量％～約５０重量％、好ましくは組成物の約５重量％～約５０重量％、実施形態では、組成物の約１０重量％～約５０重量％の量で存在してもよい。

【0112】

例えば、一部の実施形態では、ローションまたはクリームは、油相を含んでもよく、油相は、次に、エモリエント、脂肪アルコール、乳化剤、それらの組み合わせなどを含んでもよい。例えば、油相は、Ｃ１２－１５安息香酸アルキル（Ｆｉｎｅｔｅｘ Ｉｎｃ．（Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）からＦＩＮＳＯＬＶ（商標）ＴＮとして市販されている）、カプリン酸－カプリル酸トリグリセリド（ＨｕｌｓからＭＩＧＬＹＯＬ（商標）８１２として市販されている）などのエモリエントを含み得る。利用され得る他の適切なエモリエントには、植物由来のオイル（コーンオイル、紅花油、オリーブオイル、マカダミアンナッツオイルなど）、カプリン酸塩、リノール酸塩、ジリノール酸塩、イソステアリン酸塩、フマル酸塩、セバシン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩などの各種合成エステル類、合成中鎖トリグリセリド、シリコーンオイルまたはポリマー、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、ラウリルアルコール、およびそれらの組み合わせなどの脂肪アルコール類、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの脂肪酸の中和物または部分中和物を含む乳化剤、脂肪酸を含む植物油抽出物、セテアレス－２０、セテス－２０、ＰＥＧ－１５０ステアレート、ＰＥＧ－８ラウレート、ＰＥＧ－８オレエート、ＰＥＧ－８ステアレート、ＰＥＧ－２０ステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１５０ジステアレート、ＰＥＧ－８ジステアレート、それらの組み合わせなど、または当業者の範囲内で皮膚のエモリエント効果のために使用される他の非極性の化粧品または薬学的に許容される材料、それらの組み合わせなどが含まれる。

【0113】

エモリエント、Ｃ_12-15安息香酸アルキルは、エモリエント性および展延性のために含まれてもよい。存在する場合、エモリエントは、総組成物の約０．２重量％～約１５重量％、実施形態では、総組成物の約２重量％～約６重量％の量で存在し得る。セチルアルコールおよびステアリルアルコールなどのアルコールを添加して、クリームにボディまたはテクスチャを付与してもよい。セチルアルコールとステアリルアルコールの両方が利用される場合、セチルアルコールとステアリルアルコールとの比は、約２：１～約１：２であり得、ワックス状アルコールが、全組成物の約１～約６重量パーセントを占め、実施形態では、全組成物の約２重量％～約４重量％を占める。

【0114】

上述のように、この油相はまた、乳化剤を含んでもよい。適切な乳化剤としては、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ステアリン酸グリセリルＳＥ、ステアリン酸グリセリルクエン酸塩、それらの組み合わせなどを含むが、これらに限定されない。実施形態では、ステアリン酸の組み合わせは、乳化剤として油相で利用されてもよい。例えば、ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ＰＥＧ－１００混合物（実施形態では、ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからＡＲＬＡＣＥＬ（登録商標）１６５として市販されているステアリン酸グリセリルおよびポリエチレングリコール１００ステアリン酸の混合物）を、乳化剤として用いて、水中油（ｏ／ｗ）エマルションを形成してもよい。こうした組み合わせでは、ステアリン酸ＰＥＧ－１００は、一次乳化剤として作用し、ステアリン酸グリセリルは、共乳化剤として作用する場合がある。乳化剤は、総組成物の約２重量％～約８重量％、実施形態では総組成物の約３重量％～約５重量％の量で存在し得る。

【0115】

この油相で上述した乳化剤とエモリエントとの重量比は、約１０：１～約１：２、一部の実施形態では約２：１～約１：１であり得る。

【0116】

存在する場合、油相は、約５重量％～約２０重量％のローションまたはクリーム、実施形態では、約８重量％～約１５重量％のローションまたはクリームの量で存在してもよい。上述のリポソームで形成されたローションまたはクリームは、水相も含み得、これは実施形態では、上述の透過促進剤、ならびに、湿潤剤および防腐剤を含む、上述の第二の相を形成するために組み合わされた品目を含み得る。したがって、実施形態では、本明細書に記載のリポソームを有するローションまたはクリームの形成に利用される水相は、上述の第二の相を含み得る。さらに、実施形態では、本明細書では粘度剤と称される場合もある、粘度調整剤を加えて、ローションおよび／またはクリームに所望の粘度を提供することが望ましい場合がある。

【0117】

水相に添加され得る適切な粘度剤は、アニオン性ポリマーおよび非イオン性ポリマーを含む水溶性ポリマーを含む。有用なポリマーには、ＣＴＦＡ名がＣＡＲＢＯＭＥＲの架橋アクリル酸ポリマーなどのビニルポリマー、プルラン、マンナン、スクレログルカン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、キサンタンガム、アカシアガム、アラビアガム、トラガカント、ガラクタン、カロブガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、カラゲニン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、クインスシード（マルメロミル）、デンプン（米、コム、ジャガイモ、小麦）、藻類コロイド（藻類抽出物）、デキストラン、サクシノグルカンなどの微生物ポリマー、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン系ポリマー、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどのアルギン酸系ポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミンなどのアクリレートポリマー、ならびにベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ラポナイト、ヘクトナイト、および無水ケイ酸などの無機水溶性物質が含まれる。前述の組み合わせは、実施形態で使用されてもよい。一部の実施形態では、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０などのＣＡＲＢＯＭＥＲを粘度剤として添加して、クリーム配合物のレオロジー特性を制御し、一次エマルションに安定性を加えてもよい。

【0118】

利用される場合、粘度剤は、組成物の約０．１重量％～約２重量％、実施形態では、組成物の約０．２５重量％～約０．６重量％の量で存在し得る。

【0119】

あるいは、水相は、グリコール、ポリオール、乳酸塩、アミノ酸、ペプチド、糖類、尿素、ＰＣＡナトリウム、ヒアルロン酸、もしくはそれらの塩などの他の可溶性湿潤剤、または当業者の範囲内で、任意の他の適切な湿潤剤、または水溶性もしくは水分散性の保湿剤を含有してもよい。湿潤剤と透過促進剤と防腐剤と粘度剤との重量比は、約２０：１０：１：１～約１０：２０：１：１、一部の実施形態では、約１５：１０：２：１～約１０：１５：１：１とすることができる。

【0120】

したがって、上述のように、本開示のローションおよび／またはクリームを形成するために利用される水相は、水、湿潤剤、防腐剤、粘度剤、および透過促進剤を含み得る。例えば、実施形態では、適切な水相は、グリセリン、ペンチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール、エトキシジグリコール、フェノキシエタノール、水、およびＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０の組み合わせを含み得る。

【0121】

一部の実施形態では、粘度剤は、上述の湿潤剤中で分散液として水相に、任意選択的に水との組み合わせで、任意選択的に上述の防腐剤との組み合わせで添加されてもよい。例えば、実施形態では、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０は、水、プロピレングリコール、およびフェノキシエタノールの混合物中に分散された、ＣＡＲＢＯＭＥＲ９４０を含有する２％の分散液などの分散液として添加されてもよい。このＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０分散液は、バッチ製造工程で別々に作製されてもよい。ＣＡＲＢＯＭＥＲ９４０などの粘度剤が別個の分散液として水相に加えられる場合、湿潤剤と防腐剤と水との重量比は、約０．３：２：０．０５：１０～約０．５：１：０．２：１０、一部の実施形態では約０．１：０．５：０．０５：９～約０．２：１：０．１：９であり得る。

【0122】

存在する場合、水相は、約６０重量％～約８０重量％のローションまたはクリーム、実施形態では、約６３重量％～約７１重量％のローションまたはクリームの量で存在してもよい。

【0123】

一部の実施形態では、本明細書では中和相または緩衝相と称され得る第三の相も、クリームまたはローションの形成に添加されてもよい。こうした相の成分は、これらに限定されないが、水；トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２－アミノ－２メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、２－アミノブタノールを含むアミン；水酸化ナトリウム；水酸化カリウム；乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ナトリウムまたはカリウム一、二、もしくは三リン酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウムなどの塩；乳酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸などの酸；その組み合わせなどを含み得る。水は、この相における他の成分の溶媒および希釈剤として作用し得る。トリエタノールアミンなどのアミンは、ＣＡＲＢＯＭＥＲアクリル酸コポリマーなどの水相における酸成分の中和剤として作用する場合があり、乳酸ナトリウム溶液（水中６０％ｗ／ｗ）などの追加の塩、および乳酸などの追加の酸を緩衝系として添加して、クリームの最終ｐＨを約４．８～約６、一部の実施形態では約５～約５．５（皮膚の自然なｐＨ範囲内）に調整および維持することができる。実施形態では、水相のＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０アクリルコポリマーまたは類似の材料が完全に中和され、その粘度の可能性を十分に発揮する必要があるため、約５以上のｐＨが有用であり得る。

【0124】

実施形態では、トリエタノールアミンなどのアミンの適量は、最終組成物の約０．５重量％～約２重量％、実施形態では、最終組成物の約１重量％～約１．５重量％の量で存在するように添加され得る。乳酸ナトリウムなどの適切な量の塩は、最終組成物の約０．５重量％～約３重量％、実施形態では、最終組成物の約１重量％～約１．５重量％の量で存在するように添加されてもよい。実施形態では、乳酸などの適切な量の酸は、最終組成物の約０重量％～約１重量％、一部の実施形態では、最終組成物の約０．２５重量％～約０．７５重量％、一部の実施形態では、最終組成物の約０．５重量％の量で存在するように添加されてもよい。中和剤および／または緩衝剤は、最終組成物の約０．０１重量％～約１０重量％、実施形態では、最終組成物の約２重量％～約４重量％の量で存在するように添加されてもよい。

【0125】

存在する場合、中和相は、約０．１重量％～約１５重量％のローションまたはクリーム、実施形態では、約５重量％～約８重量％のローションまたはクリームの量で存在してもよい。

【0126】

実施形態では、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸塩などを含むがこれに限定されない、他の可溶性成分も添加されてもよい。添加され得る他の緩衝剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、アミノメチルプロパノール、トリメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、クエン酸、酢酸、乳酸、および乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸リチウム、乳酸カルシウム、乳酸マグネシウム、乳酸バリウム、乳酸アルミニウム、乳酸亜鉛、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸銀、乳酸銅、乳酸鉄、乳酸マンガン、乳酸アンモニウムを含む乳酸の塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。これらの添加剤は、油相、水相、中和相、色素、それらの組み合わせなどを含む、クリームまたはローションを形成する際に利用される上述の任意の相に添加され得る。

【0127】

実施形態では、上述の製剤の使用は、様々な濃度で式Ｉの化合物を有する様々な組成物の製造を調整することを可能にし得る。例えば、実施形態では、投与のための最終組成物中の式Ｉの化合物の量よりも約１０倍～約１５倍高い濃度で式Ｉの化合物を有してもよい。製造については、濃縮物の大きなバッチが製造されてもよく、その後、濃縮物の複数の部分を利用して、様々な濃度で生物活性剤を有する複数の組成物を製造してもよい。これは、本発明の組成物中の式Ｉの化合物の濃度を調整する際に大きな柔軟性を可能にする。

【0128】

得られたクリーム、ローションなどは、長い保存寿命を有することができ、すなわち、少なくとも約２年間、実施形態では、約２～約１０年の保存中、安定であり続けることができる。

【0129】

本発明の特定の実施形態によれば、洗浄組成物またはシャンプー組成物、特に、式Ｉの化合物を含む、ヒトを含む動物用の洗浄剤またはシャンプーが提供される。組成物は、任意で、少なくとも一つの湿潤剤または保湿剤、少なくとも一つの界面活性剤、少なくとも一つの皮膚コンディショナー、少なくとも一つのヘアコンディショナー、少なくとも一つの洗浄剤、少なくとも一つのスクラブ剤、少なくとも一つの油、少なくとも一つの抗酸化剤、少なくとも一つの防腐剤、少なくとも一つのエモリエント（無痛化剤）、少なくとも一つの収斂剤、芳香剤、および水を含み得る。

【0130】

シャンプーで使用できる一部の湿潤剤はまた、ヘアコンディショナーおよび／または皮膚コンディショナーとして機能することができる。使用できるいくつかの界面活性剤はまた、ヘアコンディショナーとして、および／または起泡力増進剤として、および／または洗浄剤として機能することができる。使用できる一部のヘアコンディショナーは、皮膚コンディショナーとしても機能し得る。使用できる油の中には、皮膚コンディショナーとして機能するものもある。使用できるエモリエントの中には、皮膚コンディショナーとして機能するものもある。使用できる抗酸化剤の中には、皮膚コンディショナーとして機能するものもある。使用できる収斂剤の中には、皮膚コンディショナーとして機能するものもある。

【0131】

任意で、組成物は、粘度調整剤、例えば塩化ナトリウムを使用して製剤化されてもよい。任意で、一定レベルのｐＨを維持する必要がある場合、組成物は、任意の一般的に使用される緩衝系を使用して製剤化されてもよい。例えば、クエン酸を使用してｐＨを調節することができる。

【0132】

組成物中の保湿剤の総濃度は、組成物全体の約１～１０質量％とすることができる。使用できる保湿剤の一部の非限定的な例には、グリセリン、ハチミツ、および藻類抽出物が含まれる。使用できる保湿剤のその他の非限定的な例には、尿素、乳酸ナトリウム、およびグリシンまたはヒスチジンなどの一部のアミノ酸が含まれる。

【0133】

組成物中の洗浄剤の総濃度は、組成物全体の約２５～４０質量％とすることができる。使用できる洗浄剤のいくつかの非限定的な例としては、ラウレート硫酸ナトリウム、およびＰＥＧ－８０ソルビタンラウレートが挙げられる。

【0134】

組成物中の界面活性剤の総濃度は、組成物全体の約１０～２０質量％とすることができる。使用できる界面活性剤のいくつかの非限定的な例には、オレフィンＣ_14-16スルホン酸ナトリウム、コカンホジ酢酸二ナトリウム、およびＰＥＧ－８０ソルビタンラウレートが含まれる。

【0135】

組成物中の皮膚コンディショナーの総濃度は、組成物全体の約２～１５質量％とすることができる。使用できる皮膚コンディショナーのいくつかの非限定的な例には、グリセリン、小麦アミノ酸、ラヴァンデュラ・アンガスティフォリア（ラベンダー）抽出物、トリオレイン酸ＰＥＧ－１２０メチルグルコース、ハチミツ、ペニーロイヤルミント抽出物、キューカミス・サティヴァス（キュウリ）果実抽出物、チャノキ葉抽出物、カモミール・エキス（カミツレ）花抽出物、ロスマリナス・オフィシナリス（ローズマリー）葉抽出物、トコフェロール酢酸エステル、藻類抽出物、およびハマメリス（マンサク）が含まれる。

【0136】

組成物中のヘアコンディショナーの総濃度は、組成物全体の約２～１０質量％とすることができる。使用できるヘアコンディショナーのいくつかの非限定的な例には、グリセリン、コカンホジ酢酸二ナトリウム、および小麦アミノ酸が含まれる。

【0137】

組成物中のスクラブ剤の総濃度は、組成物全体の約０．１～１質量％とすることができる。使用できるスクラブ剤の一つの非限定的な例は、ブロメラインである。

【0138】

組成物中の油の総濃度は、組成物全体の約０．１～２質量％とすることができる。使用できる油のいくつかの非限定的な例には、Ｌａｖａｎｄｕｌａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ（ラベンダー）抽出物およびＣｅｄｒｕｓ ａｔｌａｎｔｉｃａ（シダーウッド）樹皮油が含まれる。

【0139】

組成物中の抗酸化剤の総濃度は、組成物全体の約０．１～３質量％とすることができる。使用できる抗酸化剤のいくつかの非限定的な例としては、メラレウカ・アルテルニフォリア（ティーツリー）葉油、チャノキ葉抽出物、およびトコフェロール酢酸エステルが挙げられる。

【0140】

組成物中の防腐剤の総濃度は、組成物全体の約０．１～１質量％とすることができる。使用できる防腐剤の一部の非限定的な例としては、メチルイソチアゾリノン、およびメチルクロロイソチアゾリノンが挙げられる。

【0141】

組成物中のエモリエントの総濃度は、組成物全体の約０．１～２質量％とすることができる。使用できるエモリエントのいくつかの非限定的な例には、トリオレイン酸ＰＥＧ－１２０メチルグルコース、およびキューカミス・サティヴァス（キュウリ）果実抽出物が含まれる。

【0142】

組成物中の収斂剤の総濃度は、組成物全体の約０．１～１質量％とすることができる。使用できる収斂剤の非限定的な一例が、ハマメリス（マンサク）である。

【0143】

上述の要件を満たす任意の組成物は、当業者に公知の一般的な配合技術を使用して調製することができる。例えば、上述の成分は、互いに混合され、続いて水が加えられ、例えば、急速攪拌を用いることによって、水性組成物を形成することができる。あるいは、別個の容器中の各成分は、水に予備的に溶解されるか、そうでなければ、水と混合して、それぞれが別個の容器に収容される複数の水性システムを得ることができる。次いで、すべての容器の内容物を、例えば、攪拌または振とうすることによって組み合わせて、最終組成物を形成することができる。

【0144】

所望される場合、当業者は、組成物を形成する成分を混合する他の方法を設計することができる。選択される混合方法にかかわらず、当業者であれば、組成物中の各成分の濃度が上述の限界を満たすように、かかる量の各成分を提供するであろう。

【0145】

動物の治療のための方法がさらに提供される。組成物は、上述の手順に従って調製することができ、任意選択で動物を洗浄する。次いで、組成物は、外部寄生虫に対する保護を必要とする動物の皮膚に局所的に塗布することができる。組成物の動物の皮膚への塗布には、様々な方法を使用できる。例えば、組成物は、従来の手動ポンプを使用して噴霧することができる。あるいは、組成物は、エアロゾル調製のための一般的に公知の方法を使用してエアロゾルを形成するように製剤化されてもよい。当業者であれば、組成物を塗布するための他の方法を考案することができる。

【0146】

本発明はまた、寄生、特に、外部寄生虫である昆虫またはクモ類を含む、昆虫またはクモ類による寄生から対象を保護する方法を提供する。方法は、一実施形態では、式Ｉの化合物を含む治療組成物と、対象の表面と接触させること、またはこれを被覆することを含み得る。対象の表面と接触させるか、またはこれを覆うことは、例えば、本発明の治療組成物を含む噴霧装置を使用することによって達成され得る。そのため、本発明はまた、例えば、布地または衣服などの、昆虫忌避物体またはクモ類忌避物体を提供する。布地は、布地の繊維に吸収された昆虫忌避分子を有する。布地は、衣服での使用に適しており、より具体的には、昆虫、特に外部寄生虫への曝露のリスクがある個人によって着用されるように設計された保護衣での使用に適している。本発明の防虫剤化合物は、限定されるものではないが、式Ｉの化合物を含有する浴槽に繊維または布地を浸漬すること、繊維または布地にスプレーを提供すること、または繊維もしくは布地を洗浄することを含む様々な方法で、布地に組み込まれてもよい。本発明では、外部寄生虫による寄生を減少させるという所望の効果を達成するために、繊維または布地に対する本発明の製剤の量は、当業者によって変化させられ得る。本発明では、繊維または布地上の本発明の製剤または化合物の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００μｍｏｌ／ｍ²の濃度を達成するのに十分な量を使用することが好ましい。さらに、本発明では、繊維または布地上の本発明の製剤または化合物の最大３００μｍｏｌ／ｍ²の量を使用することが好ましい。特に、０．１日間～３０日間、具体的には１時間～４８時間、最も具体的には４時間～８時間、外部寄生虫に対する保護を達成するのに十分な量を使用することが好ましい。

【0147】

さらなる実施形態では、式Ｉの化合物を含む本発明の局所用製剤は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、発泡体、パッチ、粉末、固体、スポンジ、テープ、蒸気、ペースト、またはチンキの形態であってもよい。さらなる例は、溶液などの液体の形態の式Ｉの化合物である。

【0148】

以下の実施例は、本発明を実施例の内容に限定することなく、本発明をさらに説明する。

【実施例】

【0149】

実施例１：アナタビン誘導体の蚊防虫性アッセイ
本発明の他の化合物からの結果を表１に示し、ＤＥＥＴと比較して、同様に以下のように試験した。

【0150】

本発明の化合物をエタノールと混合して、ある面に塗布し、乾燥させることができる組成物を作製する。当該面を本発明の化合物で処理し、乾燥させた後、ヒトの体温まで加熱し、成虫のネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）により、加温した面上への当該蚊の着地数および総滞在時間を自動的に機械視覚によって記録して、各化合物の防虫性を測定する。

【0151】

（加温した面への個体の着地数に基づく）防虫性は、対照の減少率として表され、ここでビヒクル溶媒のみで処理された当該加温面に着地する蚊の平均数がカウントされる。１００％は、加温した面上に蚊が着地していないことを意味する。

【0152】

加温面上にいまだ着地している蚊については、加温面上での滞在時間も記録され、ビヒクル溶媒のみで処理されたとき場合の同一の加温面上での蚊の平均滞在時間に対応する、対照の割合として表される。１００％は、蚊が、処理した加温面上で、ビヒクル溶媒のみで処理された加温面上と同じ時間を過ごしたことを意味する。

【0153】

各化合物／用量を、１３２．７ｃｍ²の予め油で被覆したガラス面を使用し、化合物を含まない溶液（プラセボ）または化合物の希釈物を３６０マイクロリットルの溶液で当該面に広げ、試験前に乾燥させるようにして、三つ組で試験した。三つ組の平均誤差および標準誤差を計算する。対照（ビヒクル溶媒のみを使用）は、エタノール／１％（ｗ／ｗ）フィメチルスルホキシドで実行される。同じ蚊の集団が、最初にビヒクル溶媒で処理された加温面に、次いで化合物で処理された面に曝露される。試験化合物を含む溶液の濃度を調整して、化合物の処理用量が表中の表面単位面積当たりの最終濃度範囲に従うことを確実にした。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0154】

実施例２：アナタビン誘導体のマダニ防虫性アッセイおよび殺ダニ活性
化合物のマダニに対する防虫性の試験は、マダニの探索行動に依存する。マダニは、適切な宿主探索部位を見つけるために生息地を探索するので、防虫剤または刺激物質で処理された領域を回避しようとすることとなる。本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、次いでエタノールで希釈して、最大１％（ｗ／ｗ）のＤＭＳＯを含有する組成物を作製するが、これは塗布する面上の単位面積当たりの記載の濃度を達成するのに適している。組成物または対照を処理領域に塗布し、乾燥させる。マダニが逃れることができない８．９６ｃｍ２の円形の活動領域を、アッセイに使用する。四分円（２．２５ｃｍ２）を一つのみ、試験化合物または対照で処理するが、残りは未処理のままである。３０～６０匹のクリイロコイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）の幼虫を円形の活動領域の未処理領域に堆積させる。１分後、処理領域および未処理領域におけるマダニの位置の変化を、２分間測定する。カメラなどの視覚的記録装置で試験領域を記録し、それから処置領域および未処理領域内の移動数を数えて、マダニ移動数として報告することができる。化合物が、防虫活性を示すなら、マダニは、処置された四分円を歩くことを避けることとなる。防虫性は以下のとおり表す：１－ Ｍ_T／Ｍ_U）ｘ １００、式中、Ｍ_Tは、処置領域内のマダニ移動数であり、またＭ_Uは、未処理領域内のマダニ移動数である。１００％は、全てのマダニが処置面を完全に回避したことを意味する。試験化合物の潜在的な殺ダニ活性を、同じセットアップで８分間にわたって測定し、またノックダウン活性を、開始と８分後の終了時との間の運動性の減少率％で表す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0155】

以下の表は、合成について以下で説明される化合物の概要を提供する。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【0156】

化合物１～３はＳｐｉｒｏＣｈｅｍによって合成され、化合物５はＥｎａｍｉｎｅ社から購入し、化合物４、７～２９はＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．社より取得し、Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－メチル－ベンズアミドはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。

【0157】

化合物１および２

【化43】

ジエチル（ピリジン－３－イルメチレンジ）ジカルバメート。ｐ－トルエンスルホン酸（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（４００ｍＬ）中のカルバミン酸エチル（３３．２７ｇ、３７３．４ｍｍｏｌ）およびニコチンアルデヒド（１７．５３ｍＬ、１８６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置で強還流で攪拌した（一晩）。反応中に沈殿物が形成された。反応混合物を０℃に冷却し、材料を濾過した。これをさらにジエチルエーテルで二回洗浄して、無色固体（６．２ｇ、８８％）を得た。

【0158】

エチル ３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。シクロヘキサ－１，３－ジエン（１．５７ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）中のジエチル（ピリジン－３－イルメチレンジ）ジカルバメート（４．００ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。三フッ化ホウ素酢酸錯体（１７．０４ｍＬ、１２２．７ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、８０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を０℃で水酸化ナトリウム溶液（６Ｍ）中に注いで、ｐＨ＝１４に達した。次いで、水層をジクロロメタンで抽出（３回）した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、５０～１００％の酢酸エチル／シクロヘキサン勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｅｘｏ／ｅｎｄｏ異性体の混合物として橙色から褐色の油状物を得た（０．６５０ｇ、１７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４７－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．４０（ｍ，０．４５Ｈ），６．２４－６．３０（ｍ，０．５５Ｈ），４．７６（ｓ，０．５５Ｈ），４．６８（ｓ，０．４５Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．９１－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，１Ｈ）２．４０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【0159】

３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン ＫＯＨ（３．３０ｇ、５９．００ｍｍｏｌ）を、ｄｉｇｌｙｍｅ（１０ｍＬ）中のエチル３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレートに加えた。管を密封し、溶液を１６０℃で３０分間マイクロ波照射で加熱した。揮発性物質を蒸発させた。残渣に水およびジクロロメタンを加え、ｐＨを２Ｍ塩酸を用いて８～９に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。各有機層をまとめて、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン－メタノール勾配１：０～４：１を使用したクロマトグラフィーカラムにより精製した。

【0160】

化合物１：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．０５，１．８０，１Ｈ），７．１６－７．２０，（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４７－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0161】

化合物２：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．０５，１．８０，１Ｈ），７．１６－７．２０，（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８４－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0162】

化合物３

【化44】

２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。エチル３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレートのエーテル溶液を、水素化アルミニウムリチウムのエーテル溶液に加えた。溶液を還流で攪拌した（６時間）。水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出（３×）した。各有機層をまとめて、Ｎａ₂ＳＯ₄上で真空下で乾燥した。残渣を、０～１０％のジクロロメタン－メタノール勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｅｘｏ／ｅｎｄｏ異性体混合物として褐色油状物を得た（０．１５０ｇ、４８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．０５，１．８０，１Ｈ），７．１７，（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．２９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。

【0163】

２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン。パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０重量％担持、８ｍｇ）を、２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－２アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加えた。溶液を、水素雰囲気下（１気圧）で５時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。当該溶液にＰｄ／Ｃ（８ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。揮発性物質を蒸発させて、２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（７８ｍｇ、定量的）を得た。

【0164】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３２－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，１Ｈ）０．７５－０．９５（ｍ，２Ｈ）。

【0165】

化合物４

【化45】

１，１－ジフェニル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）メタンイミン。トルエン（２０００ｍＬ）中の３－（アミノメチル）ピリジン（５００ｇ、２．７４ｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（４７．２ｇ、２７４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノン（３７４ｇ、３．４６ｍｏｌ、３５０ｍＬ）を加えた。混合物を、１１０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、３－（アミノメチル）ピリジン（Ｒｆ＝０．８）が消費されて、新しい主要スポット（Ｒｆ＝０．５）が形成されたことがわかった。反応混合物を、減圧下で濃縮して、トルエンを除去した。残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１．５ｋｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈカラム、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、流量２００ｍＬ／分）により精製した。１，１－ジフェニル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）メタンイミン（５００ｇ、１．８０ｍｏｌ、収率６５．６％、純度９８．１％を、黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、３：１、生成物Ｒｆ＝０．５、ｍ／ｚ＝２７３．３（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４８－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）。

【0166】

３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。テトラヒドロフラン（１．００Ｌ）中の１，１－ジフェニル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）メタンイミン（５００ｇ、１．８４ｍｏｌ）の混合物に、－７８℃でジイソプロピルアミドリチウム（２Ｍ、１．００Ｌ）を加えた。添加後、混合物を－６０℃で３０分間攪拌した。次いで混合物に、－６０℃でシス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（３６４ｇ、２．９１ｍｏｌ、３０５ｍＬ）を加えた。添加後、混合物を－６０℃で１時間攪拌した。混合物を、２ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、２５℃で３０分間攪拌した。次いで混合物を、メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出（５００ｍＬ×３）した。次いで、水溶性の水相を、固体Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ＝１２に塩基性化した。この水相を、２５℃で２時間攪拌した。次いで水相を、ジクロロメタンで抽出（１Ｌ×５）した。まとめたジクロロメタン相を、塩水（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、油状残渣を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル－メタノール＝１０：１）により、新しい主要スポット（Ｒｆ＝０．２）があることがわかった。当該油状物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル－酢酸エチル１：０、および酢酸エチル－メタノール１０：１、Ｒｆ＝０．２）で精製した。得られた粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（ＮＨ₄ＯＮ、ＣＨ₃ＣＮ）で精製し、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（５２．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ、収率１７．３％、純度９８．１％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１６１、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．６０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，２Ｈ）。

【0167】

化合物６

【化46】

トリメチルシリルブタ－３－イン－１－オール。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のブタ－３－イン－１－オール（１０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８５．５ｍＬ、１．５０当量）を－６０℃で添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、トリメチルシリルクロリド（２０．１ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２３．４ｍＬ、１．３０当量）を－６０℃で加えた。この混合物を、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃でのＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和水溶液の添加によってクエンチし、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配である溶離液、流量６０ｍＬ／分）で精製し、無色油状物として４－トリメチルシリルブタ－３－イン－１－オール（９．４０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）。

【0168】

４－トリメチルシリルブタ－３－エン－１－オール。メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）中の４－トリメチルシリルブタ－３－イン－１－オールの溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ、１８９ｍＬ、３．００当量）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で３０分間攪拌した。反応物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、０℃でＨ₂ＳＯ₄（２Ｍ、１００ｍｌ）を添加することによってクエンチし、次いで混合物をセライトを通して濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として４－トリメチルシリルブタ－３－エン－１－オール（７．００ｇ、粗製）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．３３－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｓ，９Ｈ）。

【0169】

４－トリメチルシリルブタ－３－エニル ４－メチルベンゼンスルホネート ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４－トリメチルシリルブタ－３－エン－１－オール（７．００ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（３．５０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、０．５９１当量）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１１．１ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリエチルアミン（４．９０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、６．７４ｍＬ、０．９９８当量）を加えた。この混合物を、０℃で２時間攪拌した。残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、石油エーテル／酢酸エチル＝８０／１）により精製し、無色油状物として４－トリメチルシリルブタ－３－エニル ４－メチルベンゼンスルホネート（１１．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ７．７８－７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．１４－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｓ，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。

【0170】

１－アジド－４－トリメチルシリルブタ－３－エン。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の４－トリメチルシリルブタ－３－エニル ４－メチルベンゼンスルホネート（１１．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＮ₃（５．６６ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を２５℃で加えた。この混合物を、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油状物として１－アジド－４－トリメチルシリルブタ－３－エン（５．３０ｇ、粗製）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ６．３１－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）。

【0171】

１－アミノ－４－トリメチルシリルブタ－３－エン。メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）中の１－アジド－４－トリメチルシリルブタ－３－エン（４．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．２１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で２時間攪拌した。混合物に、水（１ｍｌ）を加え、次いで０℃でＮａＯＨ（１５％、１ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を次のステップで使用した。１－アミノ－４－トリメチルシリルブタ－３－エン（３．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。

【0172】

１－（３－ピリジル）－Ｎ－（４－トリメチルシリルブタ－３－エニル）メタンイミン。メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）中の１－アミノ－４－トリメチルシリルブタ－３－エン（３．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｇＳＯ₄（１７．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ、７．００当量）および３－ピリジンカルボキシアルデヒド（２．２４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（塩基条件）で精製して、１－（３－ピリジル）－Ｎ－（４－トリメチルシリルブタ－３－エニル）メタンイミン（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、収率４１．０％）を黄色油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．８６－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，９Ｈ）。

【0173】

３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１－（３－ピリジル）－Ｎ－（４－トリメチルシリルブタ－３－エニル）メタンイミン（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｓｃ（ＯＴｆ）₃（８．４７ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨ９～１１に調整した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｘブリッジ Ｃ１８ １５０ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）－アセトニトリル］、Ｂ％：５％～３０％、１１分）で精製し、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジン（１０２ｍｇ、収率７．２５％、純度９８．７％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝１６１．２（Ｍ＋１）⁺、¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６０－８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９９（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ），５．７３－５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．５１（ｓ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ）。３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－６－イル）ピリジンを、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液で処理することによって、二塩酸塩に変換した。

【0174】

化合物７

【化47】

Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン。トルエン（２０ｍＬ）中の（６－クロロ－３－ピリジル）メタンアミン（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゾフェノン（１．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（４１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．２００当量）を添加した。この混合物を、１１０℃で１０時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）で精製して、スポット（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．５）を得た。Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．２０ｇ、粗製）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋１）⁺。

【0175】

２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（９８２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、３．２０ｍＬ、２．００当量）を－７０℃で加えた。この混合物を、－７０℃で０．５時間攪拌し、次いでシス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（０．４００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３３６ｕＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で３時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ溶液（４０％）を用いてｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相（ＨＣｌ条件、ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％アセトニトリル／水の溶離液、流量４０ｍＬ／分）で精製し、白色固体として２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（１００．４８ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ、収率１１．７％、純度９９．４％）を得た。ｍ／ｚ＝１９５．３（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．５６－８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．１１－５．８９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0176】

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（１００ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１４３ｕＬ、２．００当量）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、６１６ｕｍｏｌ、１４２ｕＬ、１．２０当量）を添加した。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）で精製し、黄色油状物として生成物（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６）を得た。ｍ／ｚ＝２９５．３（Ｍ＋１）⁺。

【0177】

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル ２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。トルエン（５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（１６０ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（８０ｍｇ、６５６ｕｍｏｌ、１．２１当量）、およびＮａ₂ＣＯ₃（２Ｍ、５４２ｕＬ、２．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄（３１４ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ、０．０５００当量）を加えた。この混合物を、Ｎ₂下、９０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）で精製し、無色油状物として生成物（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６５）（１７０ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ、収率９３．１％）を得た。ｍ／ｚ＝３３７．４（Ｍ＋１）⁺。

【0178】

２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。酢酸エチル（５ｍＬ）中の、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル ２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（１７０ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ、１５．８当量）の混合物を、２５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、回収し、濃縮して、２－フェニル－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（６７．８６ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、収率４３．１％、純度９９．３％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ＝２３７．２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）９．０１－９．００（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，３Ｈ），６．１５－５．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，２Ｈ）。

【0179】

化合物８

【化48】

Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン。トルエン（２０ｍＬ）中の（６－クロロ－３－ピリジル）メタンアミン（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゾフェノン（１．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（４１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．２００当量）を添加した。この混合物を、１１０℃で１０時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）で精製して、スポット（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．５）を得た。Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．２０ｇ、粗製）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋１）⁺。

【0180】

２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（９８２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、３．２０ｍＬ、２．００当量）を－７０℃で加えた。この混合物を、－７０℃で０．５時間攪拌し、次いでシス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（０．４００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３３６ｕＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で３時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ溶液（４０％）を用いてｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相（ＨＣｌ条件、ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％アセトニトリル／水の溶離液、流量４０ｍＬ／分）で精製し、白色固体として２－クロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（１００．４８ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ、収率１１．７％、純度９９．４％）を得た。ｍ／ｚ＝１９５．３（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．５６－８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．０５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．１１－５．８９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0181】

化合物９

【化49】

２－［（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メタノール（５．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、フタルイミド（４．１３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＰｈ₃（１１．１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（７．３４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、７．６６ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）で精製し、黄色固体として２－［（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６）、（６．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、収率６２．６％、純度９０％）を得た。ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋１）⁺。

【0182】

（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メタンアミン。エタノール（６０ｍＬ）中の２－［（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（６．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドラジン水和物（４．８９ｇ、９７．７ｍｍｏｌ、４．７５ｍＬ、５．００当量）の溶液を、３時間で７０℃に加熱した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、精製することなく次のステップで使用した。（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メタンアミン（３．００ｇ、粗製）を、淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝１７７．２（Ｍ＋１）＋。

【0183】

Ｎ－［（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン。トルエン（３０ｍＬ）中の（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メタンアミン（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンゾフェノン（２．９１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（５６７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。この混合物を、１１０℃で１０時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）で精製し、黄色油状物として生成物（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６）（１．５０ｇ、粗製）を得た。ｍ／ｚ＝３４１．４（Ｍ＋１）⁺。

【0184】

２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－［（５，６－ジクロロ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．３６ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、４ｍＬ、２．００当量）を－７０℃で加え、３０分間攪拌した。次いでこの混合物に、シス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（５００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、４２０ｕＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃に加温して８時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ溶液（４０％）を用いてｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相（ＨＣｌ条件、ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％アセトニトリル／水の溶離液、流量４０ｍＬ／分）で精製し、淡黄色固体として２，３－ジクロロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（１０８．２１ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、収率８．９３％、純度９９．７％）を得た。ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）⁺。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．４９－８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．１９－８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），６．１２－５．９０（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0185】

化合物１０

【化50】

２－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、（５－ブロモ－３－ピリジル）メタノール（１０．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフタルイミド（７．８３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（２０．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）で精製し、黄色固体として２－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、収率８２．２％、純度９９％）を得た。ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋１）⁺。

【0186】

（５－ブロモ－３－ピリジル）メタンアミン。エタノール（１００ｍＬ）中の２－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１３．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドラジン水和物（１０．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ、９．９６ｍＬ、５．００当量）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、精製することなく次のステップで使用した。（５－ブロモ－３－ピリジル）メタンアミン（１０．０ｇ、粗製）を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝１８９．２（Ｍ＋１）⁺。

【0187】

Ｎ－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン。トルエン（１００ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－ピリジル）メタンアミン（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンゾフェノン（１０．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．８９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。この混合物を、１１０℃で１０時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製し、黄色油状物としてＮ－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１５．０ｇ、粗製）を得た。

【0188】

３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１４．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、－７０℃でジイソプロピルアミドリチウム（２Ｍ、４０ｍＬ、２．００当量）を加え、３０分間攪拌した。次いでこの混合物に、シス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、８時間で２５℃に加温した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）（１００ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ溶液（４０％）を用いてｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで抽出（５０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相（塩基条件、ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％のアセトニトリル／水の溶離液、流量４０ｍＬ／分）で精製し、黄色油状物として３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（１．１０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率１１．４％、純度９９．４％）を得た。ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋１）⁺。

【0189】

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（１．１０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６ｍｇ、４５７ｕｍｏｌ、０．１００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、３．００当量）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９９８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）で精製し、生成物（１．１０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率６８．９％、純度９７．２％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋１）⁺。

【0190】

ｔｅｒｔ－ブチル ２－［５－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３－ブロモ－５（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（３００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、０．１００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂ Ｃｌ₂（６２ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、トリエチルアミン（３５８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、４９２ｕＬ、４．００当量）を加えた。次いで混合物に、エチニル（トリメチル）シラン（１０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７ｕＬ、１．２０当量）を加え、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－［５－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３５７．４（Ｍ＋１）⁺。

【0191】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－エチニル－３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート。メタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［５－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、８４１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。この混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。次いで残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、生成物（Ｒｆ＝０．６０）（１４０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、収率５８．５％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．５８－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．９２－５．８９（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0192】

２－（５－エチニル－３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン。酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（５－エチニル－３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、酢酸エチル中の塩化水素（４Ｍ、３ｍＬ、２４．４当量）の溶液を加えた。この混合物を、２５℃で２時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中で０．５時間攪拌し、濾過し、当該固体を回収して、目的である２－（５－エチル－３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン二塩酸塩（７７．６４ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ、収率５７．３％、純度９３．４％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ＝１８５．３（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）９．０１－８．８８（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），６．１３－５．９２（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ）。

【0193】

化合物１１

【化51】

２－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、（５－ブロモ－３－ピリジル）メタノール（１０．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフタルイミド（７．８３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（２０．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１３．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）で精製し、黄色固体として２－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、収率８２．２％、純度９９％）を得た。ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋１）⁺。

【0194】

（５－ブロモ－３－ピリジル）メタンアミン。エタノール（１００ｍＬ）中の２－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１３．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヒドラジン水和物（１０．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ、９．９６ｍＬ、５．００当量）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、精製することなく次のステップで使用した。（５－ブロモ－３－ピリジル）メタンアミン（１０．０ｇ、粗製）を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝１８９．２（Ｍ＋１）⁺。

【0195】

Ｎ－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン。トルエン（１００ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－ピリジル）メタンアミン（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンゾフェノン（１０．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１．８９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。この混合物を、１１０℃で１０時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製し、黄色油状物としてＮ－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１５．０ｇ、粗製）を得た。

【0196】

３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ－［（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１４．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、－７０℃でジイソプロピルアミドリチウム（２Ｍ、４０ｍＬ、２．００当量）を加え、３０分間攪拌した。次いでこの混合物に、シス－１，４－ジクロロ－２－ブテン（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、８時間で２５℃に加温した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）（１００ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。次に、ＮａＯＨ溶液（４０％）を用いてｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで抽出（５０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相（塩基条件、ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％のアセトニトリル／水の溶離液、流量４０ｍＬ／分）で精製し、黄色油状物として３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（１．１０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率１１．４％、純度９９．４％）を得た。ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋１）⁺。

【0197】

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（１．１０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６ｍｇ、４５７ｕｍｏｌ、０．１００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ、３．００当量）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９９８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）で精製し、生成物（１．１０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率６８．９％、純度９７．２％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋１）⁺。

【0198】

ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート。トルエン（１０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３－ブロモ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１１７ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ、１．０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８５ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、１．５０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４ｍｇ、５８．９ｕｍｏｌ、０．１００当量）およびキサントホス（３４ｍｇ、５８．９ｕｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を、Ｎ₂下、１００℃で３時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）で精製し、黄色油状物として生成物（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．２５）、１２０ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ、４１．５％収率、９３．０％、を得た。ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋１）⁺。

【0199】

２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［５－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２６３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、酢酸エチル中の塩化水素（４Ｍ、３．００ｍＬ、４５．６当量）の溶液を加えた。この混合物を、２５℃で１時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－アセトニトリル］、Ｂ％：０％～１０％、５分）で精製し、２－［５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－３－ピリジル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（４８．９４ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ、収率４９．６％、純度９７．４％）を黄色ゴム状物として得た。ｍ／ｚ＝２５７．０（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．３５－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），６．１３－５．９１（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ）。

【0200】

化合物１２

【化52】

Ｎ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン。２－プロパノール（２５０ｍＬ）中のピリジン－３－カルバルデヒド（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（１６．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ、１．５０当量）および酢酸（１．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｎ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン（２８．１ｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【0201】

１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン。乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中のＮ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン（１９．５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、－７８℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＺｎＣｌ₂（１２．９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ、１．１０当量）の溶液を加え、１０分間攪拌した。次いで１－メトキシ－３－［（トリメチルシリル）オキシ］－１，３－ブタジエン（１８．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２１．０ｍＬ、１．２５当量）を混合物に加え、３０分間攪拌した後、混合物を－２０℃まで自然昇温させ、２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に自然昇温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）で酸性化した。得られた水相を分離し、酢酸エチル（４００ｍＬ）でさらに洗浄した。次いで、水相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～８０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、流量１００ｍＬ／分）で精製し、１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン（１３．４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．５９－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ）。

【0202】

［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン（１１．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１４．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、４１．１ｍＬ、１．１０当量）を－７８℃で滴下により加えた。１時間後、溶液を２５℃まで自然昇温させ、さらに１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３／１）で精製し、［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６）（５．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．６５－８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．０１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，２Ｈ）。

【0203】

３－［４－フェニル－１－（ｐ－トリルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル］ピリジン。ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２ｍＬ）中の、［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（４２７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４８４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、７００ｕＬ、３．００当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８５ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。この混合物を、８０℃で２時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）で精製し、３－［４－フェニル－１－（ｐ－トリルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル］ピリジン（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．４）（０．４００ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝３５７．４（Ｍ＋１）⁺。

【0204】

３－（４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン。３－［４－フェニル－１－（ｐ－トリルメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル］ピリジン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、６０．２当量）をマイクロ波試験管に取り込んだ。密封した管を、１００℃で２時間、マイクロ波下で加熱した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、逆相（０．１％ ＨＣｌ）で精製して、３－（４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピラジン－２－イル）ピリジン二塩酸塩（９４．１５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）９．２４－９．１６（ｍ，１Ｈ），９．０３．－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９７－８．９５（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．３１－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．７１（ｍ，０．４Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，０．６Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．９９（ｍ，２Ｈ）。

【0205】

化合物１３

【化53】

Ｎ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン。２－プロパノール（２５０ｍＬ）中のピリジン－３－カルバルデヒド（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（１６．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ、１．５０当量）および酢酸（１．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｎ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン（２８．１ｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【0206】

１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン。乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中のＮ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン（１９．５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、－７８℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＺｎＣｌ₂（１２．９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ、１．１０当量）の溶液を加え、１０分間攪拌した。次いで１－メトキシ－３－［（トリメチルシリル）オキシ］－１，３－ブタジエン（１８．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２１．０ｍＬ、１．２５当量）を混合物に加え、３０分間攪拌した後、混合物を－２０℃まで自然昇温させ、２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に自然昇温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）で酸性化した。得られた水相を分離し、酢酸エチル（４００ｍＬ）でさらに洗浄した。次いで、水相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～８０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、流量１００ｍＬ／分）で精製し、１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン（１３．４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．５９－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ）。

【0207】

［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン（１１．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１４．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、４１．１ｍＬ、１．１０当量）を－７８℃で滴下により加えた。１時間後、溶液を２５℃まで自然昇温させ、さらに１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３／１）で精製し、［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６）（５．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．６５－８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．０１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，２Ｈ）。

【0208】

３－［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン。水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の、［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－ピリジニルボロン酸（４３０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２Ｍ、１．７５ｍＬ、３．００当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８５ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。この混合物を、８０℃で２時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注いで、次いで酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）で精製し、３－［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン（ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．３）（０．３３０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３５８．３（Ｍ＋１）⁺。

【0209】

３－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン。３－［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン（０．３３０ｇ、９２３ｕｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、７３．２当量）をマイクロ波試験管に取り込んだ。密封した管を、１００℃で２時間、マイクロ波下で加熱した。混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、逆相（０．１％ ＨＣｌ）で精製し、３－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン二塩酸塩（１７７ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、収率６０．１％、純度９７．２％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２３８．２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）１１．０３（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．１７－９．０６（ｍ，１Ｈ），９．０６－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．９０－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ）。

【0210】

化合物１４

【化54】

ジエチル（ピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート。トルエン（２０．０ｍＬ）中のニコチンアルデヒド（１０．０ｇ ９３．４ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ、１．００当量）およびカルバミン酸エチル（１８．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ、２．２０当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（８０４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を、１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。残渣を濾過し、トルエン（１００ｍＬ×３）で洗浄して、ジエチル（ピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（１０．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６７－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，３Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）。

【0211】

エチル ３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。クロロホルム（４０．０ｍＬ）中のジエチル（ピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（８．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１．２ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ、５．００当量）およびシクロヘキサ－１，３－ジエン（４．８０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、５．７０ｍＬ、２．００当量）を加えた。この混合物を、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、２５℃で飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）⁺。

【0212】

２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。０℃の乾燥テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．３５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、８．００当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中のエチル ３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を、水（２．００ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（水溶液、２．００ｍＬ）、および水（６．００ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＮＨ₄ＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃）－アセトニトリル］、Ｂ％：４０％～６７％、１０分）で精製し、２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１２．９ｍｇ、６３．４μｍｏｌ、収率０．８１９％、純度９７．９％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋１）⁺； ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，１Ｈ）。

【0213】

化合物１５

【化55】

ジエチル（６－クロロピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート。トルエン（５０．０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（１０．０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびカルバミン酸エチル（１４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、２．２２当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（６０８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を、１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。残渣を濾過し、固体を収集した。ジエチル（６－クロロピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（２０．０ｇ、粗製）は白色固体であった。ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４５－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，６Ｈ）。

【0214】

エチル３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。クロロホルム（５０．０ｍＬ）中のジエチル（６－クロロピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２３．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２０．５ｍＬ、５．００当量）およびシクロヘキサ－１，３－ジエン（５．３１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、６．３１ｍＬ、２．００当量）を加えた。この混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、２５℃で飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（９．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）⁺。

【0215】

３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。エタノール（６０．０ｍＬ）中のエチル３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（７．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１２．０ｇ、３００ｍｍｏｌ、１２．６当量）を加えた。この反応混合物を、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をｐＨ＝１（１Ｍ ＨＣｌ）に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）した。まとめた水層をｐＨ＝１０（ＮａＯＨ）に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）⁺。

【0216】

２－メチル－３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ギ酸（１０．０ｍＬ）中の３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（６．５４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、純度３７．０％、９．２８当量）を加えた。この混合物を、１００℃で２時間攪拌した。混合物を、ＮａＯＨの４０％（ｗ／ｖ）溶液（ｐＨ＝９）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（２０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１０％ＮＨ₄ＯＨ移動相）で精製した。２－メチル－３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，１Ｈ）。

【0217】

２－メチル－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。塩酸（３Ｍ、５．００ｍＬ、１４．１当量）中の２－メチル－３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン８（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１００℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１０％ＨＣｌ条件）で精製した。２－メチル－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１００ｍｇ、４６２μｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）⁺。

【0218】

２－メチル－３－（６－クロロキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ＰＯＣｌ₃（８．２７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、１１６当量）中の２－メチル－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン９（１００ｍｇ、４６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）中に注いで、次いで混合物をｐＨ＝１０に調整し、ジクロロメタンで抽出（２０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件；カラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ、移動相：［水（０．０５％アンモニアヒドロキシド（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４８％～７８％、１０分）で精製した。２－メチル－３－（６－クロロオキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１７．６ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ、収率１５．９％、純度９８．２％）を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４６－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，２Ｈ）。

【0219】

化合物１６

【化56】

ジエチル（６－クロロピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート。トルエン（５０．０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（１０．０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびカルバミン酸エチル（１４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、２．２２当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（６０８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を、１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。残渣を濾過し、固体を収集した。ジエチル（６－クロロピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（２０．０ｇ、粗製）は白色固体であった。ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４５－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，６Ｈ）。

【0220】

エチル３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。クロロホルム（５０．０ｍＬ）中のジエチル（６－クロロピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２３．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ、２０．５ｍＬ、５．００当量）およびシクロヘキサ－１，３－ジエン（５．３１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、６．３１ｍＬ、２．００当量）を加えた。この混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、２５℃で飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（９．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）⁺。

【0221】

３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。エタノール（６０．０ｍＬ）中のエチル３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（７．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１２．０ｇ、３００ｍｍｏｌ、１２．６当量）を加えた。この反応混合物を、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をｐＨ＝１（１Ｍ ＨＣｌ）に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）した。まとめた水層をｐＨ＝１０（ＮａＯＨ）に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）⁺。

【0222】

２－メチル－３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ギ酸（１０．０ｍＬ）中の３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（６．５４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、純度３７．０％、９．２８当量）を加えた。この混合物を、１００℃で２時間攪拌した。混合物を、ＮａＯＨの４０％（ｗ／ｖ）溶液（ｐＨ＝９）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（２０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１０％ＮＨ₄ＯＨ移動相）で精製した。２－メチル－３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，１Ｈ）。

【0223】

３－（６－エトキシ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン。エタノール（５．００ｍＬ）中の２－メチル－３－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ₂下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１０．０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ₂で数回パージした。この混合物を、Ｈ₂下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。３－（６－エトキシ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５０ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ、収率５９．５％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）⁺。

【0224】

３－（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン。塩酸（３Ｍ、２５．０ｍＬ、７３．９当量）中の３－（６－エトキシ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１００℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１０％ＨＣｌ条件）で精製した。３－（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（２３０ｍｇ、９０２ｕｍｏｌ、収率８８．９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）⁺。

【0225】

３－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン。ＰＯＣｌ₃（８．１０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、５０．１当量）中の３－（６－ヒドロキシ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）中に注いで、次いで当該溶液のｐＨを１０に調整し（ＮａＨＣＯ₃、水溶液）、そしてジクロロメタンで抽出（２０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：６０％～９０％、１０分）で精製し、３－（６－クロロ－３－ピリジル）－２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（８７．９ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ、収率３５．１％、純度９９．４％）が、灰白色固体として得られた。ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４１－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，１Ｈ）。

【0226】

化合物１７

【化57】

６－フェニルピリジン－３－カルバルデヒド。トルエン（７０．０ｍＬ）およびエタノール（７０．０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３－カルバルデヒド（２４．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（２４．１ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（２Ｍ、３５．０ｍＬ、５．３１ｅ－１．００当量）の溶液を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１５．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ₂下で加えた。この混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）で精製した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｐ１のＲｆは０．５０であった）。６－フェニルピリジン－３－カルバルデヒド（１８．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ、収率７１．７％、純度９６．１％）を、淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋１）⁺。

【0227】

ジエチル（６－フェニルピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート。トルエン（２００ｍＬ）中の６－フェニルピリジン－３－カルバルデヒド（１８．０ｇ、９８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（８４５ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびカルバミン酸エチル（２１．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。この混合物を、１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。粗生成物を、トルエン（５０．０ｍＬ）で２５℃で３０分間粉砕した。ジエチル（６－フェニルピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（２５．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．８１－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．３２－６．１６（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．７６（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，６Ｈ）。

【0228】

３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。クロロホルム（５０．０ｍＬ）中のジエチル（６－フェニルピリジン－３－イルメチレン）ジカルバメート（５．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、シクロヘキサ－１，３－ジエン（２．３３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、２．００当量）および三フッ化ジエチルエーテラート（１０．３ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、８．９９ｍＬ、５．００当量）を加えた。この混合物を、７０℃で１０時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（５０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（４．００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）⁺。

【0229】

３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、無水エタノール（５０．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ、８３．６当量）２０パーセント（ｗ／ｖ）溶液に溶解し、この混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。次いで残渣を、水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層をｐＨ＝２（１Ｍ ＨＣｌ）に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）した。まとめた水層をｐＨ＝１０（ＮａＨＣＯ₃）に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出（５０．０ｍＬ×２）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）で精製し、３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（５１．４ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ、収率６．４１％、純度９７．８％）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．８１－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，１Ｈ）。

【0230】

３－（６－フェニル－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン。エタノール（１０．０ｍＬ）中の３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ₂下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１０．０％、１．００当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ₂で数回パージした。この混合物を、Ｈ₂下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：４７％～７７％）で精製した。３－（６－フェニル－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２５０ｍｇ、９４５μｍｏｌ、収率８２．７％、純度１００％）を、灰白色固体として得た。ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）⁺、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７６－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．７２（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．２３（ｍ，３Ｈ）。

【0231】

２－メチル－３－（６－フェニル－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン。ギ酸（５．００ｍＬ）中の３－（６－フェニル－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１７０ｍｇ、６４３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（５４５ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、純度３７．０％、１０．４当量）を加えた。この混合物を、１００℃で１０時間攪拌した。混合物を、ＮａＯＨの４０％（ｗ／ｖ）溶液（ｐＨ＝９）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（２０．０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ ＨＣｌ）－アセトニトリル］、Ｂ％：８％～２８％、９分）で精製した。２－メチル－３－（６－フェニル－３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（８７．５ｍｇ、２７６μｍｏｌ、収率４２．９％、純度９９．３％、ＨＣｌ）を灰白色固体として得た。ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）⁺、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．２６－９．１８（ｍ，１Ｈ），９．０３－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６６（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．８１（ｍ，８Ｈ）。

【0232】

化合物１８

【化58】

ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３－ヨードピリジン（６８２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、１．３３ｍＬ、１．５０当量）を－７８℃で加えた。この混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を、－７８℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．２２４ｇ、７３６ｕｍｏｌ、収率３３．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）⁺。

【0233】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（２２４ｍｇ、７３６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（７４４ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１０．０当量）および塩化メタンスルホニル（４２１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２８４ｕｍＬ、５．００当量）を０℃で加えた。この混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃で水２ｍＬを添加することによってクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ₄ＯＨ）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、５２３ｕｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）⁺。

【0234】

５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、５２３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１３１ｕＬ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、一つの主要なスポット（Ｒｆ＝０．３５）が検出されたことがわかった。５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１１．７ｍｇ、６２．６ｕｍｏｌ、収率１１．９％、純度９９．７％）を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋１９）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ）。

【0235】

化合物１９

【化59】

ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３－ヨードピリジン（６８２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、１．３３ｍＬ、１．５０当量）を－７８℃で加えた。この混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、－７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を、－７８℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．２２４ｇ、７３６ｕｍｏｌ、収率３３．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）⁺。

【0236】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（２２４ｍｇ、７３６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（７４４ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１０．０当量）および塩化メタンスルホニル（４２１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２８４ｕｍＬ、５．００当量）を０℃で加えた。この混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃で水２ｍＬを添加することによってクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ₄ＯＨ）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、５２３ｕｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）⁺。

【0237】

５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、５２３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１３１ｕＬ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、一つの主要なスポット（Ｒｆ＝０．３５）が検出されたことがわかった。５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１１．７ｍｇ、６２．６ｕｍｏｌ、収率１１．９％、純度９９．７％）を、黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋１９）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ）。

【0238】

２－メチル－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ギ酸（５ｍＬ）中の５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エンの溶液に、ホルムアルデヒド（５４５ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、純度３７．０％、１７．８当量）を加えた。この混合物を、１００℃で２時間攪拌した。混合物を、ＮａＯＨの４０％（ｗ／ｖ）溶液（ｐＨ＝９）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×２）した。まとめた有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、一つの主要なスポット（Ｒｆ＝０．２５）が検出されたことがわかった。２－メチル－５－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（２４．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９８．７％）が褐色ゴム状物として得られた。ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，２Ｈ）。

【0239】

化合物２０

【化60】

ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート。テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン（１．２８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、２．２ｍＬ、１．２４当量）を－６０℃で滴下により加えた。この混合物を、－６０℃で０．５時間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により加えた。得られた混合物を、－６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×３）した。まとめた有機相を、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～２：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率４６．３％、純度９２．８％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．５７－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ）。

【0240】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、６．０３当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（８４５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、５７０μＬ、５．００当量）を０℃で加えた。次いでこの混合物を、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１５ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）で精製し、スポット（Ｒｆ＝０．８）であり、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７１．６％、純度９３．４％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0241】

５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２。酢酸エチル（８．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４．００Ｍ、６．１３ｍＬ、２１．７当量）を加えた。次いでこの混合物を、３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２二塩酸塩（３１０ｍｇ、粗製）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ－２８）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0242】

化合物２１

【化61】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ヒドロキシ－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート。テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン（１．２８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、２．２ｍＬ、１．２４当量）を－６０℃で滴下により加えた。この混合物を、－６０℃で０．５時間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下により加えた。得られた混合物を、－６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×３）した。まとめた有機相を、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～２：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率４６．３％、純度９２．８％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．５７－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ）。

【0243】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（９００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、６．０３当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（８４５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、５７０μＬ、５．００当量）を０℃で加えた。次いでこの混合物を、３０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１５ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）で精製し、スポット（Ｒｆ＝０．８）であり、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７１．６％、純度９３．４％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0244】

５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２。酢酸エチル（８．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４．００Ｍ、６．１３ｍＬ、２１．７当量）を加えた。次いでこの混合物を、３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２二塩酸塩（３１０ｍｇ、粗製）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ－２８）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0245】

２－メチル－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２。ギ酸（４．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２塩酸塩（２１０ｍｇ、９５１．５３ｕｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（１．６４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２１．２当量）の溶液を、９５～１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ₃でｐＨを８に調整し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×４）した。まとめた有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２－メチル－５－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２（２０ｍｇ、７２．４３ｕｍｏｌ、収率７．６１％、純度８５％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５３（ｍ，２Ｈ）。

【0246】

化合物２２

【化62】

３－ビニルピリジン。２－プロパノール（１６０ｍＬ）中の、３－ヨードピリジン（１６．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１４．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．４０当量）、トリエチルアミン（２３．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ、３２．６ｍＬ、３．００当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．８６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および水（５０．０ｇ、２．７７ｍｏｌ、５０ｍＬ、３５．５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ₂で３回パージし、次いでこの混合物をＮ₂雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×３）した。有機層を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、濃縮して、残渣を得た。生成物を、石油エーテル：酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００：１～２：１、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、生成物Ｒｆ＝０．４）で精製して、黄色液体を得た。３－ビニルピリジン（３．９１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率４７．２％、純度９９．１％）を黄色液体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．２３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ）。

【0247】

エチル２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート。メタノール（２００ｍＬ）中のピリジン（１０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（６．００ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を－７８°Ｃで加えた。次いで、クロロギ酸エチル（１３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ、０．９５２当量）を－７８℃で滴下により加えた。この混合物を、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を、０℃での水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１００ｍＬ／分での０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製した。エチル ２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を、黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．８４－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，３Ｈ）。

【0248】

エチル７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。デカリン（５ｍＬ）中のエチル ２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、３－ビニルピリジン（２７４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下で２５０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ₄ＯＨ）で精製した。エチル ７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８７μｍｏｌ、収率７．４１％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６５－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ）。

【0249】

７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。エタノール（１０ｍＬ）中のエチル７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、３８７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（７７４ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ、５０．０当量）を加えた。混合物を、１００℃で３時間攪拌した。ＮａＯＨ（６１９．３５ｍｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、４０．０当量）を加え、混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ₄ＯＨ）で精製した。７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（３９．０ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ、収率４７．１％、純度８７．０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４８－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ）。

【0250】

化合物２３

【化63】

７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エンを、２－クロロ－５－ヨードピリジンおよび化合物２２に記載の手順によるエチル ２Ｈ－ピリジルン－１－カルボキシレートから得た。ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３３－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，１Ｈ）。

【0251】

化合物２４

【化64】

２－ピペリジルメタノール。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－ピペリジルメタノール（５００ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１３．９ｍＬ、２．００当量）中の塩化水素の溶液を加え、混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。反応物を濃縮して、白色固体として２－ピペリジルメタノール塩酸塩（３５０ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。

【0252】

３－（２－ピペリジルメトキシ）ピリジン。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２－ピペリジルメタノール塩酸塩（３５０ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．７１ｇ、１３９ｍｍｏｌ、５．００当量）および３－フルオロピリジン（４４３ｍｇ、４１．８ｍｍｏｌ、３９０ｕＬ、１．５０当量）を加え、この混合物を、１００℃で８時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｋ₃ＰＯ₄（３．００ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２）し、まとめた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝０／１～１／１、ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１／０、Ｐ１：Ｒｆ＝０．２７）で精製し、３－（２－ピペリジルメトキシ）ピリジン（２００．５３ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を黄色ゴムとして得た。ｍ／ｚ＝１９３．２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0253】

化合物２５

【化65】

ベンジル（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ₃（４００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１８５ｕＬ、２．１６当量）および臭化ベンジル（５７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、４００ｕＬ、１．５３当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル８０（ｍＬ）との間で分配した。まとめた有機層を、水８０ｍＬ（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、流量６０ｍＬ／分）で精製し、ベンジル（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率８５．９％）を無色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．３７－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，９Ｈ）。

【0254】

［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メタノール。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＢＨ₄（２５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、６．０７当量）を加えた。この混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、２５℃でのＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水９３０ ｍＬ０で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、流量６０ｍＬ／分）で精製し（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率８９．３％）、［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］を無色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）５．７４－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0255】

［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メタノール。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メタノール（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ、５．６９当量）の溶液を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間攪拌した。混合物を濃縮して、［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（２１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0256】

３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（２１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７８９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、５．００当量）および３－フルオロピリジン（２０５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ、１．５０当量）を加えた。この混合物を、１００℃で８時間攪拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件）で、３－［［（２Ｓ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１１４．５８ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ、収率４１．７％、純度９７．３％）を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝１９１．２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ ）４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）８．３０－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ）。

【0257】

化合物２６

【化66】

２－（５－ブロモ－２－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン。２，５－ジブロモピリジン（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（８．５４ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、１１．７ｍＬ、４．００当量）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．０５００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（７４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．０５００当量）およびジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を撹拌した。次いで、エチニル（トリメチル）シラン（２．４９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ、１．２０当量）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×３）し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｐ１のＲｆは０．５であった）。２－（５－ブロモ－２－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率５１．５％、純度９２．１％）を、淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）⁺。

【0258】

［６－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル〕ボロン酸。２－（５－ブロモ－２－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＫＯＡｃ（３．４７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂ Ｃｌ₂（４３１ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ、０．０５００当量）およびジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で２時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×３）し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製した。［６－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］ボロン酸（１．４０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率４１．４％、純度７６．６％）を暗褐色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）⁺。

【0259】

Ｎ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン。２－プロパノール（２５０ｍＬ）中のピリジン－３－カルバルデヒド（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ｐ－メトキシベンジルアミン（１６．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ、１．５０当量）および酢酸（１．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、０．２５当量）を添加した。この反応混合物を、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｎ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン（２８．１ｇ、粗製）を褐色油状物として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【0260】

１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン。乾燥テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中のＮ－（ｐ－トリルメチル）－１－（３－ピリジル）メタンイミン（１９．５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、－７８℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＺｎＣｌ₂（１２．９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ、１．１０当量）の溶液を加え、１０分間攪拌した。次いで１－メトキシ－３－［（トリメチルシリル）オキシ］－１，３－ブタジエン（１８．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２１．０ｍＬ、１．２５当量）を混合物に加え、３０分間攪拌した後、混合物を－２０℃まで自然昇温させ、２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に自然昇温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）で酸性化した。得られた水相を分離し、酢酸エチル（４００ｍＬ）でさらに洗浄した。次いで、水相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～８０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、流量１００ｍＬ／分）で精製し、１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン（１３．４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．５９－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ）。

【0261】

［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－２，３－ジヒドロピリジン－４－オン（１１．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１４．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、４１．１ｍＬ、１．１０当量）を－７８℃で滴下により加えた。１時間後、溶液を２５℃まで自然昇温させ、さらに１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬ×２）した。まとめた有機相を、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３／１）で精製し、［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６）（５．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．６５－８．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．０１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，２Ｈ）。

【0262】

トリメチル－［２－［５－［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］エチニル］シラン。［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ トリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、［６－（２－トリメチルシリルエチニル）－３－ピリジル］ボロン酸（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＬｉＣｌ（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２３．９ｕＬ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（１７０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、０．２００当量）、Ｋ₃ＰＯ₄（２Ｍ、１．７５ｍＬ、３．００当量）およびジオキサン（１０ ｍＬ）の混合物を脱気し、８０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（５ｍＬ×３）し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製した。トリメチル－［２－［５－［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］エチニル］シラン（０．３００ｇ、５５２ｕｍｏｌ、収率４７．３％、純度８３．５％）を暗褐色油状物として得た。ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋１）⁺。

【0263】

トリメチル－［２－［５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－ピリジル］エチニル］シラン。トリメチル－［２－［５－［１－（ｐ－トリルメチル）－２－（３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］エチニル］シラン（０．２５０ｇ、５５１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をマイクロ波試験管に取り込んだ。密封した管を、１００℃で２時間、マイクロ波下で加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ条件）で精製した。トリメチル－［２－［５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－ピリジル］エチニル］シラン（０．１２０ｇ、３５９ｕｍｏｌ、収率６５．３％）を暗褐色油状物として得た。ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）⁺。

【0264】

２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン。メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリメチル－［２－［５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－２－ピリジル］エチニル］シラン（０．１００ｇ、２９９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１２４ｍｇ、８９９ｕｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ ＊ ２５ ｍｍ ＊ ５ ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニアヒドロキシド（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％、１０分）で精製した。２－エチニル－５－［２－（３－ピリジル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ピリジン（１５．８ｍｇ、５８．５ｕｍｏｌ、収率１９．５％、純度９６．７％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．６９－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ）， ３．１８（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．６７（ｍ，２Ｈ）。

【0265】

化合物２７

【化67】

３－ビニルピリジン。２－プロパノール（１６０ｍＬ）中の、３－ヨードピリジン（１６．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１４．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．４０当量）、トリエチルアミン（２３．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ、３２．６ｍＬ、３．００当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．８６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および水（５０．０ｇ、２．７７ｍｏｌ、５０ｍＬ、３５．５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ₂で３回パージし、次いでこの混合物をＮ₂雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×３）した。有機層を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、濃縮して、残渣を得た。生成物を、石油エーテル：酢酸エチルで溶離されるシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００：１～２：１、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、生成物Ｒｆ＝０．４）で精製して、黄色液体を得た。３－ビニルピリジン（３．９１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率４７．２％、純度９９．１％）を黄色液体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．２３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ）。

【0266】

エチル ２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート。メタノール（２００ｍＬ）中のピリジン（１０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（６．００ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を－７８°Ｃで加えた。次いで、クロロギ酸エチル（１３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ、０．９５２当量）を－７８℃で滴下により加えた。この混合物を、－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を、０℃での水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×３）した。まとめた有機層を、塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、３３０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１００ｍＬ／分での０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製した。エチル ２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を、黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．８４－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，３Ｈ）。

【0267】

エチル ７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。デカリン（５ｍＬ）中のエチル ２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、３－ビニルピリジン（２７４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下で２５０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ₄ＯＨ）で精製した。エチル ７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８７μｍｏｌ、収率７．４１％）を黄色油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６５－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ）。

【0268】

２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル ７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、３８７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１１７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、８．００当量）を０℃で加えた。この混合物を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、０℃で水５ｍＬを添加することによってクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、一つの主要なスポット（Ｒｆ＝０．３）が検出されたことがわかった。２－メチル－７－（３－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１５．９ｍｇ、７８．７μｍｏｌ、収率２０．３％、純度９８．７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ）。

【0269】

化合物２８

【化68】

２－メチル－７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン。ギ酸（３ｍＬ）中の７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（０．１００ｇ、４５３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（３２７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、純度３７．０％、８．８９当量）を加えた。この混合物を、１００℃で１時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基条件、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニアヒドロキシド（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）ｖ／ｖ）－アセトニトリル］、Ｂ％：３２％～６２％、１０分）で精製した。２－メチル－７－（２－クロロ－５－ピリジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン（１０．０ｍｇ、４０．３ｕｍｏｌ、収率８．９％、純度９４．５％）を、黄色油状物として得た。ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，１Ｈ）。

【0270】

化合物２９は、化合物２８の合成中に副生成物として単離された。ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）⁺、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，３Ｈ）。

【国際調査報告】