特表 2023-533810 ２－ブロモグルタル酸ジエステルを合成するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-04

(54)【発明の名称】２－ブロモグルタル酸ジエステルを合成するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/307 20060101AFI20230728BHJP

   C07C 69/63 20060101ALI20230728BHJP

【ＦＩ】

C07C67/307

C07C69/63

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023502679

(86)(22)【出願日】2021-07-16

(85)【翻訳文提出日】2023-01-13

(86)【国際出願番号】 EP2021070022

(87)【国際公開番号】W WO2022013440

(87)【国際公開日】2022-01-20

(31)【優先権主張番号】20305823.5

(32)【優先日】2020-07-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591052505

【氏名又は名称】ゲルベ

【氏名又は名称原語表記】ＧＵＥＲＢＥＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パラチアン ジャン－ミッシェル

(72)【発明者】

【氏名】セルフ マルティーヌ

【テーマコード（参考）】

4H006

【Ｆターム（参考）】

4H006AA01

4H006AA02

4H006AB84

4H006AC30

4H006AD16

4H006BC10

4H006BC31

4H006BM10

4H006BM73

4H006KA31

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを調製するための方法であって、
式（ＢＡ）のブチロラクトン酸を、酸たとえば、硫酸の存在下に、式ＲＯＨのアルコールと反応させることによって、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを形成させ；式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを、ガス状の臭化水素酸をバブリングさせることによって、臭素化することを含む方法に関する。本発明にはさらに、ＨＰＬＣ分析によって測定して９０％以上の純度を有する式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルが含まれる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを調製するためのプロセスであって、

【化1】

［式中、Ｒは、（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル基を表す］
（ｂ）式（ＢＡ）のブチロラクトン酸を、式ＲＯＨのアルコールと、酸たとえば硫酸の存在下に反応させることによって式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを形成させるステップ；

【化2】

【化3】

；及び
（ｃ）ガス状の臭化水素酸を用いてスパージングすることによって、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを臭素化して、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルとするステップ；
を含む、プロセス。

【請求項2】

ステップ（ｂ）が、式ＣＨ_３ＣＯＯＲの酢酸エステルの存在下に実施されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

ステップ（ｂ）の際に、真空蒸留によって水が除去されることを特徴とする、請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項4】

ステップ（ｂ）において、式（ＢＡ）のブチロラクトン酸及びアルコールＲＯＨが、ＲＯＨ／ＢＡのモル比が２～１０の間になるような量で導入されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項5】

ステップ（ｂ）の完結時に、前記反応媒体を冷却して１５℃未満の温度とし、水を添加した後で放置して、沈降により分離させて、有機相及び分離された水相とを形成させ、次いで前記水相を除去し、前記有機相を真空蒸留により脱水させるか、及び／又は真空下で濃縮してから、ステップ（ｃ）にかけることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項6】

ステップ（ｃ）が、以下の、
－ 前記反応媒体の温度を、５℃～４０℃の間に設定するステップ、
－ ガス状の臭化水素酸を、ステップ（ｂ）において使用されたブチロラクトン酸（ＢＡ）の量を基準にして、１～１．５ｍｏｌ．ｅｑ．の間の量で導入するステップ、
－ 有利には３時間～８時間の時間をかけて真空蒸留して、前記反応媒体から水を除去するステップ、
－ 前記反応媒体の温度を、５℃～４０℃の間に戻すステップ、
のステップのサイクルを含み、前記複数のステップのサイクルが、有利には、３～８回繰り返されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項7】

水溶液中でＬ－グルタミン酸を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、式（ＢＡ）のブチロラクトン酸を形成させる第一のステップ（ａ）を含むことを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項8】

ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応混合物が、以下の
（ｄ）ステップ（ｃ）の完結時に得られる前記反応混合物を塩基性水溶液に導入するステップであって、前記得られた溶液は、典型的には７．５～９．５の間のｐＨを有している、ステップ；
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた前記溶液を沈降させることにより分離して、有機相及び分離された水相を形成させ、次いで前記水相を除去するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で得られた前記有機相を、６５℃～７５℃の間の温度に達するまで真空下で濃縮し、それに続けて、真空下で乾燥させるステップ；
（ｇ）場合によっては、濾過するステップ；及び
式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを回収するステップ；
の、追加のステップにかけられることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項9】

ステップ（ｃ）、（ｆ）、又は（ｇ）の完結時に得られる、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを、臭素塩、たとえばＬｉＢｒ又はテトラブチルアンモニウムブロミドを添加することによる、さらなるラセミ化ステップにかけることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項10】

Ｒがｎ－ブチル基に相当することを特徴とする、請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項11】

ステップ（ｂ）と（ｃ）との間で実施される前記真空蒸留操作が、共沸蒸留であることを特徴とする、請求項３～１０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項12】

下記の式（Ｉ）の化合物であって、

【化4】

［式中、Ｒは、（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル基、好ましくはブチル基を表す］
ＨＰＬＣ分析による測定で、９０％以上の純度を有する、化合物。

【請求項13】

Ｒがｎ－ブチル基に相当することを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

その純度が９５％以上であることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の化合物。

【請求項15】

その純度が９７％以上であることを特徴とする、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２－ブロモグルタル酸ジエステルを調製するための新規なプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

α－ハログルタル酸及びそれらのエステルは、有機合成における有用な基礎的な構成単位であり、それによって、錯体分子の中にα－グルタル酸フラグメントを、単純な求核置換反応を介して組み入れることが可能となる。

【0003】

欧州特許第１ ９３１ ６７３号明細書には、ＰＣＴＡから誘導された、新規なガドリニウム錯体が記載されており、それらは、医用画像形成法の分野における造影剤としての用途を有している。それらの錯体のいくつか、とりわけガドピクレノールの側鎖には、α－グルタル酸フラグメントが含まれている。欧州特許第１ ９３１ ６７３号明細書に記載されているガドピクレノール（その立体異性体の全ての混合物の形態にある）の合成には、２－ブロモグルタル酸ジエチルを用いたピクレン（ｐｙｃｌｅｎｅ）のアルキル化が含まれ、その結果中間体のヘキサエステルが得られ、次いでそれを加水分解して相当するヘキサ酸とし、次いでそれを、ガドリニウムの供給源を用いて錯体化させる。欧州特許第１ ９３１ ６７３号明細書に記載されたプロセスに従って調製したガドピクレノールは、最終的には、ガドリニウムのヘキサ酸錯体を３－アミノ－１，２－プロパンジオールと反応させることにより得られる。

【化1】

【0004】

２－ブロモグルタル酸ジエチル（以後においては、ＥＢＧと呼ぶ）は、比較的に不安定な化合物であって、温度の影響又は水の存在下で、時間の経過と共に分解する。より具体的には、この特定のα－ハログルタル酸エステルは、加水分解されたり、或いは環化されたりして、それにより臭素原子を失う傾向がある。商業的なＥＢＧを精製したり、或いは改良された純度でそれを得るための新規な合成経路を開発したり、その分解を防止したりするための試みがなされてきたが、いまだに成功していない。

【0005】

したがって、本願発明者らは、ＥＢＧよりも安定性が高く、それと同時に、たとえばガドピクレノールの合成を達成するのに十分な反応性を有するような、ＥＢＧに代わるものを探索してきた。したがって、ＥＢＧに比較して改良された安定性の基準では合格している、グルタル酸のクロロ誘導体は、それらが十分な反応性を有していないという点で、満足のいく代替え物とはなりえない。ヨード誘導体は、それ自体に関する限り、それらのブロモ類似体よりは反応性が高いが、より不安定でもある。本願発明者ら実施した探索研究により、特にガドピクレノールの合成におけるＥＢＧの代替え物として、２－ブロモグルタル酸ジ－（Ｃ_３～Ｃ_６）－アルキル化合物を選択することが可能となった。しかしながら、それに相当する市販されている製品は、たとえばガドピクレノールのような、ヒトに投与することを目的とした医薬用製品の調製で使用するのに十分な、高いレベルの純度は有していない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、十分なレベルの純度でそれらを得ることが可能で、且つ工業的なスケールで効率よく実施することが可能な、２－ブロモグルタル酸ジ－（Ｃ_３～Ｃ_６）－アルキル化合物を調製するための新規なプロセスを開発する必要がある。

【0007】

今のところ、２－ブロモグルタル酸ジエステルの合成が文献に記載されることは、極めて稀である。旧チェコスロバキア特許第２０９２６６Ｂ１号明細書（特許権付与、１９８３年）が、本願発明者らの知る限りでは、これらの化合物の調製を述べている唯一の文献である。それは、一般的には、α－ハログルタル酸又はそのアルキルジエステルの式Ｒ’Ｏ_２ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｘ）ＣＯ_２Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は（Ｃ_１～Ｃ_５）アルキル基であり、Ｘは、臭素原子又は塩素原子に相当する）を調製するためのプロセスに関するが、しかしながらそこで強調されているのは明らかに、クロロ誘導体の調製である。前記誘導体は、アンチモンベースの触媒の存在下に、グルタル酸ジエステルを塩素化することにより得られる。前記文書では、記載されている方法により、従来技術のプロセスにおけるよりも良好な選択率で、α位でのモノ塩素化を実施することが可能となると断言しているものの、かなりの量のβ－クロロ又はα－ジクロロ及びトリクロロ誘導体が形成され、α－モノクロロ反応生成物についての選択率が、そのアンチモンベースの触媒の素性に依存して、６３．１６％～８６．１％の間の範囲であり、その出発物質のエステルそのものの転化率のレベルが、８６．１０％～９８．９％の間で振れているという事実が残ったままである。その出発物質の転化率のレベルが、最高となる条件では、得られるα－モノクロロ反応生成物が、わずか７９％の選択率でしかないということに注目すべきである。このプロセスのまた別の重大な欠陥はさらに、極めて毒性の強いアンチモンを使用することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

したがって、本発明は、次の式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを調製するためのプロセスに関する：

【化2】

［式中、Ｒは、（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル基を表す］
これには以下のステップが含まれる：
（ｂ）式（ＢＡ）のブチロラクトン酸を、式ＲＯＨのアルコールと、酸たとえば硫酸の存在下に反応させることによって式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを形成させるステップ；

【化3】

【化4】

及び
（ｃ）ガス状の臭化水素酸を用いてスパージングすることによって、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを臭素化して、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルとするステップ。

【0009】

本発明の目的のためには、「（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル基」という用語は、３～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素ベースの鎖を意味している。例としては、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、又はヘキシル基、特にはｎ－ブチル基（ブチルとも呼ばれる）を挙げることができる。

【0010】

式（ＢＡ）のブチロラクトン酸は、カルボキシ－γ－ブチロラクトンとも呼ばれる。

【0011】

一つの好ましい実施態様においては、Ｒが、ブチル基に相当し、本発明によるプロセスによって、式（ＢＢＧ）の２－ブロモグルタル酸ジブチル（２－ブロモ－１，５－ペンタン二酸ジブチル（ＣＡＳ Ｎｏ：１０４８６７－１３－２）とも呼ばれる）を調製することが可能となる。

【化5】

【0012】

一つの具体的な実施態様においては、本発明によるプロセスには、水溶液中でＬ－グルタミン酸を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、式（ＢＡ）のブチロラクトン酸を形成させる、第一のステップ（ａ）が含まれる。

【0013】

ステップ（ａ）
この第一のステップは、一般的に入手可能な出発物質であるＬ－グルタミン酸から、当業者には周知である反応によって、ブチロラクトン酸（ＢＡ）を形成させることからなっている。

【0014】

Ｌ－グルタミン酸を水の中に導入するが、使用される水の質量の、導入されるＬ－グルタミン酸の質量に対する比率は、典型的には１より大、とりわけ１．５より大、典型的には２に等しい。水の密度は１ｇ／ｍＬに等しく、以後の記述においては、水（又は、類似的に、各種その他の溶媒又は溶液）の質量の、溶質の質量に対するそのような比率は、「体積当量（ｖｏｌｕｍｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」又はその略称として「ｖｏｌ．ｅｑ．」の表現で表されるであろう。

【0015】

このプロセスにおいて使用する水は、少なくとも、脱イオン水と同等の品質の水であって、たとえばα－クロロ不純物のような不純物の生成を避けるのが好ましい。特には、それが脱イオン水又は注射用水（ＷＦＩ）であればよい。

【0016】

そのようにして得られた水溶液を、次いで、典型的には、撹拌しながら加熱して、有利には４０℃～７０℃の間、特には４５℃～６５℃の間、好ましくは５０℃～６０℃の間、とりわけ５５℃の温度とする。

【0017】

次いで、先に設定した温度を保持しながら、亜硝酸ナトリウム水溶液を、Ｌ－グルタミン酸溶液に、好ましくは撹拌しながら徐々に添加する。

【0018】

前記亜硝酸ナトリウム水溶液は、それに含まれる亜硝酸ナトリウムの質量を基準にして、使用される水の量が、たとえば０．８～５．０ｖｏｌ．ｅｑ．の間、とりわけ１．０～３．０ｖｏｌ．ｅｑ．の間、典型的には２ｖｏｌ．ｅｑ．となるようにする。

【0019】

亜硝酸ナトリウムは、とりわけ、化学量論比よりも少し過剰になるようにして、Ｌ－グルタミン酸溶液の中に導入するのがよい。そうすると、亜硝酸ナトリウムとして導入される物質の量の、Ｌ－グルタミン酸として最初に導入される物質の量に対する比率が、１より大となるが、典型的には１．５未満、とりわけ１．３未満、有利には１．２未満とする。別の言い方をすれば、導入される亜硝酸ナトリウムの量が、最初に導入されるＬ－グルタミン酸の量（これ自体が、１モル当量に相当する）を基準にして、１モル当量（ｍｏｌ．ｅｑ．，）より大であるが、典型的には１．５ｍｏｌ．ｅｑ．未満、とりわけ１．３ｍｏｌ．ｅｑ．未満、有利には１．２ｍｏｌ．ｅｑ．未満である。

【0020】

亜硝酸ナトリウム及びＬ－グルタミン酸を含む反応混合物を、次いで、典型的には、溶液の中に存在する各種の化合物が溶解するまでの時間、典型的には２時間～１０時間の間、好ましくは２時間～５時間の間、有利には４０℃～７０℃の間、特には４５℃～６５℃の間、好ましくは５０℃～６０℃の間、とりわけ５５℃の温度で撹拌下に維持する。

【0021】

次いでそれを、有利には１０℃～４５℃の間、好ましくは１０℃～３５℃の間、特には１５℃～３０℃の間、好ましくは２０℃～２５℃の間の温度にまで冷却し、次いで、酸、たとえば好ましくは３３％ｍ／ｍの塩酸の溶液を添加することによって中和するが、そこで、塩酸として導入される物質の量が近いか、典型的には等しい。したがって、塩酸として導入される物質の量は、最初に導入されたＬ－グルタミン酸の量を基準にして、１モル当量（ｍｏｌ．ｅｑ．，）より大ではあるが、典型的には１．５ｍｏｌ．ｅｑ．未満、とりわけ１．３ｍｏｌ．ｅｑ．未満、有利には１．２ｍｏｌ．ｅｑ．未満である。

【0022】

そのようにして中和された反応混合物を次いで、典型的には、真空下で、最高で５０℃より高い温度、たとえば６０℃まで温度を徐々に上げて、濃縮する。

【0023】

以後の記述においては、「真空下」という表現は、１０～５００ｍｂａｒの間、とりわけ１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力を指すが、その温度は、適切に特定される。

【0024】

ステップ（ａ）の完結時の、粗製のブチロラクトン酸（ＢＡ）を得るための減圧濃縮操作に関しては、これは、典型的には、１００ｍｂａｒ未満の圧力で、温度は徐々に、６０℃に達するまで上げてゆくことにより、実施される。

【0025】

ステップ（ａ）と（ｂ）とは、ワンポットの実施態様で、すなわち単離又は精製の中間ステップなしで実施するのが好ましい。

【0026】

ステップ（ｂ）
ステップ（ｂ）は、式（ＢＡ）のブチロラクトン酸を、式ＲＯＨのアルコールと反応させることによる、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルの形成を目的としている。

【化6】

【0027】

一つの好ましい実施態様においては、ブチロラクトン酸（ＢＡ）が先に述べたステップ（ａ）から得られ、精製すること無く、次いでステップ（ｂ）で採用される。

【0028】

このステップの間に、そのラクトンの開環と、二つのエステル官能基－Ｃ（Ｏ）ＯＲの生成とが、並行的又は連続的に起きる。

【0029】

アルコールＲＯＨは、ブチロラクトン酸に対して過剰に導入するのが好ましい。したがって、導入されるＲＯＨの量は、最初に導入されたブチロラクトン酸の量を基準にして、好ましくは２モル当量（ｍｏｌ．ｅｑ．，）以上、とりわけ４ｍｏｌ．ｅｑ．以上、有利には２～１０ｍｏｌ．ｅｑ．の間、特には４～１０ｍｏｌ．ｅｑ．の間、典型的には５ｍｏｌ．ｅｑに等しい。ステップ（ａ）からブチロラクトン酸が得られた場合、導入されるＲＯＨの量は、最初に導入されたＬ－グルタミン酸の量に対しての表現であって、ｍｏｌ．ｅｑ．の数字は、未変化のままで示されるということに注意されたい。

【0030】

一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｂ）を、式ＣＨ_３ＣＯＯＲの酢酸エステルの存在下に実施する。そこで、導入される酢酸エステルの量は、導入されるアルコールＲＯＨの量を基準にして、典型的には０．１～０．７ｍｏｌ．ｅｑ．の間、とりわけ０．２～０．５ｍｏｌ．ｅｑ．の間、有利には０．３～０．４ｍｏｌ．ｅｑ．の間である。

【0031】

ステップ（ｂ）の間に起きる、二つのエステル官能基－Ｃ（Ｏ）ＯＲの生成は、酸触媒作用により実施するのが有利となり得る。したがって、ステップ（ｂ）は、触媒量の酸、たとえば硫酸の存在下に実施するのが好ましい。そのような条件下では、ラクトンが容易に開環して、式（ＨＧ）の２－ヒドロキシグルタル酸が形成され、それに続けて、そのカルボン酸官能基のアルコールＲＯＨとのエステル化が起きる。

【化7】

【0032】

したがって、本発明によるプロセスのステップ（ｂ）にはさらに、式（ＨＧ）の２－ヒドロキシグルタル酸と式ＲＯＨのアルコールとの反応による、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルの生成も含まれる。

【0033】

それとは逆に、ブチロラクトン酸（ＢＡ）が、開環するより前に、第一のエステル化反応を行って、下記の式（ＢＲ）のエステル化されたラクトンを形成することも可能である。

【化8】

【0034】

したがって、本発明によるプロセスのステップ（ｂ）にはさらに、式（ＢＲ）のエステル化されたラクトンと式ＲＯＨのアルコールとの反応による、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルの生成も含まれる。

【0035】

当業者にとっては明瞭なことであろうが、本発明によるプロセスを、ステップ（ｂ）のための出発物質として、ブチロラクトン酸（ＢＡ）に代えて、式（ＨＧ）の２－ヒドロキシグルタル酸又は式（ＢＲ）のエステル化されたラクトンを使用して実施することも可能である。

【0036】

一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｂ）の反応混合物の中に存在する、典型的にはインシッツで生成した水を、２％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１．５％（ｗ／ｗ）未満、有利には０．８％（ｗ／ｗ）未満の水の質量分率を有する反応媒体が得られるまで、真空蒸留により除去する。

【0037】

ステップ（ｂ）の前記反応混合物にはさらに、とりわけ、式（ＢＡ）のブチロラクトン酸、式ＲＯＨのアルコール、及び有利には、式ＣＨ_３ＣＯＯＲの酢酸エステルが含まれる。

【0038】

その真空蒸留が、真空共沸蒸留であれば有利である。

【0039】

本発明の目的のためには、「真空共沸蒸留」という用語は、１０～５００ｍｂａｒの間、とりわけ１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力で実施される共沸混合物の蒸留を意味しており、それによって、その共沸混合物の成分の一つを除去することが可能となる。

【0040】

本発明の場合においては、その共沸混合物が、水／ＲＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＲの三元共沸混合物であり、その真空共沸蒸留によって、その混合物から水を除去することが可能となる。

【0041】

一つの好ましい実施態様においては、Ｒが、ブチル基（Ｂｕ）に相当し、その共沸混合物が、水／ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＢｕの三元混合物である。この共沸混合物は、大気圧で、８５℃～９５℃の間、より精確には８７℃～９３℃の間、さらにより精確には８９℃～９１．５℃の間、典型的には８９．４℃に等しい沸点を特徴としている。

【0042】

水／ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＢｕの三元混合物の真空共沸蒸留は、典型的には１０～５００ｍｂａｒの間、とりわけ１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１２５ｍｂａｒの間の圧力、及び２０℃～１００℃の間、とりわけ３０℃～７０℃の間の温度で実施される。

【0043】

一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｂ）の完結時に、その反応媒体を冷却して、１５℃未満、とりわけ１０℃未満、特には０℃～５℃の間の温度とする。

【0044】

この冷却ステップは、典型的には、好ましくは先に述べたような、反応混合物の真空共沸蒸留である、真空蒸留の後で実施される。

【0045】

一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｂ）の完結時に、その冷却した反応媒体を、水を添加した後で放置して、沈降により分離させて、有機相と分離した水相とを形成させ、次いで前記水相を取り除く。

【0046】

この操作は、有利には数回、典型的には２～５回の間、特には３回実施する。

【0047】

添加する水の量は、最初に使用されたブチロラクトン酸の質量を基準にして、たとえば、０．１～２ｖｏｌ．ｅｑ．の間で表される。ブチロラクトン酸がステップ（ａ）から来る場合、添加される水の量は、最初に導入されたＬ－グルタミン酸の質量に対して表され、ｖｏｌ．ｅｑ．の数字は、未変化のままであることに注意されたい。

【0048】

水の添加／沈降操作による分離を数回実施する場合、最初のサイクルで添加する水の量は、典型的には１～２ｖｏｌ．ｅｑ．の間であり、そしてそれ以降のサイクルで添加する水の量は、典型的には０．１～０．５ｖｏｌ．ｅｑ．の間である。

【0049】

ステップ（ｂ）の完結時に得られる反応媒体、好ましくは水の添加／沈降操作による分離の後で回収される有機相には、典型的には、アルコールＲＯＨ中の溶液中に、主たる化学種としての式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステル、さらには式（ＢＲ）のエステル化されたラクトンが、有利には式ＣＨ_３ＣＯＯＲの酢酸エステルとの混合物として含まれる。

【0050】

一つの好ましい実施態様においては、Ｒがブチル基（Ｂｕ）に相当し、ステップ（ｂ）の完結時に得られる反応媒体、好ましくは水の添加／沈降操作による分離の後で回収される有機相には、ブタノールＢｕＯＨの中の溶液中に、典型的には、主たる化学種としての式（ＢＨＧ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジブチル、及びさらには式（ＢＢＥ）のブチロラクトン酸ブチルエステルが、有利には酢酸ブチルＣＨ_３ＣＯＯＢｕとの混合物として含まれる。

【化9】

【0051】

一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｂ）の完結時に得られる反応媒体、好ましくは水の添加／沈降操作による分離の後で回収される有機相が、次いで、１０～５００ｍｂａｒの間、とりわけ１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力で、真空蒸留により脱水される。

【0052】

これが、水／ＲＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＲ混合物、特には水／ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＢｕの真空共沸蒸留であるのが有利であり、真空共沸蒸留によって、その混合物から水を除去することが可能となる。

【0053】

一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｂ）の完結時に得られる反応媒体、好ましくは水の添加／沈降操作による分離の後で回収される有機相が、有利には、１０～５００ｍｂａｒの間、特には１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力での真空蒸留により脱水され、次いでステップ（ｃ）にかける前に、真空下で濃縮されて、ＲＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＲの混合物、特にはＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＢｕの幾分かが除去される。

【0054】

除去される前記混合物の量は、最初に使用されたブチロラクトン酸の質量を基準にして、又はそのブチロラクトン酸がステップ（ａ）から得られたものである場合には、最初に導入されたＬ－グルタミン酸の質量を基準にして、典型的には１～２ｖｏｌ．ｅｑ．の間である。

【0055】

以後の記述においては、先に述べた、冷却、水の添加／沈降による分離、真空蒸留による脱水、及び／又は真空下での濃縮の操作は、それらが実施された場合には、ステップ（ｂ）の一体の部分と考えるべきである。

【0056】

ステップ（ｂ）と（ｃ）とは、ワンポットの実施態様で、すなわち単離又は精製の中間ステップなしで実施するのが好ましい。

【0057】

ステップ（ｃ）
ステップ（ｃ）は、ステップ（ｂ）で得られた式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを臭化することによる、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルの形成を目的としている。

【0058】

ステップ（ｂ）の詳細な記述から当業者にとっては明瞭なことであろうが、ステップ（ｂ）の完結時に得られる反応媒体には、典型的には、主たる化学種としての式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステル、それと共に式（ＢＲ）のエステル化されたラクトンが、アルコールＲＯＨ中の溶液の中に、有利には式ＣＨ_３ＣＯＯＲの酢酸エステルとの混合物として含まれている。

【0059】

したがって、ステップ（ｃ）は、式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルを臭素化させることによる、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルの形成を目的としてはいるが、式（ＢＲ）のエステル化されたラクトンとアルコールＲＯＨとの反応による式（ＩＩ）の２－ヒドロキシグルタル酸ジエステルの生成は、典型的には、このステップの間でも続くことが可能であって、その反応媒体の中に臭素化剤を導入することによって、ラクトンの開環が、より容易となる。

【0060】

ステップ（ｃ）は、典型的には、反応媒体の温度を、５℃～４０℃の間、有利には１０℃～３０℃の間、特には２０℃の数値に設定することにより、開始される。

【0061】

次いで、ガス状の臭化水素酸を、その反応媒体の中に、スパージングにより、徐々に導入する。

【0062】

一つの好ましい実施態様においては、導入されるガス状の臭化水素酸の量は、ステップ（ｂ）において使用されたブチロラクトン酸の量を基準にするか、又はステップ（ａ）において最初に導入されたＬ－グルタミン酸の量を基準にして、典型的には１～１．５ｍｏｌ．ｅｑ．の間、とりわけ１．２～１．３ｍｏｌ．ｅｑ．の間である。

【0063】

一つの好ましい実施態様においては、ガス状の臭化水素酸を導入した後で得られる反応媒体を、次いで、典型的には１０～５００ｍｂａｒの間、とりわけ１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力で、典型的には３時間～８時間の間、有利には５時間～７時間かけて、真空蒸留により脱水させる。

【0064】

その真空蒸留が、水／ＲＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＲの混合物、特には水／ＢｕＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＢｕの真空共沸蒸留であるのが、有利である。そのような真空共沸蒸留によって、その混合物から水を除去することが可能となる。

【0065】

次いで、反応媒体の温度を、典型的には５℃～４０℃の間、有利には１０℃～３０℃の間、特には２０℃の数値に戻す。

【0066】

一つの好ましい実施態様においては、先に述べた操作のサイクル、すなわち、反応媒体の温度を５℃～４０℃の間の数値に設定し；ステップ（ｂ）において使用されたブチロラクトン酸の量を基準にするか、又はステップ（ａ）で最初に導入されたＬ－グルタミン酸の量を基準にして、典型的には１～１．５ｍｏｌ．ｅｑ．の間の量でガス状の臭化水素酸を導入し；３時間～８時間の時間をかけて真空蒸留をして、反応媒体から水を除去し；そして、反応媒体の温度を５℃～４０℃の間の値に戻す；ということを、３～８回、好ましくは４～６回繰り返す。

【0067】

ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応媒体には、典型的には、アルコールＲＯＨ中の溶液の中に、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルが、有利には式ＣＨ_３ＣＯＯＲの酢酸エステルとの混合物として含まれる。

【0068】

一つの好ましい実施態様においては、Ｒがブチル基に相当し、ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応媒体には、典型的には、ブタノールＢｕＯＨ中の溶液中に、式（ＢＢＧ）２－ブロモグルタル酸ジブチルが、有利には酢酸ブチルＣＨ_３ＣＯＯＢｕとの混合物として含まれる。

【0069】

別な方法として、共沸蒸留の際に、臭化水素酸をインシッツで生成させることも可能である。この代替え法においては、ガス状の臭化水素酸に代えて、臭素の塩、典型的にはＮａＢｒ又はＫＢｒが、反応媒体の中に導入され、次いで強酸、たとえば濃硫酸（＞９６％）が添加される。

【0070】

当業熟練者ならば、それに続くプロセスの処理ステップを採用し、特には存在している塩、たとえばこの代替えの実施態様においては硫酸塩を除去する方法を知っているであろう。

【0071】

ステップ（ｄ）～（ｅ）
本発明によるプロセスの一つの好ましい実施態様においては、ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応混合物を、以下の追加のステップにかける：
（ｄ）ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応混合物を塩基性水溶液に導入するステップ（そのようにして得られた溶液は、典型的には７．５～９．５の間のｐＨを有している）；
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた溶液を沈降させることにより分離して、有機相及び分離された水相を形成させ、次いで前記水相を除去するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）で得られた有機相を、６５℃～７５℃の間の温度に達するまで真空下で濃縮し、それに続けて、真空下で乾燥させるステップ；
（ｇ）場合によっては、濾過をして、
式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを回収するステップ。

【0072】

一つの代替えの実施態様においては、ステップ（ｄ）及び（ｅ）は実施せずに、ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応混合物について、直接ステップ（ｆ）を実施し、そして場合によっては、その後で濾過ステップ（ｇ）を続ける。

【0073】

ステップ（ｄ）を、とりわけ、ステップ（ｃ）の完結時に得られる反応混合物を、重炭酸塩（炭酸水素塩とも呼ばれる）のイオンの水溶液に添加することにより実施してもよいが、採用される重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム及び水の量は、ステップ（ｄ）の完結時に、溶液が、典型的には７．５～９．５の間、特には８～９の間のｐＨを有していて、ステップ（ｅ）の際に、水相と有機相との間の分離が実施できるように、当業熟練者によって決めることができる。

【0074】

ステップ（ｅ）において得られる有機相、又はステップ（ｃ）の完結時に得られる反応混合物は、次いで、ステップ（ｆ）において、典型的には１０～５００ｍｂａｒの間、とりわけ１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは１０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力で、５０℃より高い、特には６０℃より高い、たとえば７０℃の温度に達するまで、真空下で濃縮されて、ＲＯＨ／ＣＨ_３ＣＯＯＲ混合物の幾分かが除去され、そして次いで、典型的には１０～３５０ｍｂａｒの間、好ましくは５０～１５０ｍｂａｒの間、特には５０～１００ｍｂａｒの間の圧力で、温度が５０℃より高い、特には６０℃より高い、たとえば７０℃に達するまで、真空下で乾燥される。

【0075】

このステップに続けて、濾過ステップ（ｇ）を実施してもよいが、それは、当業者に周知の各種の方法を使用して実施することができる。

【0076】

本発明によるプロセスによって、式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルを、８５％より大、有利には９０％より大の収率で、そしてＨＰＬＣ分析で測定して、９０％以上、特には９３％以上、典型的には９５％以上、好ましくは９７％以上、とりわけ９８％以上、有利には９９％以上の純度で得ることが可能となる。

【0077】

一つの好ましい実施態様においては、Ｒがブチル基に相当し、そして本発明によるプロセスによって、式（ＢＢＧ）の２－ブロモグルタル酸ジブチルを、上で述べた収率及び純度で、調製することが可能となる。

【0078】

したがって、本発明はさらに、ＨＰＬＣ分析で測定して、９０％以上、特には９３％以上、典型的には９５％以上、好ましくは９７％以上、とりわけ９８％以上、有利には９９％以上の純度を有する、次の式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルに関する：

【化10】

［式中、Ｒは、（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル基、好ましくはブチル基を表す］

【0079】

ラセミ化ステップ
式（Ｉ）の２－ブロモグルタル酸ジエステルは、各種の鏡像異性体過剰率で得られる可能性がある。それがラセミ体でない場合には、当業者に周知の方法に従って、臭素塩、たとえばＬｉＢｒ又はテトラブチルアンモニウムブロミドを使用する、追加のラセミ化ステップで、それをラセミ化させることも可能である。

【図面の簡単な説明】

【0080】

【図1】ＢＢＧの質量スペクトルである。

【発明を実施するための形態】

【0081】

実施例
以下の略称を使用している：

【0082】

【表1】

【0083】

Ｉ：２－ブロモグルタル酸ジブチルの合成
Ｉ．１：プロトコル
１４７．１ｇ（１ｍｏｌ）のＬ－グルタミン酸を、２９４ｇの水の中に溶解させる。この溶液を加熱して、５５℃±５℃とする。１５２ｇの水の中に溶解させた７６ｇ（１．１ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを、徐々に添加する。５５℃±５℃で少なくとも２時間、溶解が完了するまで、この接触状態を維持し、次いでその溶液を冷却して、２０～２５℃とする。約１２２ｇ（１．１ｍｏｌ）の３３％塩酸を用いて中和してから、その媒体を、真空下（１００ｍｂａｒ未満）で、温度を徐々に６０℃になるまで上げながら濃縮する。

【0084】

得られたブチロラクトン酸を、２０６ｇの酢酸ブチル及び１．４７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の硫酸の存在下、共沸蒸留下及び真空下で、３７０ｇ（５ｍｏｌ）のブタノールを用いてエステル化する。次いでその反応媒体を冷却して０～５℃とし、２２１ｇの水の中に投入する。下側の水相を除去し、その有機相を、３０ｇの水を用いて、２回以上洗浄する。得られた有機相には、ヒドロキシグルタル酸ブチル／ブチロラクトンのブチルエステルの混合物（ＨＰＬＣ ｓ／ｓ：９０／１０）が含まれる。その混合物を、５０～１００ｍｂａｒの下での共沸蒸留により脱水し、１９５ｇの溶媒に相当する量を除去することにより、濃縮する。

【0085】

臭素化は、以下の操作を連続して５回実施することにより実施される：２０±１０℃で、共沸蒸留の真空下で少なくとも５時間、１００ｇ（１．２ｍｏｌ）の臭化水素酸をスパージングする。その反応媒体を、約６０ｇの水の中に溶解させた６ｇの炭酸水素カリウムの水溶液を用いて洗浄する。水相を廃棄し、水を用いてその有機相を洗浄してから、真空下で、温度が約７０℃に達するまで、濃縮する。ＢＢＧが、９０％の収率で、そしてＨＰＬＣで測定して９７．１％ ｓ／ｓの純度で得られる。

【0086】

Ｉ．２：ＢＢＧのキャラクタリゼーション
－ 沸点：１１５～１２０℃／０．２～０．３ｍｍＨｇ、すなわち、約３８０℃（大気圧）。
－ ＮＭＲ（ＪＥＯＬの５００ＭＨｚ機器で実施）：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）４．３４－４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｂｒ－ＣＨ－ＣＯＯ），４．１６－４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｂｒ－ＣＨ－ＣＯＯＣＨ_２），４．０６－４．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－ＣＯＯＣＨ_２），２．５０－２．５９（ｍ，２Ｈ，ＯＯＣ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨＢｒ），２．２５－２．４３（ｍ，２Ｈ，ＯＯＣ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨＢｒ），１．５５－１．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２），１．３４－１．４５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_３－ＣＨ_２－ＣＨ_２），０．９２－０．９６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３－ＣＨ_２－ＣＨ_２）
－ 質量分光測定
分子中での臭素の存在は、Ｗａｔｅｒｓ Ｉ－Ｃｌａｓｓ ＵＨＰＬＣ機器を備えたＷａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計を使用して実施した質量スペクトルにより確認された。質量スペクトルの記録は、正のエレクトロスプレーモードで、コーン電圧１０Ｖで実施した。
得られた質量スペクトルを図１に示す。
差が２である二重線は、その分子中における臭素の存在を裏付けている。
３２３～３２５での質量は、親ピークに相当し、２４９～２５１での質量は、ブトキシドの切断に相当する。

【0087】

Ｉ．３．：ＨＰＬＣ分析
・ 装置：
－ ＨＰＬＣ機器は、ポンピング系、インジェクター、クロマトグラフィーカラム、ＵＶ検出器、及びデータステーションからなっている。
－ Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ ２、２５０×４．６ｍｍ － ５μｍカラム。
－ ９６％硫酸、Ｓｕｐｒａｐｕｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ、１．００７１４又は等価物）。
－ アセトニトリル（ＨＰＬＣグラジエントグレード、Ｊ．Ｔ Ｂａｋｅｒ、参照番号８１４３又は等価物）。
－ 脱イオン水（Ｅｌｇａ ＨＰＬＣグレード、又は等価物）。

【0088】

・ 方法：
－ 移動相：
経路Ａ：１００％アセトニトリル
経路Ｂ：０．１％ｖ／ｖ硫酸水溶液
－ 試料の調製：
０．２ｇの分析対象のＢＢＧを２０ｍＬのメスフラスコの中に入れ、それに続けて、十分な量のアセトニトリルを加えて、２０ｍＬの溶液とする。

【0089】

－ 分析条件：

【0090】

【表2】

【0091】

－ グラジエント：

【0092】

【表3】

【0093】

ＩＩ．：２－ブロモグルタル酸ジブチルのラセミ化
その合成の間、不斉炭素はその立体配置を保持し、臭素化の際には部分的にラセミ化される。典型的には、５０％～８０％の範囲の鏡像異性体過剰率を有するＢＢＧが得られる。得られたＢＢＧがラセミ体でない場合には、臭素塩を使用してそれをラセミ化させることが可能である。

【0094】

ＩＩ．１．：ＬｉＢｒの使用
１ｍｏｌ％のＬｉＢｒを用い、６０℃で２時間接触させることによる、ＢＢＧのラセミ化
２５℃で、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液の２×２重量当量を用いて、ラセミ体のＢＢＧを洗浄。

【0095】

真空下（圧力：３０ｍｂａｒ以下）、反応媒体の温度７０℃以下で、０．５重量当量の水を用いて洗浄。

【0096】

このプロセスを、３４１８ｇのＢＢＧ及び９．２２ｇのＬｉＢｒに適用して、９７．９％の収率を得た。

【0097】

キラルＨＰＬＣのモニタリングを実施して、ラセミ化を達成した。

【0098】

・ 装置：
－ ＨＰＬＣ装置、ＵＶ検出器付き。
－ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－５μｍ－２５０×４．６ｍｍカラム（ダイセル（Ｄａｉｃｅｌ）製）

【0099】

・ 方法：
－ 移動相：９５％ヘプタン／５％イソプロピルアルコール
－ 試料の調製：
５０ｍｇの分析対象のＢＢＧを、１０ｍＬのメスフラスコの中に入れ、それに続けて十分な量のヘプタンを加えて、１０ｍＬの溶液とする。
－ 分析条件：
順相ＨＰＬＣ、移動相の溶出：アイソクラチックモード。

【0100】

【表4】

【0101】

－ 鏡像異性体過剰率の計算：
％ｅｅ＝（ピーク面積１－ピーク面積２）／（ピーク面積１＋ピーク面積２）×１００

【0102】

【表5】

【0103】

ＩＩ．２．：ＴＢＡＢの使用
ＬｉＢｒの場合と同じ条件下で、ＴＢＡＢを用いても、溶媒を使用せず、室温で、ラセミ化が可能であることが分かった。

【0104】

３．２ｇのＴＢＡＢを、３２３ｇのＢＢＧに添加する。その媒体を少なくとも５時間撹拌すると、ｅｅが１％未満に達する。１５０ｍＬの水を用いて２回続けて洗浄することにより、ＴＢＡＢを除去する。真空下、７０℃未満の温度で、ＢＢＧを濃縮する。

【図1】

【国際調査報告】