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特表2023-533111免疫チェックポイント阻害剤とのＳＴＩＮＧアゴニスト併用治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-02
(54)【発明の名称】免疫チェックポイント阻害剤とのＳＴＩＮＧアゴニスト併用治療
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20230726BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230726BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230726BHJP
A61K 31/7084 20060101ALI20230726BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20230726BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P35/00
A61K39/395 U
A61K31/7084
A61K47/68
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022568780
(86)(22)【出願日】2021-05-17
(85)【翻訳文提出日】2022-12-26
(86)【国際出願番号】 US2021032800
(87)【国際公開番号】W WO2021232019
(87)【国際公開日】2021-11-18
(31)【優先権主張番号】63/025,905
(32)【優先日】2020-05-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/091,874
(32)【優先日】2020-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522018907
【氏名又は名称】イミューンセンサー セラピューティクス、インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】522440647
【氏名又は名称】ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チェン、ジーチャン
(72)【発明者】
【氏名】サン、リージュン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
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4C085EE01
4C085GG01
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4C086MA66
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、とりわけ、患者の疾患又は障害、特にがんを治療するための方法及び使用を提供し、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）及びＳＴＩＮＧアゴニストを合わせて患者に投与することを含み、ＣＴＬＡ４阻害剤は患者に腫瘍内投与される。ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内、経口、又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）で患者に投与され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストを合わせて患者に投与することを含み、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与される、上記方法。
【請求項2】
ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ＳＴＩＮＧアゴニストが腫瘍内投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ＳＴＩＮＧアゴニストが静脈内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ＳＴＩＮＧアゴニストが筋肉内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
ＳＴＩＮＧアゴニストが皮下投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項9】
ＳＴＩＮＧアゴニストが環状ジヌクレオチドである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
環状ジヌクレオチドが、以下の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項９に記載の方法。【化1】
【請求項11】
ＳＴＩＮＧアゴニストが経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＰＤ－１阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
ＰＤ－１阻害剤が患者に全身投与される、請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ＰＤ－１阻害剤が、患者に静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ＰＤ－１阻害剤が患者に腫瘍内投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項17】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が患者に全身投与される、請求項１７又は請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、患者に静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が患者に腫瘍内投与される、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項22】
ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストが、単一の注射可能な医薬組成物で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
がん患者に腫瘍内投与されたＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍応答を増強させる方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を合わせて患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項24】
ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ＳＴＩＮＧアゴニストが腫瘍内投与される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
ＳＴＩＮＧアゴニストが静脈内投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
ＳＴＩＮＧアゴニストが筋肉内投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
ＳＴＩＮＧアゴニストが皮下投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項31】
ＳＴＩＮＧアゴニストが環状ジヌクレオチドである、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
環状ジヌクレオチドが、以下の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項３１に記載の方法。【化2】
【請求項33】
ＳＴＩＮＧアゴニストが経口投与される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ＰＤ－１阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
ＰＤ－１阻害剤が患者に全身投与される、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
ＰＤ－１阻害剤が、患者に静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
ＰＤ－１阻害剤が患者に腫瘍内投与される、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項39】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が患者に全身投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、患者に静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が患者に腫瘍内投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項44】
ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストが、単一の注射可能な医薬組成物で投与される、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及び薬学的に許容される担体を含む、腫瘍内注射用の医薬組成物。
【請求項46】
ＳＴＩＮＧアゴニストが環状ジヌクレオチドである、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項47】
環状ジヌクレオチドが、以下の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項４６に記載の医薬組成物。【化3】
【請求項48】
薬学的に許容される担体が、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む、請求項４６又は請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項49】
ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項50】
ＣＴＬＡ４阻害剤がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項51】
ＣＴＬＡ４阻害剤がイピリムマブである、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項52】
がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、患者に、ＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量と、それに続くＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量とを含む投与レジメンに従ってＳＴＩＮＧアゴニストを投与することを含み、プライミング用量におけるＳＴＩＮＧアゴニストの量は、各維持用量におけるＳＴＩＮＧアゴニストの量よりも少ない、上記方法。
【請求項53】
患者が、プライミング用量を投与する前に、ＳＴＩＮＧアゴニストを以前に投与されていなかった、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
プライミング用量が、各維持用量よりも重量で１００分の１～２分の１である、請求項５２又は請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
プライミング用量が、各維持用量よりも重量で５分の１～２分の１である、請求項５２又は請求項５３に記載の方法。
【請求項56】
ＳＴＩＮＧアゴニストが腫瘍内投与される、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、皮下投与、静脈内投与、又は筋肉内投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項５２～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
免疫チェックポイント阻害剤が、プライミング用量を投与する前に投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
免疫チェックポイント阻害剤が、プライミング用量を投与した後に投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項62】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ４阻害剤である、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
ＣＴＬＡ４阻害剤が全身投与される、請求項６４又は請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
ＣＴＬＡ４阻害剤が腫瘍内投与される、請求項６４又は請求項６５に記載の方法。
【請求項68】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ａではない、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、カタログ番号：２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－１４５４、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７、及びＭＳＡ－２から選択される、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｂである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｃである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｄである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｅである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｆである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｇである、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、抗体にコンジュゲート化され、したがって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する、請求項５２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
ＡＤＣが、式ＩＡの構造を有し、（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮを表し、
【化4】
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、又はＣ１－６アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２－４アルキルであり、
Ｒｐは、各出現について独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１－６アルキル、－ＢＨ３ －、又は－ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各出現について独立して、水素、又はハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、オキソ、及びアジドから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されたＣ１－６アルキルであるか、あるいは同じ窒素上のＲ’及びＲ’’は一緒になってＣ３－５複素環を形成するか、
あるいはその薬学的に許容される塩であり、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体又はその結合フラグメントを表し、
「Ｌ」は、各出現について独立して、Ｄの１つ又は複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、式中、ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位の、チオール基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している、
請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
患者のがんを治療するための薬剤の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、薬剤は、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を合わせて患者に投与するためのものであり、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与される、上記使用。
【請求項79】
がん患者に腫瘍内投与されるＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍応答を増強させるための薬剤の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、薬剤が、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を合わせて患者に投与するためのものである、上記使用。
【請求項80】
ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項７８又は請求項７９に記載の使用。
【請求項81】
抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項８０に記載の使用。
【請求項82】
ＳＴＩＮＧアゴニストが腫瘍内投与される、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項83】
ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項84】
ＳＴＩＮＧアゴニストが静脈内投与される、請求項８３に記載の使用。
【請求項85】
ＳＴＩＮＧアゴニストが筋肉内投与される、請求項８３に記載の使用。
【請求項86】
ＳＴＩＮＧアゴニストが皮下投与される、請求項８３に記載の使用。
【請求項87】
ＳＴＩＮＧアゴニストが環状ジヌクレオチドである、請求項７８～８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項88】
環状ジヌクレオチドが、以下の構造又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項８７に記載の使用。【化5】
【請求項89】
ＳＴＩＮＧアゴニストが経口投与される、請求項７８～８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項90】
ＰＤ－１阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項７８～８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項91】
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項９０に記載の使用。
【請求項92】
ＰＤ－１阻害剤が患者に全身投与される、請求項９０又は請求項９１に記載の使用。
【請求項93】
ＰＤ－１阻害剤が、患者に静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与される、請求項９２に記載の使用。
【請求項94】
ＰＤ－１阻害剤が患者に腫瘍内投与される、請求項９０又は９１に記載の使用。
【請求項95】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項７８～８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項96】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項９５に記載の使用。
【請求項97】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が患者に全身投与される、請求項９５又は請求項９６に記載の使用。
【請求項98】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、患者に静脈内投与、皮下投与、又は筋肉内投与される、請求項９７に記載の使用。
【請求項99】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤が患者に腫瘍内投与される、請求項９５又は９６に記載の使用。
【請求項100】
ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤が、単一の注射可能な医薬組成物で投与される、請求項７８～９９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項101】
投与レジメンに従ってがんの治療を必要とする患者のがんを治療するための薬剤の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、投与レジメンは、ＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量とそれに続くＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量とを含み、プライミング用量におけるＳＴＩＮＧアゴニストの量は、各維持用量におけるＳＴＩＮＧアゴニストの量よりも少ない、上記使用。
【請求項102】
患者が、プライミング用量を投与する前に、ＳＴＩＮＧアゴニストを以前に投与されていなかった、請求項１０１に記載の使用。
【請求項103】
プライミング用量が、各維持用量よりも重量で１００分の１～２分の１である、請求項１０１又は請求項１０２に記載の使用。
【請求項104】
プライミング用量が、各維持用量よりも重量で５分の１～２分の１である、請求項１０１又は請求項１０２に記載の使用。
【請求項105】
投与レジメンが、ＳＴＩＮＧアゴニストを腫瘍内投与することを含む、請求項１０１～１０４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項106】
投与レジメンが、ＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含む、請求項１０１～１０４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項107】
投与レジメンが、ＳＴＩＮＧアゴニストを皮下投与、静脈内投与又は筋肉内投与することを含む、請求項１０６に記載の使用。
【請求項108】
投与レジメンが、免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを更に含む、請求項１０１～１０７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項109】
投与レジメンが、プライミング用量を投与する前に免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項１０８に記載の使用。
【請求項110】
投与レジメンが、プライミング用量を投与した後に免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項１０８に記載の使用。
【請求項111】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１０８～１１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項112】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ－１阻害剤である、請求項１０８～１１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項113】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ４阻害剤である、請求項１０８～１１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項114】
ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項１１３に記載の使用。
【請求項115】
投与レジメンが、ＣＴＬＡ４阻害剤を全身投与することを含む、請求項１１３又は請求項１１４に記載の使用。
【請求項116】
投与レジメンが、ＣＴＬＡ４阻害剤を腫瘍内投与することを含む、請求項１１４に記載の使用。
【請求項117】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ａではない、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項118】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、カタログ番号：２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－１４５４、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７、及びＭＳＡ－２から選択される、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項119】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｂである、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項120】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｃである、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項121】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｄである、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項122】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｅである、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項123】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｆである、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項124】
ＳＴＩＮＧアゴニストが化合物Ｇである、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項125】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、抗体にコンジュゲート化され、したがって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成する、請求項１０１～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項126】
ＡＤＣが、式ＩＡの構造を有し、（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮを表し、
【化6】
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、又はＣ１－６アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２－４アルキルであり、
Ｒｐは、各出現について独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１－６アルキル、－ＢＨ３ －、又は－ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各出現について独立して、水素、又はハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、オキソ、及びアジドから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されたＣ１－６アルキルであるか、あるいは同じ窒素上のＲ’及びＲ’’は一緒になってＣ３－５複素環を形成するか、
あるいはその薬学的に許容される塩であり、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体又はその結合フラグメントを表し、
「Ｌ」は、各出現について独立して、Ｄの１つ又は複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、式中、ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位の、チオール基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している、
請求項１２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、とりわけ、がんを含む特定の疾患又は障害を治療するために、免疫系を活性化するためのＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせた、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４：ＣＴＬＡ４）に対する腫瘍内投与抗体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
進行性固形腫瘍悪性腫瘍並びに多くの血液悪性腫瘍の治療は、満たされていない高い医学的必要性によって定義され続けている。ほとんどの状況において、細胞傷害性化学療法及び標的化キナーゼ阻害剤による治療は、薬物耐性腫瘍クローンの出現並びにその後の腫瘍の進行及び転移をもたらす。
【0003】
近年、免疫介在性腫瘍破壊の活性化を中心とした代替アプローチを通じて注目すべき成功が達成されている。免疫系は、ヒト及び動物をがんから防御するのに極めて重要な役割を果たす。抗腫瘍効果は、抗腫瘍免疫を活性化する陽性因子及び免疫系を阻害する陰性因子によって制御される。抗腫瘍免疫を阻害する陰性因子には、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）、プログラム細胞死－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１：ＰＤ－１）、及びプログラム死リガンド１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １：ＰＤ－Ｌ１）等の免疫チェックポイントタンパク質が含まれる。これらのチェックポイントタンパク質に対する抗体を含む免疫腫瘍学（ＩＯ）アプローチは、いくつかのタイプのヒトがんにおいて顕著な有効性を示している。
【0004】
しかしながら、免疫チェックポイント遮断を介した既存のがん免疫療法は、がん患者の一部のみ（平均２０～３０％）に有効である。免疫チェックポイントの遮断に抵抗性である患者は、炎症を起こさない腫瘍、又はいわゆる「冷たい（ｃｏｌｄ）」腫瘍細胞を有することが多く、すなわち、腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）、例えば、分化抗原群８（ＣＤ８）Ｔ細胞を欠くか、又は腫瘍微小環境がＴＩＬの機能を抑制する。進行中のがん薬物開発研究の主な推進力は、より幅広い患者にわたってより良好な腫瘍制御を達成するために、「冷たい（ｃｏｌｄ）」腫瘍細胞を「熱い（ｈｏｔ）」腫瘍細胞に変換することに依然として焦点を当てている。
【0005】
病原体及びがん細胞に対する防御の第一線である自然免疫系は、非炎症性腫瘍（「冷たい（ｃｏｌｄ）」）を炎症性（「熱い（ｈｏｔ）」）微小環境に変えるために重要である。最近発見された自然免疫経路であるサイクリックＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）－インターフェロン遺伝子刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ：ＳＴＩＮＧ）経路は、抗腫瘍免疫において重要な役割を果たす。ｃＧＡＳは、Ｉ型インターフェロン経路を活性化するＤＮＡ感知酵素である。ＤＮＡに結合すると、ｃＧＡＳが活性化されて２’３’－サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ（２’３’－ｃＧＡＭＰ）を合成し、次いでこれがアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに結合してこれを活性化する二次メッセンジャーとして機能する。次いで、ＳＴＩＮＧは、Ｉ型インターフェロン、サイトカイン及び他の免疫メディエーターの産生をもたらすシグナル伝達カスケードを活性化する。
【0006】
サイトカイン産生は抗腫瘍免疫を生成するために不可欠であるが、高いサイトカインレベルは安全性の懸念をもたらす。具体的には、高いサイトカインレベルは、免疫療法を受けているがん患者において炎症応答を誘発する可能性がある。炎症応答は、免疫系を調節する他の化合物、例えば免疫チェックポイント阻害剤の存在下で増強され得る。改善された治療指数を有する免疫療法の開発は、依然として優先順位が高い。
【0007】
抗ＣＴＬＡ４抗体の投与は、しばしば重度の自己免疫毒性に関連する。Ｆｒａｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：５８３１－５８３９（２０１３）を参照されたい。以前の研究は、腫瘍の部位に局所的に投与される低用量の抗ＣＴＬＡ４抗体の投与が、高用量での抗ＣＴＬＡ４抗体の全身投与に関連する毒性学的問題のいくつかを潜在的に克服し得ることを示している。しかしながら、腫瘍部位への低用量の抗ＣＴＬＡ４抗体の局所投与は、不十分な有効性を被り得る。したがって、抗ＣＴＬＡ４抗体をがんに投与するための非常に有効な毒物学的に許容される方法を開発することは、更なる進歩を必要とする重要な目標である。
【発明の概要】
【0008】
本開示は、特に免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、特にこれらのタンパク質の抗体阻害剤と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストを患者に安全に投与する方法を提供する。
【0009】
一態様では、本開示は、患者のがんを治療する方法を提供し、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト／阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）及びＳＴＩＮＧアゴニストを合わせて患者に投与することを含み、ＣＴＬＡ４阻害剤は、患者の腫瘍内に投与される。ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内、経口、又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）で患者に投与され得る。
【0010】
特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、患者に腫瘍内投与される。いくつかのそのような実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、単一の医薬組成物で投与され得るか、又は最初にＣＴＬＡ４阻害剤を投与し、次いでＳＴＩＮＧアゴニストを投与するか、又はその逆等、連続的を含む、別々に投与され得る。
【0011】
他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストを合わせて投与する本明細書に記載の方法は、例えば、ＰＤ－Ｌ１のアンタゴニスト／阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＰＤ－１のアンタゴニスト／阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を合わせて患者に投与することを更に含む。いくつかのこのような実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、患者に、全身（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）又は腫瘍内投与され得る。
【0012】
別の態様では、本開示は、がん患者に腫瘍内投与されたＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍応答を増強させる方法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を合わせて患者に投与することを含む。ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内、経口、又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）で患者に投与され得る。
【0013】
別の態様では、本開示は、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及び薬学的に許容される担体を含む、腫瘍内注射用の医薬組成物を提供する。そのような実施形態では、医薬組成物は腫瘍内注射に適しており、これは、組成物は、腫瘍内注射に適した１つ又は複数の薬学的に許容される担体並びに／あるいはＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤の用量を含むことを意味する。
【0014】
他の実施形態では、本開示は、がんを含む疾患又は障害を治療するためのキットを提供し、キットは、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）及びＳＴＩＮＧアゴニストを含む。特定の実施形態では、キットは、腫瘍内投与のために製剤化されたＣＴＬＡ４阻害剤及び腫瘍内、経口又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与用に製剤化されたＳＴＩＮＧアゴニストを提供する。特定の実施形態では、キットは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を更に含む。そのような実施形態のいくつかにおいて、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は、腫瘍内投与又は全身投与（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）のために製剤化される。
【0015】
特定の実施形態では、本開示は、がん患者を治療する方法を提供し、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）を、以下の構造を有する化合物（「化合物Ａ」）、又はその薬学的に許容される塩と合わせて腫瘍内投与することを含み、
ここで、化合物Ａは、患者に腫瘍内又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与される。化合物Ａは、ＳＴＩＮＧを活性化することができる環状ジヌクレオチドであり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０２３０１７７号に記載されている。様々な塩形態の化合物Ａをがん患者に投与することができる。例えば、一実施形態では、治療有効量の化合物Ａのナトリウム塩ががん患者に投与される。本開示における化合物Ａへの任意の言及は、その薬学的に許容される塩も含むことが理解されよう。
【化1】
ここで、化合物Ａは、患者に腫瘍内又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与される。化合物Ａは、ＳＴＩＮＧを活性化することができる環状ジヌクレオチドであり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０２３０１７７号に記載されている。様々な塩形態の化合物Ａをがん患者に投与することができる。例えば、一実施形態では、治療有効量の化合物Ａのナトリウム塩ががん患者に投与される。本開示における化合物Ａへの任意の言及は、その薬学的に許容される塩も含むことが理解されよう。
【0016】
別の態様では、本開示は、がんを治療する方法を提供し、がん患者にＳＴＩＮＧアゴニストを合わせて投与することを含み、投与レジメンが、治療の開始時にＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量を投与し、続いてＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量を投与することを含む。ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内、経口、又は全身投与され得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、単独で、又は１つ若しくは複数の抗がん剤と合わせて投与され得る。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤若しくはＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はそれらの組合わせと合わせて投与され得る。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、腫瘍内又は全身投与され得る。いくつかのこのような実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【0018】
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
５．１．ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせたＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与
本開示は、必要とする患者において、疾患又は障害、特にがんを治療する方法を提供し、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）及びＳＴＩＮＧアゴニストを組み合わせて（例えば、合わせて）患者に投与することを含み、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、合わせて患者に投与される。合わせた投与は、以前に患者に投与されたことがある別の治療剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）が依然として患者の体内で有効である場合の、１つの治療剤（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤）の投与を指す。合わせた投与は、ＣＴＬＡ４阻害剤がＳＴＩＮＧアゴニストの投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与され得ることを企図する。
本開示は、必要とする患者において、疾患又は障害、特にがんを治療する方法を提供し、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）及びＳＴＩＮＧアゴニストを組み合わせて（例えば、合わせて）患者に投与することを含み、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、合わせて患者に投与される。合わせた投与は、以前に患者に投与されたことがある別の治療剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）が依然として患者の体内で有効である場合の、１つの治療剤（例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤）の投与を指す。合わせた投与は、ＣＴＬＡ４阻害剤がＳＴＩＮＧアゴニストの投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与され得ることを企図する。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは両方とも患者に腫瘍内投与され得る。これらの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤は、同じ医薬組成物又は別々の医薬組成物で一緒に投与され得る。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は患者に腫瘍内投与され得、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与され得る。更に他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は患者に腫瘍内投与され得、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に経口投与され得る。
【0022】
ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストが別々の組成物で投与される実施形態では、２つの組成物は同時に又は連続的に投与され得る。ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストが連続的に投与される特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＴＬＡ４阻害剤の投与前に投与され得る。あるいは、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＴＬＡ４阻害剤の投与後に投与され得る。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、任意の追加の治療剤なしで、組み合わせて、例えば合わせて投与され得る。驚くべきことに、本明細書中に例示される腫瘍等いくつかの腫瘍については、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストの組合わせは、更なる化学療法剤又は免疫療法剤が更なる腫瘍阻害をもたらさないように十分な腫瘍阻害をもたらす。
【0024】
それにもかかわらず、いくつかの実施形態では、更なる臨床的利益は、他の治療剤との投与によって達成され得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、他の治療剤と組み合わせて、例えば合わせて投与され得る。例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、１つの更なる免疫チェックポイント阻害剤と合わせて投与され得る。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）との三重組合せの一部として投与され得る。
【0025】
一実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、本明細書に記載されるもの等のＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて、例えば合わせてがんに投与され得る。そのような場合、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＣＴＬＡ４阻害剤及び／又はＳＴＩＮＧアゴニストの投与と同時に、投与前又は投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は腫瘍内投与され得る。他の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、全身、例えば静脈内、皮下、又は筋肉内投与され得る。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストの両方はがん患者に腫瘍内投与され、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は全身投与される。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤はがん患者に腫瘍内投与され、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の両方は全身投与される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の両方はがん患者に腫瘍内投与され、ＳＴＩＮＧアゴニストは全身投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の両方はがん患者に腫瘍内投与され、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与される。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は全て、がん患者に腫瘍内投与される。更に他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤はがん患者に腫瘍内投与され、ＳＴＩＮＧアゴニストは患者に経口投与され、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤はがん患者に全身投与される。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、Ｔ細胞上のＣＴＬＡ４と腫瘍微小環境における樹状細胞又はマクロファージ等の抗原提示細胞上のＣＤ８０（Ｂ７．１）又はＣＤ８６（Ｂ７．２）との間の相互作用を阻害する。
【0027】
ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）の腫瘍内投与は、潜在的に有効性の低下を犠牲にしても、ＣＴＬＡ４阻害剤の全身投与に関連する安全性の問題を軽減する。本明細書に開示されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与に関連する有効性は、ＣＴＬＡ４阻害剤がＳＴＩＮＧアゴニストと合わせて投与された場合に有意に増強され得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内、全身又は経口投与され得る。本明細書に開示されるＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、先行技術の安全性及び有効性の問題を克服する。
具体的には、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストが合わせて投与される場合、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＴＬＡ４阻害剤と相乗作用し、それらの部分の合計よりも有意に大きい効果をもたらす（すなわち、相加効果を超える）。したがって、腫瘍を治療するために必要なＳＴＩＮＧアゴニスト及び／又はＣＴＬＡ４阻害剤の用量は、組み合わせて使用する場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を個別に投与する場合に必要な用量よりも低い。本明細書で実証されるように、腫瘍応答の増強は、腫瘍の縮小又は生存期間の延長によって示され得る。
具体的には、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストが合わせて投与される場合、ＳＴＩＮＧアゴニストはＣＴＬＡ４阻害剤と相乗作用し、それらの部分の合計よりも有意に大きい効果をもたらす（すなわち、相加効果を超える）。したがって、腫瘍を治療するために必要なＳＴＩＮＧアゴニスト及び／又はＣＴＬＡ４阻害剤の用量は、組み合わせて使用する場合、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を個別に投与する場合に必要な用量よりも低い。本明細書で実証されるように、腫瘍応答の増強は、腫瘍の縮小又は生存期間の延長によって示され得る。
【0028】
驚くべきことに、本明細書の例２に示すように、特定のＳＴＩＮＧアゴニスト（化合物Ａ）が抗ＣＴＬＡ４抗体の抗腫瘍効果を増強する能力は、抗ＣＴＬＡ４抗体を腫瘍内投与した場合、抗ＣＴＬＡ４抗体を全身投与した場合よりも有意に大きい。具体的には、化合物Ａの腫瘍内用量と組み合わせて投与した場合、疾患マウスへの抗ＣＴＬＡ４抗体の低用量（５０μｇ）の腫瘍内投与は、全身投与されたより高用量（２００μｇ）の抗ＣＴＬＡ４抗体と比較した場合、腫瘍サイズ及び全生存に関して有意な利益を提供した。実際、抗ＣＴＬＡ４抗体の腫瘍内用量を５分の１に（１０μｇに）減少させた場合であっても、抗腫瘍効果は、全身投与された抗ＣＴＬＡ４抗体２００μｇの効果と同様であった。
【0029】
したがって、本開示は、腫瘍内投与されたＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍効果が、ＳＴＩＮＧアゴニストの合わせた腫瘍内投与によって有意に増強され得ることを示す。したがって、一態様では、本開示は、がん患者に腫瘍内投与されたＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍応答を増強する方法を提供し、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を患者に腫瘍内及び合わせて投与することを含む。本明細書で実証されるように、腫瘍応答の増強は、腫瘍の縮小又は生存期間の延長によって示され得る。
【0030】
一態様では、本開示は、治療有効量のＳＴＩＮＧアゴニストと共にＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量を合わせてがん患者に投与することを含む、ヒトがん患者における転移を治療又は予防する方法を提供する。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＴＬＡ４阻害剤と同じ医薬組成物又はＣＴＬＡ４阻害剤とは異なる組成物のいずれかで腫瘍内投与される。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、全身投与される（例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内）。更に他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与される。
【0031】
本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量と組み合わせて、免疫チェックポイント療法に対して抵抗性又は難治性のがんを治療することができる。例えば、併用療法は、免疫チェックポイント療法に抵抗性の原発性又は転移性腫瘍を治療するために使用され得る。いくつかのこのような実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストは、ＰＤ－１阻害剤又はＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与される。
【0032】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、免疫チェックポイント阻害療法を既に受けているヒトがん患者、例えばがんが安定化しているヒトがん患者に投与される。特定の実施形態では、がん患者は、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量の投与前に、少なくとも１又は２サイクルの免疫チェックポイント阻害剤療法を受けている。例えば、がん患者は、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量の投与前に、２、３、４、５、６、７又は８サイクルの免疫チェックポイント阻害療法を受けていてもよい。これらの実施形態の特定のものでは、がん患者は、ＳＴＩＮＧアゴニストの連続サイクルが投与されると共に免疫チェックポイント阻害療法を受け続ける。
【0033】
特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤と組み合わせて、例えば合わせて投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）化合物である。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、上に示される２’３’－ＣＤＮ、例えば２’３’－ｃＧＡＭＰ又は化合物Ａであり得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、３’３’－ＣＤＮ、２’２’－ＣＤＮ又は３’２’－ＣＤＮである。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ベンゾフェノン類似体である。更なる実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、二量体アミドベンズイミダゾールである。本開示に従って使用することができるＳＴＩＮＧアゴニストの例としては、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５）、ＢＭＳ－９８６３０１、ＣＲＤ５５００、ＣＭＡ（１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン）、ｄｉＡＢＺＩ ＳＴＩＮＧアゴニスト－１（例えば、カタログ番号：２１３８２９９－３４－８）、ＤＭＸＡＡ（ＡＳＡ４０４／ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、Ｅ７７６６、ＧＳＫ－５３２、ＧＳＫ－３７４５４１７、ＭＫ－１４５４、ＭＫ－２１１８、ＳＢ－１１２８５、ＳＲＣＢ－００７４、ＴＡＫ－６７６、ＴＴＩ－１０００１、ＳＲ－７１７、及びＭＳＡ－２が挙げられる。
【0034】
一実施形態では、本開示に従って投与されるＣＤＮは、以下の化合物（「化合物Ａ」）又はその薬学的に許容される塩である。
【化2】
【0035】
化合物Ａは、局所的及び全身的の両方で作用して、強力な抗腫瘍効果を発揮することができる。化合物Ａは、必要とするがん患者に特定の投与量で投与された場合、転移の拡大を実質的に低減又は防止することができる。本開示によれば、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量と合わせて投与した場合、転移の発症及び／又は進行を低減又は予防する化合物Ａの能力を増強することができる。更に、化合物Ａは、本開示に従って、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量と合わせて投与された場合に強力なアブスコパル効果を発揮することが発見されている。
【0036】
化合物Ａが、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量と合わせて投与されるＳＴＩＮＧアゴニストとして作用するいくつかの実施形態では、化合物Ａは複数サイクルにわたって投与され得る。例えば、一実施形態では、最初のサイクルは、４週間の期間の１、８及び１５日目に化合物Ａを投与することを含み、その後のサイクルは、４週間の期間の１及び１５日目（すなわち、隔週）に化合物Ａを投与することを含む。化合物Ａは、皮下、筋肉内又は静脈内を含む、腫瘍内又は全身に投与され得る。いくつかの実施形態では、投与に指定されたサイクルの日に、化合物Ａは、５０μｇ～６，５００μｇの範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、投与に指定されたサイクルの日に、化合物Ａは、１００μｇ～３，０００μｇの範囲の投与量で投与され得る。いくつかの実施形態では、投与に指定されたサイクルの日に、化合物Ａは、１００μｇ～１，２００μｇの範囲の投与量で投与され得る。
【0037】
一実施形態では、本開示に従って投与されるＣＤＮは、以下の化合物（「化合物Ｂ」）又はその薬学的に許容される塩である。
【化3】
【0038】
別の実施形態では、本開示に従って投与されるＣＤＮは、以下の化合物（「化合物Ｃ」）又はその薬学的に許容される塩である。
【化4】
【0039】
別の実施形態では、本開示に従って投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／１６５０３２号に開示されている化合物である。そのようなＳＴＩＮＧアゴニストは、患者に経口、全身、又は腫瘍内投与され得る。本開示に従って投与され得る１つのそのようなＳＴＩＮＧアゴニストの例は、以下の構造を有するＳＲ－７１７（「化合物Ｄ」）、又はその薬学的に許容される塩である。
【化5】
【0040】
別の実施形態では、本開示に従って投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、以下の構造を有するＭＳＡ－２（化合物Ｅ）、又はその薬学的に許容される塩である。
ＭＳＡ－２は、患者に経口、全身、又は腫瘍内投与され得る。
【化6】
ＭＳＡ－２は、患者に経口、全身、又は腫瘍内投与され得る。
【0041】
本方法においてＳＴＩＮＧアゴニストとして使用することができるＣＤＮの更なる例は、以下の刊行物、国際公開第２０１４／１４４６６６号、国際公開第２０１４／１７９３３５号、国際公開第２０１４／１８９８０６号、国際公開第２０１５／１６１７６２号、国際公開第２０１６／０９６１７４号、国際公開第２０１７／０２７６４６号、国際公開第２０１７／０２７６４５号、国際公開第２０１７／１６１３４９号、国際公開第２０１８／１１８６６４号、国際公開第２０１８／１１８６６５号、国際公開第２０１８／２０８６６７号、国際公開第２０１９／１６５０３２号、及び国際公開第２０１９／０４６５１１号に開示されており、これらの各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0042】
他の実施形態では、本開示に従って投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、抗体又は抗原結合フラグメントにコンジュゲート化され得、したがって、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が生成され得る。
【0043】
一実施形態では、本開示に従って投与されるＡＤＣは、米国特許第２０１７／０２９８１３９号、国際公開第２０１７／１００３０５号、国際公開第２０１８／２００８１２号又は国際公開第２０１８／１４０８３１号に記載されているような構造を有し、その各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0044】
特定の実施形態では、本開示に従って投与されるＡＤＣは、式ＩＡの構造を有し、
（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮを表し、
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、又はＣ１－６アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２－４アルキルであり、
Ｒｐは、各出現について独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１－６アルキル、ボラノ（－ＢＨ３ －）、又は－ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各出現について独立して、水素、又はハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、オキソ、及びアジドから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されたＣ１－６アルキルであるか、あるいは同じ窒素上のＲ’及びＲ’’は一緒になってＣ３－５複素環を形成するか、
あるいはその薬学的に許容される塩であり、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体又はその結合フラグメントを表し、
「Ｌ」は、各出現について独立して、Ｄの１つ又は複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、式中、ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位の、チオール基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している。
（ＩＡ）Ａｂ－［－Ｌ－Ｄ］ｎ
式中、
「Ｄ」は、式ＩＩａの構造を有するＣＤＮを表し、
【化7】
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立してＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、チオール基、アミノ基、又はＣ１－６アルキルアミノ基で置換された、Ｃ２－４アルキルであり、
Ｒｐは、各出現について独立して、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１－６アルキル、ボラノ（－ＢＨ３ －）、又は－ＮＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ’及びＲ’’は、各出現について独立して、水素、又はハロゲン、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルコキシ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、オキソ、及びアジドから選択される１つ又は複数の基で場合により置換されたＣ１－６アルキルであるか、あるいは同じ窒素上のＲ’及びＲ’’は一緒になってＣ３－５複素環を形成するか、
あるいはその薬学的に許容される塩であり、
「Ａｂ」は、標的抗原に結合する抗体又はその結合フラグメントを表し、
「Ｌ」は、各出現について独立して、Ｄの１つ又は複数の出現をＡｂに連結するリンカーを表し、
「ｎ」は、リンカー（Ｌ）を介してＡｂに連結されたＤの出現数を表し、式中、ＣＤＮ（Ｄ）は、ＣＤＮのＲ１位の、チオール基、アミノ基又はＣ１－６アルキルアミノ基においてリンカー（Ｌ）に共有結合している。
【0045】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、式ＩＡのＡＤＣの一部として投与されるいくつかの実施形態では、ＡＤＣのＣＤＮは、式ＩＩｂ又はその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【化8】
【0046】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、式ＩＡのＡＤＣの一部として投与されるいくつかの実施形態では、ＡＤＣのＣＤＮは、式ＩＩｃ又はその薬学的に許容される塩の構造を有する。
【化9】
【0047】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、式ＩＡのＡＤＣの一部として投与されるいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、式ＩＩＩの構造を有する。
【化10】
【0048】
ＳＴＩＮＧアゴニストが、式ＩＡのＡＤＣの一部として投与されるいくつかの実施形態では、ＡＤＣは、式ＩＶの構造を有する。
【化11】
【0049】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部として投与されるいくつかの実施形態では、ＡＤＣ（「化合物Ｆ」）は、以下の構造を有する。
【化12】
【0050】
ＳＴＩＮＧアゴニストが式ＩＡのＡＤＣの一部として投与されるいくつかの実施形態では、ＡＤＣ（「化合物Ｇ」）は、以下の構造を有する。
【化13】
【0051】
本開示に従って使用することができるＣＴＬＡ４阻害剤の例としては、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））及びトレメリムマブ（チシリムマブ）、ＣＢＴ－５０９、ＣＳ１００２、ＢＭＳ－９８６２４９、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１１９４、ＡＧＮ２０４１、ＢＡ３０７１、ＡＴＯＲ－１０１５、ＡＴＯＲ－１１４４、ＡＤＶ－１６０４及びＢＣＤ－１４５が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））及びトレメリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【0052】
ＰＤ－１阻害剤がＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせて投与されるいくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、又はＰＤＲ００１であり得るが、これらに限定されない。ＰＤ－１阻害剤は、一般に全身投与又は腫瘍内投与され得る。
【0053】
ＰＤ－Ｌ１阻害剤がＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせて投与されるいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１であり得るが、これらに限定されない。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、一般に全身投与又は腫瘍内投与され得る。
【0054】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ａと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ａとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ａとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0055】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ａと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ａとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ａとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0056】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ｂと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ｂとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ｂとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0057】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ｃと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ｃとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ｃとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0058】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ｄと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ｄとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ｄとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0059】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ｅと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ｅとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ｅとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0060】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ｆと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ｆとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ｆとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0061】
特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブは、化合物Ｇと腫瘍内及び合わせて投与され、これは腫瘍内又は全身に投与され得る。そのような実施形態では、イピリムマブと化合物Ｇとの組合わせは、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及びＰＤＲ００１から選択されるＰＤ－１阻害剤と合わせて投与され得る。あるいは、イピリムマブと化合物Ｇとの組合わせは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ウルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＢＭＳ－９３６５５９、又はＣＫ－３０１から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤と合わせて投与され得る
【0062】
５．２．更なる治療方法
本明細書に開示される併用療法は、疾患又は障害、特にがんを治療するために使用することができる。本開示によれば、併用療法は、原発腫瘍及び転移性腫瘍の両方を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の更なる抗がん剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）は、原発腫瘍及び原発腫瘍に由来する転移の発生の縮小又は根絶をもたらす本明細書に開示される用量レベル又は特定の投与レジメン下で投与され得る。
本明細書に開示される併用療法は、疾患又は障害、特にがんを治療するために使用することができる。本開示によれば、併用療法は、原発腫瘍及び転移性腫瘍の両方を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の更なる抗がん剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）は、原発腫瘍及び原発腫瘍に由来する転移の発生の縮小又は根絶をもたらす本明細書に開示される用量レベル又は特定の投与レジメン下で投与され得る。
【0063】
したがって、一態様では、本開示は、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の追加の抗がん剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤）を合わせて投与することを含む、対象のがんを治療する方法を提供し、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与される。ＳＴＩＮＧアゴニスト及び更なる抗がん剤は、腫瘍内、全身又は経口投与され得る。
ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の更なる抗がん剤を、単一の医薬組成物中で一緒に投与することができる。あるいは、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の追加の抗がん剤は、別々の医薬組成物で投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒト患者に投与される。
ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の更なる抗がん剤を、単一の医薬組成物中で一緒に投与することができる。あるいは、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び場合により１つ又は複数の追加の抗がん剤は、別々の医薬組成物で投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒト患者に投与される。
【0064】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストの両方が患者の原発腫瘍内に腫瘍内投与される。特定のＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、化合物Ａ）を原発腫瘍内に腫瘍内投与すると、腫瘍成長は、原発腫瘍の部位だけでなく、遠位腫瘍の部位でも抑制されることが見出されている。したがって、そのようなＳＴＩＮＧアゴニストは、アブスコパル効果を示す。更に、ＳＴＩＮＧアゴニストは、注射部位及び遠位領域の両方において、腫瘍微小環境におけるＴ細胞プライミング及び炎症を増強することによって、ＣＴＬＡ４のチェックポイント調節を増強する。したがって、ＣＴＬＡ４阻害のアブスコパル可能性は、ＳＴＩＮＧアゴニストとの同時投与によって増強される。
【0065】
したがって、本開示は、本明細書に開示される併用療法を投与することによって原発腫瘍及び遠位腫瘍（接近可能ながん及び接近不可能ながんを含む）の両方を治療する方法を提供する。
【0066】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、患者に全身投与される。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、がん患者に静脈内、筋肉内、又は皮下投与され得る。
【0067】
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与され得る。いくつかのそのような実施形態では、経口ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＳＲ－７１７又はＭＳＡ－２である。
【0068】
本開示はまた、本明細書に記載のＳＴＩＮＧアゴニストを患者に投与することを含む、本明細書に記載のＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）の腫瘍内用量で同時に治療されている患者を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは腫瘍内投与される。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、全身投与される（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）。更なる実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を患者に投与することを更に含む。特定のこれらの実施形態では、患者は、本明細書に記載されるもの等のがんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者を治療する方法は、がんに対して患者を治療する。
【0069】
本開示はまた、本明細書に記載のＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）を患者に腫瘍内投与することを含む、本明細書に記載のＳＴＩＮＧアゴニストで同時に治療されている患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を患者に投与することを更に含む。特定のこれらの実施形態では、患者は、本明細書に記載されるもの等のがんに罹患している。いくつかの実施形態では、患者を治療する方法は、がんに対して患者を治療する。
【0070】
特定の実施形態では、本開示の併用療法は、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓又は肝臓のがんを治療するために使用することができる。本開示の併用療法によって治療可能な更なるがんとしては、直腸がん、肛門領域のがん；卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、腎盂、及び腎細胞のがん；軟部組織肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管がん；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝がん；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性又は急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮がん；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨腫性過誤腫；類皮腫；ホジキン病；又は前述のがんの１つ若しくは複数の組合わせが挙げられる。
【0071】
特定の実施形態では、本開示の併用療法は、免疫チェックポイント阻害療法に対して難治性又は非応答性であるがんを治療するために使用することができる。
そのようながんには、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、乳がん、及び肺がんが含まれ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、及び腎臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、乳がん、及び肺がんから選択される。
そのようながんには、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、乳がん、及び肺がんが含まれ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、がんは、前立腺がん、膵臓がん、リンパ腫、頭頸部がん、及び腎臓がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、乳がん、及び肺がんから選択される。
【0072】
５．３．医薬組成物キット及び併用療法
本開示は更に、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば腫瘍内注射用の注射可能な医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含み得る。本開示によって提供される特定の利点は、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を単一の組成物で腫瘍内投与できることである。単一組成物の投与は、必要とされる注射回数を減少させ、個々の治療剤の複数回投与に関連する副作用の発生率を減少させる。更に、ＣＴＬＡ４阻害剤をＳＴＩＮＧアゴニストと共に投与した場合に観察される相乗効果のために、有効性を達成するための薬剤のいずれかの用量は、薬剤のいずれかが単剤療法として投与された場合に有効性を達成するための用量よりも少ない。したがって、この相乗効果により、刺激等の副作用の発生が更に低減される。
本開示は更に、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば腫瘍内注射用の注射可能な医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含み得る。本開示によって提供される特定の利点は、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＣＴＬＡ４阻害剤を単一の組成物で腫瘍内投与できることである。単一組成物の投与は、必要とされる注射回数を減少させ、個々の治療剤の複数回投与に関連する副作用の発生率を減少させる。更に、ＣＴＬＡ４阻害剤をＳＴＩＮＧアゴニストと共に投与した場合に観察される相乗効果のために、有効性を達成するための薬剤のいずれかの用量は、薬剤のいずれかが単剤療法として投与された場合に有効性を達成するための用量よりも少ない。したがって、この相乗効果により、刺激等の副作用の発生が更に低減される。
【0073】
他の実施形態では、本開示は、がんを含む疾患又は障害を治療するためのキットを提供し、キットは、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）及びＳＴＩＮＧアゴニストを含む。特定の実施形態では、キットは、腫瘍内投与のために製剤化されたＣＴＬＡ４阻害剤及び腫瘍内、経口又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与用に製剤化されたＳＴＩＮＧアゴニストを提供する。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストの両方は、腫瘍内投与のために製剤化される。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストは全身投与のために製剤化される。更に他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与のために製剤化される。
【0074】
特定の実施形態では、キットは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を更に含む。そのような実施形態のいくつかにおいて、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は、腫瘍内投与又は全身投与（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）のために製剤化される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＳＴＩＮＧアゴニストの両方は腫瘍内投与のために製剤化され、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は全身投与のために製剤化される。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の両方は全身投与のために製剤化される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の両方は腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストは全身投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の両方は腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与のために製剤化される。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は全て、腫瘍内投与のために製剤化される。更に他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は腫瘍内投与のために製剤化され、ＳＴＩＮＧアゴニストは経口投与のために製剤化され、ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤は全身投与のために製剤化される。
【0075】
本開示はまた、例えば本明細書に記載されるがんを治療するための併用療法を提供し、併用療法は、本明細書に記載されるＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）の腫瘍内投与レジメン及びＳＴＩＮＧアゴニストのレジメンを含む。ＳＴＩＮＧアゴニストレジメンは、腫瘍内、経口又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与レジメンであり得る。いくつかの実施形態では、併用療法はＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）又はＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）のレジメンを更に含む。ＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤レジメンは、腫瘍内又は全身（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）投与レジメンであり得る。
【0076】
特定の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの腫瘍内投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の腫瘍内投与レジメンを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの全身投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の腫瘍内投与レジメンを含む。
他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの腫瘍内投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の全身投与レジメンを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの全身投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の全身投与レジメンを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの経口投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の全身投与レジメンを含む。また更に他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの経口投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の腫瘍内投与レジメンを含む。
他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの腫瘍内投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の全身投与レジメンを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの全身投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の全身投与レジメンを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの経口投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の全身投与レジメンを含む。また更に他の実施形態では、併用療法は、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与レジメン、ＳＴＩＮＧアゴニストの経口投与レジメン、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＰＤ－１阻害剤の腫瘍内投与レジメンを含む。
【0077】
５．４．投与レジメン
ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与に関連する特定の利点は、それが全身投与経路よりも少ない用量で送達され得ることである。しかしながら、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与は、限定された抗がん効果を提供し得る。本明細書に開示されるように、腫瘍内投与された低用量のＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍効果は、ＳＴＩＮＧアゴニストとの合わせた投与によって著しく増強され得る。ＣＴＬＡ４阻害剤の「低用量」投与は、全身投与した場合に治療効果を有することが知られているＣＴＬＡ４阻害剤の用量よりも有意に低いＣＴＬＡ４阻害剤の用量を指す。例えば、市販のＣＴＬＡ４阻害剤の「低用量」投与は、例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤の製品ラベルに反映されるように、患者に全身投与されるＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量よりも有意に低いＣＴＬＡ４阻害剤の用量を指し得る。例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量は、例えば製品ラベルに反映されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量の５０分の１～２分の１であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量は、例えば製品ラベルに反映されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量の５０分の１～３分の１であり得る。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量は、例えば製品ラベルに反映されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量の１０分の１～４分の１であり得る。
ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与に関連する特定の利点は、それが全身投与経路よりも少ない用量で送達され得ることである。しかしながら、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与は、限定された抗がん効果を提供し得る。本明細書に開示されるように、腫瘍内投与された低用量のＣＴＬＡ４阻害剤の抗腫瘍効果は、ＳＴＩＮＧアゴニストとの合わせた投与によって著しく増強され得る。ＣＴＬＡ４阻害剤の「低用量」投与は、全身投与した場合に治療効果を有することが知られているＣＴＬＡ４阻害剤の用量よりも有意に低いＣＴＬＡ４阻害剤の用量を指す。例えば、市販のＣＴＬＡ４阻害剤の「低用量」投与は、例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤の製品ラベルに反映されるように、患者に全身投与されるＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量よりも有意に低いＣＴＬＡ４阻害剤の用量を指し得る。例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量は、例えば製品ラベルに反映されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量の５０分の１～２分の１であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量は、例えば製品ラベルに反映されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量の５０分の１～３分の１であり得る。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内用量は、例えば製品ラベルに反映されるように、ＣＴＬＡ４阻害剤の治療有効用量の１０分の１～４分の１であり得る。
【0078】
ＳＴＩＮＧアゴニストと組み合わせて投与されるＣＴＬＡ４阻害剤の特定の用量及び投与レジメンは、特定のＣＴＬＡ４阻害剤及び治療されるがんに依存する。ＣＴＬＡ４阻害剤が抗ＣＳ１抗体である実施形態では、抗体は、１～４週間ごとに投与され得る。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は月に１回投与され得る。そのような実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、抗ＣＴＬＡ４抗体が投与されるたびに投与され得る。あるいは、ＳＴＩＮＧアゴニストは、抗ＣＴＬＡ４抗体よりも頻繁に投与され得る。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、毎週又は隔週で投与することができ、抗ＣＴＬＡ４抗体は、隔週、３週間に１回、４週に１回、又は毎月投与され得る。
【0079】
ＣＴＬＡ４阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＰＤ－１（又はＰＤ－Ｌ１）阻害剤の投与に関する実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤及びＰＤ－１（又はＰＤ－Ｌ１）阻害剤の特定の用量及び投与スケジュールは、特定の阻害剤及び治療されるがんに依存する。ＣＴＬＡ４及びＰＤ－１（又はＰＤ－Ｌ１）阻害剤が抗体である実施形態では、抗体は、同じ投与スケジュール又は代替の投与スケジュールに従って送達され得る。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト及び抗ＣＴＬＡ４抗体は、特定の投与スケジュールに従って腫瘍内投与することができ、抗ＰＤ－１抗体（又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は、代替の投与スケジュールで全身（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）投与され得る。そのような一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体及びＳＴＩＮＧアゴニストは、特定の用量数について毎週、隔週又は３週間に１回のスケジュールで合わせて及び腫瘍内投与することができ、その後、残りの投与スケジュールについては２～４週間ごとに抗ＰＤ－１抗体（又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与が続く。
【0080】
一実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブであり、イピリムマブ及びＳＴＩＮＧアゴニストは両方ともがん患者に腫瘍内投与される。イピリムマブに関して、腫瘍内用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。例えば、イピリムマブの腫瘍内用量は、０．０１ｍｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ～０．４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。特定の実施形態では、イピリムマブ及びＳＴＩＮＧアゴニストは、毎週、隔週又は３週間に１回で合わせて投与され得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、毎週投与することができ、イピリムマブは、隔週投与され得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、毎週又は隔週に投与することができ、イピリムマブは、３週間に１回で投与され得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、毎週又は隔週で投与することができ、イピリムマブは、４週間ごと又は毎月投与され得る。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、本明細書中で論じられる投与スケジュールに従って、例えば、最初の２８日間のサイクルでは最初の３週間は毎週、その後のサイクルでは隔週で投与することができ、イピリムマブは、全てのサイクルで隔週で投与され得る。１つの特定の実施形態では、イピリムマブと組み合わせて投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ａである。この実施形態では、化合物Ａは、５．５節に記載される投与レジメンによって投与され得る。
【0081】
別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブ及びＳＴＩＮＧアゴニストは両方とも、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせてがん患者に腫瘍内投与される。抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、イピリムマブ及びＳＴＩＮＧアゴニストと同じ投与スケジュール又は代替の投与スケジュールで投与され得る。一実施形態では、イピリムマブ及びＳＴＩＮＧアゴニストは、前の段落に記載の投与スケジュールに従って合わせて及び腫瘍内投与され、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、腫瘍内投与レジメンの完了後に全身投与される（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）。例えば、イピリムマブ及びＳＴＩＮＧアゴニストは、４～８回の用量で２～３週間ごとに合わせて及び腫瘍内に投与され、続いて治療期間中２～４週間ごとに抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され得る。１つの特定の実施形態では、イピリムマブと組み合わせて投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ａである。この実施形態では、化合物Ａは、５．５節に記載される投与レジメンによって投与され得る。
【0082】
ＳＴＩＮＧアゴニストの投与量は、特定のＳＴＩＮＧアゴニスト及び投与経路に応じて変化する。一般に、全身投与又は腫瘍内投与の場合、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１～１０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与され得る。経口投与の場合、ＳＴＩＮＧアゴニストは、５～５０００μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与され得る。
【0083】
５．５．安全性プロファイルが改善されたＳＴＩＮＧアゴニスト投与レジメン
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、プライミング用量とそれに続く複数回の維持用量とを含む投与スケジュールで投与される。プライミング用量は、特定の活性剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）に対する身体の耐性を高めるために維持用量よりも低い用量で投与される用量を指す。プライミング用量のＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストの安全性プロファイルを改善し、そうでなければ許容されるであろうよりも高い維持用量レベルで化合物を送達することを可能にすることが見出された。一般に、プライミング投与量は、所与の投与サイクルの経過にわたって維持用量未満である。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、プライミング用量とそれに続く複数回の維持用量とを含む投与スケジュールで投与される。プライミング用量は、特定の活性剤（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）に対する身体の耐性を高めるために維持用量よりも低い用量で投与される用量を指す。プライミング用量のＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、ＳＴＩＮＧアゴニストの安全性プロファイルを改善し、そうでなければ許容されるであろうよりも高い維持用量レベルで化合物を送達することを可能にすることが見出された。一般に、プライミング投与量は、所与の投与サイクルの経過にわたって維持用量未満である。
【0084】
したがって、本開示は、プライミング用量の投与とそれに続く維持用量の投与とを必要とする特定の投与スケジュールに基づくＳＴＩＮＧアゴニストのための新規な投与スケジュールを提供する。ＳＴＩＮＧアゴニストは、単独で、又は１つ若しくは複数の抗がん剤と組み合わせて投与され得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内、全身又は経口投与され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の新規ＳＴＩＮＧアゴニスト投与スケジュールはまた、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害剤、特にＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、又はＰＤ－Ｌ１阻害剤との合わせた投与を含む。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストと合わせて投与されるＣＴＬＡ４、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害剤は、５．１節に記載されている。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤は、５．１節～５．２節を含む本明細書に記載されるように、腫瘍内投与される。腫瘍内ＣＴＬＡ４投与と合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストプライミング／維持投与レジメンの組合わせを使用することは、改善された治療指数を提供することが予想される。
【0085】
開示されたプライミング／維持投与スケジュールを使用して投与され得る特定のＳＴＩＮＧアゴニストは、上記の５．１節に記載されている。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ａではない。
いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｃである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｄである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｅである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｆである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｇである。特定の実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、本明細書に記載されるもの等のＡＤＣの一部として投与される。
いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｃである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｄである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｅである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｆである。いくつかの実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、化合物Ｇである。特定の実施形態では、開示されるプライミング／維持投与スケジュールで投与されるＳＴＩＮＧアゴニストは、本明細書に記載されるもの等のＡＤＣの一部として投与される。
【0086】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量は、所与の投与サイクルにおける個々の維持用量の１００分の１～２分の１の量（重量基準）で投与され得る。例えば、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の７０分の１～２分の１、５０分の１～２分の１、３０分の１～２分の１、２０分の１～２分の１、１０分の１～２分の１、５０分の１～１０分の１、３０分の１～１０分の１、２０分の１～１０分の１、又は３０分の１～２０分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の４分の１～２分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の５分の１～２分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の８分の１～２分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の５分の１～３分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の８分の１～３分の１の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、所与のサイクルにおける維持用量の８分の１～４分の１の量で投与され得る。
【0087】
いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約２分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約３分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約４分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約５分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約１０分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約１５分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約２０分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約５０分の１の用量で送達され得る。いくつかの実施形態では、プライミング用量は、投与サイクルの経過にわたって維持用量の約１００分の１の用量で送達され得る。
【0088】
個々の維持用量に対する上記のプライミング用量の相対量は、比として表すことができることが理解されるべきである。例えば、プライミング用量が維持用量の約２分の１の用量で投与される実施形態では、プライミング用量と個々の維持用量との１：２の比を含む投与レジメンが記載される。したがって、特定の実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧアゴニストを、それを必要とする患者に、プライミング用量と個々の維持用量との１：２～１：１００の比、例えば、１：２、２：５、３：８、１：３、２：７、１：４、１：５、１：６、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１５、１：２０、１：３０、１：５０、１：７５又は１：１００の比（これらの比によって作り出される範囲、例えば、１：２～１：３、１：２～１：４、１：２～１：５、１：２～１：８、１：２～１：１０、１：４～１：８、１：４～１：１０、１：４～１：１５、１：４～１：２０、１：８～１：１０、１：８～１：１５、１：８～１：２０、１：８～１：３０、１：１０～１：１５、１：１０～１：２０、１：１０～１：３０、１：１０～１：５０、１：２０～１：３０、１：２０～１：５０、１：２０～１：７５、１：２０～１：１００、１：３０～１：５０、１：３０～１：７５、１：３０～１：１００、１：５０～１：７５、１：５０～１：１００、又は１：７５～１：１００を含む）の投与レジメンに従って投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
【0089】
いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療する方法を提供し、それを必要とする患者に、プライミング用量と個々の維持用量との比１：４又は１：５、又は１：３～１：６、例えば１：３～１：５、１：４～１：６、又は１：４～１：５の範囲内の比を含む投与レジメンに従ってＳＴＩＮＧアゴニストを投与することを含む。他の実施形態では、比は、１：８又は１：１０、又は１：５～１：１５の範囲の比、例えば１：６～１：１２、１：８～１：１２、１：８～１：１０、又は１：９～１：１０である。
【0090】
いくつかの実施形態では、プライミング用量は、治療サイクルの１日目に投与され得、維持用量は、その後、上記の投与スケジュールで投与され得る。初回維持用量は、プライミング用量の投与の少なくとも２日後、すなわち３日目に投与され得る。例えば、初回維持用量は、プライミング用量の投与の２、３、４、５、６、７、８、９又は１０日後に投与され得る。
【0091】
一実施形態では、投与サイクルは、治療サイクルの１日目にＳＴＩＮＧアゴニストのプライミング用量を投与し、引き続いて治療サイクルの８、１５及び２２日目（すなわち、第２、３及び４週の最初の日）にＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量を投与し、引き続いてＳＴＩＮＧアゴニストが患者に投与されない１週間（すなわち、第５週）の期間を含む。維持投与サイクルを繰り返すことができ、又は変更された維持投与スケジュールを使用することができる。
【0092】
別の実施形態では、投与サイクルは、治療サイクルの１日目のプライミング用量のプライミング用量を投与し、続いて投与スケジュールの８日目及び２２日目にＳＴＩＮＧアゴニストの維持用量を投与することを含む（すなわち、隔週投与）。維持投与サイクルを繰り返すことができ、又は変更された維持投与スケジュールを使用することができる。
【0093】
５．６．化合物Ａと組み合わせた腫瘍内ＣＴＬＡ４阻害剤
腫瘍内投与はＣＴＬＡ４阻害剤の治療指数を改善するが、特定のＳＴＩＮＧアゴニストの選択は安全性プロファイルを更に改善することができる。理想的には、ＳＴＩＮＧアゴニストは、しばしば過剰なサイトカイン産生に関連する同時発生の副作用が有意に減少した強力な抗腫瘍効果を引き起こす。化合物Ａは、用量依存的にサイトカインの産生を誘発することができるＳＴＩＮＧアゴニストであることが見出された。化合物Ａは、非常に低レベルのサイトカイン産生であっても、顕著な抗腫瘍効果を示す。例えば、化合物Ａは、がん患者に安全に投与することができ、１～１００μｇ／ｋｇの範囲で投与した場合に治療上の利益を提供することができる。本開示に従って、化合物ＡをＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与量と合わせて投与すると、有意に改善された治療指数が達成される。
腫瘍内投与はＣＴＬＡ４阻害剤の治療指数を改善するが、特定のＳＴＩＮＧアゴニストの選択は安全性プロファイルを更に改善することができる。理想的には、ＳＴＩＮＧアゴニストは、しばしば過剰なサイトカイン産生に関連する同時発生の副作用が有意に減少した強力な抗腫瘍効果を引き起こす。化合物Ａは、用量依存的にサイトカインの産生を誘発することができるＳＴＩＮＧアゴニストであることが見出された。化合物Ａは、非常に低レベルのサイトカイン産生であっても、顕著な抗腫瘍効果を示す。例えば、化合物Ａは、がん患者に安全に投与することができ、１～１００μｇ／ｋｇの範囲で投与した場合に治療上の利益を提供することができる。本開示に従って、化合物ＡをＣＴＬＡ４阻害剤の腫瘍内投与量と合わせて投与すると、有意に改善された治療指数が達成される。
【0094】
化合物ＡがＳＴＩＮＧアゴニストとして働く特定の実施形態では、化合物Ａは、１～１００μｇ／ｋｇの範囲で腫瘍内投与又は全身投与され得る。例えば、化合物Ａは、１～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～２０μｇ／ｋｇ、５～３０μｇ／ｋｇ、５～４０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、１０～３０μｇ／ｋｇ、１０～４０μｇ／ｋｇ、１０～５０μｇ／ｋｇ、１５～２０μｇ／ｋｇ、１５～４０μｇ／ｋｇ、２０～３０μｇ／ｋｇ、２０～４０μｇ／ｋｇ、２０～５０μｇ／ｋｇ、３０～４０μｇ／ｋｇ、３０～５０μｇ／ｋｇ、５～７５μｇ／ｋｇ、１０～７５μｇ／ｋｇ、１５～７５μｇ／ｋｇ、２０～７５μｇ／ｋｇ、２５～７５μｇ／ｋｇ、３５～７５μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、１５～１００μｇ／ｋｇ、２０～１００μｇ／ｋｇ、２５～１００μｇ／ｋｇ、３５～１００μｇ／ｋｇ、又は５０～１００μｇ／ｋｇの範囲でがん患者に投与され得る。
【0095】
いくつかの実施形態では、化合物Ａは、１０～６，５００μｇ、例えば５０～６，５００μｇの範囲で、例えば単回又は分割用量でがん患者に投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａは、１００～３，０００μｇの範囲で、例えば単回又は分割用量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、化合物Ａは、１００～１，２００μｇの範囲で、例えば単回又は分割用量でがん患者に投与され得る。例えば、化合物Ａは、１０～５０μｇ、１０～１００μｇ、１０～２００μｇ、５０～２００μｇ、１００～２００μｇ、１００～４００μｇ、１００～５００μｇ、１００～８００μｇ、２００～４００μｇ、４００～６００μｇ、４００～８００μｇ、１００～１，０００μｇ、２５０～１，０００μｇ、５００～１，０００μｇ、５００～３，０００μｇ、１，０００～３，０００μｇ、５００～４，５００μｇ、１，０００～４，５００μｇ、５００～６，５００μｇ、１，０００～６，５００μｇ、２，０００～６，５００μｇ、３，０００～６，５００μｇ、又は４，５００～６，５００μｇの範囲でがん患者に投与され得る。
【0096】
化合物Ａのプライミング用量及び維持用量の投与を含む実施形態では、化合物Ａのプライミング用量は、１０～１，０００μｇの範囲の用量でがん患者に投与され得る。例えば、化合物Ａのプライミング用量は、１０～２０μｇ、１０～４０μｇ、１０～５０μｇ、１０～８０μｇ、２０～４０μｇ、４０～６０μｇ、４０～８０μｇ、５０～１００μｇ、１００～２００μｇ、１００～３００μｇ、１００～５００μｇ、２００～５００μｇ、２００～８００μｇ、２００～１，０００μｇ、５００～８００μｇ、又は５００～１，０００μｇの範囲でがん患者に投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａのプライミング用量は、０．１５～２０μｇ／ｋｇ、例えば０．１５～１μｇ／ｋｇ、０．２５～１μｇ／ｋｇ、０．５～１μｇ／ｋｇ、０．５～２μｇ／ｋｇ、１～３μｇ／ｋｇ、１～５μｇ／ｋｇ、２～５μｇ／ｋｇ、２～７μｇ／ｋｇ、１～１０μｇ／ｋｇ、２～１０μｇ／ｋｇ、３～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～１５μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、又は１５～２０μｇ／ｋｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。
【0097】
化合物Ａのプライミング用量及び維持用量の投与を含む実施形態では、化合物Ａの維持用量は、１００～３，０００μｇの範囲の用量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、化合物Ａの維持用量は、１００～１，２００μｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。例えば、化合物Ａの維持用量は、５０～２００μｇ、１００～２００μｇ、１００～４００μｇ、１００～５００μｇ、１００～８００μｇ、１００～１，０００μｇ、２００～４００μｇ、２００～８００μｇ、２００～１，２００μｇ、２５０～１，０００μｇ、４００～６００μｇ、４００～８００μｇ、４００～１，２００μｇ、５００～１，０００μｇ、５００～１，２００μｇ、５００～１，５００μｇ、５００～２，０００μｇ、５００～４，５００μｇ、８００～１，２００μｇ、８００～１，５００μｇ、８００～２，０００μｇ、１，０００～２，０００μｇ、１，０００～３，０００μｇ、１，０００～４，５００μｇ、２，０００～４，５００μｇ、５００～６，５００μｇ、１，０００～６，５００μｇ、１，５００～６，５００μｇ、２，０００～６，５００μｇ、又は３，０００～６，５００μｇの範囲でがん患者に投与され得る。特定の実施形態では、化合物Ａの維持用量は、１～１００μｇ／ｋｇ、例えば１～５０μｇ／ｋｇの範囲の投与量でがん患者に投与され得る。例えば、化合物Ａの維持用量は、１～１０μｇ／ｋｇ、５～１０μｇ／ｋｇ、５～２０μｇ／ｋｇ、５～３０μｇ／ｋｇ、５～４０μｇ／ｋｇ、５～５０μｇ／ｋｇ、１０～２０μｇ／ｋｇ、１０～３０μｇ／ｋｇ、１０～４０μｇ／ｋｇ、１０～５０μｇ／ｋｇ、１５～２０μｇ／ｋｇ、１５～４０μｇ／ｋｇ、２０～３０μｇ／ｋｇ、２０～４０μｇ／ｋｇ、２０～５０μｇ／ｋｇ、３０～４０μｇ／ｋｇ、３０～５０μｇ／ｋｇ、５～７５μｇ／ｋｇ、１０～７５μｇ／ｋｇ、１５～７５μｇ／ｋｇ、２０～７５μｇ／ｋｇ、２５～７５μｇ／ｋｇ、３５～７５μｇ／ｋｇ、５～１００μｇ／ｋｇ、１０～１００μｇ／ｋｇ、１５～１００μｇ／ｋｇ、２０～１００μｇ／ｋｇ、２５～１００μｇ／ｋｇ、３５～１００μｇ／ｋｇ、又は５０～１００μｇ／ｋｇの範囲でがん患者に投与され得る。
【0098】
別の実施形態では、投与サイクルは、治療サイクルの１日目にプライミング用量の化合物Ａを投与し、続いて２つの維持投与レジメン下で化合物Ａを投与することを含む。第１の維持投与レジメンは、治療サイクルの８、１５及び２２日目（すなわち、第２、３及び４週の最初の日）に維持用量の化合物Ａを投与し、続いて化合物Ａを患者に投与しない１週間（すなわち、第５週）の期間が続く。第２の維持投与レジメンは、化合物Ａを隔週投与レジメンで投与することを含む。例えば、化合物Ａは、投与サイクルの６週目及び８週目の初めに投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａの追加の隔週投与が患者に投与され得る。例えば、化合物Ａは、投与サイクルの第１０週、投与サイクルの第１０週及び第１２週、投与サイクルの第１０週、第１２週及び第１４週、投与サイクルの第１０週、第１２週、第１４週及び第１６週等に投与され得る。
【0099】
例
例１．化合物Ａのプライミング及び維持用量の投与
雄及び雌のカニクイザルを群に割り当て、化合物Ａの用量を投与した。動物に、２ｍＬ／ｋｇの体積で皮下注射によって投薬した。ビヒクル対照物品／希釈剤はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であった。
例１．化合物Ａのプライミング及び維持用量の投与
雄及び雌のカニクイザルを群に割り当て、化合物Ａの用量を投与した。動物に、２ｍＬ／ｋｇの体積で皮下注射によって投薬した。ビヒクル対照物品／希釈剤はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であった。
【0100】
化合物Ａの用量レベルの上昇は、３．０ｍｇ／ｋｇ／用量まで許容され、所見は、体温の上昇並びにＩＦＮα、ＩＬ－６及びＴＮＦαサイトカインレベルの上昇に限定された。ＩＦＮα、ＴＮＦα及びＩＬ－６レベルを、投与後３、６及び１２時間で測定した。用量に関連するが、可変の変化が観察された。中程度のレベルのＩＦＮαが、投与の３時間後及び６時間後に１ｍｇ／ｋｇ群及び３ｍｇ／ｋｇ群において認められた。より高いレベルのＩＦＮαが１０ｍｇ／ｋｇ群において認められた。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでのＩＦＮαレベルは、投与後１２時間で減少したが、投与前レベルには戻らなかった。血漿ＩＬ－６レベルの増加は、全ての群において投与後３及び６時間で認められた。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇでのＩＬ－６の増加は、投与後１２時間で持続した。ＴＮＦαレベルは、１ｍｇ／ｋｇ群において３時間で増加した。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ群では、より低いレベルのＴＮＦαが観察された。サイトカイン応答は、予測されたＳＴＩＮＧ経路活性化と一致する。１０ｍｇ／ｋｇ／用量の投与の１日以内に病的状態が観察され、したがって、３ｍｇ／ｋｇを以下の反復投与相（第ＩＩ相）の高用量として選択した。
【0101】
第ＩＩ相では、０．３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの３回の毎週の投与が認容された。ナイーブ動物における３ｍｇ／ｋｇ用量は忍容されず、投与の１日以内に罹患率又は死亡の臨床所見をもたらした。所見は、死の可能性がある原因と考えられた化合物Ａ媒介性炎症反応と一致していた。３ｍｇ／ｋｇ用量レベルでは、血漿中ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－６及びＩＦＮαサイトカインレベルの化合物関連の用量依存的増加が一般に３及び６時間で認められ、レベルはＩＬ－６及びＩＦＮαについて対照で認められたレベルに戻った。ＩＬ－１２、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）及びＩＦＮγレベルの散発的な増加があった。しかしながら、これらの変化は、一般に、性別間で一貫しておらず、用量依存的ではなく、小さい規模であり、したがって、潜在的に化合物Ａにのみ関連すると考えられた。炎症促進性サイトカイン及びケモカインＭＣＰ－１及びＩＰ－１０のレベルの変化は、投与後２４時間までの消散を伴う炎症応答を示唆していた。化合物Ａによって評価される曝露は、平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－８、及びＡＵＣ０－２４値であり、一般に、第ＩＩ相の１日目に０．３から３ｍｇ／ｋｇ／日への用量レベルの増加と共に増加し、一般に用量に比例していた。化合物Ａの蓄積は、サルにおいて０．３ｍｇ／ｋｇ／日の複数回投与後に観察されなかった。一般に、化合物Ａの平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－２、ＡＵＣ０－８、及びＡＵＣ０－２４値の性別差は２倍未満であった。
【0102】
第ＩＩＩ相の間、０．６又は１．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａの３回の毎週の用量を投与された全ての動物は、予定された屠殺まで生存した。０．１ｍｇ／ｋｇ／日のプライミング用量を１．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａの最初の用量の４日前に投与して、３．０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ａをナイーブ動物に投与した後の第ＩＩ相中に認められた急性死亡を回避するための耐性を潜在的に生じさせた。０．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与した場合、化合物Ａは、雄又は雌のいずれにおいても血漿ＩＦＮαレベルの有意な増加を引き起こさなかった。ＩＬ－６の血漿中レベルの上昇が投与後３時間及び６時間で認められたが、ＩＬ－６レベルは、投与後２４時間で検出不能なレベルに戻った。ＴＮＦαの上昇したレベルが、雄において投与後６時間で、雌において投与後３時間及び６時間で認められた。両方の場合において、ＴＮＦαレベルは、投与の２４時間後に検出不能なレベルに戻った。ＩＰ－１０のわずかな上昇が、雄及び雌の動物において投与の３時間後に認められた。０．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与した場合、化合物Ａは、雄又は雌のいずれにおいても血漿ＩＦＮαレベルの有意な増加を引き起こさなかった。ＩＬ－６の血漿レベルの上昇が、投与後３時間及び６時間で認められた。ＴＮＦαの上昇したレベルが、雄において投与後６時間で、雌において投与後１．５、３時間及び６時間で認められた。経時的にＩＰ－１０の有意な上昇は認められなかった。１ｍｇ／ｋｇ／日で投与した場合、化合物Ａは、投与後１．５及び３時間でＩＦＮαレベルの有意な変化を引き起こさなかったが、このサイトカインの上昇したレベルが、雄及び雌の両方において投与後６時間で観察された。ＩＬ－６レベルの顕著な増加が、雄及び雌の両方において、投与後３時間及び６時間で認められた。
ＴＮＦαレベルの上昇が、雄及び雌の両方において、投与後１．５、３、及び６時間で認められた。ＩＰ－１０のわずかに高い投与前レベルが雄のみで認められたが、投与後１．５、３及び６時間でＩＰ－１０レベルの増加は認められなかった。
ＴＮＦαレベルの上昇が、雄及び雌の両方において、投与後１．５、３、及び６時間で認められた。ＩＰ－１０のわずかに高い投与前レベルが雄のみで認められたが、投与後１．５、３及び６時間でＩＰ－１０レベルの増加は認められなかった。
【0103】
結論として、３．０ｍｇ／ｋｇ以上の化合物Ａの投与は、ナイーブ動物では忍容されず、急性の罹患率及び／又は死亡をもたらし、これは肺水腫に起因するものであった。浮腫は、炎症関連病態及び化合物Ａの作用様式の誇張された薬理学と一致している。１．０ｍｇ／ｋｇ／日（０．１ｍｇ／ｋｇのプライミング用量が先行する）又は０．６ｍｇ／ｋｇ（プライミング用量なし）の３回の毎週の用量の投与は認容された。以前のより低いレベルでの投与が寛容性を発達させたため、動物は第Ｉ相で３．０ｍｇ／ｋｇへの漸増を認容した。０．６又は１．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した動物では、化合物関連の所見は、一過性の体温上昇並びに軽度から中等度の臨床的及び解剖学的病理学的所見に限定された。
【0104】
例２．組合わせ研究
抗ＣＴＬＡ４抗体療法は、ＦＤＡ承認の免疫チェックポイント遮断療法である。しかしながら、この抗体の全身投与は、多くの場合、かなりの毒性を伴う。化合物Ａと合わせてした抗ＣＴＬＡ４抗体の腫瘍内注射を試験した。
抗ＣＴＬＡ４抗体療法は、ＦＤＡ承認の免疫チェックポイント遮断療法である。しかしながら、この抗体の全身投与は、多くの場合、かなりの毒性を伴う。化合物Ａと合わせてした抗ＣＴＬＡ４抗体の腫瘍内注射を試験した。
【0105】
０日目に、雌Ｃ５７ＢＬ６マウス（各群５匹）の脇腹に１０６個のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ６４７５）を皮下移植した。６日目に、腫瘍を測定し、各群が同様の平均腫瘍体積（約７０ｍｍ３）を有するようにマウスを再び群分けした。６日目、１０日目及び１４日目に、マウスを以下で模擬処置又は処置した。０．３μｇの化合物Ａの腫瘍内（Ｉ．Ｔ．）；５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＢＥ０１６４、１．Ｔ．）；０．３μｇの化合物Ａ及び１０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体の組合わせ（両方ともＩ．Ｔ．）；０．３μｇの化合物Ａ及び５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体の組合わせ（両方ともＩ．Ｔ．）；又は０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）及び２００μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）の組合せ。同じ実験セットにおいて、０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）及び２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｉ．Ｐ．）の組合わせも、２００μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）との組合わせを有する場合及び有さない場合で試験した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、マウスの生存を毎日モニタリングした。
【0106】
５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体又は０．３μｇの化合物Ａ単独のいずれかの腫瘍内投与は、腫瘍増殖を減少させ、マウスの生存を同等の程度まで延長した（図１、パネルＡ及びＢ）。１０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｔ．）を０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と組み合わせると、化合物Ａ単独及び抗ＣＴＬＡ４抗体単独の両方と比較して、腫瘍成長が更に抑制され、マウス生存が改善された。併用処置における抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｔ．）を５０μｇに増加させると、より劇的な腫瘍寛解がもたらされた。この併用処置は、０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）を２００μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）と組み合わせるよりも有効であった（図１、パネルＡ）。抗ＣＴＬＡ４抗体療法を化合物Ａと組み合わせると、低用量の抗ＣＴＬＡ４抗体での抗ＣＴＬＡ４抗体の腫瘍内経路は、より高用量の抗ＣＴＬＡ４抗体での全身経路よりも優れていた。具体的には、０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｔ．）との組合わせ治療は、０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と２００μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）との組合わせよりも腫瘍増殖を抑制するのにより有効であった（図１、パネルＡ）。
【0107】
腫瘍増殖に対する０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｔ．）の上記の効果は、０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）、２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｉ．Ｐ．）、及び２００μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）の三重の組合わせに匹敵した（図２、パネルＡ）。０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と２００μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｐ．）及び０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）と２００μｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｉ．Ｐ．）の組合わせは、腫瘍増殖の同様の減少を有したが、両方とも５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（Ｉ．Ｔ．）との０．３μｇの化合物Ａ（Ｉ．Ｔ．）よりも劣っており（図２、パネルＡ）、これらの３つの組合わせは、同様の生存利益を有していた（図２、パネルＢ）。
【0108】
例３．更なる併用研究
ＳＴＩＮＧアゴニストＤＭＸＡＡと合わせてした抗ＣＴＬＡ４抗体の腫瘍内注射を調べた。
ＳＴＩＮＧアゴニストＤＭＸＡＡと合わせてした抗ＣＴＬＡ４抗体の腫瘍内注射を調べた。
【0109】
７～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６マウスに、１０６個のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）を０日目に右脇腹に皮下移植した。６日目に、腫瘍を測定し、各群（ｎ＝５）が同様の平均腫瘍体積（－１２０ｍｍ３）を有するようにマウスを再び群分けした。６、９、１２、１５日目に、マウスを、５０μｇの抗ＣＴＬＡ４抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ，ＢＥ０６１４）、又は５０μｇのＤＭＸＡＡ（（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄ５８１７）、又は抗ＣＴＬＡ４抗体及びＤＭＸＡＡの両方の組合わせで腫瘍内処置した。模擬処置群にＰＢＳを腫瘍内注射した。腫瘍体積を２～３日ごとに測定し、マウスの生存を毎日モニタリングした。
【0110】
抗ＣＴＬＡ４抗体単独での処置は、腫瘍成長速度を部分的に低下させたが、マウスの生存に影響を及ぼさなかった。ＤＭＸＡＡ単独では、腫瘍成長が大きく抑制され、生存期間が延長された。しかしながら、抗ＣＴＬＡ４抗体とＤＭＸＡＡとの組合わせは、腫瘍増殖の制御（図３、パネルＡ）及び生存の延長（図３、パネルＢ）において、抗ＣＴＬＡ４抗体又はＤＭＸＡＡのいずれかによる単独療法と比較して有意に改善された効果を示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】