特表2023-533289閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のための組成物および方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-02
(54)【発明の名称】閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のための組成物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/352 20060101AFI20230726BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230726BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230726BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230726BHJP
A61K 31/433 20060101ALI20230726BHJP
A61K 31/382 20060101ALI20230726BHJP
A61K 31/542 20060101ALI20230726BHJP
【ＦＩ】
A61K31/352
A61P11/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/433
A61K31/382
A61K31/542
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023501090
(86)(22)【出願日】2021-07-09
(85)【翻訳文提出日】2023-02-15
(86)【国際出願番号】 AU2021050734
(87)【国際公開番号】W WO2022006636
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】2020902368
(32)【優先日】2020-07-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522135042
【氏名又は名称】インカネックス・ヘルスケア・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】ブリークレイ，マーク・ロバート
(72)【発明者】
【氏名】アガーワル，スダンシュ
(72)【発明者】
【氏名】レイサム，ジョエル・ブラッドリー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA16
4C084MA23
4C084MA34
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA52
4C084NA14
4C084ZA59
4C084ZC41
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC85
4C086CA04
4C086CB29
4C086MA16
4C086MA23
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は概して、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および炭酸脱水酵素阻害薬を含む組成物、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のために、これらの組成物を使用する方法に関する。具体的な実施形態において、治療方法は、ドロナビノールおよびアセタゾラミドおよびそれらの組み合わせを、必要とする対象に投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項2】
炭酸脱水酵素阻害薬が、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドロラミドおよびブリンゾラミドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
炭酸脱水酵素阻害薬がアセタゾラミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
炭酸脱水酵素阻害薬が約１ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
炭酸脱水酵素阻害薬が、約２５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される用量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
ＴＨＣが合成ＴＨＣである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ＴＨＣが約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ＴＨＣが、約０．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、および約１０ｍｇからなる群から選択される用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬が対象に経口投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ＯＳＡが、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）による軽度～重度ＯＳＡである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＯＳＡが、ＡＨＩによる中度～重度ＯＳＡである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬が、睡眠の約１０分～約６０分前に対象に投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬が、睡眠の約３０分～約６０分前に対象に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬が順次投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬が同時に投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
ＯＳＡの治療のための医薬の製造における、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項17】
ＯＳＡの治療における使用のための、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含むキット。
【請求項18】
Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項19】
ＯＳＡの治療における使用のための、請求項１８に記載の組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
[0001]本開示は概して、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のための組成物および方法に関する。
関連出願
[0002]本出願は、その内容全体が本明細書に参照により組み込まれる、２０２０年７月９日出願のオーストラリア仮特許出願第２０２０９０２３６８号に対して優先権を主張する。
関連出願
[0002]本出願は、その内容全体が本明細書に参照により組み込まれる、２０２０年７月９日出願のオーストラリア仮特許出願第２０２０９０２３６８号に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
[0003]閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、睡眠中の上気道の狭窄または閉塞を特徴とする。この慢性障害における比較的一般的なものは、大抵は診断も治療もされず、広範で重大な長期成績をもたらすおそれがあり、これには心血管疾患（Ｄｒａｇｅｒら、２０１７、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１３６（１９）：１８４０～１８５０）、記憶喪失、集中力および判断力低下などの認知障害（Ｏｌａｉｔｈｅら、２０１８、Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、３８：３９～４９）、うつ（Ｗｈｅａｔｏｎら、２０１２、Ｓｌｅｅｐ、３５（４）：４６１～４６７）および交通事故による死亡または傷害（Ｓｔｏｏｈｓら、１９９４、Ｓｌｅｅｐ、１７（７）：６１９～６２３）が含まれる。ＯＳＡに関連する損失は大きく、生産性の喪失、職場および自動車での事故に関係する（Ｓｌｅｅｐ Ｈｅａｌｔｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、２０１７）。ＯＳＡが世界中でおよそ９億３６００万人の成人に影響を及ぼしていることが最近推定され、肥満の蔓延の増大および世界人口の高齢化により増加すると予期される（Ｂｅｎｊａｆｉｌｅｄら、２０１８，Ｒｉｓｋ ａｎｄ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ：Ａ３９６２～Ａ３９６２；Ｇｒｏｔｅ、２０１９、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７（８）：６４５～６４７）。
【0003】
[0004]ＯＳＡの治療についての現在の標準治療は持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）であるが、この療法はいくつかの欠点を有する。これは煩雑で高価となる可能性があり、しばしば不十分なアドヒアランスとなり、そのことが有効性を大幅に低減させる。ゆえに、ＣＰＡＰは高い成功率を有するが、高いレベルの患者の不快感が、患者における低いコンプライアンス、不十分な忍容性および低い長期アドヒアランスにつながる。さらに、不眠および不十分な睡眠の質を治療するのに、医薬品およびサプリメントが使用されて様々に成功を収めてきたが、ＯＳＡのための薬物療法はほとんど成功しておらず、有効な薬剤は未だ特定されていない。ゆえに、ＯＳＡの治療のための薬理学的アプローチの開発の差し迫った必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【0004】
[0005]本開示の一態様において、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【0005】
[0006]本開示の別の態様において、ＯＳＡの治療のための医薬の製造における、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【0006】
[0007]本開示の別の態様において、ＯＳＡの治療における使用のための、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含むキットが提供される。
【0007】
[0008]本開示の別の態様において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。
[0009]本発明の各種例および実施形態は、以下の図に関してほんの非限定的な例として本明細書に記載される。
[0009]本発明の各種例および実施形態は、以下の図に関してほんの非限定的な例として本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】[0010]アセタゾラミド（ｍｇ／日；ｘ軸）に対する用量応答およびベースラインまたはプラセボに対する無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）の低減（％；ｙ軸）についてのグラフ表示である。
【図2】[0011]ドロナビノール（ｍｇ／日；ｘ軸）に対する用量応答およびベースラインまたはプラセボに対するＡＨＩの低減（％；ｙ軸）についてのグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
[0012]別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての専門および科学用語は、本開示が属する技術分野の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたはこれに等しい任意の材料および方法が、本発明を実施するのに使用可能である。
【0010】
[0013]本明細書全体で、文脈が別途要求しない限り、語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、明記される要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を含むことを含意するが、任意の他の要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を除外することは含意しないことが理解される。
【0011】
[0014]句「からなる」は、何であれ句「からなる」に続くものを含み、かつこれに限定されることを意味する。ゆえに、句「からなる」は、列挙される要素が必要または必須であり、他の要素は存在してはならないことを示す。句「から本質的になる」は、この句の後に列挙される、および列挙される要素について本開示で指定される活性または作用に干渉も寄与もしない他の要素に限定される任意の要素を含むことを意味する。ゆえに、句「から本質的になる」は、列挙される要素が必要または必須であるが、他の要素は任意であり、他の要素が列挙される要素の活性または作用に影響を及ぼすか否か次第で存在していてもよいか存在してはならないことを示す。
【0012】
[0015]本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に定めない限り複数の態様を含む。ゆえに、例えば、「化合物」への言及は単一の化合物、および２種以上の化合物を含み、「薬剤」への言及は１種の薬剤、および２種以上の薬剤を含むなどである。
【0013】
[0016]用語「約」は、当業者により理解され、これが使用される文脈次第である程度変動する。当業者にとって明らかでないこの用語が使用される場合、これが使用される文脈が与えられると、「約」は特定の用語のプラスマイナス１０％までを意味する。
【0014】
[0017]本開示は、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩が相乗作用を示して、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の患者の呼吸パターンを安定化させることができるという驚くべき発見を、少なくとも部分的に前提とする。
【0015】
[0018]ゆえに、本明細書で開示される一態様において、ＯＳＡの治療のための方法であって、それを必要とする対象に、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【0016】
睡眠時無呼吸
[0019]用語「睡眠時無呼吸」は、本明細書で使用される場合、酸素飽和度の減少または睡眠からの覚醒をもたらす、睡眠中の呼吸の中断というエピソードを特徴とする睡眠障害を指す。この妨害は、大きな阻害性のいびき、目撃された睡眠中の無呼吸および日中の過剰な眠気を含む他の症状を通常伴う、分断された非回復性の睡眠をもたらす。
[0019]用語「睡眠時無呼吸」は、本明細書で使用される場合、酸素飽和度の減少または睡眠からの覚醒をもたらす、睡眠中の呼吸の中断というエピソードを特徴とする睡眠障害を指す。この妨害は、大きな阻害性のいびき、目撃された睡眠中の無呼吸および日中の過剰な眠気を含む他の症状を通常伴う、分断された非回復性の睡眠をもたらす。
【0017】
[0020]用語「無呼吸」は、本明細書で使用される場合、その後覚醒が続く少なくとも１０秒間の完全もしくはほぼ完全な気流の休止および／または４％超の酸素飽和度低下を指す。
【0018】
[0021]用語「低呼吸」は、本明細書で使用される場合、その後覚醒が続く少なくとも１０秒間の３０％以上の気流の減少および／または４％超の酸素飽和度低下を指す。
[0022]「閉塞性睡眠時無呼吸」または「ＯＳＡ」は、関連する酸素飽和度の減少または睡眠からの覚醒を有する、気道の完全虚脱または部分虚脱エピソードを特徴とする。
[0022]「閉塞性睡眠時無呼吸」または「ＯＳＡ」は、関連する酸素飽和度の減少または睡眠からの覚醒を有する、気道の完全虚脱または部分虚脱エピソードを特徴とする。
【0019】
[0023]ＯＳＡは、１時間あたりの閉塞性イベントの平均回数に基づく、例えば、Ｉｂｅｒら（２００７、Ｔｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ、第１版）により記載される、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）または呼吸障害指数（ＲＤＩ）を使用して分類されてよい。閉塞性イベントの測定のための方法は当業者に既知であり、その説明的な実施形態は終夜ポリソムノグラフィ（ＰＳＧ）を含む。
【0020】
[0024]用語「終夜ポリソムノグラフィ」、「終夜ＰＳＧ」、「夜間ポリソムノグラフィ」、または「夜間ＰＳＧ」は、ＯＳＡの診断において使用される試験を指すため、本明細書で互換可能に使用されうる。終夜ＰＳＧは、睡眠および覚醒状態に関係する複数の生理的パラメータの同時の記録からなる。ＰＳＧの間に記録される生理的パラメータは当業者に既知であり、その説明的な例は、脳活動（例えば脳波（ＥＥＧ））、眼球運動（例えば眼電図（ｅｌｅｃｔｒｏｃｕｌｏｇｒａｍ）（ＥＯＧ））、顎および脚の筋活動（例えば筋電図（ＥＭＧ））、心拍リズム（心電図（ＥＣＧ））、呼吸気流（例えば鼻カニューレおよびサーミスタによる）、呼吸努力（例えば腹部および胸部呼吸バンドによる）および末梢パルスオキシメトリ（例えば赤外指プローブによる）を含む。これらのパラメータから、睡眠開始潜時、レム睡眠開始潜時、睡眠期間中の目覚めの回数、総睡眠時間、各睡眠段階のパーセンテージおよび時間、覚醒の回数、ＡＨＩならびに動脈血酸素飽和度を含むＯＳＡ関連指標が測定可能である。
【0021】
[0025]ＡＨＩによれば、ＯＳＡの重症度は、無症状／最小、軽度、中度または重度に分類されうる（表１）。
【0022】
【表1】
【0023】
[0026]ＯＳＡの子供の分類は修正分類閾値を使用して実施可能であり、ＯＳＡの臨床症状のうちの１つまたは複数が報告された場合に、軽度ＯＳＡはＡＨＩ１超かつ５未満と規定され、中度ＯＳＡはＡＨＩ５以上かつ１０未満と規定され、重度ＯＳＡはＡＨＩ１０以上と規定される。
【0024】
[0027]一実施形態において、ＯＳＡはＡＨＩによる軽度～重度ＯＳＡである。別の実施形態において、ＯＳＡはＡＨＩによる中度～重度ＯＳＡである。
[0028]ＡＨＩに基づくＯＳＡの分類は、日中の過剰な眠気、睡眠維持障害および認知機能不全などの臨床症状を考慮してなされてもよい。例えば、ＯＳＡの臨床症状のうちの１つまたは複数が報告された場合に、ＡＨＩ５～１４．９は軽度ＯＳＡとして分類される。
[0028]ＡＨＩに基づくＯＳＡの分類は、日中の過剰な眠気、睡眠維持障害および認知機能不全などの臨床症状を考慮してなされてもよい。例えば、ＯＳＡの臨床症状のうちの１つまたは複数が報告された場合に、ＡＨＩ５～１４．９は軽度ＯＳＡとして分類される。
【0025】
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）
[0029]「Δ－９－テトラヒドロカンナビノール酸」または「ＴＨＣＡ」は、大麻植物において、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）前駆体からＴＨＣＡ合成酵素により合成される（表２）。ＴＨＣＡは脱炭酸して中性形態「Δ－９－テトラヒドロカンナビノール」または「ＴＨＣ」となり、これが、ＣＢ１Ｇタンパク質共役受容体の活性化により主として媒介される大麻の向精神効果に関連し、アデニル酸シクラーゼの阻害を介してサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の濃度の減少をもたらす。ＴＨＣは、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２において部分アゴニスト活性も呈する。ＣＢ１は主に中枢神経系に関連し、ＣＢ２は免疫系の細胞において主に発現される。結果としてＴＨＣは、除痛、弛緩、疲労、食欲刺激、ならびに視覚、聴覚および嗅覚の変化にも関連する。さらに、より最近の研究は、ＴＨＣが抗コリンエステラーゼ作用を媒介し、このことが、アルツハイマー病および筋無力症の治療へのＴＨＣの使用を示唆しうることを示した（Ｅｕｂａｎｋｓら、２００６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、３（６）：７７３～７）。
[0029]「Δ－９－テトラヒドロカンナビノール酸」または「ＴＨＣＡ」は、大麻植物において、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）前駆体からＴＨＣＡ合成酵素により合成される（表２）。ＴＨＣＡは脱炭酸して中性形態「Δ－９－テトラヒドロカンナビノール」または「ＴＨＣ」となり、これが、ＣＢ１Ｇタンパク質共役受容体の活性化により主として媒介される大麻の向精神効果に関連し、アデニル酸シクラーゼの阻害を介してサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の濃度の減少をもたらす。ＴＨＣは、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２において部分アゴニスト活性も呈する。ＣＢ１は主に中枢神経系に関連し、ＣＢ２は免疫系の細胞において主に発現される。結果としてＴＨＣは、除痛、弛緩、疲労、食欲刺激、ならびに視覚、聴覚および嗅覚の変化にも関連する。さらに、より最近の研究は、ＴＨＣが抗コリンエステラーゼ作用を媒介し、このことが、アルツハイマー病および筋無力症の治療へのＴＨＣの使用を示唆しうることを示した（Ｅｕｂａｎｋｓら、２００６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、３（６）：７７３～７）。
【0026】
【表2】
【0027】
[0030]ＴＨＣは、葉、花または茎を含む任意の好適な植物部位から抽出されてよく、当業者に既知の任意の好適な手段により生成されてもよい。例えば、ＴＨＣ抽出物は、超臨界もしくは亜臨界ＣＯ２を用いた抽出により、または加熱ガスを用いた植物材料の揮発により生成されてよい。植物材料由来の抽出物ＴＨＣおよび他のカンナビノイドを使用する方法の説明的な例は、米国特許第１０１８９７６２号およびＷＯ ２００４／０１６２７７に記載される方法を含む。
【0028】
[0031]一実施形態において、本明細書に記載されるＴＨＣは合成ＴＨＣである。好ましい一実施形態において、ＴＨＣはドロナビノールである。
[0032]ドロナビノールは、ＡｂｂＶｉｅおよび１つもしくは複数の製造業者、販売業者から商標名Ｍａｒｉｎｏｌとしてカプセル剤形態で市販されており、かつ／または一般（すなわち非専売）名で再包装される。ドロナビノールは、Ｉｎｓｙｓから商標名Ｓｙｎｄｒｏｓとして液剤形態でも市販されている。
[0032]ドロナビノールは、ＡｂｂＶｉｅおよび１つもしくは複数の製造業者、販売業者から商標名Ｍａｒｉｎｏｌとしてカプセル剤形態で市販されており、かつ／または一般（すなわち非専売）名で再包装される。ドロナビノールは、Ｉｎｓｙｓから商標名Ｓｙｎｄｒｏｓとして液剤形態でも市販されている。
【0029】
[0033]合成ＴＨＣは、大抵は混入物不含で調製可能であるため、医薬開発に特に有用である。ＴＨＣの合成のための複数の方法が当技術分野で既知であり、その説明的な例は、米国特許第７３２３５７６号および第５２２７５３７号、ならびに米国特許出願第１１／８４０，５８５号に記載される、ドロナビノールの合成のための方法を含む。
【0030】
[0034]本開示は、ＴＨＣの医薬的に許容可能な塩の使用をさらに意図する。ＴＨＣの好適な医薬的に許容可能な塩は当業者に既知であり、その説明的な例は、当業者に既知の無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、医薬的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩またはエステルを含む。
【0031】
炭酸脱水酵素阻害薬
[0035]本明細書で使用される場合、用語「炭酸脱水酵素阻害薬」は、二酸化炭素と水との間の反応を触媒して炭酸に、それに続いて炭酸水素イオンにすることに関与する酵素である、炭酸脱水酵素の活性を阻害する薬剤のクラスを指す。炭酸脱水酵素活性の抑制は代謝性アシドーシスにつながり、結果として、換気および酸素供給を増大させる。炭酸脱水酵素阻害薬は、Ｓｗｅｎｓｏｎ（２０１４、Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｈｉｇｈ Ａｌｔｉｔｕｄｅ Ｉｌｌｎｅｓｓ：Ｆｒｏｓｔ ａｎｄ ＭｃＫｅｎｎａ（編）、Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒａｓｅ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， Ｌｉｎｋｓ ｔｏ Ｄｉｓｅａｓｅ， ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７５巻、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ内）により記載されるように、急性高山病（すなわち高所障害）の治療または予防において使用される。好適な炭酸脱水酵素阻害薬は当業者に既知であり、その説明的な例は、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドロラミドおよびブリンゾラミドを含む。
[0035]本明細書で使用される場合、用語「炭酸脱水酵素阻害薬」は、二酸化炭素と水との間の反応を触媒して炭酸に、それに続いて炭酸水素イオンにすることに関与する酵素である、炭酸脱水酵素の活性を阻害する薬剤のクラスを指す。炭酸脱水酵素活性の抑制は代謝性アシドーシスにつながり、結果として、換気および酸素供給を増大させる。炭酸脱水酵素阻害薬は、Ｓｗｅｎｓｏｎ（２０１４、Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｈｉｇｈ Ａｌｔｉｔｕｄｅ Ｉｌｌｎｅｓｓ：Ｆｒｏｓｔ ａｎｄ ＭｃＫｅｎｎａ（編）、Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒａｓｅ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， Ｌｉｎｋｓ ｔｏ Ｄｉｓｅａｓｅ， ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７５巻、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ内）により記載されるように、急性高山病（すなわち高所障害）の治療または予防において使用される。好適な炭酸脱水酵素阻害薬は当業者に既知であり、その説明的な例は、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドロラミドおよびブリンゾラミドを含む。
【0032】
[0036]一実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドロラミドおよびブリンゾラミドからなる群から選択される。別の実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、チアジアゾールのメンバーであるスルホンアミド、およびモノカルボン酸アミド、またはそれらの医薬的に許容可能な塩である。
【0033】
[0037]好ましい一実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬はアセタゾラミドである。
[0038]本開示は、炭酸脱水酵素阻害薬の医薬的に許容可能な塩の使用をさらに意図する。炭酸脱水酵素阻害薬の好適な医薬的に許容可能な塩は当業者に既知であり、その説明的な例は、当業者に周知の無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、医薬的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩またはエステルを含む。
[0038]本開示は、炭酸脱水酵素阻害薬の医薬的に許容可能な塩の使用をさらに意図する。炭酸脱水酵素阻害薬の好適な医薬的に許容可能な塩は当業者に既知であり、その説明的な例は、当業者に周知の無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、医薬的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩またはエステルを含む。
【0034】
睡眠時無呼吸の治療のための方法
[0039]用語「治療する」、「治療すること」、「治療」および同種のものは、対象におけるＯＳＡの１つまたは複数の症状の重症度を軽減、低減、緩和、寛解または別様に阻害することを意味するため、本明細書で互換可能に使用される。用語「治療する」、「治療すること」、「治療」および同種のものが、本明細書で使用される場合、ＯＳＡが根絶されるかまたはもはや明らかでなくなるまで対象が治療されることを含意しないことが理解されるべきである。前記治療は、ＯＳＡの１つまたは複数の症状の重症度を低減させてもよい。
[0039]用語「治療する」、「治療すること」、「治療」および同種のものは、対象におけるＯＳＡの１つまたは複数の症状の重症度を軽減、低減、緩和、寛解または別様に阻害することを意味するため、本明細書で互換可能に使用される。用語「治療する」、「治療すること」、「治療」および同種のものが、本明細書で使用される場合、ＯＳＡが根絶されるかまたはもはや明らかでなくなるまで対象が治療されることを含意しないことが理解されるべきである。前記治療は、ＯＳＡの１つまたは複数の症状の重症度を低減させてもよい。
【0035】
[0040]用語「対象」は、本明細書で使用される場合、家畜および他の農場動物（ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ブタおよびニワトリなど）、興行動物（競走馬など）、コンパニオンアニマル（ネコおよびイヌなど）、臨床試験動物およびヒトを含む任意の哺乳動物を指す。一実施形態において、対象はヒトである。
【0036】
[0041]ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩が、それを必要とする対象に治療有効量で投与されることが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は通常、１つまたは複数の有益なまたは所望の治療成績（例えば、無呼吸エピソードの低減、低呼吸エピソードの低減、ＡＨＩの低減、日中の過剰な眠気の低減、酸素飽和度低下指標（ＯＤＩ）の低減、気分および満足度の改善）に影響を及ぼすのに十分なＴＨＣの量および炭酸脱水酵素阻害薬の量を指す。前記有益なまたは所望の治療成績は、臨床パラメータを測定することにより定量化されてよく、その説明的な例は、Ｚａｍａｒｒｏｎら（２００３、Ｃｈｅｓｔ、１２３（５）：１５６７～１５７６）により記載される動脈血酸素飽和度（ＳａＯ２）、Ｋｏｇａｎら（２０１６、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ、６１（８）：１０３３～１０３７）により記載される、インダクタンスプレチスモグラフにより測定される胸部および腹部の動き、ｄｅ Ｓｏｕｓｅ Ｍｉｃｈｅｌｓら（２０１４、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ、２０１４：７１７４１９）により記載される鼻の気流、およびＲｏｃｈｅら（２００３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ、２２：９３７～９４２）により記載される心拍分光分析の測定を含む。睡眠の質の改善の主観的尺度は当技術分野で既知の臨床手法を使用して作成されてもよく、この説明的な例は、Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気スケール（ＥＳＳ）（Ｊｏｈｎｓ、１９９１、Ｓｌｅｅｐ、１４：５４０～５４５）、Ｌｅｅｄｓ睡眠評価質問票（ＬＳＥＱ）（Ｓｈａｈｉｄら、２０１１、Ｌｅｅｄｓ Ｓｌｅｅｐ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＬＳＥＱ）、Ｓｈａｈｉｄら（編）、ＳＴＯＰ、ＴＨＡＴ ａｎｄ Ｏｎｅ Ｈｕｎｄｒｅｄ Ｏｔｈｅｒ Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ内）、気分プロフィール（ＰＯＭＳ）（ＭｃＮａｉｒら、１９７１、ＰＯＭＳ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｍｏｏｄ Ｓｔａｔｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ： Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ）、ショートフォーム３６（ＳＦ－３６）（Ｓａｒｉｓ－Ｂａｇｌａｍａら、２０１０、ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ４．０、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＲＩ）およびピッツバーグ睡眠の質指標（ＰＳＱＩ）（Ｂｕｙｓｓｅら、１９８９、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８（２）：１９３～２１３）を含む。
【0037】
[0042]本明細書の他の箇所に記載される定量的方法または臨床手法のうちのいずれかにより測定されるＯＳＡの症状または重症度の変化は、ＯＳＡの症状または重症度の低減の程度を実証するため、任意の適切な統計的尺度を使用して表されてよい。一実施形態において、本明細書で開示される方法は、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を投与されなかったＯＳＡの対象と比較して、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、またはより好ましくは少なくとも１００％、ＯＳＡの症状または重症度を低減させる。
【0038】
[0043]一実施形態において、本明細書で開示される方法は、ＯＳＡの対象におけるＡＨＩを低減させるのに有用である。
[0044]一実施形態において、本明細書で開示される方法は、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を投与されなかったＯＳＡの対象と比較して２０％超、ＯＳＡの対象におけるＡＨＩを低減させるのに有用である。
[0044]一実施形態において、本明細書で開示される方法は、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を投与されなかったＯＳＡの対象と比較して２０％超、ＯＳＡの対象におけるＡＨＩを低減させるのに有用である。
【0039】
[0045]有効量は、１回または複数回の投与においてもたらされうる。正確な必要量は、治療されるＯＳＡの性質および重症度、対象の年齢および全身の健康状態、ならびに活性薬剤が投与される形態などの因子次第で変動しうる。
【0040】
[0046]一実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、約１ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３１ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、４０１ｍｇ、４０２ｍｇ、４０３ｍｇ、４０４ｍｇ、４０５ｍｇ、４０６ｍｇ、４０７ｍｇ、４０８ｍｇ、４０９ｍｇ、４１０ｍｇ、４１１ｍｇ、４１２ｍｇ、４１３ｍｇ、４１４ｍｇ、４１５ｍｇ、４１６ｍｇ、４１７ｍｇ、４１８ｍｇ、４１９ｍｇ、４２０ｍｇ、４２１ｍｇ、４２２ｍｇ、４２３ｍｇ、４２４ｍｇ、４２５ｍｇ、４２６ｍｇ、４２７ｍｇ、４２８ｍｇ、４２９ｍｇ、４３０ｍｇ、４３１ｍｇ、４３２ｍｇ、４３４ｍｇ、４３４ｍｇ、４３５ｍｇ、４３６ｍｇ、４３７ｍｇ、４３８ｍｇ、４３９ｍｇ、４４０ｍｇ、４４１ｍｇ、４４２ｍｇ、４４３ｍｇ、４４４ｍｇ、４４５ｍｇ、４４６ｍｇ、４４７ｍｇ、４４８ｍｇ、４４９ｍｇ、４５０ｍｇ、４５１ｍｇ、４５２ｍｇ、４５３ｍｇ、４５４ｍｇ、４５５ｍｇ、４５６ｍｇ、４５７ｍｇ、４５８ｍｇ、４５９ｍｇ、４６０ｍｇ、４６１ｍｇ、４６２ｍｇ、４６３ｍｇ、４６４ｍｇ、４６５ｍｇ、４６６ｍｇ、４６７ｍｇ、４６８ｍｇ、４６９ｍｇ、４７０ｍｇ、４７１ｍｇ、４７２ｍｇ、４７３ｍｇ、４７４ｍｇ、４７５ｍｇ、４７６ｍｇ、４７７ｍｇ、４７８ｍｇ、４７９ｍｇ、４８０ｍｇ、４８１ｍｇ、４８２ｍｇ、４８３ｍｇ、４８４ｍｇ、４８５ｍｇ、４８６ｍｇ、４８７ｍｇ、４８８ｍｇ、４８９ｍｇ、４９０ｍｇ、４９１ｍｇ、４９２ｍｇ、４９３ｍｇ、４９４ｍｇ、４９５ｍｇ、４９６ｍｇ、４９７ｍｇ、４９８ｍｇ、４９９ｍｇ、５００ｍｇ、５０１ｍｇ、５０２ｍｇ、５０３ｍｇ、５０４ｍｇ、５０５ｍｇ、５０６ｍｇ、５０７ｍｇ、５０８ｍｇ、５０９ｍｇ、５１０ｍｇ、５１１ｍｇ、５１２ｍｇ、５１３ｍｇ、５１４ｍｇ、５１５ｍｇ、５１６ｍｇ、５１７ｍｇ、５１８ｍｇ、５１９ｍｇ、５２０ｍｇ、５２１ｍｇ、５２２ｍｇ、５２３ｍｇ、５２４ｍｇ、５２５ｍｇ、５２６ｍｇ、５２７ｍｇ、５２８ｍｇ、５２９ｍｇ、５３０ｍｇ、５３１ｍｇ、５３２ｍｇ、５３５ｍｇ、５３４ｍｇ、５３５ｍｇ、５３６ｍｇ、５３７ｍｇ、５３８ｍｇ、５３９ｍｇ、５４０ｍｇ、５４１ｍｇ、５４２ｍｇ、５４３ｍｇ、５４４ｍｇ、５４５ｍｇ、５４６ｍｇ、５４７ｍｇ、５４８ｍｇ、５４９ｍｇ、５５０ｍｇ、５５１ｍｇ、５５２ｍｇ、５５３ｍｇ、５５４ｍｇ、５５５ｍｇ、５５６ｍｇ、５５７ｍｇ、５５８ｍｇ、５５９ｍｇ、５６０ｍｇ、５６１ｍｇ、５６２ｍｇ、５６３ｍｇ、５６４ｍｇ、５６５ｍｇ、５６６ｍｇ、５６７ｍｇ、５６８ｍｇ、５６９ｍｇ、５７０ｍｇ、５７１ｍｇ、５７２ｍｇ、５７３ｍｇ、５７４ｍｇ、５７５ｍｇ、５７６ｍｇ、５７７ｍｇ、５７８ｍｇ、５７９ｍｇ、５８０ｍｇ、５８１ｍｇ、５８２ｍｇ、５８３ｍｇ、５８４ｍｇ、５８５ｍｇ、５８６ｍｇ、５８７ｍｇ、５８８ｍｇ、５８９ｍｇ、５９０ｍｇ、５９１ｍｇ、５９２ｍｇ、５９３ｍｇ、５９４ｍｇ、５９５ｍｇ、５９６ｍｇ、５９７ｍｇ、５９８ｍｇ、５９９ｍｇ、６００ｍｇ、６０１ｍｇ、６０２ｍｇ、６０３ｍｇ、６０４ｍｇ、６０５ｍｇ、６０６ｍｇ、６０７ｍｇ、６０８ｍｇ、６０９ｍｇ、６１０ｍｇ、６１１ｍｇ、６１２ｍｇ、６１３ｍｇ、６１４ｍｇ、６１５ｍｇ、６１６ｍｇ、６１７ｍｇ、６１８ｍｇ、６１９ｍｇ、６２０ｍｇ、６２１ｍｇ、６２２ｍｇ、６２３ｍｇ、６２４ｍｇ、６２５ｍｇ、６２６ｍｇ、６２７ｍｇ、６２８ｍｇ、６２９ｍｇ、６３０ｍｇ、６３１ｍｇ、６３２ｍｇ、６３６ｍｇ、６３４ｍｇ、６３５ｍｇ、６３６ｍｇ、６３７ｍｇ、６３８ｍｇ、６３９ｍｇ、６４０ｍｇ、６４１ｍｇ、６４２ｍｇ、６４３ｍｇ、６４４ｍｇ、６４５ｍｇ、６４６ｍｇ、６４７ｍｇ、６４８ｍｇ、６４９ｍｇ、６５０ｍｇ、６５１ｍｇ、６５２ｍｇ、６５３ｍｇ、６５４ｍｇ、６５５ｍｇ、６５６ｍｇ、６５７ｍｇ、６５８ｍｇ、６５９ｍｇ、６６０ｍｇ、６６１ｍｇ、６６２ｍｇ、６６３ｍｇ、６６４ｍｇ、６６５ｍｇ、６６６ｍｇ、６６７ｍｇ、６６８ｍｇ、６６９ｍｇ、６７０ｍｇ、６７１ｍｇ、６７２ｍｇ、６７３ｍｇ、６７４ｍｇ、６７５ｍｇ、６７６ｍｇ、６７７ｍｇ、６７８ｍｇ、６７９ｍｇ、６８０ｍｇ、６８１ｍｇ、６８２ｍｇ、６８３ｍｇ、６８４ｍｇ、６８５ｍｇ、６８６ｍｇ、６８７ｍｇ、６８８ｍｇ、６８９ｍｇ、６９０ｍｇ、６９１ｍｇ、６９２ｍｇ、６９３ｍｇ、６９４ｍｇ、６９５ｍｇ、６９６ｍｇ、６９７ｍｇ、６９８ｍｇ、６９９ｍｇまたは７００ｍｇ）の用量で投与される。
【0041】
[0047]ゆえに、一実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約１１ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ、好ましくは約１３ｍｇ、好ましくは約１４ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ、好ましくは約１６ｍｇ、好ましくは約１７ｍｇ、好ましくは約１８ｍｇ、好ましくは約１９ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ、好ましくは約２１ｍｇ、好ましくは約２２ｍｇ、好ましくは約２３ｍｇ、好ましくは約２４ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ、好ましくは約２６ｍｇ、好ましくは約２７ｍｇ、好ましくは約２８ｍｇ、好ましくは約２９ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ、好ましくは約３１ｍｇ、好ましくは約３２ｍｇ、好ましくは約３３ｍｇ、好ましくは約３４ｍｇ、好ましくは約３５ｍｇ、好ましくは約３６ｍｇ、好ましくは約３７ｍｇ、好ましくは約３８ｍｇ、好ましくは約３９ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、好ましくは約４１ｍｇ、好ましくは約４２ｍｇ、好ましくは約４３ｍｇ、好ましくは約４４ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、好ましくは約４６ｍｇ、好ましくは約４７ｍｇ、好ましくは約４８ｍｇ、好ましくは約４９ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ、好ましくは約５１ｍｇ、好ましくは約５２ｍｇ、好ましくは約５３ｍｇ、好ましくは約５４ｍｇ、好ましくは約５５ｍｇ、好ましくは約５６ｍｇ、好ましくは約５７ｍｇ、好ましくは約５８ｍｇ、好ましくは約５９ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ、好ましくは約６１ｍｇ、好ましくは約６２ｍｇ、好ましくは約６３ｍｇ、好ましくは約６４ｍｇ、好ましくは約６５ｍｇ、好ましくは約６６ｍｇ、好ましくは約６７ｍｇ、好ましくは約６８ｍｇ、好ましくは約６９ｍｇ、好ましくは約７０ｍｇ、好ましくは約７１ｍｇ、好ましくは約７２ｍｇ、好ましくは約７３ｍｇ、好ましくは約７４ｍｇ、好ましくは約７５ｍｇ、好ましくは約７６ｍｇ、好ましくは約７７ｍｇ、好ましくは約７８ｍｇ、好ましくは約７９ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、好ましくは約８１ｍｇ、好ましくは約８２ｍｇ、好ましくは約８３ｍｇ、好ましくは約８４ｍｇ、好ましくは約８５ｍｇ、好ましくは約８６ｍｇ、好ましくは約８７ｍｇ、好ましくは約８８ｍｇ、好ましくは約８９ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇ、好ましくは約９１ｍｇ、好ましくは約９２ｍｇ、好ましくは約９３ｍｇ、好ましくは約９４ｍｇ、好ましくは約９５ｍｇ、好ましくは約９６ｍｇ、好ましくは約９７ｍｇ、好ましくは約９８ｍｇ、好ましくは約９９ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、好ましくは約１０１ｍｇ、好ましくは約１０２ｍｇ、好ましくは約１０３ｍｇ、好ましくは約１０４ｍｇ、好ましくは約１０５ｍｇ、好ましくは約１０６ｍｇ、好ましくは約１０７ｍｇ、好ましくは約１０８ｍｇ、好ましくは約１０９ｍｇ、好ましくは約１１０ｍｇ、好ましくは約１１１ｍｇ、好ましくは約１１２ｍｇ、好ましくは約１１３ｍｇ、好ましくは約１１４ｍｇ、好ましくは約１１５ｍｇ、好ましくは約１１６ｍｇ、好ましくは約１１７ｍｇ、好ましくは約１１８ｍｇ、好ましくは約１１９ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ、好ましくは約１２１ｍｇ、好ましくは約１２２ｍｇ、好ましくは約１２３ｍｇ、好ましくは約１２４ｍｇ、好ましくは約１２５ｍｇ、好ましくは約１２６ｍｇ、好ましくは約１２７ｍｇ、好ましくは約１２８ｍｇ、好ましくは約１２９ｍｇ、好ましくは約１３０ｍｇ、好ましくは約１３１ｍｇ、好ましくは約１３２ｍｇ、好ましくは約１３１ｍｇ、好ましくは約１３４ｍｇ、好ましくは約１３５ｍｇ、好ましくは約１３６ｍｇ、好ましくは約１３７ｍｇ、好ましくは約１３８ｍｇ、好ましくは約１３９ｍｇ、好ましくは約１４０ｍｇ、好ましくは約１４１ｍｇ、好ましくは約１４２ｍｇ、好ましくは約１４３ｍｇ、好ましくは約１４４ｍｇ、好ましくは約１４５ｍｇ、好ましくは約１４６ｍｇ、好ましくは約１４７ｍｇ、好ましくは約１４８ｍｇ、好ましくは約１４９ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、好ましくは約１５１ｍｇ、好ましくは約１５２ｍｇ、好ましくは約１５３ｍｇ、好ましくは約１５４ｍｇ、好ましくは約１５５ｍｇ、好ましくは約１５６ｍｇ、好ましくは約１５７ｍｇ、好ましくは約１５８ｍｇ、好ましくは約１５９ｍｇ、好ましくは約１６０ｍｇ、好ましくは約１６１ｍｇ、好ましくは約１６２ｍｇ、好ましくは約１６３ｍｇ、好ましくは約１６４ｍｇ、好ましくは約１６５ｍｇ、好ましくは約１６６ｍｇ、好ましくは約１６７ｍｇ、好ましくは約１６８ｍｇ、好ましくは約１６９ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇ、好ましくは約１７１ｍｇ、好ましくは約１７２ｍｇ、好ましくは約１７３ｍｇ、好ましくは約１７４ｍｇ、好ましくは約１７５ｍｇ、好ましくは約１７６ｍｇ、好ましくは約１７７ｍｇ、好ましくは約１７８ｍｇ、好ましくは約１７９ｍｇ、好ましくは約１８０ｍｇ、好ましくは約１８１ｍｇ、好ましくは約１８２ｍｇ、好ましくは約１８３ｍｇ、好ましくは約１８４ｍｇ、好ましくは約１８５ｍｇ、好ましくは約１８６ｍｇ、好ましくは約１８７ｍｇ、好ましくは約１８８ｍｇ、好ましくは約１８９ｍｇ、好ましくは約１９０ｍｇ、好ましくは約１９１ｍｇ、好ましくは約１９２ｍｇ、好ましくは約１９３ｍｇ、好ましくは約１９４ｍｇ、好ましくは約１９５ｍｇ、好ましくは約１９６ｍｇ、好ましくは約１９７ｍｇ、好ましくは約１９８ｍｇ、好ましくは約１９９ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、好ましくは約２０１ｍｇ、好ましくは約２０２ｍｇ、好ましくは約２０３ｍｇ、好ましくは約２０４ｍｇ、好ましくは約２０５ｍｇ、好ましくは約２０６ｍｇ、好ましくは約２０７ｍｇ、好ましくは約２０８ｍｇ、好ましくは約２０９ｍｇ、好ましくは約２１０ｍｇ、好ましくは約２１１ｍｇ、好ましくは約２１２ｍｇ、好ましくは約２１３ｍｇ、好ましくは約２１４ｍｇ、好ましくは約２１５ｍｇ、好ましくは約２１６ｍｇ、好ましくは約２１７ｍｇ、好ましくは約２１８ｍｇ、好ましくは約２１９ｍｇ、好ましくは約２２０ｍｇ、好ましくは約２２１ｍｇ、好ましくは約２２２ｍｇ、好ましくは約２２３ｍｇ、好ましくは約２２４ｍｇ、好ましくは約２２５ｍｇ、好ましくは約２２６ｍｇ、好ましくは約２２７ｍｇ、好ましくは約２２８ｍｇ、好ましくは約２２９ｍｇ、好ましくは約２３０ｍｇ、好ましくは約２３１ｍｇ、好ましくは約２３２ｍｇ、好ましくは約２３３ｍｇ、好ましくは約２３４ｍｇ、好ましくは約２３５ｍｇ、好ましくは約２３６ｍｇ、好ましくは約２３７ｍｇ、好ましくは約２３８ｍｇ、好ましくは約２３９ｍｇ、好ましくは約２４０ｍｇ、好ましくは約２４１ｍｇ、好ましくは約２４２ｍｇ、好ましくは約２４３ｍｇ、好ましくは約２４４ｍｇ、好ましくは約２４５ｍｇ、好ましくは約２４６ｍｇ、好ましくは約２４７ｍｇ、好ましくは約２４８ｍｇ、好ましくは約２４９ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ、好ましくは約２５１ｍｇ、好ましくは約２５２ｍｇ、好ましくは約２５３ｍｇ、好ましくは約２５４ｍｇ、好ましくは約２５５ｍｇ、好ましくは約２５６ｍｇ、好ましくは約２５７ｍｇ、好ましくは約２５８ｍｇ、好ましくは約２５９ｍｇ、好ましくは約２６０ｍｇ、好ましくは約２６１ｍｇ、好ましくは約２６２ｍｇ、好ましくは約２６３ｍｇ、好ましくは約２６４ｍｇ、好ましくは約２６５ｍｇ、好ましくは約２６６ｍｇ、好ましくは約２６７ｍｇ、好ましくは約２６８ｍｇ、好ましくは約２６９ｍｇ、好ましくは約２７０ｍｇ、好ましくは約２７１ｍｇ、好ましくは約２７２ｍｇ、好ましくは約２７３ｍｇ、好ましくは約２７４ｍｇ、好ましくは約２７５ｍｇ、好ましくは約２７６ｍｇ、好ましくは約２７７ｍｇ、好ましくは約２７８ｍｇ、好ましくは約２７９ｍｇ、好ましくは約２８０ｍｇ、好ましくは約２８１ｍｇ、好ましくは約２８２ｍｇ、好ましくは約２８３ｍｇ、好ましくは約２８４ｍｇ、好ましくは約２８５ｍｇ、好ましくは約２８６ｍｇ、好ましくは約２８７ｍｇ、好ましくは約２８８ｍｇ、好ましくは約２８９ｍｇ、好ましくは約２９０ｍｇ、好ましくは約２９１ｍｇ、好ましくは約２９２ｍｇ、好ましくは約２９３ｍｇ、好ましくは約２９４ｍｇ、好ましくは約２９５ｍｇ、好ましくは約２９６ｍｇ、好ましくは約２９７ｍｇ、好ましくは約２９８ｍｇ、好ましくは約２９９ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、好ましくは約３０１ｍｇ、好ましくは約３０２ｍｇ、好ましくは約３０３ｍｇ、好ましくは約３０４ｍｇ、好ましくは約３０５ｍｇ、好ましくは約３０６ｍｇ、好ましくは約３０７ｍｇ、好ましくは約３０８ｍｇ、好ましくは約３０９ｍｇ、好ましくは約３１０ｍｇ、好ましくは約３１１ｍｇ、好ましくは約３１２ｍｇ、好ましくは約３１３ｍｇ、好ましくは約３１４ｍｇ、好ましくは約３１５ｍｇ、好ましくは約３１６ｍｇ、好ましくは約３１７ｍｇ、好ましくは約３１８ｍｇ、好ましくは約３１９ｍｇ、好ましくは約３２０ｍｇ、好ましくは約３２１ｍｇ、好ましくは約３２２ｍｇ、好ましくは約３２３ｍｇ、好ましくは約３２４ｍｇ、好ましくは約３２５ｍｇ、好ましくは約３２６ｍｇ、好ましくは約３２７ｍｇ、好ましくは約３２８ｍｇ、好ましくは約３２９ｍｇ、好ましくは約３３０ｍｇ、好ましくは約３３１ｍｇ、好ましくは約３３２ｍｇ、好ましくは約３３３ｍｇ、好ましくは約３３４ｍｇ、好ましくは約３３５ｍｇ、好ましくは約３３６ｍｇ、好ましくは約３３７ｍｇ、好ましくは約３３８ｍｇ、好ましくは約３３９ｍｇ、好ましくは約３４０ｍｇ、好ましくは約３４１ｍｇ、好ましくは約３４２ｍｇ、好ましくは約３４３ｍｇ、好ましくは約３４４ｍｇ、好ましくは約３４５ｍｇ、好ましくは約３４６ｍｇ、好ましくは約３４７ｍｇ、好ましくは約３４８ｍｇ、好ましくは約３４９ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ、好ましくは約３５１ｍｇ、好ましくは約３５２ｍｇ、好ましくは約３５３ｍｇ、好ましくは約３５４ｍｇ、好ましくは約３５５ｍｇ、好ましくは約３５６ｍｇ、好ましくは約３５７ｍｇ、好ましくは約３５８ｍｇ、好ましくは約３５９ｍｇ、好ましくは約３６０ｍｇ、好ましくは約３６１ｍｇ、好ましくは約３６２ｍｇ、好ましくは約３６３ｍｇ、好ましくは約３６４ｍｇ、好ましくは約３６５ｍｇ、好ましくは約３６６ｍｇ、好ましくは約３６７ｍｇ、好ましくは約３６８ｍｇ、好ましくは約３６９ｍｇ、好ましくは約３７０ｍｇ、好ましくは約３７１ｍｇ、好ましくは約３７２ｍｇ、好ましくは約３７３ｍｇ、好ましくは約３７４ｍｇ、好ましくは約３７５ｍｇ、好ましくは約３７６ｍｇ、好ましくは約３７７ｍｇ、好ましくは約３７８ｍｇ、好ましくは約３７９ｍｇ、好ましくは約３８０ｍｇ、好ましくは約３８１ｍｇ、好ましくは約３８２ｍｇ、好ましくは約３８３ｍｇ、好ましくは約３８４ｍｇ、好ましくは約３８５ｍｇ、好ましくは約３８６ｍｇ、好ましくは約３８７ｍｇ、好ましくは約３８８ｍｇ、好ましくは約３８９ｍｇ、好ましくは約３９０ｍｇ、好ましくは約３９１ｍｇ、好ましくは約３９２ｍｇ、好ましくは約３９３ｍｇ、好ましくは約３９４ｍｇ、好ましくは約３９５ｍｇ、好ましくは約３９６ｍｇ、好ましくは約３９７ｍｇ、好ましくは約３９８ｍｇ、好ましくは約３９９ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、好ましくは約４０１ｍｇ、好ましくは約４０２ｍｇ、好ましくは約４０３ｍｇ、好ましくは約４０４ｍｇ、好ましくは約４０５ｍｇ、好ましくは約４０６ｍｇ、好ましくは約４０７ｍｇ、好ましくは約４０８ｍｇ、好ましくは約４０９ｍｇ、好ましくは約４１０ｍｇ、好ましくは約４１１ｍｇ、好ましくは約４１２ｍｇ、好ましくは約４１３ｍｇ、好ましくは約４１４ｍｇ、好ましくは約４１５ｍｇ、好ましくは約４１６ｍｇ、好ましくは約４１７ｍｇ、好ましくは約４１８ｍｇ、好ましくは約４１９ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇ、好ましくは約４２１ｍｇ、好ましくは約４２２ｍｇ、好ましくは約４２３ｍｇ、好ましくは約４２４ｍｇ、好ましくは約４２５ｍｇ、好ましくは約４２６ｍｇ、好ましくは約４２７ｍｇ、好ましくは約４２８ｍｇ、好ましくは約４２９ｍｇ、好ましくは約４３０ｍｇ、好ましくは約４３１ｍｇ、好
ましくは約４３２ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３５ｍｇ、好ましくは約４３６ｍｇ、好ましくは約４３７ｍｇ、好ましくは約４３８ｍｇ、好ましくは約４３９ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４４１ｍｇ、好ましくは約４４２ｍｇ、好ましくは約４４３ｍｇ、好ましくは約４４４ｍｇ、好ましくは約４４５ｍｇ、好ましくは約４４６ｍｇ、好ましくは約４４７ｍｇ、好ましくは約４４８ｍｇ、好ましくは約４４９ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４５１ｍｇ、好ましくは約４５２ｍｇ、好ましくは約４５３ｍｇ、好ましくは約４５４ｍｇ、好ましくは約４５５ｍｇ、好ましくは約４５６ｍｇ、好ましくは約４５７ｍｇ、好ましくは約４５８ｍｇ、好ましくは約４５９ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４６１ｍｇ、好ましくは約４６２ｍｇ、好ましくは約４６３ｍｇ、好ましくは約４６４ｍｇ、好ましくは約４６５ｍｇ、好ましくは約４６６ｍｇ、好ましくは約４６７ｍｇ、好ましくは約４６８ｍｇ、好ましくは約４６９ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４７１ｍｇ、好ましくは約４７２ｍｇ、好ましくは約４７３ｍｇ、好ましくは約４７４ｍｇ、好ましくは約４７５ｍｇ、好ましくは約４７６ｍｇ、好ましくは約４７７ｍｇ、好ましくは約４７８ｍｇ、好ましくは約４７９ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４８１ｍｇ、好ましくは約４８２ｍｇ、好ましくは約４８３ｍｇ、好ましくは約４８４ｍｇ、好ましくは約４８５ｍｇ、好ましくは約４８６ｍｇ、好ましくは約４８７ｍｇ、好ましくは約４８８ｍｇ、好ましくは約４８９ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約４９１ｍｇ、好ましくは約４９２ｍｇ、好ましくは約４９３ｍｇ、好ましくは約４９４ｍｇ、好ましくは約４９５ｍｇ、好ましくは約４９６ｍｇ、好ましくは約４９７ｍｇ、好ましくは約４９８ｍｇ、好ましくは約４９９ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５０１ｍｇ、好ましくは約５０２ｍｇ、好ましくは約５０３ｍｇ、好ましくは約５０４ｍｇ、好ましくは約５０５ｍｇ、好ましくは約５０６ｍｇ、好ましくは約５０７ｍｇ、好ましくは約５０８ｍｇ、好ましくは約５０９ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５１１ｍｇ、好ましくは約５１２ｍｇ、好ましくは約５１３ｍｇ、好ましくは約５１４ｍｇ、好ましくは約５１５ｍｇ、好ましくは約５１６ｍｇ、好ましくは約５１７ｍｇ、好ましくは約５１８ｍｇ、好ましくは約５１９ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５２１ｍｇ、好ましくは約５２２ｍｇ、好ましくは約５２３ｍｇ、好ましくは約５２４ｍｇ、好ましくは約５２５ｍｇ、好ましくは約５２６ｍｇ、好ましくは約５２７ｍｇ、好ましくは約５２８ｍｇ、好ましくは約５２９ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５３１ｍｇ、好ましくは約５３２ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３４ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３６ｍｇ、好ましくは約５３７ｍｇ、好ましくは約５３８ｍｇ、好ましくは約５３９ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５４１ｍｇ、好ましくは約５４２ｍｇ、好ましくは約５４３ｍｇ、好ましくは約５４４ｍｇ、好ましくは約５４５ｍｇ、好ましくは約５４６ｍｇ、好ましくは約５４７ｍｇ、好ましくは約５４８ｍｇ、好ましくは約５４９ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５５１ｍｇ、好ましくは約５５２ｍｇ、好ましくは約５５３ｍｇ、好ましくは約５５４ｍｇ、好ましくは約５５５ｍｇ、好ましくは約５５６ｍｇ、好ましくは約５５７ｍｇ、好ましくは約５５８ｍｇ、好ましくは約５５９ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５６１ｍｇ、好ましくは約５６２ｍｇ、好ましくは約５６３ｍｇ、好ましくは約５６４ｍｇ、好ましくは約５６５ｍｇ、好ましくは約５６６ｍｇ、好ましくは約５６７ｍｇ、好ましくは約５６８ｍｇ、好ましくは約５６９ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５７１ｍｇ、好ましくは約５７２ｍｇ、好ましくは約５７３ｍｇ、好ましくは約５７４ｍｇ、好ましくは約５７５ｍｇ、好ましくは約５７６ｍｇ、好ましくは約５７７ｍｇ、好ましくは約５７８ｍｇ、好ましくは約５７９ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５８１ｍｇ、好ましくは約５８２ｍｇ、好ましくは約５８３ｍｇ、好ましくは約５８４ｍｇ、好ましくは約５８５ｍｇ、好ましくは約５８６ｍｇ、好ましくは約５８７ｍｇ、好ましくは約５８８ｍｇ、好ましくは約５８９ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約５９１ｍｇ、好ましくは約５９２ｍｇ、好ましくは約５９３ｍｇ、好ましくは約５９４ｍｇ、好ましくは約５９５ｍｇ、好ましくは約５９６ｍｇ、好ましくは約５９７ｍｇ、好ましくは約５９８ｍｇ、好ましくは約５９９ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ、好ましくは約６０１ｍｇ、好ましくは約６０２ｍｇ、好ましくは約６０３ｍｇ、好ましくは約６０４ｍｇ、好ましくは約６０５ｍｇ、好ましくは約６０６ｍｇ、好ましくは約６０７ｍｇ、好ましくは約６０８ｍｇ、好ましくは約６０９ｍｇ、好ましくは約６１０ｍｇ、好ましくは約６１１ｍｇ、好ましくは約６１２ｍｇ、好ましくは約６１３ｍｇ、好ましくは約６１４ｍｇ、好ましくは約６１５ｍｇ、好ましくは約６１６ｍｇ、好ましくは約６１７ｍｇ、好ましくは約６１８ｍｇ、好ましくは約６１９ｍｇ、好ましくは約６２０ｍｇ、好ましくは約６２１ｍｇ、好ましくは約６２２ｍｇ、好ましくは約６２３ｍｇ、好ましくは約６２４ｍｇ、好ましくは約６２５ｍｇ、好ましくは約６２６ｍｇ、好ましくは約６２７ｍｇ、好ましくは約６２８ｍｇ、好ましくは約６２９ｍｇ、好ましくは約６３０ｍｇ、好ましくは約６３１ｍｇ、好ましくは約６３２ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３４ｍｇ、好ましくは約６３５ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３７ｍｇ、好ましくは約６３８ｍｇ、好ましくは約６３９ｍｇ、好ましくは約６４０ｍｇ、好ましくは約６４１ｍｇ、好ましくは約６４２ｍｇ、好ましくは約６４３ｍｇ、好ましくは約６４４ｍｇ、好ましくは約６４５ｍｇ、好ましくは約６４６ｍｇ、好ましくは約６４７ｍｇ、好ましくは約６４８ｍｇ、好ましくは約６４９ｍｇ、好ましくは約６５０ｍｇ、好ましくは約６５１ｍｇ、好ましくは約６５２ｍｇ、好ましくは約６５３ｍｇ、好ましくは約６５４ｍｇ、好ましくは約６５５ｍｇ、好ましくは約６５６ｍｇ、好ましくは約６５７ｍｇ、好ましくは約６５８ｍｇ、好ましくは約６５９ｍｇ、好ましくは約６６０ｍｇ、好ましくは約６６１ｍｇ、好ましくは約６６２ｍｇ、好ましくは約６６３ｍｇ、好ましくは約６６４ｍｇ、好ましくは約６６５ｍｇ、好ましくは約６６６ｍｇ、好ましくは約６６７ｍｇ、好ましくは約６６８ｍｇ、好ましくは約６６９ｍｇ、好ましくは約６７０ｍｇ、好ましくは約６７１ｍｇ、好ましくは約６７２ｍｇ、好ましくは約６７３ｍｇ、好ましくは約６７４ｍｇ、好ましくは約６７５ｍｇ、好ましくは約６７６ｍｇ、好ましくは約６７７ｍｇ、好ましくは約６７８ｍｇ、好ましくは約６７９ｍｇ、好ましくは約６８０ｍｇ、好ましくは約６８１ｍｇ、好ましくは約６８２ｍｇ、好ましくは約６８３ｍｇ、好ましくは約６８４ｍｇ、好ましくは約６８５ｍｇ、好ましくは約６８６ｍｇ、好ましくは約６８７ｍｇ、好ましくは約６８８ｍｇ、好ましくは約６８９ｍｇ、好ましくは約６９０ｍｇ、好ましくは約６９１ｍｇ、好ましくは約６９２ｍｇ、好ましくは約６９３ｍｇ、好ましくは約６９４ｍｇ、好ましくは約６９５ｍｇ、好ましくは約６９６ｍｇ、好ましくは約６９７ｍｇ、好ましくは約６９８ｍｇ、好ましくは約６９９ｍｇまたはより好ましくは約７００ｍｇの用量で投与される。
ましくは約４３２ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３５ｍｇ、好ましくは約４３６ｍｇ、好ましくは約４３７ｍｇ、好ましくは約４３８ｍｇ、好ましくは約４３９ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４４１ｍｇ、好ましくは約４４２ｍｇ、好ましくは約４４３ｍｇ、好ましくは約４４４ｍｇ、好ましくは約４４５ｍｇ、好ましくは約４４６ｍｇ、好ましくは約４４７ｍｇ、好ましくは約４４８ｍｇ、好ましくは約４４９ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４５１ｍｇ、好ましくは約４５２ｍｇ、好ましくは約４５３ｍｇ、好ましくは約４５４ｍｇ、好ましくは約４５５ｍｇ、好ましくは約４５６ｍｇ、好ましくは約４５７ｍｇ、好ましくは約４５８ｍｇ、好ましくは約４５９ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４６１ｍｇ、好ましくは約４６２ｍｇ、好ましくは約４６３ｍｇ、好ましくは約４６４ｍｇ、好ましくは約４６５ｍｇ、好ましくは約４６６ｍｇ、好ましくは約４６７ｍｇ、好ましくは約４６８ｍｇ、好ましくは約４６９ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４７１ｍｇ、好ましくは約４７２ｍｇ、好ましくは約４７３ｍｇ、好ましくは約４７４ｍｇ、好ましくは約４７５ｍｇ、好ましくは約４７６ｍｇ、好ましくは約４７７ｍｇ、好ましくは約４７８ｍｇ、好ましくは約４７９ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４８１ｍｇ、好ましくは約４８２ｍｇ、好ましくは約４８３ｍｇ、好ましくは約４８４ｍｇ、好ましくは約４８５ｍｇ、好ましくは約４８６ｍｇ、好ましくは約４８７ｍｇ、好ましくは約４８８ｍｇ、好ましくは約４８９ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約４９１ｍｇ、好ましくは約４９２ｍｇ、好ましくは約４９３ｍｇ、好ましくは約４９４ｍｇ、好ましくは約４９５ｍｇ、好ましくは約４９６ｍｇ、好ましくは約４９７ｍｇ、好ましくは約４９８ｍｇ、好ましくは約４９９ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５０１ｍｇ、好ましくは約５０２ｍｇ、好ましくは約５０３ｍｇ、好ましくは約５０４ｍｇ、好ましくは約５０５ｍｇ、好ましくは約５０６ｍｇ、好ましくは約５０７ｍｇ、好ましくは約５０８ｍｇ、好ましくは約５０９ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５１１ｍｇ、好ましくは約５１２ｍｇ、好ましくは約５１３ｍｇ、好ましくは約５１４ｍｇ、好ましくは約５１５ｍｇ、好ましくは約５１６ｍｇ、好ましくは約５１７ｍｇ、好ましくは約５１８ｍｇ、好ましくは約５１９ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５２１ｍｇ、好ましくは約５２２ｍｇ、好ましくは約５２３ｍｇ、好ましくは約５２４ｍｇ、好ましくは約５２５ｍｇ、好ましくは約５２６ｍｇ、好ましくは約５２７ｍｇ、好ましくは約５２８ｍｇ、好ましくは約５２９ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５３１ｍｇ、好ましくは約５３２ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３４ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３６ｍｇ、好ましくは約５３７ｍｇ、好ましくは約５３８ｍｇ、好ましくは約５３９ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５４１ｍｇ、好ましくは約５４２ｍｇ、好ましくは約５４３ｍｇ、好ましくは約５４４ｍｇ、好ましくは約５４５ｍｇ、好ましくは約５４６ｍｇ、好ましくは約５４７ｍｇ、好ましくは約５４８ｍｇ、好ましくは約５４９ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５５１ｍｇ、好ましくは約５５２ｍｇ、好ましくは約５５３ｍｇ、好ましくは約５５４ｍｇ、好ましくは約５５５ｍｇ、好ましくは約５５６ｍｇ、好ましくは約５５７ｍｇ、好ましくは約５５８ｍｇ、好ましくは約５５９ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５６１ｍｇ、好ましくは約５６２ｍｇ、好ましくは約５６３ｍｇ、好ましくは約５６４ｍｇ、好ましくは約５６５ｍｇ、好ましくは約５６６ｍｇ、好ましくは約５６７ｍｇ、好ましくは約５６８ｍｇ、好ましくは約５６９ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５７１ｍｇ、好ましくは約５７２ｍｇ、好ましくは約５７３ｍｇ、好ましくは約５７４ｍｇ、好ましくは約５７５ｍｇ、好ましくは約５７６ｍｇ、好ましくは約５７７ｍｇ、好ましくは約５７８ｍｇ、好ましくは約５７９ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５８１ｍｇ、好ましくは約５８２ｍｇ、好ましくは約５８３ｍｇ、好ましくは約５８４ｍｇ、好ましくは約５８５ｍｇ、好ましくは約５８６ｍｇ、好ましくは約５８７ｍｇ、好ましくは約５８８ｍｇ、好ましくは約５８９ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約５９１ｍｇ、好ましくは約５９２ｍｇ、好ましくは約５９３ｍｇ、好ましくは約５９４ｍｇ、好ましくは約５９５ｍｇ、好ましくは約５９６ｍｇ、好ましくは約５９７ｍｇ、好ましくは約５９８ｍｇ、好ましくは約５９９ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ、好ましくは約６０１ｍｇ、好ましくは約６０２ｍｇ、好ましくは約６０３ｍｇ、好ましくは約６０４ｍｇ、好ましくは約６０５ｍｇ、好ましくは約６０６ｍｇ、好ましくは約６０７ｍｇ、好ましくは約６０８ｍｇ、好ましくは約６０９ｍｇ、好ましくは約６１０ｍｇ、好ましくは約６１１ｍｇ、好ましくは約６１２ｍｇ、好ましくは約６１３ｍｇ、好ましくは約６１４ｍｇ、好ましくは約６１５ｍｇ、好ましくは約６１６ｍｇ、好ましくは約６１７ｍｇ、好ましくは約６１８ｍｇ、好ましくは約６１９ｍｇ、好ましくは約６２０ｍｇ、好ましくは約６２１ｍｇ、好ましくは約６２２ｍｇ、好ましくは約６２３ｍｇ、好ましくは約６２４ｍｇ、好ましくは約６２５ｍｇ、好ましくは約６２６ｍｇ、好ましくは約６２７ｍｇ、好ましくは約６２８ｍｇ、好ましくは約６２９ｍｇ、好ましくは約６３０ｍｇ、好ましくは約６３１ｍｇ、好ましくは約６３２ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３４ｍｇ、好ましくは約６３５ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３７ｍｇ、好ましくは約６３８ｍｇ、好ましくは約６３９ｍｇ、好ましくは約６４０ｍｇ、好ましくは約６４１ｍｇ、好ましくは約６４２ｍｇ、好ましくは約６４３ｍｇ、好ましくは約６４４ｍｇ、好ましくは約６４５ｍｇ、好ましくは約６４６ｍｇ、好ましくは約６４７ｍｇ、好ましくは約６４８ｍｇ、好ましくは約６４９ｍｇ、好ましくは約６５０ｍｇ、好ましくは約６５１ｍｇ、好ましくは約６５２ｍｇ、好ましくは約６５３ｍｇ、好ましくは約６５４ｍｇ、好ましくは約６５５ｍｇ、好ましくは約６５６ｍｇ、好ましくは約６５７ｍｇ、好ましくは約６５８ｍｇ、好ましくは約６５９ｍｇ、好ましくは約６６０ｍｇ、好ましくは約６６１ｍｇ、好ましくは約６６２ｍｇ、好ましくは約６６３ｍｇ、好ましくは約６６４ｍｇ、好ましくは約６６５ｍｇ、好ましくは約６６６ｍｇ、好ましくは約６６７ｍｇ、好ましくは約６６８ｍｇ、好ましくは約６６９ｍｇ、好ましくは約６７０ｍｇ、好ましくは約６７１ｍｇ、好ましくは約６７２ｍｇ、好ましくは約６７３ｍｇ、好ましくは約６７４ｍｇ、好ましくは約６７５ｍｇ、好ましくは約６７６ｍｇ、好ましくは約６７７ｍｇ、好ましくは約６７８ｍｇ、好ましくは約６７９ｍｇ、好ましくは約６８０ｍｇ、好ましくは約６８１ｍｇ、好ましくは約６８２ｍｇ、好ましくは約６８３ｍｇ、好ましくは約６８４ｍｇ、好ましくは約６８５ｍｇ、好ましくは約６８６ｍｇ、好ましくは約６８７ｍｇ、好ましくは約６８８ｍｇ、好ましくは約６８９ｍｇ、好ましくは約６９０ｍｇ、好ましくは約６９１ｍｇ、好ましくは約６９２ｍｇ、好ましくは約６９３ｍｇ、好ましくは約６９４ｍｇ、好ましくは約６９５ｍｇ、好ましくは約６９６ｍｇ、好ましくは約６９７ｍｇ、好ましくは約６９８ｍｇ、好ましくは約６９９ｍｇまたはより好ましくは約７００ｍｇの用量で投与される。
【0042】
[0048]一実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、および約２５０ｍｇからなる群から選択される用量で投与される。
【0043】
[0049]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は、約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５０ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５０ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５０ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５０ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５０ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５０ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５０ｍｇ、７．７５ｍｇ、８ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５０ｍｇ、８．７５ｍｇ、９ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５０ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２５ｍｇ、１０．５０ｍｇ、１０．７５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２５ｍｇ、１１．５０ｍｇ、１１．７５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２５ｍｇ、１２．５０ｍｇ、１２．７５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２５ｍｇ、１３．５０ｍｇ、１３．７５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２５ｍｇ、１４．５０ｍｇ、１４．７５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２５ｍｇ、１５．５０ｍｇ、１５．７５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２５ｍｇ、１６．５０ｍｇ、１６．７５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．２５ｍｇ、１７．５０ｍｇ、１７．７５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．２５ｍｇ、１８．５０ｍｇ、１８．７５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２５ｍｇ、１９．５０ｍｇ、１９．７５ｍｇ、または２０ｍｇ）の用量で投与される。
【0044】
[0050]ゆえに、一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は、約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは約０．２５ｍｇ、好ましくは約０．５０ｍｇ、好ましくは約０．７５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約１．２５ｍｇ、好ましくは約１．５０ｍｇ、好ましくは約１．７５ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約２．２５ｍｇ、好ましくは約２．５０ｍｇ、好ましくは約２．７５ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約３．２５ｍｇ、好ましくは約３．５０ｍｇ、好ましくは約３．７５ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約４．２５ｍｇ、好ましくは約４．５０ｍｇ、好ましくは約４．７５ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約５．２５ｍｇ、好ましくは約５．５０ｍｇ、好ましくは約５．７５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約６．２５ｍｇ、好ましくは約６．５０ｍｇ、好ましくは約６．７５ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約７．２５ｍｇ、好ましくは約７．５０ｍｇ、好ましくは約７．７５ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約８．２５ｍｇ、好ましくは約８．５０ｍｇ、好ましくは約８．７５ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約９．２５ｍｇ、好ましくは約９．５０ｍｇ、好ましくは約９．７５ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約１０．２５ｍｇ、好ましくは約１０．５０ｍｇ、好ましくは約１０．７５ｍｇ、好ましくは約１１ｍｇ、好ましくは約１１．２５ｍｇ、好ましくは約１１．５０ｍｇ、好ましくは約１１．７５ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ、好ましくは約１２．２５ｍｇ、好ましくは約１２．５０ｍｇ、好ましくは約１２．７５ｍｇ、好ましくは約１３ｍｇ、好ましくは約１３．２５ｍｇ、好ましくは約１３．５０ｍｇ、好ましくは約１３．７５ｍｇ、好ましくは約１４ｍｇ、好ましくは約１４．２５ｍｇ、好ましくは約１４．５０ｍｇ、好ましくは約１４．７５ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ、好ましくは約１５．２５ｍｇ、好ましくは約１５．５０ｍｇ、好ましくは約１５．７５ｍｇ、好ましくは約１６ｍｇ、好ましくは約１６．２５ｍｇ、好ましくは約１６．５０ｍｇ、好ましくは約１６．７５ｍｇ、好ましくは約１７ｍｇ、好ましくは約１７．２５ｍｇ、好ましくは約１７．５０ｍｇ、好ましくは約１７．７５ｍｇ、好ましくは約１８ｍｇ、好ましくは約１８．２５ｍｇ、好ましくは約１８．５０ｍｇ、好ましくは約１８．７５ｍｇ、好ましくは約１９ｍｇ、好ましくは約１９．２５ｍｇ、好ましくは約１９．５０ｍｇ、好ましくは約１９．７５ｍｇ、またはより好ましくは約２０ｍｇの用量で投与される。
【0045】
[0051]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は、約０．５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇおよび約１０ｍｇからなる群から選択される用量で投与される。
【0046】
[0052]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は約０．５ｍｇの用量で投与され、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は約２５ｍｇの用量で投与される。
【0047】
[0053]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は約２．５ｍｇの用量で投与され、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は約１２５ｍｇの用量で投与される。
【0048】
[0054]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は約５ｍｇの用量で投与され、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は約２５０ｍｇの用量で投与される。
【0049】
[0055]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩は約１０ｍｇの用量で投与され、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は約５００ｍｇの用量で投与される。
【0050】
[0056]ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、経口的に、局所的に、非経口的に、経皮的に、吸入により、鼻腔内に、灌注により、留置用剤により、吹送により、目へ局所的に、または耳から投与されてよい。ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、投薬単位で、従来の無毒性の医薬的に許容可能な担体、補助剤、および溶媒を含有する製剤として投与されてよい。製剤は、リポソーム、ナノ粒子、マイクロ粒子、ポリマーベースのもの、分散体、懸濁液、器具にコーティングされたもの、粉末、マイクロスフェア、担体に媒介されるもの、留置用剤およびカプセル化を含む。
【0051】
[0057]用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下注射、肺または鼻腔への投与のためのエアロゾル、静脈内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内、注射または注入技法を含む。
[0058]ＴＨＣの経口投与は、効果的な投与経路であることが実証されている（Ｇｏｏｄｗｉｎら、２００６、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ、２８（４）：５４５～５５１）。同様に、アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬の経口投与も、吸収およびバイオアベイラビリティについて有効であることが実証されている（Ｗａｌｌａｃｅら、１９７７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６（４）：５２７～５３０）。
[0058]ＴＨＣの経口投与は、効果的な投与経路であることが実証されている（Ｇｏｏｄｗｉｎら、２００６、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ、２８（４）：５４５～５５１）。同様に、アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬の経口投与も、吸収およびバイオアベイラビリティについて有効であることが実証されている（Ｗａｌｌａｃｅら、１９７７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６（４）：５２７～５３０）。
【0052】
[0059]したがって、好ましい一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、対象に経口投与される。
【0053】
[0060]経口投与に好適な剤形は当業者に既知であり、その説明的な例は、錠剤、水性もしくは油性懸濁剤、ロゼンジ、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤またはエリキシル剤を含む。
【0054】
[0061]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、液剤、油、錠剤またはカプセル剤形態である。
【0055】
[0062]経口投与用の剤形は、医薬的に洗練された味の良い調製物を生成するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤の群から選択される１種または複数の薬剤を含んでいてよい。好適な甘味料は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを含む。好適な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を含む。好適な香味剤は、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香味料を含む。好適な保存料は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムを含む。好適な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを含む。好適な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含む。
【0056】
[0063]経口投与用の剤形は、当業者に既知の好適な医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤も含んでいてよく、その説明的な例は、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアゴム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）、中鎖トリグリセリド油（例えば、ゴマ油）ならびに消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期にわたる持続的な作用をもたらすための材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、微結晶セルロース）を含む。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載される技法を使用して、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するため、コーティングも実施されてよい。
【0057】
[0064]ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩が、１種または複数の他の適切な治療薬剤と共投与されてよく、その説明的な例が、抗炎症剤、気管支拡張薬および鼻充血除去薬を含むことが、本明細書でさらに意図される。
【0058】
[0065]本明細書で開示される一態様において、ＯＳＡの治療のための医薬の製造における、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
【0059】
[0066]本明細書で開示される別の態様において、ＯＳＡの治療における使用のための、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
【0060】
[0067]本明細書で開示される方法に従って、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、別個の組成物として共投与されてよい。
【0061】
[0068]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、順次投与される。
[0069]「順次の」投与により、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の投与の間に間隔が存在することが意図される。順次の投与の間隔は、数秒、数分、数時間または数日であってよい。好ましい一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の順次の投与の間隔は、１時間未満、好ましくは３０分未満、最も好ましくは１分未満である、順次の投与は、任意の順序（すなわち、ＴＨＣもしくはその医薬的に許容可能な塩の投与が、炭酸脱水酵素阻害薬もしくはその医薬的に許容可能な塩の投与の前、または炭酸脱水酵素阻害薬もしくはその医薬的に許容可能な塩の投与が、ＴＨＣもしくはその医薬的に許容可能な塩の投与の前）であってよい。
[0069]「順次の」投与により、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の投与の間に間隔が存在することが意図される。順次の投与の間隔は、数秒、数分、数時間または数日であってよい。好ましい一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の順次の投与の間隔は、１時間未満、好ましくは３０分未満、最も好ましくは１分未満である、順次の投与は、任意の順序（すなわち、ＴＨＣもしくはその医薬的に許容可能な塩の投与が、炭酸脱水酵素阻害薬もしくはその医薬的に許容可能な塩の投与の前、または炭酸脱水酵素阻害薬もしくはその医薬的に許容可能な塩の投与が、ＴＨＣもしくはその医薬的に許容可能な塩の投与の前）であってよい。
【0062】
[0070]別の実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、同時に投与される。
[0071]「同時の」投与により、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩が、同時に投与されることが意図される。本明細書で開示される方法に従って、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、２つの別個の組成物または剤形として同時に投与されてよい。代わりに、ＴＨＣまたはその許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、単一の組成物または剤形として同時に投与される。
[0071]「同時の」投与により、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩が、同時に投与されることが意図される。本明細書で開示される方法に従って、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、２つの別個の組成物または剤形として同時に投与されてよい。代わりに、ＴＨＣまたはその許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、単一の組成物または剤形として同時に投与される。
【0063】
[0072]したがって、一実施形態において、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。
【0064】
[0073]別の実施形態において、ＯＳＡの治療における使用のための、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。
【0065】
[0074]好ましい一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む組成物は、経口投与用に製剤化される。
【0066】
[0075]一実施形態において、組成物は、１回用量あたり、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ（例えば、０．２５ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５０ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５０ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５０ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５０ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５０ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５０ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５０ｍｇ、７．７５ｍｇ、８ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５０ｍｇ、８．７５ｍｇ、９ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５０ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２５ｍｇ、１０．５０ｍｇ、１０．７５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２５ｍｇ、１１．５０ｍｇ、１１．７５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２５ｍｇ、１２．５０ｍｇ、１２．７５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２５ｍｇ、１３．５０ｍｇ、１３．７５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２５ｍｇ、１４．５０ｍｇ、１４．７５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２５ｍｇ、１５．５０ｍｇ、１５．７５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２５ｍｇ、１６．５０ｍｇ、１６．７５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．２５ｍｇ、１７．５０ｍｇ、１７．７５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．２５ｍｇ、１８．５０ｍｇ、１８．７５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２５ｍｇ、１９．５０ｍｇ、１９．７５ｍｇ、または２０ｍｇ）を含む。
【0067】
[0076]ゆえに、一実施形態において、組成物は、１回用量あたり、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは約０．２５ｍｇ、好ましくは約０．５０ｍｇ、好ましくは約０．７５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約１．２５ｍｇ、好ましくは約１．５０ｍｇ、好ましくは約１．７５ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約２．２５ｍｇ、好ましくは約２．５０ｍｇ、好ましくは約２．７５ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約３．２５ｍｇ、好ましくは約３．５０ｍｇ、好ましくは約３．７５ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約４．２５ｍｇ、好ましくは約４．５０ｍｇ、好ましくは約４．７５ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約５．２５ｍｇ、好ましくは約５．５０ｍｇ、好ましくは約５．７５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約６．２５ｍｇ、好ましくは約６．５０ｍｇ、好ましくは約６．７５ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約７．２５ｍｇ、好ましくは約７．５０ｍｇ、好ましくは約７．７５ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約８．２５ｍｇ、好ましくは約８．５０ｍｇ、好ましくは約８．７５ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約９．２５ｍｇ、好ましくは約９．５０ｍｇ、好ましくは約９．７５ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約１０．２５ｍｇ、好ましくは約１０．５０ｍｇ、好ましくは約１０．７５ｍｇ、好ましくは約１１ｍｇ、好ましくは約１１．２５ｍｇ、好ましくは約１１．５０ｍｇ、好ましくは約１１．７５ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ、好ましくは約１２．２５ｍｇ、好ましくは約１２．５０ｍｇ、好ましくは約１２．７５ｍｇ、好ましくは約１３ｍｇ、好ましくは約１３．２５ｍｇ、好ましくは約１３．５０ｍｇ、好ましくは約１３．７５ｍｇ、好ましくは約１４ｍｇ、好ましくは約１４．２５ｍｇ、好ましくは約１４．５０ｍｇ、好ましくは約１４．７５ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ、好ましくは約１５．２５ｍｇ、好ましくは約１５．５０ｍｇ、好ましくは約１５．７５ｍｇ、好ましくは約１６ｍｇ、好ましくは約１６．２５ｍｇ、好ましくは約１６．５０ｍｇ、好ましくは約１６．７５ｍｇ、好ましくは約１７ｍｇ、好ましくは約１７．２５ｍｇ、好ましくは約１７．５０ｍｇ、好ましくは約１７．７５ｍｇ、好ましくは約１８ｍｇ、好ましくは約１８．２５ｍｇ、好ましくは約１８．５０ｍｇ、好ましくは約１８．７５ｍｇ、好ましくは約１９ｍｇ、好ましくは約１９．２５ｍｇ、好ましくは約１９．５０ｍｇ、好ましくは約１９．７５ｍｇ、またはより好ましくは約２０ｍｇを含む。
【0068】
[0077]一実施形態において、組成物は、１回用量あたり、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩約１ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３１ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇ、４００ｍｇ、４０１ｍｇ、４０２ｍｇ、４０３ｍｇ、４０４ｍｇ、４０５ｍｇ、４０６ｍｇ、４０７ｍｇ、４０８ｍｇ、４０９ｍｇ、４１０ｍｇ、４１１ｍｇ、４１２ｍｇ、４１３ｍｇ、４１４ｍｇ、４１５ｍｇ、４１６ｍｇ、４１７ｍｇ、４１８ｍｇ、４１９ｍｇ、４２０ｍｇ、４２１ｍｇ、４２２ｍｇ、４２３ｍｇ、４２４ｍｇ、４２５ｍｇ、４２６ｍｇ、４２７ｍｇ、４２８ｍｇ、４２９ｍｇ、４３０ｍｇ、４３１ｍｇ、４３２ｍｇ、４３４ｍｇ、４３４ｍｇ、４３５ｍｇ、４３６ｍｇ、４３７ｍｇ、４３８ｍｇ、４３９ｍｇ、４４０ｍｇ、４４１ｍｇ、４４２ｍｇ、４４３ｍｇ、４４４ｍｇ、４４５ｍｇ、４４６ｍｇ、４４７ｍｇ、４４８ｍｇ、４４９ｍｇ、４５０ｍｇ、４５１ｍｇ、４５２ｍｇ、４５３ｍｇ、４５４ｍｇ、４５５ｍｇ、４５６ｍｇ、４５７ｍｇ、４５８ｍｇ、４５９ｍｇ、４６０ｍｇ、４６１ｍｇ、４６２ｍｇ、４６３ｍｇ、４６４ｍｇ、４６５ｍｇ、４６６ｍｇ、４６７ｍｇ、４６８ｍｇ、４６９ｍｇ、４７０ｍｇ、４７１ｍｇ、４７２ｍｇ、４７３ｍｇ、４７４ｍｇ、４７５ｍｇ、４７６ｍｇ、４７７ｍｇ、４７８ｍｇ、４７９ｍｇ、４８０ｍｇ、４８１ｍｇ、４８２ｍｇ、４８３ｍｇ、４８４ｍｇ、４８５ｍｇ、４８６ｍｇ、４８７ｍｇ、４８８ｍｇ、４８９ｍｇ、４９０ｍｇ、４９１ｍｇ、４９２ｍｇ、４９３ｍｇ、４９４ｍｇ、４９５ｍｇ、４９６ｍｇ、４９７ｍｇ、４９８ｍｇ、４９９ｍｇ、５００ｍｇ、５０１ｍｇ、５０２ｍｇ、５０３ｍｇ、５０４ｍｇ、５０５ｍｇ、５０６ｍｇ、５０７ｍｇ、５０８ｍｇ、５０９ｍｇ、５１０ｍｇ、５１１ｍｇ、５１２ｍｇ、５１３ｍｇ、５１４ｍｇ、５１５ｍｇ、５１６ｍｇ、５１７ｍｇ、５１８ｍｇ、５１９ｍｇ、５２０ｍｇ、５２１ｍｇ、５２２ｍｇ、５２３ｍｇ、５２４ｍｇ、５２５ｍｇ、５２６ｍｇ、５２７ｍｇ、５２８ｍｇ、５２９ｍｇ、５３０ｍｇ、５３１ｍｇ、５３２ｍｇ、５３５ｍｇ、５３４ｍｇ、５３５ｍｇ、５３６ｍｇ、５３７ｍｇ、５３８ｍｇ、５３９ｍｇ、５４０ｍｇ、５４１ｍｇ、５４２ｍｇ、５４３ｍｇ、５４４ｍｇ、５４５ｍｇ、５４６ｍｇ、５４７ｍｇ、５４８ｍｇ、５４９ｍｇ、５５０ｍｇ、５５１ｍｇ、５５２ｍｇ、５５３ｍｇ、５５４ｍｇ、５５５ｍｇ、５５６ｍｇ、５５７ｍｇ、５５８ｍｇ、５５９ｍｇ、５６０ｍｇ、５６１ｍｇ、５６２ｍｇ、５６３ｍｇ、５６４ｍｇ、５６５ｍｇ、５６６ｍｇ、５６７ｍｇ、５６８ｍｇ、５６９ｍｇ、５７０ｍｇ、５７１ｍｇ、５７２ｍｇ、５７３ｍｇ、５７４ｍｇ、５７５ｍｇ、５７６ｍｇ、５７７ｍｇ、５７８ｍｇ、５７９ｍｇ、５８０ｍｇ、５８１ｍｇ、５８２ｍｇ、５８３ｍｇ、５８４ｍｇ、５８５ｍｇ、５８６ｍｇ、５８７ｍｇ、５８８ｍｇ、５８９ｍｇ、５９０ｍｇ、５９１ｍｇ、５９２ｍｇ、５９３ｍｇ、５９４ｍｇ、５９５ｍｇ、５９６ｍｇ、５９７ｍｇ、５９８ｍｇ、５９９ｍｇ、６００ｍｇ、６０１ｍｇ、６０２ｍｇ、６０３ｍｇ、６０４ｍｇ、６０５ｍｇ、６０６ｍｇ、６０７ｍｇ、６０８ｍｇ、６０９ｍｇ、６１０ｍｇ、６１１ｍｇ、６１２ｍｇ、６１３ｍｇ、６１４ｍｇ、６１５ｍｇ、６１６ｍｇ、６１７ｍｇ、６１８ｍｇ、６１９ｍｇ、６２０ｍｇ、６２１ｍｇ、６２２ｍｇ、６２３ｍｇ、６２４ｍｇ、６２５ｍｇ、６２６ｍｇ、６２７ｍｇ、６２８ｍｇ、６２９ｍｇ、６３０ｍｇ、６３１ｍｇ、６３２ｍｇ、６３６ｍｇ、６３４ｍｇ、６３５ｍｇ、６３６ｍｇ、６３７ｍｇ、６３８ｍｇ、６３９ｍｇ、６４０ｍｇ、６４１ｍｇ、６４２ｍｇ、６４３ｍｇ、６４４ｍｇ、６４５ｍｇ、６４６ｍｇ、６４７ｍｇ、６４８ｍｇ、６４９ｍｇ、６５０ｍｇ、６５１ｍｇ、６５２ｍｇ、６５３ｍｇ、６５４ｍｇ、６５５ｍｇ、６５６ｍｇ、６５７ｍｇ、６５８ｍｇ、６５９ｍｇ、６６０ｍｇ、６６１ｍｇ、６６２ｍｇ、６６３ｍｇ、６６４ｍｇ、６６５ｍｇ、６６６ｍｇ、６６７ｍｇ、６６８ｍｇ、６６９ｍｇ、６７０ｍｇ、６７１ｍｇ、６７２ｍｇ、６７３ｍｇ、６７４ｍｇ、６７５ｍｇ、６７６ｍｇ、６７７ｍｇ、６７８ｍｇ、６７９ｍｇ、６８０ｍｇ、６８１ｍｇ、６８２ｍｇ、６８３ｍｇ、６８４ｍｇ、６８５ｍｇ、６８６ｍｇ、６８７ｍｇ、６８８ｍｇ、６８９ｍｇ、６９０ｍｇ、６９１ｍｇ、６９２ｍｇ、６９３ｍｇ、６９４ｍｇ、６９５ｍｇ、６９６ｍｇ、６９７ｍｇ、６９８ｍｇ、６９９ｍｇまたは７００ｍｇ）を含む。
【0069】
[0078]ゆえに、一実施形態において、組成物は、１回用量あたり、炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩約１ｍｇ～約７００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約１１ｍｇ、好ましくは約１２ｍｇ、好ましくは約１３ｍｇ、好ましくは約１４ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ、好ましくは約１６ｍｇ、好ましくは約１７ｍｇ、好ましくは約１８ｍｇ、好ましくは約１９ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ、好ましくは約２１ｍｇ、好ましくは約２２ｍｇ、好ましくは約２３ｍｇ、好ましくは約２４ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ、好ましくは約２６ｍｇ、好ましくは約２７ｍｇ、好ましくは約２８ｍｇ、好ましくは約２９ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ、好ましくは約３１ｍｇ、好ましくは約３２ｍｇ、好ましくは約３３ｍｇ、好ましくは約３４ｍｇ、好ましくは約３５ｍｇ、好ましくは約３６ｍｇ、好ましくは約３７ｍｇ、好ましくは約３８ｍｇ、好ましくは約３９ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、好ましくは約４１ｍｇ、好ましくは約４２ｍｇ、好ましくは約４３ｍｇ、好ましくは約４４ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ、好ましくは約４６ｍｇ、好ましくは約４７ｍｇ、好ましくは約４８ｍｇ、好ましくは約４９ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ、好ましくは約５１ｍｇ、好ましくは約５２ｍｇ、好ましくは約５３ｍｇ、好ましくは約５４ｍｇ、好ましくは約５５ｍｇ、好ましくは約５６ｍｇ、好ましくは約５７ｍｇ、好ましくは約５８ｍｇ、好ましくは約５９ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ、好ましくは約６１ｍｇ、好ましくは約６２ｍｇ、好ましくは約６３ｍｇ、好ましくは約６４ｍｇ、好ましくは約６５ｍｇ、好ましくは約６６ｍｇ、好ましくは約６７ｍｇ、好ましくは約６８ｍｇ、好ましくは約６９ｍｇ、好ましくは約７０ｍｇ、好ましくは約７１ｍｇ、好ましくは約７２ｍｇ、好ましくは約７３ｍｇ、好ましくは約７４ｍｇ、好ましくは約７５ｍｇ、好ましくは約７６ｍｇ、好ましくは約７７ｍｇ、好ましくは約７８ｍｇ、好ましくは約７９ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、好ましくは約８１ｍｇ、好ましくは約８２ｍｇ、好ましくは約８３ｍｇ、好ましくは約８４ｍｇ、好ましくは約８５ｍｇ、好ましくは約８６ｍｇ、好ましくは約８７ｍｇ、好ましくは約８８ｍｇ、好ましくは約８９ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇ、好ましくは約９１ｍｇ、好ましくは約９２ｍｇ、好ましくは約９３ｍｇ、好ましくは約９４ｍｇ、好ましくは約９５ｍｇ、好ましくは約９６ｍｇ、好ましくは約９７ｍｇ、好ましくは約９８ｍｇ、好ましくは約９９ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、好ましくは約１０１ｍｇ、好ましくは約１０２ｍｇ、好ましくは約１０３ｍｇ、好ましくは約１０４ｍｇ、好ましくは約１０５ｍｇ、好ましくは約１０６ｍｇ、好ましくは約１０７ｍｇ、好ましくは約１０８ｍｇ、好ましくは約１０９ｍｇ、好ましくは約１１０ｍｇ、好ましくは約１１１ｍｇ、好ましくは約１１２ｍｇ、好ましくは約１１３ｍｇ、好ましくは約１１４ｍｇ、好ましくは約１１５ｍｇ、好ましくは約１１６ｍｇ、好ましくは約１１７ｍｇ、好ましくは約１１８ｍｇ、好ましくは約１１９ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ、好ましくは約１２１ｍｇ、好ましくは約１２２ｍｇ、好ましくは約１２３ｍｇ、好ましくは約１２４ｍｇ、好ましくは約１２５ｍｇ、好ましくは約１２６ｍｇ、好ましくは約１２７ｍｇ、好ましくは約１２８ｍｇ、好ましくは約１２９ｍｇ、好ましくは約１３０ｍｇ、好ましくは約１３１ｍｇ、好ましくは約１３２ｍｇ、好ましくは約１３１ｍｇ、好ましくは約１３４ｍｇ、好ましくは約１３５ｍｇ、好ましくは約１３６ｍｇ、好ましくは約１３７ｍｇ、好ましくは約１３８ｍｇ、好ましくは約１３９ｍｇ、好ましくは約１４０ｍｇ、好ましくは約１４１ｍｇ、好ましくは約１４２ｍｇ、好ましくは約１４３ｍｇ、好ましくは約１４４ｍｇ、好ましくは約１４５ｍｇ、好ましくは約１４６ｍｇ、好ましくは約１４７ｍｇ、好ましくは約１４８ｍｇ、好ましくは約１４９ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、好ましくは約１５１ｍｇ、好ましくは約１５２ｍｇ、好ましくは約１５３ｍｇ、好ましくは約１５４ｍｇ、好ましくは約１５５ｍｇ、好ましくは約１５６ｍｇ、好ましくは約１５７ｍｇ、好ましくは約１５８ｍｇ、好ましくは約１５９ｍｇ、好ましくは約１６０ｍｇ、好ましくは約１６１ｍｇ、好ましくは約１６２ｍｇ、好ましくは約１６３ｍｇ、好ましくは約１６４ｍｇ、好ましくは約１６５ｍｇ、好ましくは約１６６ｍｇ、好ましくは約１６７ｍｇ、好ましくは約１６８ｍｇ、好ましくは約１６９ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇ、好ましくは約１７１ｍｇ、好ましくは約１７２ｍｇ、好ましくは約１７３ｍｇ、好ましくは約１７４ｍｇ、好ましくは約１７５ｍｇ、好ましくは約１７６ｍｇ、好ましくは約１７７ｍｇ、好ましくは約１７８ｍｇ、好ましくは約１７９ｍｇ、好ましくは約１８０ｍｇ、好ましくは約１８１ｍｇ、好ましくは約１８２ｍｇ、好ましくは約１８３ｍｇ、好ましくは約１８４ｍｇ、好ましくは約１８５ｍｇ、好ましくは約１８６ｍｇ、好ましくは約１８７ｍｇ、好ましくは約１８８ｍｇ、好ましくは約１８９ｍｇ、好ましくは約１９０ｍｇ、好ましくは約１９１ｍｇ、好ましくは約１９２ｍｇ、好ましくは約１９３ｍｇ、好ましくは約１９４ｍｇ、好ましくは約１９５ｍｇ、好ましくは約１９６ｍｇ、好ましくは約１９７ｍｇ、好ましくは約１９８ｍｇ、好ましくは約１９９ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、好ましくは約２０１ｍｇ、好ましくは約２０２ｍｇ、好ましくは約２０３ｍｇ、好ましくは約２０４ｍｇ、好ましくは約２０５ｍｇ、好ましくは約２０６ｍｇ、好ましくは約２０７ｍｇ、好ましくは約２０８ｍｇ、好ましくは約２０９ｍｇ、好ましくは約２１０ｍｇ、好ましくは約２１１ｍｇ、好ましくは約２１２ｍｇ、好ましくは約２１３ｍｇ、好ましくは約２１４ｍｇ、好ましくは約２１５ｍｇ、好ましくは約２１６ｍｇ、好ましくは約２１７ｍｇ、好ましくは約２１８ｍｇ、好ましくは約２１９ｍｇ、好ましくは約２２０ｍｇ、好ましくは約２２１ｍｇ、好ましくは約２２２ｍｇ、好ましくは約２２３ｍｇ、好ましくは約２２４ｍｇ、好ましくは約２２５ｍｇ、好ましくは約２２６ｍｇ、好ましくは約２２７ｍｇ、好ましくは約２２８ｍｇ、好ましくは約２２９ｍｇ、好ましくは約２３０ｍｇ、好ましくは約２３１ｍｇ、好ましくは約２３２ｍｇ、好ましくは約２３３ｍｇ、好ましくは約２３４ｍｇ、好ましくは約２３５ｍｇ、好ましくは約２３６ｍｇ、好ましくは約２３７ｍｇ、好ましくは約２３８ｍｇ、好ましくは約２３９ｍｇ、好ましくは約２４０ｍｇ、好ましくは約２４１ｍｇ、好ましくは約２４２ｍｇ、好ましくは約２４３ｍｇ、好ましくは約２４４ｍｇ、好ましくは約２４５ｍｇ、好ましくは約２４６ｍｇ、好ましくは約２４７ｍｇ、好ましくは約２４８ｍｇ、好ましくは約２４９ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ、好ましくは約２５１ｍｇ、好ましくは約２５２ｍｇ、好ましくは約２５３ｍｇ、好ましくは約２５４ｍｇ、好ましくは約２５５ｍｇ、好ましくは約２５６ｍｇ、好ましくは約２５７ｍｇ、好ましくは約２５８ｍｇ、好ましくは約２５９ｍｇ、好ましくは約２６０ｍｇ、好ましくは約２６１ｍｇ、好ましくは約２６２ｍｇ、好ましくは約２６３ｍｇ、好ましくは約２６４ｍｇ、好ましくは約２６５ｍｇ、好ましくは約２６６ｍｇ、好ましくは約２６７ｍｇ、好ましくは約２６８ｍｇ、好ましくは約２６９ｍｇ、好ましくは約２７０ｍｇ、好ましくは約２７１ｍｇ、好ましくは約２７２ｍｇ、好ましくは約２７３ｍｇ、好ましくは約２７４ｍｇ、好ましくは約２７５ｍｇ、好ましくは約２７６ｍｇ、好ましくは約２７７ｍｇ、好ましくは約２７８ｍｇ、好ましくは約２７９ｍｇ、好ましくは約２８０ｍｇ、好ましくは約２８１ｍｇ、好ましくは約２８２ｍｇ、好ましくは約２８３ｍｇ、好ましくは約２８４ｍｇ、好ましくは約２８５ｍｇ、好ましくは約２８６ｍｇ、好ましくは約２８７ｍｇ、好ましくは約２８８ｍｇ、好ましくは約２８９ｍｇ、好ましくは約２９０ｍｇ、好ましくは約２９１ｍｇ、好ましくは約２９２ｍｇ、好ましくは約２９３ｍｇ、好ましくは約２９４ｍｇ、好ましくは約２９５ｍｇ、好ましくは約２９６ｍｇ、好ましくは約２９７ｍｇ、好ましくは約２９８ｍｇ、好ましくは約２９９ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、好ましくは約３０１ｍｇ、好ましくは約３０２ｍｇ、好ましくは約３０３ｍｇ、好ましくは約３０４ｍｇ、好ましくは約３０５ｍｇ、好ましくは約３０６ｍｇ、好ましくは約３０７ｍｇ、好ましくは約３０８ｍｇ、好ましくは約３０９ｍｇ、好ましくは約３１０ｍｇ、好ましくは約３１１ｍｇ、好ましくは約３１２ｍｇ、好ましくは約３１３ｍｇ、好ましくは約３１４ｍｇ、好ましくは約３１５ｍｇ、好ましくは約３１６ｍｇ、好ましくは約３１７ｍｇ、好ましくは約３１８ｍｇ、好ましくは約３１９ｍｇ、好ましくは約３２０ｍｇ、好ましくは約３２１ｍｇ、好ましくは約３２２ｍｇ、好ましくは約３２３ｍｇ、好ましくは約３２４ｍｇ、好ましくは約３２５ｍｇ、好ましくは約３２６ｍｇ、好ましくは約３２７ｍｇ、好ましくは約３２８ｍｇ、好ましくは約３２９ｍｇ、好ましくは約３３０ｍｇ、好ましくは約３３１ｍｇ、好ましくは約３３２ｍｇ、好ましくは約３３３ｍｇ、好ましくは約３３４ｍｇ、好ましくは約３３５ｍｇ、好ましくは約３３６ｍｇ、好ましくは約３３７ｍｇ、好ましくは約３３８ｍｇ、好ましくは約３３９ｍｇ、好ましくは約３４０ｍｇ、好ましくは約３４１ｍｇ、好ましくは約３４２ｍｇ、好ましくは約３４３ｍｇ、好ましくは約３４４ｍｇ、好ましくは約３４５ｍｇ、好ましくは約３４６ｍｇ、好ましくは約３４７ｍｇ、好ましくは約３４８ｍｇ、好ましくは約３４９ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ、好ましくは約３５１ｍｇ、好ましくは約３５２ｍｇ、好ましくは約３５３ｍｇ、好ましくは約３５４ｍｇ、好ましくは約３５５ｍｇ、好ましくは約３５６ｍｇ、好ましくは約３５７ｍｇ、好ましくは約３５８ｍｇ、好ましくは約３５９ｍｇ、好ましくは約３６０ｍｇ、好ましくは約３６１ｍｇ、好ましくは約３６２ｍｇ、好ましくは約３６３ｍｇ、好ましくは約３６４ｍｇ、好ましくは約３６５ｍｇ、好ましくは約３６６ｍｇ、好ましくは約３６７ｍｇ、好ましくは約３６８ｍｇ、好ましくは約３６９ｍｇ、好ましくは約３７０ｍｇ、好ましくは約３７１ｍｇ、好ましくは約３７２ｍｇ、好ましくは約３７３ｍｇ、好ましくは約３７４ｍｇ、好ましくは約３７５ｍｇ、好ましくは約３７６ｍｇ、好ましくは約３７７ｍｇ、好ましくは約３７８ｍｇ、好ましくは約３７９ｍｇ、好ましくは約３８０ｍｇ、好ましくは約３８１ｍｇ、好ましくは約３８２ｍｇ、好ましくは約３８３ｍｇ、好ましくは約３８４ｍｇ、好ましくは約３８５ｍｇ、好ましくは約３８６ｍｇ、好ましくは約３８７ｍｇ、好ましくは約３８８ｍｇ、好ましくは約３８９ｍｇ、好ましくは約３９０ｍｇ、好ましくは約３９１ｍｇ、好ましくは約３９２ｍｇ、好ましくは約３９３ｍｇ、好ましくは約３９４ｍｇ、好ましくは約３９５ｍｇ、好ましくは約３９６ｍｇ、好ましくは約３９７ｍｇ、好ましくは約３９８ｍｇ、好ましくは約３９９ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、好ましくは約４０１ｍｇ、好ましくは約４０２ｍｇ、好ましくは約４０３ｍｇ、好ましくは約４０４ｍｇ、好ましくは約４０５ｍｇ、好ましくは約４０６ｍｇ、好ましくは約４０７ｍｇ、好ましくは約４０８ｍｇ、好ましくは約４０９ｍｇ、好ましくは約４１０ｍｇ、好ましくは約４１１ｍｇ、好ましくは約４１２ｍｇ、好ましくは約４１３ｍｇ、好ましくは約４１４ｍｇ、好ましくは約４１５ｍｇ、好ましくは約４１６ｍｇ、好ましくは約４１７ｍｇ、好ましくは約４１８ｍｇ、好ましくは約４１９ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇ、好ましくは約４２１ｍｇ、好ましくは約４２２ｍｇ、好ましくは約４２３ｍｇ、好ましくは約４２４ｍｇ、好ましくは約４２５ｍｇ、好ましくは約４２６ｍｇ、好ましくは約４２７ｍｇ、好ましくは約４２８ｍｇ、好ましくは約４２９ｍｇ、好ましくは約４３０ｍｇ、好ま
しくは約４３１ｍｇ、好ましくは約４３２ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３５ｍｇ、好ましくは約４３６ｍｇ、好ましくは約４３７ｍｇ、好ましくは約４３８ｍｇ、好ましくは約４３９ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４４１ｍｇ、好ましくは約４４２ｍｇ、好ましくは約４４３ｍｇ、好ましくは約４４４ｍｇ、好ましくは約４４５ｍｇ、好ましくは約４４６ｍｇ、好ましくは約４４７ｍｇ、好ましくは約４４８ｍｇ、好ましくは約４４９ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４５１ｍｇ、好ましくは約４５２ｍｇ、好ましくは約４５３ｍｇ、好ましくは約４５４ｍｇ、好ましくは約４５５ｍｇ、好ましくは約４５６ｍｇ、好ましくは約４５７ｍｇ、好ましくは約４５８ｍｇ、好ましくは約４５９ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４６１ｍｇ、好ましくは約４６２ｍｇ、好ましくは約４６３ｍｇ、好ましくは約４６４ｍｇ、好ましくは約４６５ｍｇ、好ましくは約４６６ｍｇ、好ましくは約４６７ｍｇ、好ましくは約４６８ｍｇ、好ましくは約４６９ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４７１ｍｇ、好ましくは約４７２ｍｇ、好ましくは約４７３ｍｇ、好ましくは約４７４ｍｇ、好ましくは約４７５ｍｇ、好ましくは約４７６ｍｇ、好ましくは約４７７ｍｇ、好ましくは約４７８ｍｇ、好ましくは約４７９ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４８１ｍｇ、好ましくは約４８２ｍｇ、好ましくは約４８３ｍｇ、好ましくは約４８４ｍｇ、好ましくは約４８５ｍｇ、好ましくは約４８６ｍｇ、好ましくは約４８７ｍｇ、好ましくは約４８８ｍｇ、好ましくは約４８９ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約４９１ｍｇ、好ましくは約４９２ｍｇ、好ましくは約４９３ｍｇ、好ましくは約４９４ｍｇ、好ましくは約４９５ｍｇ、好ましくは約４９６ｍｇ、好ましくは約４９７ｍｇ、好ましくは約４９８ｍｇ、好ましくは約４９９ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５０１ｍｇ、好ましくは約５０２ｍｇ、好ましくは約５０３ｍｇ、好ましくは約５０４ｍｇ、好ましくは約５０５ｍｇ、好ましくは約５０６ｍｇ、好ましくは約５０７ｍｇ、好ましくは約５０８ｍｇ、好ましくは約５０９ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５１１ｍｇ、好ましくは約５１２ｍｇ、好ましくは約５１３ｍｇ、好ましくは約５１４ｍｇ、好ましくは約５１５ｍｇ、好ましくは約５１６ｍｇ、好ましくは約５１７ｍｇ、好ましくは約５１８ｍｇ、好ましくは約５１９ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５２１ｍｇ、好ましくは約５２２ｍｇ、好ましくは約５２３ｍｇ、好ましくは約５２４ｍｇ、好ましくは約５２５ｍｇ、好ましくは約５２６ｍｇ、好ましくは約５２７ｍｇ、好ましくは約５２８ｍｇ、好ましくは約５２９ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５３１ｍｇ、好ましくは約５３２ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３４ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３６ｍｇ、好ましくは約５３７ｍｇ、好ましくは約５３８ｍｇ、好ましくは約５３９ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５４１ｍｇ、好ましくは約５４２ｍｇ、好ましくは約５４３ｍｇ、好ましくは約５４４ｍｇ、好ましくは約５４５ｍｇ、好ましくは約５４６ｍｇ、好ましくは約５４７ｍｇ、好ましくは約５４８ｍｇ、好ましくは約５４９ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５５１ｍｇ、好ましくは約５５２ｍｇ、好ましくは約５５３ｍｇ、好ましくは約５５４ｍｇ、好ましくは約５５５ｍｇ、好ましくは約５５６ｍｇ、好ましくは約５５７ｍｇ、好ましくは約５５８ｍｇ、好ましくは約５５９ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５６１ｍｇ、好ましくは約５６２ｍｇ、好ましくは約５６３ｍｇ、好ましくは約５６４ｍｇ、好ましくは約５６５ｍｇ、好ましくは約５６６ｍｇ、好ましくは約５６７ｍｇ、好ましくは約５６８ｍｇ、好ましくは約５６９ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５７１ｍｇ、好ましくは約５７２ｍｇ、好ましくは約５７３ｍｇ、好ましくは約５７４ｍｇ、好ましくは約５７５ｍｇ、好ましくは約５７６ｍｇ、好ましくは約５７７ｍｇ、好ましくは約５７８ｍｇ、好ましくは約５７９ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５８１ｍｇ、好ましくは約５８２ｍｇ、好ましくは約５８３ｍｇ、好ましくは約５８４ｍｇ、好ましくは約５８５ｍｇ、好ましくは約５８６ｍｇ、好ましくは約５８７ｍｇ、好ましくは約５８８ｍｇ、好ましくは約５８９ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約５９１ｍｇ、好ましくは約５９２ｍｇ、好ましくは約５９３ｍｇ、好ましくは約５９４ｍｇ、好ましくは約５９５ｍｇ、好ましくは約５９６ｍｇ、好ましくは約５９７ｍｇ、好ましくは約５９８ｍｇ、好ましくは約５９９ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ、好ましくは約６０１ｍｇ、好ましくは約６０２ｍｇ、好ましくは約６０３ｍｇ、好ましくは約６０４ｍｇ、好ましくは約６０５ｍｇ、好ましくは約６０６ｍｇ、好ましくは約６０７ｍｇ、好ましくは約６０８ｍｇ、好ましくは約６０９ｍｇ、好ましくは約６１０ｍｇ、好ましくは約６１１ｍｇ、好ましくは約６１２ｍｇ、好ましくは約６１３ｍｇ、好ましくは約６１４ｍｇ、好ましくは約６１５ｍｇ、好ましくは約６１６ｍｇ、好ましくは約６１７ｍｇ、好ましくは約６１８ｍｇ、好ましくは約６１９ｍｇ、好ましくは約６２０ｍｇ、好ましくは約６２１ｍｇ、好ましくは約６２２ｍｇ、好ましくは約６２３ｍｇ、好ましくは約６２４ｍｇ、好ましくは約６２５ｍｇ、好ましくは約６２６ｍｇ、好ましくは約６２７ｍｇ、好ましくは約６２８ｍｇ、好ましくは約６２９ｍｇ、好ましくは約６３０ｍｇ、好ましくは約６３１ｍｇ、好ましくは約６３２ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３４ｍｇ、好ましくは約６３５ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３７ｍｇ、好ましくは約６３８ｍｇ、好ましくは約６３９ｍｇ、好ましくは約６４０ｍｇ、好ましくは約６４１ｍｇ、好ましくは約６４２ｍｇ、好ましくは約６４３ｍｇ、好ましくは約６４４ｍｇ、好ましくは約６４５ｍｇ、好ましくは約６４６ｍｇ、好ましくは約６４７ｍｇ、好ましくは約６４８ｍｇ、好ましくは約６４９ｍｇ、好ましくは約６５０ｍｇ、好ましくは約６５１ｍｇ、好ましくは約６５２ｍｇ、好ましくは約６５３ｍｇ、好ましくは約６５４ｍｇ、好ましくは約６５５ｍｇ、好ましくは約６５６ｍｇ、好ましくは約６５７ｍｇ、好ましくは約６５８ｍｇ、好ましくは約６５９ｍｇ、好ましくは約６６０ｍｇ、好ましくは約６６１ｍｇ、好ましくは約６６２ｍｇ、好ましくは約６６３ｍｇ、好ましくは約６６４ｍｇ、好ましくは約６６５ｍｇ、好ましくは約６６６ｍｇ、好ましくは約６６７ｍｇ、好ましくは約６６８ｍｇ、好ましくは約６６９ｍｇ、好ましくは約６７０ｍｇ、好ましくは約６７１ｍｇ、好ましくは約６７２ｍｇ、好ましくは約６７３ｍｇ、好ましくは約６７４ｍｇ、好ましくは約６７５ｍｇ、好ましくは約６７６ｍｇ、好ましくは約６７７ｍｇ、好ましくは約６７８ｍｇ、好ましくは約６７９ｍｇ、好ましくは約６８０ｍｇ、好ましくは約６８１ｍｇ、好ましくは約６８２ｍｇ、好ましくは約６８３ｍｇ、好ましくは約６８４ｍｇ、好ましくは約６８５ｍｇ、好ましくは約６８６ｍｇ、好ましくは約６８７ｍｇ、好ましくは約６８８ｍｇ、好ましくは約６８９ｍｇ、好ましくは約６９０ｍｇ、好ましくは約６９１ｍｇ、好ましくは約６９２ｍｇ、好ましくは約６９３ｍｇ、好ましくは約６９４ｍｇ、好ましくは約６９５ｍｇ、好ましくは約６９６ｍｇ、好ましくは約６９７ｍｇ、好ましくは約６９８ｍｇ、好ましくは約６９９ｍｇ、またはより好ましくは約７００ｍｇを含む。
しくは約４３１ｍｇ、好ましくは約４３２ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３４ｍｇ、好ましくは約４３５ｍｇ、好ましくは約４３６ｍｇ、好ましくは約４３７ｍｇ、好ましくは約４３８ｍｇ、好ましくは約４３９ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４４１ｍｇ、好ましくは約４４２ｍｇ、好ましくは約４４３ｍｇ、好ましくは約４４４ｍｇ、好ましくは約４４５ｍｇ、好ましくは約４４６ｍｇ、好ましくは約４４７ｍｇ、好ましくは約４４８ｍｇ、好ましくは約４４９ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４５１ｍｇ、好ましくは約４５２ｍｇ、好ましくは約４５３ｍｇ、好ましくは約４５４ｍｇ、好ましくは約４５５ｍｇ、好ましくは約４５６ｍｇ、好ましくは約４５７ｍｇ、好ましくは約４５８ｍｇ、好ましくは約４５９ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４６１ｍｇ、好ましくは約４６２ｍｇ、好ましくは約４６３ｍｇ、好ましくは約４６４ｍｇ、好ましくは約４６５ｍｇ、好ましくは約４６６ｍｇ、好ましくは約４６７ｍｇ、好ましくは約４６８ｍｇ、好ましくは約４６９ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４７１ｍｇ、好ましくは約４７２ｍｇ、好ましくは約４７３ｍｇ、好ましくは約４７４ｍｇ、好ましくは約４７５ｍｇ、好ましくは約４７６ｍｇ、好ましくは約４７７ｍｇ、好ましくは約４７８ｍｇ、好ましくは約４７９ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４８１ｍｇ、好ましくは約４８２ｍｇ、好ましくは約４８３ｍｇ、好ましくは約４８４ｍｇ、好ましくは約４８５ｍｇ、好ましくは約４８６ｍｇ、好ましくは約４８７ｍｇ、好ましくは約４８８ｍｇ、好ましくは約４８９ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約４９１ｍｇ、好ましくは約４９２ｍｇ、好ましくは約４９３ｍｇ、好ましくは約４９４ｍｇ、好ましくは約４９５ｍｇ、好ましくは約４９６ｍｇ、好ましくは約４９７ｍｇ、好ましくは約４９８ｍｇ、好ましくは約４９９ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５０１ｍｇ、好ましくは約５０２ｍｇ、好ましくは約５０３ｍｇ、好ましくは約５０４ｍｇ、好ましくは約５０５ｍｇ、好ましくは約５０６ｍｇ、好ましくは約５０７ｍｇ、好ましくは約５０８ｍｇ、好ましくは約５０９ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５１１ｍｇ、好ましくは約５１２ｍｇ、好ましくは約５１３ｍｇ、好ましくは約５１４ｍｇ、好ましくは約５１５ｍｇ、好ましくは約５１６ｍｇ、好ましくは約５１７ｍｇ、好ましくは約５１８ｍｇ、好ましくは約５１９ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５２１ｍｇ、好ましくは約５２２ｍｇ、好ましくは約５２３ｍｇ、好ましくは約５２４ｍｇ、好ましくは約５２５ｍｇ、好ましくは約５２６ｍｇ、好ましくは約５２７ｍｇ、好ましくは約５２８ｍｇ、好ましくは約５２９ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５３１ｍｇ、好ましくは約５３２ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３４ｍｇ、好ましくは約５３５ｍｇ、好ましくは約５３６ｍｇ、好ましくは約５３７ｍｇ、好ましくは約５３８ｍｇ、好ましくは約５３９ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５４１ｍｇ、好ましくは約５４２ｍｇ、好ましくは約５４３ｍｇ、好ましくは約５４４ｍｇ、好ましくは約５４５ｍｇ、好ましくは約５４６ｍｇ、好ましくは約５４７ｍｇ、好ましくは約５４８ｍｇ、好ましくは約５４９ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５５１ｍｇ、好ましくは約５５２ｍｇ、好ましくは約５５３ｍｇ、好ましくは約５５４ｍｇ、好ましくは約５５５ｍｇ、好ましくは約５５６ｍｇ、好ましくは約５５７ｍｇ、好ましくは約５５８ｍｇ、好ましくは約５５９ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５６１ｍｇ、好ましくは約５６２ｍｇ、好ましくは約５６３ｍｇ、好ましくは約５６４ｍｇ、好ましくは約５６５ｍｇ、好ましくは約５６６ｍｇ、好ましくは約５６７ｍｇ、好ましくは約５６８ｍｇ、好ましくは約５６９ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５７１ｍｇ、好ましくは約５７２ｍｇ、好ましくは約５７３ｍｇ、好ましくは約５７４ｍｇ、好ましくは約５７５ｍｇ、好ましくは約５７６ｍｇ、好ましくは約５７７ｍｇ、好ましくは約５７８ｍｇ、好ましくは約５７９ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５８１ｍｇ、好ましくは約５８２ｍｇ、好ましくは約５８３ｍｇ、好ましくは約５８４ｍｇ、好ましくは約５８５ｍｇ、好ましくは約５８６ｍｇ、好ましくは約５８７ｍｇ、好ましくは約５８８ｍｇ、好ましくは約５８９ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約５９１ｍｇ、好ましくは約５９２ｍｇ、好ましくは約５９３ｍｇ、好ましくは約５９４ｍｇ、好ましくは約５９５ｍｇ、好ましくは約５９６ｍｇ、好ましくは約５９７ｍｇ、好ましくは約５９８ｍｇ、好ましくは約５９９ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ、好ましくは約６０１ｍｇ、好ましくは約６０２ｍｇ、好ましくは約６０３ｍｇ、好ましくは約６０４ｍｇ、好ましくは約６０５ｍｇ、好ましくは約６０６ｍｇ、好ましくは約６０７ｍｇ、好ましくは約６０８ｍｇ、好ましくは約６０９ｍｇ、好ましくは約６１０ｍｇ、好ましくは約６１１ｍｇ、好ましくは約６１２ｍｇ、好ましくは約６１３ｍｇ、好ましくは約６１４ｍｇ、好ましくは約６１５ｍｇ、好ましくは約６１６ｍｇ、好ましくは約６１７ｍｇ、好ましくは約６１８ｍｇ、好ましくは約６１９ｍｇ、好ましくは約６２０ｍｇ、好ましくは約６２１ｍｇ、好ましくは約６２２ｍｇ、好ましくは約６２３ｍｇ、好ましくは約６２４ｍｇ、好ましくは約６２５ｍｇ、好ましくは約６２６ｍｇ、好ましくは約６２７ｍｇ、好ましくは約６２８ｍｇ、好ましくは約６２９ｍｇ、好ましくは約６３０ｍｇ、好ましくは約６３１ｍｇ、好ましくは約６３２ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３４ｍｇ、好ましくは約６３５ｍｇ、好ましくは約６３６ｍｇ、好ましくは約６３７ｍｇ、好ましくは約６３８ｍｇ、好ましくは約６３９ｍｇ、好ましくは約６４０ｍｇ、好ましくは約６４１ｍｇ、好ましくは約６４２ｍｇ、好ましくは約６４３ｍｇ、好ましくは約６４４ｍｇ、好ましくは約６４５ｍｇ、好ましくは約６４６ｍｇ、好ましくは約６４７ｍｇ、好ましくは約６４８ｍｇ、好ましくは約６４９ｍｇ、好ましくは約６５０ｍｇ、好ましくは約６５１ｍｇ、好ましくは約６５２ｍｇ、好ましくは約６５３ｍｇ、好ましくは約６５４ｍｇ、好ましくは約６５５ｍｇ、好ましくは約６５６ｍｇ、好ましくは約６５７ｍｇ、好ましくは約６５８ｍｇ、好ましくは約６５９ｍｇ、好ましくは約６６０ｍｇ、好ましくは約６６１ｍｇ、好ましくは約６６２ｍｇ、好ましくは約６６３ｍｇ、好ましくは約６６４ｍｇ、好ましくは約６６５ｍｇ、好ましくは約６６６ｍｇ、好ましくは約６６７ｍｇ、好ましくは約６６８ｍｇ、好ましくは約６６９ｍｇ、好ましくは約６７０ｍｇ、好ましくは約６７１ｍｇ、好ましくは約６７２ｍｇ、好ましくは約６７３ｍｇ、好ましくは約６７４ｍｇ、好ましくは約６７５ｍｇ、好ましくは約６７６ｍｇ、好ましくは約６７７ｍｇ、好ましくは約６７８ｍｇ、好ましくは約６７９ｍｇ、好ましくは約６８０ｍｇ、好ましくは約６８１ｍｇ、好ましくは約６８２ｍｇ、好ましくは約６８３ｍｇ、好ましくは約６８４ｍｇ、好ましくは約６８５ｍｇ、好ましくは約６８６ｍｇ、好ましくは約６８７ｍｇ、好ましくは約６８８ｍｇ、好ましくは約６８９ｍｇ、好ましくは約６９０ｍｇ、好ましくは約６９１ｍｇ、好ましくは約６９２ｍｇ、好ましくは約６９３ｍｇ、好ましくは約６９４ｍｇ、好ましくは約６９５ｍｇ、好ましくは約６９６ｍｇ、好ましくは約６９７ｍｇ、好ましくは約６９８ｍｇ、好ましくは約６９９ｍｇ、またはより好ましくは約７００ｍｇを含む。
【0070】
[0079]一部の実施形態において、所望の治療効果を達成するために、活性薬剤の周期的な再投与（順次または同時）が必要でありうる。ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩の正確な投与量および速度は、複数の因子によって決まり、その例は、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別および栄養要求、さらには組成物の投与と組み合わせて、または同時に使用される任意の薬物または薬剤などの、本明細書で他の箇所に記載されるものである。複数の分割用量が必要である場合、これらが１時間ごと、毎日、毎週、毎月または他の好適な時間間隔で投与されてもよく、用量が、状況の必要性により示されれば比例的に低減されてもよい。
【0071】
[0080]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、毎日投与される。
[0081]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、１日あたり１～２回投与される。
[0081]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、１日あたり１～２回投与される。
【0072】
[0082]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、１日あたり２回投与される。
[0083]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、睡眠の約１０分～約１２０分前（例えば、睡眠の１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２１分、２２分、２３分、２４分、２５分、２６分、２７分、２８分、２９分、３０分、３１分、３２分、３３分、３４分、３５分、３６分、３７分、３８分、３９分、４０分、４１分、４２分、４３分、４４分、４５分、４６分、４７分、４８分、４９分、５０分、５１分、５２分、５３分、５４分、５５分、５６分、５７分、５８分、５９分、６０分、６１分、６２分、６３分、６４分、６５分、６６分、６７分、６８分、６９分、７０分、７１分、７２分、７３分、７４分、７５分、７６分、７７分、７８分、７９分、８０分、８１分、８２分、８３分、８４分、８５分、８６分、８７分、８８分、８９分、９０分、９１分、９２分、９３分、９４分、９５分、９６分、９７分、９８分、９９分、１００分、１０１分、１０２分、１０３分、１０４分、１０５分、１０６分、１０７分、１０８分、１０９分、１１０分、１１１分、１１２分、１１３分、１１４分、１１５分、１１６分、１１７分、１１８分、１１９分、または１２０分前）に対象に投与される。
[0083]一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、睡眠の約１０分～約１２０分前（例えば、睡眠の１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２１分、２２分、２３分、２４分、２５分、２６分、２７分、２８分、２９分、３０分、３１分、３２分、３３分、３４分、３５分、３６分、３７分、３８分、３９分、４０分、４１分、４２分、４３分、４４分、４５分、４６分、４７分、４８分、４９分、５０分、５１分、５２分、５３分、５４分、５５分、５６分、５７分、５８分、５９分、６０分、６１分、６２分、６３分、６４分、６５分、６６分、６７分、６８分、６９分、７０分、７１分、７２分、７３分、７４分、７５分、７６分、７７分、７８分、７９分、８０分、８１分、８２分、８３分、８４分、８５分、８６分、８７分、８８分、８９分、９０分、９１分、９２分、９３分、９４分、９５分、９６分、９７分、９８分、９９分、１００分、１０１分、１０２分、１０３分、１０４分、１０５分、１０６分、１０７分、１０８分、１０９分、１１０分、１１１分、１１２分、１１３分、１１４分、１１５分、１１６分、１１７分、１１８分、１１９分、または１２０分前）に対象に投与される。
【0073】
[0084]ゆえに、一実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、睡眠の約１０分～約１２０分前、睡眠の好ましくは約１０分、好ましくは約１１分、好ましくは約１２分、好ましくは約１３分、好ましくは約１４分、好ましくは約１５分、好ましくは約１６分、好ましくは約１７分、好ましくは約１８分、好ましくは約１９分、好ましくは約２０分、好ましくは約２１分、好ましくは約２２分、好ましくは約２３分、好ましくは約２４分、好ましくは約２５分、好ましくは約２６分、好ましくは約２７分、好ましくは約２８分、好ましくは約２９分、好ましくは約３０分、好ましくは約３１分、好ましくは約３２分、好ましくは約３３分、好ましくは約３４分、好ましくは約３５分、好ましくは約３６分、好ましくは約３７分、好ましくは約３８分、好ましくは約３９分、好ましくは約４０分、好ましくは約４１分、好ましくは約４２分、好ましくは約４３分、好ましくは約４４分、好ましくは約４５分、好ましくは約４６分、好ましくは約４７分、好ましくは約４８分、好ましくは約４９分、好ましくは約５０分、好ましくは約５１分、好ましくは約５２分、好ましくは約５３分、好ましくは約５４分、好ましくは約５５分、好ましくは約５６分、好ましくは約５７分、好ましくは約５８分、好ましくは約５９分、好ましくは約６０分、好ましくは約６１分、好ましくは約６２分、好ましくは約６３分、好ましくは約６４分、好ましくは約６５分、好ましくは約６６分、好ましくは約６７分、好ましくは約６８分、好ましくは約６９分、好ましくは約７０分、好ましくは約７１分、好ましくは約７２分、好ましくは約７３分、好ましくは約７４分、好ましくは約７５分、好ましくは約７６分、好ましくは約７７分、好ましくは約７８分、好ましくは約７９分、好ましくは約８０分、好ましくは約８１分、好ましくは約８２分、好ましくは約８３分、好ましくは約８４分、好ましくは約８５分、好ましくは約８６分、好ましくは約８７分、好ましくは約８８分、好ましくは約８９分、好ましくは約９０分、好ましくは約９１分、好ましくは約９２分、好ましくは約９３分、好ましくは約９４分、好ましくは約９５分、好ましくは約９６分、好ましくは約９７分、好ましくは約９８分、好ましくは約９９分、好ましくは約１００分、好ましくは約１０１分、好ましくは約１０２分、好ましくは約１０３分、好ましくは約１０４分、好ましくは約１０５分、好ましくは約１０６分、好ましくは約１０７分、好ましくは約１０８分、好ましくは約１０９分、好ましくは約１１０分、好ましくは約１１１分、好ましくは約１１２分、好ましくは約１１３分、好ましくは約１１４分、好ましくは約１１５分、好ましくは約１１６分、好ましくは約１１７分、好ましくは約１１８分、好ましくは約１１９分、またはより好ましくは約１２０分前に対象に投与される。
【0074】
[0085]別の実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、睡眠の約３０分～約６０分前に対象に投与される。
【0075】
[0086]本明細書で開示される他の実施形態において、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩は、投与のための別個の単位剤形として製剤化される。単位剤形は経口投与に好適であってよく、例えば液剤、カプセル剤または錠剤形態である。ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩および／または炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む単位剤形が、同じ種類のものである必要はないことを当業者は理解する。ゆえに、本開示の方法は、例えば、油によるＴＨＣの、およびカプセル剤または錠剤による炭酸脱水酵素阻害薬の投与を意図する。
【0076】
[0087]本発明者らは、活性薬剤（すなわち、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩）の投与による介入が、（例えば、ＯＳＡの症状または重症度、特に、無呼吸、低呼吸および呼吸イベント関連の覚醒を含む睡眠関連呼吸イベントを低減または緩和することにより）ＯＳＡを治療可能であることを実証する。経口投与により、活性薬剤が血液脳関門を通過して、本明細書に記載される治療成績に影響を及ぼすことが可能となることが予期される。
【0077】
キット
[0088]本開示は、ＯＳＡの治療における使用のための、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含むキットをさらに意図する。
[0088]本開示は、ＯＳＡの治療における使用のための、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含むキットをさらに意図する。
【0078】
[0089]対象におけるＯＳＡを治療するのに必要な全ての不可欠な材料および試薬は、キットとして集合させられてよい。一実施形態において、キットは２つの別個の医薬組成物を含む：１つはＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩を含有し、第２のものは炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含有する。別の実施形態において、キットは、分割されたビンまたは分割されたホイル包みなどの、別個の組成物を含有する容器を含む。好適な容器のさらなる例は、シリンジ（例えばプレフィルドシリンジ）、箱および袋を含む。通常、キットは構成要素の使用のための説明書をさらに含む。
【0079】
[0090]一実施形態において、キットは、ブリスターパック中に、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む。用語「ブリスターパック」は、本明細書で使用される場合、医薬単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、および同種のもの）の一般的に使用される包装を指す。ブリスターパックは概して、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで被覆された比較的堅い材料のシートからなる。包装工程の間、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。錠剤またはカプセル剤がくぼみ内に配置され、比較的堅い材料のシートが、くぼみが形成された方向とは反対側のホイル面のプラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみ内に密封される。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセル剤が、くぼみに対して圧力を手動で加え、それにより開口部が、シートのくぼみの箇所において形成されることにより、ブリスターパックから取り出されうるようなものである。次いで錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出されうる。
【0080】
[0091]一実施形態において、キットは、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に数字または符号の形態の記憶補助をさらに含み、それにより数字は、そのように指定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきレジメンの日数と一致する。そのような記憶補助の別の例は、例えば以下「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などのように、カードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は、当業者に容易に明らかである。
【0081】
[0092]キットは、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩と組み合わせて投与される適切な治療薬剤を任意で含んでいてもよく、その説明的な例は、抗炎症剤、気管支拡張薬および鼻充血除去薬を含む。
【0082】
[0093]本開示は、ＯＳＡの治療における使用のための指示書とともに、ＴＨＣまたはその医薬的に許容可能な塩、および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩を含む、「治療パック」とも呼ばれる商業用包装も意図する。
【0083】
[0094]本明細書に記載される本発明が、具体的に記載されるもの以外の変形および改変が可能であることを、当業者は理解する。本発明が、趣旨および範囲に入る全てのそのような変形および改変を含むことが理解されるべきである。本発明は、本明細書において言及されるかまたは示されるステップ、特性、組成物および化合物のうちの全ても、個別にまたは集合的に、前記ステップまたは特性のうちの任意の２つ以上の任意および全ての組み合わせで含む。
【0084】
[0095]別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
[0096]本明細書で言及される全ての特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0096]本明細書で言及される全ての特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0085】
[0097]本明細書で可能となった各種実施形態が、以下の非限定的な実施例によりさらに記載される。
【実施例】
【0086】
実施例１－閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療のための例示的な組み合わせ
[0098]本開示による例示的な組み合わせは、以下の成分を有する。
[0098]本開示による例示的な組み合わせは、以下の成分を有する。
【0087】
【表3】
【0088】
実施例２－ＯＳＡの呼吸症状の治療のための例示的な方法
[0099]本開示によるＯＳＡの治療のための例示的な方法は以下の通りである。
実施例１の組み合わせ：夜間（すなわち睡眠の１０～６０分前）の、対象への活性薬剤の経口投与または共投与。
[0099]本開示によるＯＳＡの治療のための例示的な方法は以下の通りである。
実施例１の組み合わせ：夜間（すなわち睡眠の１０～６０分前）の、対象への活性薬剤の経口投与または共投与。
【0089】
実施例３－治験デザインおよび計画
[0100]ＯＳＡであることが分かっているか疑われる（すなわち無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）１５以上）対象１２名が、３種の異なる用量レベルの、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩（すなわちドロナビノール）および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩（すなわちアセタゾラミド）の組み合わせの、ＡＨＩ、酸素飽和度低下指標（ＯＤＩ）、日中の傾眠、および対象の満足度に対する効果を研究するため、プラセボ・ラン・インを伴うランダム化３方向クロスオーバーデザインとなる。対象に対する総処置期間は、２８処置日間および２８ウォッシュアウト日間を含む５６日間である。
[0100]ＯＳＡであることが分かっているか疑われる（すなわち無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）１５以上）対象１２名が、３種の異なる用量レベルの、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその医薬的に許容可能な塩（すなわちドロナビノール）および炭酸脱水酵素阻害薬またはその医薬的に許容可能な塩（すなわちアセタゾラミド）の組み合わせの、ＡＨＩ、酸素飽和度低下指標（ＯＤＩ）、日中の傾眠、および対象の満足度に対する効果を研究するため、プラセボ・ラン・インを伴うランダム化３方向クロスオーバーデザインとなる。対象に対する総処置期間は、２８処置日間および２８ウォッシュアウト日間を含む５６日間である。
【0090】
[0101]対象は、終夜ポリソムノグラム（ＰＳＧ）を使用する、対象の終夜モニタリングを伴う、睡眠クリニックにおける５回の睡眠研究（Ｖ１～Ｖ５）を完了することとなる。各睡眠クリニック訪問で、対象は、日中の傾眠、気分および生活の質を評価するため、Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気スケール、ＳＦ－３６およびＰＯＭＳを含む一連の質問票を完成させることとなる。血球数、電解質、尿素、肝酵素、ならびにＴＨＣ、およびＯＨ－ＴＨＣおよびＣＯＯＨ－ＴＨＣであるＴＨＣの２種の主要代謝物のレベルを評価するため、血液試料も収集される。
【0091】
[0102]第１の睡眠研究（Ｖ１）は、対象におけるＯＳＡを確認し、ベースラインＡＨＩを確立するために使用される。その後対象は、それに続く処置期間のための治療パックを供給され、各治療パックは処置週（すなわち１～４）および処置夜（すなわち１～７）を付番された用量を含む。全ての治療パックは、１週目の間プラセボを含有する。対象は６つの処置群のうちの１つにランダム化され、低、中および高用量の処置期間の順序が６つの処置群の各々で異なる（表４）。
【0092】
【表4】
【0093】
[0103]全ての処置期間に、７夜のウォッシュアウト期間が続く。したがって、第２の睡眠研究（Ｖ２）は処置期間１（すなわちプラセボ）の７夜目に行われ、第３の睡眠研究（Ｖ３）は処置期間２の７夜目に行われ、第４の睡眠研究（Ｖ４）は処置期間３の７夜目に行われ、第５の睡眠研究（Ｖ５）は処置期間４の７夜目に行われる（表５）。第５の睡眠研究（Ｖ５）からおよそ１０日後、対象は研究訪問の終了（Ｖ６）のために睡眠クリニックに戻り、そこで有害事象が報告され、ＥＳＳ、ＰＯＭＳおよびＳＦ－３６質問票が完成され、最終血液試料が収集される。
【0094】
【表5】
【0095】
[0104]各試験群の有効性は、終夜ＰＧＳの結果に基づき、かつ処置（プラセボ、低、中、高用量）を対象間変数とし、時間を対象内変数とし、ベースラインスコアを共変量とする共分散混合デザイン分析（ＭＡＮＣＯＶＡ）を使用して比較される、睡眠の質／長さ／満足度の尺度から評価される。
【0096】
[0105]ドロナビノールは脂溶性が高く、通常、摂取から３０～６０分以内で血漿／血液中で著しい濃度を達成し、ピーク効果は摂取から２～４時間以内である。アセタゾラミドは消化管からかなり迅速に吸収され、通常、摂取から約２時間以内で平均ピーク血漿濃度を達成する。
【0097】
[0106]ＯＳＡは、身体的および心理的機能、さらには生活の質に負の影響を及ぼすおそれがある。睡眠の阻害および血液ガス異常は睡眠関連回復過程を妨害し、化学的および器質的な中枢神経系細胞傷害をさらに誘発する。このことは、大脳皮質の前頭前野部の機能不全につながり、神経心理学者が「実行機能不全」と呼ぶものに行動的に現れる。実行機能不全は、認知能力の機能適用に著しく影響を及ぼし、不適応の日中の行動をもたらすことが提唱されている。注意力の低下、反応時間の遅れおよび集中力の低下は、自動車および機械操作が関与する事故のリスク増大につながる。
【0098】
[0107]ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬の夜間の投与が、ＯＳＡの患者の呼吸パターンを安定化して、睡眠関連呼吸イベントを有効に制御し、ＡＨＩおよびオキシヘモグロビン飽和レベルを正常にして、神経認知欠損および関連症状を改善することが予期される。理論または特定の適用様式に縛られるものではないが、ＴＨＣ（例えばドロナビノール）に関連する迷走神経バランスの変化が、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばアセタゾラミド）により誘発される代謝性アシドーシスと相乗作用を示す可能性があり、そのことが、ＯＳＡを治療するように、一般的なＣＯ２分圧と無呼吸閾値ＣＯ２分圧との間の差を増大させる。ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬の共投与により、両薬剤の有効量の濃度が安全な無毒性のレベルまで低減し、その一方で臨床有効性を達成することが可能となるはずである。
【0099】
実施例４－治験結果
[0108]上記の表４において詳述されるように、対象１は処置期間７を完了し、対象２は処置期間８を完了した。各処置期間の７夜目に、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、各自のＡＨＩを決定するため、終夜ポリソムノグラフィを受けた。各対象についてのＡＨＩデータおよびベースラインに対する低減が表６に示される。
[0108]上記の表４において詳述されるように、対象１は処置期間７を完了し、対象２は処置期間８を完了した。各処置期間の７夜目に、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、各自のＡＨＩを決定するため、終夜ポリソムノグラフィを受けた。各対象についてのＡＨＩデータおよびベースラインに対する低減が表６に示される。
【0100】
【表6】
【0101】
[0109]これらのデータはドロナビノールおよびアセタゾラミドの組み合わせがＯＳＡの治療に非常に有効であることを実証し、その理由は、特に各患者について測定されたＡＨＩがＯＳＡの段階づけの重度／中度から無症状または軽度（表１）への低減を示すからである。
【0102】
[0110]ＯＳＡの治療のためのドロナビノールおよびアセタゾラミドの予期されない効果的な組み合わせを考慮し、ＯＳＡの治療のための、単一の薬剤としてのドロナビノールおよびアセタゾラミドの効果についての公表済みの結果を使用して、ドロナビノールおよびアセタゾラミドの組み合わせが相乗的であるかどうかを決定した。ＯＳＡの治療のための単一の薬剤としてのアセタゾラミドの効果についての公表済みの研究報告１３件。これらの研究は、様々な患者コホートから選ばれたものに広範な用量を試験した。観察されたＡＨＩの低減は１９．８％～６０．２％であった。今回の研究に関連するものとして、アセタゾラミドとＡＨＩ低減との間の用量応答関係を決定するため、本研究に適用された組み入れ／除外基準との一致について、公表済みの研究デザインを評価した。うっ血性心不全の対象を含み、高所、可変投薬または低ベースラインＡＨＩ（１５未満）で実施された研究をさらなる分析から除外し、その結果７つの研究が本明細書に記載される分析に含まれた（表７）。アセタゾラミド用量およびベースラインまたはプラセボに対するＡＨＩの低減をグラフにより表し、直線傾向線をプロットして、ＡＨＩの低減とアセタゾラミド用量との間の関係を推定した（図１）。アセタゾラミド用量とＡＨＩの低減との間には強い相関関係があった（Ｒ２＝０．９２７６）。直線傾向線を使用して、本研究において使用されたアセタゾラミド用量についてのＡＨＩの低減を予測した（表８）。
【0103】
【表7】
【0104】
【表8】
【0105】
[0111]Ｃａｒｌｅｙら（２０１８、Ｓｌｅｅｐ、４１（１）：ｚｓｘ１８４）からのデータを使用して、ドロナビノールについて同様の分析に着手した。アセタゾラミドに関して先に記載された方法を使用して、２用量のドロナビノール（すなわち２．５ｍｇおよび１０ｍｇ）について用量応答関係を決定した（表９；図２）。生じた傾向線を使用して、本研究において使用された用量で予測されるＡＨＩの低減を決定した（表１０）。
【0106】
【表9】
【0107】
【表10】
【0108】
[0112]式Ｅｐｒｅｄ Ａ＋Ｂ＝（ＥＡ＋ＥＢ）－（ＥＡＥＢ）を使用するブリス独立性法を使用して、本研究において使用された用量のドロナビノールおよびアセタゾラミドの組み合わせの、予測される組み合わせ効果を算出した。結果が表１１に示される。組み合わせた薬剤の観察された活性間の差が、予測される活性を超える場合に、２つの薬剤間の相乗作用が起こる。これらの尺度に基づくと、ドロナビノールおよびアセタゾラミドの組み合わせは相乗作用を示して、ＯＳＡの患者においてＡＨＩを低減させる（表１２）。
[0113]
[0113]
【0109】
【表11】
【0110】
【表12】
【0111】
結論
[0114]本明細書で提示されるデータは、ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬、例えばアセタゾラミドの組み合わせが予期されない相乗作用を示して、ＯＳＡを治療することを実証する。２つの異なる用量のＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬の両方の共投与は、ＯＳＡに関連する症状の治療および／または改善について認められた臨床尺度であるＡＨＩを低減させるのに十分である。まとめると、これらのデータは、ＯＳＡの治療のための方法、ならびに単一の組成物であれ剤形であれＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬の同時投与、または２つの別個の組成物もしくは剤形の共投与のための組成物を可能にする。
参考文献一覧
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・ Saris-Baglama et al., 2010, QualityMetric Health Outcomes Scoring Software 4.0, Lincoln, RI
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・ Stoohs et al., 1994, Sleep, 17(7): 619-623
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・ US Patent Application No. 11/840,585
・ US Patent No. 4,160,452
・ US Patent No. 4,256,108
・ US Patent No. 4,265,874
・ US Patent No. 5,227,537
・ US Patent No. 7,323,576
・ US Patent No. 10,189,762
・ WO 2004/016277
[0114]本明細書で提示されるデータは、ＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬、例えばアセタゾラミドの組み合わせが予期されない相乗作用を示して、ＯＳＡを治療することを実証する。２つの異なる用量のＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬の両方の共投与は、ＯＳＡに関連する症状の治療および／または改善について認められた臨床尺度であるＡＨＩを低減させるのに十分である。まとめると、これらのデータは、ＯＳＡの治療のための方法、ならびに単一の組成物であれ剤形であれＴＨＣおよび炭酸脱水酵素阻害薬の同時投与、または２つの別個の組成物もしくは剤形の共投与のための組成物を可能にする。
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・ US Patent No. 7,323,576
・ US Patent No. 10,189,762
・ WO 2004/016277
【図1】
【図2】
【国際調査報告】