特表 2023-534095 選択的Ｓ１Ｒアゴニストを使用するウイルス感染、疾患、又は障害の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-08

(54)【発明の名称】選択的Ｓ１Ｒアゴニストを使用するウイルス感染、疾患、又は障害の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230801BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20230801BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230801BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230801BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K31/451

A61P31/14

A61P31/12

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022567129

(86)(22)【出願日】2021-05-04

(85)【翻訳文提出日】2022-11-09

(86)【国際出願番号】 IL2021050507

(87)【国際公開番号】W WO2021224914

(87)【国際公開日】2021-11-11

(31)【優先権主張番号】63/019,465

(32)【優先日】2020-05-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519062797

【氏名又は名称】プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘイデン、マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ゲヴァ、ミカル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084MA13

4C084MA17

4C084MA27

4C084MA34

4C084MA52

4C084MA58

4C084MA63

4C084MA66

4C084MA70

4C084NA14

4C084ZB33

4C086AA01

4C086AA02

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA34

4C086MA52

4C086MA58

4C086MA63

4C086MA66

4C086MA70

4C086NA14

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを対象に投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、ウイルス疾患はＣＯＶＩＤ－１９であり、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記ウイルス感染、疾患、又は障害が、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、又はそれらからの変異を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象におけるＥＲストレスを更に軽減する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の症状が、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【化1】

【請求項7】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

対象におけるウイルス感染、疾患、又は障害に起因する小胞体ストレス（ＥＲストレス）を軽減する方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項12】

前記ウイルス感染、疾患、又は障害が、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、及びそれらからの変異を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【化2】

【請求項15】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

ヒトコロナウイルス又はその症状若しくはその変異の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項20】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の前記症状が、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【化3】

【請求項23】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物を投与することを含む、方法。

【化4】

【請求項28】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記ウイルス感染、疾患、又は障害が、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、又はそれらからの変異を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記対象におけるＥＲストレスを更に軽減する、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の症状が、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項34】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記組成物が、全身投与によって投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記組成物が、経口投与によって投与される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記組成物が、経口液体、固体、半固体剤形、注射液、皮膚／経皮剤形、眼科用剤形、吸入可能な組成物として製剤化される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記組成物が、吸入可能な粉末、注射液、液体、ゲル、固体、カプセル、点眼薬、又は錠剤として製剤化される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記組成物が、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日１回未満の頻度で投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記組成物が、１日当たり１回用量、２回用量又は３回用量で投与される、請求項４０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを対象に投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、ウイルス疾患はＣＯＶＩＤ－１９であり、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩である。

【背景技術】

【0002】

２０１９年の新型コロナウイルス感染症すなわちＣＯＶＩＤ－１９は、世界的なパンデミックとして急速に出現した。２０２１年４月末現在、１００カ国以上で確認された症例は１億５０００万近くであり、死者は３００万人を超えている。緊急承認を受けた治療薬は少数であり、ワクチン接種が利用可能になったのはごく最近になってからである。コロナウイルスは、一本鎖ＲＮＡゲノムを有し、多くの同様のタンパク質をコードする。タンパク質及びＲＮＡ複製機構は、過去数年間にわたって開発中の抗ウイルス薬の古典的な標的である。しかしながら、コロナウイルスの生活環は、いくつかの宿主細胞によってコードされる細胞経路に依存している（Ｎａｂｉｒｏｔｃｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。これらの経路の中には、ＥＲストレスによる小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）、オートファジー及びミトコンドリア機能が含まれる。

【0003】

最近のバイオインフォマティクス／プロテオミクス分析（Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）は、ヒトＳｉｇｍａ－１及びＳｉｇｍａ－２受容体（Ｓ１Ｒ／Ｓ２Ｒ）と相互作用し、疾患の発症に寄与するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質を同定した。これにより、シグマ受容体が、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための潜在的な薬物標的として浮き彫りとなっている。約２０のウイルスによってコードされるタンパク質のうち、Ｎｓｐ６及びＯｒｆ９ｃが、Ｓｉｇｍａ受容体と直接相互作用するものとして同定された。

【0004】

Ｓ１Ｒは、ＥＲ－ミトコンドリア相互作用において重要な役割を果たす、ミトコンドリア関連膜（ＭＡＭ）に位置するＥＲシャペロンタンパク質である。Ｓ１Ｒは、ＥＲストレス、ミトコンドリア機能、カルシウムシグナル伝達、オートファジー、及び細胞恒常性を調節する（Ｗｅｎｇ，Ｔｓａｉ，ａｎｄ Ｓｕ ２０１７；Ｄｅｌｐｒａｔ ｅｔ ａｌ．２０２０）。Ｓ１Ｒの欠失は、ＥＲストレス及び酸化ストレスを増強する一方で、異なるアゴニストによるＳ１Ｒの過剰発現及び活性化は、細胞恒常性を回復し、生存を向上させる。Ｓ１Ｒの活性化は、ＥＲストレスを軽減し、ミトコンドリア機能を回復し、オートファジーを増強することが示されている（Ｔｅｓｅｉ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｍａｕｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．１９９４；Ｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

【0005】

Ｓ２Ｒは、最近クローニングされ、ＴＭＥＭ９７として同定された細胞内シャペロンタンパク質である（Ａｌｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）。Ｓ１Ｒ及びＳ２Ｒは遺伝的に関連していないが、それらは同様の薬理学的プロファイルを共有し、また、Ｓ１Ｒリガンドの中には、ハロペリドール及びＤＴＧを含むＳ２Ｒに対して高い親和性を示すものもある（Ｌｏｎｇｈｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｔｅｓｅｉ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｋａｔｎｉｋ ｅｔ ａｌ．２００６）。いくつかのＳ２Ｒリガンドは、アポトーシスを誘導することが示されており、そのために魅力的な抗がん剤となる（Ｔｅｓｅｉ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

【0006】

いくつかのＳｉｇｍａリガンドは、抗ウイルス活性を示すことが最近報告された（Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。抗ウイルス活性を示したＳｉｇｍａリガンド（ウイルス力価アッセイの測定）には、ヒドロキシクロロキン、クレマスチン、及びハロペリドールが含まれた。これらの化合物は全て、Ｓ１Ｒに対する高い親和性だけでなく、Ｓ２Ｒに対しても高い親和性を示し、したがって全ては非選択的化合物である。ヒドロキシクロロキンのＳ１Ｒ及びＳ２Ｒに対するＫｉは、それぞれ２００ｎＭ及び８００ｎＭであり、クレマスチンのＳ１Ｒに対するＫｉは１０ｎＭ、Ｓ２Ｒに対しては２０ｎＭであり、ハロペリドールは、４ｎＭのＳ１Ｒに対するＫｉ及び５４ｎＭのＳ２Ｒに対するＫｉを有する。

【0007】

Ｇｏｒｄｏｎは、彼の論文において、ヒドロキシクロロキン、クレマスチン、及びハロペリドールを用いた抗ウイルス活性を提示している（Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。ヒドロキシクロロキンの抗ウイルス活性は、約２ｕＭで示され、これは細胞生存率の約３０％の低下と関連していた（Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。抗ウイルス活性のための有効なクレマスチン用量は１０ｕＭであり、この用量は約４０％の細胞死にも関連する。同様に、ハロペリドールの抗ウイルス効果は１００ｕＭで示され、約３０％の細胞死が認められた（Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

【0008】

プリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）は、Ｋｉ＝０．５７ｎＭの選択性の高いＳ１Ｒリガンドであり、Ｓ２Ｒに対するＫｉは５４５０ｎＭである（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。したがって、プリドピジンは、Ｓ２Ｒと比べてＳ１Ｒに対して９５倍高い親和性を有し、最も選択的なＳ１Ｒリガンドである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

第１の態様において、本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0010】

更なる態様において、本発明は、対象におけるウイルス感染、疾患、又は障害に起因する小胞体ストレス（ＥＲストレス）を軽減する方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0011】

更なる態様において、発明は、ヒトコロナウイルス又はその症状若しくはその変異の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0012】

更なる態様において、本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0013】

【化1】

【0014】

いくつかの実施形態において、ウイルス感染、疾患、又は障害は、ヒトコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、又はそれらからの変異を含む。他の実施形態において、疾患はＣＯＶＩＤ－１９である。

【0015】

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを使用する。別の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0016】

いくつかの実施形態において、該プリドピジンは、その中性／塩基形態である。いくつかの実施形態において、該プリドピジンは、薬学的に許容される塩形態である。いくつかの更なる実施形態において、該プリドピジンは、塩酸プリドピジンである。

【0017】

いくつかの実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物は、経口投与される。

【0018】

他の実施形態において、組成物は、全身投与によって投与される。別の実施形態において、組成物は、経口投与によって投与される。別の実施形態において、組成物は、経口液体、固体、半固体剤形、注射液、皮膚／経皮剤形、眼科用剤形、吸入可能な組成物として製剤化される。別の実施形態において、組成物は、吸入可能な粉末、注射液、液体、ゲル、固体、カプセル、点眼薬、又は錠剤として製剤化される。

【0019】

いくつかの実施形態において、組成物は、周期的に投与される（すなわち、該プリドピジンは、１日、１時間、１週間、１ヶ月の期間等の所定の時間間隔で定期的に投与され、各々が、任意選択的に、投与される用量及び期間当たりの投与回数も定義する）。更なる実施形態において、組成物は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。更なる実施形態において、組成物は、１日１回未満の頻度で投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、１日当たり１回用量、２回用量又は３回用量で投与される。

【図面の簡単な説明】

【0020】

本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され、明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、及び利点とともに、構成及び動作方法の両方に関して、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を参照することによって最も良く理解され得る。

【0021】

【図1】変異型Ｈｔｔ（ｍＨｔｔ）が、Ｈ２ａ－ＧＦＰの凝集によって定量化されるプリドピジンによるＥＲストレス（Ｈ２ａ－ＧＦＰ）をもたらすことを表す代表的な画像を示す。初期のＥＲストレスは、ＥＲストレスに応答して、蓄積して凝集体を形成するタンパク質指標であるＨ２ａ－ＧＦＰで定量化される。ＳＴＨｄｈＱ７／７細胞において、Ｈ２ａ－ＧＦＰを、野生型（ＷＴ、Ｈｔｔ２０Ｑ）－ｍＣｈｅｒｒｙ又は変異型（Ｈｔｔ９６Ｑ）－ｍＣｈｅｒｒｙ（エキソン１）と一過性に共発現させた。トランスフェクションの４時間後に開始して、プリドピジンの濃度を（０．０３μＭから３μＭまで）増加させることなく又は増加させながら細胞を処理し、トランスフェクションの２４時間後に共焦点顕微鏡で撮像した。Ｈｔｔ９６Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙ凝集体又はＨｔｔ２０Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙを含む個々の細胞（実験当たり約１５０個の細胞）の画像を、凝集体の有無にかかわらず未処理細胞と比較して定量化した。

【図2】ｍＨＴＴ（左）又は野生型ＨＴＴ（右）を有する細胞におけるＥＲストレスの定量化を示す。プリドピジンは、Ｈ２ａ－ＧＦＰの凝集によって測定されるように、初期変異体Ｈｔｔ誘導性ＥＲストレスを用量依存的な様式で有意に低下させる。比較目的のために、１００％は、ｍＨｔｔ－ｍＣｈｅｒｒｙ凝集体を示す未処理細胞におけるＨ２ａ－ＧＦＰの相対強度を表し、０％は、ｍＨｔｔ－ｍｃｈｅｒｒｙ凝集体を含まない未処理細胞におけるＨ２ａ－ＧＦＰの相対強度である。グラフは、３つの実験の平均±ＳＥである。アスタリスクは、未処理と比較して、＜０．０５（＊）及び＜０．０１（＊＊）のＰ値を示す。 野生型ＨＴＴ（右）はＥＲストレスを誘導せず、効果は観察されない。

【図3】プリドピジンは、８時間で変異型Ｈｔｔによって誘導されたｅＩＦ２αリン酸化（ＥＲストレスマーカー）を低下させる。ＨＥＫ２９３細胞をｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型ＨＴＴ、正方形）又はｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型ＨＴＴ、丸）でトランスフェクトし、次いで濃度を（０．０３μＭから３μＭまで）増加させながらプリドピジンで８時間処理した。総ｅＩＦ２ａに対するｅＩＦ２ａ－Ｐの比を免疫ブロットにより定量化した。プリドピジンは、ｅＩＦ２ａ－Ｐのレベルを用量依存的な様式で低下させ、３μＭ用量で有意な効果を示す（ｐ＜０．０１）。

【図4】プリドピジンは、２４時間で変異型Ｈｔｔによって誘導されたｅＩＦ２αリン酸化（ＥＲストレスマーカー）を低下させる。ＨＥＫ２９３細胞をｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型ＨＴＴ、正方形）又はｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型ＨＴＴ、丸）でトランスフェクトし、次いで濃度を（０．０３μＭから３μＭまで）増加させながらプリドピジンで２４時間処理した。総ｅＩＦ２ａに対するｅＩＦ２ａ－Ｐの比を免疫ブロットにより定量化した。プリドピジンは、ｅＩＦ２ａ－Ｐのレベルを用量依存的な様式で低下させ、０．３μＭ及び３μＭ用量で有意な効果を示す（ｐ＜０．０５）。

【図5】プリドピジンは、ＥＲストレスがタプシガルギンによって誘導される細胞においてｅＩＦ２αリン酸化（ＥＲストレスマーカー）を低下させる。タプシガルギンは、ＥＲストレスの強力な誘導剤である。ｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型ＨＴＴ）でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、２μｇ／ｍｌのタプシガルギンで処理して又は処理せずに、リン酸化ｅＩＦ２α（ｅＩＦ２α－ｐ）の７０％の増加を引き起こす。プリドピジン処理は、ｐ－ｅＩＦ２αレベルを低下させる（３μＭ）。

【図6】プリドピジンは、Ｓ１Ｒ依存性機構においてｅＩＦ２α－リン酸化（ＥＲストレスマーカー）を低下させる。ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＳ１Ｒ又は対照ｇＲＮＡを標的とするガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）でトランスフェクトした。Ｈｔｔ９６Ｑ（ｍＨＴＴ）をＨＥＫ２９３細胞において一過性に発現させた。細胞を０．３μＭ及び３μＭのプリドピジンで８時間処理した。総ｅＩＦ２αに対するｅＩＦ２α－Ｐの比を免疫ブロット法により測定して定量化した。プリドピジン処理は、Ｓ１Ｒを発現する細胞（Ｓ１Ｒ＋／＋）において、０．３μＭ及び３μＭの濃度でｐ－ｅＩＦ２αレベルを低下させる（ｐ＜０．０１）。しかしながら、この効果は、Ｓ１Ｒが存在しない（Ｓ１Ｒ－／－細胞）場合には無効であることから、Ｓ１Ｒによって媒介されるプリドピジンのＥＲストレス軽減効果が示される。データは、３つの実験の平均±ＳＤである。

【図7A】プリドピジンは、小胞体ストレス応答経路（ＵＰＲ）マーカーＡＴＦ４（図７Ａ）、ＣＨＯＰ（図７Ｂ）及びＧＡＤＤ３４（図７Ｃ）のタンパク質レベルを低下させる。ｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型Ｈｔｔ）又はｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型Ｈｔｔ）を発現する細胞を、プリドピジン３ｕＭで処理した。免疫ブロットを抗ＡＴＦ４（図７Ａ）、抗ＣＨＯＰ（図７Ｂ）及び抗ＧＡＤＤ３４（図７Ｃ）と反応させ、定量化し、負荷対照として抗アクチン又は抗チューブリンで正規化した。プリドピジン（３μＭ）は、ＡＴＦ４レベルを約４．５倍（ｐ＜０．０５）、ＣＨＯＰを約２倍、ＧＡＤＤ－３４を約２．５倍（ｐ＜０．０１）低下させる。

【図7B】プリドピジンは、小胞体ストレス応答経路（ＵＰＲ）マーカーＡＴＦ４（図７Ａ）、ＣＨＯＰ（図７Ｂ）及びＧＡＤＤ３４（図７Ｃ）のタンパク質レベルを低下させる。ｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型Ｈｔｔ）又はｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型Ｈｔｔ）を発現する細胞を、プリドピジン３ｕＭで処理した。免疫ブロットを抗ＡＴＦ４（図７Ａ）、抗ＣＨＯＰ（図７Ｂ）及び抗ＧＡＤＤ３４（図７Ｃ）と反応させ、定量化し、負荷対照として抗アクチン又は抗チューブリンで正規化した。プリドピジン（３μＭ）は、ＡＴＦ４レベルを約４．５倍（ｐ＜０．０５）、ＣＨＯＰを約２倍、ＧＡＤＤ－３４を約２．５倍（ｐ＜０．０１）低下させる。

【図7C】プリドピジンは、小胞体ストレス応答経路（ＵＰＲ）マーカーＡＴＦ４（図７Ａ）、ＣＨＯＰ（図７Ｂ）及びＧＡＤＤ３４（図７Ｃ）のタンパク質レベルを低下させる。ｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型Ｈｔｔ）又はｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型Ｈｔｔ）を発現する細胞を、プリドピジン３ｕＭで処理した。免疫ブロットを抗ＡＴＦ４（図７Ａ）、抗ＣＨＯＰ（図７Ｂ）及び抗ＧＡＤＤ３４（図７Ｃ）と反応させ、定量化し、負荷対照として抗アクチン又は抗チューブリンで正規化した。プリドピジン（３μＭ）は、ＡＴＦ４レベルを約４．５倍（ｐ＜０．０５）、ＣＨＯＰを約２倍、ＧＡＤＤ－３４を約２．５倍（ｐ＜０．０１）低下させる。

【図8】プリドピジンは、ＵＰＲマーカーＡＴＦ６のタンパク質レベルを低下させる。ｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型Ｈｔｔ）を発現する細胞を、プリドピジン０．０３μＭ及び３μＭで処理した。免疫ブロットを抗ＡＴＦ６と反応させ、定量化し、負荷対照として抗チューブリンで正規化した。両方の濃度のプリドピジンは、０．０３μＭ及び３μＭの濃度で、それぞれ、ＡＴＦ６を約１０％及び約３０％低下させる。

【図9】プリドピジンは、ＵＰＲマーカーＸＢＰ１ｓのｍＲＮＡレベルを低下させる。ｍｙｃ－Ｈｔｔ９６Ｑ（変異型Ｈｔｔ）又はｍｙｃ－Ｈｔｔ２０Ｑ（野生型Ｈｔｔ）を発現する細胞を、プリドピジン０．０３μＭ及び３μＭで処理した。ＸＢＰ１ｓのＲＮＡレベルを定量ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）によって決定した。Ｘｂｐ１ｓレベルは、変異型Ｈｔｔトランスフェクト細胞において７０％増加する。プリドピジン処理は、３μＭ濃度でＸＢＰ１ｓレベルの有意な２５％の低下を示す（ｐ＜０．０１）。

【図10】プリドピジンは、ＹＡＣ１２８ ＨＤ線条体ニューロンにおいてミトコンドリアの反応性活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させる。ＹＡＣ１２８は、ハンチントン病（ＨＤ）のマウスモデルであり、野生型又はＹＡＣ１２８由来の線条体ニューロンを１μＭプリドピジンで処理して又は処理せずに、ＭｉｔｏＰＹ１蛍光プローブでインキュベートした。ミトコンドリア呼吸阻害剤アンチマイシンＡ（Ａｎｔ Ａ、２μＭ）を使用して、ミトコンドリアＨ_２Ｏ_２の放出及び酸化ストレスを誘導した。Ａｎｔ Ａの投与の前及び後に、スピニングディスク共焦点でミトコンドリアＨ_２Ｏ_２を記録した（ｎ＝４、約２０細胞／条件を考慮）。Ａｎｔ Ａは、未処理細胞におけるＨ_２Ｏ_２を約２倍増加させた。プリドピジン処理は、Ｈ_２Ｏ_２放出及び酸化ストレスを阻害する。スケールバー＝３０μＭ。双方向ＡＮＯＶＡにより、ミトコンドリアＲＯＳ産生に対するプリドピジン処理の救済効果を明らかにする［Ｆ（１，３８９）＝１５．２４；ｐ＜０．０００１］。

【図11】プリドピジンは、酸化ストレス後の皮質ＨＤニューロンにおいてミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）を増加させる。野生型及びＹＡＣ１２８（ＨＤ）由来の線条体ニューロンをプリドピジンで２４時間処理し、ＴＭＲＭ（テトラメチルローダミンメチルエステル）を使用して、オリゴマイシン＋ＦＣＣＰ（カルボニルシアニド－４－フェニルヒドラゾン）（ｎ＝７～１０）で脱分極した後のＭＭＰの変化を評価した。ＨＤニューロンは、ＭＭＰの低下を示す。プリドピジン処理は、野生型ニューロンにおけるＭＭＰを増強し、ＨＤニューロンにおけるＭＭＰ障害を有意に回復させる（２方向ＡＮＯＶＡ分析［Ｆ（２，１０７）＝３．２５７；ｐ＝０．０４２３］）。

【図12】ミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）に対するプリドピジンの作用は、Ｓ１Ｒによって媒介される。ＨＤ患者由来のリンパ芽球においてＳ１Ｒを遺伝子的にノックダウン（ＫＤ）したところ（Ｓ１Ｒ ＫＤ）、Ｓ１Ｒタンパク質レベルの約８３％の低下を示した。細胞をプリドピジン５μＭで処理し、次いで０．１ｍＭのＨ_２Ｏ_２でチャレンジした。ＭＭＰを、対照及びＳ１Ｒ－ＫＤ ＨＤリンパ芽球におけるＴＭＲＥ（テトラメチルローダミンエチルエステル）シグナルによって定量化した（５μＭ、２４時間、ｎ＝４）。Ｈ_２Ｏ_２処理は、Ｓ１Ｒ＋／＋及びＳ１Ｒ－ＫＤ細胞の両方において、それぞれ２５％及び７５％とＭＭＰを有意に低下させた。プリドピジン処理は、Ｓ１Ｒ＋／＋細胞においてＭＭＰを完全に回復させたが、Ｓ１Ｒ ＫＤ細胞では完全には回復しなかったことから、プリドピジンの効果がＳ１Ｒによって媒介されることが示される。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１クラスカル・ウォリス検定、続いてＤｕｎｎの多重比較検定。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明は、これらの具体的な詳細なしに実施され得ることが、当業者によって理解されるであろう。他の場合には、周知の方法、手順、及び構成要素は、本発明を不明瞭にしないように詳細に説明されていない。

【0023】

第１の態様において、本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0024】

更なる態様において、本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0025】

【化2】

【0026】

「ウイルス感染、疾患、障害、又はその任意の症状」に言及する場合、ウイルス感染が直接的又は間接的な役割を果たす、対象の健康を危険にさらす任意の種類の状態を包含することが理解されるべきである。

【0027】

いくつかの実施形態において、ウイルス感染、疾患、又は障害は、ヒトコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、又はそれらからの変異を含む。他の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによって治療される疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

【0028】

一実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、ヒトコロナウイルス若しくはその変異及び／又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。

【0029】

一実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）若しくはその変異及び／又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。

【0030】

一実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス若しくはその変異及び／又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。

【0031】

一実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）若しくはその変異及び／又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。

【0032】

一実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、ＣＯＶＩＤ－１９若しくはその変異及び／又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。

【0033】

一実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染、疾患、又は障害に起因するＥＲストレスを軽減する方法を提供する。別の実施形態において、ウイルス感染、疾患、又は障害は、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２若しくはその変異及び／又は症状を含む。別の実施形態において、疾患は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによるＣＯＶＩＤ－１９である。

【0034】

いくつかの実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス若しくはその変異及び／又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。他の実施形態において、症状は、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む。

【0035】

ＣＯＶＩＤ－１９の最も一般的な症状は、発熱、乾性咳、及び疲労感である。患者の中には、体中の痛み、鼻閉、のどの痛み、又は下痢を有する者もある。これらの症状は、通常は軽度であり、徐々に発現する。一部の人々は、感染しても、非常に軽度の症状を有するのみである。ほとんどの人々（約８０％）は、病院での治療を必要とせずに疾患から回復する。ＣＯＶＩＤ－１９に感染した人の約５人に１人が重症化し、呼吸困難を発症する。高齢者、並びに高血圧、心臓及び肺の問題、糖尿病、又はがん等の基礎疾患を有する人々は、重症疾患を発症するリスクがより高い。しかしながら、誰もがＣＯＶＩＤ－１９に感染し、重症化する可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９の非常に軽度の症状を有する人々であっても、ウイルスを伝染させる可能性がある。発熱、咳、呼吸困難を経験するあらゆる年齢の人々が、医学的処置を受けるべきである。

【0036】

いくつかの実施形態において、本発明は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を投与することによる、ＣＯＶＩＤ－１９の治療、発生率の減少、抑制又は阻害の方法を提供する。他の実施形態において、症状は、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む。

【0037】

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を使用する。他の実施形態において、Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0038】

ＳＡＲ－ＣｏＶ－２感染は、コロナウイルスの生活環に不可欠な小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）／オートファジー経路を誘導する。

【0039】

ウイルス侵入に応答して、宿主細胞は、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）を活性化し、グローバルなタンパク質翻訳をシャットダウンすることによって、小胞体（ＥＲ）の恒常性を回復しようとする。

【0040】

コロナウイルス侵入によるＵＰＲの誘導は、ウイルス宿主細胞相互作用の主要な側面を構成する。ＥＲストレス及びＵＰＲ活性化は、コロナウイルス感染中にウイルス複製及びウイルス病原性に大きく寄与する（Ｆｕｎｇ ａｎｄ Ｌｉｕ ２０１４）。

【0041】

ウイルスは、その生活環を完了するためにＵＰＲを操作して、その伝播を増強する（Ｃａｖａ，Ｂｅｒｔｏｌｉ，ａｎｄ Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ ２０２０）。したがって、ＥＲストレスの軽減は、抗ウイルス療法の魅力的な候補標的である。

【0042】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶ等の以前に同定されたコロナウイルスは、ＥＲストレスを誘導し、ウイルス複製のためにＥＲを利用し、継続的なウイルス複製を確実にするためにアポトーシス経路を妨害することが示されている（Ｓ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０２０、ＤｅＤｉｅｇｏ ｅｔ ａｌ．２０１１）。ＵＰＲのＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘導は、その機能を選択的に調節して、アポトーシスを回避しながらその複製を増強することが示唆されている（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００６）。

【0043】

ウイルス感染誘導性のＥＲストレスは、ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらし、細胞内でのグローバル翻訳を阻害するが、ＡＴＦ４及びＣＨＯＰ等のＵＰＲ関連遺伝子の翻訳を増加させる（Ｂｅｃｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．２００８、Ｋ．Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２０１６）。

【0044】

いくつかの実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、ウイルス感染、疾患、又は障害に罹患している患者においてＥＲストレスを軽減する。他の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0045】

ＵＰＲ経路は、オートファジー経路とともに、ウイルス感染、タンパク質恒常性の調節、先天性免疫、及びウイルス粒子のクリアランスに不可欠である。例えば、コロナウイルスＭＥＲＳ－ＣｏＶは、オートファジー経路を遮断する（Ｇａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

【0046】

いくつかの実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、ウイルス感染、疾患、又は障害に罹患している患者においてＥＲストレス及びＵＰＲ経路を調節する。別の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、ＥＲストレスを軽減する。他の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0047】

いくつかの実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、ウイルス感染、疾患、又は障害に罹患している患者においてオートファジー経路を調節する。他の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0048】

ＣＯＶＩＤ－１９における酸化ストレスとミトコンドリア機能不全

【0049】

ミトコンドリアは、ＲＯＳレベルを制御する上で重要な役割を果たし、機能不全のミトコンドリアは、高レベルの制御されていない毒性ＲＯＳを産生する（過剰なＲＯＳレベルは、細胞に広範な損傷を引き起こし、タンパク質を酸化する）。具体的には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染が、主に免疫系の活性に起因してＲＯＳレベルを増強することが示されている（Ｗａｎｇ，Ｚｈａｎｇ，ａｎｄ Ｂａｉ ２０２０、Ｓｔａｒｋｏｖ ２００８）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＯＲＦ８タンパク質は、ミトコンドリアに局在し、そこでＲＯＳ産生の増加を引き起こすことから、ＲＯＳ産生及びミトコンドリア機能を調節する役割が示される（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００７）。これに照らして、ＲＯＳを減少させることができる治療は、ＣＯＶＩＤ－１９の潜在的な標的である。

【0050】

いくつかの実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、ウイルス感染、疾患、又は障害に罹患している患者においてＲＯＳを減少させる。他の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0051】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者は、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＭＣＰ１、ＩＬ７及びＧＳＣＦを含む高い血漿レベルの炎症促進性サイトカインを有する（Ｈａｒａｐａｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。サイトカインレベルの増加は、呼吸器疾患の一般的な合併症であり、初期応答である炎症促進性サイトカインの過剰産生は、多臓器不全及び死亡を含む重度の合併症を引き起こす可能性がある（Ｒｉｃａｒｄｏ Ｊ Ｊｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｎｕｅｌ ２０２０）。ＩＣＵの患者は、有意により高いレベルのＧＳＣＦ、ＭＣＰ１、及びＴＮＦαを有し、サイトカインストームが疾患の重症度の根本的な原因であり得ることが示唆される。Ｓ１Ｒアゴニストによる治療は、サイトカインレベルを低下させ、炎症反応を抑制することが示されている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ａｌｌａｈｔａｖａｋｏｌｉ ａｎｄ Ｊａｒｒｏｔｔ ２０１１）。

【0052】

いくつかの実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、ウイルス感染、疾患、又は障害に罹患している患者においてサイトカイン血漿レベルを低下させる。他の実施形態において、選択的Ｓ１Ｒアゴニストは、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである。

【0053】

本発明の方法に使用するための組成物

【0054】

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の方法に使用するための選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の方法に使用するための、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物を提供する。

【0055】

いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行う際に使用するための、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を提供する。

【0056】

いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の治療、発生率の減少、抑制又は阻害を必要としている対象においてそれを行う際に使用するための、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物を提供する。

【0057】

いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染、疾患、又は障害に起因する小胞体ストレス（ＥＲストレス）の軽減を必要としている対象においてそれを行う際に使用するための、選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む組成物を提供する。

【0058】

いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染、疾患、又は障害に起因する小胞体ストレス（ＥＲストレス）の軽減を必要としている対象においてそれを行う際に使用するための、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む組成物を提供する。

【0059】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、プリドピジン、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態において、プリドピジンは、中性／遊離塩基である。別の実施形態において、プリドピジンは、その薬学的に許容される塩形態である。

【0060】

別の実施形態において、プリドピジン塩は、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む。別の実施形態において、プリドピジン塩は、塩酸プリドピジンである。

【0061】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、プリドピジンを、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ又はその塩と組み合わせて含む。

【0062】

【化3】

【0063】

他の実施形態において、プリドピジンの類似化合物１～７及びそれらの調製方法は、米国特許第１０，１３０，６２１号及び同第１０，４０６，１４５号に見出すことができ、これらの各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

【0064】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物１又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジンを含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物２又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物３又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物５又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物６又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。他の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、少なくとも化合物７又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0065】

別の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、化合物１～７の少なくとも１つと組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含み、化合物１～７のうちの少なくとも１つは、組成物の０．０１重量％～５重量％である。別の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、化合物１～７の少なくとも１つと組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含み、化合物１～７のうちの少なくとも１つは、組成物の０．０１重量％～１重量％、０．０５～０．５重量％、又は０．０５重量％～１重量％である。別の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、化合物１又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含み、化合物１は、組成物の０．０１重量％～５重量％、０．０１重量％～１重量％、０．０５～０．５重量％又は０．０５重量％～１重量％である。別の実施形態において、本発明の方法に使用するための組成物は、化合物４又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含み、化合物４は、組成物の０．０１重量％～５重量％、０．０１重量％～重量１％、０．０５～０．５重量％又は０．０５重量％～１重量％である。

【0066】

いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の方法に使用するためのプリドピジンの重水素化類似体を含む組成物を提供する。「重水素化類似体」とは、ある量の化合物において、化合物の任意の関連部位における重水素の存在量が、その部位に天然に存在する重水素の存在量よりも多い「重水素富化」化合物を指す。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％である。したがって、「重水素富化」化合物では、その関連部位のいずれかにおける重水素の存在量は０．０１５６％超であり、０．０１５６％超～１００％の範囲であり得る。重水素富化化合物は、水素を重水素と交換するか、又は重水素富化出発物質で化合物を合成することによって得ることができる。

【0067】

他の実施形態において、プリドピジンの重水素化類似体及びそれらの調製方法の例は、米国特許出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号及びＵＳ２０１９－００１５４０１に見出すことができ、これらの各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

【0068】

他の実施形態において、プリドピジンの重水素化類似体は、以下から選択される：

【0069】

【化4】

【0070】

本明細書で開示される方法及び使用に関して、投与経路は、例えば、経口であり得る。投与経路はまた、効果が局部的であるか（例えば、局所投与において）、又は全身的であるか（例えば、経腸投与又は非経口投与において）によって分類することができる。本明細書で使用される「局部投与」は、その作用が所望される場所への化合物又は組成物の直接投与を意味し、具体的には全身投与を除外する。本明細書で使用される化合物又は組成物の「局所投与」は、化合物又は組成物を、皮膚又は眼等の粘膜等の体表面に適用することを意味するものとする。本明細書で使用される「眼投与」は、対象の眼、又は眼の周囲の皮膚（眼周囲皮膚）、又は眼の周囲の粘膜、具体的には対象の結膜への化合物又は組成物の適用、すなわち局部投与を意味する。

【0071】

本発明のプリドピジン又は選択的Ｓ１Ｒアゴニスト及び医薬組成物の量は、経口投与、局所投与、全身投与、局部投与、又は眼投与によって投与され得る。

【0072】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に使用するための本明細書に開示される組成物は、全身投与によって投与される。他の実施形態において、組成物は、経口投与によって投与される。他の実施形態において、組成物は、経口液体、固体、半固体剤形、注射液、皮膚／経皮剤形、眼科用剤形として、又は吸入可能な組成物として製剤化される。他の実施形態において、組成物は、吸入可能な粉末、注射液、液体、ゲル、固体、カプセル、点眼薬として、又は錠剤として製剤化される。

【0073】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に使用するための本明細書に開示される組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日１回未満の頻度で投与される。

【0074】

いくつかの実施形態において、本発明の方法に使用するための本明細書に開示される組成物は、１日当たり１回用量、２回用量又は３回用量で投与される。

【0075】

プリドピジン誘導体の例は、重水素富化型のプリドピジン及び塩である。重水素富化プリドピジン及び塩並びにそれらの調製方法の例は、米国特許出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号及び同第２０１６－００９５８４７号に見出すことができ、これらの各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

【0076】

本発明はまた、任意の薬学的に許容される塩を含むプリドピジンの任意の塩を含み、プリドピジンは、正味電荷（正電荷又は負電荷のいずれか）を有し、少なくとも１つの対イオン（逆の負電荷又は正電荷を有する）がそれに添加されて、該塩を形成する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句は、哺乳動物における薬学的使用のために安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物中に存在する酸基又は塩基基の塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含むが、これらに限定されない。本発明の特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩についての概説は、ＢＥＲＧＥ ＥＴ ＡＬ．，６６ Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１－１９（１９７７）（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。別の実施形態において、本発明のプリドピジン塩は、塩酸塩である。

【0077】

したがって、本発明は、薬学的に許容される補助剤、及び任意選択的に他の治療剤との混合物中に本発明の薬剤を含む医薬組成物にも関する。補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、その受容体に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0078】

医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与又はインプラントによる投与に好適なものが挙げられる。組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。

【0079】

医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与又はインプラントによる投与に好適なものが挙げられる。組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。

【0080】

かかる方法には、本発明で使用される会合化合物又はそれらの組み合わせを、任意の助剤とともに組み込むステップが含まれる。助剤は、付属成分とも称され、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤、及び湿潤剤等の従来のものを含む。

【0081】

経口投与に好適な医薬組成物は、丸剤、錠剤、ドラジェ若しくはカプセル等の別個の投薬単位として、又は粉末若しくは顆粒として、又は溶液若しくは懸濁液として提示されてもよい。活性成分は、ボーラス又はペーストとして提示されてもよい。組成物は、直腸投与のための坐剤又は浣腸に更に加工することができる。

【0082】

本発明は更に、前述したような使用のための組成物の使用説明書を含む包装材料と組み合わせて、前述したような医薬組成物を含む。

【0083】

非経口投与では、好適な組成物は、水性及び非水性滅菌注射を含む。組成物は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封バイアル及びアンプル内に提示されてもよく、使用前に、滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。経皮投与には、例えば、ゲル、パッチ、又はスプレーが企図され得る。肺投与、例えば、経鼻吸入に好適な組成物又は製剤には、加圧式定量噴霧式エアロゾル、ネブライザー、又は吸入器によって生成され得る微細な細粉又は噴霧が含まれる。

【0084】

組成物の正確な用量及び投与レジメンは、必然的に達成される治療又は栄養効果に依存し、式、投与経路、及び組成物が投与される個々の対象の年齢及び状態によって変化し得る。

【0085】

本明細書で使用される「治療」という用語は、望ましくない疾患、障害（疾患若しくは障害に関連する症状を含む）を改善する、そのような疾患、障害（疾患若しくは障害に関連する症状を含む）の出現をそれらが発生する前に予防する、疾患の進行を遅らせる、症状の悪化を遅らせる、寛解期の開始を強化する、疾患の進行性慢性期に引き起こされる不可逆的な損傷を遅らせる、該進行性期の開始を遅らせる、疾患の重症度を軽減若しくは疾患を治癒する、生存率若しくはより迅速な回復を改善する、又は疾患の発生を予防するのに有効な、又は上記のうちの２つ以上の組み合わせに有効な、本発明の組成物の治療量を投与することを指す。本明細書に開示される目的のための「有効量」は、当該技術分野で既知であり得るような考慮事項によって決定される。この量は、とりわけ、治療される疾患の種類及び重症度並びに治療レジメンに応じて、上述の所望の治療効果を達成するために有効でなければならない。いくつかの実施形態において、プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、１～４００ｍｇ／日であり、１日１回、１日２回、１日３回又は１日１回未満の頻度で投与される。一般的に既知であるように、有効量は、リガンドの受容体への親和性、体内での分布プロファイル、体内での半減期等の様々な薬理学的パラメータ、望ましくない副作用（もしあれば）、年齢及び性別等の因子を含む様々な因子に依存する。

【0086】

いくつかの実施形態において、プリドピジンは、１ｍｇ／日～４００ｍｇ／日の１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、プリドピジンは、１ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態において、プリドピジンは、１ｍｇ／日～９０ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態において、プリドピジンは、２０ｍｇ／日～９０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、４５ｍｇ／日～９０ｍｇ／日の１日用量で投与される。他の実施形態において、プリドピジンは、２０ｍｇ／日～５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、１ｍｇ／日～１０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、２０ｍｇ／日～３０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、３０ｍｇ／日～４０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、４０ｍｇ／日～５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、５０ｍｇ／日～６０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、６０ｍｇ／日～７０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、７０ｍｇ／日～８０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、８０ｍｇ／日～９０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、９０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、１００ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、１５０ｍｇ／日～２００ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、２００ｍｇ／日～２５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、２５０ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、３００ｍｇ／日～３５０ｍｇ／日の１日用量で投与される。更なる実施形態において、プリドピジンは、３５０ｍｇ／日～４００ｍｇ／日の１日用量で投与される。

【実施例】

【0087】

実施例１：プリドピジンはｍＨｔｔ誘導性ＥＲストレスを減少させた

【0088】

ＥＲストレスは、目に見える変異型Ｈｔｔ－ｍＣｈｅｒｒｙ凝集体を示した変異Ｈｔｔ９６Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙ（増殖された変異型Ｈｔｔ）をトランスフェクトしたＳＴＨｄｈＱ７／７細胞で測定した。変異型Ｈｔｔ－ｍＣｈｅｒｒｙ凝集体の出現は、ＥＲストレスを示す高レベルの蓄積されたＨ２ａ－ＧＦＰと相関していた（図１）。Ｈｔｔ２０Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙ（野生型ＨＴＴ）、又は目に見える凝集体を含まないＨｔｔ９６Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙ（変異型ＨＴＴ）を発現するＳＴＨｄｈＱ７／７細胞は、低レベルのＨ２ａ－ＧＦＰを示す（ＥＲストレスなし）。

【0089】

プリドピジンは、変異型Ｈｔｔ凝集体陽性の細胞におけるＨ２ａ－ＧＦＰの蓄積を用量依存的な様式で有意に減少させ、ｍＨＴＴ凝集体を含まない細胞、又はＨｔｔ２０Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙを発現する細胞のＨ２ａ－ＧＦＰレベルを変化させなかった（図２）。

【0090】

したがって、プリドピジンは、用量依存的な様式でＨｔｔ誘導性ＥＲストレスを減少させた。

【0091】

ウイルス感染誘導性のＥＲストレスは、ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらし、細胞内でのグローバル翻訳を阻害するが、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＧＡＤＤ－３４、ＡＴＦ６及びＸｂｐ１等のＵＰＲ関連遺伝子の発現を増加させる（Ｂｅｃｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｋ．Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２０１６）。

【0092】

実施例２：プリドピジンはｅＩＦ２α－ｐレベルを低下させた

【0093】

ＥＲストレスに対するプリドピジンの効果を、翻訳開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化レベルを評価することによって調べた。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ＥＲストレス応答の特徴である。図３及び図４において、変異型Ｈｔｔタンパク質（Ｈｔｔ９６Ｑ）を発現するＨＥＫ２９３細胞は、野生型Ｈｔｔ（Ｈｔｔ２０Ｑ）を発現する細胞と比較して、ｅＩＦ２αリン酸化（ｅＩＦ２α－ｐ）において、それぞれ１．７倍及び３．５倍の増加を示す。プリドピジン処理は、８時間（図３）及び２４時間（図４）の両方で、ｅＩＦ２αリン酸化において有意な用量依存性の低下（ｅＩＦ２α－Ｐ／ｅＩＦ２αの比）を引き起こし、細胞ＥＲストレスの低下が示された。

【0094】

変異型ハンチンチンによってはＥＲストレスが誘導されなかったが、強力なＥＲストレス誘導剤タプシガルギンによって誘導された細胞においても、ＥＲストレスに対するプリドピジンの効果を評価した。Ｈｔｔ２０Ｑ－ｍＣｈｅｒｒｙ（野生型ＨＴＴ）でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、２μｇ／ｍｌのタプシガルギンで処理してＥＲストレスを誘導した。プリドピジン（３μＭ）処理は、処理の８時間後にｅＩＦ２α－ｐの低下（ｅＩＦ２α－Ｐ／ｅＩＦ２αの比）を引き起こし（図５）、プリドピジンが根本的な原因に関係なくＥＲストレスを軽減することが示された。

【0095】

実施例３：プリドピジンはＳ１Ｒ依存性機構においてｅＩＦ２α－ｐ（ＥＲストレス）を低下させた

【0096】

ＥＲストレスに対するプリドピジンの効果がＳ１Ｒ媒介性であるかどうかを評価するために、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９（Ｓ１Ｒ－／－）を使用して、Ｓ１Ｒを遺伝的に欠失させたＨＥＫ２９３細胞においてｅＩＦ２αリン酸化レベルを評価した。変異型Ｈｔｔ（Ｈｔｔ９６Ｑ）のトランスフェクションによってＥＲストレスを誘導した。Ｓ１Ｒ＋／＋細胞において、Ｈｔｔ９６Ｑは、ｅＩＦ２α－Ｐレベルにおける２倍の増加によって測定されるように、ＥＲストレスを増加させた。プリドピジン処理（０．３及び３μＭ）は、ｅＩＦ２α－Ｐレベルを有意に低下させた（図６）。Ｓ１Ｒの遺伝子欠失（Ｓ１Ｒ－／－）もまた、ｅＩＦ２α－Ｐレベルの増加に寄与し、ＥＲストレスレベルの媒介にＳ１Ｒが関与していることが示される。Ｈｔｔ９６ＱでトランスフェクトしたＳ１Ｒ－／－細胞のプリドピジン処理は、ｅＩＦ２α－Ｐレベルに影響を及ぼさなかったことから、プリドピジンの効果がＳ１Ｒによって絶妙に媒介されることが示される。

【0097】

ＵＰＲ経路タンパク質ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、ＧＡＤＤ－３４、ＡＴＦ６及びＸｂｐ１のレベルは、コロナウイルス（すなわち、感染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）及びマウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ））による感染に応答して、複数の細胞モデルにおいて上方制御された（Ｙ．Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｂｅｃｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．２００８）。バイオインフォマティクス分析は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２による同様の効果を予測する（Ｎａｂｉｒｏｔｃｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

【0098】

実施例４：プリドピジンはＵＰＲ ＰＥＲＫ経路マーカーのレベルを低下させた

【0099】

ＡＴＦ４の翻訳は、ＥＲストレス及びｅＩＦ２αリン酸化に応答して増加し、これはＵＰＲ経路の一部であり、ＣＨＯＰ及びＧＡＤＤ－３４翻訳の増加を含む転写応答のカスケードを開始する。ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、及びＧＡＤＤ－３４タンパク質レベルに対するプリドピジンの効果を、変異型Ｈｔｔ（Ｈｔｔ９６Ｑ）によってＥＲストレスを誘導したＨＥＫ２９３で評価した。Ｈｔｔ９６Ｑ誘導性ＥＲストレスは、野生型Ｈｔｔ（Ｈｔｔ２０Ｑ）でトランスフェクトした細胞と比較して、ＡＴＦ４レベルを４．５倍（図７Ａ）、ＣＨＯＰレベルを５倍（図７Ｂ）、ＧＡＤＤ－３４レベルを７倍（図７Ｃ）増加させる。プリドピジン処理は、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ及びＧＡＤＤ－３４を正常な野生型レベルまで低下させる。

【0100】

実施例５：プリドピジンは、ＵＰＲ経路アームＡＴＦ６及びＩＲＥマーカーのレベルを低下させた

【0101】

ＥＲストレスは、ＡＴＦ６経路及びＩＲＥ１経路という２つの追加のＵＰＲ経路の増加（Ｘｂｐ１スプライシングの増加）によって測定されるように、ＨＤ細胞において明らかであった。ＨＥＫ２９３細胞において、ＡＴＦ６レベルは、Ｈｔｔ２０Ｑトランスフェクト細胞において検出不可能であり、したがって、変異型Ｈｔｔ９６Ｑトランスフェクト細胞において増加した。プリドピジン処理（３μＭ）は、ＡＴＦ６レベルを３５％低下させた（図８）。ＵＰＲ経路のＩＲＥ１アームでは、Ｘｂｐ１ｓのｍＲＮＡレベルが約６０％増加した。プリドピジン処理（３μＭ）は、Ｘｂｐ１ｓのｍＲＮＡレベルを２５％有意に低下させた（図９）。これらのデータは、プリドピジンが、ＥＲストレスが誘導したＵＰＲ経路の３つ全てのアームの活性化を低下させることを示す。

【0102】

実施例６：プリドピジンはミトコンドリアＲＯＳ産生を減少させた

【0103】

ＨＤマウスニューロンは、酸化的チャレンジに対する感受性の増加を示し、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベル増加及び抗酸化物質応答の欠損をもたらした。ＹＡＣ１２８ ＨＤマウス由来の線条体ニューロンを、１μＭのプリドピジンで処理した後、ミトコンドリア呼吸阻害剤アンチマイシンＡ（Ａｎｔ Ａ）によるＲＯＳ産生の誘導を行った。Ａｎｔ Ａは、ＹＡＣ１２８ニューロンにおけるＲＯＳ産生を約２倍増加させた。プリドピジン（１μＭ）は、ミトコンドリアによるＲＯＳ産生の正常レベルまでのロバストかつ有意な減少を示した（図１０）。

【0104】

ＡＴＦ４及びＣＨＯＰは、ミトコンドリア機能の調節に関与する（Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ａｎｄ Ｆｏｒｔｅ ２０１９）。バイオインフォマティクス分析（Ｎａｂｉｒｏｔｃｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）によって示唆されるように、ＡＴＦ４及びＣＨＯＰレベルに影響を与えることにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、ミトコンドリア機能を妨げることが示された前述のコロナウイルスと同様に、アポトーシスを回避するためにこの調節を妨害することができる（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１８）。

【0105】

実施例７：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はミトコンドリア膜電位を低下させる

【0106】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶのＮｓｐ１０タンパク質は、ミトコンドリア複合体ＩＶの構成要素であるチトクロムオキシダーゼＩＩと直接相互作用する。この相互作用は、チトクロムオキシダーゼの活性の低下、及びミトコンドリア膜電位の損失につながる。総合すると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ミトコンドリアの酸化還元酵素系に影響を与え、ミトコンドリア膜電位を低下させる（Ｑ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２００５）。

【0107】

実施例８：プリドピジンはミトコンドリア膜電位を上昇させる

【0108】

野生型（ＷＴ）対照及びＹＡＣ１２８ ＨＤマウス由来の線条体ニューロンにおいて、ミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）の調節におけるＳ１Ｒの役割を調べた。ＨＤニューロンは、ＷＴと比較して低下したＭＭＰを示す。ＷＴニューロンでは、プリドピジンは、１μＭでＭＭＰの有意な増加を引き起こし、０．１μＭでＭＭＰを増加させる傾向が見られる。ＭＭＰがＷＴと比較して２５％減少したＨＤニューロンにおいて、両用量のプリドピジンは、ＭＭＰの有意な増加を引き起こした。したがって、プリドピジンは、膜電位障害を救済する（図１１）。

【0109】

実施例９：ミトコンドリア膜電位に対するプリドピジンの効果はＳ１Ｒによって媒介される

【0110】

プリドピジンの効果がＳ１Ｒによって媒介されることを確認するために、ＨＤリンパ芽球でＳ１Ｒをノックダウンし、タンパク質レベルの約８３％の低下を達成した。Ｈ_２Ｏ_２処理は、Ｓ１Ｒ＋／＋及びＳ１Ｒ－ＫＤ細胞の両方において、それぞれ２５％及び７５％とＭＭＰを有意に低下させた。プリドピジン処理（５μＭ）は、Ｓ１Ｒ＋／＋細胞においてＭＭＰを完全に回復させたが、Ｓ１Ｒ ＫＤ細胞では完全には回復しなかった。したがって、プリドピジンは、ＭＭＰに対して保護効果を有する。Ｈ_２Ｏ_２チャレンジによって誘導されるＭＭＰ低下に対するプリドピジンの効果は、Ｓ１Ｒレベルが低下した細胞では無効であり（ｐ＜０．００１）、プリドピジン効果がＳ１Ｒ依存性であることが示された（図１２）。

【0111】

本出願で引用される参考文献
Ａｌｌａｈｔａｖａｋｏｌｉ，Ｍｏｈａｍｍａｄ，ａｎｄ Ｂｅｖｙｎ Ｊａｒｒｏｔｔ．２０１１．"Ｓｉｇｍａ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄ ＰＲＥ－０８４ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｉｎｆａｒｃｔ Ｖｏｌｕｍｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｆｉｃｉｔｓ，ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｆｔｅｒ Ｅｍｂｏｌｉｃ Ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ Ｒａｔｓ．"Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓｂｕｌｌ．２０１１．０３．０１９．
Ａｌｏｎ，Ａｓｓａｆ，Ｈａｙｄｅｎ Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｄ．Ｗｏｏｄ，Ｊａｍｅｓ Ｊ．Ｓａｈｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ，ａｎｄ Ａｎｄｒｅｗ Ｃ．Ｋｒｕｓｅ．２０１７．"Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ Ｔｈａｔ Ｃｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Σ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．"Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０５１５４１１４．
Ｂｅｃｈｉｌｌ，Ｊｏｈｎ，Ｚｈｏｎｇｂｉｎ Ｃｈｅｎ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｗ．Ｂｒｅｗｅｒ，ａｎｄ Ｓｕｓａｎ Ｃ．Ｂａｋｅｒ．２００８．"Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｕｎｆｏｌｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２８／ｊｖｉ．０００１７－０８．
Ｃａｖａ，Ｃｌａｕｄｉａ，Ｇｌｏｒｉａ Ｂｅｒｔｏｌｉ，ａｎｄ Ｉｓａｂｅｌｌａ Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ．２０２０．"Ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９．"Ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｖ１２０４０４０４．
Ｃｈａｎ，Ｃｈｉｎｇ－Ｐｉｎｇ，Ｋａｍ－Ｌｅｕｎｇ Ｓｉｕ，Ｋｉｎｇ－Ｔｕｎｇ Ｃｈｉｎ，Ｋｗｏｋ－Ｙｕｎｇ Ｙｕｅｎ，Ｂｏｊｉａｎ Ｚｈｅｎｇ，ａｎｄ Ｄｏｎｇ－Ｙａｎ Ｊｉｎ．２００６．"Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｆｏｌｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｓｐｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２８／ｊｖｉ．００６５９－０６．
Ｃｈｅｎ，Ｃｈｉａ－Ｙｅｎ，Ｙｕｅｈ－Ｈｓｉｎ Ｐｉｎｇ，Ｈｓｉｎ－Ｃｈｅｎ Ｌｅｅ，Ｋｕａｎ－Ｈｓｕａｎ Ｃｈｅｎ，Ｙｕａｎ－Ｍｉｎｇ Ｌｅｅ，Ｙｕ－Ｊｕｉｎ Ｃｈａｎ，Ｔｅ－Ｃｈｅｎｇ Ｌｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．２００７．"Ｏｐｅｎ Ｒｅａｄｉｎｇ Ｆｒａｍｅ ８ａ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｎｏｔ Ｏｎｌｙ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｖｉｒａｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｕｔ Ａｌｓｏ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．"Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０８６／５１９１６６．
Ｃｈｒｉｓｔ，Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎ，Ｈｅｉｋｅ Ｈｕｅｓｍａｎｎ，Ｈｅｉｋｅ Ｎａｇｅｌ，Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｅｒｎ，ａｎｄ Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｂｅｈｌ．２０１９．"Ｓｉｇｍａ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ．"Ｃｅｌｌｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｃｅｌｌｓ８０３０２１１．
ＤｅＤｉｅｇｏ，Ｍａｒｔａ Ｌ．，Ｊｏｓｅ Ｌ．Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ，Ｊｏｓｅ Ｍ．Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｇｕａｒｄｅｎｏ，Ｊｏｓｅ Ａ．Ｒｅｇｌａ－Ｎａｖａ，Ｅｎｒｉｑｕｅ Ａｌｖａｒｅｚ，Ｊｕａｎ Ｃａｒｌｏｓ Ｏｌｉｖｅｒｏｓ，Ｊｉｎｃｕｎ Ｚｈａｏ，Ｃｒａｉｇ Ｆｅｔｔ，Ｓｔａｎｌｅｙ Ｐｅｒｌｍａｎ，ａｎｄ Ｌｕｉｓ Ｅｎｊｕａｎｅｓ．２０１１．"Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．"ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００２３１５．
Ｄｅｌｐｒａｔ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｌｕｃｉｅ Ｃｒｏｕｚｉｅｒ，Ｔｓｕｎｇ Ｐｉｎｇ Ｓｕ，ａｎｄ Ｔａｎｇｕｉ Ｍａｕｒｉｃｅ．２０２０．"Ａｔ ｔｈｅ Ｃｒｏｓｓｉｎｇ ｏｆ ＥＲ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ＭＡＭｓ：Ａ Ｋｅｙ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｉｇｍａ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ？"Ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／９７８－３－０３０－１２４５７－１＿２８．
Ｆｕｎｇ，Ｔｏ Ｓ．，ａｎｄ Ｄｉｎｇ Ｘ．Ｌｉｕ．２０１４．"Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ＥＲ Ｓｔｒｅｓｓ，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．"Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１４．００２９６．
Ｇａｓｓｅｎ，Ｎｉｌｓ Ｃ．，Ｄａｎｉｅｌａ Ｎｉｅｍｅｙｅｒ，Ｄｏｒｅｅｎ Ｍｕｔｈ，Ｖｉｃｔｏｒ Ｍ．Ｃｏｒｍａｎ，Ｓｉｌｖｉａ Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，Ａｌｗｉｎｅ Ｇａｓｓｅｎ，Ｋａｔｈｒｉｎ Ｈａｆｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．２０１９．"ＳＫＰ２ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｂｅｃｌｉｎ１－Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｒｅｄｕｃｅｓ ＭＥＲＳ－Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．"Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－１３６５９－４．
Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｅ，Ｇｗｅｎｄｏｌｙｎ Ｍ Ｊａｎｇ，Ｍｅｈｄｉ Ｂｏｕｈａｄｄｏｕ，Ｊｉｅｗｅｉ Ｘｕ，Ｋｉｒｓｔｅｎ Ｏｂｅｒｎｉｅｒ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｊ Ｏ＆＃０３９；Ｍｅａｒａ，Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｚ Ｇｕｏ，ｅｔ ａｌ．２０２０．"Ａ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｍａｐ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ－Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ．"ＢｉｏＲｘｉｖ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０３．２２．００２３８６．
Ｈａｒａｐａｎ，Ｈａｒａｐａｎ，Ｎａｏｙａ Ｉｔｏｈ，Ａｍａｎｄａ Ｙｕｆｉｋａ，Ｗｉｒａ Ｗｉｎａｒｄｉ，Ｓｙｎａｔ Ｋｅａｍ，Ｈｅｙｈｐｅｎｇ Ｔｅ，Ｄｅｗｉ Ｍｅｇａｗａｔｉ，Ｚｉｎａｔｕｌ Ｈａｙａｔｉ，Ａｂｒａｍ Ｌ．Ｗａｇｎｅｒ，ａｎｄ Ｍｕｄａｔｓｉｒ Ｍｕｄａｔｓｉｒ．２０２０．"Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）：Ａ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｉｐｈ．２０２０．０３．０１９．
Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｔｏｍ Ｈ．，Ｍｉｃｈａｌ Ｇｅｖａ，Ｌｉｌａｃｈ Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ａｒｉｃ Ｏｒｂａｃｈ，Ｓｐｙｒｏｓ Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ｊｕｈａ Ｍａｔｔｉ Ｓａｖｏｌａ，Ｉａｎ Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，ｅｔ ａｌ．２０１９．"Ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ，ａ Ｃｌｉｎｉｃ－Ｒｅａｄｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ｒｅｄｕｃｅｓ ３，４－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｍａｃａｑｕｅｓ．"Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ３４（５）：７０８－１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｍｄｓ．２７５６５．
Ｋａｔｎｉｋ，Ｃ．，Ｙ．Ｈｅｒｒｅｒａ，Ｋ．Ｒ．Ｐｅｎｎｙｐａｃｋｅｒ，Ｊ．Ｃｕｅｖａｓ，ａｎｄ Ｗ．Ｒ．Ｇｕｅｒｒｅｒｏ．２００６．"Ｓｉｇｍａ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｏｒｔｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｓｃｈｅｍｉａ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１９（３）：１３５５－６５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０６．１０７５５７．
Ｋｉｍ，Ｓｅｏｎｇ Ｊｕｎ，Ｄａｅ Ｇｙｕｎ Ａｈｎ，Ｇｕｌａｍ Ｈ．Ｓｙｅｄ，ａｎｄ Ａｌｅｅｍ Ｓｉｄｄｉｑｕｉ．２０１８．"Ｔｈｅ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．"Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｍｉｔｏ．２０１７．１１．００７．
Ｌｉ，Ｑｉｈａｎ，Ｌｉｃｈｕｎ Ｗａｎｇ，Ｃｈｅｎｇｈｏｎｇ Ｄｏｎｇ，Ｙａｎｃｈｕｎ Ｃｈｅ，Ｌｉ Ｊｉａｎｇ，Ｌｏｎｇｄｉｎｇ Ｌｉｕ，Ｈｏｎｇｌｉｎｇ Ｚｈａｏ，ｅｔ ａｌ．２００５．"Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｎｏｎ－Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ １０ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｏｘｉｄｏ－Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃａｕｓｅｓ ａｎ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｃｖ．２００４．１２．０１９．
Ｌｉ，Ｓｈｕｍｉｎ，Ｌｉｘｉａ Ｙｕａｎ，Ｇｕｏ Ｄａｉ，Ｒｕｉ Ａｉ Ｃｈｅｎ，Ｄｉｎｇ Ｘｉａｎｇ Ｌｉｕ，ａｎｄ Ｔｏ Ｓｉｎｇ Ｆｕｎｇ．２０２０．"Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＥＲ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｖｉｒｉｏｎ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｖｉｒａｌ Ｆｉｔｎｅｓｓ，ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．"Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１９．０３０２２．
Ｌｉａｏ，Ｋｅ，Ｍｉｎｇｌｅｉ Ｇｕｏ，Ｆａｎｇ Ｎｉｕ，Ｌｕ Ｙａｎｇ，Ｓｈａｎｎｏｎ Ｅ Ｃａｌｌｅｎ，ａｎｄ Ｓｈｉｌｐａ Ｂｕｃｈ．２０１６．"Ｃｏｃａｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｔｈｅ ＥＲ Ｓｔｒｅｓｓ－ＴＬＲ２ Ａｘｉｓ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１－１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１２９７４－０１６－０５０１－２．
Ｌｉａｏ，Ｙ．，Ｔ．Ｓ．Ｆｕｎｇ，Ｍ．Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｇ．Ｆａｎｇ，Ｙ．Ｚｈｏｎｇ，ａｎｄ Ｄ．Ｘ．Ｌｉｕ．２０１３．"Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＨＯＰ／ＧＡＤＤ１５３ ｄｕｒｉｎｇ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｐａｔｈｗａｙ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２８／ｊｖｉ．００６２６－１３．
Ｌｏｎｇｈｉｔａｎｏ，Ｌｕｃｉａ，Ｃａｒｌｏ Ｃａｓｔｒｕｃｃｉｏ Ｃａｓｔｒａｃａｎｉ，Ｄａｎｉｅｌｅ Ｔｉｂｕｌｌｏ，Ｒｏｂｅｒｔｏ Ａｖｏｌａ，Ｍａｒｉａ Ｖｉｏｌａ，Ｇｉｕｌｉａｎｏ Ｒｕｓｓｏ，Ｏｒａｚｉｏ Ｐｒｅｚｚａｖｅｎｔｏ，ｅｔ ａｌ．２０１７．"Ｓｉｇｍａ－１ ａｎｄ Ｓｉｇｍａ－２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｂｕｔ Ｈａｖｅ Ｏｐｐｏｓｉｔｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｕｖｅａｌ Ｍｅｌａｎｏｍａ．"Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１９５５６．
Ｍａｕｒｉｃｅ，Ｔａｎｇｕｉ，Ｍａｓａｙｕｋｉ Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，Ｊｉｒｏ Ｉｔｏｈ，Ｔｓｕｔｏｍｕ Ｋａｍｅｙａｍａ，Ｔａｋａａｋｉ Ｈａｓｅｇａｗａ，ａｎｄ Ｔｏｓｈｉｔａｋａ Ｎａｂｅｓｈｉｍａ．１９９４．"Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｒｏｌｅ ｏｆ σ Ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｉ．Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ（ＭＫ－８０１）－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｍｎｅｓｉａ．"Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４７（１）：４４－５６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／０００６－８９９３（９４）９１３９７－８．
Ｎａｂｉｒｏｔｃｈｋｉｎ，Ｓｅｒｇｕｅｉ，Ａｌｅｘ Ｅ Ｐｅｌｕｆｆｏ，Ｊａｎ Ｂｏｕａｚｉｚ，ａｎｄ Ｄａｎｉｅｌ Ｃｏｈｅｎ．２０２０．"Ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ Ｕｎｆｏｌｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ Ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｏｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９．"Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．２０９４４／ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ２０２００３．０３０２．ｖ１．
Ｒｉｃａｒｄｏ Ｊ Ｊｏｓｅ，ａｎｄ Ａｒｉ Ｍａｎｕｅｌ．２０２０．"ＣＯＶＩＤ－１９ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｔｏｒｍ：Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．"Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．
Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ，Ｊｕｓｔｉｎａ，ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆｏｒｔｅ．２０１９．"Ｔｈｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．"Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１９／３４０３０７５．
Ｓｔａｒｋｏｖ，Ａｎａｔｏｌｙ Ａ．２００８．"Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｎ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．"Ｉｎ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１９６／ａｎｎａｌｓ．１４２７．０１５．
Ｔｅｓｅｉ，Ａｎｎａ，Ｍｉｃｈｅｌａ Ｃｏｒｔｅｓｉ，Ｓａｒａ Ｐｉｇｎａｔｔａ，Ｃｈｉａｒａ Ａｒｉｅｎｔｉ，Ｇｉｕｌｉｏ Ｍａｓｓｉｍｏ Ｄｏｎｄｉｏ，Ｃｈｉａｒａ Ｂｉｇｏｇｎｏ，Ａｌｅｓｓｉｏ Ｍａｌａｃｒｉｄａ，ｅｔ ａｌ．２０１９．"Ａｎｔｉ－Ｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｉｇｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｎ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ＲＣ－１０６．Ａ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ．"Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１９．００４９０．
Ｔｅｓｅｉ，Ａｎｎａ，Ｍｉｃｈｅｌａ Ｃｏｒｔｅｓｉ，Ａｌｉｃｅ Ｚａｍａｇｎｉ，Ｃｈｉａｒａ Ａｒｉｅｎｔｉ，Ｓａｒａ Ｐｉｇｎａｔｔａ，Ｍｉｃｈｅｌｅ Ｚａｎｏｎｉ，Ｍａｙｒａ Ｐａｏｌｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．２０１８．"Ｓｉｇｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ Ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｓｔｒｅｓｓ'Ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒｓ'ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｓ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｎｅｗ Ｗｅａｐｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｉｇｈｔ ａｇａｉｎｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．"Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１８．００７１１．
Ｗａｎｇ，Ｊｉｎｇ－Ｚｈａｎｇ，Ｒｕｉ－Ｙｉｎｇ Ｚｈａｎｇ，ａｎｄ Ｊｉｎｇ Ｂａｉ．２０２０．"Ａｎ Ａｎｔｉ－Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ Ｃａｒｄｉａｃ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｏｆ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｌｌ ＣＯＶＩＤ－１９－Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．"Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｊｃａｒｄ．２０２０．０４．００９．
Ｗｅｎｇ，Ｔｚｕ Ｙｕ，Ｓｈａｎｇ Ｙｉ Ａｎｎｅ Ｔｓａｉ，ａｎｄ Ｔｓｕｎｇ Ｐｉｎｇ Ｓｕ．２０１７．"Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｓｉｇｍａ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ Ｒｅｌｅｖａｎｔ ｔｏ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４（１）：１－１４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１２９２９－０１７－０３８０－６．
Ｚｈａｏ，Ｊｉｎｇ，Ｙｏｎｊｕ Ｈａ，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｉ．Ｌｉｏｕ，Ｇｒａｙｄｏｎ Ｂ．Ｇｏｎｓａｌｖｅｚ，Ｓｙｌｖｉａ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｋａｔｈｒｙｎ Ｅ．Ｂｏｌｌｉｎｇｅｒ．２０１４．"Ｓｉｇｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄ，（＋）－Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ．"Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１６７／ｉｏｖｓ．１３－１２８２３．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【手続補正書】

【提出日】2023-05-11

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を行うための組成物であって、
選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む、組成物。

【請求項2】

前記ウイルス感染、疾患、又は障害が、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、又はそれらからの変異を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記対象におけるＥＲストレスを更に軽減する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の症状が、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載の組成物。

【請求項6】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【化1】

【請求項7】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物４又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項６～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

対象におけるウイルス感染、疾患、又は障害に起因する小胞体ストレス（ＥＲストレス）を軽減するための組成物であって、
選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む、組成物。

【請求項12】

前記ウイルス感染、疾患、又は障害が、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、及びそれらからの変異を含む、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１１又は１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組成物。

【化2】

【請求項15】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物４又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

対象におけるヒトコロナウイルス又はその症状若しくはその変異の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を行うための組成物であって、
選択的Ｓ１Ｒアゴニストを含む、組成物。

【請求項20】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の前記症状が、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９又は２０に記載の組成物。

【請求項22】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせである、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の組成物。

【化3】

【請求項23】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記選択的Ｓ１Ｒアゴニストが、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
及び化合物４又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項２２に記載の組成物。

【請求項25】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項26】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項27】

対象におけるウイルス感染、疾患、障害、又はその症状の、治療、発生率の減少、抑制又は阻害を行うための組成物であって、
プリドピジン、その薬学的に許容される塩、その重水素化類似体、又はプリドピジンと、その類似化合物１～７のうちの少なくとも１つ若しくはその塩との組み合わせを含む、組成物。

【化4】

【請求項28】

前記組成物が、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記組成物が、
プリドピジン又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と、
化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物４又はその薬学的に許容される塩との組み合わせを含む、請求項２７に記載の組成物。

【請求項30】

前記ウイルス感染、疾患、又は障害が、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス２、又はそれらからの変異を含む、請求項２７に記載の組成物。

【請求項31】

前記疾患がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項３０に記載の組成物。

【請求項32】

前記対象におけるＥＲストレスを更に軽減する、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項33】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の症状が、腎不全、発熱、疲労感、乾性咳、体中の痛み、鼻閉、鼻水、のどの痛み、下痢、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の組成物。

【請求項34】

前記プリドピジンが、塩基形態又は薬学的に許容される塩形態である、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項35】

前記プリドピジン塩が、塩酸プリドピジン、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、Ｄ，Ｌ－酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、ゲンチジン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリコール酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩、ナフタレン－２－スルフェート、又はパモ酸塩（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸））塩を含む、請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

前記組成物が、全身投与によって投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項37】

前記組成物が、経口投与によって投与される、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記組成物が、経口液体、固体、半固体剤形、注射液、皮膚／経皮剤形、眼科用剤形、吸入可能な組成物として製剤化される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項39】

前記組成物が、吸入可能な粉末、注射液、液体、ゲル、固体、カプセル、点眼薬、又は錠剤として製剤化される、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

前記組成物が、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日１回未満の頻度で投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項41】

前記組成物が、１日当たり１回用量、２回用量又は３回用量で投与される、請求項４０に記載の組成物。

【国際調査報告】