特表 2023-533040 ＷＥＥ１阻害剤の塩及び形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-01

(54)【発明の名称】ＷＥＥ１阻害剤の塩及び形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230725BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230725BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230725BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230725BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230725BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 143

A61K31/519

A61P35/02

A61P35/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023501229

(86)(22)【出願日】2021-07-08

(85)【翻訳文提出日】2023-03-03

(86)【国際出願番号】 US2021070851

(87)【国際公開番号】W WO2022011391

(87)【国際公開日】2022-01-13

(31)【優先権主張番号】63/049,996

(32)【優先日】2020-07-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518346476

【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ホプキンス，チャド ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ピーター キンファ

(72)【発明者】

【氏名】バンカー，ケビン デュアン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａなどの塩及び遊離塩基形態は、ＷＥＥ１阻害剤である。そのような塩及び／又は形態及び遊離塩基形態、並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、乳がんなどの過剰な細胞増殖によって特徴付けられる病態を含む、疾病又は病態を治療するのに有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ｒ）－２－アリル－１－（７－エチル－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン（化合物Ａ）であって、

【化1】

化合物Ａが、結晶性遊離塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、
化合物Ａ。

【請求項2】

前記化合物が、化合物Ａの結晶性遊離塩基形態である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記結晶性遊離塩基形態が、化合物Ａの遊離塩基形態Ａ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉ及び化合物Ａの遊離塩基形態Ｊからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

前記化合物が、化合物Ａの薬学的に許容される塩形態である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

前記化合物Ａの薬学的に許容される塩形態が、アジピン酸塩形態Ａ、ＨＣｌ塩形態Ａ、ＨＣｌ塩形態Ｂ、硫酸塩形態Ａ、硫酸塩形態Ｂ、メシル酸塩形態Ａ、マレイン酸塩形態Ａ、リン酸塩形態Ａ、酒石酸塩形態Ａ、トシル酸塩形態Ａ、ムチン酸塩形態Ａ及び馬尿酸塩形態Ａからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

前記化合物Ａの薬学的に許容される塩形態が、アジピン酸塩形態Ａである、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

前記アジピン酸塩形態Ａが、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられ、前記１つ以上のピークが、１５．４０度２θ±０．２度２θ、１６．５８度２θ±０．２度２θ、２２．１２度２θ±０．２度２θ又は２２．８８度２θ±０．２度２θから選択される、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

前記アジピン酸塩形態Ａが、図１Ｂに示される代表的なＸ線粉末回折パターンに対応するＸ線粉末回折パターンスペクトルを有する、請求項６に記載の化合物。

【請求項9】

前記アジピン酸塩形態Ａが、約７５℃～約１８３℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項６に記載の化合物。

【請求項10】

前記アジピン酸塩形態Ａが、約１７９℃での吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特
徴付けられる、請求項６に記載の化合物。

【請求項11】

前記アジピン酸塩形態Ａが、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約２．３％の重量損失によって特徴付けられる、請求項６に記載の化合物。

【請求項12】

前記アジピン酸塩形態Ａが、図２に示される代表的なＤＳＣ及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムに対応するＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有する、請求項６に記載の化合物。

【請求項13】

前記結晶性遊離塩基形態が、化合物Ａの結晶性遊離塩基形態Ｅである、請求項３に記載の化合物。

【請求項14】

前記遊離塩基形態Ｅが、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられ、前記１つ以上のピークが、６．２０度２θ±０．２度２θ、１２．４０度２θ±０．２度２θ、１８．９６度２θ±０．２度２θ又は２２．６２度２θ±０．２度２θから選択される、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記遊離塩基形態Ｅが、図３１に示される代表的なＸ線粉末回折パターンに対応するＸ線粉末回折パターンスペクトルを有する、請求項１３に記載の化合物。

【請求項16】

前記遊離塩基形態Ｅが、約１０５℃～約１２５℃の範囲の吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３に記載の化合物。

【請求項17】

前記遊離塩基形態Ｅが、約１１５℃での吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１３に記載の化合物。

【請求項18】

前記遊離塩基形態Ｅが、約２８から℃約１５０℃に加熱したときの約３．８％の重量損失によって特徴付けられる、請求項１３に記載の化合物。

【請求項19】

前記遊離塩基形態Ｅが、図３２に示される代表的なＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムに対応するＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１３に記載の化合物。

【請求項20】

前記遊離塩基形態Ｅが、水和物である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項21】

前記結晶性遊離塩基形態が、化合物Ａの結晶性遊離塩基形態Ｆである、請求項３に記載の化合物。

【請求項22】

前記遊離塩基形態Ｆが、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられ、前記１つ以上のピークが、５．１４度２θ±０．２度２θ、６．２４度２θ±０．２度２θ、１０．１９度２θ±０．２度２θ又は１２．４０度２θ±０．２度２θから選択される、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

前記遊離塩基形態Ｆが、図３３に示される代表的なＸ線粉末回折パターンに対応するＸ線粉末回折パターンスペクトルを有する、請求項２１に記載の化合物。

【請求項24】

前記遊離塩基形態Ｆが、約１６３℃～約１７１℃の範囲の吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２１に記載の化合物。

【請求項25】

前記遊離塩基形態Ｆが、約１６７℃での吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付
けられる、請求項２１に記載の化合物。

【請求項26】

前記遊離塩基形態Ｆが、約２２℃から約１５０℃に加熱したときの約０．９％の重量損失によって特徴付けられる、請求項２１に記載の化合物。

【請求項27】

前記遊離塩基形態Ｆが、図３４に示される代表的なＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムに対応するＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２１に記載の化合物。

【請求項28】

前記遊離塩基形態Ｆが、無水物である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項29】

前記結晶性遊離塩基形態が、化合物Ａの結晶性遊離塩基形態Ｊである、請求項３に記載の化合物。

【請求項30】

前記遊離塩基形態Ｊが、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられ、前記１つ以上のピークが、６．０８度２θ±０．２度２θ、１０．５８度２θ±０．２度２θ、１９．４２度２θ±０．２度２θ、２１．９３度２θ±０．２度２θ又は２３．２３度２θ±０．２度２θから選択される、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

前記遊離塩基形態Ｊが、図４０に示される代表的なＸ線粉末回折パターンに対応するＸ線粉末回折パターンスペクトルを有する、請求項２９に記載の化合物。

【請求項32】

前記遊離塩基形態Ｊが、無水物である、請求項２９に記載の化合物。

【請求項33】

有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の結晶性形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。

【請求項34】

悪性増殖又は腫瘍を寛解又は治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記悪性増殖又は腫瘍が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、脳頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択されるがんに起因する、
使用。

【請求項35】

前記がんが、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん又は外陰がんである、請求項３４に記載の使用。

【請求項36】

悪性増殖又は腫瘍の寛解又は治療に使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物であって、
前記悪性増殖又は腫瘍が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、脳頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性
リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択されるがんに起因する、
化合物。

【請求項37】

前記がんが、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん又は外陰がんである、請求項３６に記載の化合物。

【請求項38】

悪性増殖又は腫瘍を寛解又は治療するための方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、
前記悪性増殖又は腫瘍が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、脳頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択されるがんに起因する、
方法。

【請求項39】

悪性増殖又は腫瘍を寛解又は治療するための方法であって、
それを必要とする対象に対して、前記悪性増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含み、
前記悪性増殖又は腫瘍が、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、脳頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択されるがんに起因する、
方法。

【請求項40】

前記がんが、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん又は外陰がんである、請求項３８又は３９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
本出願と共に提出される出願データシートにおいて、外国又は国内優先権の主張が確認される任意かつ全ての出願が、米国特許法施行規則第１．５７条に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０２０年７月９日に出願された米国特許仮出願第６３／０４９９９６号が含まれる。

【0002】

本出願は、ＷＥＥ１阻害剤である化合物、塩及び塩形態、並びにがんなどの過剰な細胞増殖によって特徴付けられる病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＷＥＥ１キナーゼは、有糸分裂開始前のＤＮＡ修復のため、Ｇ２－Ｍ細胞周期チェックポイントでの停止において役割を果たしている。正常細胞は、Ｇ１停止中に損傷したＤＮＡを修復する。がん細胞は、多くの場合、Ｇ１－Ｓチェックポイントを欠き、ＤＮＡ修復のための機能的Ｇ２－Ｍチェックポイントに依存している。ＷＥＥ１は、様々ながんの種類において過剰発現している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２０１９／１７３０８２号

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｐａ．，１７３（２０００）

【非特許文献2】Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３７ｔｈｅｄ．，５０３－５０９（２０１４）

【発明の概要】

【0006】

本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、化合物Ａのアジピン酸塩、化合物ＡのＨＣｌ塩、化合物Ａの硫酸塩、化合物Ａのメシル酸塩、化合物Ａのマレイン酸塩、化合物Ａのリン酸塩、化合物Ａの酒石酸塩、化合物Ａのトシル酸塩、化合物Ａのムチン酸塩及び化合物Ａの馬尿酸塩から選択される塩であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ、化合物ＡのＨＣｌ塩形態Ａ、化合物Ａの硫酸塩形態Ａ、化合物Ａのメシル酸塩形態Ａ、化合物Ａのマレイン酸塩形態Ａ、化合物Ａのリン酸塩形態Ａ、化合物Ａの酒石酸塩形態Ａ、化合物Ａのトシル酸塩形態Ａ、化合物Ａのムチン酸塩形態Ａ及び化合物Ａの馬尿酸塩形態Ａから選択される化合物Ａの塩であり得る。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、化合物ＡのＨＣｌ塩形態Ｂ及び／又は化合物Ａの硫酸塩形態Ｂであり得る。本明細書に開示される他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ａ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉ及び化合物Ａの遊離塩基形態Ｊから選択される化合物Ａの遊離塩基形態に関する。

【0007】

本明細書に開示される他の実施形態は、有効量の本明細書に記載されるものなどの化合物Ａの薬学的に許容される塩及び／又は本明細書に記載されるものを含む化合物Ａの遊離
塩基形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る、医薬組成物に関する。

【0008】

本明細書に開示される更なる他の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を寛解又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されるものなどの化合物Ａの薬学的に許容される塩及び／若しくは本明細書に記載されるものなどの化合物Ａの遊離塩基、又は有効量の化合物Ａの薬学的に許容される塩（本明細書に記載されるものを含む）及び／若しくは本明細書に記載されるものなどの化合物Ａの遊離塩基を含み得る医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の寛解又は治療に使用するための、化合物Ａの薬学的に許容される塩（本明細書に記載されるものなど）及び／若しくは化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、又は有効量の化合物Ａの薬学的に許容される塩（本明細書に記載されるものを含む）及び／若しくは化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものを含む）を含み得る医薬組成物の使用に関する。

【0009】

本明細書に開示される他の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を寛解又は治療するための医薬の製造において使用するための、化合物Ａの薬学的塩（例えば、化合物Ａのアジピン酸塩、化合物ＡのＨＣｌ塩、化合物Ａの硫酸塩、化合物Ａのメシル酸塩、化合物Ａのマレイン酸塩、化合物Ａのリン酸塩、化合物Ａの酒石酸塩、化合物Ａのトシル酸塩、化合物Ａのムチン酸塩及び／若しくは化合物Ａの馬尿酸塩）並びに／又は化合物Ａの遊離塩基（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態Ａ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈ、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉ及び／若しくは化合物Ａの遊離塩基形態Ｊ）、あるいは有効量の本明細書に記載の化合物Ａの薬学的塩及び／又は本明細書に記載の化合物Ａの遊離塩基を含み得る医薬組成物の使用に関する。

【0010】

いくつかの実施形態では、悪性増殖又は腫瘍は、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、脳がん、脳頸部がん（ｃｅｒｖｉｃｏｃｅｒｅｂｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、肺がん、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択されるがんに起因し得る。

【0011】

これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1A】アジピン酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図1B】アジピン酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図2】アジピン酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図3】ＨＣｌ塩形態Ａ及びＨＣｌ塩形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図4】ＨＣｌ塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図5】ＨＣｌ塩形態Ｂの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図6】硫酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図7】硫酸塩形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図8】硫酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【図9】硫酸塩形態Ｂの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図10】メシル酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図11】メシル酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図12】マレイン酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図13】マレイン酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【図14】リン酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図15】リン酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。

【図16】酒石酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図17】酒石酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図18】トシル酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図19】トシル酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図20】ムチン酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図21】ムチン酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図22】馬尿酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図23】馬尿酸塩形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図24】化合物Ａの遊離塩基形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図25】化合物Ａの遊離塩基形態Ａの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図26】化合物Ａの遊離塩基形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図27】化合物Ａの遊離塩基形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図28】化合物Ａの遊離塩基形態Ｃの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図29】化合物Ａの遊離塩基形態Ｄの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図30】化合物Ａの遊離塩基形態Ｄの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図31】化合物Ａの遊離塩基形態Ｅの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図32】化合物Ａの遊離塩基形態Ｅの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図33】化合物Ａの遊離塩基形態Ｆの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図34】化合物Ａの遊離塩基形態Ｆの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図35】化合物Ａの遊離塩基形態Ｇの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図36】化合物Ａの遊離塩基形態Ｇの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図37】化合物Ａの遊離塩基形態Ｈの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図38】化合物Ａの遊離塩基形態Ｈの代表的なＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを提供する。

【図39】化合物Ａの遊離塩基形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図40】化合物Ａの遊離塩基形態Ｊの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。

【図41】アジピン酸塩形態Ａの代表的なＤＶＳプロットを提供する。

【図42】ＤＶＳ前後のアジピン酸塩形態Ａの代表的なＸＲＰＤオーバーレイを提供する。

【図43】化合物Ａの遊離塩基形態Ｅの代表的なＤＶＳプロットを提供する。

【図44】ＤＶＳ前後の化合物Ａの遊離塩基形態Ｅの代表的なＸＲＰＤオーバーレイを提供する。

【図45】アジピン酸塩形態Ａの溶解度試験からの残留固体の代表的なＸＲＰＤオーバーレイを提供する。

【図46】化合物Ａの遊離塩基形態Ｅの溶解度試験からの残留固体の代表的なＸＲＰＤオーバーレイを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

ＷＥＥ１は、細胞ＤＮＡ損傷に応答して有糸分裂の開始を阻止する、ＡＴＲ媒介性Ｇ２細胞周期チェックポイント制御の重要な構成要素である、チロシンキナーゼである。ＡＴＲは、ＣＨＫ１をリン酸化して活性化し、次にＷＥＥ１を活性化して、Ｔｙｒ１５でのサイクリン依存性キナーゼ１（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ １、ＣＤＫ１）の選択的リン酸化をもたらし、それによって、ＣＤＫ１－サイクリンＢ複合体を安定化させて、細胞周期の進行を停止させる。このプロセスは、有糸分裂開始前に、腫瘍細胞が損傷したＤＮＡを修復する時間を与えることによって、生存上の利点を付与する。ＷＥＥ１を阻害すると、Ｇ２チェックポイントを阻害し、ＤＮＡ損傷を伴うがん細胞に予定外の有糸分裂を開始させ、分裂期細胞死による細胞死を起こす。したがって、ＷＥＥ１の阻害は、シスプラチンなどのＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍の感受性を高め、腫瘍の細胞死を誘導する可能性を有する。

【0014】

定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開済出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0015】

特に指定がない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、物質、構成要素、生成物、又は形態を記載するために使用される場合、物質、構成要素、生成物、又は形態が、例えば、Ｘ線回折によって決定されるように、実質的に結晶性であることを意味する（例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）。

【0016】

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントに関連して使用される場合、指定した用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供するものと、当業者によって認識される用量、量、又は重量パーセントを意味する。いくつかの実施形態では、この文脈で用いられる「約」及び「およそ」という用語は、指定した用量、量、又は重量パーセントの、３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、又は５％以内の用量、量、又は重量パーセントを意図したものである。

【0017】

本明細書で使用される場合、特に指定がない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度若しくは温度範囲（例えば、溶融、脱水、脱溶媒、又はガラス転移温度を記載するもの）、質量変化（例えば、温度又は湿度の関数としての質量変化）、溶媒若しくは水含有量（例えば、質量又はパーセンテージ）、又はピーク位置（例えば、ＩＲ又はラマン分光法又はＸＲＰＤによる分析において）に関連して使用されるときに、固体形状を依然として説明しながら、当業者にとって合理的と思われる範囲まで、値又は値の範囲を逸脱してもよいことを示す。結晶形態及び非晶形態を特徴付けるための技術としては、熱重量分析（ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ、ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法（例えば、赤外分光法（ｉｎｆｒａｒｅｄ、ＩＲ）、ラマン分光法）、固体状態及び溶液核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、ＳＥＭ）、電子結晶学及び定量分析、粒子径分析（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究、並びに溶解研究が挙げられるが、これらに限
定されない。いくつかの実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変動し得ることを示す。モル比の文脈では、「約」及び「およそ」は、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変動し得ることを示す。Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに、又は試料ごとで変動し得るので、引用された数値は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度２シータ（°２θ）以上など許容される変動性があると理解されたい。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として記載しながら、最大±０．２度２θだけ変動し得る。

【0018】

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「実質的に物理的に純粋」である固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、実質的に物理的に純粋である結晶形態は、重量基準で、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％未満の１つ以上の他の固体形態を含有する。他の固体形態の検出は、回折分析、熱分析、元素燃焼分析、及び／又は分光分析を含むがこれらに限定されない、当業者にとって明らかな任意の方法によって達成することができる。

【0019】

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態は、他の化学化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、実質的に化学的に純粋である固体形態は、重量基準で、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％未満の１つ以上の他の化学化合物を含有する。他の化学化合物の検出は、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析、及び／又はクロマトグラフ分析などの化学分析の方法を含むがこれらに限定されない、当業者にとって明らかな任意の方法によって達成することができる。

【0020】

本明細書で使用される場合、特に示唆しない限り、他の化学化合物、固体形態、又は組成物を「実質的に含まない」化学化合物、固体形態、又は組成物は、その化合物、固体形態、又は組成物が、いくつかの実施形態では、約５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、又は０．０１重量％未満の他の化合物、固体形態、又は組成物を含有することを意味する。

【0021】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0022】

本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0023】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。

【0024】

本出願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「によって特徴付けられる」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法のステップを除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。

【0025】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0026】

化合物
本明細書で使用される場合、（Ｒ）－２－アリル－１－（７－エチル－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－６－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンは、以下の構造を有する化合物Ａである：

【0027】

【化1】

【0028】

化合物Ａはまた、本明細書では「化合物Ａの遊離塩基」とも記載される。化合物Ａの名称と本明細書に提供される化合物Ａの構造とが一致しない場合、本段落における化合物Ａの構造が、化合物Ａとして意図されたものである。

【0029】

化合物Ａの様々な多形を得ることができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ａに関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂに関する。本明細書に開示される他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅに関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆに関する。本明細書に開示される他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉに関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊに関する。

【0030】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の遊離塩基は、１つ以上の他の多形形態を更に含むことができる。例えば、遊離塩基形態Ａは、遊離塩基形態Ｆ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上（ｏｎｅ ｏｆ ｍｏｒｅ ｏｆ）を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｃは、遊離塩基形態Ｆ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｄは、遊離塩基形態Ｆ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｇは、遊離塩基形態Ｆ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｈは、遊離塩基形態Ｆ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｂは、遊離塩基形態Ｅ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｅは、遊離塩基形態Ｊ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｊは、遊離塩基形態Ｅ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、遊離塩基形態Ｂは、遊離塩基形態Ｊ及び／又は他の遊離塩基形態のうちの１つ以上を更に含んでもよい。

【0031】

化合物Ａの遊離塩基形態では、様々な量の化合物Ａの遊離塩基形態が存在し得る。例えば、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、形態Ｅで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の
量は、９８％以上であり得る。いくつかの実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、形態Ｊで存在し得る化合物Ａの遊離塩基の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載の遊離塩基形態（形態Ｅ及び形態Ｊなど）の１００％未満が化合物Ａの遊離塩基である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物及び（２）化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、遊離塩基形態（形態Ｅ及び形態Ｊなど）中に存在し得る。

【0032】

化合物Ａの様々な塩を得た。追加的に、化合物Ａの様々な塩形態が、本明細書に提供される。例えば、本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示される他の実施形態は、化合物ＡのＨＣｌ塩形態Ａに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの硫酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａのメシル酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａのマレイン酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示される他の実施形態は、化合物Ａのリン酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの酒石酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａのトシル酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａのムチン酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、化合物Ａの馬尿酸塩形態Ａに関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物ＡのＨＣｌ塩形態Ｂに関する。本明細書に開示される他の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩形態Ｂに関する。

【0033】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩であり得る。当業者は、化合物Ａのアジピン酸塩が、１分子のアジペートに対して１分子の化合物Ａを有することを理解する。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するアジピン酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0034】

化合物Ａの様々なアジピン酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態は、アジピン酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアジピン酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基形態を更に含み得る。例えば、アジピン酸塩形態Ａは、少量の化合物Ａの遊離塩基を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアジピン酸塩形態は、少量の１つ以上の他のアジピン酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0035】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａのアジピン酸塩形態が存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し
得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、アジピン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのアジピン酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａのアジピン酸塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、（２）化合物Ａのアジピン酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａのアジピン酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａのアジピン酸塩形態（化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0036】

様々な方法を使用して、本明細書に記載の化合物Ａの形態及び塩を特徴付けることができる。例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲ。本明細書に提供される全てのＸＲＰＤピーク及びスペクトルは、度２シータスケール（２θ）で測定される。

【0037】

いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約１２．２度～約１２．５度の範囲のピーク、約１４．９度～約１５．２度の範囲のピーク、約１５．３度～約１５．６度の範囲のピーク、約１６．４度～約１６．７度の範囲のピーク、約２２．０度～約２２．３度の範囲のピーク、及び約２２．７度～約２３．０度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．０度～約５．３度の範囲のピーク、約９．０度～約９．３度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．５度の範囲のピーク、約１２．２度～約１２．５度の範囲のピーク、約１４．９度～約１５．２度の範囲のピーク、約１５．３度～約１５．６度の範囲のピーク、約１６．４度～約１６．７度の範囲のピーク、約１８．４度～約１８．７度の範囲のピーク、約１９．０度～約１９．３度の範囲のピーク、約２２．０度～約２２．３度の範囲のピーク、約２２．７度～約２３．０度の範囲のピーク、及び約２４．８度～約２５．１度の範囲のピークから選択される。

【0038】

いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約１２．３８度、約１５．０９度、約１５．４０度、約１６．５８度、約２２．１２度及び約２２．８８度から選択できる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約１１．３６度、約１２．３８度、約１５．０９度、約１５．４０度、約１６．５８度、約１８．５７度、約１９．１７度、約２２．１２度及び約２２．８８度から選択される。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．１４度、約９．１１度、約１１．３６度、約１２．３８度、約１５．０９度、約１５．４０度、約１６．５８度、約１８．５７度、約１９．１７度、約２２．１２度、約２２．８８度及び約２４．９２度から選択される。

【0039】

いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、図１Ａ及び１Ｂに示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0040】

いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0041】

【表1】

【0042】

アジピン酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣ及び／又は熱重量分析サーモグラム（ＴＧＡ）によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、図２のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約２．３％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、約１７５℃～約１８３℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、約１７７℃～約１８２℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、約１７８．７℃での吸熱によって特徴付けられることができる。

【0043】

いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、溶液結晶化によって得ることができ、約１７９．９℃での吸熱によって特徴付けられることができる。このような化合物の純度は、約９８．９％である。いくつかの実施形態では、アジピン酸塩形態Ａは、無水物であり得る。

【0044】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩であり得る。化合物Ａの様々なＨＣｌ塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態は、ＨＣｌ塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態は、ＨＣｌ塩形態Ｂであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＨＣｌ塩形態は、化合物Ａの遊離塩基形態を更に含み得る。例えば、ＨＣｌ塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＨＣｌ塩形態は、少量の１つ以上の他のＨＣｌ塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。例えば、ＨＣｌ塩形態Ａは、少量のＨＣｌ塩形態Ｂを更に含んでもよい。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、約１当量の化合物Ａと約１当量のＨＣｌとのスラリーを介して得ることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、約１当量の化合物Ａと約２当量のＨＣｌとのスラリーを介して得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するＨＣｌのモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するＨＣｌのモル比は、約１．２～約２．８、約１．６～約２．４、約１．８～約２．２又は約２であり得る。

【0046】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物ＡのＨＣｌ塩形態が存在し得る。例えば、Ｈ
Ｃｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａで存在し得る化合物ＡのＨＣｌ塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物ＡのＨＣｌ塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、（２）化合物ＡのＨＣｌ塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物ＡのＨＣｌ塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物ＡのＨＣｌ塩形態（化合物ＡのＨＣｌ塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．４度～約３．８度の範囲のピーク、約６．１度～約６．５度の範囲のピーク、約８．５度～約８．９度の範囲のピーク、約１０．５度～約１０．９度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、及び約１７．６度～約１８度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．４度～約３．８度の範囲のピーク、約６．１度～約６．５度の範囲のピーク、約８．５度～約８．９度の範囲のピーク、約９度～約９．４度の範囲のピーク、約９．８度～約１０．２度の範囲のピーク、約１０．５度～約１０．９度の範囲のピーク、約１１．１度～約１１．５度の範囲のピーク、約１１．７度～約１２．１度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、約１２．２度～約１２．６度の範囲のピーク、約１３度～約１３．４度の範囲のピーク、約１４．２度～約１４．６度の範囲のピーク、約１５．５度～約１５．９度の範囲のピーク、約１５．９度～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１７．６度～約１８度の範囲のピーク、約１８．９度～約１９．３度の範囲のピーク、約１９．３度～約１９．７度の範囲のピーク、約２０．２度～約２０．６度の範囲のピーク、約２１．６度～約２２度の範囲のピーク、約２２．６度～約２３度の範囲のピーク、約２３．４度～約２３．８度の範囲のピーク、約２４．１度～約２４．５度の範囲のピーク、約２４．８度～約２５．２度の範囲のピーク、約２５．８度～約２６．２度の範囲のピーク、及び約２６．３度～約２６．７度の範囲のピークから選択される。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．６１度、約６．２５度、約８．６９度、約１０．６５度、約１２．１６度及び約１７．８１度から選択できる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．６１度、約６．２５度、約８．６９度、約９．２３度、約９．９８度、約１０．６５度、約１１．３０度、約１１．８７度、約１２．１６度、約１２．４１度、約１３．２１度、約１４．３５度、約１５．６８度、約１６．０５度、約１７．０８度、約１７．８１度、約１９．０６度、約１９．４９度、約２０．３７度、約２１．７７度、約２２．８２度、約２３．５９度、約２４．３０度、約２４．９９度、約２５．９７度、及び約２６．４７度から選択される。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターン
における１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0050】

【表2】

【0051】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．１度～約３．５度の範囲のピーク、約５．７度～約６．１度の範囲のピーク、約６．９度～約７．３度の範囲のピーク、約８．０度～約８．４度の範囲のピーク、約１０．６度～約１１．０度の範囲のピーク、約１４．１度～約１４．５度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．２度の範囲のピーク、約２５．５度～約２５．９度の範囲のピーク、及び約２６．５度～約２６．９度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．１度～約３．５度の範囲のピーク、約５．７度～約６．１度の範囲のピーク、約６．９度～約７．３度の範囲のピーク、約８．０度～約８．４度の範囲のピーク、約１０．６度～約１１．０度の範囲のピーク、約１３．６度～約１４．０度の範囲のピーク、約１４．１度～約１４．５度の範囲のピーク、約１６．０度～約１６．４度の範囲のピーク、約１７．１度～約１７．５度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．２度の範囲のピーク、約２５．５度～約２５．９度の範囲のピーク、及び約２６．５度～約２６．９度の範囲のピークから選択される。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．３０度、約５．８７度、約７．１４度、約８．１９度、約１０．８０度、約１４．３３度、約１８．９９度、約２５．６６度及び約２６．６９度から選択できる。いくつかの実施形態は、ＨＣｌ塩形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．３０度、約５．８７度、約７．１４度、約８．１９度、約１０．８０度、約１３．７８度、約１４．３３度、約１６．１６度、約１７．２５度、約１８．９９度、約２５．６６度及び約２６．６９度から選択される。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0054】

【表3】

【0055】

いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａ及びＨＣｌ塩形態Ｂは、図３に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0056】

ＨＣｌ塩形態Ａは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、図４のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約９．０％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、約１１４℃～約１２２℃の範囲の第１の吸熱及び約１５６℃～約１６４℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、約１１５℃～約１２１℃の範囲の第１の吸熱及び約１５７℃～約１６３℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ａは、約１１７．７℃での第１の吸熱及び約１５９．５℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0057】

ＨＣｌ塩形態Ｂはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、図５のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約１２．０％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、約７３℃～約８１℃の範囲の第１の吸熱及び約２０４℃～約２１２℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、約７４℃～約８０℃の範
囲の第１の吸熱及び約２０５℃～約２１１℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩形態Ｂは、約７７．０℃での第１の吸熱及び約２０７．９℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0058】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、硫酸塩であり得る。化合物Ａの様々な硫酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態は、硫酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態は、硫酸塩形態Ｂであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の硫酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基形態を更に含み得る。例えば、硫酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される硫酸塩形態は、少量の１つ以上の他の硫酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。例えば、硫酸塩形態Ａは、少量の硫酸塩形態Ｂを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対する硫酸塩のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0059】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａの硫酸塩形態が存在し得る。例えば、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、硫酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの硫酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａの硫酸塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、（２）化合物Ａの硫酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａの硫酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａの硫酸塩形態（化合物Ａの硫酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0060】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約７．９度～約８．３度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．６度の範囲のピーク、約１５．９度～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．１度～約１６．５度の範囲のピーク、約１７．７度～約１８．１度の範囲のピーク、及び約２３．７度～約２４．１度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約７．９度～約８．３度の範囲のピーク、約８．６度～約９度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．６度の範囲のピーク、約１５．９度～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．１度～約１６．５度の範囲のピーク、約１７．７度～約１８．１度の範囲のピーク、約１９．９度～約２０．３度の範囲のピーク、約２３．７度～約２４．１度の範囲のピーク、約２４度～約２４．４度の範囲のピーク、及び約２４．９度～約２５．３度の範囲のピークから選択される。

【0061】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約８．０７度、約１１．３７度、約１６．１１度、約１６．３３度、約１７．９２度及び約２３．８７度から選択できる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、８．０７度、約８．８４度、約１１．３７度、約１６．１１度、約１６．３３度、約１７．９２度、約２０．０
８度、約２３．８７度、約２４．２４度及び約２５．１３度から選択される。

【0062】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、図６に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0063】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0064】

【表4】

【0065】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．３度～約４．７度の範囲のピーク、約７．７度～約８．１度の範囲のピーク、約８．８度～約９．２度の範囲のピーク、約１１．３度～約１１．７度の範囲のピーク、約１１．８度～約１２．２度の範囲のピーク、約１３．３度～約１３．７度の範囲のピーク、約１５．５度～約１５．９度の範囲のピーク、約１６度～約１６．４度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、約１８．１度～約１８．５度の範囲のピーク、約２０．７度～約２１．１度の範囲のピーク、約２３．７度～約２４．１度の範囲のピーク、及び約２４．１度～約２４．５度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．３度～約４．７度の範囲のピーク、約７．７度～約８．１度の範囲のピーク、約８．２度～約８．６度の範囲のピーク、約８．８度～約９．２度の範囲のピーク、約１１．３度～約１１．７度の範囲のピーク、約１１．８度～約１２．２度の範囲のピーク、約１３．３度～約１３．７度の範囲のピーク、約１５．５度～約１５．９度の範囲のピーク、約１６度～約１６．４度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、約１８．１度～約１８．５度の範囲のピーク、約２０．７度～約２１．１度の範囲のピーク、約２２．２度～約２２．６度の範囲のピーク、約２３．７度～約
２４．１度の範囲のピーク、約２４．１度～約２４．５度の範囲のピーク、約２６．２度～約２６．６度の範囲のピーク、及び約２７．２度～約２７．６度の範囲のピークから選択される。

【0066】

いくつかの実施形態は、硫酸塩形態Ｂは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．５１度、約７．９３度、約８．９８度、約１１．４５度、約１２．００度、約１３．５２度、約１５．６６度、約１６．２２度、約１６．４６度、約１８．２５度、約２０．８８度、約２３．９２度及び約２４．２９度から選択できる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．５１度、約７．９３度、約８．４３度、約８．９８度、約１１．４５度、約１２．００度、約１３．５２度、約１５．６６度、約１６．２２度、約１６．４６度、約１８．２５度、約２０．８８度、約２２．３７度、約２３．９２度、約２４．２９度、約２６．３９度及び約２７．４２度から選択される。

【0067】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、図７に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0068】

いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0069】

【表5】

【0070】

硫酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、図８のＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、約５４℃～約６２℃の範囲の第１の吸熱、約８３℃～約９１℃の範囲の第２の吸熱、及び約１７９℃～約１８７℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、約５６℃～約６０℃の範囲の第１の吸熱、約８５℃～約８９℃の範囲の第２の吸熱、及び約１８１℃～約１８５℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、約５８．２℃での第１の吸熱、約８７．３℃での
第２の吸熱、及び約１８２．９℃での第３の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0071】

硫酸塩形態Ｂはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、図９のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約４．２％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、約９８℃～約１０６℃の範囲の第１の吸熱及び約１７８℃～約１８６℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ｂは、約１００℃～約１０４℃の範囲の第１の吸熱及び約１８０℃～約１８４℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、硫酸塩形態Ａは、約１０１．８℃での第１の吸熱及び約１８２．２℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0072】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、メシル酸塩であり得る。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態は、メシル酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するメシル酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0073】

化合物Ａの様々なメシル酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のメシル酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。例えば、メシル酸塩形態Ａは、少量の化合物Ａの遊離塩基を更に含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるメシル酸塩形態は、少量の１つ以上の他のメシル酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0074】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａのメシル酸塩形態が存在し得る。例えば、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、メシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのメシル酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａからのメシル酸塩である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものを含む）、（２）化合物Ａのメシル酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａのメシル酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａのメシル酸塩形態（化合物Ａのメシル酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0075】

いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．５度～約４．９度の範囲のピーク、約９．２度～約９．６度の範囲のピーク、約１８．６度～約１９度の範囲のピーク、約１８．９度～約１９．３度の範囲のピーク、約１９．７度～約２０．１度の範囲のピーク、約２１度～約２１．４度の範囲のピーク、及び約２３．１度～約２３．５度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．５度～約４．９度の範囲のピーク、約９．２度～約９．６度の範囲
のピーク、約９．７度～約１０．１度の範囲のピーク、約１３．１度～約１３．５度の範囲のピーク、約１４．３度～約１４．７度の範囲のピーク、約１５．１度～約１５．５度の範囲のピーク、約１５．６度～約１６度の範囲のピーク、約１７．１度～約１７．５度の範囲のピーク、約１７．８度～約１８．２度の範囲のピーク、約１８．６度～約１９度の範囲のピーク、約１８．９度～約１９．３度の範囲のピーク、約１９．７度～約２０．１度の範囲のピーク、約２１度～約２１．４度の範囲のピーク、約２１．５度～約２１．９度の範囲のピーク、約２３．１度～約２３．５度の範囲のピーク、約２３．４度～約２３．８度の範囲のピーク、約２４．６度～約２５度の範囲のピーク、約２６度～約２６．４度の範囲のピーク、約２６．４度～約２６．８度の範囲のピーク、約２８．７度～約２９．１度の範囲のピーク、及び約３３度～約３３．４度の範囲のピークから選択される。

【0076】

いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．６６度、約９．３６度、約１８．８度、約１９．１２度、約１９．９度、約２１．１７度及び約２３．３４度から選択できる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．６６度、約９．３６度、約９．８９度、約１３．２９度、約１４．４５度、約１５．２６度、約１５．８２度、約１７．３２度、約１７．９８度、約１８．８度、約１９．１２度、約１９．９度、約２１．１７度、約２１．７２度、約２３．３４度、約２３．５５度、約２４．８３度、約２６．１８度、約２６．５５度、約２８．９２度及び約３３．２度から選択される。

【0077】

いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、図１０に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0078】

いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0079】

【表6】

【0080】

メシル酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、図１１のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、約２２℃から約１５０℃に加熱したときの約５．２％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、約１２６℃～約１３４℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、約１２８℃～約１３２℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、メシル酸塩形態Ａは、約１３０．１℃での吸熱によって特徴付けられることができる。

【0081】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩であり得る。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態は、マレイン酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するマレイン酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0082】

化合物Ａの様々なマレイン酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマレイン酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものな
ど）を更に含み得る。例えば、マレイン酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるマレイン酸塩形態は、少量の１つ以上の他のマレイン酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0083】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａのマレイン酸塩形態が存在し得る。例えば、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、マレイン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのマレイン酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａからのマレイン酸塩である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものを含む）、（２）化合物Ａのマレイン酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａのマレイン酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａのマレイン酸塩形態（化合物Ａのマレイン酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３度～約３．４度の範囲のピーク、約４．８度～約５．２度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、約１０．１度～約１０．５度の範囲のピーク、約１５．２度～約１５．６度の範囲のピーク、約１５．８度～約１６．２度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、及び約２１．８度～約２２．２度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３度～約３．４度の範囲のピーク、約４．８度～約５．２度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、約８．９度～約９．３度の範囲のピーク、約１０．１度～約１０．５度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．６度の範囲のピーク、約１３．８度～約１４．２度の範囲のピーク、約１４．９度～約１５．３度の範囲のピーク、約１５．２度～約１５．６度の範囲のピーク、約１５．８度～約１６．２度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、約１６．７度～約１７．１度の範囲のピーク、約１７．８度～約１８．２度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．２度の範囲のピーク、約２０．４度～約２０．８度の範囲のピーク、約２１．８度～約２２．２度の範囲のピーク、約２２．９度～約２３．３度の範囲のピーク、及び約２３．４度～約２３．８度の範囲のピークから選択される。

【0085】

いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．１６度、約４．９９度、約５．１７度、約１０．２７度、約１５．４１度、約１６．０３度、約１６．４６度及び約２２．０２度から選択できる。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．１６度、約４．９９度、約５．１７度、約９．０５度、約１０．２７度、約１１．４３度、約１３．９７度、約１５．１度、約１５．４１度、約１６．０３度、約１６．４６度、約１６．８７度、約１７．９５度、約１８．９９度、約２０．５６度、約２２．０２度、約２３．０９度及び約２３．５５度から選択される。

【0086】

いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、図１２に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0087】

いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0088】

【表7】

【0089】

マレイン酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、図１３のＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、約６２℃～約７０℃の範囲の第１の吸熱、約１３５℃～約１４３℃の範囲の第２の吸熱、及び約１５４℃～約１６２℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、約６４℃～約６８℃の範囲の第１の吸熱、約１３７℃～約１４１℃の範囲の第２の吸熱、及び約１５６℃～約１６０℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩形態Ａは、約６５．６℃での第１の吸熱、約１３８．９℃での第２の吸熱、及び約１５７．９℃での第３の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0090】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、リン酸塩であり得る。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態は、リン酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するリン酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0091】

化合物Ａの様々なリン酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細
書に記載のリン酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。例えば、リン酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるリン酸塩形態は、少量の１つ以上の他のリン酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0092】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａのリン酸塩形態が存在し得る。例えば、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、リン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのリン酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａのリン酸塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、（２）化合物Ａのリン酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａのリン酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａのリン酸塩形態（化合物Ａのリン酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0093】

いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約９．３度～約９．７度の範囲のピーク、約１０．９度～約１１．３度の範囲のピーク、約１７．４度～約１７．８度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．２度の範囲のピーク、約２１．７度～約２２．１度の範囲のピーク、及び約２３．４度～約２３．８度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．６度～約５度の範囲のピーク、約９．３度～約９．７度の範囲のピーク、約９．７度～約１０．１度の範囲のピーク、約１０．９度～約１１．３度の範囲のピーク、約１３．２度～約１３．６度の範囲のピーク、約１４．１度～約１４．５度の範囲のピーク、約１５．６度～約１６度の範囲のピーク、約１７．４度～約１７．８度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．２度の範囲のピーク、約１９．９度～約２０．３度の範囲のピーク、約２１．７度～約２２．１度の範囲のピーク、約２３．４度～約２３．８度の範囲のピーク、約２５．５度～約２５．９度の範囲のピーク、及び約２７．４度～約２７．８度の範囲のピークから選択される。

【0094】

いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約９．４９度、約１１．１度、約１７．５７度、約１９．０３度、約２１．８９度及び約２３．６２度から選択できる。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．７７度、約９．４９度、約９．９４度、約１１．１度、約１３．４３度、約１４．３度、約１５．７７度、約１７．５７度、約１９．０３度、約２０．１２度、約２１．８９度、約２３．６２度、約２５．７２度、及び約２７．５９度から選択される。

【0095】

いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、図１４に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0096】

いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0097】

【表8】

【0098】

リン酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、図１５のＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、約５７℃～約６５℃の範囲の第１の吸熱、約１４０℃～約１４８℃の範囲の第２の吸熱、及び約２１７℃～約２２５℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、約５９℃～約６３℃の範囲の第１の吸熱、約１４２℃～約１４６℃の範囲の第２の吸熱、及び約２１９℃～約２２３℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、リン酸塩形態Ａは、約６０．９℃での第１の吸熱、約１４４．２℃での第２の吸熱、及び約２２１．１℃での第３の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0099】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関し、薬学的に許容される塩は、酒石酸塩であり得る。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態は、酒石酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対する酒石酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0100】

化合物Ａの様々な酒石酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の酒石酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものを含む）を更に含み得る。例えば、酒石酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される酒石酸塩形態は、少量の１つ以上の他の酒石酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0101】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａの酒石酸塩形態が存在し得る。例えば、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の
量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、酒石酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの酒石酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａの酒石酸塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、（２）化合物Ａの酒石酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａの酒石酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａの酒石酸塩形態（化合物Ａの酒石酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0102】

いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．１度～約４．５度の範囲のピーク、約８．３度～約８．７度の範囲のピーク、約９度～約９．４度の範囲のピーク、約１１．９度～約１２．３度の範囲のピーク、約１２．５度～約１２．９度の範囲のピーク、約１５．３度～約１５．７度の範囲のピーク、約１５．５度～約１５．９度の範囲のピーク、約１７．８度～約１８．２度の範囲のピーク、約１８．３度～約１８．７度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約２１．１度～約２１．５度の範囲のピーク、約２１．９度～約２２．３度の範囲のピーク、約２３．２度～約２３．６度の範囲のピーク、約２４．２度～約２４．６度の範囲のピーク、約２５．３度～約２５．７度の範囲のピーク、及び約２６．９度～約２７．３度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．１度～約４．５度の範囲のピーク、約８．３度～約８．７度の範囲のピーク、約９度～約９．４度の範囲のピーク、約１１．９度～約１２．３度の範囲のピーク、約１２．５度～約１２．９度の範囲のピーク、約１４．１度～約１４．５度の範囲のピーク、約１４．５度～約１４．９度の範囲のピーク、約１５．３度～約１５．７度の範囲のピーク、約１５．５度～約１５．９度の範囲のピーク、約１７．８度～約１８．２度の範囲のピーク、約１８．３度～約１８．７度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約２１．１度～約２１．５度の範囲のピーク、約２１．９度～約２２．３度の範囲のピーク、約２２．７度～約２３．１度の範囲のピーク、約２３．２度～約２３．６度の範囲のピーク、約２４．２度～約２４．６度の範囲のピーク、約２４．９度～約２５．３度の範囲のピーク、約２５．３度～約２５．７度の範囲のピーク、約２６．２度～約２６．６度の範囲のピーク、約２６．９度～約２７．３度の範囲のピーク、及び約２９．９度～約３０．３度の範囲のピークから選択される。

【0103】

いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．２７度、約８．４８度、約９．２１度、約１２．０５度、約１２．７１度、約１５．５４度、約１５．７４度、約１７．９８度、約１８．４６度、約１９．７２度、約２１．２５度、約２２．１１度、約２３．３７度、約２４．３７度、約２５．５４度及び約２７．１２度から選択できる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．２７度、約８．４８度、約９．２１度、約１２．０５度、約１２．７１度、約１４．２５度、約１４．７４度、約１５．５４度、約１５．７４度、約１７．９８度、約１８．４６度、約１９．７２度、約２１．２５度、約２２．１１度、約２２．８６度、約２３．３７度、約２４．３７度、約２５．０９度、約２５．５４度、約２６．４度、約２７．１２度及び約３０．１
２度から選択される。

【0104】

いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、図１６に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0105】

いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0106】

【表9】

【0107】

酒石酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、図１７のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、約２６℃から約１５０℃に加熱したときの約８．２％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、約１００℃～約１０８
℃の範囲の第１の吸熱、約１１５℃～約１２３℃の範囲の第２の吸熱、約１５３℃～約１６１℃の範囲の第３の吸熱、及び約１７７℃～約１８５℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、約１０２℃～約１０６℃の範囲の第１の吸熱、約１１７℃～約１２１℃の範囲の第２の吸熱、約１５５℃～約１５９℃の範囲の第３の吸熱、及び約１７９℃～約１８３℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、酒石酸塩形態Ａは、約１０４．１℃での第１の吸熱、約１１８．８℃での第２の吸熱、約１５６．８℃での第３の吸熱、及び約１８０．７℃での第４の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0108】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容される塩がトシル酸塩であり得る、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態は、トシル酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するトシル酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0109】

化合物Ａの様々なトシル酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のトシル酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基形態を更に含み得る。例えば、トシル酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるトシル酸塩形態は、少量の１つ以上の他のトシル酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0110】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａのトシル酸塩形態が存在し得る。例えば、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、トシル酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのトシル酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａからのトシル酸塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものを含む）、（２）化合物Ａのトシル酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａのトシル酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａのトシル酸塩形態（化合物Ａのトシル酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0111】

いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約７．９度～約８．３度の範囲のピーク、約１０．７度～約１１．１度の範囲のピーク、約１４．５度～約１４．９度の範囲のピーク、約１５．９度～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１８度～約１８．４度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約２０度～約２０．４度の範囲のピーク、約２１．１度～約２１．５度の範囲のピーク、約２２．５度～約２２．９度の範囲のピーク、約２４．８度～約２５．２度の範囲のピーク、及び約２７．７度～約２８．１度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約７．９度～約８．３度の範囲のピーク、約１０．７度～約１１．１度の範囲のピーク、約１２．６度～約１３度の範囲のピーク、約１４．５度～約１４．９度の範囲のピーク、約１５．９度
～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１８度～約１８．４度の範囲のピーク、約１９度～約１９．４度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約２０度～約２０．４度の範囲のピーク、約２１．１度～約２１．５度の範囲のピーク、約２２．５度～約２２．９度の範囲のピーク、約２３．３度～約２３．７度の範囲のピーク、約２４．３度～約２４．７度の範囲のピーク、約２４．８度～約２５．２度の範囲のピーク、約２５．６度～約２６度の範囲のピーク、約２７度～約２７．４度の範囲のピーク、約２７．７度～約２８．１度の範囲のピーク、約２８．３度～約２８．７度の範囲のピーク、及び約３０．５度～約３０．９度の範囲のピークから選択される。

【0112】

いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約８．０６度、約１０．８７度、約１４．６７度、約１６．１３度、約１７．１１度、約１８．２２度、約１９．６６度、約２０．１７度、約２１．２９度、約２２．７１度、約２５．０４度及び約２７．９４度から選択できる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約８．０６度、約１０．８７度、約１２．７９度、約１４．６７度、約１６．１３度、約１７．１１度、約１８．２２度、約１９．２度、約１９．６６度、約２０．１７度、約２１．２９度、約２２．７１度、約２３．４６度、約２４．５度、約２５．０４度、約２５．８２度、約２７．１９度、約２７．９４度、約２８．５度及び約３０．７３度から選択される。

【0113】

いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、図１８に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0114】

いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0115】

【表10】

【0116】

トシル酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、図１９のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、約２７℃から約１５０℃に加熱したときの約６．６％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、約５０℃～約５８℃の範囲の第１の吸熱、約１０９℃～約１１７℃の範囲の第２の吸熱、及び約１８９℃～約１９７℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、約５２℃～約５６℃の範囲の第１の吸熱、約１１１℃～約１１５℃の範囲の第２の吸熱、及び約１９１℃～約１９５℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、トシル酸塩形態Ａは、約５３．６℃での第１の吸熱、約１１３．１℃での第２の吸熱、及び約１９３．４℃での第３の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0117】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容される塩がムチン酸塩であり得る、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態は、ムチン酸塩形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対するムチン酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0118】

化合物Ａの様々なムチン酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のムチン酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基形態を更に含み得る。例えば、ムチン酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるムチン酸塩形態は、少量の１つ以上の他のムチン酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0119】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａのムチン酸塩形態が存在し得る。例えば、
ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、ムチン酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａのムチン酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａのムチン酸塩形態である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものなど）、（２）化合物Ａのムチン酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａのムチン塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａのムチン酸塩形態（化合物Ａのムチン酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0120】

いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約８．３度～約８．７度の範囲のピーク、約９．４度～約９．８度の範囲のピーク、約１２．６度～約１３度の範囲のピーク、約１３．９度～約１４．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１９．１度～約１９．５度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約２１．２度～約２１．６度の範囲のピーク、及び約２５．５度～約２５．９度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．１度～約４．５度の範囲のピーク、約６．８度～約７．２度の範囲のピーク、約８．３度～約８．７度の範囲のピーク、約９．４度～約９．８度の範囲のピーク、約９．９度～約１０．３度の範囲のピーク、約１０．３度～約１０．７度の範囲のピーク、約１１．１度～約１１．５度の範囲のピーク、約１２．６度～約１３度の範囲のピーク、約１３．９度～約１４．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１７．４度～約１７．８度の範囲のピーク、約１８．６度～約１９度の範囲のピーク、約１９．１度～約１９．５度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約２０．６度～約２１度の範囲のピーク、約２１．２度～約２１．６度の範囲のピーク、約２２．５度～約２２．９度の範囲のピーク、約２５．５度～約２５．９度の範囲のピーク、約２６．７度～約２７．１度の範囲のピーク、及び約３０．６度～約３１度の範囲のピークから選択される。

【0121】

いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約８．５２度、約９．６２度、約１２．７８度、約１４．０６度、約１７．０６度、約１９．３度、約１９．６７度、約２１．３６度及び約２５．６９度から選択できる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．２８度、約７．０４度、約８．５２度、約９．６２度、約１０．１度、約１０．５３度、約１１．２８度、約１２．７８度、約１４．０６度、約１７．０６度、約１７．５７度、約１８．７８度、約１９．３度度、約１９．６７度、約２０．７５度、約２１．３６度、約２２．７３度、約２５．６９度、約２６．８７度及び約３０．７９度から選択される。

【0122】

いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、図２０に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0123】

いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0124】

【表11】

【0125】

ムチン酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、図２１のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、約２６℃から約１５０℃に加熱したときの約７．５％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、約７２℃～約８０℃の範囲の第１の吸熱、約１４８℃～約１５６℃の範囲の第２の吸熱、約１６０℃～約１６８℃の範囲の第３の吸熱、及び約１６７℃～約１７５℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、約７４℃～約７８℃の範囲の第１の吸熱、約１５０℃～約１５４℃の範囲の第２の吸熱、約１６２℃～約１６６℃の範囲の第３の吸熱、及び約１６９℃～約１７３℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、ムチン酸塩形態Ａは、
約７６．２℃での第１の吸熱、約１５２．０℃での第２の吸熱、約１６３．６℃での第３の吸熱、及び約１７０．８℃での第４の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0126】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、薬学的に許容される塩が馬尿酸塩であり得る、化合物Ａの薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態は、ヒプラート（ｈｉｐｐｕｒａｔｅ）形態Ａであり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａに対する馬尿酸のモル比は、約０．６～約１．４、約０．８～約１．２、約０．９～約１．１又は約１であってもよい。

【0127】

化合物Ａの様々な馬尿酸塩形態を得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の馬尿酸塩形態は、化合物Ａの遊離塩基形態を更に含み得る。例えば、馬尿酸塩形態Ａは、少量の遊離塩基形態Ａを更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される馬尿酸塩形態は、少量の１つ以上の他の馬尿酸塩形態（本明細書に記載されるものなど）を更に含み得る。

【0128】

化合物Ａの塩形態では、様々な量の化合物Ａの馬尿酸塩形態が存在し得る。例えば、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、約９０％～約１００％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、約９５％～約１００％の範囲内であり得る。他の実施形態では、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、約９８％～約１００％の範囲内であり得る。更なる他の実施形態では、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、約９５％～約９８％の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、９０％以上であり得る。他の実施形態では、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、９５％以上であり得る。更なる他の実施形態では、馬尿酸塩形態Ａで存在し得る化合物Ａの馬尿酸塩の量は、９８％以上であり得る。本明細書に記載される塩形態の１００％未満が化合物Ａからの馬尿酸塩である場合、（１）化合物Ａの遊離塩基（本明細書に記載されるものを含む）、（２）化合物Ａの馬尿酸塩形態の分解及び／又は化合物Ａの遊離塩基の分解の結果である化合物、並びに（３）化合物Ａの馬尿酸塩形態の合成及び／又は化合物Ａの遊離塩基の合成からの不純物から選択される成分のうちの１つ以上が、化合物Ａの馬尿酸塩形態（化合物Ａの馬尿酸塩形態Ａなど）中に存在し得る。

【0129】

いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．５度～約５．９度の範囲のピーク、約６．７度～約７．１度の範囲のピーク、約７．９度～約８．３度の範囲のピーク、約９．５度～約９．９度の範囲のピーク、約１５．９度～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１８．３度～約１８．７度の範囲のピーク、及び約２２．４度～約２２．８度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．５度～約５．９度の範囲のピーク、約６．７度～約７．１度の範囲のピーク、約７．９度～約８．３度の範囲のピーク、約９．５度～約９．９度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．６度の範囲のピーク、約１４．６度～約１５度の範囲のピーク、約１５．９度～約１６．３度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１８．３度～約１８．７度の範囲のピーク、約２０．４度～約２０．８度の範囲のピーク、約２１．２度～約２１．６度の範囲のピーク、約２１．７度～約２２．１度の範囲のピーク、約２２．４度～約２２．８度の範囲のピーク、約２２．７度～約２３．１度の範囲のピーク、約２３度～約２３．４度の範囲のピーク、約２３．２度～約２３．６度の範囲のピーク、約２３．６度～約２４度の範囲のピーク、及び約２４．１度～約２４．５度の範囲のピークから選択される。

【0130】

いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．６９度、約６．８５度、約８．０５度、約９．６９度、約１６．１２度、約１７．１度、約１８．５３度及び約２２．６度から選択できる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．６９度、約６．８５度、約８．０５度、約９．６９度、約１１．３８度、約１４．８３度、約１６．１２度、約１７．１度、約１８．５３度、約２０．６４度、約２１．３５度、約２１．８７度、約２２．６度、約２２．８５度、約２３．２２度、約２３．３９度、約２３．８１度及び約２４．２７度から選択される。

【0131】

いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、図２２に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。

【0132】

いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0133】

【表12】

【0134】

馬尿酸塩形態Ａはまた、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、図２３のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約７．７％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、約９９℃～約１０７℃
の範囲の第１の吸熱及び約１２７℃～約１３５℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、約１０１℃～約１０５℃の範囲の第１の吸熱及び約１２９℃～約１６１℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、馬尿酸塩形態Ａは、約１０３．０℃での第１の吸熱及び約１３０．９℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0135】

化合物Ａの遊離塩基形態Ａはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．７度～約５．１度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、及び約５．３度～約５．７度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．７度～約５．１度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、約５．３度～約５．７度の範囲のピーク、及び約１０．３度～約１０．７度の範囲のピークから選択できる。

【0136】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．９２度、約５．２４度及び約５．５１度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．９２度、約５．２４度、約５．５１度及び約１０．４５度から選択できる。

【0137】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、図２４に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0138】

【表13】

【0139】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、約３０℃から約１５０℃に加熱したときの約２．４％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、約１１６℃～約１２４℃の範囲の第１の吸熱及び約１６２℃～約１７０℃の範囲の第２
の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、約１１８℃～約１２２℃の範囲の第１の吸熱及び約１６４℃～約１６８℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、約１２０．０℃での第１の吸熱及び約１６５．９℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ａは、図２５のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0140】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｂはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．２度～約５．６度の範囲のピーク、約９．３度～約９．７度の範囲のピーク、約１１．５度～約１１．９度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、約１４度～約１４．４度の範囲のピーク、約１６．２度～約１６．６度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１７．９度～約１８．３度の範囲のピーク、約１９．８度～約２０．２度の範囲のピーク、約２０．９度～約２１．３度の範囲のピーク、約２４．２度～約２４．６度の範囲のピーク、及び約２４．７度～約２５．１度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．２度～約５．６度の範囲のピーク、約９．３度～約９．７度の範囲のピーク、約１０．５度～約１０．９度の範囲のピーク、約１１．１度～約１１．５度の範囲のピーク、約１１．５度～約１１．９度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、約１３．５度～約１３．９度の範囲のピーク、約１４度～約１４．４度の範囲のピーク、約１４．８度～約１５．２度の範囲のピーク、約１６．２度～約１６．６度の範囲のピーク、約１６．９度～約１７．３度の範囲のピーク、約１７．９度～約１８．３度の範囲のピーク、約１８．５度～約１８．９度の範囲のピーク、約１８．９度～約１９．３度の範囲のピーク、約１９．３度～約１９．７度の範囲のピーク、約１９．８度～約２０．２度の範囲のピーク、約２０．９度～約２１．３度の範囲のピーク、約２１．８度～約２２．２度の範囲のピーク、約２３．６度～約２４度の範囲のピーク、約２４．２度～約２４．６度の範囲のピーク、約２４．７度～約２５．１度の範囲のピーク、及び約２６．５度～約２６．９度の範囲のピークから選択できる。

【0141】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．４４度、約９．５２度、約１１．７２度、約１２．２３度、約１４．１７度、約１６．４２度、約１７．１度、約１８．１４度、約２０．０２度、約２１．０９度、約２４．３９度及び約２４．８６度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．４４度、約９．５２度、約１０．７３度、約１１．２８度、約１１．７２度、約１２．２３度、約１３．６５度、約１４．１７度、約１５度、約１６．４２度、約１７．１度、約１８．１４度、約１８．６６度、約１９．１４度、約１９．５２度、約２０．０２度、約２１．０９度、約２１．９７度、約２３．８４度、約２４．３９度、約２４．８６度及び約２６．６５度から選択できる。

【0142】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂは、図２６に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0143】

【表14】

【0144】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｃはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．８度～約５．２度の範囲のピーク、約１０．１度～約１０．５度の範囲のピーク、約１１．１度～約１１．５度の範囲のピーク、約１１．６度～約１２度の範囲のピーク、約１２．３度～約１２．７度の範囲のピーク、約１３．５度～約１３．９度の範囲のピーク、約１４．４度～約１４．８度の範囲のピーク、約１４．７度～約１５．１度の範囲のピーク、約１５．７度～約１６．１度の範囲のピーク、約１６．２度～約１６．６度の範囲のピーク、約１７．９度～約１８．３度の範囲のピーク、約１８．７度～約１９．１度の範囲のピーク、約２１．１度～約２１．５度の範囲のピーク、及び約２１．５度～約２１．９度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．８度～約５．２度の範囲のピーク、約６．１度～約６．５度の範囲のピーク、約７．７度～約８．１度の範囲のピーク、約８．６度～約９度の範囲のピーク、約１０．１度～約１０．５度の範囲のピーク、約１１．１度～約１１．５度の範囲のピーク、約１１．６度～約１２度の範囲のピーク、約１１．９度～約１２．３度の範囲のピーク、約１２．３度～約１２．７度の範囲のピーク、約１２．６度～約１３度の範囲のピーク、約１３．５度～約１３．９度の範囲のピーク、約１４．４度～約１４．８度の範囲のピーク、約１４．７度～約１５．１度の範囲のピーク、約１５．７度～約１６．１度の範囲のピーク、約１６．２度～約１６．６度の範囲のピーク、約１７．５度～約１７．９度の範囲のピーク、約１７．９度～約１８．３度の範囲のピ
ーク、約１８．７度～約１９．１度の範囲のピーク、約１９．５度～約１９．９度の範囲のピーク、約１９．７度～約２０．１度の範囲のピーク、約２０．６度～約２１度の範囲のピーク、約２１．１度～約２１．５度の範囲のピーク、約２１．５度～約２１．９度の範囲のピーク、約２４．３度～約２４．７度の範囲のピーク、約２５．４度～約２５．８度の範囲のピーク、及び約２６．９度～約２７．３度の範囲のピークから選択できる。

【0145】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．０１度、約１０．３２度、約１１．２５度、約１１．８３度、約１２．４６度、約１３．７３度、約１４．５７度、約１４．９２度、約１５．８７度、約１６．３７度、約１８．０６度、約１８．８７度、約２１．２５度及び約２１．６５度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．０１度、約６．２８度、約７．９２度、約８．８１度、約１０．３２度、約１１．２５度、約１１．８３度、約１２．０９度、約１２．４６度、約１２．７５度、約１３．７３度、約１４．５７度、約１４．９２度、約１５．８７度、約１６．３７度、約１７．６７度、約１８．０６度、約１８．８７度、約１９．６８度、約１９．９１度、約２０．８２度、約２１．２５度、約２１．６５度、約２４．５度、約２５．６２度及び約２７．１１度から選択できる。

【0146】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、図２７に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0147】

【表15】

【0148】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約２８℃から約１５０℃に加熱したときの約３．７％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約１４９℃～約１５７℃の範囲の第１の吸熱及び約１６２℃～約１７０℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約１５１℃～約１５５℃の範囲の第１の吸熱及び約１６４℃～約１６８℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約１５３．１℃での第１の吸熱及び約１６５．９℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0149】

他の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約１４７℃～約１５５℃の範囲の第１の吸熱及び約１６１℃～約１６９℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約１４９℃～約１５３℃の範囲の第１の吸熱及び約１６３℃～約１６６℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、約１５０．９℃での第１の吸熱及び約１６４．６℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃは、図２８のＤＳＣ及び／
又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0150】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｄはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．２度～約４．６度の範囲のピーク、約４．４度～約４．８度の範囲のピーク、約４．７度～約５．１度の範囲のピーク、約８．５度～約８．９度の範囲のピーク、約９度～約９．４度の範囲のピーク、約９．７度～約１０．１度の範囲のピーク、約１０．２度～約１０．６度の範囲のピーク、約１１．５度～約１１．９度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、約１４．８度～約１５．２度の範囲のピーク、約１５．６度～約１６度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、約１７．３度～約１７．７度の範囲のピーク、約１７．６度～約１８度の範囲のピーク、約１８．４度～約１８．８度の範囲のピーク、及び約２０度～約２０．４度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．８度～約４．２度の範囲のピーク、約４．２度～約４．６度の範囲のピーク、約４．４度～約４．８度の範囲のピーク、約４．７度～約５．１度の範囲のピーク、約５．５度～約５．９度の範囲のピーク、約６．５度～約６．９度の範囲のピーク、約８．５度～約８．９度の範囲のピーク、約９度～約９．４度の範囲のピーク、約９．７度～約１０．１度の範囲のピーク、約１０．２度～約１０．６度の範囲のピーク、約１１．５度～約１１．９度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、約１３．２度～約１３．６度の範囲のピーク、約１４．３度～約１４，７度の範囲のピーク、約１４．８度～約１５．２度の範囲のピーク、約１５．６度～約１６度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、約１７．３度～約１７．７度の範囲のピーク、約１７．６度～約１８度の範囲のピーク、約１８．４度～約１８．８度の範囲のピーク、及び約２０度～約２０．４度の範囲のピークから選択できる。

【0151】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．３７度、約４．５７度、約４．９３度、約８．６５度、約９．２１度、約９．９４度、約１０．３５度、約１１．７１度、約１２．２度、約１４．９６度、約１５．７５度、約１６．４５度、約１７．４６度、約１７．８度、約１８．６２度及び約２０．２１度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．０２度、約４．３７度、約４．５７度、約４．９３度、約５．７４度、約６．６７度、約８．６５度、約９．２１度、約９．９４度、約１０．３５度、約１１．７１度、約１２．２度、約１３．４度、約１４．５度、約１４．９６度、約１５．７５度、約１６．４５度、約１７．４６度、約１７．８度、約１８．６２度及び約２０．２１度から選択できる。

【0152】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、図２９に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0153】

【表16】

【0154】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、約２８℃から約１５０℃に加熱したときの約５．８％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、約１１８℃～約１２６℃の範囲の第１の吸熱及び約１６１℃～約１６９℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、約１２０℃～約１２４℃の範囲の第１の吸熱及び約１６３℃～約１６７℃の範囲の第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、約１２１．６℃での第１の吸熱及び約１６５．１℃での第２の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄは、図３０のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0155】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｅはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．０度～約６．３度の範囲のピーク、約１０．５度～約１０．８度の範囲のピーク、約１２．０度～約１２．３度の範囲のピーク、約１２．２度～約１２．５度の範囲のピーク、約１５．１度～約１５．４度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．１度の範囲のピーク、約２１．５度～約２１．８度の範囲のピーク、約２２．５度～約２２．８度の範囲のピーク、及び約２７．３度～約２７．６度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、ＸＲＰＤパターンにお
ける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．０度～約６．３度の範囲のピーク、約９．８度～約１０．１度の範囲のピーク、約１０．５度～約１０．８度の範囲のピーク、約１１．１度～約１１．４度の範囲のピーク、約１２．０度～約１２．３度の範囲のピーク、約１２．２度～約１２．５度の範囲のピーク、約１３．８度～約１４．１度の範囲のピーク、約１５．１度～約１５．４度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．６度の範囲のピーク、約１７．０度～約１７．３度の範囲のピーク、約１８．０度～約１８．３度の範囲のピーク、約１８．３度～約１８．６度の範囲のピーク、約１８．８度～約１９．１度の範囲のピーク、約１９．２度～約１９．５度の範囲のピーク、約１９．６度～約１９．９度の範囲のピーク、約２０．２度～約２０．５度の範囲のピーク、約２１．５度～約２１．８度の範囲のピーク、２１．９度～約２２．２度の範囲のピーク、約２２．５度～約２２．８度の範囲のピーク、約２３．６度～約２３．９度の範囲のピーク、約２４．５度～約２４．８度の範囲のピーク、約２５．１度～約２５．４度の範囲のピーク、約２５．５度～約２５．８度の範囲のピーク、約２７．３度～約２７．６度の範囲のピーク、約２９．１度～約２９．４度の範囲のピーク、約２９．７度～約３０．０度の範囲のピーク、約３０．０度～約３０．３度の範囲のピーク、約３０．５度～約３０．８度の範囲のピーク、及び約３１．４度～約３１．７度の範囲のピークから選択できる。

【0156】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．２０度、約１０．６３度、約１２．１７度、約１２．４０度、約１５．２２度、約１８．９６度、約２１．６３度、約２２．６２度及び約２７．４３度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．２０度、約９．９４度、約１０．６３度、約１１．２６度、約１２．１７度、約１２．４０度、約１３．９２度、約１５．２２度、約１６．４１度、約１７．１９度、約１８．１９度、約１８．３９、約１８．９６度、約１９．３２度、約１９．７６度、約２０．３８度、約２１．６３度、約２２．０９度、約２２．６２度、約２３．７５度、約２４．６６度、約２５．３０度、約２５．５９度、約２７．４３度、約２９．２２度、約２９．８９度、約３０．１７度、約３０．６９度及び約３１．５３度から選択できる。

【0157】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、図３１に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0158】

【表17】

【0159】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、約２８から℃約１５０℃に加熱したときの約３．８％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、約１０５℃～約１２５℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、約１１０℃～約１１８℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、約１１５．２℃での吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、図３２のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0160】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、溶液結晶化によって得ることができ、約１１４．３℃での吸熱によって特徴付けられることができる。このような化合物の純度は、約９９．６％である。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、水和物であり得る。

【0161】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｆはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によっ
て特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．９度～約５．３度の範囲のピーク、約６度～約６．４度の範囲のピーク、約１０度～約１０．４度の範囲のピーク、約１２．２度～約１２．６度の範囲のピーク、及び約１９度～約１９．４度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．９度～約５．３度の範囲のピーク、約６度～約６．４度の範囲のピーク、約１０度～約１０．４度の範囲のピーク、約１２．２度～約１２．６度の範囲のピーク、約１２．９度～約１３．３度の範囲のピーク、約１６．４度～約１６．８度の範囲のピーク、及び約１９度～約１９．４度の範囲のピークから選択できる。

【0162】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．１４度、約６．２４度、約１０．１９度、約１２．４度及び約１９．１５度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．１４度、約６．２４度、約１０．１９度、約１２．４度、約１３．１１度、約１６．５８度及び約１９．１５度から選択できる。

【0163】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、図３３に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0164】

【表18】

【0165】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、約２２℃から約１５０℃に加熱したときの約０．９％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、約１６３℃～約１７１℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、約１６５℃～約１６９℃の範囲の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、約１６６．５℃での吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆは、図３４のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0166】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｇはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．１度～約３．５度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．６度の範囲のピーク、及び約１６．３度～約１６．７度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．１度～約３．５度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、約９．３度～約９．７度の範囲のピーク、約１１．２度～約１１．６度の範囲のピーク、約１２度～約１２．４度の範囲のピーク、約１４．６度～約１５度の範囲のピーク、約１４．９度～約１５．３度の範囲のピーク、約１５．２度～約１５．６度の範囲のピーク、約１６．３度～約１６．７度の範囲のピーク、約１８．７度～約１９．１度の範囲のピーク、及び約２２．２度～約２２．６度の範囲のピークから選択できる。

【0167】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．３２度、約５．１７度、約１１．３５度及び約１６．４６度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約３．３２度、約５．１７度、約９．４６度、約１１．３５度、約１２．２２度、約１４．８３度、約１５．０９度、約１５．３６度、約１６．４６度、約１８．８８度及び約２２．４３度から選択できる。

【0168】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、図３５に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0169】

【表19】

【0170】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約６．７％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約６４℃～約７２℃の範囲の第１の吸熱、約８７℃～約９５℃の範囲の第２の吸熱、約１０１℃～約１０９℃の範囲の第３の吸熱、及び約１６４℃～約１７１℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約６６℃～約７０℃の範囲の第１の吸熱、約８９℃～約９３℃の範囲の第２の吸熱、約１０３℃～約１０７℃の範囲の第３の吸熱、及び約１６６℃～約１６９℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約６７．７℃での第１の吸熱、約９１．０℃での第２の吸熱、約１０４．６℃における第３の吸熱、及び約１６７．６℃における第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、図３６のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0171】

他の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約５９℃～約６７℃の範囲の第１の吸熱、約１０４℃～約１１２℃の範囲の第２の吸熱、約１１７℃～約１２５℃の範囲の第３の吸熱、及び約１６４℃～約１７１℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約６１℃～約６５℃の範囲の第１の吸熱、約１０６℃～約１１０℃の範囲の第２の吸熱、約１１９℃～約１２３℃の範囲の第３の吸熱、及び約１６６℃～約１６９℃の範囲の第４の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇは、約６３．２℃での第１の吸熱、約１０８．０℃での第２の吸熱、約１２０．７℃における第３の吸熱、及び約１６７．６℃における第４の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0172】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｈはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ
以上のピークは、約４．６度～約５度の範囲のピーク、約５度～約５．４度の範囲のピーク、約１０．２度～約１０．６度の範囲のピーク、約１０．７度～約１１．１度の範囲のピーク、及び約１７．５度～約１７．９度の範囲のピークから選択できる。

【0173】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．８４度、約５．２４度、約１０．４度、約１０．８７度及び約１７．７３度から選択できる。

【0174】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、図３７に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0175】

【表20】

【0176】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、ＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約２９℃から約１５０℃に加熱したときの約０．９％の重量損失によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約１３４℃～約１４２℃の範囲の第１の吸熱、約１５７℃～約１６５℃の範囲の第２の吸熱、及び約１６４℃～約１７２℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約１３６℃～約１４０℃の範囲の第１の吸熱、約１５９℃～約１６３℃の範囲の第２の吸熱、及び約１６６℃～約１７０℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約１３７．５℃での第１の吸熱、約１６１．４℃での第２の吸熱、及び約１６７．５℃における第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、図３８のＤＳＣ及び／又はＴＧＡサーモグラムを有し得る。

【0177】

他の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約１３３℃～約１４１℃の範囲の第１の吸熱、約１５５℃～約１６３℃の範囲の第２の吸熱、及び約１６２℃～約１７０℃の範囲の第３の吸熱によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約１３５℃～約１３９℃の範囲の第１の吸熱、約１５７℃～約１６１℃の範囲の第２の吸熱、及び約１６４℃～約１６８℃の範囲の第３の吸熱によって
特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈは、約１３７．２℃での第１の吸熱、約１５８．９℃での第２の吸熱、及び約１６６．２℃における第３の吸熱によって特徴付けられることができる。

【0178】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｉはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．５度～約６．９度の範囲のピーク、約１０．４度～約１０．８度の範囲のピーク、約１０．７度～約１１．１度の範囲のピーク、約１３．３度～約１３．７度の範囲のピーク、約１３．８度～約１４．２度の範囲のピーク、約１４．６度～約１５度の範囲のピーク、約１５．２度～約１５．６度の範囲のピーク、約１５．４度～約１５．８度の範囲のピーク、約１６．８度～約１７．２度の範囲のピーク、約１９．１度～約１９．５度の範囲のピーク、約２０度～約２０．４度の範囲のピーク、約２１．３度～約２１．７度の範囲のピーク、約２１．６度～約２２度の範囲のピーク、約２４．９度～約２５．３度の範囲のピーク、及び約２８度～約２８．４度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．８度～約５．２度の範囲のピーク、約６．５度～約６．９度の範囲のピーク、約９．６度～約１０度の範囲のピーク、約１０．４度～約１０．８度の範囲のピーク、約１０．７度～約１１．１度の範囲のピーク、約１３．３度～約１３．７度の範囲のピーク、約１３．８度～約１４．２度の範囲のピーク、約１４．６度～約１５度の範囲のピーク、約１５．２度～約１５．６度の範囲のピーク、約１５．４度～約１５．８度の範囲のピーク、約１６．８度～１７．２度の範囲のピーク、約１９．１度～１９．５度の範囲のピーク、約１９．６度～２０度の範囲のピーク、約２０度～２０．４度の範囲のピーク、約２０．７度～約２１．１度の範囲のピーク、約２１．３度～約２１．７度の範囲のピーク、約２１．６度～約２２度の範囲のピーク、約２３．５度～約２３．９度の範囲のピーク、約２４．５度～約２４．９度の範囲のピーク、約２４．９度～約２５．３度の範囲のピーク、約２５．４度～約２５．８度の範囲のピーク、約２５．８度～約２６．２度の範囲のピーク、約２７．４度～約２７．８度の範囲のピーク、約２８度～約２８．４度の範囲のピーク、約２８．５度～約２８．９度の範囲のピーク、約２９．６度～約３０度の範囲のピーク、約３０．８度～約３１．２度の範囲のピーク、及び約３３．２度～約３３．６度の範囲のピークから選択できる。

【0179】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．７３度、約１０．５９度、約１０．８５度、約１３．４６度、約１３．９８度、約１４．７７度、約１５．４４度、約１５．５６度、約１７．０１度、約１９．２６度、約２０．２２度、約２１．４７度、約２１．７６度、約２５．１１度及び約２８．１６度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約４．９５度、約６．７３度、約９．８４度、約１０．５９度、約１０．８５度、約１３．４６度、約１３．９８度、約１４．７７度、約１５．４４度、約１５．５６度、約１７．０１度、約１９．２６度、約１９．８度、約２０．２２度、約２０．９２度、約２１．４７度、約２１．７６度、約２３．７度、約２４．７３度、約２５．１１度、約２５．６２度、約２５．９５度、約２７．６度、約２８．１６度、約２８．７１度、約２９．７７度、約３０．９９度及び約３３．３７度から選択できる。

【0180】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉは、図３９に示すようなＸＲＰＤパターンを示すことができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられ
ることができる。

【0181】

【表21】

【0182】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｊはまた、本明細書に記載されるものなどの様々な方法によって特徴付けられることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．９度～約６．２度の範囲のピーク、約１０．４度～約１０．７度の範囲のピーク、約１１．５度～約１１．８度の範囲のピーク、約１５．１度～約１５．４度の範囲のピーク、約１９．３度～約１９．６度の範囲のピーク、約２１．８度～約２２．１度の範囲のピーク、約２３．１度～約２３．４度の範囲のピーク、及び約２５．３度～約２５．６度の範囲のピークから選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約５．９度～約６．２度の範囲のピーク、約９．５度～約９．８度の範囲のピーク、約１０．４度～約１０．７度の範囲のピーク、約１１．０度～約１１．３度の範囲のピーク、約１１．５度～約１１．８度の範囲のピーク、約１２．１度～約１２．４度の範囲のピーク、約１２．５度～約１２．８度の範囲のピーク、約
１５．１度～約１５．４度の範囲のピーク、約１７．０度～約１７．３度の範囲のピーク、約１７．８度～約１８．１度の範囲のピーク、約１８．１度～約１８．４度の範囲のピーク、約１８．７度～約１９．０度の範囲のピーク、約１９．３度～約１９．６度の範囲のピーク、約２０．３度～約２０．６度の範囲のピーク、約２１．８度～約２２．１度の範囲のピーク、約２２．２度～約２２．５度の範囲のピーク、約２３．１度～約２３．４度の範囲のピーク、約２４．５度～約２４．８度の範囲のピーク、約２５．３度～約２５．６度の範囲のピーク、約２５．９度～約２６．２度の範囲のピーク、約２７．８度～約２８．１度の範囲のピーク、約２９．８度～約３０．１度の範囲のピーク、及び約３０．８度～約３１．１度の範囲のピークから選択できる。

【0183】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．０８度、約１０．５８度、約１１．６４度、約１５．２７度、約１９．４２度、約２１．９３度、約２３．２３度、約２５．４９度から選択できる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、ＸＰＲＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができ、１つ以上のピークは、約６．０８度、約９．６３度、約１０．５８度、約１１．１９度、約１１．６４度、約１２．２３度、約１２．６２度、約１５．２７度、約１７．１３度、約１７．９６度、約１８．２８度、約１８．８２度、約１９．４２度、約２０．４８度、約２１．９３度、約２２．３３度、約２３．２３度、約２４．６３度、約２５．４９度、約２６．０８度、約２７．９５度、約２９．９７度及び約３０．９８度から選択できる。

【0184】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、図４０に示すようなＸＲＰＤパターンを示してもよい。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、以下から選択される、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられることができる。

【0185】

【表22】

【0186】

医薬組成物
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の、本明細書に記載される化合物Ａの塩及び／又は塩形態（例えば、化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る、医薬組成物に関する。

【0187】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の化合物Ａの遊離塩基形態（例えば、遊離塩基形態Ｅ若しくは遊離塩基形態Ｊ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る、医薬組成物に関する。

【0188】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの本明細書に開示される１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整されるであろう。

【0189】

「生理学的に許容される」という用語は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。

【0190】

本明細書で使用される場合、「担体」は、本明細書に記載の化合物、塩及び／又は塩形態などの化合物の細胞又は組織への組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0191】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。

【0192】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0193】

本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物などの製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。

【0194】

本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。追加的に、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。

【0195】

筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物（遊離塩基形態を含む）、塩、塩形態、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。

【0196】

また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を患部に直接注射又は埋め込むことによって、化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物、塩、塩形態、及び／又は組成物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれるであろう。例えば、呼吸器の疾病又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。

【0197】

組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連付けられた注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食
品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体により製剤設計される、本明細書に記載の化合物、塩、及び／又は塩形態を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベリングされてもよい。

【0198】

使用及び治療方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、本明細書に記載のがんを寛解及び／又は治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載のがんを有する対象に投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載のがんを寛解及び／又は治療するための医薬の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、本明細書に記載のがんを寛解及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。

【0199】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための方法であって、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得、悪性増殖又は腫瘍が、本明細書に記載のがんに起因する、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための医薬の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用であって、悪性増殖又は腫瘍が、本明細書に記載のがんに起因する、使用に関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍が本明細書に記載のがんに起因する、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。

【0200】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、本明細書に記載のがんを寛解又は治療するための方法であって、本明細書に記載のがんを有する対象に対して、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、がんを寛解又は治療するための医薬の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用であって、悪性増殖又は腫瘍が、本明細書に記載のがんに起因する、使
用に関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍が本明細書に記載のがんに起因する、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、がんを寛解又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。

【0201】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）ための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載のがん由来のがん細胞に提供することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下させる）ための医薬の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下させる）ための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）ための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載のがん由来のがん細胞に提供することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）ための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と、本明細書に記載のがん由来のがん細胞を接触させることによって、ＷＥＥ１の活性を阻害することを含み得る、方法に関する。

【0202】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本発明に記載のがんを寛解又は治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を用いて、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞にお
けるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）ことを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）ことによって、本発明に記載のがんを寛解又は治療するための医薬の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）することによって、本発明に記載のがんを寛解又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、本発明に記載のがんを寛解又は治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、がん細胞と接触させることを含み得、化合物が、ＷＥＥ１の活性を阻害する（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性を阻害する、ＷＥＥ１ ｐ５３欠損細胞における活性を阻害する、及び／又は細胞中のＷＥＥ１の過剰発現を低下させる）、方法に関する。

【0203】

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載のがん、又は本明細書に記載のがん由来のがん細胞を有する対象に提供することを含み得る、方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための医薬の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に開示される更なる他の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。

【0204】

好適ながんの例としては、脳がん、脳頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん及び小細胞肺がん）、胃がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸部がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0205】

本明細書に記載されるように、がんは、１種以上の抗がん剤に対して耐性を持つようになり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、１種以上の抗がん剤（例えば、１種以上のＷＥＥ１阻害剤）に対して耐性を持つようになったがんを治療及び／又は寛解することができる。対象が耐性を持つようになり得る抗がん剤の例として、ＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５又はアダボセルチブ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗がん剤に対して耐性を持つようになったがんは、本明細書に記載されるがんであってもよい。

【0206】

いくつかの既知のＷＥＥ１阻害剤は、治療されている対象における１つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。望ましくない副作用の例としては、血小板減少症、好中球減少症、貧血症、下痢、嘔吐、悪心、腹痛、及び便秘が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩）は、既知のＷＥＥ１阻害剤に関連する１つ以上の副作用の数及び／又は重症度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５、正式にはＭＫ１７７５として知られている（ＣＡＳ番号：９５５３６５－８０－７、２－アリル－１－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－１，２－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン））を投与されている対象が経験する同じ副作用の重症度と比較して、２５％未満である副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重症度をもたらし得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与されている対象が経験する副作用の数と比較して、２５％未満の副作用の数をもたらし得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩は、公知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与されている対象が経験する同じ副作用の重症度と比較して、約１０％～約３０％の範囲内でより低い副作用（例えば、本明細書に記載されているもののうちの１つ）の重症度をもたらす。いくつかの実施形態では、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与されている対象が経験する副作用の数と比較して、約１０％～約３０％少ない範囲の副作用の数をもたらす。

【0207】

ＷＥＥ１の活性の阻害が有益である、がんの増殖を治療、寛解、及び／又は阻害するのに使用され得る、化合物Ａの１つ以上の遊離塩基形態若しくは１つ以上の塩形態、又はその薬学的に許容される塩は、「化合物」という見出しで、段落［００６９］～［００７６］に記載される実施形態のいずれかに提供される。

【0208】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。

【0209】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、治療及び／又は療法とみなされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。

【0210】

「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的応答を導く、活性化合物又は薬学的剤の量を示すために使用される。例えば、化合物、塩又は組成物の治療有効量は、疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは寛解するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療されている疾病又は病態の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性に依存するであろう。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存するであろう。

【0211】

例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）がんによって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖停止）、をもたらす量である。肺がん（非小細胞肺がんなど）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、ＷＥＥ１阻害剤の有効量、つまり治療有効量は、ＷＥＥ１活性及び／又はリン酸化（例えば、ＣＤＣ２のリン酸化）の低減をもたらす量である。ＷＥＥ１の活性の低下は当業者に既知であり、ＷＥＥ１内因性キナーゼ活性及び下流の基質のリン酸化の分析によって決定することができる。

【0212】

治療で使用するために必要とされる化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変動し、最終的に、主治医又は臨床医の判断によるであろう。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。

【0213】

しかしながら、概して、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であるであろう。例えば、好適な用量は、体重１ｋｇ当たり１日約０．１０ｍｇ～約７．５ｍｇ、例えば、レシピエントの体重１ｋｇ当たり１日約０．１５ｍｇ～約５．０ｍｇ、レシピエントの体重１ｋｇ当たり１日約０．２ｍｇ～４．０ｍｇの範囲内、又はこの間の任意の量であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、単位剤形は、例えば、単位剤形当たり１～５００ｍｇ、１０～１００ｍｇ、５～５０ｍｇ、又はこの間の任意の量の活性成分を含有する。

【0214】

所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔がおかれた投与に更に分割されてもよい。

【0215】

当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物
、及びこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて変動するであろう。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、化合物Ａの遊離塩基形態若しくは塩形態、又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって判定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。

【0216】

投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与量間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。

【0217】

毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期については、主治医が承知しているであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも承知しているであろう。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動するであろう。疾病又は病態の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変動するであろう。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。

【0218】

本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。

【実施例】

【0219】

特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。

【0220】

化合物Ａの遊離塩基は、特許文献１に記載されるように調製することができ、当該文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特許文献１に記載されているように、化合物Ａの遊離塩基は、ＷＥＥ１阻害剤である。

【0221】

アジピン酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びアジピン酸をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ、ＭＴＢＥ）中、１０００ｒｐｍで室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ、ｒｔ）にて４日間スラリー化することによって、アジピン酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0222】

溶液結晶化：２０ｍＬのビア（ｖｉａ）に化合物Ａの遊離塩基（約１ｇ）を添加し、続いて酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１０ｍＬ）を添加して、固体を溶解させた。１００ｍＬの反応器に、１．０５等モルのアジピン酸（約２９１ｍｇ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加して、固体を溶解させた。アジペート形態Ａシード（約２０ｍｇ）を、酸溶液に添加した（シードは溶解しなかった）。遊離塩基溶液を、２５℃で３００ｒｐｍで撹拌しながら４時間かけて酸溶液に添加し、続いて２５℃で３００ｒｐｍで１６時間撹拌した。溶液を真空濾過し、固体を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、室温で１７時間真空乾燥した。

【0223】

ＨＣｌ塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びＨＣｌ酸を、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、ＨＣｌ塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0224】

ＨＣｌ塩形態Ｂの調製
１等量の遊離塩基形態Ｂを２等量のＨＣｌ酸と、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、ＨＣｌ塩形態Ｂを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0225】

硫酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及び硫酸を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、硫酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0226】

メシル酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びメタンスルホン酸を、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、メシル酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0227】

マレイン酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びマレイン酸を、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、マレイン酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0228】

リン酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びリン酸を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、リン酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0229】

酒石酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びＬ－酒石酸を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、酒石酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0230】

トシル酸塩形態Ａの調製。
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びｐ－トルエンスルホン酸を、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、トシル酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0231】

ムチン酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及びムチン酸を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、ムチン酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0232】

馬尿酸塩形態Ａの調製
等モル量の遊離塩基形態Ａ及び馬尿酸を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、馬尿酸塩形態Ａを得た。得られた懸濁液を１０，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、固体を回収した。

【0233】

化合物Ａの遊離塩基形態Ａの調製
室温で４日間、ＭＴＢＥ中で化合物Ａの非晶質遊離塩基をスラリー化することによって、化合物Ａの遊離塩基形態Ａを得た。

【0234】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｂの調製
化合物Ａの非晶質遊離塩基を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｂを得た。

【0235】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｃの調製
化合物Ａの非晶質遊離塩基を、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で、１０００ｒｐｍで室温にて４日間スラリー化することによって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｃを得た。

【0236】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｄの調製
室温で４日間、ＩＰＡｃ中で化合物Ａの非晶質遊離塩基をスラリー化することによって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｄを得た。

【0237】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｅの調製
化合物Ａの非晶質遊離塩基を、アセトン：Ｈ_２Ｏ（１：３、ｖ：ｖ）中で、５０ｍｇスケールで室温にて４日間スラリー化することによって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅを得た。

【0238】

溶液結晶化：２０ｍＬのビアに化合物Ａの遊離塩基（約１ｇ）を添加し、続いてアセトン（５ｍＬ）を添加して、固体を溶解させた。貧溶媒（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を、室温で１０００ｒｐｍで撹拌しながら溶液に添加した（沈殿は観察されなかった）。遊離塩基形態Ｅシード（約２０ｍｇ）を、溶液に添加した（シードは溶解しなかった）。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を試料に添加し（５ｍＬのＨ_２の添加後にゲルが観察された）、これを１５分間のスラリー後に懸濁液に変換し）、１０００ｒｐｍで室温して２
２．５時間スラリー化した。溶液を真空濾過し、固体を、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、室温で１７時間真空乾燥した。

【0239】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｆの調製
化合物Ａの遊離塩基形態Ａ、Ｃ、Ｄ又はＧのいずれかを加熱することによって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆを得た。また、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈを１６０℃に加熱し、続いて室温に冷却することによっても、化合物Ａの遊離塩基形態Ｆを得た。

【0240】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｇの調製
化合物Ａの非晶質遊離塩基１５ｍｇを約０．４～１．０ｍＬのＩＰＡに溶解させた後、沈殿剤が出現するか、又は貧溶媒の総量が１５．０ｍＬに達するまで、ｎ－ヘプタンを添加する貧溶媒添加によって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｇを得た。

【0241】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｈの調製
化合物Ａの非晶質遊離塩基１５ｍｇを約０．４～１．０ｍＬのＣＨＣｌ_３に溶解させた後、沈殿剤が出現するか、又は貧溶媒の総量が１５．０ｍＬに達するまで、ｎ－ヘプタンを添加する貧溶媒添加によって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈを得た。

【0242】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｉの調製
化合物Ａの非晶質遊離塩基１５ｍｇを約０．４～１．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、続いて１５．０ｍＬのＨ_２Ｏを添加する貧溶媒添加によって、化合物Ａの遊離塩基形態Ｈを得た。次いで、試料を５℃で４日間スラリーに移した。

【0243】

化合物Ａの遊離塩基形態Ｊの調製
化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、化合物Ａの遊離塩基形態ＥのＸＲＰＤ特性評価の間に得られた。化合物Ａの遊離塩基形態Ｊは、化合物Ａの遊離塩基形態ＥをＮ_２パージ下で６０℃に加熱することによってのみ得られたので、それを無水物であると仮定した。

【0244】

遊離塩基多形相互変換
化合物Ａの遊離塩基形態Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨ間の多形変換関係を得た。約２０ｍｇの非晶質遊離塩基出発物質を別の高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）バイアルに加え、続いて１．０ｍＬの対応する溶媒を加えた。試料を室温、１０００ｒｐｍで約２～５時間スラリー化した。次いで、試料を０．４５μｍのポリテトラフルオロエチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ、ＰＴＦＥ）を通して濾過して、約５ｍｇの各形態を含む別々のＨＰＬＣバイアルに入れた。ＸＲＰＤ特性評価のために、試料を室温にて１０００ｒｐｍでスラリー化した。結果を表１に示す。ＭＴＢＥ中を除き、全ての溶媒系中で遊離塩基形態Ｅが得られた。遊離塩基形態Ｆは、形態Ｅよりも高い温度でＤＳＣ吸熱を有する無水物であり、形態Ｆは加熱によってのみ得られた。形態Ｅは、競合スラリー実験の全ての溶媒系中で得ることができる。

【0245】

【表23】

【0246】

アジピン酸塩形態Ａは、２５℃／６０％相対湿度（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ、ＲＨ）及び４０℃／７５％ＲＨで４週間、６０℃で２週間、並びに８０℃で３日間、その固体状態で安定であった。それは、２週間後に６０℃で、３日後に８０℃でわずかに分解しただけであった。表２に示されるように、６０℃で４週間後及び８０℃で７日後、アジピン酸塩形態Ａは、それぞれ０．９％及び０．６％分解した。全ての試験条件下で、形態変化はなかった。

【0247】

【表24】

【0248】

遊離塩基形態Ｅは、表３に示されるように、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃で４週間、並びに８０℃で７日間、その固体状態で安定であった。全ての試験条件下で、形態変化はなかった。

【0249】

【表25】

【0250】

溶液結晶化から得られた化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ及び遊離塩基形態Ｅの試料を約５分間粉砕した後、５０℃で１５時間又は５８．５時間真空乾燥した。試料を乾燥後に特徴付け、結果を表４に要約する。

【0251】

【表26】

【0252】

吸湿性
化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ及び遊離塩基形態Ｅの吸湿性を、２５℃で０％ＲＨ～９５％ＲＨのＤＶＳ等温線プロットを収集することによって評価した。ＸＲＰＤ特性評価を、ＤＶＳ試験後に化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ及び遊離塩基形態Ｅについて実行した。図４１は、アジピン酸塩形態ＡのＤＶＳプロットを示し、図４２は、ＤＶＳ前後のアジピン酸塩形態ＡのＸＲＰＤオーバーレイを示す。結果に基づいて、アジピン酸塩形態Ａは、２５℃／８０％ＲＨで２．２％の水取り込みを示した。図４３は、化合物Ａの遊離塩基形態ＥのＤＶＳプロットを示し、図４４は、ＤＶＳ前後の化合物Ａの遊離塩基形態ＥのＸＲＰＤオーバーレイを示す。結果に基づいて、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅは、２５℃／８０％ＲＨで０．６％の水取り込みを示した。両方の形態について、ＤＶＳ試験後に形態変化は観察されなかった。

【0253】

平衡溶解度
化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ及び遊離塩基形態Ｅの平衡溶解度を、ＳＧＦ、Ｈ_２Ｏ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で評価した。約１０～５０ｍｇの各試料を、３７℃で２４時間、１．０ｍＬの各培地、続いてスラリーに秤量した。試料を遠心分離し、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを用いて濾過した。固体をＸＲＰＤによって試験し、上清をＨＰＬＣ及びｐＨによって試験した。結果を表５に要約する。図４５は、アジピン酸塩形態Ａの溶解度試験からの残留固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。図４６は、化合物Ａの遊
離塩基形態Ｅの溶解度試験からの残留固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。結果に基づいて、アジピン酸塩形態Ａは、化合物Ａの遊離塩基形態Ｅよりも高い溶解度を示した。

【0254】

【表27】

【0255】

化合物Ａの非晶質遊離塩基のＴＧＡ曲線は、３０℃で始まり、１５０℃まで続き、合計で約１７％の損失である、実質的かつ漸進的な重量損失を示した。比較すると、化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ及び遊離塩基形態Ｅは、１５０℃に加熱した場合、顕著に少ない重量損失を示した。化合物Ａのアジピン酸塩形態Ａ並びに遊離塩基形態Ｅ及び遊離塩基形態Ｊは、非晶質遊離塩基よりも熱力学的に安定であり、より良好な加工性も有する。

【0256】

特性評価方法
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析では、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ及びＸ’Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用した。

【0257】

【表28】

【0258】

ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＧＡデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００ ＤＳＣを使用して実行した。

【0259】

【表29】

【0260】

ＤＶＳ
ＤＶＳデータは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃによって測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ_３）_２及びＫＣｌの潮解点に対して較正した。

【0261】

【表30】

【0262】

その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【国際調査報告】