▶ プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-01
(54)【発明の名称】ＫＣＮＴ１阻害剤及び使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/381 20060101AFI20230725BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230725BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230725BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230725BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20230725BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230725BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20230725BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20230725BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230725BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230725BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230725BHJP
C07D 333/38 20060101ALI20230725BHJP
C07D 409/12 20060101ALI20230725BHJP
A61K 31/402 20060101ALI20230725BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20230725BHJP
【ＦＩ】
A61K31/381
A61P25/00
A61P43/00 111
A61P25/08
A61P9/04
A61P9/06
A61P9/10
A61P25/04
A61P29/00
A61P25/06
A61P21/02
A61P21/00
A61P17/04
A61P25/02
A61P25/24
A61P25/22
A61P25/18
A61P25/14
A61P25/28
C07D333/38 CSP
C07D409/12
A61K31/402
A61K31/4436
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023500279
(86)(22)【出願日】2021-07-06
(85)【翻訳文提出日】2023-02-27
(86)【国際出願番号】 US2021040486
(87)【国際公開番号】W WO2022010880
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】63/048,335
(32)【優先日】2020-07-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522014219
【氏名又は名称】プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】グリフィン アンドリュー マーク
(72)【発明者】
【氏名】マルティネス ボテージャ ガブリエル
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC92
4C063DD03
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BB02
4C086BC07
4C086BC17
4C086GA04
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA18
4C086ZA20
4C086ZA23
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZA38
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZB11
4C086ZC41
4C086ZC54
(57)【要約】
本発明は、部分的には、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性、及び／又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を、防止及び／又は治療するのに有用な化合物及び組成物を対象とする。神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性及び／又はＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療する方法もまた、本明細書に提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ａの化合物、【化1】
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、
又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物。
【請求項2】
式Ａ－１、式Ａ－２、又は式Ａ－３の化合物、【化2】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、
又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物。
【請求項3】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＨＲａである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
Ｒ１が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
Ｒ１が、－ＮＨＲａである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
Ｒａが、Ｃ１－６アルキルである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
Ｒａが、メチルである、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
Ｒ３が、水素である、請求項１及び３～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
Ｒ４が、水素又はメチルである、請求項１及び３～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、又はＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
Ｒ５が、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、－ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＣＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ－３）２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３で任意選択的に置換されたシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
ｔが、１又は２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
ｍが、０である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
式ＩＩの化合物、【化3】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
式ＩＩ－ｂの化合物、【化4】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＨＲａである、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ１が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ１が、メチルである、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒ１が、－ＮＨＲａである、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
Ｒａが、Ｃ１－６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項23】
Ｒａが、メチルである、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項24】
Ｒ１が、Ｃ３－８シクロアルキルである、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項25】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１５、１６、及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
Ｒ３が、水素である、請求項１５～２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
Ｒ４が、水素又はメチルである、請求項１５～２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、又はＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換される、請求項１５～２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
Ｒ５が、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、－ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＣＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ－３）２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３で任意選択的に置換されたシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１５～２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
Ｒ５が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１５～２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
Ｒ５が、クロロ、フルオロ、ブロモ、－ＯＨ、メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１５～２８及び３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Ｒ７が、ハロゲン、シアノ、シアノで任意選択的に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換されたＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１５～３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
Ｒ７が、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＣＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３で任意選択的に置換されたシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１５～３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
Ｒ７が、４～８員のヘテロシクリルである、請求項１５～３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項36】
前記４～８員のヘテロシクリルが、一つの窒素を含む、請求項３５に記載の化合物。
【請求項37】
ｔが、１又は２である、請求項１５～３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項38】
ｔが、０である、請求項１５～３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項39】
ｔが、１である、請求項１５～３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項40】
ｔが、２である、請求項１５～３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項41】
ｍが、０である、請求項１５～４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項42】
前記化合物が、【化5】
【請求項43】
式ＩＩＩの化合物、【化6】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項44】
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項45】
Ｒ１が、メチルである、請求項４３又は４４に記載の化合物。
【請求項46】
Ｒ３が、水素である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項47】
Ｒ４が、水素である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項48】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、又はＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換される、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項49】
Ｒ５が、－ＣＦ３である、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項50】
ｔが、１である、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項51】
ｍが、０である、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項52】
前記化合物が、【化7】
【請求項53】
【化8】
【請求項54】
請求項１５～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物。
【請求項55】
神経学的疾患又は障害を治療する方法であって、前記方法が、式Ａの化合物、【化9】
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項56】
過度の神経興奮性に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法が、式Ａの化合物、【化10】
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項57】
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法が、式Ａの化合物、【化11】
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項58】
神経学的疾患又は障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項１５～５３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１～１４及び５４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項59】
過度の神経興奮性に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項１５～５３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１～１４及び５４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項60】
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項１５～５３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１～１４及び５４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項61】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、てんかん、てんかん症候群、又は脳症である、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、遺伝性若しくは小児てんかん又は遺伝性若しくは小児てんかん症候群である、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、心機能不全である、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症、レノックス・ガストー症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、又は小脳性運動失調）からなる群から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、ブルガダ症候群、及び心筋梗塞からなる群から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、かゆみ及び掻痒症、運動失調、並びに小脳性運動失調から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する前記疾患若しくは状態が、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月６日出願の米国仮特許出願第６３／０４８，３３５号の優先権及び利益を主張し、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年７月６日出願の米国仮特許出願第６３／０４８，３３５号の優先権及び利益を主張し、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＫＣＮＴ１は、Ｓｌａｃｋとして知られているナトリウム活性化カリウムチャネル（カルシウム活性化Ｋ＋チャネルのような配列）をコードする。これらのチャネルは、脳全体のニューロンに見出され、ナトリウム活性化カリウム電流ＩＫＮａを媒介することができる。この遅延外向き電流は、維持された刺激に応答して、神経興奮性及び適応率を調節することができる。異常なＳｌａｃｋ活性は、早期発症性てんかん及び知的障害の発症に関連している。したがって、ナトリウム活性化カリウムチャネル、例えば、異常なＫＣＮＴ１、異常なＩＫＮａを選択的に調節する医薬化合物は、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくはＫＣＮＴ１機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療するのに有用である。
【発明の概要】
【0003】
疾患、障害、又は状態、例えば神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性及び／又は遺伝子、例えば、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、又は状態を防止及び／又は治療するのに有用な化合物及び組成物が本明細書に記載される。
【0004】
したがって、一態様では、本開示は、式（Ａ）の化合物、
式中、変数は、本明細書に定義されたとおりである、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物を特色とする。
【化1】
【0005】
別の態様では、本開示は、式（Ａ－１）、（Ａ－２）、又は（Ａ－３）の化合物、
式中、変数は、本明細書に定義されたとおりである、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物を特色とする。
【化2】
【0006】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、
式中、変数は、本明細書に定義されたとおりである、又はその薬学的に許容される塩を特色とする。
【化3】
【0007】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
式中、変数は、本明細書に定義されたとおりである、又はその薬学的に許容される塩を特色とする。
【化4】
【0008】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ－ｂ）の化合物、
式中、変数は、本明細書に定義されたとおりである、又はその薬学的に許容される塩を特色とする。
【化5】
【0009】
別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、
式中、変数は、本明細書に定義されたとおりである、又はその薬学的に許容される塩を特色とする。
【化6】
【0010】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0011】
別の態様では、本開示は、神経学的疾患若しくは障害を治療する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩などの）本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤）を投与することを含む。
【0012】
別の態様では、本開示は、過度の神経興奮性に関連する疾患又は状態を治療する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩などの）本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤）を投与することを含む。
【0013】
別の態様では、本開示は、遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患又は状態を治療する方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩などの）本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤）を投与することを含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、てんかん、てんかん症候群、又は脳症である。
【0015】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、遺伝性若しくは小児てんかん、又は遺伝性若しくは小児てんかん症候群である。
【0016】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、心機能不全である。
【0017】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症、レノックス・ガストー症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）から選択される。
【0018】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、ブルガダ症候群、及び心筋梗塞からなる群から選択される。
【0019】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される。
【0020】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である。
【0021】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、かゆみ及び掻痒症、運動失調、並びに小脳性運動失調から選択される。
【0022】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される。
【0023】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
【0024】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮＡ８てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
【0025】
他の目的及び利点は、続く発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本明細書に概して記載されるように、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、又は状態、例えば、過度の神経興奮性に関連する疾患、障害、若しくは状態、及び／又はＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、若しくは状態を防止及び／又は治療するのに有用な化合物及び組成物を提供する。例示的な疾患、障害、又は状態としては、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症、及びレノックス・ガストー症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直発作）及び心機能不全（例えば、心不整脈、ブルガダ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動失調及び小脳性運動失調、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、ならびに自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
【0027】
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、概して同書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに特定の機能的部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、概して同書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに特定の機能的部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【0028】
本明細書に記載の化合物は、一つ以上の不斉中心を含み得るため、様々な異性体、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体の形態であることも、ラセミ混合物及び一つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることもできる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ、又は好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，テトラｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
【0029】
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマー又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰で）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、このため、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」又は「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、又は９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマー又は立体異性体の総重量に基づく。
【0030】
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性又は不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、及び多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、及び多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、有効成分は、賦形剤又は担体をほとんど又は全く含まずに配合され得る。
【0031】
本明細書に記載の化合物はまた、一つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む、任意の同位体形態であってもよく、Ｆは、１８Ｆ及び１９Ｆを含む、任意の同位体形態であってもよい、などである。
【0032】
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する医薬組成物、並びにかかる化合物及び組成物を使用する方法を含み得る発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。また、本明細書に記載の場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが多様な置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることが、理解されるべきである。別段明記されない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義されるものである。用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの一つ又は二つ以上（すなわち、少なくとも一つ）を指すために本明細書で使用されてもよい。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、一つの類似体又は二つ以上の類似体を意味する。
【0033】
値の範囲が列挙される場合、これは、範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、及びＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
【0034】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、１～２０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【0035】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、一つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素二重結合）、及び任意選択的に一つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素三重結合）を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、三重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。一つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルにおけるものなど）であることも、末端（１－ブテニルにおけるものなど）であることもできる。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基、並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。
【0036】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、一つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素三重結合）、及び任意選択的に一つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、二重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。一つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルにおけるものなど）であることも、末端（１－ブチニルにおけるものなど）であることもできる。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基、並びにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。
【0037】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲又は数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」基に提供される場合、範囲又は数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲又は数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」基は、本明細書に記載の一つ以上の置換基で置換されていても、非置換であってもよい。
【0038】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の（例えば、環式配列で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）４ｎ＋２芳香環系のラジカル（「Ｃ６－１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」としてはまた、上に定義されたアリール環が、一つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は結合点が、アリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数が、アリール環系における炭素原子の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【0039】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員単環式又は二環式４ｎ＋２芳香環系の（例えば、環式配列で共有される６又は１０個の電子を有する）ラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。一つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に一つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」としては、上に定義されたヘテロアリール環が、一つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、結合点が、ヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロアリール環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。「ヘテロアリール」としてはまた、上に定義されたヘテロアリール環が、一つ以上のアリール基と縮合し、結合点が、アリール又はヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する、環系が挙げられる。一つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）上のいずれかにあり得る。
【0040】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員芳香環系（「５～１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員芳香環系（「５～８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員芳香環系（「５～６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【0041】
一個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。二個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。三個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。四個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。二個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。三又は四個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
【0042】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられる：
式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
【化7】
【0043】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）及びゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－６カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－８カルボシクリル基、並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、又は二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」としてはまた、上に定義されたカルボシクリル環が、一つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環上にある環系も含み、かかる例では、炭素の数が、炭素環式環系における炭素の数を引き続き指定する。
【0044】
用語「シクロアルキル」は、３～１２、３～８、４～８、又は４～６個の炭素の一価飽和環式、二環式、又は架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４－８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、及びシクロプロパンが挙げられる。別段指定されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、一つ以上の環の位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバミン酸、炭酸塩、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、硫酸塩、硫化物、スルホンアミド、スルホニル、又はチオカルボニルで置換される。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基に縮合され得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
【0045】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香環系のラジカル（「３～１０員ヘテロシクリル」）を指す。一つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、又は二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に一つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」としてはまた、上に定義されたヘテロシクリル環が、一つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点が、カルボシクリル又はヘテロシクリル環又は環系上のいずれかにあり、上に定義されたヘテロシクリル環が、一つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロシクリル環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
【0046】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員非芳香環系（「５～１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員非芳香環系（「５～８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員非芳香環系（「５～６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【0047】
一個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。二個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。三個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。二個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。二個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。一個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【0048】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｎｅ）」は、複素環の二価ラジカルを指す。
【0049】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を説明するために使用される場合、化合物又は基における一つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、アルキル、例えばヘテロアルキル、カルボシクリル、例えばヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、及び１～５、特に１～３個のヘテロ原子を有する類似のものなど、上述のヒドロカルビル基のいずれに適用されてもよい。
【0050】
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、－ＣＮを指す。
【0051】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【0052】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【0053】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
【0054】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、－Ｃ＝Ｏを指す。
【0055】
概して、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するどうかにかかわらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも一つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の一つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の二つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じか又は異なるかのいずれかである。
【0056】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換であることも非置換であることもでき、一級、二級、三級、及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールが挙げられ、又は窒素原子に付加される二つのＲｃｃ基が結合して、３～１４員のヘテロシクリル又は５～１４員のヘテロアリール環を形成し、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は独立して、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、上に定義されたとおりである。
【0057】
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。
【0058】
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で、Ｇｏｕｌｄは、Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６）２０１－２１７で、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて形成される、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。 他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で、Ｇｏｕｌｄは、Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６）２０１－２１７で、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて形成される、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。 他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
【0059】
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）、又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢成人）の男性又は女性）、並びに／又は非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／若しくはイヌなどの哺乳動物が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
【0060】
疾患、障害、及び状態は、本明細書で互換的に使用される。
【0061】
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患している間に生じ、疾患、障害、もしくは状態の重篤度を低減するか、又は疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるかもしくは遅らせる作用（「療法的治療」もまた）を企図する。
【0062】
概して、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与モード、並びに対象の年齢、体重、健康、及び状態などの因子に応じて変動し得る。
【0063】
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、若しくは状態の治療に治療的利点を提供するか、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する一つ以上の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、又は状態の治療に治療的利点を提供する、単独での、又は他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患若しくは状態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
【0064】
代替的な実施形態では、本発明は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患し始める前に、予防剤として、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、「予防的治療」は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患し始める前に生じる作用を企図する。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害、若しくは状態、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する一つ以上の症状を防止するか、又はその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独での、又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、又は状態の防止に予防的な利点を提供する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含し得る。
【0065】
本明細書で使用される場合、「ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患又は状態」は、機能獲得表現型を生じるＫＣＮＴ１における変異、すなわち、全細胞電流の増加を生じる、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加に関連するか、これによって部分的に若しくは完全に引き起こされるか、又はこれによって部分的に若しくは完全に引き起こされる一つ以上の症状を有する、疾患又は状態を指す。
【0066】
本明細書で使用される場合、「機能獲得変異」は、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加を生じるＫＣＮＴ１における変異である。活性は、例えば、イオンフラックスアッセイ又は電気生理学的方法（例えば、全細胞パッチクランプ技法を使用するもの）によって評価することができる。典型的には、機能獲得変異は、野生型ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性と比較して、少なくとも又は約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％以上の増加を生じる。
【0067】
化合物及び組成物
一態様では、本開示は、式（Ａ）の化合物、
式中、
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択的にＣ１－６アルコキシで置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ａ－１）、（Ａ－２）、又は（Ａ－３）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ａ）の化合物、
【化8】
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択的にＣ１－６アルコキシで置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ａ－１）、（Ａ－２）、又は（Ａ－３）の化合物、
【化9】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0068】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【化10】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【0069】
一態様では、本明細書では、式（Ｉ－ａ）又は式（Ｉ－ｂ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【化11】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【0070】
式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＨＲａである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。
【0071】
式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＲａである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、メチルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－８シクロアルキルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、又は（Ａ－３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルである。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、又は（Ａ－３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルである。
【0072】
式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【0073】
式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換される。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、－ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＣＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３で任意選択的に置換されたシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【0074】
式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１又は２である。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１である。式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、２である。
【0075】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＨＲａである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0076】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＲａである。
【0077】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【0078】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0079】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又はメチルである。
【0080】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、－ＯＨ、メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【0081】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１又は２である。
【0082】
式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、又は（Ｉ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【0083】
別の態様では、本明細書では、式ＩＩの化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【化12】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【0084】
別の態様では、本明細書では、式（ＩＩ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲンであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【化13】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲンであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【0085】
別の態様では、本明細書では、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲンであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【化14】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲンであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【0086】
別の態様では、本明細書では、式（ＩＩ－ｂ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化15】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0087】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＨＲａである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＲａである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、メチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－８シクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルである。
【0088】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0089】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又はメチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【0090】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換される。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、－ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＣＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３で任意選択的に置換されたシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【0091】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、－ＯＨ、メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【0092】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、－ＮＲｃＲｄ、シアノで任意選択的に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換されたＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択される。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＣＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＦ３で任意選択的に置換されたシクロプロピルからなる群から選択される。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、４～８員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、４～８員のヘテロシクリルは、一つの窒素を含む。
【0093】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１又は２である。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、０である。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１である。式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、２である。
【0094】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、又は（ＩＩ－ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【0095】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＨＲａである。式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨＲａである。
【0096】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは、メチルである。
【0097】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0098】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又はメチルである。
【0099】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、－ＯＨ、メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【0100】
式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１又は２である。
【0101】
別の態様では、本明細書では、式（ＩＩＩ）の化合物、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【化16】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び－ＮＨＲａからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル又はフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～８員のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又は４～８員のヘテロシクリルは、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、又はＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシであり、
ｔは、０、１、２、又は３であり、及び
ｍは、０、１、又は２である、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【0102】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0103】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0104】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【0105】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－８シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、又はＣ１－６ハロアルキルで任意選択的に置換される。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＦ３である。
【0106】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、０である。
【0107】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【0108】
別の態様では、本開示では、式Ａの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0109】
別の態様では、本開示では、式（Ａ－１）、式（Ａ－２）、式（Ａ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0110】
別の態様では、本開示では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0111】
別の態様では、本開示では、式（Ｉ－ａ）又は式（Ｉ－ｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0112】
別の態様では、本開示では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0113】
別の態様では、本開示では、式（ＩＩ－ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0114】
別の態様では、本開示では、式（ＩＩ－ｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0115】
別の態様では、本開示では、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【0116】
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩、互変異性型、多形体、及びプロドラッグを包含することが意図される。いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容されるエステル、付加塩の溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性型、水和物及び溶媒和物の多形体を含むすべての多形体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、立体異性体又は立体異性体の混合物（純粋である又はラセミ体又は非ラセミ体混合物として）を含む。
【0117】
本明細書では、
からなる群から選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【化17】
【0118】
一般的な合成スキーム
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法を、以下の合成スキームに例示する。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲又は趣旨を限定するものと見なされるべきではない。
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法を、以下の合成スキームに例示する。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲又は趣旨を限定するものと見なされるべきではない。
【化18】
【0119】
スキーム１
スキーム１に例証される合成経路は、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を調製するための例示的手順を示す。標準的なペプチドカップリング手順（例えば、ＤＩＰＥＡに続いて、ＤＣＭ又はＤＭＦ中のＨＡＴＵ）を使用したカルボン酸ａａ及びアミンｂｂのカップリングは、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。
スキーム１に例証される合成経路は、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を調製するための例示的手順を示す。標準的なペプチドカップリング手順（例えば、ＤＩＰＥＡに続いて、ＤＣＭ又はＤＭＦ中のＨＡＴＵ）を使用したカルボン酸ａａ及びアミンｂｂのカップリングは、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。
【0120】
治療方法
上記及び本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、又は状態としては、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症及びレノックス・ガストー症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作（例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、及びてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全（例えば、心不整脈、ブルガダ症候群、心筋梗塞）、肺血管障害／出血、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動障害（例えば、運動失調、及び小脳性運動失調）、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害）神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、並びに自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
上記及び本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、又は状態としては、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症及びレノックス・ガストー症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作（例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、及びてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全（例えば、心不整脈、ブルガダ症候群、心筋梗塞）、肺血管障害／出血、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動障害（例えば、運動失調、及び小脳性運動失調）、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害）神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、並びに自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
【0121】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、及びウエスト症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症、並びにレノックス・ガストー症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、発作である。いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、心不整脈、ブルガダ症候群、及び心筋梗塞から選択される。
【0122】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、学習障害、脆弱Ｘ、知的機能障害、神経可塑性、精神障害、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
【0123】
したがって、化合物及びその組成物は、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくはＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態（例えば、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症、並びにレノックス・ガストー症候群、発作、心不整脈、ブルガダ症候群、並びに心筋梗塞）を有する対象に投与することができる。
【0124】
ＥＩＭＦＳは、ほぼ連続的な不均一な焦点発作の早期発症（生後６か月未満）を特徴とする、希少かつ衰弱性の遺伝的状態であり、発作は、ある脳領域及び半球から別の脳領域及び半球に遊走するように見える。ＥＩＭＦＳを有する患者は、概して、知的障害、発話障害、及び歩行障害を有する。これまでに、いくつかの遺伝子が関係付けられているが、ＥＩＭＦＳに最も一般的に関連する遺伝子は、ＫＣＮＴ１である。ＥＩＭＦＳの患者において、ＫＣＮＴ１にいくつかの新たな変異が特定されており、これには、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、Ｋ１１５４Ｑが含まれる（Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１２５５－１２６０、Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｇｅｎｅ ５３１：４６７－４７１、ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｂｒａｉｎ．１３６：１５７８－１５９１、Ｅｐｉ４Ｋ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ＆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｐｈｅｎｏｍｅ／Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０１：２１７－２２１、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．ｅ１２４５６、Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．ｅ１１４－２０、Ｎｕｍｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１８８９－１８９８、Ｍａｄａａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．４０（３）：２２９－２３２、ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９０（１）：ｅ５５－ｅ６６、Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１９１：２７０－２７４、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．９（５）：１６６１－１６７２、Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５６（９）：ｅ１２１－８、Ｒｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７２：５４－６３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．９１（５）：７１７－７２４、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９、Ｂａｕｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８９（２１）：２２１２、Ｄｉｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１５（４）：１１１２－１１２６）。これらの変異は、優性（すなわち、一つのアレルのみに存在する）の機能獲得性のミスセンス変異であり、アフリカツメガエルの卵母細胞又は哺乳動物発現系で試験すると、コードされるカリウムチャネルの機能に変化が生じ、全細胞電流の顕著な上昇が引き起される（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９、及びＭｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９を参照されたい）。
【0125】
ＡＤＮＦＬＥは、ＥＩＭＦＳよりも発症が遅く、概して小児中期に発症し、概して重篤ではない状態である。これは、夜間前頭葉発作を特徴とし、状態を有する患者に精神的、行動的、及び認知的障害を生じ得る。ＡＤＮＦＬＥは、いくつかの神経ニコチンアセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子に関連するが、ＫＣＮＴ１遺伝子における変異は、疾患のより重篤な症例に関与している（Ｈｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１１８８－１１９０）。ＡＤＮＦＬＥに関連する変異ＫＣＮＴ１遺伝子の機能性研究により、基礎となる変異（Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、及びＲ９２８Ｃ）が優性の機能獲得変異であることが示された（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９）。
【0126】
ウエスト症候群は、点頭てんかん、ヒプスアリスミアと称される発作間欠期脳波（ＥＥＧ）パターン、及び精神発達遅延の三つの特徴で構成される重篤な形態のてんかんであるが、これらの要素のうちの一つが欠落していても診断され得る。Ｇ６５２Ｖ及びＲ４７４Ｈを含むＫＣＮＴ１における変異は、ウエスト症候群に関連付けられている（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ３９：８０－８３及びＯｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８）。ＫＣＮＴ１チャネルを標的とする治療は、これらの変異が機能獲得変異であることを示唆している（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ３９：８０－８３）。
【0127】
一態様では、本発明は、過度の神経興奮性及び／又は例えばＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患又は状態（例えば、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、及びレノックス・ガストー症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直発作）、及び心機能不全（例えば、心不整脈、ブルガダ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動失調及び小脳性運動失調、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、及び自閉症スペクトラム障害）を治療する方法を特徴とし、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物）を投与することを含む。
【0128】
いくつかの実施例では、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連し得る疾患又は状態を提示する対象は、化合物及びその組成物の投与前に、ＫＣＮＴ１における既知の機能獲得変異の存在を確認するように遺伝子型決定される。例えば、全エクソーム配列決定を、対象に実施してもよい。ＥＩＭＦＳに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、及びＫ１１５４Ｑを挙げることができる。ＡＤＮＦＬＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、Ｒ９２８Ｃ、及びＧ２８８Ｓを挙げることができる。ウエスト症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ６５２Ｖ及びＲ４７４Ｈを挙げることができる。側頭葉てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１３３Ｈ及びＲ５６５Ｈを挙げることができる。レノックス・ガストーに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ２０９Ｃを挙げることができる。発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ２５９Ｄ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４７４Ｃ、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。白質ジストロフィーに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ２８８Ｓ及びＱ９０６Ｈを挙げることができる。多焦点性てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ３４０Ｍを挙げることができる。ＥＯＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌ及びＡ９３４Ｔを挙げることができる。早期発症型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。発達性及びてんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌ、Ｒ４７４Ｈ、及びＡ９３４Ｔを挙げることができる。てんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｌ４３７Ｆ、Ｙ７９６Ｈ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９６１Ｈを挙げることができる。早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｍ８９６Ｋを挙げることができる。薬剤抵抗性てんかん及び全般強直間代発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌを挙げることができる。乳児の遊走性部分発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。白質脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ９３２Ｉを挙げることができる。ＮＦＬＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９３４Ｔ及びＲ９５０Ｑを挙げることができる。大田原症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９６６Ｔを挙げることができる。点頭てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｐ９２４Ｌを挙げることができる。ブルガダ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１１０６Ｑを挙げることができる。ブルガダ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。
【0129】
他の実施例では、まず対象を遺伝子型決定して、ＫＣＮＴ１における変異の存在を同定し、次いで、例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０に記載されるアッセイなどの標準的なインビトロアッセイを使用して、この変異が、機能獲得性の変異であることを確認する。典型的には、全細胞電気生理学的方法（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９、又はＲｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）７２：５４－６３に記載される方法）を使用して評価する場合、変異型ＫＣＮＴ１アレルの発現が、野生型ＫＣＮＴ１の発現から生じる全細胞電流と比較して全細胞電流の上昇を生じさせる場合に、機能獲得変異の存在が確認される。全細胞電流のこの増加は、例えば、少なくとも又は約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％以上の増加であり得る。こうして、対象がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患又は状態を有すると確認することができる。
【0130】
特定の実施例では、対象は、機能獲得変異を含有するＫＣＮＴ１アレル（例えば、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｇ６５２Ｖ、Ｉ７６０Ｍ、Ｙ７９６Ｈ、Ｍ８９６Ｉ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９２８Ｃ、又はＡ９３４Ｔ）を有すると確認される。
【0131】
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）、（ＩＩ－ｊ）、（ＩＩ－ｋ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物）は、過度の神経興奮性に関連した状態に対し、治療的に使用されてもよく、この過度の神経興奮性は、必ずしもＫＣＮＴ１における機能獲得変異の結果ではない。疾患がＫＣＮＴ１発現及び／又は活性の増加の結果ではない場合であっても、ＫＣＮＴ１発現及び／又は活性の阻害は、神経興奮性の低減を生じ、それによって療法的効果を提供することができる。このため、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される医薬組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物）は、疾患又は障害がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連しているか否かに関わらず、例えば、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＮＤＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性及びてんかん性脳症、及びレノックス・ガストー症候群、発作）、又は心機能不全（例えば、心不整脈、ブルガダ症候群、心筋梗塞）などの過度の神経興奮性に関連する状態を有する対象を治療するために使用することができる。
【0132】
医薬組成物及び投与経路
本発明に従って提供される化合物、例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの一つ以上、又はその薬学的に許容される塩又はエステルと、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。かかる組成物は、当該医薬技術分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
本発明に従って提供される化合物、例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの一つ以上、又はその薬学的に許容される塩又はエステルと、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。かかる組成物は、当該医薬技術分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
【0133】
医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、又は例えば、ステント、又は動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸若しくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許及び特許出願に記載のものと同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与モードのうちのいずれかによって、単回又は複数回用量のいずれで投与してもよい。
【0134】
一投与様式は、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性若しくは油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を含むエマルション、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液も従来注射に使用されているが、本発明との関連ではあまり好ましくない。また、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を用いてもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらすことができる。
【0135】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒及び上に列挙されるものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、様々な滅菌された有効成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から有効成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【0136】
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセル又は腸溶性コーティング錠剤などを介してもよい。本明細書に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物の作製では、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／又はカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する（上述のような）固体、半固体、又は液体材料の形態であり得る。このため、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、並びに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【0137】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ－安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、並びに香味剤をさらに含むことができる。
【0138】
本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、有効成分の迅速な、持続的、又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたリザーバ又は薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、及び第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の継続的、パルス的、又はオンデマンド送達のために構築され得る。
【0139】
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、概して、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、１ｍｇ～２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
【0140】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する場合、有効成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分されてもよいことを意味する。
【0141】
本発明の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点を生じる剤形を提供するか、又は胃の酸性状態から保護するために、コーティング又は他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬量構成成分及び外側投薬量構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。二つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、又は遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。かかる腸溶層又はコーティングには、多様な材料を使用することができ、かかる材料としては、ある数のポリマー酸、並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【0142】
吸入又は吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所又は全身的効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中にある組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは間欠的陽圧呼吸器に装着されてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口又は経鼻で投与されてもよい。
【0143】
いくつかの実施形態では、開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【実施例】
【0144】
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲をいかようにも制限するものとして解釈されるものではない。
【0145】
本明細書に提供される化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒で変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
【0146】
加えて、当業者には明らかであろうように、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するためには、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、並びに保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、並びにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び同書に引用される参考文献に記載されている。
【0147】
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。かかる手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、又は自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）又は液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
【0148】
略語一覧
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウラン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＲＴ 室温
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウラン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＲＴ 室温
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【0149】
実施例１．５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸（ａ３）の合成
メチル５－（クロロスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸塩（ａ１）の合成
化合物ａ１は、米国特許出願公開第２０１６０２００７１９号に開示される手順に従って合成された。
【化19】
化合物ａ１は、米国特許出願公開第２０１６０２００７１９号に開示される手順に従って合成された。
【0150】
メチル５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸塩（ａ２）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のａ１の攪拌溶液（１５ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２６．１ｍＬ、１８６．９７ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８１ｇ、１８６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００～２００シリカ及びＤＣＭを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ２（１０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率６３％）を液体として得た。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のａ１の攪拌溶液（１５ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２６．１ｍＬ、１８６．９７ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８１ｇ、１８６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００～２００シリカ及びＤＣＭを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ２（１０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率６３％）を液体として得た。
【0151】
５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸（ａ３）の合成
ＴＨＦ中のａ２（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２６７．５１ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。 残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過して収集し、減圧下で乾燥させて、ａ３（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ＴＨＦ中のａ２（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２６７．５１ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。 残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過して収集し、減圧下で乾燥させて、ａ３（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【0152】
実施例２．アミド化の全般的手順：
酸ａ３（１当量）及び対応するアミンｂｂ（１．１当量）のＤＭＦ／ＤＣＭの攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）、次いでＨＡＴＵ（１．５当量）を０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物（式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、又は（ＩＩＩ）の化合物）を得た。
【化20】
【0153】
実施例３．（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１）の合成
化合物１を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：５８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ（ａ３の２００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５２分、９８．１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９３．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．２４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．３６分，１００％；方法８４０７６，ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持、１０分で４０～２０％Ｂ、１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７１ｎｍ、流：３ｍＬ／分。
【化21】
【0154】
実施例４．（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２）の合成
化合物２を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：５３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ（ａ３の２００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５２分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９３．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．２５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．６２分，９９．６７％；方法：８４０７６，ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持、１０分で４０～２０％Ｂ、１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７１ｎｍ、流：３ｍＬ／分。
【化22】
【0155】
実施例５．Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３）の合成
化合物３を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ（ａ３の２００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４６分、９８．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７９．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．３８－９．３２（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【化23】
【0156】
実施例６．（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４）の合成
化合物４を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：８０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ（ａ３の２００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．２２分，９３．５％カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５９．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．１２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化24】
【0157】
実施例７．（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５）の合成
化合物５を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：９２．８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ（ａ３の２００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．０４分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭ：３５８．９５（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．８３分，カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，４Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ）。
【化25】
【0158】
実施例８．Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６）の合成
５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（ａ４）を、ＷＯ２０００／０５８２７７に記載されるプロトコルに従って合成した。実施例２の全般的手順に従って、化合物６を固体（５７．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ（ａ４の６０ｍｇのから））として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４８分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６４．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．４２（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【化26】
【0159】
実施例９．Ｎ－（４－クロロベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７）の合成
化合物７を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：９７．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ（ａ３の２００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９９分、９８．０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４４．９５（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．９５分 Ｃｏｌｕｍｎ：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．３７（ｔ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化27】
【0160】
実施例１０．Ｎ－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物８）の合成
化合物８を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、固体として３２％の収率（ａ３の１００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６６分、９８．１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１３．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．４８－９．４０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【化28】
【0161】
実施例１１．Ｎ－（４－クロロ－２－メチルベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物９）の合成
化合物９を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：４０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ（ａ３の１００ｍｇのから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．３３分、９８．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５８．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．２３（ｔ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化29】
【0162】
実施例１２．Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１０）の合成
化合物１０を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ（ａ３の１００ｍｇのから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９４分、９８．４％、
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６２．８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８９分
カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３５（ｔ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化30】
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６２．８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８９分
カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３５（ｔ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【0163】
実施例１３．Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１１）の合成
化合物１１を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ（ａ３の１００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．０８分、９７．４％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ ＮＨ３の水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４２４．９５（Ｍ＋３），Ｒｔ １．９７分；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．３８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，３Ｈ）。
【化31】
【0164】
実施例１４．Ｎ－（４－クロロ－２－シクロプロピルベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１２）の合成
化合物１２を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：４５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ（ａ３の１００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５４分、９５．０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８４．７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．２６（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．０６７（ｍ，２Ｈ）。
【化32】
【0165】
実施例１５．Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１３）の合成
化合物１３を、実施例２に記載される手順に従って合成した。収率：５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ（ａ３の１００ｍｇから）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．１０分、９８．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７５．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．１９（ｔ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化33】
【0166】
実施例１６．Ｎ－（４－クロロ－２－ヒドロキシベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１４）の合成
ＤＣＭ中の化合物１３（１００ｍｇ、０．２７００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌した。反応物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチして、またルガニック（ｒｇａｎｉｃ）層を減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００～２００シリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率４１％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．７９分、９７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６０．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．２５－９．１５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化34】
【0167】
実施例１７．５－（シクロプロピルスルホニル）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１５）の合成：
メチル５－（シクロプロピルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸塩（ａ６）の合成：
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のａ５（１．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１．３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．１６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、２０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ６（０．４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。
【化35】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のａ５（１．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１．３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．１６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、２０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ６（０．４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。
【0168】
５－（シクロプロピルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（ａ７）の合成：
ＴＨＦ：水（１０ｍＬ：３ｍＬ）中のａ６（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１０２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過して収集し、減圧下で乾燥させて、ａ７（０．２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。
ＴＨＦ：水（１０ｍＬ：３ｍＬ）中のａ６（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１０２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過して収集し、減圧下で乾燥させて、ａ７（０．２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。
【0169】
５－（シクロプロピルスルホニル）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１５）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ７（１０５．４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びａ８（０．０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０７．１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６４分、９９．８１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９１．８（Ｍ＋２）、Ｒｔ １．９６７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４２（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，４Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ７（１０５．４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びａ８（０．０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０７．１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６４分、９９．８１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９１．８（Ｍ＋２）、Ｒｔ １．９６７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４２（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，４Ｈ）。
【0170】
実施例１８．Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１６）の合成：
メチル５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸塩（ａ１０）の合成：
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のａ５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ａ９（６３０．２６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８５．９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３６．１９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（１０４．１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。こうして得られた合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、１００～２００のシリカ及び８～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出剤のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ１０（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率２６％）を固体として得た。
【化36】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のａ５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ａ９（６３０．２６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８５．９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３６．１９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（１０４．１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。こうして得られた合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、１００～２００のシリカ及び８～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出剤のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ１０（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率２６％）を固体として得た。
【0171】
５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（ａ１１）の合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のａ１０（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。こうして得られた粗生成物を、冷水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４まで酸化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ａ１１（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率４６％、純度６０％）を固体として得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のａ１０（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。こうして得られた粗生成物を、冷水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４まで酸化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ａ１１（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率４６％、純度６０％）を固体として得た。
【0172】
Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１６）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ１１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びａ８（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０７．１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６（３０ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ、収率１７％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４８分、９９．７０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７９．７（Ｍ＋２）、Ｒｔ １．９３６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ１１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びａ８（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０７．１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６（３０ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ、収率１７％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４８分、９９．７０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７９．７（Ｍ＋２）、Ｒｔ １．９３６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【0173】
実施例１９．Ｎ－（４－シアノベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１７）及びＮ－（３－クロロベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１８）の合成：
化合物１７及び１８は、実施例２に記載される合成方法に従って作製された。化合物１７：収率：２０ｍｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ、１３％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．３３分、９８．２８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３３５．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９０９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。キラル法：Ｒｔ：９．３２９分、９９．４７％、カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３５％Ｂ、波長：２６７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。化合物１８：収率：２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１６％％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．０７５分、９８．９１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。 ＬＣＭＳ：３４４．８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０８８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０－９．３５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。キラル法：Ｒｔ ６．７５７分，９９．６９％；カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３５％Ｂ、波長：２６８ｎｍ，流量：１．０ｍＬ／分。
【化37】
【0174】
実施例２０．Ｎ－（４－イソプロピルベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物１９）の合成：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（４－イソプロピルフェニル）メタンアミン（８０．９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びａ３（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５７．７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、１０（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．３２１分、９５．３２％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５２．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９８５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３２－９．２５（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化38】
【0175】
実施例２１．Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２０）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ３（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び対応するアミン（８６．５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（２０６．２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２９％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．０６５分、９８．７５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６２．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９２３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．４２－９．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化39】
【0176】
実施例２２．Ｎ－（４－ブロモベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２１）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ３（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び対応するアミン（１００．９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（２０６．２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１１％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．８２２分、９６．１３％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８８．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０７９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８－９．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ）、３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化40】
【0177】
実施例２３．Ｎ－（４－メチルベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２２）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ３（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び対応するアミン（６５．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（２０６．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．５８８分、９９．０１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５），Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３２４．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８７７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３－９．２５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化41】
【0178】
実施例２４．５－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（ピロリジン－１－イル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２３）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６９７ｍｍｏｌ）及びａ１２（２０５．１１ｍｇ、１．１６３７ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（５５３．０９ｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３７６．０２ｍｇ、２．９０９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間にわたってさらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性液体として粗残渣（２２０ｍｇ）を得た。粗材料を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、０～４０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、２３（７５．４ｍｇ、０．２０１２ｍｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３６５．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝２．２０６分，カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２，０．２／２，２／９８，３／９８，３．２／２，４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１３８分，９７．２６％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，４Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，４Ｈ）。
【化42】
【0179】
実施例２５．Ｎ－（４－イソプロピルベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２４）の合成：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６９７ｍｍｏｌ）及びａ１３（２１７．０７ｍｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（５５３．０９ｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３７６．０２ｍｇ、２．９０９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間にわたってさらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性液体として粗残渣（２２０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、２４（１８３．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３３８．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝２．３３５ 分， カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２，０．２／２，２／９８，３／９８，３．２／２，４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．８４１分、９９．２２％。；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【化43】
【0180】
実施例２６．Ｎ－（４－イソプロポキシベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２５）の合成：
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６９７ｍｍｏｌ）及びａ１４（２４０．３５ｍｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（５５３．０９ｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３７６．０２ｍｇ、２．９０９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間にわたってさらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性液体として粗残渣（２２０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）によって精製して、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、２５（１６１．１９ｍｇ、０．４５３７ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝２．１８４分，カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２，０．２／２，２／９８，３／９８，３．２／２，４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５６分、９９．４８％、カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ ％；；０．０１／２０、５／８０、１２／９０、１６／９０、流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３１（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）。
【化44】
【0181】
実施例２７．Ｎ－（４－シクロプロピルベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２６）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のａ３（２００ｍｇ、０．９０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１６５１ｍｍｏｌ）、続いて対応するアミン（２４４ｍｇ、１．６５７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０％～３５％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２６（５２．２ｍｇ、０．１４５３ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ：３４９．１５（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ＝２．０５９分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０９分、９７．５５％、移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：：水：ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７（ｔ，１Ｈ），７．８７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５５（ｍ，２Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ
【化45】
【0182】
実施例２８．Ｎ－（４－イソプロポキシベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２７）の合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のａ３（２００ｍｇ、０．９０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１６５１ｍｍｏｌ）、続いて対応するアミン（２３４ｍｇ、１．４１６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０％～３５％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２７（４１ｍｇ、０．１１１２ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ：３６６．８（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ＝３．２１４分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）、移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ、勾配Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、３／９０、５／９０、５．５／１０、６／１０、流量：０．８ｍｌ／分。ＨＰＬＣ：Ｒ ｔ＝９．１７分、９９．９５％。移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：：水：ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５（ｔ，１Ｈ），７．８７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），３Ｈ 溶媒ピークとマージ。
【化46】
【0183】
実施例２９．Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２８）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のａ３（２００ｍｇ、０．９０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１６５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）、続いて対応するアミン（２４４ｍｇ、１．４９４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０％～３５％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８（５０．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ：３６５．２５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ＝２．０６６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ．移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１６０分、９７．０４％、カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０；流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｔ，１Ｈ），７．８７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化47】
【0184】
実施例３０．５－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物２９）の合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のａ３（２００ｍｇ、０．９０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１６５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）、続いて対応するアミン（２７４ｍｇ、１．５６４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０％～３５％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２９（３１ｍｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ、９％）を得た。ＬＣＭＳ：３７９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．０６６分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２，０．２／２，２／９８，３／９８，３．２／２，４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．２００分、９７．９４％。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０；流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，２Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化48】
【0185】
実施例３１．５－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（４－（ピロリジン－１－イル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３０）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のａ３（２００ｍｇ、０．９０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１６５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）、続いて対応するアミン（２４４ｍｇ、１．３８４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、０％～３５％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０（２７．６ｍｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝３．３８９分，カラムｎ：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ、（勾配）Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０，３／９０，５／９０，５．５／１０，６／１０、流量：０．８ｍｌ／分。ＨＰＬＣ：Ｒ ｔ＝９．５８分、９７．１２％。移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：：水：ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ），１．９３（ｔ，４Ｈ），３Ｈ 溶媒ピークとマージ。
【化49】
【0186】
実施例３２．Ｎ－（４－シクロプロピルベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３１）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６９７ｍｍｏｌ）及びａ１５（２１４．１５ｍｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（５５３．０９ｍｇ、１．４５４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３７６．０２ｍＬ、２．９０９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間さらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の粘性液体として粗残渣（２２０ｍｇ）を得た。得られた粗材料を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、３１（１０２．３ｍｇ、０．３０３３ｍｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３３６．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝２．１９２分，カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２，０．２／２，２／９８，３／９８，３．２／２，４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１６４分，９９．４６％；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【化50】
【0187】
実施例３３．Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３２）の合成：
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（０．１５ｇ、０．７３００ｍｍｏｌ）及びａ１６（０．１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間さらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の粘性液体として粗残渣（２２０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、３２（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３５０．２０（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ＝２．００４分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５６分、９８．４２％、Ｍｅ移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：水：ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ９Ｈ）。
【化51】
【0188】
実施例３４．５－（Ｎ－メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３３）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（０．１５ｇ、０．７２７３ｍｍｏｌ）及びａ１７（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間さらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の粘性液体として粗残渣（２５０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、３３（１２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３６２．１０（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ＝２．２０６分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．２１１分、９８．６３％。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【化52】
【0189】
実施例３５．５－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３４）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－メチルスルホニルチオフェン－２－カルボン酸（０．１５ｇ、０．７２７３ｍｍｏｌ）及びａ１８（０．１８２９ｇ、０．８９１４ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで攪拌を０℃で１時間さらに続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０．０ｍＬ）を加えることにより希釈し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性液体として粗残渣（２７０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、３４（２１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率７２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：３９２．１５（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ＝１．８９１分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．０８４分、９７．８７％。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｉ）；移動相Ａ；０．１％ギ酸の水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１．０／５、８．０／１００、１２．０／１００、１４．０／５、１８．０／５、流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｑ，Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【化53】
【0190】
実施例３６．５－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３５）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のａ３（２００ｍｇ、０．９０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１６５１ｍｍｏｌ）、続いて対応するアミン（２４４ｍｇ、１．１８９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０％～３５％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３５（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ：４０９．００（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ＝２．０６６分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５１分、９７．７３％、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ ％；；０．０１／２、２／２、１２／９０、１６／９０；流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３Ｈ溶媒ピークとマージ。
【化54】
【0191】
実施例３７．５－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（４－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３６）の合成：
４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（ａ２０）の合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のａ１９（３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下でシアン化亜鉛（０．９２５６ｇ、７．９１１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７８ｇ、０．６８００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いてＺｎＣＮ２（０．９３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７８ｇ、０．６８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、２Ｍの水性アンモニア溶液で２回洗浄し、次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ２０（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
【化55】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のａ１９（３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下でシアン化亜鉛（０．９２５６ｇ、７．９１１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７８ｇ、０．６８００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いてＺｎＣＮ２（０．９３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７８ｇ、０．６８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、２Ｍの水性アンモニア溶液で２回洗浄し、次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ２０（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
【0192】
（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタンアミン（ａ２１）の合成：
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中のａ２０（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（６５９ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間水素化した（１００ｐｓｉ）。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ａ２１（２４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中のａ２０（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（６５９ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間水素化した（１００ｐｓｉ）。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ａ２１（２４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
【0193】
５－（Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ－（４－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３６）の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のａ３（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いてａ２１（２４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を同温度で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３６（６７．４ｍｇ、０．１５６７ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ １０．４９１分，９７．２９％；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水。 ＬＣＭＳ：４１７．１５（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ ２．０８８分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｔ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のａ３（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いてａ２１（２４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を同温度で添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３６（６７．４ｍｇ、０．１５６７ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ １０．４９１分，９７．２９％；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水。 ＬＣＭＳ：４１７．１５（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ ２．０８８分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｔ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【0194】
実施例３８．５－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３７）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ４（５０ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いて同温度でａ２１（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０％～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３７（２７．３１ｍｇ、０．０６４７ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ １０．１４３分，９５．６０ ％；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０。流：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水．ＬＣＭＳ：４０２．３０（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ ２．１０６ 分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度 ５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｔ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【化56】
【0195】
実施例３９．Ｎ－（４－（２－シアノプロパン－２－イル）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキ－サミド（化合物３８）の合成：
２－（４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（ａ２４）の合成：
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のａ２２（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ａ２３（１．３２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、２０～３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２４（１ｇ、３．７０４ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。
【化57】
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のａ２２（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ａ２３（１．３２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、２０～３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２４（１ｇ、３．７０４ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。
【0196】
２－（４－（ブロモメチル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（ａ２５）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のａ２４（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＰｈ３（１．９６３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１．５８ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）を使ってクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、２０～３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２５（６００ｍｇ、１．７６２７ｍｍｏｌ、収率４７％）を固体として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のａ２４（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＰｈ３（１．９６３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１．５８ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）を使ってクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、２０～３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２５（６００ｍｇ、１．７６２７ｍｍｏｌ、収率４７％）を固体として得た。
【0197】
２－（４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）フェニル）アセトニトリル（ａ２６）の合成：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のａ２５（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（０．２１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９８６．８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで攪拌を８０℃で３時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、２０～３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２６（３５０ｍｇ、１．２０３４ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のａ２５（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＴＭＳＣＮ（０．２１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９８６．８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで攪拌を８０℃で３時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、２０～３０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２６（３５０ｍｇ、１．２０３４ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。
【0198】
２－（４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル（ａ２７）の合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のａ２６（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（３４．７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し、続いてヨードメタン（０．０９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０～４０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２５（７０ｍｇ、０．１６５６ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のａ２６（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（３４．７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し、続いてヨードメタン（０．０９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０～４０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、ａ２５（７０ｍｇ、０．１６５６ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。
【0199】
２－（４－（アミノメチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル（ａ２８）の合成：
エタノール（０．２ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）中のａ２７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１２．６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で一晩攪拌を継続した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、液体としてａ２８（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
エタノール（０．２ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）中のａ２７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１２．６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で一晩攪拌を継続した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、液体としてａ２８（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【0200】
Ｎ－（４－（２－シアノプロパン－２－イル）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３８）の合成：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のａ３（１９０．４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いて同温度でａ２８（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０～５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として３使用するフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、３８（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．６９３分、９８．７０％、カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相－Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７８．９０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．８７４分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ，２．５μ。移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度４５℃；勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ）δ７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のａ３（１９０．４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いて同温度でａ２８（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０～５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として３使用するフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、３８（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．６９３分、９８．７０％、カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相－Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７８．９０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．８７４分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ，２．５μ。移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度４５℃；勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ）δ７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
【0201】
実施例４０．Ｎ－（４－（２－シアノプロパン－２－イル）ベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物３９）の合成：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のａ４（１９０．４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いて同温度でａ２８（１００ｍｇ、０．５７００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０～５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００シリカ）によって精製して、続いて分取－ＨＰＬＣにより、３９（６０ｍｇ、０．１６５４ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．６６０ 分，９９．９４％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相－Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．９２８分，カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
【化58】
【0202】
実施例４１．Ｎ－（４－イソプロピルアミノ）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４０）の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のａ３（１６０ｍｇ、０．７２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いて同温度で対応するアミン（２４４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～９０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、続いて分取－ＨＰＬＣにより、４０（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４３分，９７．４７ ％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μ）；移動相Ａ：５ｍＭ 重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、；流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：：：水：ＡＣＮ：ＤＭＳＯ。ＬＣＭＳ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．５０５ 分、カラムＸ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ ＦＡ 水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２；流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。
【化59】
【0203】
実施例４２．Ｎ－（４－イソプロピルアミノ）ベンジル）－５－（Ｎ－メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４１）の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のａ４（１６０ｍｇ、０．７８００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間攪拌し、続いて同温度で対応するアミン（２４４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０％～９０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより４１（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４５１分，９６．４２ ％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０；流量：１ｍＬ／分、希釈剤：水：ＡＣＮ。ＬＣＭＳ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ１．７４７分，カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度 ４５℃；勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ， ６Ｈ）。
【化60】
【0204】
実施例４３．Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４２）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ４（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びａ２９（３３７．１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２９．６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧化で濃縮した。次いで、粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４２（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．２７０ 分，９９．９９％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相－Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流：１．２ｍＬ／分。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【化61】
【0205】
実施例４４．Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４３）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ３（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びａ２９（３１４．２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７３．３５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧化で濃縮した。次いで、粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４３（１３９．３４ｍｇ、０．３５０３ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．２６６ 分，９９．６７％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相－Ｂ：アセトニトリル；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流：１．２ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｔ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｄ，３Ｈ）。
【化62】
【0206】
実施例４５．Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４４）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ４（２４５．２９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びａ３０（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５２．２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０％～５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４４（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．７９９分，９５．１１５ ％；カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ，３．５μ；移動相Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流量：１．２ｍｌ／分。ＬＣＭＳ：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８０６ 分、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：０．０５％ギ酸のＡＣＮ溶液；注入体積：２．０μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｔ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【化63】
【0207】
実施例４６．Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４５）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のａ３０（１５０ｍｇ、０．７９００ｍｍｏｌ）及びａ３（２６３．１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４５２．２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、５０％～９０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４５（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．８０４ 分，９６．２６０％；カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ，３．５μ；移動相Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流量：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ ２．５５９ 分，カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液，Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【化64】
【0208】
実施例４７．５－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４６）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ４（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びａ３１（３０７．４６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２９．６３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで同温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、４６（２５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率４７％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．６１２ 分，９９．６２％；カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ，３．５μ；移動相Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流量：１．２ｍｌ／分、ＬＣＭＳ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．６９４分、移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；Ｔ／Ｂ％：０．０１／２、０．２／２、２．２／９８、３／９８、３．２／２、４／２、流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；カラムオーブン温度：５０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｔ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【化65】
【0209】
実施例４８．５－（シクロプロピルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４７）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ７（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びａ３２（２２６．２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（８１８．４７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで同じ温度でさらに２時間攪拌を継続した。反応混合物を水でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～６０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００－２００メッシュ）によって精製して、４７（３４８ｍｇ、０．８８０３ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．２６４分，９８．５２ ％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ，３．５μｍ。移動相：Ａ－０．１％ギ酸の水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；Ｂ－アセトニトリル；流量：１．０．ｍＬ／分；勾配プログラム：時間（分）／Ｂ濃度：０．０１／１０、６．０／９０、１０．０／１００、１２．０／１００、１４／１０、１８．０／１０。ＬＣＭＳ：３８８．０５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ １．８７３分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ、移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５３（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ，４Ｈ）。
【化66】
【0210】
実施例４９．５－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４８）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ４（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びａ３３（２５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（９２１．８１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで同温度でさらに２時間攪拌を継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～８０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００－２００メッシュ）によって精製して、４８（４３７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９７％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．１０６分，９８．８１ ％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ，３．５μｍ。移動相：Ａ－０．１％ギ酸の水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；Ｂ－アセトニトリル；流量：１．０．ｍＬ／分；勾配プログラム：時間（分）／Ｂ濃度：０．０１／１０、６．０／９０、１０．０／１００、１２．０／１００、１４／１０、１８．０／１０。ＬＣＭＳ：３６４．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７１３分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ、移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度 ５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６２（ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ， １Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【化67】
【0211】
実施例５０．５－（エチルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物４９）の合成：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のａ１１（１８０ｍｇ、０．８２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ａ３４（１４３．１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１０．７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃でさらに１時間撹拌を継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、４９（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２２％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．８７９分、９８．２８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ ５ｕ；移動相：Ａ－０．１％ＴＦＡの水溶液；Ｂ－アセトニトリル；注入体積；５．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；勾配プログラム：時間（分）／Ｂ濃度：０．０１／５、１．０／５、８．０／１００、１２．０／１００、１４．０／５、１８．０／５。ＬＣＭＳ：３７６．２（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ ２．０３７分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度 ５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【化68】
【0212】
実施例５１．５－（イソプロピルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５０）の合成：
メチルメチル５－（イソプロピルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸塩（ａ３６）の合成：
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のａ５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ａ３５（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２０８．３１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３４３．７８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（２９４．７７ｍｇ、０．９０００ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで９５℃でさらに１６時間攪拌を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた粗生成物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。得られた粗生成物を、２０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ３６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９％）を固体として得た。
【化69】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のａ５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ａ３５（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２０８．３１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３４３．７８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（２９４．７７ｍｇ、０．９０００ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで９５℃でさらに１６時間攪拌を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた粗生成物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。得られた粗生成物を、２０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ａ３６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９％）を固体として得た。
【0213】
５－（イソプロピルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（ａ３７）の合成：
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）中のａ３６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで同温度で攪拌を２時間続けた。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ａ３７（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）中のａ３６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで同温度で攪拌を２時間続けた。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ａ３７（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【0214】
５－（イソプロピルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５０）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ３７（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びａ３４（６２．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（２２７．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで同じ温度でさらに２時間攪拌を継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～６０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によって精製して、５０（３８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ １０．４７分、９８．２１％、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０；流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水（８０：２０）。 ＬＣＭＳ：３９１．９０（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ ２．０５５ 分，カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；Ｂ：ＡＣＮ、注入体積：２．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃ 勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ， １Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ， ２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ３７（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びａ３４（６２．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌反応混合物に、ＨＡＴＵ（２２７．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで同じ温度でさらに２時間攪拌を継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～６０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）によって精製して、５０（３８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ １０．４７分、９８．２１％、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０；流：１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水（８０：２０）。 ＬＣＭＳ：３９１．９０（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ ２．０５５ 分，カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；Ｂ：ＡＣＮ、注入体積：２．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃ 勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ， １Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ， ２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）。
【0215】
実施例５２．Ｎ－（４－ジフルオロメチル）ベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５１）の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のａ４（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びａ３８（１６７．６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（５５３．０９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで同温度でさらに１時間攪拌を継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０～４０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５１（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率５３％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．０４７分，９９．４１６％；カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ，３．５μ；移動相Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流量：１．２ｍｌ／分 ＬＣＭＳ：３４５．８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．６９２分、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：ＡＣＮ、注入体積：２．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【化70】
【0216】
実施例５３．５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５２）の合成：
５－ブロモチオフェン－２－カルボン酸（ａ３９）の合成
ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のａ５（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を使用して酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、固体としてａ３９（４．９ｇ、２０．８２６ｍｍｏｌ、収率９２％）を固体として得た。
【化71】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のａ５（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を使用して酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、固体としてａ３９（４．９ｇ、２０．８２６ｍｍｏｌ、収率９２％）を固体として得た。
【0217】
５－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（ａ４１）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のａ３９（１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びａ４０（１．５２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．１３ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．５２ｍＬ、１４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を０℃で１時間さらに続けた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、ａ４１（２．３２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のａ３９（１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びａ４０（１．５２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．１３ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．５２ｍＬ、１４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を０℃で１時間さらに続けた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出しながら、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）で精製し、ａ４１（２．３２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。
【0218】
５－（（２－メトキシエチル）チオ）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（ａ４３）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のａ４１（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ａ４２（３０３．６７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２０分間脱気し、その後、トリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（０）（１５０．８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン（１８２．６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１１０℃で１時間、マイクロ波を放射したした。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を、１０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用したｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製し、固体としてａ４３（５１０ｍｇ、１．３５８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のａ４１（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ａ４２（３０３．６７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２０分間脱気し、その後、トリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（０）（１５０．８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン（１８２．６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１１０℃で１時間、マイクロ波を放射したした。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を、１０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用したｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製し、固体としてａ４３（５１０ｍｇ、１．３５８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【0219】
５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５２）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ４３（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５５１．５９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）部分を０℃で添加し、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出することによる、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）によって精製して、５２（３０３．３３ｍｇ、０．７４２８ｍｍｏｌ、収率６９％）を固体として得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．３７８分，９９．７７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、 移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０、流量：１ｍＬ／分 希釈剤：ＡＣＮ：水（２０：８０）。ＬＣＭＳ：４０６．２０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ ２．２４２ 分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度４５℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４９（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のａ４３（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５５１．５９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）部分を０℃で添加し、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出することによる、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカゲル）によって精製して、５２（３０３．３３ｍｇ、０．７４２８ｍｍｏｌ、収率６９％）を固体として得た。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．３７８分，９９．７７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、 移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／２０、１２／９０、１６／９０、流量：１ｍＬ／分 希釈剤：ＡＣＮ：水（２０：８０）。ＬＣＭＳ：４０６．２０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ ２．２４２ 分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ，流量：１．２ｍＬ／分；カラムオーブン温度４５℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４９（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【0220】
実施例５４．Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５３）の合成：
４－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンゾニトリル（ａ４５）の合成：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のａ４４（４００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１．８４ｍＬ，１３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を、８％のイソヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、液体としてａ４５（４１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
【化72】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のａ４４（４００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１．８４ｍＬ，１３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を、８％のイソヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、液体としてａ４５（４１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
【0221】
（４－（ジフルオロメチル）－２－メチルフェニル）メタンアミン（ａ４６）の合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のａ４５（３８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（２．７３ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）液滴で０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１５％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ａ４６（３１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率２９％）を固体として得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のａ４５（３８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（２．７３ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）液滴で０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１５％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、ａ４６（３１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率２９％）を固体として得た。
【0222】
Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－２－メチルベンジル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５３）の合成：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のａ４６（３００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びａ４（８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を同温度で１時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、５３（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４０％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．６７２分，９７．７８３ ％；方法ファイル：ＨＰＬＣ－ＦＯＲＭＩＣ ＡＣＩＤ－ＸＳＥＬＥＣＴ－１０－９０－１００．ｌｃｍ；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ，３．５ｕ；移動相：Ａ－０．１％ギ酸の水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；Ｂ－アセトニトリル；流量：１．０．ｍＬ／分；勾配プログラム：時間（分）／Ｂ濃度：０．０１／１０、６．０／９０、１０．０／１００、１２．０／１００、１４／１０、１８．０／１０。ＬＣＭＳ：３５９．９０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．７１６ 分，カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：ＡＣＮ、注入体積：２．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３３（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のａ４６（３００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びａ４（８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を同温度で１時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、５３（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４０％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．６７２分，９７．７８３ ％；方法ファイル：ＨＰＬＣ－ＦＯＲＭＩＣ ＡＣＩＤ－ＸＳＥＬＥＣＴ－１０－９０－１００．ｌｃｍ；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ，３．５ｕ；移動相：Ａ－０．１％ギ酸の水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；Ｂ－アセトニトリル；流量：１．０．ｍＬ／分；勾配プログラム：時間（分）／Ｂ濃度：０．０１／１０、６．０／９０、１０．０／１００、１２．０／１００、１４／１０、１８．０／１０。ＬＣＭＳ：３５９．９０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．７１６ 分，カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：ＡＣＮ、注入体積：２．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃、勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、Ｂ濃度は３．２分から４．０分まで０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３３（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【0223】
実施例５５．Ｎ（（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５－（メチルスルホニル）チオフェ－ネ－２－カルボキサミド（化合物５４）の合成：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のａ４（１１７．１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びａ４７（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６９．９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を同温度で１時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、次に０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルでのｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、５４（８０ｍｇ、０．２０６７ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．９５９分，９７．８ ％；カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ，３．５μ；移動相Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、１／５、８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５、流量：１．２ ｍｌ／分。ＬＣＭＳ：３７８．７５（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．６６８ 分；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：ＡＣＮ、注入体積：２．０μＬ、流量：１．２．ｍＬ／分；カラムオーブン温度：５０℃ 勾配プログラム：２．０分で０％Ｂ～９８％Ｂ、３．０分まで保持、３．２分でＢ濃度０％上昇。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３５（ｂｒ ｔ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【化73】
【0224】
実施例５５．ＫＣＮＴ１の阻害における例示的な化合物の効力
ＫＣＮＴ１－パッチクランプアッセイ
ＫＣＮＴ１（ＫＮａ１．１、Ｓｌａｃｋ）の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株（ＨＥＫ－ＴＲＥＸ）を使用して評価した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成及びデータ収集は、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．３．０及びＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．２．１（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。アクセス抵抗及び見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード（１０μＭのエスシン）で記録した。細胞をリフトし、研和し、８００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル（ｃｅｌｌ ｈｏｔｅｌ）で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ １０５、ＮＭＤＧ ４０、ＫＣｌ ４、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ ５、及びＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ＝７．４、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ）。洗浄溶液、参照溶液、及び化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ ７０、ＫＦ ７０、ＫＣｌ １０、ＥＧＴＡ ５、ＨＥＰＥＳ ５、及びＥｓｃｉｎ ０．０１（ｐＨ＝７．２、オスモル濃度約２９５ｍＯｓｍ）。エスシンは、５ｍＭの水溶液ストックで作製し、分注して、－２０℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で２倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を１：２に希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。１００ｍｓステップで－８０ｍＶ～０ｍＶの保持電位を使用した。０ｍＶまでのステップ中に平均電流を測定した。１００μＭのＢｅｐｒｉｄｉｌを使用して、ＫＣＮＴ１電流を完全に阻害して、非ＫＣＮＴ１電流のオフライン減算を可能にした。３回の掃引からの平均の平均電流を計算し、各化合物の阻害％を計算した。化合物濃度の関数としての阻害％を、ヒル方程式と適合させて、ＩＣ５０、傾斜、最小及び最大パラメータを導出した。ＫＣＮＴ１阻害が最高試験濃度で５０％未満であった場合、又はＩＣ５０を計算することができなかった場合、ＩＣ５０の代わりに阻害パーセントを報告した。
ＫＣＮＴ１－パッチクランプアッセイ
ＫＣＮＴ１（ＫＮａ１．１、Ｓｌａｃｋ）の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株（ＨＥＫ－ＴＲＥＸ）を使用して評価した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成及びデータ収集は、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．３．０及びＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．２．１（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。アクセス抵抗及び見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード（１０μＭのエスシン）で記録した。細胞をリフトし、研和し、８００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル（ｃｅｌｌ ｈｏｔｅｌ）で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ １０５、ＮＭＤＧ ４０、ＫＣｌ ４、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ ５、及びＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ＝７．４、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ）。洗浄溶液、参照溶液、及び化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ ７０、ＫＦ ７０、ＫＣｌ １０、ＥＧＴＡ ５、ＨＥＰＥＳ ５、及びＥｓｃｉｎ ０．０１（ｐＨ＝７．２、オスモル濃度約２９５ｍＯｓｍ）。エスシンは、５ｍＭの水溶液ストックで作製し、分注して、－２０℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で２倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を１：２に希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。１００ｍｓステップで－８０ｍＶ～０ｍＶの保持電位を使用した。０ｍＶまでのステップ中に平均電流を測定した。１００μＭのＢｅｐｒｉｄｉｌを使用して、ＫＣＮＴ１電流を完全に阻害して、非ＫＣＮＴ１電流のオフライン減算を可能にした。３回の掃引からの平均の平均電流を計算し、各化合物の阻害％を計算した。化合物濃度の関数としての阻害％を、ヒル方程式と適合させて、ＩＣ５０、傾斜、最小及び最大パラメータを導出した。ＫＣＮＴ１阻害が最高試験濃度で５０％未満であった場合、又はＩＣ５０を計算することができなかった場合、ＩＣ５０の代わりに阻害パーセントを報告した。
【0225】
このアッセイからの結果を、以下の表１に要約する。この表において、「Ａ」は、１μＭ以下のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、１μＭ～２０μＭの阻害を示し、及び「Ｃ」は、２０μＭ以上の阻害を示す。
【表1】
【0226】
等価物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、又は文脈から明白でない限り、一つ又は二つ以上を意味し得る。群の一つ以上の要素間に「又は」を含む請求項又は記載は、別段その反対が示されない限り、又は文脈から明白でない限り、群の要素のうちの一つ、二つ以上、又はすべてが所与の生成物又はプロセスに存在するか、それに用いられるか、又は関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確な一つの要素が、所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。本発明は、二つ以上、又はすべての群の要素が所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、又は文脈から明白でない限り、一つ又は二つ以上を意味し得る。群の一つ以上の要素間に「又は」を含む請求項又は記載は、別段その反対が示されない限り、又は文脈から明白でない限り、群の要素のうちの一つ、二つ以上、又はすべてが所与の生成物又はプロセスに存在するか、それに用いられるか、又は関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確な一つの要素が、所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。本発明は、二つ以上、又はすべての群の要素が所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。
【0227】
さらに、本発明は、すべての変形、組み合わせ、及び順列を包含し、列挙されている請求項のうちの一つ以上からの一つ以上の制限、要素、節、及び記載される用語が別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される一つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素もこの群から除去され得る。概して、本発明、又は発明の態様が特定の要素及び／又は特色を含むとみなされる場合、本発明のある特定の実施形態又は発明の態様が、かかる要素及び／又は特色からなるか、又は本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。用語「含むこと」及び「含有すること」は、開放的であるように意図され、追加の要素又はステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別段示されない限り、又は文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、別段文脈が明確に示さない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態の記載された範囲内の任意の特定の値又は部分範囲であると見なされ得る。
【0228】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術記事、及び他の刊行物を参照し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。加えて、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか一つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であるとみなされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でさえも除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、いずれの請求項からも除外され得る。
【0229】
当業者は、ただの通常の実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更及び修正を行うことができることを、当業者は理解するであろう。
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【国際調査報告】