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特表2023-533774ブプレノルフィンを送達するための親水性分解性マイクロスフェア
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-04
(54)【発明の名称】ブプレノルフィンを送達するための親水性分解性マイクロスフェア
(51)【国際特許分類】
A61K 31/485 20060101AFI20230728BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230728BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230728BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230728BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230728BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230728BHJP
【ＦＩ】
A61K31/485
A61P29/00
A61P25/04
A61K9/08
A61K47/22
A61K47/32
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023501636
(86)(22)【出願日】2021-07-07
(85)【翻訳文提出日】2023-03-09
(86)【国際出願番号】 EP2021025249
(87)【国際公開番号】W WO2022008100
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】20305776.5
(32)【優先日】2020-07-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523010018
【氏名又は名称】オクルジェル
【氏名又は名称原語表記】ＯＣＣＬＵＧＥＬ
(71)【出願人】
【識別番号】592236245
【氏名又は名称】サントル・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィク
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
(71)【出願人】
【識別番号】520179305
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ パリ－サクレー
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ－ＳＡＣＬＡＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ベイユヴェール，アンヌ
(72)【発明者】
【氏名】コリュ，エメリーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ブドゥエ，ローラン
(72)【発明者】
【氏名】モワンヌ，ロランス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA94
4C076BB11
4C076CC01
4C076CC04
4C076DD44
4C076DD52
4C076DD59
4C076EE13
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB23
4C086GA13
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA12
4C086ZA08
4C086ZB11
(57)【要約】
本発明は、有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩、架橋マトリックスを含む少なくとも１つの親水性分解性マイクロスフェアおよび注入投与のための薬学的に許容される担体を含む組成物であって、前記架橋マトリックスが、少なくとも、ａ)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)の親水性モノマー；ｂ)０.１～３０ｍｏｌ％の式(II)の環状モノマー；およびｃ)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の１つの分解性ブロックコポリマークロスリンカーを含む組成物であって、前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーが直鎖状または星型であり、その全ての末端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－基を有し、かつ前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーが－３～１１.２０の分配係数Ｐを有するものである、組成物に関する。本発明はまた、中程度から重度の疼痛、術後疼痛および／またはオピオイド使用障害を予防および／または処置するための、このような組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
注入により投与するための、有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩、架橋マトリックスを含む少なくとも１つの親水性分解性マイクロスフェアおよび薬学的に許容される担体を含む組成物であって、前記架橋マトリックスが、少なくとも次の成分：ａ)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ(Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
の親水性モノマー；
ｂ)０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％の式(II)：
【化1】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはアリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー；および
ｃ)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の、３～１１.２０の分配係数Ｐ、または１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する直鎖状または星型の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、式：
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)；または
Ｗ(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
Ｒ１１は独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基；
Ｘは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬまたはＰＬＡＰＣＬ；
ｎおよびｋは独立して、１～１５０の整数であり；
ｐは１～１００の整数であり；
Ｗは炭素原子、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基または１～６個の炭素原子を含む基であり；
ｚは３～８の整数である〕
を有する、分解性ブロックコポリマークロスリンカー
に基づく架橋マトリックスであり、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表されるものである、組成物。
【請求項2】
分解性ブロックコポリマークロスリンカーｃ)が、一般式(IIIa)または(IIIc)の化合物、特に、Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３；または
Ｘ＝ＰＣＬ；ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３；または
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝４；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２
である、一般式(IIIa)の化合物から成る群から選択されるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
分解性ブロックコポリマークロスリンカーｃ)が一般式(IIIa)または(IIIc)のものであり、ここでＸがＰＣＬまたはＰＬＡＰＣＬを表す、有利にはＸがＰＣＬを表すものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
分解性ブロックコポリマークロスリンカーｃ)の量が、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して５ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％の範囲である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
環状モノマーｂ)が、２－メチレン－１，３－ジオキソラン、２－メチレン－１，３－ジオキサン、２－メチレン－１，３－ジオキセパン、２－メチレン－４－フェニル－１，３－ジオキソラン、２－メチレン－１，３，６－トリオキソカンおよび５，６－ベンゾ－２－メチレン－１，３－ジオキセパンから成る群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
親水性モノマーａ)が、ｓｅｃ－ブチル アクリレート、ｎ－ブチル アクリレート、ｔ－ブチル アクリレート、ｔ－ブチル メタクリレート、メチルメタクリレート、Ｎ－ジメチル－アミノエチル (メチル)アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル－(メタ)アクリレート、ｔ－ブチルアミノエチル (メチル)アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノアクリレート、アクリレート末端ポリ(エチレンオキシド)、メタクリレート末端ポリ(エチレンオキシド)、メトキシポリ(エチレンオキシド) メタクリレート、ブトキシポリ(エチレンオキシド)メタクリレート、アクリレート末端ポリ(エチレングリコール)、メタクリレート末端ポリ(エチレングリコール)、メトキシポリ(エチレングリコール) メタクリレート、ブトキシポリ(エチレングリコール) メタクリレートから成る群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
親水性分解性マイクロスフェアの架橋マトリックスが、さらに鎖転移剤ｄ)に基づくものである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
０.１～５０ｍｇ／ｍｌのブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
ブロックコポリマークロスリンカーｃ)が、ｐが７であり、Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＝１０であり、ｚが３である一般式(IIIc)の化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
中程度から重度の疼痛の予防および／または処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
術後疼痛の予防および／または処置、有利には術後疼痛の局所処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
オピオイド使用障害の予防および／または処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
１日～３０日、有利には１～７日の期間の間、ブプレノルフィンが一定の速度で放出されるものである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
処置を必要とする対象への有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の送達に使用するための親水性分解性マイクロスフェアであって、前記親水性分解性マイクロスフェアが請求項１～９のいずれか一項で定義されるとおりのものである、親水性分解性マイクロスフェア。
【請求項15】
ｉ)少なくとも１つの請求項１～９のいずれか一項で定義される親水性分解性マイクロスフェアとともに、注入による投与のための薬学的に許容される担体；ii)有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩；および
iii)場合により、注入デバイス
を含む医薬キットであって、
ここで、前記親水性分解性マイクロスフェアおよびブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は別個に包装されているものである、医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を送達するための親水性分解性マイクロスフェアに関する。特に、本発明は、有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩および親水性分解性マイクロスフェアを含む組成物に関する。本発明はまた、中程度から重度の疼痛、特に術後疼痛の予防および／または処置に使用するための前記組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
疼痛、特に急性疼痛がブプレノルフィンなどのオピオイドで処置され得ることは、当分野で周知である。ブプレノルフィンは、モルヒネより２０～４０倍高い効能を有する。ブプレノルフィンの受容体からの解離が遅いため、作用時間が長くなる。ブプレノルフィンは、特に術後の患者における、中等度から重度の疼痛の処置のために鎮痛剤として長年使用されてきた。このようにブプレノルフィンは、強い鎮痛作用を促進することがよく知られている。ブプレノルフィンはまた、長年にわたり、アヘン中毒の処置に使用されてきた。
【0003】
経口または舌下ブプレノルフィン製剤は、当業者に周知である。これらの製剤は１日１回または２回の投与について承認され、場合により、１日３回の投与が承認されることがある。しかしながら、これらの製剤のコンプライアンスの欠如および誤用の可能性は、ブプレノルフィン投与の新たな方法の必要性につながる。
【0004】
さらに、ブプレノルフィンの経口製剤は、消化器吸収が乏しく、全身への利用可能性が低いため、鎮痛効果が不十分であるなど、いくつかの不利益を有する。経口摂取後、ブプレノルフィンは腸壁および肝代謝を介して広範な初回通過を行うため、全身曝露量は少なく、また変動する。舌下や経皮の薬物投与方法は、消化管を迂回するため初回通過代謝が回避され、これによりバイオアベイラビリティが改善する。
【0005】
舌下製剤は迅速な吸収により経口投与よりもバイオアベイラビリティが改善し得て、全身への曝露量が高く、血漿レベルへの到達が速くなる。しかしながら、舌下用量の一部を誤って飲み込むと、全身前初回通過排泄が起こり、血漿濃度の変動や薬物吸収の大きな対象間変動が誘発され得る(Kapil et al; 2013. J Pain Symptom Manage. 46:65-75)。
【0006】
ブプレノルフィン経皮パッチ剤は、術後を含む癌に関連するおよび関連しない中程度から重度の疼痛、および骨関節症などの筋骨格疼痛の処置のためのブプレノルフィンの持続的投与について承認されている。ブプレノルフィンの経皮パッチ剤は、より安定な血漿濃度、制御送達および持続送達を提供する。７日用経皮パッチ剤は、一週間一定の処置速度で送達することが可能である。経皮パッチ剤の送達毒度は５～１０または２０μｇ／時間である。これらのデバイスは、高レベルの患者満足度を伴う治療閾値内でのブプレノルフィン血漿濃度をもたらす。例えば、２０μｇ／時間でのＢｕｔｒａｎｓ(登録商標)パッチ剤は、次のパッチ剤への交換までに、迅速に４日後の２００ｐｇ／ｍＬの血漿濃度に達し、その後の７日までゆっくりと減少することを可能する(Kapil et al; 2013. J Pain Symptom Manage. 46:65-75)。パッチ剤を用いて、安定なブプレノルフィンレベルが初回適用で達成され得て、毎週の繰り返し適用により維持される。しかしながら、たとえ血漿濃度が低くても(５０～７０ｐｇ／ｍＬ)、経皮パッチ剤の使用は二次的作用を誘発し、最も一般的なものは悪心、便秘、疲労、めまいおよび頭痛である(Al-Tawil et al; 2013. Eur J Clin Pharmacol. 69:143-149)。
【0007】
非経腸製剤もまた当業者に周知であるが、特定の適応症の患者には耐容性が低く、または禁止さえされており、中枢性の副作用を引き起こし得る。全身適用されるオピオイドの二次的作用を回避し、末梢鎮痛作用を得るために、それらの局所注射が提案される。例えば、ブプレノルフィンは、術後疼痛の管理において、手術後の術創に直接注射された(Metha et al, 2011, J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 27:211-4)。２０名の患者において、腎摘出術後の創部にブピバカインに加えてブプレノルフィン(２μｇ／ｋｇ)を注射した。術後初日のレスキュー鎮痛剤の使用は、ブピバカインのみで局所処置した患者と比較して、有意に減少した。関節鏡手術後、関節腔内にオピオイドを直接注射すると、術後疼痛が軽減される(Kalso et al; 2002; Pain. 98; 269-75)。例えば、膝関節鏡手術後にブプレノルフィン(１００μｇ)を関節内注射すると、術後６時間まで術後疼痛が軽減される。疼痛スコアは、６時間の時点でブプレノルフィンの筋肉内注射で処置した対照群と比較して低かった(Varrassi et al; 1999. Acta Anaesthesiol Scand. 43: 51-5)。
【0008】
疼痛組織におけるオピオイド(モルヒネ、ブプレノルフィン)の局所注射の論理的根拠は、求心性ニューロンの末梢神経末端である、侵害受容器上のオピオイド受容体が近年発見されたことに基づく。オピオイド受容体は、最初に、猫の膝関節の神経線維上に観察され(Russell 1987, Neurosci Lett. 23:107-12)、Ｓｔｅｉｎら(1991; N Engl J Med. 325:1123-6)の観察によりヒト膝関節においてオピオイド受容体が機能することが示された。モルヒネ(１ｍｇ)の関節内注射は、モルヒネの静脈内注射よりも効率的に、関節鏡手術後の患者における疼痛を軽減する。その結果、全身オピオイド処置で見られる中枢作用を伴わない効率的鎮痛のために、皮膚、関節、内臓に位置する末梢オピオイド受容体が標的とされ得る。創傷組織へのオピオイドの局所投与は、疼痛をその発生源で抑制するための解決策である(Machelska & Celik. 2018. Frontiers in Pharmacology. Vol 9)。
【0009】
末梢オピオイド系は、鎮痛作用と不要な中枢性副作用を切り離すことにより、疼痛処置の新たな戦略の開発を可能にする。脳内での拡散が少ない新たなオピオイド薬または末梢組織におけるオピオイドの局所的な送達のための薬物送達系(ＤＤＳ)の開発などの末梢鎮痛のための種々の解決策が()研究されている(Machelska & Celik.2018. Frontiers in Pharmacology. Vol 9)。しかしながら、メタ分析(２６件の臨床試験、１５３１名の患者、１３の異なる外科的介入)により、急性術後疼痛に対する末梢適用オピオイドは効果がないことが明らかになった(Nielsen et al; 2015. Acta Anaesthesiol Scand. 59:830-45)。末梢適用されたオピオイドの鎮痛効果は、術前の炎症の有無に依存すると考えられる。末梢オピオイドの鎮痛効果は、動物試験において炎症の６～２４時間の間に直線的に増加すると報告されており(Zhou et al; 1998. J Pharmacol Exp Ther. 286:1000-6)、これは末梢オピオイド受容体の上方制御が外科手術により引き起こされる炎症の誘導から遅れ得ることを示している。外科手術前に既存の炎症が報告されているとき、例えば、痔核切除術を受けた患者などでは、局所適用したオピオイドの有意な鎮痛効果が報告されている(Tegon et al; 2009, Tech. Coloproctol, 13: 219-24)。局所適用したオピオイドは恐らく、受容体の発現が起こる前に、排泄により組織から除去されると推定される。解決策は、術後数時間以内に感覚ニューロン上のオピオイド受容体が発現する間に、オピオイドを徐々に溶出させる注射用ＤＤＳをに局所術後注射することである。
【0010】
当分野において、ブプレノルフィンについてのいくつかの注射用送達系(ＤＤＳ)が報告されている。患者のオピオイド依存症管理のためのいくつかのＤＤＳが設計された(Rosenthal and Goradia; 2017. Drug Des Devel Ther. 11: 2493-2505にレビュー)。Ｓｉｍｏｎら；２００６(Addiction. 101:420-32)は、ブプレノルフィンの持続放出により、ポリ(Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド)マイクロスフェアから成る長期作用型生分解性マイクロスフェアを開発した。皮下留置後、ブプレノルフィンは２～３日後に血漿でピークとなり、６週間後には検出不可能なレベルに達する。棒状留置(２６ｍｍ×２.５ｍｍ)ブプレノルフィン(８０ｍｇまたは９０ｍｇ)(Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ(登録商標))は、エチレン酢酸ビニルから成るポリマーマトリックス中に製造された。皮下留置後、ブプレノルフィンは一定の速度で６か月間送達された(White et al; 2009. Drug Alcohol Depend. 2009. 103:37-43)。より最近では、オピオイド依存症を制御するための、ＲＢＰ－６０００と称される新規な長期ブプレノルフィン送達系が合成された。ブプレノルフィン(３００ｍｇ)はＮ－メチル－ピロリドン(ＮＭＰ)に溶解したＰＬＧＡ中に混合される。皮下注射後、ＮＭＰがポリマーの外へ拡散してポリマーが沈殿し、ブプレノルフィンが内部に捕捉され、イン・サイチュで固体沈着物が形成される。この沈着物は、ポリマーの分解に伴って拡散により１か月間ブプレノルフィンを放出する(Nasser et al; 2014. Clin Pharmacokinet. 53:813-24)。国際公開第２０１７／１４７２８５において、ブプレノルフィンは、分解性ポリ(Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド)の分子量に応じて、数週間から数か月の範囲での血漿持続放出のためにポリ(Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド)マイクロスフェア(２０～４０μｍ)にカプセル化される。ブプレノルフィンを送達するための別の送達戦略は、水性媒体と接触した脂質が逆相の「油中水型」非層状液晶ナノ粒子ゲル(ＦｌｕｉｄＣｒｙｓｔａｌ(登録商標)；Ｃａｍｕｒｕｓ ＡＢ、ルンド、スウェーデン)に自己集合するＣＡＭ２０３８技術に基づくものである。小さな２３ゲージ針により注射後、間質房水と接触したデポーは、デポーが分解する際にブプレノルフィンを溶出する粘性の液晶ゲル相に変化する。放出は１週間から１か月まで持続する(Frost et al; 2019. Addiction. 114: 1416-26)。さらに、皮下注射後の実験用小動物の疼痛管理のための、１つの組成物(ブプレノルフィンＳＲＴＭ)が記載されている。送達系は、ブプレノルフィンを３日間放出するための、生物的に適合性の有機溶媒に溶解されたＤＬ－ラクチドおよびε－カプロラクトンの生分解性コポリマー(５０：５０のモル比)である。注射後、ブプレノルフィンはポリマー沈殿の際に捕捉され、拡散により薬物放出が起こる(Foley et al; 2011. J Am Assoc Lab Anim Sci. 50:198-204)。
【0011】
本発明者らは、ブプレノルフィンの持続放出のためのブプレノルフィン送達系に関心が示されていることに注目した。当分野によれば、容易に注射可能で、迅速に分解し、その組成に有機溶媒を含まない、ブプレノルフィンの新規送達系への必要性が存在すると考えられる。
【発明の概要】
【0012】
第一の態様において、本発明は、注入により投与するための、有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩、架橋マトリックスを含む少なくとも１つの親水性分解性マイクロスフェアおよび薬学的に許容される担体を含む組成物であって、前記架橋マトリックスが、少なくとも次の成分：
ａ)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
の親水性モノマー；
ｂ)０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％の式(II)：
〔式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはリール基であり；
ｉおよびｊは、互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは、単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー；および
ｃ)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の、３～１１.２０の分配係数Ｐ、または１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する直鎖状または星型の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、式：
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)；または
Ｗ(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
Ｒ１１は独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｘは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬまたはＰＬＡＰＣＬであり；
ｎおよびｋは独立して、１～１５０の整数であり；
ｐは１～１００の整数であり；
Ｗは炭素原子、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基または１～６個の炭素原子を含む基であり；
ｚは３～８の整数である〕
を有する、分解性ブロックコポリマークロスリンカー
に基づく架橋マトリックスであり、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表されるものである、組成物に関する。
ａ)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
の親水性モノマー；
ｂ)０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％の式(II)：
【化1】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはリール基であり；
ｉおよびｊは、互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは、単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー；および
ｃ)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の、３～１１.２０の分配係数Ｐ、または１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する直鎖状または星型の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、式：
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)；または
Ｗ(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
Ｒ１１は独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｘは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬまたはＰＬＡＰＣＬであり；
ｎおよびｋは独立して、１～１５０の整数であり；
ｐは１～１００の整数であり；
Ｗは炭素原子、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基または１～６個の炭素原子を含む基であり；
ｚは３～８の整数である〕
を有する、分解性ブロックコポリマークロスリンカー
に基づく架橋マトリックスであり、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表されるものである、組成物に関する。
【0013】
第二の態様において、本発明は中程度から重度の疼痛；術後疼痛(有利には、術後疼痛の局所的処置)；またはオピオイド使用障害の予防および／または処置に使用するための、本発明の組成物に関する。
【0014】
第三の態様において、本発明は、必要とする対象への有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の送達に使用するための、本発明の親水性分解性マイクロスフェアに関する。
【0015】
第四の態様において、本発明は、
ｉ)薬学的に許容される担体を含む少なくとも１つの本発明の親水性分解性マイクロスフェア；
ii)有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩；および
iii)場合により、注入デバイス
を含む医薬キットであって、親水性分解性マイクロスフェアおよびブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩が別個に包装された、医薬キットに関する。
ｉ)薬学的に許容される担体を含む少なくとも１つの本発明の親水性分解性マイクロスフェア；
ii)有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩；および
iii)場合により、注入デバイス
を含む医薬キットであって、親水性分解性マイクロスフェアおよびブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩が別個に包装された、医薬キットに関する。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】水中で２時間の分解性ＭＳへのブプレノルフィン充填(１ｍｇ／ｍＬの標的充填)に対する、５ｍｏｌ％のクロスリンカー組成の影響。ノンパラメトリックなマン・ホイットニー(ＭＷ)検定を用いて、クロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２に対する比較を実施した。有意差はｐ＜０.０５で設定した。データは平均値である。
【図2】水中で２時間の分解性ＭＳへのブプレノルフィン充填(１ｍｇ／ｍＬの標的充填)に対する、２つのクロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３およびＰＥＧ１３－ＰＣＬ８)についての３つの濃度(５－１５－３０ｍｏｌ％)の影響。クロスリンカーの各群について、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー検定を用いて、５ｍｏｌ％の群と１５ｍｏｌ％または３０ｍｏｌ％の群との比較を実施した。ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３クロスリンカー(＊)およびＰＥＧ１３－ＰＣＬ８クロスリンカー(＃)についての有意差はｐ＜０.０５で設定した。データは平均値である。
【図3】ブプレノルフィンの充填レベルに対するＰＥＧ１３－ＰＣＬ８クロスリンカー濃度(５ｍｏｌ％または１５ｍｏｌ％)の影響。Ａ：ブプレノルフィン充填(ｍｇ／ｍＬ)；Ｂ：ブプレノルフィン充填効率(％)。薬物充填の各レベルについて、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー検定を用いて、５ｍｏｌ％のクロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＣＬ８に対して比較を実施した。有意差はｐ＜０.０５で設定した。データは平均値である。
【図4】水中での膨潤の間(Ａ)、ＰＢＳ中で５時間後(Ｂ)、ＰＢＳ中で２４時間後(Ｃ)およびＰＢＳ中で４８時間後(Ｄ)の分解性マイクロスフェアからのブプレノルフィンの初期放出に対する、５ｍｏｌ％の直鎖状クロスリンカーの影響。放出値は累積である。種々の時点でのブプレノルフィン放出に対するクロスリンカー組成の影響を比較するために、クラスカル・ウォリス(ＫＷ)ノンパラメトリック検定を使用した。有意差はｐ＜０.０５で設定した。データは平均値である。
【図5】ＰＢＳ中のブプレノルフィンのインビトロ放出に対する、５ｍｏｌ％のクロスリンカーの影響。ブプレノルフィン充填目標は１ｍｇ／ｍＬであった。＊それぞれ４日、７日、１０日および１日のＭＳ１、ＭＳ２、ＭＳ３およびＭＳ１４ｍｐ完全な分解、。ＭＳ４、ＭＳ５、ＭＳ６およびＭＳ１５はインビトロ試験中に分解した。
【図6】水中での膨潤の間(Ａ)、ＰＢＳ中で５時間後(Ｂ)、ＰＢＳ中で２４時間後(Ｃ)およびＰＢＳ中で４８時間後(Ｄ)のブプレノルフィンの初期放出に対する、２つのクロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３およびＰＥＧ１３－ＰＣＬ８)についての３つの濃度(５－１５－３０ｍｏｌ％)の影響。放出値は累積である。クロスリンカーの各群について、ノンパラメトリックなマン・ホイットニー検定を用いて、５ｍｏｌ％の群と１５ｍｏｌ％または３０ｍｏｌ％の群との比較を実施した。ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３クロスリンカー(＊)およびＰＥＧ１３－ＰＣＬ８クロスリンカー(＃)についての有意差は、それぞれｐ＜０.０５で設定した。ＮＳ：有意差なし。
【図7】ＰＢＳ中でのブプレノルフィンのインビトロ持続放出に対するクロスリンカー濃度(５ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％)の影響。Ａ：ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３クロスリンカー(標的１ｍｇ／ｍＬ)の濃度の影響。Ｂ：ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８クロスリンカー(標的１ｍｇ／ｍＬ)の濃度の影響。＊ＭＳ３は７日で完全に分解し；他のマイクロスフェアはインビトロ試験の間分解しなかった。
【図8】５ｍｏｌ％または１５ｍｏｌ％のクロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＣＬ８を含むＭＳ３からの薬物放出に対する、ブプレノルフィンペイロードの影響。放出は１６日間観測された。マイクロスフェアは、インビトロ試験の間分解しなかった。
【図9】マイクロスフェア分解時間に対するクロスリンカー濃度の影響。２５０μＬの無菌マイクロスフェア(ＭＳ５、ＭＳ８、ＭＳ１１およびＭＳ１２)を１０ｍＬの１００ｍＭ 水酸化ナトリウム中、３７℃(１５０ｒｐｍ)でインキュベートした。ＭＳ消失の時間(分)を記録した。
【図10】乾燥ＭＳ(５０～１００μｍ)への即座の充填後の、ＰＢＳ中でのブプレノルフィンのインビトロ放出。乾燥した無菌マイクロスフェアへのブプレノルフィン急速充填工程(５分)後、マイクロスフェアが分解し、薬物放出が起こる。ＰＢＳ中で１０日のインキュベートで分解するＭＳ３(充填値＝０.８９ｍｇ／ｍＬ)からの放出。ＰＢＳ中でよりゆっくりと(＞６か月)分解するＭＳ１１(充填値＝２.５６ｍｇ／ｍＬ)からの１か月間の放出。ＭＳ１６は、ＰＢＳ添加１０分後のブプレノルフィン(５０％)の重要なバーストの２日後に分解した。
【図11】ブプレノルフィンで充填した分解性マイクロスフェアの単回皮下注射１か月後の、ブプレノルフィン(ＢＰＮ)の血漿濃度。
【図12】ブプレノルフィンで充填した分解性マイクロスフェアの単回皮下注射１か月後の、ブプレノルフィンの組織濃度
【図13】５ｍｏｌ％のクロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３およびＰＥＧ１３－ＰＬＡ５－ＰＣＬ４をそれぞれ含む分解性マイクロスフェアＭＳ３およびＭＳ４のサイズ分布。
【0017】
発明の詳細な説明
本発明者らは、局所送達のための生体適合性の薬物担体として使用され得て、有効成分であるブプレノルフィンまたはその塩と親和性を示す親水性分解性マイクロスフェア、およびテイコプラニンを含む、脂肪酸末端を有するグリコペプチド抗生物質を発見した。
本発明者らは、局所送達のための生体適合性の薬物担体として使用され得て、有効成分であるブプレノルフィンまたはその塩と親和性を示す親水性分解性マイクロスフェア、およびテイコプラニンを含む、脂肪酸末端を有するグリコペプチド抗生物質を発見した。
【0018】
本発明者らは、驚くべきことに、架橋ヒドロゲルから成る分解性親水性マイクロスフェアは、ブプレノルフィンおよびその塩と高い親和性を示し、数分間での効率的な充填およびその後の持続放出を可能にすることを発見した。本発明は、外科手術後に数日間疼痛を緩和することを目的として低用量のブプレノルフィンまたはその塩を局所持続放出する、最小限の侵襲的な注入の可能性を提供する。このアプローチは、患者が自宅に戻ったとき、オピエートを含む多様な鎮痛剤の使用を低減し、処方薬の転用を避けることが可能である。
【0019】
このように、本発明者らは、有機溶媒を含まず、一日から数か月で分解時間を調整可能であり、充填が容易であり(水中で、室温で数分)、持続的かつ完全な薬物放出が可能であり、即時破裂や激しい炎症反応を回避することを可能にするブプレノルフィンまたはその塩と送達系を発見した。
【0020】
本発明のブプレノルフィンまたはその塩の送達系は、ブプレノルフィンまたはその塩の延長放出および局所放出を可能にする。例えば、本発明の組成物は、低用量のブプレノルフィンまたはその塩の局所送達により、長期術後疼痛管理を可能にする。このような送達は、中枢性の副作用を回避し、一方でオピオイドを数回投与する必要なく、末梢鎮痛の期間を延長することを可能にする。例えば、本発明の組成物は、単回注射で数日間、疼痛を緩和するのに有用であり得る。
【0021】
定義
本明細書で使用される表現「に基づくマトリックス(matrix based on)」は、少なくとも成分(ａ)～(ｃ)の混合物を含むマトリックスおよび／または反応、特に少なくとも成分(ａ)～(ｃ)間の重合により生じたマトリックスを意味する。したがって、成分(ａ)～(ｃ)は、マトリックスの重合(例えば、不均一な媒体重合)に使用される出発成分として理解され得る。
本明細書で使用される表現「に基づくマトリックス(matrix based on)」は、少なくとも成分(ａ)～(ｃ)の混合物を含むマトリックスおよび／または反応、特に少なくとも成分(ａ)～(ｃ)間の重合により生じたマトリックスを意味する。したがって、成分(ａ)～(ｃ)は、マトリックスの重合(例えば、不均一な媒体重合)に使用される出発成分として理解され得る。
【0022】
本明細書で使用される表現「反応混合物」は、重合に関与するいずれかの成分を含む重合媒体を示す。反応混合物は、典型的に、少なくとも、特許請求の範囲および本明細書で定義される成分ａ)、ｂ)、ｃ)、場合により重合開始剤、例えば、ｔ－ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイル、アゾビスシアノ吉草酸(４，４'－アゾビス(４－シアノペンタン酸)とも称される)、ＡＩＢＮ(アゾビスイソブチロニトリル)または１，１’－アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、または場合により、１以上の光開始剤、例えば、２－ヒドロキシ－４'－(２－ヒドロキシエトキシ)－２－メチルプロピオフェノン(１０６７９７－５３－９)；２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオフェノン(Ｄａｒｏｃｕｒ(登録商標)１１７３、７４７３－９８－５)；２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン(２４６５０－４２－８)；２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン(Ｉｒｇａｃｕｒｅ(登録商標)、２４６５０－４２－８)または２－メチル－４'－(メチルチオ)－２－モルホリノプロピオフェノン(Ｉｒｇａｃｕｒｅ(登録商標)、７１８６８－１０－５)、および少なくとも１種の溶媒、好ましくは、水性溶媒と非極性非プロトン性溶媒などの有機溶媒を含む溶媒混合物、例えば、水／トルエン混合物および場合により本明細書に記載の任意の適切な成分(例えば、ポリビニルアルコールなどの)安定化剤を含む。
【0023】
したがって、本明細書において、「[出発成分Ｘ]をＹＹ％～ＹＹＹＹ％の量で反応混合物に添加する」および「架橋マトリックスは、ＹＹ％～ＹＹＹＹ％の量の[出発成分Ｘ]に基づく」などの表現は、同様に理解される。同様に、「反応混合物は少なくとも[出発成分Ｘ]を含む」および「架橋マトリックスは、少なくとも[出発成分Ｘ]に基づく」などの表現も、同様に理解される。
【0024】
本発明の内容において、反応混合物の「有機相」は、有機溶媒および前記有機溶媒に可溶な化合物、特にモノマー、および重合開始剤を含む相を意味する。
【0025】
本明細書で使用される用語「(ＣＸ－ＣＹ)アルキル基」は、Ｘ～Ｙ個の炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和一価炭化水素鎖を意味し、ここでＸおよびＹは、１～３６、好ましくは１～１８、特に１～６の整数である。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
【0026】
本明細書で使用される用語「アリール基」および「(ＣＸ－ＣＹ)アリール」は、好ましくはＸ～Ｙ個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味し、ここでＸおよびＹは、６～３６、好ましくは６～１８、特に６～１０の整数である。アリール基は、単環式または多環式(縮合環)であり得る。例としては、フェニル基またはナフチル基が挙げられる。
【0027】
本明細書で使用される用語「分配係数Ｐ」は、平衡状態における２つの非混和溶媒：水および１－オクタノールの混合物中の化合物の濃度比を意味する。したがって、この比は、これらの２つの液体における溶質の溶解度を比較したものである。したがって、オクタノール／水分配係数は、化合物がどの程度親水性(オクタノール／水比＜１)または疎水性(オクタノール／水＞１)であるかを測定するものである。分配係数Ｐは、水中および１－オクタノール中の化合物の溶解度を測定することにより、オクタノールにおける溶解度／水における溶解度の比を計算することにより決定され得る。分配係数Ｐはまた、ＣｈｅｍＡｘｏｎにより提供されるＣｈｅｍｉｃａｌｉｚｅを用いて、イン・シリコで計算され得る。
【0028】
本明細書で使用される解性クロスリンカーの疎水性／親水性平衡Ｒは、次の式：
〔式中、Ｎは整数であり、単位の数を表す〕
に従って、疎水性単位の数と親水性単位の数の比により数値化され得る。
【数1】
に従って、疎水性単位の数と親水性単位の数の比により数値化され得る。
【0029】
例えば、本発明において使用され得るクロスリンカーについて、Ｒは：
〔式中、Ｎは整数であり、単位の数を表す〕
である。
【数2】
である。
【0030】
本明細書で使用される用語「分解性マイクロスフェア」は、マイクロスフェアが、腎臓ろ過の５０ｋｇ・ｍｏｌ－１の閾値を下回る分子量を有する低分子量の化合物および水溶性ポリマー鎖から成る分解生成物の混合物中で加水分解により分解または開裂することを意味する。
【0031】
本明細書で使用される表現「親水性分解性マイクロスフェア」は、水性媒体との良好な適合性および固体表面(シリンジ、針、カテーテル)への低付着性を可能にする親水性モノマーを１０％～９０％含む分解性マイクロスフェアを意味する。
【0032】
本明細書で使用される表現「Ｘ～Ｙ」(ＸおよびＹは数値である)は、ＸおよびＹを限定する数値範囲が含まれる。
【0033】
本明細書で使用される、有効成分の「即時放出(ＩＲ)」という表現は、製剤が投与されてすぐに、製剤から送達箇所へ有効成分が迅速に放出されることを意味する。
【0034】
本明細書で使用される、有効成分の「延長放出」という表現は、製剤から送達箇所まで所定の速度で長期間にわたって有効成分を「持続放出(ＳＲ)」または「制御放出(ＣＲ)」し、最小限の副作用で一定の有効成分レベルを維持することを意味する。制御放出(ＣＲ)は、ＣＲが一定の速度で持続的な期間にわたって薬物放出を維持し、持続放出(ＳＲ)が薬物放出を一定の速度ではなく持続的に放出する点で、ＳＲと相違する。
【0035】
本明細書で使用される、有効成分の「持続放出」という表現は、初回用量部分により、目的の組織中の薬物を治療濃度で特定の予め決定された時間維持するための、製剤から送達箇所への有効成分の延長放出(上記で定義される)を意味する。
【0036】
本明細書で使用される表現、有効成分の「制御放出(ＣＲ)」という表現は、時間的もしくは空間的な性質またはその両方を一部制御することを提供する、製剤から送達箇所への有効成分の延長放出(上記で定義される)を意味する。
【0037】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、医薬組成物の製造に有用なもの、および医薬用途について一般に安全であり、非毒性のものを意味することが意図される。
【0038】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、上記で定義されるとおり薬学的に許容され、かつ対応する化合物の薬理学的活性を有する化合物の塩を意味する。このような塩は、下記のものを含む：
(１)水和物および溶媒和物、
(２)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を用いて形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩、および
(３)化合物中に存在する酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されたとき；または有機または無機塩基と配位したときに形成される塩。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
(１)水和物および溶媒和物、
(２)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を用いて形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩、および
(３)化合物中に存在する酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されたとき；または有機または無機塩基と配位したときに形成される塩。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【0039】
モルパーセントは、本明細書においてｍｏｌ％と略記される。
【0040】
マイクロスフェア
本発明によれば、親水性分解性マイクロスフェアは、少なくとも次の成分：
ａ)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
の親水性モノマー；
ｂ)０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％の式(II)：
〔式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはリール基であり；
ｉおよびｊは、互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは、単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー；および
ｃ)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーが直鎖状または星型であり、その全ての末端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－基を有し、各Ｒ１１が互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり、かつ前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーが９－３～１１.２、典型的には、０.５～１１.２の分配係数Ｐ、または１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する、分解性ブロックコポリマークロスリンカー
に基づくものであり、好ましくは、少なくともこれらの成分の重合により生じる架橋マトリックスを含み、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表される。
本発明によれば、親水性分解性マイクロスフェアは、少なくとも次の成分：
ａ)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
の親水性モノマー；
ｂ)０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％の式(II)：
【化2】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはリール基であり；
ｉおよびｊは、互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは、単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー；および
ｃ)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーが直鎖状または星型であり、その全ての末端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－基を有し、各Ｒ１１が互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり、かつ前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーが９－３～１１.２、典型的には、０.５～１１.２の分配係数Ｐ、または１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する、分解性ブロックコポリマークロスリンカー
に基づくものであり、好ましくは、少なくともこれらの成分の重合により生じる架橋マトリックスを含み、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表される。
【0041】
分配係数Ｐは、ＣｈｅｍＡｘｏｎにより提供された成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％を用いて、イン・シリコで決定される。
【0042】
親水性分解性マイクロスフェアがさらなるモノマー(下記モノマーｅ)を参照)に基づくものであるとき、成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)、ｃ)およびｅ)の総モル数に対して表される。
【0043】
用語「親水性モノマー」は、水に対して高い親和性を有する、すなわち、水に溶解しやすい、水と混合しやすい、水により湿潤しやすい、または重合後に水中で膨張することが可能なポリマーを生じさせるモノマーを意味する。
【0044】
ブロックコポリマークロスリンカーは、分解性ブロックコポリマークロスリンカー、すなわち、共有結合により結合した種々のブロックの直鎖状(または放射状)配置を有するポリマーである。分解性ブロックコポリマーにおいて、共有結合は、エステル結合、アミド結合、無水物結合、尿素結合またはポリサッカライド結合などの分解性のものであり、ここでは特にエステル結合である。
【0045】
Ｘが単結合であるとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基を有する炭素原子は、単結合を介して直接結合することを意味する。
【0046】
親水性分解性マイクロスフェアは、生理食塩水溶液(すなわち、通常の食塩水溶液)中で膨潤後に２０μｍ～１２００μｍの範囲の直径を有する、球状粒子の形態の膨潤分解性(すなわち、加水分解性)架橋ポリマーである。特に、架橋ポリマーは、少なくとも１つの上記で定義される重合化成分ａ)、ｂ)およびｃ)の鎖で構成される。
【0047】
本発明の内容において、ポリマーは、液体、特に水を吸収する能力を有するならば、膨潤性である。したがって、「膨潤後のサイズ」という表現は、マイクロスフェアの大きさが、それらの製造中に生じる重合および滅菌の工程後に考慮されることを意味する。
【0048】
有利には、本発明のマイクロスフェアは、光学顕微鏡により決定して、生理食塩水溶液(すなわち、生理食塩水)中での膨潤後に２０μｍ～１００μｍ、４０μｍ～１５０μｍ、１００μｍ～３００μｍ、３００μｍ～５００μｍ、５００μｍ～７００μｍ、７００μｍ～９００μｍまたは９００μｍ～１２００μｍの直径を有する。マイクロスフェアは、有利には、数百マイクロメートル～一ミリメートル以上の範囲の内径を有する針、カテーテルまたはマイクロカテーテルにより注入するために十分小さな直径である。
【0049】
親水性モノマーａ)は、一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
のものである。
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－ＺまたはＮＨ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈ、(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３、－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨまたは－(ＣＨ２)ｍ－ＮＲ５Ｒ６であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
のものである。
【0050】
有利には、親水性モノマーａ)は、ｓｅｃ－ブチル アクリレート、ｎ－ブチル アクリレート、ｔ－ブチル アクリレート、ｔ－ブチル メタクリレート、メチルメタクリレート、Ｎ－ジメチル－アミノエチル(メチル)アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル－(メタ)アクリレート、ｔ－ブチルアミノエチル (メチル)アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノアクリレート、アクリレート末端ポリ(エチレンオキシド)、メタクリレート末端ポリ(エチレンオキシド)、メトキシポリ(エチレンオキシド) メタクリレート、ブトキシポリ(エチレンオキシド) メタクリレート、アクリレート末端ポリ(エチレングリコール)、メタクリレート末端ポリ(エチレングリコール)、メトキシポリ(エチレングリコール) メタクリレート、ブトキシポリ(エチレングリコール) メタクリレート；有利には、アクリレート末端ポリ(エチレングリコール)、メタクリレート末端ポリ(エチレングリコール)、メトキシポリ(エチレングリコール) メタクリレート、ブトキシポリ(エチレングリコール) メタクリレートから成る群から選択される。
【0051】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)において、Ｚが－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３または－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨであるとき、ｍは好ましくは、１～６の整数である。
【0052】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)において、Ｚが－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＣＨ３であるとき、Ｚは好ましくは、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基である。
【0053】
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)において、Ｚが－(ＣＲ２Ｒ３)ｍ－ＯＨであるとき、Ｒ２およびＲ３は好ましくは水素であり、ｍは１～６の整数である。
【0054】
いくつかの実施態様において、親水性モノマーａ)は、一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈまたは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１は水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチルである〕
のものである。
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈまたは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１は水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチルである〕
のものである。
【0055】
より有利には、親水性モノマーａ)は、ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル メタクリレート(ｍ－ＰＥＧＭＡ)である。
【0056】
親水性モノマーａ)の量は、典型的に、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して(またはｅ)が存在するとき、成分ａ)、ｂ)、ｃ)およびｅ)の総モル数に対して、下記参照)１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、好ましくは３０ｍｏｌ％～８５ｍｏｌ％、より好ましくは３０ｍｏｌ％～８０ｍｏｌ％の範囲である。
【0057】
親水性モノマーａ)は有利には、反応混合物中に、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して(または、ｅ)が存在するとき、成分ａ)、ｂ)、ｃ)およびｅ)の総モル数に対して、下記参照)、１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、好ましくは３０ｍｏｌ％～８５ｍｏｌ％、より好ましくは３０ｍｏｌ％～８０ｍｏｌ％の量で存在する。
【0058】
成分ｂ)は、上記で定義される式(II)の環状モノマーであって：
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはアリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である
ものである、環状モノマーである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素原子、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基またはアリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である
ものである、環状モノマーである。
【0059】
有利には、成分ｂ)は、上記で定義される式(II)の環状モノマーであって：
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素原子または(Ｃ５－Ｃ７)アリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である
ものである、環状モノマーである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素原子または(Ｃ５－Ｃ７)アリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～２から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である
ものである、環状モノマーである。
【0060】
有利には、成分ｂ)は、上記で定義される式(II)の環状モノマーであって：
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素原子または(Ｃ５－Ｃ７)アリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～１から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である
ものである、環状モノマーである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素原子または(Ｃ５－Ｃ７)アリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～１から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である
ものである、環状モノマーである。
【0061】
有利には、成分ｂ)は、２－メチレン－１，３－ジオキソラン、２－メチレン－１，３－ジオキサン、２－メチレン－１，３－ジオキセパン、２－メチレン－１，３，６－トリオキソカンおよびその誘導体、特にベンゾ誘導体およびフェニル置換誘導体から成る群から、有利には、２－メチレン－１，３－ジオキソラン、２－メチレン－１，３－ジオキサン、２－メチレン－１，３－ジオキセパン、２－メチレン－４－フェニル－１，３－ジオキソラン、２－メチレン－１，３，６－トリオキソカンおよび５，６－ベンゾ－２－メチレン－１，３－ジオキセパンから成る群から、より有利には、２－メチレン－１，３－ジオキセパン、５，６－ベンゾ－２－メチレン－１，３－ジオキセパンおよび２－メチレン－１，３，６－トリオキソカンから成る群から選択される。より有利には、成分ｂ)は、２－メチレン－１，３－ジオキセパンまたは２－メチレン－１，３，６－トリオキソカンである。
【0062】
成分ｂ)の量は、典型的に、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して(またはｅ)が存在するとき、成分ａ)、ｂ)、ｃ)およびｅ)の総モル数に対して、下記参照)に対して０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％、好ましくは１ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％、および特に１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲である。いくつかの実施態様において、成分ｂ)の量は、約１０ｍｏｌ％である。
【0063】
一般式(II)の環状モノマーｂ)は、有利には、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して０.１ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％、好ましくは１ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％、および特に５ｍｏｌ％～１５ｍｏｌ％または１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％の範囲で、反応混合物中に存在する。いくつかの実施態様において、成分ｂ)の量は、約１０ｍｏｌ％である。
【0064】
成分ｃ)は分解性ブロックコポリマークロスリンカーであり、ここで前記分解性ブロックコポリマークロスリンカーは、直鎖状または星型であり、その全ての末端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－基を有し、各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である。
【0065】
分解性ブロックコポリマークロスリンカーは、－３～１１.２０、典型的には０.５０～１１.２０、有利には３～９.００の分配係数Ｐを有する。いくつかの態様において、分配係数Ｐは－２～９の範囲である。または、分解性ブロックコポリマークロスリンカーは、１～２０、有利には３～１５の疎水性／親水性平衡Ｒを有する。
【0066】
クロスリンカーの疎水性、およびクロスリンカーの分配係数Ｐまたは疎水性／親水性平衡Ｒは、ブプレノルフィンまたはその塩のマイクロスフェア充填およびその後のブプレノルフィンまたはその塩の放出に影響を与える。１.９０を超える分配係数Ｐまたは２を超える疎水性／親水性平衡Ｒを有するクロスリンカーは、特に、ブプレノルフィンまたはその塩の大部分の即時放出を妨げるため、ブプレノルフィンまたはその塩の最適な放出をもたらす。
【0067】
本明細書で使用される「コポリマークロスリンカー」という表現は、コポリマーが、複数のポリマー鎖を一緒に連結するためにその末端の少なくとも２つに二重結合を含む官能基を含むことを意味するために意図される。
【0068】
上記で定義されるクロスリンカーｃ)は、直鎖状または星型(有利には、３～８アーム)であり、その全ての末端に(すなわち、直鎖状の時はその２つの末端に、および星形の時は各アームの末端に)(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－基を有し、各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチル基である。有利には、クロスリンカーｃ)は、その全ての末端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－ＣＯ－を示し、各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチル基である。有利には、全てのＲ１１は同一であり、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチル基である。
【0069】
いくつかの実施態様において、上記で定義されるクロスリンカーｃ)は直鎖状であり、その両端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－基を有し、各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である。有利には、クロスリンカーｃ)はその両端に(ＣＨ２＝(ＣＲ１１))－ＣＯ－基を有し、各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチル基である。有利には、Ｒ１１は同一であり、Ｈまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチル基である。
【0070】
クロスリンカーｃ)は、下記の一般式(IIIa)または(IIIc)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)；
Ｗ－(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｘは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬまたはＰＬＡＰＣＬを表し；
ｎ、ｋおよびｐは各々、ＸおよびＰＥＧの重合度を表し、ｎおよびｋは独立して、１～１５０の整数であり、ｐは１～１００の整数であり；
Ｗは炭素原子、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基(好ましくはＣ１－Ｃ３－アルキル基)、または１～６個の炭素原子、好ましくは１～３個の炭素原子を含むエーテル基であり；
ｚは３～８の整数である〕
のものである。
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)；
Ｗ－(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
各Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｘは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬまたはＰＬＡＰＣＬを表し；
ｎ、ｋおよびｐは各々、ＸおよびＰＥＧの重合度を表し、ｎおよびｋは独立して、１～１５０の整数であり、ｐは１～１００の整数であり；
Ｗは炭素原子、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基(好ましくはＣ１－Ｃ３－アルキル基)、または１～６個の炭素原子、好ましくは１～３個の炭素原子を含むエーテル基であり；
ｚは３～８の整数である〕
のものである。
【0071】
式(IIIc)のクロスリンカーｃ)は、星型ポリマー、すなわち、中核部分に結合したいくつかの直鎖(アームとも称される)から成るポリマーである。式(IIIc)のクロスリンカーにおいて、Ｗは、星型ポリマーの中核であり、－(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２)は、星型ポリマーであり、ここでｚはアームの数である。
【0072】
有利には、クロスリンカーｃ)が一般式(IIIc)のものであるとき、ｎは、ＰＥＧの各アームにおいて同一でも異なってもよい。
【0073】
本発明の内容において、本明細書で使用される略語は、次の意味を有する：
【表1】
【0074】
上の表において、ｎ、ｐおよびｋは本明細書に記載の値を有する。
【0075】
上記式(IIIa)において、ｐは、好ましくは１～２５、好ましくは２～１５の整数である。
【0076】
上記式(IIIc)において、ｐは、好ましくは１～１６の整数である。
【0077】
有利には、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIa)または(IIIc)、特に式(IIIa)のものであり、ここでＸはＰＬＡＰＣＬまたはＰＣＬを表す。より有利には、クロスリンカーｃ)は、一般式(IIIa)または(IIIc)、特に式(IIIa)のものであり、ここでＸはＰＣＬを表す。
【0078】
有利には、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIa)または(IIIc)、特に式(IIIa)のものであり、ここでｎおよびｋは独立して、１～１５０、好ましくは１～２０、より好ましくは１～１０、さらに好ましくは４～７の整数である。好ましくは、ｎ＋ｋは５～１５または８～１４の範囲であり、ｐは１～１００、好ましくは１～２０の整数である。
【0079】
有利には、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIa)または(IIIc)、特に式(IIIa)のものであり、ここでＲ１１は同一であり、Ｈまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である。
【0080】
有利には、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIa)または(IIIc)の化合物、特に式(IIIa)の化合物から成る群から選択され、ここで：
Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ８－ＰＣＬ２またはＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ２－ＰＣＬ６であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＣＬ；ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＧＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝４(例えば、ＰＥＧ４－ＰＣＬ１０であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２(例えば、ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２であり、Ｒ１１はメチルである)
である。
Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ８－ＰＣＬ２またはＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ２－ＰＣＬ６であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＣＬ；ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＧＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝４(例えば、ＰＥＧ４－ＰＣＬ１０であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２(例えば、ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２であり、Ｒ１１はメチルである)
である。
【0081】
これらの実施態様において、Ｒ１１は、好ましくは水素またはメチルである。
【0082】
いくつかの実施態様において、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIc)の化合物であり、ここでｐは７であり、Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬであり、ｎ＝１０であり、ｚは３であり、ここでＲ１１は、好ましくは水素またはメチルである(例えば、ＰＥＧ３アーム－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)。
【0083】
いくつかの実施態様において、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIa)または(IIIc)の化合物、特に式(IIIa)のから成る群から選択され、ここで：
Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ８－ＰＣＬ２またはＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＧＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２(例えば、ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２であり、Ｒ１１はメチルである)
である。
Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ８－ＰＣＬ２またはＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＧＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２(例えば、ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２であり、Ｒ１１はメチルである)
である。
【0084】
これらの実施態様において、Ｒ１１は、好ましくは水素またはメチルである。
【0085】
いくつかの実施態様において、クロスリンカーｃ)は、上記で定義される一般式(IIIa)から成る群から選択され、ここで：
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；
ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；
である
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；
ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；
である
【0086】
これらの実施態様において、Ｒ１１は、好ましくは水素またはメチルである。
【0087】
上記クロスリンカーｃ)の定義の範囲内で、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)は、典型的に、１００～１００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１００～２０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１００～１０００ｇ／ｍｏｌの高い平均分子量(Ｍｎ)を有する。
【0088】
クロスリンカーｃ)の量は、典型的に、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して(またはｅ)－下記参照－が存在するとき、成分ａ)、ｂ)、ｃ)およびｅ)の総モル数に対して、下記参照)５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％の量である。
【0089】
クロスリンカーｃ)は、有利には、反応混合物中に、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する。
【0090】
親水性分解性マイクロスフェアの架橋マトリックスは、有利には、鎖転移剤ｄ)に皿に基づくものであり、好ましくは、鎖転移剤ｄ)の存在下、成分ａ)、ｂ)およびｃ)の重合から生じる。
【0091】
本発明の目的のために、「転移剤」は、少なくとも１つの弱い化学結合を有する化学的化合物を意味する。この薬剤は、伸長するポリマー鎖のラジカル部位と反応し、鎖の伸長を妨げる。鎖転移過程において、ラジカルが一時的に転移剤へ移動し、別のポリマーまたはモノマーへラジカルを移動させることにより、伸長が再開する。
【0092】
有利には、鎖転移剤ｄ)は、一官能性または多官能性チオール、ハロゲン化アルキル、遷移金属塩または錯体、および２，４－ジフェニル－４－メチル－１－ペンテンなどの、フリーラジカル鎖転移過程で活性であることが知られている他の化合物から成る群から選択される。より有利には、鎖転移剤は、好ましくは２～２４個の炭素原子、より好ましくは２～１２個の炭素原子を有し、かつアミノ基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択されるさらなる官能基を有するまたは有さないシクロ脂肪族または脂肪族、チオールである。有利には、鎖転移剤ｄ)は、チオグリコール酸、２－メルカプトエタノール、ドデカンチオールおよびヘキサンチオールから成る群から選択される。
【0093】
鎖転移剤ｄ)の量は、典型的に、親水性モノマーａ)のモル数に対して０.１～１０ｍｏｌ％、好ましくは２～５ｍｏｌ％の範囲である。
【0094】
鎖転移剤ｄ)は、有利には、親水性モノマーａ)のモル数に対して、例えば０.１～１０ｍｏｌ％、好ましくは２～５ｍｏｌ％の量で反応混合物中に存在する。
【0095】
本発明の特定の態様において、架橋マトリックスは上記で定義される成分ａ)、ｂ)、ｃ)および場合によりｄ)からの開始にのみ基づき、上記の内容において、反応媒体に他の出発成分は添加されない。したがって、このような場合、モノマー(成分(ａ)、(ｂ)および(ｃ))の上記内容物の合計は１００％でなければならないことが明らかである。
【0096】
いくつかの実施態様において、架橋マトリックスは、有利には、少なくともさらなるイオン化したまたはイオン化可能な一般式(Ｖ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１２)－Ｍ－Ｅ (Ｖ)、
〔式中、
Ｒ１２は水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｍは単結合または１～２０個の炭素原子を有する二価ラジカル、有利には単結合であり；
Ｅはイオン化したまたはイオン化可能な基であり、有利には、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ －、－ＰＯ４Ｈ２、－ＰＯ４Ｈ－、－ＰＯ４ ２－、－ＮＲ１３Ｒ１４および－ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７ ＋から成る群から選択され；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
のモノマーｅ)の重合にさらに基づくものであり、好ましくはその重合から生じる。
(ＣＨ２＝ＣＲ１２)－Ｍ－Ｅ (Ｖ)、
〔式中、
Ｒ１２は水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｍは単結合または１～２０個の炭素原子を有する二価ラジカル、有利には単結合であり；
Ｅはイオン化したまたはイオン化可能な基であり、有利には、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ－、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ －、－ＰＯ４Ｈ２、－ＰＯ４Ｈ－、－ＰＯ４ ２－、－ＮＲ１３Ｒ１４および－ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７ ＋から成る群から選択され；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基である〕
のモノマーｅ)の重合にさらに基づくものであり、好ましくはその重合から生じる。
【0097】
本発明の内容において、イオン化したまたはイオン化可能な基は、荷電したまたは荷電し得る形態(イオン形態)である、すなわち媒体のｐＨに応じて少なくとも１つの正電荷または負電荷を有する基であると理解される。例えば、ＣＯＯＨ基は、ＣＯＯ－の形態にイオン化され得て、ＮＨ２基は、ＮＨ３
＋の形態の形態にイオン化され得る。
【0098】
イオン化したまたはイオン化可能なモノマーの反応媒体への導入は、得られたマイクロスフェアの親水性の増大を可能にし、それにより前記マイクロスフェアの膨潤率を増大させ、さらにカテーテルおよびマイクロカテーテルによるそれらの注入を容易にする。さらに、イオン化したまたはイオン化可能なモノマーの存在により、活性物質のマイクロスフェアへの充填が改善される。
【0099】
有利な実施態様において、イオン化したまたはイオン化可能なモノマーｅ)はカチオン性モノマーであり、有利には、２－(メタクリロイルオキシ)エチル ホスホリルコリン、２－(ジメチルアミノ)エチル (メタ)アクリレート、２－(ジエチルアミノ)エチル (メタ)アクリレートおよび２－((メタ)アクリロイルオキシ)エチル]トリメチル塩化アンモニウムから成る群から選択され、より有利には、前記カチオン性モノマーはジエチルアミノエチル (メタ)アクリレートである。有利には、イオン化したまたはイオン化可能なｅ)は、モノマー(成分ａ)＋ｂ)＋ｃ)＋ｅ))の総モル数に対して０モル％～３０モル％、有利には１モル％～３０モル％、好ましくは１０モル％～２０モル％または１５モル％の量で反応混合物に存在する。したがって、モノマー(成分(ａ)、(ｂ)および(ｃ)および(ｅ))の上記内容物の合計は１００％でなければならないことが明らかである。
【0100】
別の有利な実施態様において、イオン化したまたはイオン化可能なモノマーｅ)は、アクリル酸、メタクリル酸、２－カルボキシエチル アクリレート、２－カルボキシエチル アクリレートオリゴマー、３－スルホプロピル (メタ)アクリレートカリウム塩および２－(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル－(３－スルホプロピル)水酸化アンモニウムから成る群から有利に選択されるアニオン性モノマーであり、より有利には、前記アニオン性モノマーはアクリル酸またはメタクリル酸である。イオン化したまたはイオン化可能なモノマーｅ)の量は、典型的に、モノマー(成分ａ)＋ｂ)＋ｃ)＋ｅ))の総モル数に対して０.１モル％～３０モル％、または１モル％～２５モル％、または１モル％～１０モル％、好ましくは２モル％～５モル％の範囲の量である。このような場合、モノマー(成分(ａ)、(ｂ)および(ｃ)および(ｅ))の上記内容物の合計は、１００％でなければならないことが明らかである。
【0101】
有利には、イオン化したまたはイオン化可能なモノマーｅ)は、モノマー(成分ａ)＋ｂ)＋ｃ)＋ｅ))の総モル数に対して０モル％～３０モル％、有利には１モル％～３０モル％好ましくは１０モル％～１５モル％の範囲の量で、反応混合物中に存在する。
【0102】
有利には、イオン化したまたはイオン化可能なモノマーｅ)はアクリル酸であり、有利には、モノマー(成分ａ)＋ｂ)＋ｃ)＋ｅ))の総モル数に対して１モル％～３０モル％、好ましくは１０モル％～１５モル％の範囲の量で、反応混合物中に存在する。このような場合、モノマー(成分(ａ)、(ｂ)および(ｃ)および(ｅ))の上記内容物の合計は、１００％でなければならないことが明らかである。
【0103】
いくつかの実施態様において、親水性分解性マイクロスフェアは、少なくとも下記成分：
１０～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈまたは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１は水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチルである〕
の親水性モノマー、好ましくはｍ－ＰＥＧＭＡ；
０.１～３０ｍｏｌ％の式(II)：
〔式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ５－Ｃ７)アリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～１から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー、好ましくは２－メチレン－１，３－ジオキセパン；および
５～９０ｍｏｌ％の式：
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)または
Ｗ(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
Ｒ１１、Ｘ、Ｗ、ｎ、ｐ、ｋ、ｚは本明細書に記載されるとおりであり、
好ましくはここで、
Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ８－ＰＣＬ２またはＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ２－ＰＣＬ６であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＧＡ１２でありＲ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ；ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝４(例えば、ＰＥＧ４－ＰＣＬ１０であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２(例えば、ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２であり、Ｒ１１はメチルである)である〕
の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、－３～１１.２、典型的には０.５～１１.２の分配係数Ｐまたは１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する分解性ブロックコポリマークロスリンカーの重合に基づくか、これらの重合から生じる架橋マトリックスを含み、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表される。
１０～９０ｍｏｌ％の一般式(Ｉ)：
(ＣＨ２＝ＣＲ１)－ＣＯ－Ｄ (Ｉ)
〔式中、
ＤはＯ－Ｚであり、ここでＺは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－Ｈまたは－(ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ)ｍ－ＣＨ３であり、ここでｍは１～３０の整数であり；
Ｒ１は水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基、好ましくはメチルである〕
の親水性モノマー、好ましくはｍ－ＰＥＧＭＡ；
０.１～３０ｍｏｌ％の式(II)：
【化3】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ５－Ｃ７)アリール基であり；
ｉおよびｊは互いに独立して、０～１から選択される整数であり；
Ｘは単結合または酸素原子である〕
の環状モノマー、好ましくは２－メチレン－１，３－ジオキセパン；および
５～９０ｍｏｌ％の式：
(ＣＨ２＝ＣＲ１１)－ＣＯ－Ｘｎ－ＰＥＧｐ－Ｘｋ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２) (IIIa)または
Ｗ(ＰＥＧｐ－Ｘｎ－Ｏ－ＣＯ－(ＣＲ１１＝ＣＨ２))ｚ (IIIc)；
〔式中、
Ｒ１１、Ｘ、Ｗ、ｎ、ｐ、ｋ、ｚは本明細書に記載されるとおりであり、
好ましくはここで、
Ｒ１１は、互いに独立して、水素原子または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル基であり；
Ｘ＝ＰＬＡ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ１２であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ８－ＰＣＬ２またはＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝９およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＡＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＡ２－ＰＣＬ６であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＬＧＡ；ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＬＧＡ１２でありＲ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ；ｎ＋ｋ＝８およびｐ＝１３(例えば、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１０およびｐ＝４(例えば、ＰＥＧ４－ＰＣＬ１０であり、Ｒ１１はメチルである)；または
Ｘ＝ＰＣＬ、ｎ＋ｋ＝１２およびｐ＝２(例えば、ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２であり、Ｒ１１はメチルである)である〕
の分解性ブロックコポリマークロスリンカーであって、－３～１１.２、典型的には０.５～１１.２の分配係数Ｐまたは１～２０の疎水性／親水性平衡Ｒを有する分解性ブロックコポリマークロスリンカーの重合に基づくか、これらの重合から生じる架橋マトリックスを含み、ここで成分ａ)～ｃ)のｍｏｌ％は、化合物ａ)、ｂ)およびｃ)の総モル数に対して表される。
【0104】
成分ａ)、ｂ)およびｃ)の量は、本明細書に記載されるとおりであり得る。
【0105】
本発明のマイクロスフェアは、当分野で既知の多くの方法により容易に製造され得る。例として、本発明のマイクロスフェアは、下記および実施例において記載するとおり、直接または逆懸濁重合により、またはマイクロ流体により得られ得る。
【0106】
直接懸濁は、次のとおり進行し得る：
(１)(ｉ)少なくとも、上記で定義される成分ａ)、ｂ)およびｃ)；
(ii)１００重量部のモノマーに対して０.１～約２重量部の範囲の量で存在する重合開始剤；
(iii)１００重量部の水溶液に対して約５重量部を超えない、好ましくは約３重量部を超えない、および最も好ましくは０.５～１.５重量部の範囲の量の界面活性剤；
(iv)１００重量部の水溶液に対して、約１０重量部を超えない、好ましくは約５重量部を超えない、および最も好ましくは１～４重量部の範囲の量の塩；および
(iv)水中油懸濁液を形成するための水
を含む混合物を撹拌または激しく撹拌し；
(２)出発成分を重合させる。
(１)(ｉ)少なくとも、上記で定義される成分ａ)、ｂ)およびｃ)；
(ii)１００重量部のモノマーに対して０.１～約２重量部の範囲の量で存在する重合開始剤；
(iii)１００重量部の水溶液に対して約５重量部を超えない、好ましくは約３重量部を超えない、および最も好ましくは０.５～１.５重量部の範囲の量の界面活性剤；
(iv)１００重量部の水溶液に対して、約１０重量部を超えない、好ましくは約５重量部を超えない、および最も好ましくは１～４重量部の範囲の量の塩；および
(iv)水中油懸濁液を形成するための水
を含む混合物を撹拌または激しく撹拌し；
(２)出発成分を重合させる。
【0107】
このような直接懸濁重合において、界面活性剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート２０(Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０)から成る群から選択され得る。
【0108】
逆懸濁は、次のとおり進行し得る：
(１)(ｉ)少なくとも、上記で定義される成分ａ)、ｂ)およびｃ)；
(ii)１００重量部のモノマーに対して０.１～約２重量部の範囲の量で存在する重合開始剤；
(iii)１００重量部の油相に対して約５重量部を超えない、好ましくは約３重量部を超えない、および最も好ましくは０.５～１.５重量部の範囲の量の界面活性剤；および
(iv)油中水懸濁液を形成するための油；
を含む混合物を撹拌または激しく撹拌し；
(２)出発成分を重合させる。
(１)(ｉ)少なくとも、上記で定義される成分ａ)、ｂ)およびｃ)；
(ii)１００重量部のモノマーに対して０.１～約２重量部の範囲の量で存在する重合開始剤；
(iii)１００重量部の油相に対して約５重量部を超えない、好ましくは約３重量部を超えない、および最も好ましくは０.５～１.５重量部の範囲の量の界面活性剤；および
(iv)油中水懸濁液を形成するための油；
を含む混合物を撹拌または激しく撹拌し；
(２)出発成分を重合させる。
【0109】
このような逆懸濁法において、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート(Ｓｐａｎ(登録商標)２０)、ソルビタンモノパルミテート(Ｓｐａｎ(登録商標)４０)、ソルビタンモノオレート(Ｓｐａｎ(登録商標)８０)およびソルビタントリオレート(Ｓｐａｎ(登録商標)８５)などのソルビタンエステル、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリルステアレートおよびＰＥＧステアレートの混合物(Ａｒｌａｃｅｌ(登録商標))ならびにセルロースアセテートから成る群から選択され得る。
【0110】
上記工程において、重合開始剤は、ｔ－ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイル、アゾビスシアノ吉草酸(４，４'－アゾビス(４－シアノペンタン酸としても知られる))、ＡＩＢＮ(アゾビスイソブチロニトリル)、または１，１’－アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)または１以上の光開始剤、例えば２－ヒドロキシ－４'－(２－ヒドロキシエトキシ)－２－メチルプロピオフェノン(１０６７９７－５３－９)；２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオフェノン(Ｄａｒｏｃｕｒ(登録商標)１１７３、７４７３－９８－５)；２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン(２４６５０－４２－８)；２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン(Ｉｒｇａｃｕｒｅ(登録商標)、２４６５０－４２－８)または２－メチル－４'－(メチルチオ)－２－モルホリノプロピオフェノン(Ｉｒｇａｃｕｒｅ(登録商標)、７１８６８－１０－５)を含み得る。
【0111】
さらに、油は、パラフィン油、シリコーン油およびヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどの有機溶媒から選択され得る。
【0112】
充填は、受動的吸着(薬物溶液中でのポリマーの膨潤)またはイオン相互作用などの、当業者に既知の多くの方法により実施され得る。
【0113】
薬物充填量を増加させ、薬物放出速度を制御するために、非共有相互作用により薬物と相互作用することができる特定の化学部分をポリマー骨格に導入する概念が考案された。このような相互作用の例は、とりわけ、静電相互作用(以降に記載する)、疎水性相互作用、π－πスタッキングおよび水素結合を含む。
【0114】
薬物
組成物は有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
組成物は有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0115】
有利には、ブプレノルフィン遊離塩基またはブプレノルフィン塩酸塩などのその薬学的に許容される塩の形態である。有利には、ブプレノルフィンは塩酸塩の形態である。
【0116】
有利には、本発明の組成物において、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、非共有相互作用により、上記で定義されるマイクロスフェアに充填／吸収される。薬物またはプロドラッグを封入するこの特定の方法は、物理的封入と称される。
【0117】
本発明のマイクロスフェアへのブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、マイクロスフェア製造後のブプレノルフィン前充填などの当業者に既知の多くの方法により実施され得る。溶液中のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を予め決定された時間分解性マイクロスフェアと混合し、その後混合物を凍結乾燥する。
【0118】
有利には、本発明の組成物は、０.１～５０ｍｇ／ｍＬ、より有利には、０.５～１０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0119】
有利には、本発明の組成物は、初日に２０ｗｔ％未満の初期充填量で、破裂することなくブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を放出し、その後１～３０日間毎日、初期充填量の５ｗｔ％～１５ｗｔ％の一定の送達速度で放出する。
【0120】
有利には、生物体内に留置した後、本発明の組成物は、留置(皮膚、関節、臓器、筋肉)後の最初の時間に破裂することなく、血漿中でブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を放出する。ブプレノルフィン濃度は１～７日間、有利には１～１５日間、好ましくは１～３０日間、１ｎｇ／ｍＬ～８ｎｇ／ｍＬの治療範囲内で維持することが可能であり、または好ましくは、ブプレノルフィン充填値が、血漿での破裂なしに末梢鎮痛を得るための局所送達に対して低い(＜１ｍｇ／ｍＬ)ときは、血漿中で検出されない。
【0121】
組成物
本発明の組成物は、有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの上記で定義される親水性分解性マイクロスフェア、および薬学的に許容される担体を含む。担体は注入による投与に適切である。
本発明の組成物は、有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの上記で定義される親水性分解性マイクロスフェア、および薬学的に許容される担体を含む。担体は注入による投与に適切である。
【0122】
ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩および親水性分解性マイクロスフェアは、上記で定義されるとおりである。
【0123】
本発明によれば、薬学的に許容される担体は注入によるブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の投与を意図するものであり、有利には、注射用水、デンプン、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリサッカライド、ヒアルロン酸エステル、造影剤および血漿から成る群から選択される。
【0124】
製剤は、筋肉内、皮下または関節内注射により投与され得る。分解性マイクロスフェア製剤はシリンジによる投与が可能であり、例えば、マイクロスフェアのサイズおよび分布を実施例７に示す。これは２１～３４ゲージの針での投与を可能にする。
【0125】
本発明の組成物はまた、緩衝剤、防腐剤、ゲル化剤、界面活性剤またはこれらの混合物を含み得る。有利には、薬学的に許容される担体は、生理食塩水または注射用水である。
【0126】
本発明の組成物は、数時間から数か月の範囲の期間にわたるブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の延長放出、特に制御放出を可能にする。有利には、本発明の組成物は１日～７日間、有利には１～１５日間、より有利には１～３０日間のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の制御放出を可能にする。
【0127】
本発明の組成物は、例えば、成分ａ)および／またはｃ)の性質または含量を調節することにより、上記で定義される一時的な制御および持続放出を可能にする。
【0128】
本発明はまた、中程度から重度の疼痛の予防および／または処置に使用するための、上記で定義される組成物に関する。
【0129】
本発明はまた、術後疼痛の予防および／または処置、特に局所的な術後疼痛の処置に使用するための、上記で定義される組成物に関する。
【0130】
本発明はまた、オピオイド依存症、オピオイド耐容性およびオピオイド離脱症状などのオピオイド使用障害の予防および／または処置に使用するための、上記で定義される組成物に関する。
【0131】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の上記で定義される組成物を投与することを含む、中程度から重度の疼痛を予防および／または処置する方法に関する。
【0132】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の上記で定義される組成物を投与、有利には局所投与することを含む、術後疼痛を予防および／または処置する、特に術後疼痛を局所的に処置する方法に関する。
【0133】
本発明はまた、必要とする対象に有効量の上記で定義される組成物を投与することを含む、オピオイド依存症、オピオイド耐容性およびオピオイド離脱症状などのオピオイド使用障害を予防および／または処置する方法に関する。
【0134】
本発明はまた、中程度から重度の疼痛を予防および／または処置する医薬のための、上記で定義される組成物の使用に関する。
【0135】
本発明はまた、術後疼痛を予防および／または処置する、特に術後疼痛を局所的に処置する薬剤の製造のための、上記で定義される組成物の使用に関する。
【0136】
本発明はまた、オピオイド依存症、オピオイド耐容性およびオピオイド離脱症状などのオピオイド使用障害を予防および／または処置する薬剤の製造のための、上記で定義される組成物の使用に関する。
【0137】
即座の充填
本発明の特定の実施態様において、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、乾燥無菌マイクロスフェアに即座に充填され得る。
本発明の特定の実施態様において、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、乾燥無菌マイクロスフェアに即座に充填され得る。
【0138】
したがって、本発明はまた、
ｉ)少なくとも１つの上記で定義される親水性分解性マイクロスフェア、および注入投与のための薬学的に許容される担体；
ii)有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩；および
iii)場合により、注入デバイス、
を含む医薬キットであって、親水性分解性マイクロスフェアおよびブプレノルフィンが別個に包装されたものである、キットに関する。
ｉ)少なくとも１つの上記で定義される親水性分解性マイクロスフェア、および注入投与のための薬学的に許容される担体；
ii)有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩；および
iii)場合により、注入デバイス、
を含む医薬キットであって、親水性分解性マイクロスフェアおよびブプレノルフィンが別個に包装されたものである、キットに関する。
【0139】
このような実施態様において、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、有利には、注入直前に親水性分解性マイクロスフェアに充填されることが意図される。
【0140】
有利には、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は、上記で定義されるとおりである。
【0141】
本発明によれば、「注入デバイス」は、非経腸投与のためのいずれかのデバイスを意味する。有利には、注入デバイスは、予め満たされていてよい１以上のシリンジ、および／または１以上のカテーテルまたはマイクロカテーテルである。
【0142】
マイクロスフェアの使用
本発明はまた、必要とする対象への有効量の抗微生物ペプチドの局所送達、遊離には制御および局所送達のための、上記で定義される水性分解性マイクロスフェアの使用に関する。
本発明はまた、必要とする対象への有効量の抗微生物ペプチドの局所送達、遊離には制御および局所送達のための、上記で定義される水性分解性マイクロスフェアの使用に関する。
【0143】
ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩および親水性分解性マイクロスフェアは、上記で定義されるとおりである。
【0144】
有利には、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の持続送達は、破裂することなく、数時間から数か月間、有利には、本発明の組成物は１日～７日間、有利には１～１５日間、より有利には１～３０日間の範囲の期間にわたるものである。
【0145】
本発明はまた、注入投与のための薬学的に許容される担体とともに本明細書に記載の親水性分解性マイクロスフェアを投与することを含む、それを必要とする対象に有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を、有利には破裂することなく、数時間から数か月間、有利には１日～７日間、有利には１～１５日間、より有利には１～３０日間の範囲の期間にわたって送達するための方法に関する。
【0146】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、いかなる場合であっても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【0147】
以下で使用される「ＢＰＮ」とは、ブプレノルフィン塩酸塩をいう。
【0148】
以下で使用される「ＭＳ」とは、マイクロスフェアをいう。
【0149】
実施例１：充填されていない本発明によるマイクロスフェアの製造
出発成分およびそれらの含量を表１ａ、表１ｂおよび表１ｃに要約する。表１ａおよび１ｂはまた、マイクロスフェア合成に使用される主要なパラメーターを要約する。
出発成分およびそれらの含量を表１ａ、表１ｂおよび表１ｃに要約する。表１ａおよび１ｂはまた、マイクロスフェア合成に使用される主要なパラメーターを要約する。
【表2】
【表3】
【表4】
【0150】
１ｗｔ％ ポリビニルアルコール(Ｍｗ＝１３０００～２３０００ｇ／ｍｏｌ)、３ｗｔ％ ＮａＣｌ脱イオン水溶液を含む水相溶液(９１７ｍＬ)を１ｄｍ３の反応器に入れ、５０℃に加熱した。
【0151】
有機相を三角フラスコに調製した。簡潔には、トルエン(３６.９ｇ)および２，２'－アゾビス(２－メチルプロピオニトリル)(ＡＩＢＮ)(０.２８重量％／有機相重量)を計量した。ＡＩＢＮを別のバイアルへ入れ、一定体積分率(約３０％)の計量したトルエンに溶解した。
【0152】
その後、分解性クロスリンカーを三角フラスコに計量した。ポリエチレングリコールメチルエーテル メタクリレート(Ｍｎ＝３００ｇ／ｍｏｌ)またはｔｅｒｔ－ブチル メタクリレート(Ｍｎ＝１４２.２ｇ／ｍｏｌ)および２－メチレン－１，３－ジオキセパン(ＭＤＯ)を計量し、三角フラスコに添加した。その後、トルエンの残量を添加し、モノマーを溶解した。ヘキサンチオール(３ｍｏｌ％／ｍ－ＰＥＧＭＡまたはｔｅｒｔ－ブチル メタクリレートのモル)を三角フラスコに添加した。ＡＩＢＮのトルエン溶液を、モノマーを含む三角フラスコに添加した。最後に、激しく撹拌することなく有機相を透明にし(モノマーおよび開始剤は完全に可溶化されなければならない)、その後、水相へ導入した。
【0153】
５０℃で、有機相を水相へ注いだ。その後、撹拌翼を用いて撹拌(２４０ｒｐｍ)した。４分後、温度を８０℃に昇温させた。８時間後、撹拌を停止し、４０μｍのふるい上でろ過することによりマイクロスフェアを回収し、アセトンおよび水で徹底的に洗浄した。その後マイクロスフェアをふるいのサイズを減少させながら、ふるいにかけた(１２５μｍ、１００μｍ、５０μｍ)。５０～１００μｍのサイズ範囲のＭＳを、薬物回収試験のために回収した。
【0154】
実施例２：ブプレノルフィン塩酸塩を用いた実施例１に従ったマイクロスフェアの充填(ＭＳ合成後の前充填)
ふるい分け工程の後、実施例１で得られた１ｍＬのマイクロスフェア(サイズ範囲５０～１００μｍ)を１５ｍＬポリプロピレンバイアルに入れ、重炭酸ナトリウム水溶液(４ｍＭ)を３ｍＬ添加した。組成に応じたＭＳバッチの番号付けを表２に示す。室温でマイクロスフェアと５分間混合した後、１０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン塩酸塩(Ｓｉｇｍａ、ＰＨＲ１７２９－５０ＭＧ)の水溶液添加した(１ｍｇ～５０ｍｇ)。ブプレノルフィン塩酸塩の充填および持続送達を試験するために使用したＭＳ製剤を表２に要約する。
ふるい分け工程の後、実施例１で得られた１ｍＬのマイクロスフェア(サイズ範囲５０～１００μｍ)を１５ｍＬポリプロピレンバイアルに入れ、重炭酸ナトリウム水溶液(４ｍＭ)を３ｍＬ添加した。組成に応じたＭＳバッチの番号付けを表２に示す。室温でマイクロスフェアと５分間混合した後、１０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン塩酸塩(Ｓｉｇｍａ、ＰＨＲ１７２９－５０ＭＧ)の水溶液添加した(１ｍｇ～５０ｍｇ)。ブプレノルフィン塩酸塩の充填および持続送達を試験するために使用したＭＳ製剤を表２に要約する。
【表5】
【0155】
充填工程はチューブ回転機(約３０ｒｐｍ)で撹拌しながら室温で２時間実施した。
【0156】
その後、蛍光分析法(λｅｍ ２８０ｎｍ、λＥｍ ３５４ｎｍ)により結合していないブプレノルフィン塩酸塩を測定するため、上清を除去した。上清中のブプレノルフィン塩酸塩の量は、標準曲線(０.６～２５μｇ／ｍＬ)からの外挿により得られた。初期量から最終的なブプレノルフィン塩酸塩の量を減算することで、充填量を算出した。充填効率は次の式で計算した：充填効率＝((フィード中のブプレノルフィン塩酸塩－上清中のブプレノルフィン塩酸塩／フィード中の)×１００。ペレットを１０ｍＬの水で洗浄し、マイクロスフェアペレットを凍結乾燥した後、電子ビーム滅菌(１５～２５キログレイ)した。５％の架橋剤を含む試験された各ＭＳ製剤についてのブプレノルフィン装填を表３に要約する
【表6】
【0157】
ブプレノルフィン塩酸塩の添加量を増加させたると、予め形成されたマイクロスフェアに良好な収率で充填を達成することが可能であった。１ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン充填目標に対して、種々の組成のマイクロスフェアの薬物充填量は８５％であり、架橋剤の組成による変動は小さかった(表３および図１)。充填効果は、最も疎水性の高いクロスリンカー、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８およびＰＥＧ２－ＰＣＬ１２を含むミクロスフェアでそれぞれ９４％および９７％と顕著に高く、疎水性の低いクロスリンカー含むＭＳでは充填量が低かった(＜９０％)(表３および図１)。直鎖状のクロスリンカーの代わりに分解性３アームクロスリンカーＰＬＡ７－ＰＣＬ３が存在しても、ブプレノルフィン充填に支障はなかった(ＭＳ１５)。
【0158】
分解性マイクロスフェアに組み込まれたクロスリンカー濃度の増加の影響を分析した。５－１５－３０または５０ｍｏｌ％の分解性クロスリンカーを含むＭＳ製剤についてのブプレノルフィン塩酸塩の充填を表４に要約する。クロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３またはＰＥＧ１３－ＰＣＬ８の濃度が(５％～３０ｍｏｌ％まで)増加したとき、ブプレノルフィン塩酸塩の量は顕著に改善した(図２)。
【0159】
マイクロスフェアが１５％、３０％または５０ｍｏｌ％の分解性クロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８＜－，＞＜－ ＞ＰＥＧ２－ＰＣＬ１２)を含んだとき、薬物充填はほぼ完了し、充填目標１または４ｍｇ／ｍＬに対して９５％超の量であった(表４)。より疎水性の高いクロスリンカー、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８およびＰＥＧ２－ＰＣＬ１２へを含むマイクロスフェアへのブプレノルフィン塩酸塩については明白な差異は存在せず、４ｍｇ／ｍＬの充填目標に対して９５％を超えた。より疎水性の高いｔｅｒｔ－ブチル メタクリレートモノマーを親水性モノマーであるｍ－ＰＥＧＭＡに置き換えたとき、ブプレノルフィン充填は高い効果を達成した(ＭＳ１７)。
【表7】
【0160】
５％または１５ｍｏｌ％のクロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＣＬ８を含むマイクロスフェアへの５０ｍｇ／ｍＬでの高いブプレノルフィン塩酸塩の充填目標について、充填効率は目標の１ｍｇ／ｍＬ(＞９５％)より低かった(８５％)(図３)。約４０ｍｇのブプレノルフィンが、５％または１５ｍｏｌ％の分解性クロスリンカーを含む分解性マイクロスフェアに充填可能である。クロスリンカー含量はブプレノルフィン充填効率に影響を与えなかった。
【0161】
ブプレノルフィンのペイロードは、予め形成された分解性マイクロスフェアで調整可能である。低い薬物ペイロードは、例えば末梢鎮痛のために少量のブプレノルフィンの局所放出に適しており、高い薬物充填量は、例えばオピオイド依存症の患者の治癒のために数週間一定の血漿中ブプレノルフィン濃度を得るのに有用であると思われる。
【0162】
実施例３：実施例２に従って充填されたマイクロスフェアからのブプレノルフィンのインビトロ放出の試験
ブプレノルフィン塩酸塩を充填した無菌乾燥マイクロスフェアについて、マイクロスフェアの膨潤工程を１０ｍＬの水(Ｓｉｇｍａ Ｗ－３５００)中で１０分間実施した。水を除去した後、２５ｍＬのＰＢＳ(Ｓｉｇｍａ Ｐ－５３６８；１０ｍＭ リン酸緩衝化食塩水；０.１３６Ｍ ＮａＣｌ；０.００２７Ｍ ＫＣｌ；ｐＨ７.４)を添加した。
ブプレノルフィン塩酸塩を充填した無菌乾燥マイクロスフェアについて、マイクロスフェアの膨潤工程を１０ｍＬの水(Ｓｉｇｍａ Ｗ－３５００)中で１０分間実施した。水を除去した後、２５ｍＬのＰＢＳ(Ｓｉｇｍａ Ｐ－５３６８；１０ｍＭ リン酸緩衝化食塩水；０.１３６Ｍ ＮａＣｌ；０.００２７Ｍ ＫＣｌ；ｐＨ７.４)を添加した。
【0163】
薬物の溶出は振盪下(１５０ｒｐｍ)、３７℃で起こり、チューブをオーブン内に水平に置いた。チューブをオーブン中に水平に置いた。サンプル(２ｍＬ)を５時間後および毎日採取した。サンプリング時間に培地を新鮮ＰＢＳで完全に入れ替えた。水中およびＰＢＳ上清中の遊離ブプレノルフィンの量を蛍光分析法((λｅｘ ２８０ｎｍ、λＥｍ ３５４ｎｍ)により決定した。
【0164】
結果を表５ならびに図４、５、６、７および８に示す。
【0165】
ブプレノルフィンを充填した無菌乾燥マイクロスフェアの水和を水中で１０分間実施し、その後ＰＢＳ中に移した。マイクロスフェアの水和中のブプレノルフィン量を表５および図４に示す。１７％のペイロードが水和工程中に除去されたＭＳ１４を除いて、クロスリンカーの疎水性の顕著な効果を伴うブプレノルフィンの制御放出(＜１０％)が水中で観測された。水和したマイクロスフェアをＰＢＳに移すと、放出されるブプレノルフィンの量が増加し、薬物の溶出は分解性クロスリンカーの疎水性に応じて減少した。
【0166】
初期の薬物放出は、より疎水性の高いクロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８およびＰＥＧ２－ＰＣＬ１２)の存在下では低く、すなわち疎水性の低いクロスリンカーを含んだＭＳ２およびＭＳ３の３５％と比較して、ＭＳ６では４８時間で１０％であった(図４Ｄ)。水中でのＭＳ水和後のＰＢＳ中でのブプレノルフィンのインビトロ放出は、分解性クロスリンカーの疎水性に依存する。
【表8】
【0167】
ＰＢＳ中での放出の初期段階(図４)の後、種々のマイクロスフェアからの放出プロファイルは、クロスリンカー組成に依存するその分解時間に応じて可変的であった(図５)。クロスリンカー組成(図５)。ＰＢＳ中で、ＭＳ１４、ＭＳ１、ＭＳ２、ＭＳ３では、それぞれ１日、４日、７日および１０日に分解し、より疎水性の高いクロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＬＡ４－ＰＣＬ５、ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８およびＰＥＧ２－ＰＣＬ１２)を含むＭＳについては、ＭＳの分解は遅く、１４日で達成されなった。ブプレノルフィンの長期かつ持続的な送達はＭＳ６を用いて達成できた。
【0168】
クロスリンカーの疎水性は、水中での膨潤工程後のＭＳからのブプレノルフィンの初期流速を制御し、ＭＳ分解時間を制御することによって放出のさらなる段階を制御する。実施例１の分解性マイクロスフェアからのブプレノルフィンの流速は、ＭＳ分解時間に依存し、その結果、クロスリンカーの疎水性に依存する。
【0169】
ＰＢＳ中でのブプレノルフィン放出期間は、ＭＳ分解時間、すなわち分解性クロスリンカーの分配係数Ｐにしたがって増加する。放出実験中のＭＳの分解順序は、クロスリンカーの疎水性に従うため、ＭＳ１４は２４時間、ＭＳ１は４日、ＭＳ２は７日、ＭＳ３は１０日で分解した。より疎水性の高いクロスリンカーを５ｍｏｌ％含む他のＭＳ(ＭＳ４、ＭＳ５およびＭＳ６)は、ＰＢＳでの２週間のインキュベート期間中に分解しなかった。５ｍｏｌ％の３アームクロスリンカーのＭＳ１５は５ｍｏｌ％の直鎖状クロスリンカーのＭＳ３より分解が遅く、ブプレノルフィン放出は２つのマイクロスフェアで異なった。クロスリンカーの構造(直鎖または分岐)は、分解性ＭＳからのブプレノルフィン放出を制御する因子であると考えられる。
【0170】
ブプレノルフィン放出に対する分解性ＭＳ中のクロスリンカー濃度の影響を図６および図７に示す。クロスリンカーＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３またはＰＥＧ１３－ＰＣＬ８を５ｍｏｌ％含むマイクロスフェアと比較して、マイクロスフェアがクロスリンカー１５％または３０ｍｏｌ％含むとき、水中での膨潤工程およびＰＢＳ中でのインキュベート初期(５時間、２４時間および４８時間)のブプレノルフィン放出が顕著に減少した(図６)。ＰＢＳ中で４８時間後、疎水性が増加する分解性クロスリンカーを５ｍｏｌ％含むＭＳ３およびＭＳ５について、それぞれ４０％または２０％であったのに対し、高度に架橋したマイクロスフェア(ＭＳ７、ＭＳ１０、ＭＳ８、ＭＳ１１)からは約１０％のブプレノルフィンが溶出した。
【0171】
高濃度のクロスリンカーでは、５ｍｏｌ％のクロスリンカーのマイクロスフェアと比較して、ブプレノルフィンの溶出が顕著に減少した。１５ｍｏｌ％または３０ｍｏｌ％のクロスリンカーでは、ブプレノルフィンの溶出プロファイルについて、２つのグループ間でほとんど差異がなかった(図６および図７)。分解性ＭＳからのブプレノルフィン溶出はマイクロスフェアの架橋度によって制御でき、ハイドロゲルのメッシュサイズが薬物放出に大きく影響することが示された。
【0172】
高度に架橋したマイクロスフェアからのブプレノルフィン放出(＞５％)は、ＰＢＳ中で少なくとも２週間持続した。クロスリンカー濃度の増加はブプレノルフィン放出期間を延長し、ブプレノルフィンの流速を低減した(図７)。
【0173】
インビトロ放出プロファイルへのブプレノルフィンペイロードの影響を、同一のクロスリンカーで２つの濃度について試験した(図８)。分解性ＭＳ５およびＭＳ８マイクロスフェアからのブプレノルフィン放出は、ペイロード：１ｍｇ／ｍＬまたは４３ｍｇ／ｍＬにより大きく変化しなかった(図８)。
【0174】
以前の観測(図７)に従って、各ペイロードについての放出はクロスリンカー含量に依存し、５ｍｏｌ％のクロスリンカーを含むＭＳ(ＭＳ５)と比較して、１５ｍｏｌ％のクロスリンカーを含むＭＳ(ＭＳ８)は、各ペイロードについて放出量が少なかった。これらの結果により、クロスリンカーの疎水性に加えて、ヒドロゲルのメッシュサイズがブプレノルフィン溶出に重要なパラメーターであることが確認される。
【0175】
ブプレノルフィン放出期間の延長は、希水酸化ナトリウム溶液中でのマイクロスフェアの迅速な分解中に観測されたマイクロスフェア分解時間の延長により説明され得る(図９)。
【0176】
実施例４．実施例１に従った、無菌マイクロスフェアへのブプレノルフィン塩酸塩即座の充填
ふるい分け工程の後、実施例１で得られた１ｍＬのマイクロスフェア(サイズ範囲５０～１００μｍ)の、２.５％(ｗ／ｖ)マンニトールおよび４ｍＭ 重炭酸ナトリウムを含む１５ｍＬの溶液との懸濁液を調製した。均一化後、マイクロスフェアのペレットを回収し、凍結乾燥し、電子ビーム照射(１５～２５キログレイ)により滅菌した。その後、３ｍＬの水に溶解したブプレノルフィン塩酸塩(１ｍｇから４ｍｇまで)を、滅菌乾燥マイクロスフェアに添加した。
ふるい分け工程の後、実施例１で得られた１ｍＬのマイクロスフェア(サイズ範囲５０～１００μｍ)の、２.５％(ｗ／ｖ)マンニトールおよび４ｍＭ 重炭酸ナトリウムを含む１５ｍＬの溶液との懸濁液を調製した。均一化後、マイクロスフェアのペレットを回収し、凍結乾燥し、電子ビーム照射(１５～２５キログレイ)により滅菌した。その後、３ｍＬの水に溶解したブプレノルフィン塩酸塩(１ｍｇから４ｍｇまで)を、滅菌乾燥マイクロスフェアに添加した。
【0177】
充填工程はチューブ回転機(約３０ｒｐｍ)で撹拌しながら室温で５分間実施した。その後、蛍光分析法(λｅｍ ２８０ｎｍ、λＥｍ ３５４ｎｍ)により結合していないブプレノルフィン塩酸塩を測定するため、上清を除去した。ブプレノルフィン塩酸塩の量は、標準曲線(０.６～２５μｇ／ｍＬ)からの外挿により得られた。乾燥無菌ＭＳへの即座のブプレノルフィン充填を表６に要約する。その後、インビトロ薬物放出試験(３７℃、１５０ｒｐｍ)のために、ブプレノルフィン塩酸塩を充填したマイクロスフェアにＰＢＳ(２５ｍＬ)を添加した。ブプレノルフィン塩酸塩の放出を蛍光分析法(λｅｘ ２８０ｎｍ、λＥｍ ３５４ｎｍ)により分析した(図１０)。
【表9】
【0178】
乾燥無菌マイクロスフェアへのブプレノルフィンは、平均収率７１％で実施可能であった。充填後、マイクロスフェアをＰＢＳ中に直ちに移すことにより、メタクリル酸を含むマイクロスフェア(ＭＳ１６)について顕著な薬物放出が誘発された(図１０)。対照的に、メタクリル酸を含まないマイクロスフェア(ＭＳ３およびＭＳ１１)については、放出はより持続的であった。放出はＭＳ分解時間に依存し、５ｍｏｌ％の低疎水性クロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＬＡ７－ＰＣＬ３；ＬｏｇＰ＝３.２)のＭＳ３では、完全なＭＳ分解まで薬物放出が１０日間持続した。３０ｍｏｌ％のより疎水性の高いクロスリンカー(ＰＥＧ１３－ＰＣＬ８；ＬｏｇＰ＝６.５)のＭＳ１１では、ブプレノルフィンの流速がより遅く、薬物放出はＰＢＳ中で１か月後でも達成されなった。無菌乾燥マイクロスフェアへのブプレノルフィンの即座の充填は、ＭＳ分解時間により制御される持続的な薬物放出を可能にする。
【0179】
実施例５：実施例２に従った、ブプレノルフィンを充填した分解性マイクロスフェアをウサギに皮下注射した後の期間中の血漿ブプレノルフィン濃度試験
ブプレノルフィン(目標充填量２または４ｍｇ／ｍＬ)を充填した分解性マイクロスフェア(ＭＳ３およびＭＳ４、ブプレノルフィンはそれぞれ１０日および３０日)を、鎮静作用の発現をよりよく観察するために、ニュージーランドウサギ(ｎ＝５)の背中の皮下に麻酔なしで埋め込んだ。注射用ブプレノルフィン(Ｂｕｐａｑ(登録商標)、複数回用量０.３ｍｇ／ｍＬ 注射用溶液、Ｖｉｒｂａｃ)を、参照として６０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。次の時点：注射前(Ｔ０)、１５分、３０分、１時間、３時間、５時間、２４時間、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日でブプレノルフィンの全身濃度を評価するために、耳介動脈で血液サンプル(約２.５ｍＬ)を回収した。ブプレノルフィンの定量は、組み合わせたＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ(ＬＯＤ＝０.１ｎｇ／ｍＬ、ＬＯＱ＝０.３ｎｇ／ｍＬ)で実施した。注入されたブプレノルフィンの用量は、分解性マイクロスフェアからのブプレノルフィン溶出期間にわたって注射用ブプレノルフィンを繰り返し注射するのと同等の用量、すなわち１０日間の送達については、注射用ブプレノルフィンの総注入量は、注射１回あたり３０または６０μｇ／ｋｇ×１０注入と決定された(表７)。
ブプレノルフィン(目標充填量２または４ｍｇ／ｍＬ)を充填した分解性マイクロスフェア(ＭＳ３およびＭＳ４、ブプレノルフィンはそれぞれ１０日および３０日)を、鎮静作用の発現をよりよく観察するために、ニュージーランドウサギ(ｎ＝５)の背中の皮下に麻酔なしで埋め込んだ。注射用ブプレノルフィン(Ｂｕｐａｑ(登録商標)、複数回用量０.３ｍｇ／ｍＬ 注射用溶液、Ｖｉｒｂａｃ)を、参照として６０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与した。次の時点：注射前(Ｔ０)、１５分、３０分、１時間、３時間、５時間、２４時間、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日でブプレノルフィンの全身濃度を評価するために、耳介動脈で血液サンプル(約２.５ｍＬ)を回収した。ブプレノルフィンの定量は、組み合わせたＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ(ＬＯＤ＝０.１ｎｇ／ｍＬ、ＬＯＱ＝０.３ｎｇ／ｍＬ)で実施した。注入されたブプレノルフィンの用量は、分解性マイクロスフェアからのブプレノルフィン溶出期間にわたって注射用ブプレノルフィンを繰り返し注射するのと同等の用量、すなわち１０日間の送達については、注射用ブプレノルフィンの総注入量は、注射１回あたり３０または６０μｇ／ｋｇ×１０注入と決定された(表７)。
【表10】
【0180】
ウサギに投与された種々の用量は、ＭＳ分解時間と注射されたブプレノルフィンの量に応じて２匹の動物間で変化する１つのパラメーターを用いて、一組で動物を比較することを可能にするために選択した。動物１および２は３ｍｇ／ｍＬで充填されたＭＳ４を受けたが、動物１は動物２と比較して３倍のＭＳを受け、それぞれ３０日および１０日の処置期間に相当する。動物２および３は、同濃度で充填された同量のＭＳを受けたが、動物２はＭＳ４を受け、動物３はＭＳ３を受けた。動物３および４は同一の処置を受けた。動物４と５は共にＭＳ３を受けたが、動物４は３ｍｇ／ｍＬのＭＳを受け、動物５は１.５ｍｇ／ｍＬで充填されたＭＳを受けた。ＭＳの分解時間とブプレノルフィンの投与量に応じて、血漿レベルを分析した(図１１)。対照として、注射用ブプレノルフィン(Ｂｕｐａｃ、０.３ｍｇ／ｍＬ)を６０μｇ／Ｋｇで１回投与した。
【0181】
インビボで、ブプレノルフィン充填ＭＳをウサギに皮下留置した後、ブプレノルフィンの血漿通過はバーストすることなく起こり、ＭＳ３およびＭＳ４でそれぞれ４日間または７日間持続し、これはインビボブプレノルフィン溶出へのマイクロスフェア分解時間への影響を示す(表８)。
【0182】
ＭＳ３およびＭＳ４については、留置されたブプレノルフィン量を増加させても血漿中に存在する期間は延長されず、ブプレノルフィンの血漿濃度が上昇するのみであった(図１１)。インビトロ試験と比較してブプレノルフィンの放出はインビボで加速された(図５)、ブプレノルフィンはＭＳ３からは１０日でＰＢＳから溶出し、ＭＳ４での溶出はＰＢＳ中で２週間後でも完了しなかった。ウサギへの皮下留置後、血漿中でのブプレノルフィン放出は遅延し、これは実施例１の分解性ＭＳが数日間効率的なブプレノルフィン送達プラットフォームであることを示す。より長い分解時間を有するＭＳ(ＭＳ５またはＭＳ６)の留置は、血漿中でより長期間のブプレノルフィン放出を可能にする。
【0183】
実施例６：ブプレノルフィン充填マイクロスフェアの注入１か月後の埋め込み部分におけるブプレノルフィンの組織濃度
ＭＳ３およびＭＳ４の移植から１ヶ月後、すべての動物について移植部位の残留ブプレノルフィンを測定した。組織では、１ｇあたりのブプレノルフィンのｎｇを濃度(ｎＭ)で二次的に表現した(図１２)
ＭＳ３およびＭＳ４の移植から１ヶ月後、すべての動物について移植部位の残留ブプレノルフィンを測定した。組織では、１ｇあたりのブプレノルフィンのｎｇを濃度(ｎＭ)で二次的に表現した(図１２)
【0184】
ブプレノルフィンは注入後１か月で注入部位の皮膚で検出された。組織内の残留濃度は、，マイクロスフェアの分解時間と注入された薬物の量に依存する。そうでなければ、１.２～５４ｎＭの局所残存濃度は、まだ活性であり、ブプレノルフィンのミュー受容体を局所的に阻害する可能性がある(ミュー受容体に対する刺激濃度のＥＣ５０値は１ｎＭ程度)(Lutfy K, Cowan A.. Curr Neuropharmacol 2004; 2: 395-402)。
【0185】
実施例７：生理食塩水中での膨潤後の無菌親水性マイクロスフェア(ＭＳ３およびＭＳ４)のサイズ分布
薬物動態試験に使用された２つのバッチからの無菌マイクロスフェアは、同様のサイズ分布を有する(５０～１２０μｍ)(図１３)。
薬物動態試験に使用された２つのバッチからの無菌マイクロスフェアは、同様のサイズ分布を有する(５０～１２０μｍ)(図１３)。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】