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▶ プロゲニクス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-08
(54)【発明の名称】前立腺がん処置判断を行う方法
(51)【国際特許分類】
G01T 1/161 20060101AFI20230801BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230801BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230801BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20230801BHJP
A61K 51/00 20060101ALI20230801BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20230801BHJP
【ＦＩ】
G01T1/161 A
A61P35/00
A61P35/04
A61P13/08
A61K51/00 200
A61K51/04 200
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023501491
(86)(22)【出願日】2021-07-09
(85)【翻訳文提出日】2023-03-09
(86)【国際出願番号】 US2021041000
(87)【国際公開番号】W WO2022011207
(87)【国際公開日】2022-01-13
(31)【優先権主張番号】63/090,561
(32)【優先日】2020-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/051,797
(32)【優先日】2020-07-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/050,371
(32)【優先日】2020-07-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521156022
【氏名又は名称】プロゲニクス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＧＥＮＩＣＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｗｏｒｌｄ Ｔｒａｄｅ Ｃｅｎｔｅｒ， ４７ｔｈ Ｆｌｏｏｒ Ｓｕｉｔｅ Ｊ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １０００７， Ｕ．Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】ウォン，ヴィヴィアン
【テーマコード（参考）】
4C085
4C188
【Ｆターム（参考）】
4C085HH03
4C085KB56
4C085LL18
4C188EE02
4C188FF07
4C188KK24
(57)【要約】
本明細書に提供されるのは、前立腺がんを有する対象をアセスメントするための方法である。方法は、前記アセスメントしたことに基づいて対象を処置することおよび／または処置管理判断を行うことにもまた向けられてもよく、または方法がそれをさらに含んでもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における前立腺がんを処置するかまたはそれについての処置管理判断を行う方法であって、方法が：
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、および
イメージングに基づいて対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うこと、
を含み、
対象が、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは２ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有するか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある、
前記方法。
【請求項2】
イメージングが１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在または不在を決定するためであり、処置することまたは処置管理判断を行うことが、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在または不在に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
イメージングが対象における前立腺がんのステージを決定するためである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
対象がステージＴ、Ｎ（例えばＮ１）またはＭｌ（例えばＭ１ａ、Ｍ１ｂ、Ｍ１ｃ）前立腺がんを有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
対象が、前立腺外病変を有するものであるか、または前立腺外病変を有する疑いがある、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
対象が骨盤転移を有するものであるか、または骨盤転移を有する疑いがある、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
対象が骨盤外転移を有するものであるか、または骨盤外転移を有する疑いがある、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
対象が遠隔転移を有するものであるか、遠隔転移を有する疑いがある、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
対象がリンパ節、骨、および／または内臓／軟組織転移を有するものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
転移の１つ以上が４ｍｍよりも大きい、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
リンパ節転移平均または中央値が、＞４ｍｍである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが対象にＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが単回ＩＶボーラス注射によって１０ｍＬ以下の総体積で対象に投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
方法が、さらに、決定に基づいて対象を処置することを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
処置が本明細書に提供される処置のいずれか１つである、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
処置管理判断を行うことが、本明細書に提供される処置管理判断のいずれか１つ以上を包含する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
処置管理判断を行うことが、放射線照射、フォーカルセラピー、救済、または全身療法を用いる判断を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
処置管理判断を行うことが、対象を観察する判断を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
処置管理判断を行うことが、対象の処置を変更する判断を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
変更が全身から局所救済治療への変更である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
変更が局所救済治療から全身療法への変更である、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
変更が観察から処置への変更である、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
変更が処置から観察への変更である、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
変更が放射線照射からホルモン／ＡＤＴ治療への変更である、請求項１９に記載の方法。
【請求項25】
処置管理判断を行うことが、対象の処置を差し控える判断を含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
判断がホルモン／ＡＤＴ治療を差し控えることである、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
対象が本明細書に記載される対象のいずれか１つである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
対象が、先行する診断検査、例えばＰＳＡ検査または従来のイメージング検査を受けさせられた、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
先行する診断検査が、従来のイメージングによる前立腺がんについての陰性のまたは境界域の所見であった、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
方法が、さらに、対象についての追加の診断検査、例えばＰＳＡ検査または従来のイメージング検査を遂行するステップを含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
ＰＳＡ検査結果が、対象における根治的前立腺切除術後に検出可能なまたは上昇しているＰＳＡであった、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
ＰＳＡ検査結果が、対象における放射線治療、凍結治療、または小線源治療後のＰＳＡレベルの増加であった、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項33】
対象が１～２ｎｇ／ｍｌのＰＳＡレベルを有する、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
対象が０．５～１ｎｇ／ｍｌまたは０．５～２ｎｇ／ｍｌのＰＳＡレベルを有する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項35】
方法が、さらに、それぞれイメージング前および／または後に例えば例１０の問診票に記入することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスが、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して（例えば、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在を決定すること、または対象における前立腺がんのステージを決定することについて）、類似のまたは増加したＰＰＶ、ＮＰＶ、特異度、および／または感度を有する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
ＰＰＶが少なくとも２倍または３倍高い、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
特異度が９０％または９５％よりも大きい、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項39】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスが、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節転移（Ｎ１）を決定することについて、少なくとも２倍もしくは３倍高いＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、高いもしくは完璧に近い特異度（例えば、６７．３％に対してそれぞれ少なくとも９５％、９６％、もしくは９７％、または９７．９％）、および／または類似のもしくはより大きい感度（例えば～４０％または少なくとも４０％）を実証する、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスが、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節（Ｎ１）を決定することについて、２倍高いよりも大きいＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、および９０％または９５％よりも大きい特異度を実証する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前立腺がんを有する男性をイメージングするために１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを用いる方法であって、（ｉ）対象、例えば本明細書に提供される対象のいずれか１つを１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬまたはＰｙＬＡＲＩＦＹと接触させること、および
（ｉｉ）例えばＰＥＴ／ＣＴイメージングによって対象をイメージングすること、
を含み；
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究が、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して（例えば、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在を決定すること、または対象における前立腺がんのステージを決定することについて）、類似のまたは増加したＰＰＶ、ＮＰＶ、特異度、および／または感度を有する、
前記方法。
【請求項42】
ＰＰＶが少なくとも２倍または３倍高い、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
特異度が９０％または９５％よりも大きい、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項44】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究が、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節転移（Ｎ１）を決定することについて、少なくとも２倍もしくは３倍高いＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、高いもしくは完璧に近い特異度（例えば、６７．３％に対してそれぞれ少なくとも９５％、９６％、もしくは９７％、または９７．９％）、および／または類似のもしくはより大きい感度（例えば、～４０％または少なくとも４０％）を実証する、請求項４１に記載の方法。
【請求項45】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究が、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節（Ｎ１）を決定することについて、２倍高いよりも大きいＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、および９０％または９５％よりも大きい特異度を実証する、請求項４１に記載の方法。
【請求項46】
対象における前立腺がんを再ステージングする方法であって、前立腺がんが従来のイメージングによって初期にステージングされ、方法が：
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、および
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに基づいて対象における前立腺がんを再ステージングすること、
を含み、
対象が、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある、
前記方法。
【請求項47】
方法が、さらに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングによって決定された再ステージを、従来のイメージングによって初期に決定されたステージと比較することを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
対象が比較に基づいてアップステージングされる（例えば、Ｍ０からＭ１、Ｍ１ａからＭ１ｂもしくはＭ１ｃ、またはＭ１ｂからＭ１ｃに）、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項49】
対象が比較に基づいてダウンステージングされる（例えばＭ１からＭ０に）、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項50】
方法が、さらに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングによって決定された再ステージおよび／または比較に基づいて、対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うことを含む、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項51】
処置管理判断を行うことが、本明細書に提供される処置管理判断のいずれか１つ以上を包含する、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
処置管理判断を行うことが、放射線照射、フォーカルセラピー、救済、または全身療法を用いる判断を含む、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項53】
処置管理判断を行うことが、対象を観察する判断を含む、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項54】
処置管理判断を行うことが、対象の処置を変更する判断を含む、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項55】
変更が全身から局所救済治療への変更である、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
変更が局所救済治療から全身療法への変更である、請求項５４に記載の方法。
【請求項57】
変更が観察から処置への変更である、請求項５４に記載の方法。
【請求項58】
変更が処置から観察への変更である、請求項５４に記載の方法。
【請求項59】
変更が放射線照射からホルモン／ＡＤＴ治療への変更である、請求項５４に記載の方法。
【請求項60】
処置管理判断を行うことが、対象の処置を差し控える判断を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項61】
判断がホルモン／ＡＤＴ治療を差し控えることである、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが対象にＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与される、請求項４６～６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項63】
９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが単回ＩＶボーラス注射によって１０ｍＬ以下の総体積で対象に投与される、請求項４６～６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
方法が、さらに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングによって決定された再ステージおよび／または比較に基づいて対象を処置することを含む、請求項４６～６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
処置が本明細書に提供される処置のいずれか１つである、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
対象が本明細書に記載される対象のいずれか１つである、請求項４６～６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項67】
対象が２ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
方法が、さらに、それぞれイメージング前および／または後に例えば例１０の問診票に記入することを含む、請求項４６～６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項69】
対象における前立腺がんを処置するかまたはそれについての処置管理判断を行う方法における使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬであって、方法が：
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、およびイメージングに基づいて対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うこと、
を含み、
対象が、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは２ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有するか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある、
前記使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項70】
（ａ）イメージングが請求項１～６９のいずれか１項に記載の通りである；（ｂ）対象が請求項１～６９のいずれか１項に記載の通りである；（ｃ）１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが請求項１～６９のいずれか１項に記載の通り投与される；（ｄ）方法が請求項１～６９のいずれか１項に記載の通りである；（ｅ）対象が請求項１～６９のいずれか１項に記載の通りである；（ｆ）方法が、さらに、請求項１～６９のいずれか１項に記載の追加の診断検査を含む；および／または（ｇ）診断パフォーマンスが請求項１～６９のいずれか１項に記載の通りである、請求項６９に記載の使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項71】
（ｉ）対象、例えば本明細書に提供される対象のいずれか１つを１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬと接触させること、および（ｉｉ）例えばＰＥＴ／ＣＴイメージングによって対象をイメージングことを含む、前立腺がんを有する男性をイメージングする方法における使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項72】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究が、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して（例えば、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在を決定すること、または対象における前立腺がんのステージを決定することについて）、類似のまたは増加したＰＰＶ、ＮＰ、特異度、および／または感度を有する、請求項７１に記載の使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項73】
方法が請求項１～７２のいずれか１項に記載の通りである、請求項１～７２のいずれか１項に記載の使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項74】
対象における前立腺がんを再ステージングする方法における使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬであって、前立腺がんが従来のイメージングによって初期にステージングされ、方法が：
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、および
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに基づいて対象における前立腺がんを再ステージングすること、
を含み、
対象が、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある、
前記使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項75】
方法が請求項１～７４のいずれか１項に記載の通りである、請求項７４に記載の使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項76】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが、４．５から７．５のｐＨを有する静脈内注射のための無菌の透明の無色溶液の形態であり、これの各ミリリットルが：＜１マイクログラムのＤＣＦＰｙＬ、較正日時において３７から２９６０ＭＢｑ（１から８０ｍＣｉ）フロルカルピロイックＦ１８、および≦７８．９ｍｇエタノールを０．９％塩化ナトリウム注ＵＳＰ中に含有する、請求項１～７５のいずれか１項に記載の使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ。
【請求項77】
請求項１～７６のいずれか１項に記載の方法における使用のための、医薬の製造のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は、２０２０年７月１０日出願の米国仮出願第６３／０５０，３７１号；２０２０年７月１４日出願の第６３／０５１，７９７号；および２０２０年１０月１２日出願の第６３／０９０，５６１号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による優先権の利益を主張する；それぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２０年７月１０日出願の米国仮出願第６３／０５０，３７１号；２０２０年７月１４日出願の第６３／０５１，７９７号；および２０２０年１０月１２日出願の第６３／０９０，５６１号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による優先権の利益を主張する；それぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
前立腺がんは、米国の男性に影響を及ぼすがんの２番目に一般的な形であり：推定７人に１人の男性が、一生のうちに前立腺癌と診断される。米国がん学会は、各年におよそ１６４，６０９人の前立腺癌の新しいケースが診断されて、約２６，７３０の男性が該疾患で死ぬであろうと推定している。米国のおよそ２，９００，０００人の男性が、現在前立腺癌の生存者の中に加えられる。処置および処置管理の選択肢を広げるためには、新しい方法が必要である。
前立腺がんは、米国の男性に影響を及ぼすがんの２番目に一般的な形であり：推定７人に１人の男性が、一生のうちに前立腺癌と診断される。米国がん学会は、各年におよそ１６４，６０９人の前立腺癌の新しいケースが診断されて、約２６，７３０の男性が該疾患で死ぬであろうと推定している。米国のおよそ２，９００，０００人の男性が、現在前立腺癌の生存者の中に加えられる。処置および処置管理の選択肢を広げるためには、新しい方法が必要である。
【発明の概要】
【0003】
一側面において、対象における前立腺がんを処置するかまたはそれについての処置管理判断を行う方法が提供され、方法は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすることを含む。かかる方法の一態様において、イメージングは、１つ以上の前立腺がん病変、例えばいくつかの態様においては転移の存在または不在を対象において１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって決定するためであり、提供される。一態様において、前立腺がん病変は前立腺において起こる。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、イメージングは、前立腺がんのステージを、例えば、高リスク前立腺がんを有する対象において初期治療について評価されているリンパ節もしくは遠隔転移について、または前立腺がん再発もしくは転移を有する対象において治療のクール（単数または複数）後に、対象において１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって決定するためであり、提供される。かかる方法の一態様において、方法は、さらに、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在、および／または前立腺がんのステージを決定するイメージングに基づいて、対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うことを含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１つ以上の転移の存在もしくは不在または前立腺がんのステージを決定することは、本明細書に提供されるイメージングまたはアセスメントの方法のいずれか１つの結果を得ることまたは与えられることに基づく。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１つ以上の転移の存在もしくは不在または前立腺がんのステージを決定することは、本明細書に提供されるイメージングまたはアセスメントの方法のいずれか１つを遂行することに基づく。
【0004】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、イメージングは、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在または不在を決定するためであり、処置するかまたは処置管理判断を行うことは、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在または不在に基づく。
【0005】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、イメージングは、対象における前立腺がんのステージを決定するためである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象はステージＴ、Ｎ（例えば、Ｎ１）、またはＭ１（例えば、Ｍ１ａ、Ｍ１ｂ、Ｍ１ｃ）前立腺がんを有する。
【0006】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、本明細書に提供される対象のいずれか１つ、例えば転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は生化学的再発性の前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は高リスク前立腺がんを有する。
【0007】
本明細書において用いられる「高リスク前立腺がん」はＮＣＣＮガイドラインバージョン３．２０１６によって定められる通りである（臨床ステージ≧Ｔ３ａまたはＰＳＡ＞２０ｎｇ／ｍＬまたはグリソンスコア≧８）。高リスク前立腺がんの対象は、前立腺の腺癌の生検確認された存在をもまた有し得、および／または骨盤リンパ節郭清ありの根治的前立腺切除術を受けさせられるようにスケジューリングされ得るかもしくはスケジューリングされるであろう。
【0008】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象のいずれか１つは、２未満、１．５未満、１未満、または０．５ｎｇ／ｍＬ未満のＰＳＡレベルを有し得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象のいずれか１つは、０．２～０．５ｎｇ／ｍＬの間、０．５～１ｎｇ／ｍＬ、０．５～２ｎｇ／ｍｌ、１～２ｎｇ／ｍＬ、または２ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはより大きいＰＳＡレベルを有し得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象のいずれか１つは、２～５の間の、または５ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはより大きいＰＳＡレベルを有し得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象のいずれか１つは、０．２ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはより大きいＰＳＡレベルを有し得るか、または０．２～５ｎｇ／ｍＬの間である。前述のいずれか１つのある態様において、ＰＳＡレベルは５ｎｇ／ｍＬに等しいかまたは未満であり得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象のいずれか１つは、前立腺がん治療および／または陰性のもしくは境界域のイメージング後に、上昇しているＰＳＡレベルまたはＰＳＡレベルの変化を有し得る。
【0009】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある。
【0010】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺の病変を有するものであるか、または前立腺の病変を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺床病変を有するものであるか、または前立腺床病変を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺外転移を有するものであるか、または前立腺外転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、骨盤（例えばリンパ節）転移を有するものであるか、または骨盤（例えばリンパ節）転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、骨盤外（例えばリンパ節）転移を有するものであるか、または骨盤外（例えばリンパ節）転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、遠隔転移を有するものであるか、または遠隔転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、この対象は、リンパ節、骨、内臓、軟組織、腸骨、後腹膜傍大動脈／大動脈周囲リンパ節、限局型骨、直腸もしくは直腸周囲、胸椎、または腰椎転移を有するものであるか、または有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象はリンパ節転移を有するものである。
【0011】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、本明細書に提供される採用および／または除外基準のセットのいずれか１つを満たすものである。
【0012】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、転移の１つ以上は、４ｍｍよりも大きい。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、リンパ節転移の中央値は、＞４ｍｍである。
【0013】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、対象へ、ＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与される。
【0014】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが対象へＩＶ注射により投与される。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが単回ＩＶボーラス注射によって１０ｍＬ以下の総体積で対象に投与される。
【0015】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、さらに、イメージングに基づいて対象を処置すること、１つ以上の転移の存在または不在を決定すること、前立腺がんのステージを決定することなどを含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置は、本明細書に提供される処置のいずれか１つである。
【0016】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、処置管理判断を行うことをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置管理判断を行うことは、本明細書に提供される処置管理判断のいずれか１つ以上を包含する。
【0017】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置管理判断を行うことは、放射線照射、フォーカルセラピー、救済、または全身療法を用いる判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置管理判断を行うことは、対象を観察する判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置管理判断を行うことは、対象の処置を変更する判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、変更は全身から局所救済治療へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、変更は局所救済治療から全身療法へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、変更は観察から処置へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、変更は処置から観察へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、変更は放射線照射からホルモン／ＡＤＴ治療へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置管理判断を行うことは、対象の処置を差し控える判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、判断は、ホルモン／ＡＤＴ治療を差し控えることである。
【0018】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、ＰＳＡ試験または従来型のイメージング試験などの、先行の診断試験（prior diagnostic test）を経ている。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、先行の診断試験は、従来型のイメージング試験では、前立腺がんについて陰性または曖昧な所見であったものである。
【0019】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、ＰＳＡ試験または従来型のイメージング試験などの、対象に対する追加の診断試験を遂行するステップをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＳＡ試験結果は、対象における根治的前立腺切除術後の検出可能であるかまたは上昇しているＰＳＡであったものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＳＡ試験結果は、対象における放射線療法後、凍結療法後、または小線源療法後のＰＳＡレベルの増加であったものである。
【0020】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、さらに、それぞれイメージング前および／または後に例えば例１０の問診票に記入することを含む。
【0021】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスは、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して（例えば、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在を決定すること、または対象における前立腺がんのステージを決定することについて）、類似のまたは増加したＰＰＶ、ＮＰＶ、特異度、および／または感度を有する。
【0022】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＰＶは少なくとも２倍または３倍高い。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、特異度は９０％または９５％よりも大きい。
【0023】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスは、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節転移（Ｎ１）を決定することについて、少なくとも２倍または３倍高いＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、高いもしくは完璧に近い特異度（例えば、６７．３％に対してそれぞれ少なくとも９５％、９６％、もしくは９７％、または９７．９％）、および／または類似のもしくはより大きい感度（例えば、～４０％または少なくとも４０％）を実証する。
【0024】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスは、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節（Ｎ１）を決定することについて、２倍高いよりも大きいＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、および９０％または９５％よりも大きい特異度を実証する。
【0025】
一側面において、合成終了時（ＥＯＳ）に１～９０ｍＣｉ／ｍＬ（３７～３３３０ＭＢｑ／ｍＬ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの組成物が提供される。本明細書に提供される組成物のいずれか１つの一態様において、組成物は例えば本明細書に提供される濃さの透明な微粒子不含の注射用溶液である。本明細書に提供される組成物のいずれか１つの一態様において、組成物はユニットドーズシリンジである。
【0026】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＰＰＶは本明細書に提供されるＰＰＶ値のいずれか１つである。
【0027】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＮＰＶは本明細書に提供されるＮＰＶ値のいずれか１つである。
【0028】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、感度値は本明細書に提供される感度値のいずれか１つである。
【0029】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、特異度値は本明細書に提供される特異度値のいずれか１つである。
【0030】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＰＰＶの増加は（従来のイメージングと比較して）、本明細書に提供されるＰＰＶ値の増加の少なくともいずれか１つであるか、またはそれに等しい。
【0031】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＮＰＶの増加は（従来のイメージングと比較して）、本明細書に提供されるＮＰＶ値の増加の少なくともいずれか１つであるか、またはそれに等しい。
【0032】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、感度値の増加は（従来のイメージングと比較して）、本明細書に提供される感度値の増加の少なくともいずれか１つであるか、またはそれに等しい。
【0033】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、特異度値の増加は（従来のイメージングと比較して）、本明細書に提供される特異度値の増加の少なくともいずれか１つであるか、またはそれに等しい。
【0034】
一側面において、前立腺がんを有する男性をイメージングするために１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを用いる方法が提供され、（ｉ）対象、例えば本明細書に提供される対象のいずれか１つを１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬまたはＰｙＬＡＲＩＦＹと接触させること、および（ｉｉ）例えばＰＥＴ／ＣＴイメージングによって対象をイメージングすることを含み、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究は、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して（例えば、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在を決定すること、または対象における前立腺がんのステージを決定することについて）、類似のまたは増加したＰＰＶ、ＮＰＶ、特異度、および／または感度を有する。
【0035】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、ＰＰＶは少なくとも２倍または３倍高い。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、特異度は９０％または９５％よりも大きい。
【0036】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究は、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節転移（Ｎ１）を決定することについて、少なくとも２倍または３倍高いＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、高いもしくは完璧に近い特異度（例えば、６７．３％に対してそれぞれ少なくとも９５％、９６％、もしくは９７％、または９７．９％）、および／または類似のもしくはより大きい感度（例えば、～４０％または少なくとも４０％）を実証する。
【0037】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究は、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して、骨盤リンパ節（Ｎ１）を決定することについて、２倍高いよりも大きいＰＰＶ、改善されたＮＰＶ、および９０％または９５％よりも大きい特異度を実証する。
【0038】
一側面において、対象における前立腺がんを再ステージングする方法が提供され、前記の前立腺がんは従来のイメージングによって初期にステージングされ、方法は：１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングこと、および１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに基づいて対象における前立腺がんを再ステージングすることを含み、対象は、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある。
【0039】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、方法は、さらに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングによって決定された再ステージを、従来のイメージングによって初期に決定されたステージと比較することを含む。
【0040】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は比較に基づいてアップステージングされる（例えば、Ｍ０からＭ１、Ｍ１ａからＭ１ｂもしくはＭ１ｃ、またはＭ１ｂからＭ１ｃに）。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は比較に基づいてダウンステージングされる（例えばＭ１からＭ０に）。
【0041】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、方法は、さらに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングおよび／または比較によって決定された再ステージに基づいて、対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うことを含む。
【0042】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うことは、本明細書に提供される処置管理判断のいずれか１つ以上を包含する。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うことは、放射線照射、フォーカルセラピー、救済、または全身療法を用いる判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うことは、対象を観察する判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うことは、対象の処置を変更する判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、変更は全身から局所救済治療へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、変更は局所救済治療から全身療法へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、変更は観察から処置へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、変更は処置から観察へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、変更は放射線照射からホルモン／ＡＤＴ治療へである。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うことは、対象の処置を差し控える判断を含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、判断はホルモン／ＡＤＴ治療を差し控えることである。
【0043】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは対象にＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与される。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが単回ＩＶボーラス注射によって１０ｍＬ以下の総体積で対象に投与される。
【0044】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、方法は、さらに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングによって決定された再ステージおよび／または比較に基づいて、対象を処置することを含む。
【0045】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置は本明細書に提供される処置のいずれか１つである。
【0046】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は本明細書に記載される対象のいずれか１つである。
【0047】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は２ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有する。
【0048】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、方法は、さらに、それぞれイメージング前および／または後に例えば例１０の問診票に記入することを含む。
【0049】
一側面において、対象における前立腺がんを処置するかまたはそれについての処置管理判断を行う方法における使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが提供され、方法は：１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、およびイメージングに基づいて対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うことを含み、対象は、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは２ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有するか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある。
【0050】
一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは：（ａ）イメージングが本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである；（ｂ）対象が本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである；（ｃ）１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが本明細書のいずれか１つの態様に定められる通り投与される；（ｄ）方法が本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである；（ｅ）対象が本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである；（ｆ）方法が、さらに、本明細書のいずれか１つの態様に定められる追加の診断検査を含む；および／または（ｇ）診断パフォーマンスが本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである使用のためである。
【0051】
一側面において、前立腺がんを有する男性をイメージングする方法における使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが提供され：（ｉ）対象、例えば本明細書に提供される対象のいずれか１つを１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬと接触させること、および（ｉｉ）例えばＰＥＴ／ＣＴイメージングによって対象をイメージングすることを含む。
【0052】
一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの診断パフォーマンスの研究が、例えば中央読影されるときに、中央読影される従来のイメージングと比較して（例えば、１つ以上の前立腺がん病変、例えば１つ以上の転移の存在もしくは不在を決定すること、または対象における前立腺がんのステージを決定することについて）、類似のまたは増加したＰＰＶ、ＮＰ、特異度、および／または感度を有する使用のためである。
【0053】
一側面において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは本明細書のいずれか１つの態様に従う使用のためであり、方法は本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである。
【0054】
一側面において、対象における前立腺がんを再ステージングする方法における使用のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが提供され、前記の前立腺がんは従来のイメージングによって初期にステージングされ、方法は：１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、および１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに基づいて対象における前立腺がんを再ステージングすることを含み、対象は、転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または転移性のもしくは再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは生化学的再発性の前立腺がんを有するか、または生化学的再発性の前立腺がんを有する疑いがあるか；あるいは非転移性の再発前立腺がんを有するか、または非転移性の再発前立腺がんを有する疑いがある。
【0055】
一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、方法が本明細書のいずれか１つの態様に定められる通りである使用のためである。
【0056】
一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、本明細書のいずれか１つの態様に従う使用のためであり、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、４．５から７．５のｐＨを有する静脈内注射のための無菌の透明の無色溶液の形態であり、これの各ミリリットルは：＜１マイクログラムのＤＣＦＰｙＬ、較正日時において３７から２９６０ＭＢｑ（１から８０ｍＣｉ）フロルカルピロイックＦ１８、および≦７８．９ｍｇエタノールを０．９％塩化ナトリウム注ＵＳＰ中に含有する。
【0057】
一側面において、本明細書に提供されるいずれか１つの態様に定められる方法における使用のための医薬の製造のための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0058】
【図3】図３は研究のデザインを示す。ＵＳおよびＣＡに１４施設があった。中央イメージングコアラボ：３人の盲検化された独立した１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ読影者；２人の個別の正解のパネルの読影者、一致した読影。
【図10】図１０Ａ～１０Ｃはケーススタディ１の結果を示す。図１０Ａはケーススタディ１を実証する：７１ｙｏ男性、グリソン４＋３＝７前立腺がん、ＲＰおよびＥＢＲＴ後、ＰＳＡ１．９２ｎｇ／ｍＬを呈し、ベースライン１８Ｆ－ＦＡＣＢＣ－ＰＥＴ／ＣＴでは疾患の証拠なし；１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴはＬ総腸骨および複数の後腹膜リンパ節病変を示した；後腹膜ＬＮのＣＴガイド下生検が病理学によって陽性確認された；ＡＥは報告されなかった；意図される管理計画は観察（治療なし）からＡＤＴ開始に変更された。図１０Ｂ～１０Ｃはスキャン結果を示す。
【図11】図１１Ａ～１１Ｃはケーススタディ２の結果を示す。図１１Ａはケーススタディ１を実証する：７６ｙｏ男性、グリソン４＋５＝９前立腺がん、ＰＬＮＤおよびＡＤＴありのＲＰ後、ＰＳＡ１．２７ｎｇ／ｍＬを呈し、ベースライン１８Ｆ－ＦＡＣＢＣ－ＰＥＴ／ＣＴでは疾患の証拠なし；１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは腰椎転移を示し、これは腰椎の標的化造影ＭＲＩによって確認された；ＡＥは報告されなかった；意図される管理計画は局所ＲＴのみからＡＤＴ＋アビラテロン＋計画されたＲＴポータルの修正に変更された。図１１Ｂ～１１Ｃはスキャン結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0059】
本明細書ではＰｙＬともまた言われる１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、フッ素化されたＰＳＭＡを標的とする陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（「ＰＥＴ／ＣＴ」）造影剤であり、これは前立腺、骨盤リンパ節、骨、および軟組織転移などにおける前立腺がん病変の可視化を可能にする。驚くべきことに、かかる薬剤によるイメージングは、本明細書に提供される通り対象の高レベルの診断パフォーマンス、例えば感度、特異度、陰性適中率、および／または陽性適中率によって前立腺がん患者をイメージングするために用いられ得るということが見いだされた。
【0060】
化学的特性
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬはフッ素１８（Ｆ１８）を含有し、放射性標識された前立腺特異的膜抗原阻害剤である。化学的には、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（ＵＳＡＮ名称：フロルカルピロイックＦ１８）は２－（３－｛１－カルボキシ－５－［（６－［１８Ｆ］フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－アミノ］－ペンチル｝ウレイド）－ペンタン二酸である。分子量は一般的に４４１．４であり、構造式は：
である。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬはフッ素１８（Ｆ１８）を含有し、放射性標識された前立腺特異的膜抗原阻害剤である。化学的には、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（ＵＳＡＮ名称：フロルカルピロイックＦ１８）は２－（３－｛１－カルボキシ－５－［（６－［１８Ｆ］フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－アミノ］－ペンチル｝ウレイド）－ペンタン二酸である。分子量は一般的に４４１．４であり、構造式は：
【化1】
【0061】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬはＰｙＬＡＲＩＦＹ（登録商標）として提供され得、これは静脈内注射のための無菌の透明の無色溶液である。各ミリリットルは、＜１マイクログラムのＤＣＦＰｙＬ、較正日時において３７から２９６０ＭＢｑ（１から８０ｍＣｉ）フロルカルピロイックＦ１８、および≦７８．９ｍｇエタノールを０．９％塩化ナトリウム注ＵＳＰ中に含有し得る。溶液のｐＨは４．５から７．５である。
【0062】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ、またはその結果としての投与もしくはイメージングは、次のいずれか１つ以上もしくは全てまたはいずれかの組み合わせを有する：
（ｉ）透明の無色溶液として提供される；
（ｉｉ）３７ＭＢｑ／ｍＬから２９６０ＭＢｑ／ｍＬ（１ｍＣｉ／ｍＬから８０ｍＣｉ／ｍＬ）のフロルカルピロイックＦ１８を合成終了時に含有する；
（ｉｉｉ）３３３ＭＢｑ（９ｍＣｉ）のＰＥＴイメージングのために投与される放射能の量；
（ｉｖ）例えば１０ｍＬ以下の総体積で単回ボーラス静脈内注射として投与される；
（ｖ）画像取得のスタート時間は注射の約６０分（または６０～１２０分）後である；
（ｖｉ）画像取得は大腿中央部から頭頂部へとスタートする；
（ｖｉｉ）１２から４０分のスキャン所要時間；および
（ｖｉｉｉ）２～５分のベッドポジションあたり取得時間。
（ｉ）透明の無色溶液として提供される；
（ｉｉ）３７ＭＢｑ／ｍＬから２９６０ＭＢｑ／ｍＬ（１ｍＣｉ／ｍＬから８０ｍＣｉ／ｍＬ）のフロルカルピロイックＦ１８を合成終了時に含有する；
（ｉｉｉ）３３３ＭＢｑ（９ｍＣｉ）のＰＥＴイメージングのために投与される放射能の量；
（ｉｖ）例えば１０ｍＬ以下の総体積で単回ボーラス静脈内注射として投与される；
（ｖ）画像取得のスタート時間は注射の約６０分（または６０～１２０分）後である；
（ｖｉ）画像取得は大腿中央部から頭頂部へとスタートする；
（ｖｉｉ）１２から４０分のスキャン所要時間；および
（ｖｉｉｉ）２～５分のベッドポジションあたり取得時間。
【0063】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、前立腺がん細胞において過剰発現される前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の活性部位に結合する。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬはインビトロのＰＳＭＡ酵素活性を例えば１．１±０．１ｎＭのＫｉで用量依存的に阻害する。マウスゼノグラフトでは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、ＰＳＭＡ陰性のＰＣ３ｆｌｕ腫瘍ではなくＰＳＭＡ陽性のＰＣ３ＰＩＰ腫瘍のみにおいて取り込まれ、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの取り込みはＰＳＭＡ特異的であるということを実証する。
【0064】
本明細書に提供される対象は、ＰＳＭＡが発現される転移性のまたは再発性の前立腺がんを有するものであるか、または有する疑いがある。ＰＳＭＡは前立腺がんにおいては増加した量で発現される（Rochon et al., 1994, Prostate 25:219－223；Murphy et al., 1995, Prostate 26:164－168；およびMurphy et al., 1995, Anticancer Res. 15:1473－1479）。
【0065】
本明細書において用いられる「転移性」は、原発がんまたは原発がん部位から進展したがんを指す。前立腺がんでは、転移は前立腺外である。転移は骨盤内で例えば骨盤リンパ節において起こり得るか、または骨盤から遠隔の部位にあり得る（本明細書においては「遠隔転移」ともまた言われる）。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、転移は骨盤リンパ節転移または他の遠隔部位における転移である。そのため、転移は骨盤、リンパ節、前立腺外、骨盤外、骨、または内臓もしくは軟組織などであり得る。
【0066】
本明細書において用いられる「再発性」は、前立腺がん初期治療が起こった後に起こる前立腺がんを指すか、または処置を生き延びた前立腺がん細胞を指す。「生化学的再発」は、初期の最適治療後の疾患再発（上昇しているＰＳＡ）を指し、前立腺切除術後に≧０．２ｎｇ／ｍＬまたは放射線療法後に最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上の確認されたＰＳＡ値として定められる。一般的に、再発性の前立腺がんは、対象に１つ以上の前立腺がん病変があるものである。再発性の前立腺がん病変は局所、領域内、または遠隔であり得る。前立腺がん病変は転移であり得る。
【0067】
「非転移性の再発」前立腺がんは、体の他の部分に進展していない、テストステロンを低くするものなどの医学的または外科的処置に対してもはや応答していない再発性の前立腺がんを指す。換言すると、前立腺がんは去勢抵抗性と考えられ得る。
【0068】
本明細書において用いられる「ステージング」は、対象における前立腺がんの程度および／または局在判定を決定することを指す。ステージングはリンパ節または転移性の疾患の程度を決定し得る。そのため、本明細書に提供される方法のいずれか１つは、本明細書に提供される対象のいずれか１つにおける前立腺がんをステージングするために用いられ得る。方法は、対象における前立腺がんのステージが例えば前立腺（Ｔ）、骨盤ＬＮ（Ｎ）（例えばＮ１）、骨盤外ＬＮ（Ｍ１ａ）、骨（Ｍ１ｂ）、＆他の内臓／軟組織（Ｍ１ｃ）であるかどうかを決定するために用いられ得る。「再ステージング」は、何らかの他の方法、例えば従来のイメージングを用いる先行する、最初の、または初期のステージング後に起こる例えば１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングによって遂行されるいずれかのステージングである。再ステージングは、治療のクール（単数または複数）後に前立腺がんの再発または転移後に遂行されるいずれかのステージングを包含し得る。本明細書において用いられる「アップステージング」は、対象において別の方法によって、例えば従来のイメージングによって先行して、最初に、または初期に割り当てられたかまたは決定されたステージよりも進行しているかまたは高い陰性のアウトカムのリスクに関連している例えば１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングからの前立腺がんのステージを対象に割り当てることを指す。「ダウンステージング」は、対象において別の方法によって、例えば従来のイメージングによって先行して、最初に、または初期に割り当てられたかまたは決定されたステージよりも進行していないかまたは低い陰性のアウトカムのリスクに関連している例えば１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングから前立腺がんのステージを対象に割り当てることを指す。
【0069】
一側面において、本明細書に提供される対象のいずれか１つを処置するかまたはそれについての処置管理判断を行う方法が提供され、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって対象をイメージングすること、およびイメージングに基づいて対象を処置するかまたはそれについての処置管理判断を行うことを含む。方法は、前立腺がん病変、例えば転移の存在または不在を決定、前立腺がんをステージング、前立腺がんを再ステージングするためなどであり得る。
【0070】
本明細書において用いられる「処置」は、対象における前立腺がんを低減もしくは消去するために、または前立腺がんを有する結果としての症状の低減などのいずれかの利益を対象に提供するために、または対象における前立腺がんの進行を限定、阻害、もしくはストップするために取られるかまたは取られることを推奨されるいずれかの臨床行為を指す。前立腺がんの処置は、フォーカルセラピー、全身療法、救済治療、手術（例えば前立腺切除術）、放射線照射、凍結治療、小線源治療、化学療法、またはホルモン／アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）治療を包含するが、これに限定されない。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象を処置することまたはその処置は、本明細書に提供される処置の形態のいずれか１つ、またはかかる処置を対象に提供する推奨を含み得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象を処置することまたはその処置は、放射線療法などの本明細書に提供される治療のいずれか１つのボリュームおよび／またはドーズの変更を含み得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象を処置することまたはその処置は、ＡＤＴおよびアビラテロン、またはＡＤＴおよびアビラテロンならびに放射線療法の変更を含み得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象を処置することまたはその処置は、ＡＤＴおよびアビラテロン、またはＡＤＴおよびアビラテロンならびに放射線療法からの変更を含み得る。
【0071】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、放射線照射は、前立腺もしくは前立腺床、骨盤の放射線照射であるか、または骨盤外である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、フォーカルセラピーは凍結手術、強力集束超音波、または小線源治療である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、救済治療は前立腺切除術、骨盤リンパ節／病変郭清、または転移巣切除術／遠隔リンパ節／病変郭清である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、全身療法はアンドロゲン枯渇療法、抗アンドロゲン薬（例えば、アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド）、または化学療法である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象を処置することまたはその処置は、Ｉ－１３１－１０９５をエンザルタミドとの組み合わせで含む。
【0072】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、救済治療は前立腺切除術である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＴまたはＮ前立腺がんを処置することまたはその処置管理判断は骨盤リンパ節／病変郭清、転移巣切除術／遠隔リンパ節／病変郭清、および／または全身療法開始である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、Ｍ疾患を処置することまたはその処置管理判断は全身療法である。
【0073】
本明細書において用いられる「処置管理判断を行う」は、対象における前立腺がんをモニタリングおよび／または処置するために、臨床医が前立腺がんを有する対象について行い得るいずれかの判断を指す。処置管理判断は、生検が遂行されるということを決定すること、生検を遂行するべき位置を変更すること、生検を遂行する頻度を変更すること、手術が遂行されるということを決定すること、遂行されるべき手術のタイプを変更すること、手術を遂行するべき位置を変更すること、手術を遂行するタイミングを変更すること、放射線照射が投与されるということを決定すること、投与するべき放射線照射のタイプを変更すること、投与するべき放射線照射のドーズを決定すること、放射線照射を投与するべき位置（例えば、局所、領域内、局所領域）を決定すること、投与するべき放射線照射のドーズを変更すること、放射線照射を投与するべき位置を変更すること、化学療法が遂行されるということを決定すること、投与するべき化学療法のタイプを変更すること、投与するべき化学療法のドーズを決定すること、投与するべき化学療法のドーズを変更すること、化学療法を投与するためのレジメンを変更すること、ホルモン／ＡＤＴ治療が投与されるということを決定すること、投与するべきホルモン／ＡＤＴ治療のタイプを変更すること、投与するべきホルモン／ＡＤＴ治療のドーズを決定すること、投与するべきホルモン／ＡＤＴ治療のドーズを変更すること、ホルモン／ＡＤＴ治療を投与するためのレジメンを変更すること、および治療を置換することまたは補助的な治療を追加すること、例えば全身療法による置換、または他の治療の補助として全身療法を追加することを包含するが、これに限定されない。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うステップは前述のいずれか１つ以上を包含し得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うステップは、全身療法から局所または局所救済治療に、局所または局所救済治療から全身療法に、観察から治療開始に、治療開始または維持から観察に変更することを包含し得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、方法は、さらに、処置管理判断に従って対象を処置またはモニタリングする（または処置もしくはモニタリングを対象に推奨する）ステップを含み得る。
【0074】
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うステップは、方法は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬによるイメージング前および／または後の問診票、例えば、例えば例１０の本明細書に提供される問診票の１つまたは両方に記入することを含み得る。
【0075】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの対象は、転移性のまたは再発性の前立腺がんを有するものであり得る（または、転移性のもしくは再発性の前立腺がんが疑われるものであり得る）。本明細書に提供される方法のいずれか１つの対象は、生化学的再発性の前立腺がんを有するものであり得る（または生化学的再発が疑われるものであり得る）。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は例えばＯＳＰＲＥＹ治験に従う高リスク前立腺がんを有する。
【0076】
提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、高いまたは上昇している前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有するかまたは有し得、例えば、０．２ｎｇ／ｍＬに等しいかまたはより大きい検出可能なまたは上昇しているＰＳＡを有するものであり、０．２ｎｇ／ｍＬに等しいかまたはより大きい確認的なＰＳＡを有する。提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、高いまたは上昇している前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有し得、例えば、最低値よりも０．２ｎｇ／ｍＬ上に等しいかまたはより大きい高値ＰＳＡを有するものである。提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、２未満、１．５未満、１未満、または０．５ｎｇ／ｍＬ未満のＰＳＡレベルを有するかまたは有し得る。提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、０．２～０．５ｎｇ／ｍＬの間、０．５～１ｎｇ／ｍＬ、０．５～２ｎｇ／ｍｌ、１～２ｎｇ／ｍＬ、または２ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはより大きいＰＳＡレベルを有するかまたは有し得る。提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、２～５の間、または５ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはより大きいＰＳＡレベルを有するかまたは有し得る。提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、０．２ｎｇ／ｍＬに等しいかもしくはより大きいＰＳＡレベルを有するかもしくは有し得るか、または０．２～５ｎｇ／ｍＬの間である。前述のいずれか１つのある態様において、ＰＳＡレベルは５ｎｇ／ｍＬに等しいかまたは未満でもまたあり得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象のいずれか１つは、前立腺がん治療および／または陰性のもしくは境界域のイメージング後に、上昇しているＰＳＡレベルまたはＰＳＡレベルの変化を有し得る。
【0077】
本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象はＰＳＡレベル検査を受けさせられたものであるか、または方法は対象のＰＳＡレベルを検査するステップを包含する。
【0078】
かかる対象のいくつかの態様において、対象は、根治的前立腺切除術を経たものであってもよい。本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象が、根治的前立腺切除術を経たものであるか、または、方法が、対象を根治的前立腺切除術で処置するステップを包含する。
【0079】
提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、従来のイメージング、例えば標準治療精密検査の一部として遂行される従来のイメージングによって、前立腺がんについての陰性のまたは境界域の所見を有し得る。従来のイメージング方法は、超音波、ＣＴ／ＭＲＩ（例えば骨盤）、ＰＥＴ／ＣＴ、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、骨スキャン（例えば、９９ｍＴｃネチレンジホスホン酸（ＭＤＰ）骨スキャン）、全身スキャン、全身骨スキャン、全身骨シンチグラフィー、骨シンチグラフィー、ＮａＦ、フルシクロビン（例えば１８Ｆ－フルシクロビン）、１８Ｆ－ＦＡＣＢＣ（アキュミン）、１８Ｆ－ＦＤＧ、またはコリン（例えば１１Ｃ－コリン）ＰＥＴを包含するが、これに限定されない。本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は従来のイメージングを受けさせられたものであるか、または方法は従来のイメージングによって対象をアセスメントするステップを包含する。
【0080】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺の病変を有するものであるか、または前立腺の病変を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺床病変を有するものであるか、または前立腺床病変を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺外転移を有するものであるか、または前立腺外転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、骨盤（例えばリンパ節）転移を有するものであるか、または骨盤（例えばリンパ節）転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、骨盤外（例えばリンパ節）転移を有するものであるか、または骨盤外（例えばリンパ節）転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、遠隔転移を有するものであるか、または遠隔転移を有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、この対象は、骨、内臓、軟組織、腸骨、後腹膜傍大動脈／大動脈周囲リンパ節、限局型骨、胸椎、または腰椎転移を有するものであるか、または有する疑いがある。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象はリンパ節転移を有するものである。
【0081】
かかる対象のいくつかの態様において、対象は、放射線療法、凍結治療、または小線源治療を受けさせられたものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は放射線療法、凍結治療、もしくは小線源治療を受けさせられたものであるか、または方法は放射線療法、凍結治療、もしくは小線源治療によって対象を処置するステップを包含する。
【0082】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていたが、タキサン化学療法によるなどの、先行する細胞毒性化学療法を受けていなかった。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行した前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行したｍＣＲＰＣを伴うものである。
【0083】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療の複数のラウンドを受けていた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていたが、タキサン化学療法によるなどの、先行する細胞毒性化学療法を受けていなかった。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行した前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行したｍＣＲＰＣを伴うものである。
【0084】
本明細書において用いられる「抗アンドロゲン」は、アンドロゲンホルモンおよびアンドロゲンによって制御される分子の作用をブロックする（例えば阻害する）薬剤を指す。アドレナリン受容体アンタゴニストは本明細書においては抗アンドロゲンであると考えられる。用語「抗アンドロゲン」は抗アンドロゲン、抗アンドロゲンアナログ、および抗アンドロゲン誘導体を包含する。前立腺がんでは、抗アンドロゲンはテストステロンの活性をブロックし、これは典型的には前立腺がん成長を遅める。いくつかの態様において、抗アンドロゲンはＣＹＰ１７Ａ遺伝子によってコードされる酵素シトクロムＰ４５０－１７Ａ１をブロックする。抗アンドロゲンはステロイド性または非ステロイド性（「純粋」ともまた言われる）であり得る。抗アンドロゲンの例は、限定なしに、アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標））、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、オルテロネル（ＴＡＫ－７００、Tokai Pharmaceuticals, Inc.）、アパルタミド（Janssen）、およびダロルタミド（Bayer）を包含する。
【0085】
「進行」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に言及される、先行する処置またはそれらの組み合わせのいずれか１つなどの処置などによって低減していない前立腺がんの細胞増殖を指す。疾患進行は、上昇するＰＳＡレベル（例として、ベースラインまたは先行する測定からの≧２５％の、および最低値の≧２ｎｇ／ｍｌ超の増加であって、≧３週間後に進行の第２のかかるアセスメントを伴うかまたは伴わない）、ＲＥＣＩＳＴ１．１により定義される軟部組織の疾患進行、骨スキャン上の２以上の新たな病変によって定義される骨疾患進行、および／またはＸ線写真上明白な疾患のエリアの新たな疼痛によって示され得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、進行している前立腺がんは、それらの先行する処置または組み合わせによって実質的に阻害されず、および、臨床医によって無反応性と見なされる。
【0086】
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、先行するアビラテロン治療の間にまたはアビラテロンからの中断の後に遂行された比較スキャンに対して相対的に進行を示すスキャンによってなどの、軟部組織もしくは骨の進行を有するかまたは有していた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、先行するアビラテロン治療の間にまたはアビラテロンからの中断の後に遂行された以前のスキャンの結果に対して相対的に進行を示すスキャンによってなどの、軟部組織もしくは骨の進行を有するかまたは有していた。
【0087】
例
例１－ 前立腺がんを有する患者における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究－診断的確性の検査（A PrOspective Phase 2/3 Multi-Center Study of 18F-DCFPyL PET/CT Imaging in Patients with PRostate Cancer - Examination of Diagnostic AccuracY）（OSPREY）
背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん（ＰＣａ）細胞によって過剰発現させられる膜貫通タンパク質であり、および、新規のＰＥＴ放射性追跡子１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを使用して標的化することができる。この例は、ＰＣａを有する男性における骨盤リンパ節転移および他の離れた疾患部位を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスを決定することを目指すものであった。
例１－ 前立腺がんを有する患者における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究－診断的確性の検査（A PrOspective Phase 2/3 Multi-Center Study of 18F-DCFPyL PET/CT Imaging in Patients with PRostate Cancer - Examination of Diagnostic AccuracY）（OSPREY）
背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん（ＰＣａ）細胞によって過剰発現させられる膜貫通タンパク質であり、および、新規のＰＥＴ放射性追跡子１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを使用して標的化することができる。この例は、ＰＣａを有する男性における骨盤リンパ節転移および他の離れた疾患部位を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスを決定することを目指すものであった。
【0088】
方法
根治的前立腺切除術およびリンパ節切除術を予定された高リスクＰＣａを有する（コホートＡ、ｎ＝２６８）、または生検を実行可能である転移性ＰＣａの放射線学的証拠を有する（コホートＢ、ｎ＝１１７）、３８５人の男性において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与した。骨盤リンパ節転移を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度および特異度という複数主要エンドポイント（coprimary endpoints）を、コホートＡにおいて評価した。副次的エンドポイントは、両方のコホートにおいて安全性を、コホートＡにおいて陽性的中度（ＰＰＶ）および陰性的中度（ＮＰＶ）を、およびコホートＢにおいて感度およびＰＰＶを包含した。３の中心的な、盲検化された、かつ独立したリーダー（readers）が、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。組織病理学は、イメージング所見と比較された参照基準としての役割を果たした。図１は、研究デザインおよびコホートに関して情報を提供する。
根治的前立腺切除術およびリンパ節切除術を予定された高リスクＰＣａを有する（コホートＡ、ｎ＝２６８）、または生検を実行可能である転移性ＰＣａの放射線学的証拠を有する（コホートＢ、ｎ＝１１７）、３８５人の男性において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与した。骨盤リンパ節転移を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度および特異度という複数主要エンドポイント（coprimary endpoints）を、コホートＡにおいて評価した。副次的エンドポイントは、両方のコホートにおいて安全性を、コホートＡにおいて陽性的中度（ＰＰＶ）および陰性的中度（ＮＰＶ）を、およびコホートＢにおいて感度およびＰＰＶを包含した。３の中心的な、盲検化された、かつ独立したリーダー（readers）が、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。組織病理学は、イメージング所見と比較された参照基準としての役割を果たした。図１は、研究デザインおよびコホートに関して情報を提供する。
【0089】
結果
コホートＡ（ｎ＝２５２が評価可能）において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度は、３のリーダーの間で３０．６～４１．９％の範囲にわたっており（９５％ＣＩの下限：１９．２～２９．７％）、９６．３～９８．９％（９５％ＣＩの下限：９３．６～９６．０％）の特異度の範囲を伴っていた。加えて、ＰＰＶおよびＮＰＶは、夫々７８．１～９０．５％および８１．４～８３．８％の範囲にわたっていた。分析をリンパ節転移の中央値＞４ｍｍに限ると、感度において顕著な改善があった（５１．７～６５．５％の範囲にわたる；９５％ＣＩの下限：３３．５～４８．０％）。遠隔転移ＰＣａを有する患者（コホートＢ、ｎ＝９３が評価可能）において、感度およびＰＰＶの値は、夫々９２．９～９８．６％（９５％ＣＩの下限：８４．０～９１．６％）および８１．２～８７．８％の範囲にわたっていた。薬剤関連の重篤な有害事象は観察されず、および、２７人（７．０％）の男性が、≧１の薬剤関連有害事象を経験し、味覚障害（２．１％）および頭痛（２．１％）が最もよく見られた。
コホートＡ（ｎ＝２５２が評価可能）において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度は、３のリーダーの間で３０．６～４１．９％の範囲にわたっており（９５％ＣＩの下限：１９．２～２９．７％）、９６．３～９８．９％（９５％ＣＩの下限：９３．６～９６．０％）の特異度の範囲を伴っていた。加えて、ＰＰＶおよびＮＰＶは、夫々７８．１～９０．５％および８１．４～８３．８％の範囲にわたっていた。分析をリンパ節転移の中央値＞４ｍｍに限ると、感度において顕著な改善があった（５１．７～６５．５％の範囲にわたる；９５％ＣＩの下限：３３．５～４８．０％）。遠隔転移ＰＣａを有する患者（コホートＢ、ｎ＝９３が評価可能）において、感度およびＰＰＶの値は、夫々９２．９～９８．６％（９５％ＣＩの下限：８４．０～９１．６％）および８１．２～８７．８％の範囲にわたっていた。薬剤関連の重篤な有害事象は観察されず、および、２７人（７．０％）の男性が、≧１の薬剤関連有害事象を経験し、味覚障害（２．１％）および頭痛（２．１％）が最もよく見られた。
【0090】
診断パフォーマンス概要（評価可能なセット）
骨盤リンパ節診断概要
・ 第一の複数主要エンドポイントである特異度は、９６～９９％の範囲にわたり、および、前もって特定された限界である８０％で統計的に有意であった
・ 第二の複数主要エンドポイントである感度は、３１～４２％の範囲にわたり、および、前もって特定された信頼限界である４０％を満たさなかった
・ 高いＰＰＶ（７８～９１％）およびＮＰＶ（８１～８４％）パフォーマンスは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの強い臨床的実用性を実証し、医師に試験結果を信頼するだけの信頼性を提供する
転移診断概要
・ 骨盤外（例として、骨、軟組織、およびリンパ節）の再発性または転移性疾患を表す副次的な効能のエンドポイント
・ この患者集団において、高い感度（９３～９９％）およびＰＰＶ（８１～８８％）は、遠隔転移病変を的確に検出する強い臨床的実用性を与える
骨盤リンパ節診断概要
・ 第一の複数主要エンドポイントである特異度は、９６～９９％の範囲にわたり、および、前もって特定された限界である８０％で統計的に有意であった
・ 第二の複数主要エンドポイントである感度は、３１～４２％の範囲にわたり、および、前もって特定された信頼限界である４０％を満たさなかった
・ 高いＰＰＶ（７８～９１％）およびＮＰＶ（８１～８４％）パフォーマンスは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの強い臨床的実用性を実証し、医師に試験結果を信頼するだけの信頼性を提供する
転移診断概要
・ 骨盤外（例として、骨、軟組織、およびリンパ節）の再発性または転移性疾患を表す副次的な効能のエンドポイント
・ この患者集団において、高い感度（９３～９９％）およびＰＰＶ（８１～８８％）は、遠隔転移病変を的確に検出する強い臨床的実用性を与える
【0091】
前立腺外診断概要
・ 拡大骨盤リンパ節郭清からの骨盤リンパ節および標的とされた生検からの遠隔転移または再発病変を包含する前立腺外病変を検出する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのパフォーマンスは、全ての診断パラメーターにわたって統計的に有意であった
・ このプールされた分析は、転移病変（骨盤および遠隔の両方）を検出するＰｙＬの全体的な感度を改善させる
コホートＡおよびＢ
・ 拡大骨盤リンパ節郭清からの骨盤リンパ節および標的とされた生検からの遠隔転移または再発病変を包含する前立腺外病変を検出する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのパフォーマンスは、全ての診断パラメーターにわたって統計的に有意であった
・ このプールされた分析は、転移病変（骨盤および遠隔の両方）を検出するＰｙＬの全体的な感度を改善させる
コホートＡおよびＢ
【0092】
前立腺概要
・ これは、ＰｙＬが完璧に近い感度およびＰＰＶで前立腺がんを検出するということを実証する予備的なエンドポイントである
・ これらが高リスク前立腺がん患者であることを確認する
・ これは、ＰｙＬが完璧に近い感度およびＰＰＶで前立腺がんを検出するということを実証する予備的なエンドポイントである
・ これらが高リスク前立腺がん患者であることを確認する
【0093】
対象のケアの医学的管理の変更（例えば、以下のうちの１つ以上における変更として定義される）：
表１
表１
【0094】
【表1】
【0095】
中心的に読み取られた前ＰｙＬイメージングおよび臨床特性の一連のレビューとこれに続くＰｙＬイメージング結果に基づく再レビュー、に基づく管理における変更
・ 一例において、管理の変更は、ＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ画像をレビューした後の対象の～４３％において示されたと見受けられ、予定されたホルモン治療に最も大きな変更があった
コホートＡ
・ 一例において、管理の変更は、ＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ画像をレビューした後の対象の～４３％において示されたと見受けられ、予定されたホルモン治療に最も大きな変更があった
コホートＡ
【0096】
結論
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、良好な耐容性を示し、および、その高い特異度およびＰＰＶによって裏付けられるとおり、骨盤リンパ節転移および他の離れた転移性疾患の部位の検出において高い全体的な診断パフォーマンスを実証した。これらのデータは、前立腺がんを有する男性における、より的確に情報を知らされた処置選択を可能にさせることができるということを提案する。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、良好な耐容性を示し、および、その高い特異度およびＰＰＶによって裏付けられるとおり、骨盤リンパ節転移および他の離れた転移性疾患の部位の検出において高い全体的な診断パフォーマンスを実証した。これらのデータは、前立腺がんを有する男性における、より的確に情報を知らされた処置選択を可能にさせることができるということを提案する。
【0097】
例２－ 前立腺がんの再発の疑いがある患者における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの研究（CONDOR）
表２
表２
【0098】
【表2】
【0099】
成果測定
主な成果測定：
１．１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージング上で同定された少なくとも１つの病変と、評価可能な組織病理学、情報性のある相関イメージング、または放射線療法の後のＰＳＡ応答のいずれかとして定義された複合の真の基準（composite truth standard）との、１対１対応を伴う対象のパーセンテージとして定義される、正確なローカライゼーションのレート（Correct Localization Rate）（ＣＬＲ）。
ＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングに続く６０日以内に、ＰｙＬによる疑いのある病変（単数または複数）の、生検／手術、従来型のイメージング、または局所領域放射線療法のいずれかが遂行される。
主な成果測定：
１．１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージング上で同定された少なくとも１つの病変と、評価可能な組織病理学、情報性のある相関イメージング、または放射線療法の後のＰＳＡ応答のいずれかとして定義された複合の真の基準（composite truth standard）との、１対１対応を伴う対象のパーセンテージとして定義される、正確なローカライゼーションのレート（Correct Localization Rate）（ＣＬＲ）。
ＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングに続く６０日以内に、ＰｙＬによる疑いのある病変（単数または複数）の、生検／手術、従来型のイメージング、または局所領域放射線療法のいずれかが遂行される。
【0100】
副次的な成果測定：
２．意図していた前立腺がん処置計画における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージング結果に起因する変更を伴う対象のパーセンテージ。
意図していた前立腺がん処置計画における変更は、ＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前および後に完了させた医学管理アンケート（Medical Management Questionnaires）に基づく。
２．意図していた前立腺がん処置計画における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージング結果に起因する変更を伴う対象のパーセンテージ。
意図していた前立腺がん処置計画における変更は、ＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前および後に完了させた医学管理アンケート（Medical Management Questionnaires）に基づく。
【0101】
適格性
最低年齢：１８歳
最高年齢：
性別：男性
性別に基づく：そうである－男性の対象のみがこの研究に登録される。
健康なボランティアの受け入れ：なし
基準： 採用基準：
・ 男性＞／＝年齢１８歳の
・ 元々の診断について組織病理学的に確認された前立腺癌であって、後続する根治療法を伴う
・ 以下に基づいた根治療法の後の上昇しているＰＳＡに基づいて前立腺がんの再発の疑いがある：
ａ．根治的前立腺切除術後：≧０．２ｎｇ／ｍＬである検出可能なまたは上昇しているＰＳＡであって、確認的なＰＳＡ≧０．２ｎｇ／ｍＬを伴う（米国泌尿器科学会［ＡＵＡ］）；あるいは
ｂ．放射線療法後、凍結療法後、または小線源療法後：最下点≧２ｎｇ／ｍＬを超えて高くなったＰＳＡレベルの増加（アメリカ腫瘍放射線治療学会［ＡＳＴＲＯ］－Phoenix）
・ 第１日に対して６０日以内前に標準治療精密検査の一部として遂行された従来型のイメージング試験での前立腺がんについて陰性または曖昧な所見
・ 制度的な標準治療（ＳＯＣスキャン（単数または複数）（例として、骨盤ＣＴ／ＭＲＩ、全身骨スキャン、ＮａＦ、フルシクロビンまたはコリンＰＥＴ）ごとに、従来型のイメージング所見は第１日に対して６０日以内前に完了した。第１日に対して６０日前よりも前に遂行したＳＯＣスキャン(単数または複数)は研究のスクリーニング手続として繰り返され得、および第１日よりも前に検査担当医によってレビューされ得る。
・ 検査担当医によって決定されるとおりの余命≧６か月
・ インフォームドコンセントを提供し、およびプロトコル要件を遵守する、能力および意思
最低年齢：１８歳
最高年齢：
性別：男性
性別に基づく：そうである－男性の対象のみがこの研究に登録される。
健康なボランティアの受け入れ：なし
基準： 採用基準：
・ 男性＞／＝年齢１８歳の
・ 元々の診断について組織病理学的に確認された前立腺癌であって、後続する根治療法を伴う
・ 以下に基づいた根治療法の後の上昇しているＰＳＡに基づいて前立腺がんの再発の疑いがある：
ａ．根治的前立腺切除術後：≧０．２ｎｇ／ｍＬである検出可能なまたは上昇しているＰＳＡであって、確認的なＰＳＡ≧０．２ｎｇ／ｍＬを伴う（米国泌尿器科学会［ＡＵＡ］）；あるいは
ｂ．放射線療法後、凍結療法後、または小線源療法後：最下点≧２ｎｇ／ｍＬを超えて高くなったＰＳＡレベルの増加（アメリカ腫瘍放射線治療学会［ＡＳＴＲＯ］－Phoenix）
・ 第１日に対して６０日以内前に標準治療精密検査の一部として遂行された従来型のイメージング試験での前立腺がんについて陰性または曖昧な所見
・ 制度的な標準治療（ＳＯＣスキャン（単数または複数）（例として、骨盤ＣＴ／ＭＲＩ、全身骨スキャン、ＮａＦ、フルシクロビンまたはコリンＰＥＴ）ごとに、従来型のイメージング所見は第１日に対して６０日以内前に完了した。第１日に対して６０日前よりも前に遂行したＳＯＣスキャン(単数または複数)は研究のスクリーニング手続として繰り返され得、および第１日よりも前に検査担当医によってレビューされ得る。
・ 検査担当医によって決定されるとおりの余命≧６か月
・ インフォームドコンセントを提供し、およびプロトコル要件を遵守する、能力および意思
【0102】
排除基準：
・ 何らかの高エネルギー（＞３００ＫｅＶ）ガンマ線放射ラジオアイソトープを第１日に対して物理的半減期５回以内前に投与された対象
・ 前立腺がんのための、何らかの全身療法（例として、ＡＤＴ、抗アンドロゲン物質、ＧｎＲＨ、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト）での継続中の処置
・ 第１日に対して過去３か月中におけるＡＤＴでの処置
・ 第１日に対して６０日以内前に前立腺がんのための治験の治療を受けたこと
・ 検査担当医の意見において、信頼できるデータを生み出すのにまたは研究を完了させるのに対象の安全またはコンプライアンスを損なうような何らかの病状または他の事情がある対象。
・ 何らかの高エネルギー（＞３００ＫｅＶ）ガンマ線放射ラジオアイソトープを第１日に対して物理的半減期５回以内前に投与された対象
・ 前立腺がんのための、何らかの全身療法（例として、ＡＤＴ、抗アンドロゲン物質、ＧｎＲＨ、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト）での継続中の処置
・ 第１日に対して過去３か月中におけるＡＤＴでの処置
・ 第１日に対して６０日以内前に前立腺がんのための治験の治療を受けたこと
・ 検査担当医の意見において、信頼できるデータを生み出すのにまたは研究を完了させるのに対象の安全またはコンプライアンスを損なうような何らかの病状または他の事情がある対象。
【0103】
例３－ OSPREYトライアルからの結果：前立腺がんを有する患者における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究－診断的確性の検査
背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん（ＰＣａ）細胞によって過剰発現させられる膜貫通タンパク質である。ＰＳＭＡベースのイメージングは、ＰＣａ検出に大いに有望であると見なされており、および、新規のＰＥＴ放射性追跡子１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを使用して標的化することができる。この前向きな多施設トライアルは、ＰＣａを有する男性における、骨盤リンパ節転移、および遠隔転移の部位を検出するための、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの安全性および診断パフォーマンスを決定するためにデザインされた。
背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん（ＰＣａ）細胞によって過剰発現させられる膜貫通タンパク質である。ＰＳＭＡベースのイメージングは、ＰＣａ検出に大いに有望であると見なされており、および、新規のＰＥＴ放射性追跡子１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを使用して標的化することができる。この前向きな多施設トライアルは、ＰＣａを有する男性における、骨盤リンパ節転移、および遠隔転移の部位を検出するための、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの安全性および診断パフォーマンスを決定するためにデザインされた。
【0104】
方法
リンパ節切除術を伴う根治的前立腺切除術を予定された高リスクＰＣａを有する（コホートＡ）、または生検を予定されていた者であって再発性もしくは転移性ＰＣａの放射線学的証拠を有する（コホートＢ）、３８５人の男性において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与した。骨盤リンパ節における前立腺がん転移を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度および特異度という複数主要エンドポイントを、コホートＡにおいて評価した。主要な副次的エンドポイントは、有害事象の発生率、コホートＡにおける骨盤リンパ節転移を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの陽性的中度（ＰＰＶ）および陰性的中度（ＮＰＶ）、コホートＢにおける転移または再発の部位内で前立腺がんを検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの感度およびＰＰＶであった。３の中心的な、盲検化された、かつ独立したリーダーが、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。イメージング所見を、参照基準としての組織病理学と比較した。
リンパ節切除術を伴う根治的前立腺切除術を予定された高リスクＰＣａを有する（コホートＡ）、または生検を予定されていた者であって再発性もしくは転移性ＰＣａの放射線学的証拠を有する（コホートＢ）、３８５人の男性において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴを評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与した。骨盤リンパ節における前立腺がん転移を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度および特異度という複数主要エンドポイントを、コホートＡにおいて評価した。主要な副次的エンドポイントは、有害事象の発生率、コホートＡにおける骨盤リンパ節転移を検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの陽性的中度（ＰＰＶ）および陰性的中度（ＮＰＶ）、コホートＢにおける転移または再発の部位内で前立腺がんを検出するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの感度およびＰＰＶであった。３の中心的な、盲検化された、かつ独立したリーダーが、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。イメージング所見を、参照基準としての組織病理学と比較した。
【0105】
結果
コホートＡ（ｎ＝２５２が評価可能）における骨盤リンパ節転移の検出については、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングは、感度の中央値４０．３％（９５％ＣＩ：２８．１～５２．５％）、特異度の中央値９７．９％（９５％ＣＩ：９４．５～９９．４％）；および、ＰＰＶおよびＮＰＶの中央値夫々８６．７％（９５％ＣＩ：６９．７～９５．０％）および８３．２％（９５％ＣＩ：７８．０～８８．０％）を有していた。コホートＢ（ｎ＝９３が評価可能）においては、感度の中央値およびＰＰＶは、夫々９５．８％（９５％ＣＩ：８７．８～９９．０％）および８１．９％（９５％ＣＩ：７３．７～９０．２％）であった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ PET/CTの感度およびＰＰＶを、コホートＢにおいては、領域レベル上の異なる病変位置（前立腺、骨盤および骨盤外）において評価した。骨盤領域についての感度およびＰＰＶの中央値は夫々１００％（９５％ＣＩ：Ｎ／Ａ）および７９．５％（９５％ＣＩ：６７．０～９２．０％）であり；および骨盤外領域についての感度およびＰＰＶの中央値は夫々９４．９％（９５％ＣＩ：８２．０～９９．０％）および８６．１％（９５％ＣＩ：７６．０～９６．０％）であった。分析のための前立腺領域への局所再発を有する評価可能な対象はいなかった。個々のリーダーによるアセスメントは、下の表に示される。薬剤関連の重篤な有害事象は観察されなかった。２７人（７．０％）の男性が、≧１の薬剤関連有害事象を経験し、味覚障害（２．１％）および頭痛（２．１％）が最も多かった。
コホートＡ（ｎ＝２５２が評価可能）における骨盤リンパ節転移の検出については、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングは、感度の中央値４０．３％（９５％ＣＩ：２８．１～５２．５％）、特異度の中央値９７．９％（９５％ＣＩ：９４．５～９９．４％）；および、ＰＰＶおよびＮＰＶの中央値夫々８６．７％（９５％ＣＩ：６９．７～９５．０％）および８３．２％（９５％ＣＩ：７８．０～８８．０％）を有していた。コホートＢ（ｎ＝９３が評価可能）においては、感度の中央値およびＰＰＶは、夫々９５．８％（９５％ＣＩ：８７．８～９９．０％）および８１．９％（９５％ＣＩ：７３．７～９０．２％）であった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ PET/CTの感度およびＰＰＶを、コホートＢにおいては、領域レベル上の異なる病変位置（前立腺、骨盤および骨盤外）において評価した。骨盤領域についての感度およびＰＰＶの中央値は夫々１００％（９５％ＣＩ：Ｎ／Ａ）および７９．５％（９５％ＣＩ：６７．０～９２．０％）であり；および骨盤外領域についての感度およびＰＰＶの中央値は夫々９４．９％（９５％ＣＩ：８２．０～９９．０％）および８６．１％（９５％ＣＩ：７６．０～９６．０％）であった。分析のための前立腺領域への局所再発を有する評価可能な対象はいなかった。個々のリーダーによるアセスメントは、下の表に示される。薬剤関連の重篤な有害事象は観察されなかった。２７人（７．０％）の男性が、≧１の薬剤関連有害事象を経験し、味覚障害（２．１％）および頭痛（２．１％）が最も多かった。
【0106】
結論
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、良好な毒性プロファイルを有し、および、ＰＣａを有する患者において一般的に良好な耐容性を示した。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、遠隔転移性前立腺がんを信頼性よく検出することにおける高い感度、および骨盤リンパ節転移がないことを確認することにおける高い特異度を実証した。これらの疾患セッティングにおける18F-DCFPyLイメージングの、関連した強いＰＰＶおよびＮＰＶは、その潜在的に高い臨床的実用性を示唆する。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、良好な毒性プロファイルを有し、および、ＰＣａを有する患者において一般的に良好な耐容性を示した。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴは、遠隔転移性前立腺がんを信頼性よく検出することにおける高い感度、および骨盤リンパ節転移がないことを確認することにおける高い特異度を実証した。これらの疾患セッティングにおける18F-DCFPyLイメージングの、関連した強いＰＰＶおよびＮＰＶは、その潜在的に高い臨床的実用性を示唆する。
【0107】
表３ 領域による診断パフォーマンス（コホートＢ）
【表3】
【0108】
例４－ OSPREYトライアルにおける１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの診断パフォーマンス：転移性前立腺がん（ｍＰＣ）と分かっているかまたは疑いのある患者（Ｐｔｓ）における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究
背景
前立腺がんの的確な検出は、患者管理に必須であるが、それでも未だ標準的なイメージング法は、的確にｍＰＣを検出するパフォーマンスが悪い。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、前立腺がんについての認識されている標的である前立腺特異的膜抗原に選択的に結合する、新規なＰＥＴ造影剤である。OSPREYは、新たに診断された高リスクの前立腺がんのある（コホートＡ）、またはｍＰＣと分かっているかもしくは疑いのある（コホートＢ）、いずれかの患者における、前向きな多施設研究であった。ここでは我々はコホートＢに注目する。
背景
前立腺がんの的確な検出は、患者管理に必須であるが、それでも未だ標準的なイメージング法は、的確にｍＰＣを検出するパフォーマンスが悪い。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、前立腺がんについての認識されている標的である前立腺特異的膜抗原に選択的に結合する、新規なＰＥＴ造影剤である。OSPREYは、新たに診断された高リスクの前立腺がんのある（コホートＡ）、またはｍＰＣと分かっているかもしくは疑いのある（コホートＢ）、いずれかの患者における、前向きな多施設研究であった。ここでは我々はコホートＢに注目する。
【0109】
方法
再発性またはｍＰＣの生検を予定されていた1１７人の男性に１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを受けさせた。患者は、画像誘導生検を経た。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度、陽性的中度（ＰＰＶ）、および安全性が、コホートＢについての主要なエンドポイントであった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴスキャンを、３の独立した、盲検化された中心的なリーダーによって評価し；および、真の基準（truth standard）としての組織病理学と結果を比較した。
再発性またはｍＰＣの生検を予定されていた1１７人の男性に１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを受けさせた。患者は、画像誘導生検を経た。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度、陽性的中度（ＰＰＶ）、および安全性が、コホートＢについての主要なエンドポイントであった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴスキャンを、３の独立した、盲検化された中心的なリーダーによって評価し；および、真の基準（truth standard）としての組織病理学と結果を比較した。
【0110】
結果
組織病理学と比較したときの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度およびＰＰＶは、夫々９２．９～９８．６％（９５％ＣＩの下限：８４．０～９１．６％）および８１．２～８７．８％にわたっていた。解剖学的位置による診断パフォーマンスは、全ての疾患部位において高い感度および高いＰＰＶを示した（下の表を参照）。２人（１．７％）のみのコホートＢ患者が≧１の薬剤関連ＡＥ（味覚障害および全身性発疹）を経験し、両方とも、重症度では軽症（グレード１）であった。
組織病理学と比較したときの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴの感度およびＰＰＶは、夫々９２．９～９８．６％（９５％ＣＩの下限：８４．０～９１．６％）および８１．２～８７．８％にわたっていた。解剖学的位置による診断パフォーマンスは、全ての疾患部位において高い感度および高いＰＰＶを示した（下の表を参照）。２人（１．７％）のみのコホートＢ患者が≧１の薬剤関連ＡＥ（味覚障害および全身性発疹）を経験し、両方とも、重症度では軽症（グレード１）であった。
【0111】
結論
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは良く忍容され、リンパ節、骨、および／または内臓／軟組織の転移を精確に検出することにおける高い感度およびＰＰＶを実証した。陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、病理学的に証明された遠隔の疾患に該当し得、処置計画に良い影響を与えるＰＥＴ造影剤としての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを実証する。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは良く忍容され、リンパ節、骨、および／または内臓／軟組織の転移を精確に検出することにおける高い感度およびＰＰＶを実証した。陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、病理学的に証明された遠隔の疾患に該当し得、処置計画に良い影響を与えるＰＥＴ造影剤としての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを実証する。
【0112】
【表4】
【0113】
例５－生化学的再発性の前立腺がんを有する男性におけるＰＳＭＡ標的化１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンス：フェーズ３多施設ＣＯＮＤＯＲ研究からの結果
【0114】
背景
現行で利用可能なイメージングモダリティは、とりわけ低い前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有する男性において、生化学的再発性の（ＢＣＲ）前立腺がん（ＰＣａ）の程度を確かに局在判定および決定することにおいて不十分である。ＢＣＲを有する男性において潜在性の疾患を同定することは処置計画にとって重要である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬはＰＣａをイメージングするための新規のＰＥＴ薬剤であり、これは細胞表面蛋白質の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に高い親和性で選択的に結合する。
現行で利用可能なイメージングモダリティは、とりわけ低い前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有する男性において、生化学的再発性の（ＢＣＲ）前立腺がん（ＰＣａ）の程度を確かに局在判定および決定することにおいて不十分である。ＢＣＲを有する男性において潜在性の疾患を同定することは処置計画にとって重要である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬはＰＣａをイメージングするための新規のＰＥＴ薬剤であり、これは細胞表面蛋白質の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に高い親和性で選択的に結合する。
【0115】
対象の基準
採用基準
ＲＰ後：ＰＳＡ≧０．２ｎｇ／ｍＬ、または
ＲＴまたは凍結治療後：ＰＳＡ最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上
施設のＳＯＣ精密検査によって陰性のまたは境界域のイメージング（例えば、全身骨スキャン、ＣＴ、ＭＲＩ、１８Ｆ－フルシクロビンまたは１１Ｃ－コリンＰＥＴ、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ）
除外基準
いずれかの全身療法による継続中の処置
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ投与に先行して３ヶ月以内にＡＤＴによる処置
採用基準
ＲＰ後：ＰＳＡ≧０．２ｎｇ／ｍＬ、または
ＲＴまたは凍結治療後：ＰＳＡ最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上
施設のＳＯＣ精密検査によって陰性のまたは境界域のイメージング（例えば、全身骨スキャン、ＣＴ、ＭＲＩ、１８Ｆ－フルシクロビンまたは１１Ｃ－コリンＰＥＴ、１８Ｆ－ＦＤＧ－ＰＥＴ）
除外基準
いずれかの全身療法による継続中の処置
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ投与に先行して３ヶ月以内にＡＤＴによる処置
【0116】
方法
最適ＰＣａ治療および陰性のまたは境界域のイメージング後に上昇しているＰＳＡを有する＞１８歳の男性を登録した。単回の～９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）ドーズの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを投与し、次に、１～２時間後に大腿中央部から頭頂部までのＰＥＴ／ＣＴをした。この研究の一次エンドポイントは正しい局在判定率（ＣＬＲ）であった。ＣＬＲは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって同定された少なくとも１つの病変の局在判定および複合的な正解の標準（ＳＯＴ）の間の１対１対応を有する患者のパーセンテージとして定められる。ＳＯＴは２人の中央読影者によって決定され、組織病理学もしくは別の標準的なイメージングモダリティ（すなわち、フルシクロビン－ＰＥＴ／ＣＴ、ＣＴ／ＭＲＩ、骨スキャン）どちらか、または代替的には処置後のＰＳＡ変化を照射後病変について包含した。ＣＬＲの９５％信頼区間の下限が３人の独立した盲検化された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ判定者のうち２人で２０％を超えた場合には、トライアルは成功と見なされた。総体的な研究デザインが図３に示され、選ばれたベースライン特性が図４に示されている。
最適ＰＣａ治療および陰性のまたは境界域のイメージング後に上昇しているＰＳＡを有する＞１８歳の男性を登録した。単回の～９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）ドーズの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを投与し、次に、１～２時間後に大腿中央部から頭頂部までのＰＥＴ／ＣＴをした。この研究の一次エンドポイントは正しい局在判定率（ＣＬＲ）であった。ＣＬＲは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって同定された少なくとも１つの病変の局在判定および複合的な正解の標準（ＳＯＴ）の間の１対１対応を有する患者のパーセンテージとして定められる。ＳＯＴは２人の中央読影者によって決定され、組織病理学もしくは別の標準的なイメージングモダリティ（すなわち、フルシクロビン－ＰＥＴ／ＣＴ、ＣＴ／ＭＲＩ、骨スキャン）どちらか、または代替的には処置後のＰＳＡ変化を照射後病変について包含した。ＣＬＲの９５％信頼区間の下限が３人の独立した盲検化された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ判定者のうち２人で２０％を超えた場合には、トライアルは成功と見なされた。総体的な研究デザインが図３に示され、選ばれたベースライン特性が図４に示されている。
【0117】
結果
０．８ｎｇ／ｍＬのベースラインＰＳＡ中央値（範囲：０．２～９８．４ｎｇ／ｍＬ）を有する２０８人の男性が、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを受けさせられた。対象の総数で５９％から６６％は、３人の盲検化された独立した読影者によって１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって検出された少なくとも１つの病変を有した。これらの患者では、８４．８％～８７．０％のＣＬＲが観察された（９５％ＣＩの下限：７７．８％～８０．４％）。単一の重篤な有害事象（ＡＥ）が治験薬に関係して報告された（過敏）。報告された最も普通のＡＥは４人の患者における頭痛であった（１．９％）。結果が図５～９、１０Ａ～１２Ｆ、１３、および１５に示されている。安全性は図１４にまとめられている。
０．８ｎｇ／ｍＬのベースラインＰＳＡ中央値（範囲：０．２～９８．４ｎｇ／ｍＬ）を有する２０８人の男性が、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを受けさせられた。対象の総数で５９％から６６％は、３人の盲検化された独立した読影者によって１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって検出された少なくとも１つの病変を有した。これらの患者では、８４．８％～８７．０％のＣＬＲが観察された（９５％ＣＩの下限：７７．８％～８０．４％）。単一の重篤な有害事象（ＡＥ）が治験薬に関係して報告された（過敏）。報告された最も普通のＡＥは４人の患者における頭痛であった（１．９％）。結果が図５～９、１０Ａ～１２Ｆ、１３、および１５に示されている。安全性は図１４にまとめられている。
【0118】
結論
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、陰性のまたは境界域のベースラインイメージングを有する男性において再発性のＰＣａを局在判定することにおいて、最高で８７％のＣＬＲでその一次エンドポイントを達成した。これらのデータは、ＰＳＭＡ標的化１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの強い診断パフォーマンスを実証し、再発性のＰＣａを有する男性における処置選択に情報提供するためのその使用を支持する。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、陰性のまたは境界域のベースラインイメージングを有する男性において再発性のＰＣａを局在判定することにおいて、最高で８７％のＣＬＲでその一次エンドポイントを達成した。これらのデータは、ＰＳＭＡ標的化１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの強い診断パフォーマンスを実証し、再発性のＰＣａを有する男性における処置選択に情報提供するためのその使用を支持する。
【0119】
例６－前立腺がんを有する患者におけるＰＳＭＡ標的化１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズＩＩ／ＩＩＩ多施設研究（ＯＳＰＲＥＹ）：１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによる初期ステージングにおける領域内および遠隔転移の検出率のサブ解析
【0120】
背景
現行のイメージングモダリティは、潜在性の転移性前立腺がん（ＰＣａ）を持っているリスクがある男性の初期ステージングには準至適である。ＰＳＭＡに基づくイメージングはＰＣａ検出にとって高度に有望と考えられる。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のための新規のＰＳＭＡ標的化放射性医薬品であり、これは高リスクＰＣａを有するｐｔｓのステージングに有用であり得る。ここでは、高リスクＰＣａを有する患者のステージングに対して１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが有し得る検出率およびもたらされるインパクトを報告する。
現行のイメージングモダリティは、潜在性の転移性前立腺がん（ＰＣａ）を持っているリスクがある男性の初期ステージングには準至適である。ＰＳＭＡに基づくイメージングはＰＣａ検出にとって高度に有望と考えられる。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のための新規のＰＳＭＡ標的化放射性医薬品であり、これは高リスクＰＣａを有するｐｔｓのステージングに有用であり得る。ここでは、高リスクＰＣａを有する患者のステージングに対して１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが有し得る検出率およびもたらされるインパクトを報告する。
【0121】
方法
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを、リンパ節切除ありの根治的前立腺切除術（ＲＰ－ＰＬＮＤ）を計画された高リスクＰＣａを有する２５２人の男性において評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与した。ＴＮＭステージングに基づいて、病変計数：前立腺（Ｔ）、骨盤ＬＮ（Ｎ）、骨盤外ＬＮ（Ｍ１ａ）、骨（Ｍ１ｂ）、＆他の内臓／軟組織（Ｍ１ｃ）を包含する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ検出率を体系的に分析した。３人の盲検化された独立した中央読影者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを、リンパ節切除ありの根治的前立腺切除術（ＲＰ－ＰＬＮＤ）を計画された高リスクＰＣａを有する２５２人の男性において評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与した。ＴＮＭステージングに基づいて、病変計数：前立腺（Ｔ）、骨盤ＬＮ（Ｎ）、骨盤外ＬＮ（Ｍ１ａ）、骨（Ｍ１ｂ）、＆他の内臓／軟組織（Ｍ１ｃ）を包含する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ検出率を体系的に分析した。３人の盲検化された独立した中央読影者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。
【0122】
結果
研究のエントリーにおいて、全ての評価可能なｐｔｓの９７％および９９％は、標準的な断面イメージングに基づいて、それぞれ既知のリンパ節または転移性の疾患を有さなかった。これらのうち、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、３７人の（１４．７％）ｐｔｓをＮ１疾患、２７人の（１０．７％）ｐｔｓをＭ１疾患（１人［０．４％］Ｍ１ａ、２３人［９．１％］Ｍ１ｂ、および３人［１．２％］Ｍ１ｃ）にステージングした。総数で、患者の５６人（２２％）は１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬによってＮ１またはＭ１疾患にアップステージングされた。骨盤ＬＮについての組織病理学的バリデーションに基づく１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの陽性適中率は８６．７％であった（９５％ＣＩ：７０、９５）。コホートＡの１人の患者のみが、それらの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ検出されたＭ１所見の生検を受けさせられた；組織病理学は背骨の転移性の病変が真陽性であることを確認した。
研究のエントリーにおいて、全ての評価可能なｐｔｓの９７％および９９％は、標準的な断面イメージングに基づいて、それぞれ既知のリンパ節または転移性の疾患を有さなかった。これらのうち、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、３７人の（１４．７％）ｐｔｓをＮ１疾患、２７人の（１０．７％）ｐｔｓをＭ１疾患（１人［０．４％］Ｍ１ａ、２３人［９．１％］Ｍ１ｂ、および３人［１．２％］Ｍ１ｃ）にステージングした。総数で、患者の５６人（２２％）は１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬによってＮ１またはＭ１疾患にアップステージングされた。骨盤ＬＮについての組織病理学的バリデーションに基づく１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの陽性適中率は８６．７％であった（９５％ＣＩ：７０、９５）。コホートＡの１人の患者のみが、それらの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ検出されたＭ１所見の生検を受けさせられた；組織病理学は背骨の転移性の病変が真陽性であることを確認した。
【0123】
結論
ＲＰ－ＰＬＮＤを計画された高リスクＰＣａを有するｐｔｓの総数で２２％が、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって検出される領域内または遠隔の転移性病変を有した。これらの結果は、最適化された処置パラダイムを開発するための、新たに診断された高リスクＰＣａを有する男性のステージングにおける１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの有用性を支持する。
ＲＰ－ＰＬＮＤを計画された高リスクＰＣａを有するｐｔｓの総数で２２％が、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって検出される領域内または遠隔の転移性病変を有した。これらの結果は、最適化された処置パラダイムを開発するための、新たに診断された高リスクＰＣａを有する男性のステージングにおける１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの有用性を支持する。
【0124】
例７－高リスク前立腺がんを有する男性における術前のＰＳＭＡ標的化１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの臨床的有用性：ＯＳＰＲＥＹ前向き多施設トライアルにおける骨盤ＣＴまたはＭＲＩとの診断パフォーマンス比較
【0125】
序論
領域内リンパ節転移（Ｎ１）を検出するための骨盤ＣＴ／ＭＲＩの低い陽性および陰性適中率（ＰＰＶおよびＮＰＶ）ゆえに、現行のイメージングモダリティは、潜在性の転移性の前立腺がん（ＰＣａ）を持っているリスクがある男性の初期ステージングには準至適である。前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）はＰＣａ細胞によって過剰発現され、ＰＳＭＡに基づくＰＥＴは領域内および遠隔転移を同定することについて高いＰＰＶおよびＮＰＶを実証している。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは新規のＰＳＭＡ標的化ＰＥＴ放射性医薬品であり、これは初期治療計画をガイドするために高リスク患者をステージングする精度を改善し得る。
領域内リンパ節転移（Ｎ１）を検出するための骨盤ＣＴ／ＭＲＩの低い陽性および陰性適中率（ＰＰＶおよびＮＰＶ）ゆえに、現行のイメージングモダリティは、潜在性の転移性の前立腺がん（ＰＣａ）を持っているリスクがある男性の初期ステージングには準至適である。前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）はＰＣａ細胞によって過剰発現され、ＰＳＭＡに基づくＰＥＴは領域内および遠隔転移を同定することについて高いＰＰＶおよびＮＰＶを実証している。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは新規のＰＳＭＡ標的化ＰＥＴ放射性医薬品であり、これは初期治療計画をガイドするために高リスク患者をステージングする精度を改善し得る。
【0126】
方法
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを、骨盤リンパ節切除ありの根治的前立腺切除術（ＲＰ－ＰＬＮＤ）を受けさせられるはずの高リスクＰＣａを有する２５２人の男性において評価した。～９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与した。腺および骨盤リンパ節の転移において原発腫瘍を検出することについての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの感度、特異度、ＰＰＶ、およびＮＰＶを、従来のイメージング（ＣＩ）のＣＴまたはＭＲＩどちらかと比較した。３人の盲検化された独立した中央読影者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価し、１人の盲検化された中央読影者がＣＩを解釈した。イメージング結果は正解の標準としての外科的な病理学と比較した。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを、骨盤リンパ節切除ありの根治的前立腺切除術（ＲＰ－ＰＬＮＤ）を受けさせられるはずの高リスクＰＣａを有する２５２人の男性において評価した。～９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して投与した。腺および骨盤リンパ節の転移において原発腫瘍を検出することについての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの感度、特異度、ＰＰＶ、およびＮＰＶを、従来のイメージング（ＣＩ）のＣＴまたはＭＲＩどちらかと比較した。３人の盲検化された独立した中央読影者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価し、１人の盲検化された中央読影者がＣＩを解釈した。イメージング結果は正解の標準としての外科的な病理学と比較した。
【0127】
結果
腺および骨盤リンパ節におけるＰＣａを決定するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴおよびＣＩの診断パフォーマンス特性が下の表に示されている。Ｎ１疾患を検出することにおいての類似の感度（１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴでは４０．３％、ＣＩでは４１．７％）にもかかわらず、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのＰＰＶ（８６．７％）は、真の骨盤リンパ節転移を同定することにおいてＣＩ（２９．１％）よりも３倍近く高かった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴはＣＩよりも特異的であり（９７．９％対６７．３％）、ＣＩよりも高いＮＰＶを有する（８３．２％対７８．３％）。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは前立腺の原発腫瘍を検出することにおいてもまたより高感度であり、ＰｙＬでは９８％、ＣＩでは３６％の感度を有した）。
腺および骨盤リンパ節におけるＰＣａを決定するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴおよびＣＩの診断パフォーマンス特性が下の表に示されている。Ｎ１疾患を検出することにおいての類似の感度（１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴでは４０．３％、ＣＩでは４１．７％）にもかかわらず、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのＰＰＶ（８６．７％）は、真の骨盤リンパ節転移を同定することにおいてＣＩ（２９．１％）よりも３倍近く高かった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴはＣＩよりも特異的であり（９７．９％対６７．３％）、ＣＩよりも高いＮＰＶを有する（８３．２％対７８．３％）。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは前立腺の原発腫瘍を検出することにおいてもまたより高感度であり、ＰｙＬでは９８％、ＣＩでは３６％の感度を有した）。
【0128】
【表5】
【0129】
結論
正解の標準として組織病理学を用いて前立腺および骨盤リンパ節疾患を決定することについて骨盤ＣＴまたはＭＲＩと比較したときには、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスは疾患の真の程度を同定することにおいて優れており、高リスクＰＣａを有する患者における初期治療をガイドし得る。
正解の標準として組織病理学を用いて前立腺および骨盤リンパ節疾患を決定することについて骨盤ＣＴまたはＭＲＩと比較したときには、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスは疾患の真の程度を同定することにおいて優れており、高リスクＰＣａを有する患者における初期治療をガイドし得る。
【0130】
例８－生化学的再発性の（ＢＣＲ）前立腺がん（ＰＣａ）を有する患者（ｐｔｓ）の臨床管理に対する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるＰＳＭＡ標的化イメージングのインパクト：フェーズＩＩＩ前向き多施設研究（ＣＯＮＤＯＲ）からの結果
【0131】
背景
現行のイメージングモダリティは、ＢＣＲ－ＰＣａを有する男性、特に低いＰＳＡ（＜２ｎｇ／ｍＬ）を有する患者において潜在性の疾患を局在判定および特性評価するには不十分である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（ＰｙＬ）は新規のＰＥＴ造影剤であり、これはＰＣａ細胞において過剰発現されるＰＳＭＡに高い親和性で選択的に結合する。方法：最適治療後の上昇しているＰＳＡおよび陰性のまたは境界域の標準治療イメージング（例えば、ＣＴ／ＭＲＩ、骨シンチグラフィー）を有する≧１８歳の男性を登録した。単回の９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）±２０％ドーズのＰｙＬを注射し、次に１～２時間後にＰＥＴ／ＣＴをした。一次エンドポイントは正しい局在判定率（ＣＬＲ）であり、ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって同定された少なくとも１つの病変と複合的な正解の標準：病理学、相関イメージング、またはＰＳＡ応答との間の１：１対応を有するｐｔｓのパーセンテージとして定められた。ＣＬＲの９５％信頼区間の下限（ＬＬＣＩ）が３人の独立した盲検化されたＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ中央判定者のうち２人で２０％を超えた場合には、トライアルは成功であった。二次エンドポイントのｐｔｓの臨床管理に対するＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのインパクトは、ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後の担当医師の文書化された臨床計画に基づいた。
現行のイメージングモダリティは、ＢＣＲ－ＰＣａを有する男性、特に低いＰＳＡ（＜２ｎｇ／ｍＬ）を有する患者において潜在性の疾患を局在判定および特性評価するには不十分である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（ＰｙＬ）は新規のＰＥＴ造影剤であり、これはＰＣａ細胞において過剰発現されるＰＳＭＡに高い親和性で選択的に結合する。方法：最適治療後の上昇しているＰＳＡおよび陰性のまたは境界域の標準治療イメージング（例えば、ＣＴ／ＭＲＩ、骨シンチグラフィー）を有する≧１８歳の男性を登録した。単回の９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）±２０％ドーズのＰｙＬを注射し、次に１～２時間後にＰＥＴ／ＣＴをした。一次エンドポイントは正しい局在判定率（ＣＬＲ）であり、ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって同定された少なくとも１つの病変と複合的な正解の標準：病理学、相関イメージング、またはＰＳＡ応答との間の１：１対応を有するｐｔｓのパーセンテージとして定められた。ＣＬＲの９５％信頼区間の下限（ＬＬＣＩ）が３人の独立した盲検化されたＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ中央判定者のうち２人で２０％を超えた場合には、トライアルは成功であった。二次エンドポイントのｐｔｓの臨床管理に対するＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのインパクトは、ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後の担当医師の文書化された臨床計画に基づいた。
【0132】
結果
２０８人の男性（ＰＳＡ中央値０．８［０．２～９８．４］ｎｇ／ｍＬ）がＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを受けさせられた。研究は、その一次エンドポイント：３人のＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ読影者における８４．８％から８７．０％のＣＬＲを達成した；全ての３人の判定者によるＣＬＲのＬＬＣＩは＞７７％であった。局所ラジオロジーアセスメントに基づいて、ＰＳＭＡ高集積病変（単数または複数）をｐｔｓの６９．３％（１４２／２０８）において同定した。６３．９％（１３１／２０５）はＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後に意図される管理の変更を有した。これらのうち７８．６％（１０３／１３１）は陽性のＰｙＬ所見（単数または複数）に、２１．４％（２８／１３１）は陰性のＰｙＬスキャンに起因した。変更は：局所救済治療から全身療法へ（ｎ＝５８）；治療開始前の観察（ｎ＝４９）；非治癒全身療法から局所救済治療へ（ｎ＝４３）；および計画されていた処置から観察へ（ｎ＝９）を包含した。ＰｙＬは良く忍容され、１つの薬物に関係するＳＡＥ（過敏）を有し、最も普通のＡＥは頭痛であった（ｎ＝４；１．９％）。
２０８人の男性（ＰＳＡ中央値０．８［０．２～９８．４］ｎｇ／ｍＬ）がＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを受けさせられた。研究は、その一次エンドポイント：３人のＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ読影者における８４．８％から８７．０％のＣＬＲを達成した；全ての３人の判定者によるＣＬＲのＬＬＣＩは＞７７％であった。局所ラジオロジーアセスメントに基づいて、ＰＳＭＡ高集積病変（単数または複数）をｐｔｓの６９．３％（１４２／２０８）において同定した。６３．９％（１３１／２０５）はＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後に意図される管理の変更を有した。これらのうち７８．６％（１０３／１３１）は陽性のＰｙＬ所見（単数または複数）に、２１．４％（２８／１３１）は陰性のＰｙＬスキャンに起因した。変更は：局所救済治療から全身療法へ（ｎ＝５８）；治療開始前の観察（ｎ＝４９）；非治癒全身療法から局所救済治療へ（ｎ＝４３）；および計画されていた処置から観察へ（ｎ＝９）を包含した。ＰｙＬは良く忍容され、１つの薬物に関係するＳＡＥ（過敏）を有し、最も普通のＡＥは頭痛であった（ｎ＝４；１．９％）。
【0133】
結論
ＰＳＭＡ標的化ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、陰性のまたは境界域の従来のイメージングを呈するＢＣＲを有するほとんどの男性において潜在性の疾患を検出および局在判定した。ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、患者の大多数において変更された管理計画に至り、そのため、再発性のまたは疑いがある転移性のＰＣａを有する男性において、臨床医がＰＳＭＡ－ＰＥＴイメージングを有用と見いだすという証拠を提供した。
ＰＳＭＡ標的化ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、陰性のまたは境界域の従来のイメージングを呈するＢＣＲを有するほとんどの男性において潜在性の疾患を検出および局在判定した。ＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、患者の大多数において変更された管理計画に至り、そのため、再発性のまたは疑いがある転移性のＰＣａを有する男性において、臨床医がＰＳＭＡ－ＰＥＴイメージングを有用と見いだすという証拠を提供した。
【0134】
例９－生化学的再発性の前立腺がんでの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンス：ＣＯＮＤＯＲフェーズ３前向き多施設研究からの結果
【0135】
背景
現行のＦＤＡ承認済みイメージングモダリティは、前立腺がんの生化学的再発（ＢＣＲ）を有する男性、特に低いＰＳＡ値を有するものにおいて潜在性の疾患を局在判定するには不十分である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは高度に選択的な小分子ＰＳＭＡ標的化ＰＥＴ放射性トレーサーである。ＣＯＮＤＯＲ（ＮＣＴ０３７３９６８４）は前向きのフェーズ３トライアルであり、ＢＣＲおよび非インフォーマティブな標準的なイメージングを有する患者における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのパフォーマンスを決定するようにデザインされた。
現行のＦＤＡ承認済みイメージングモダリティは、前立腺がんの生化学的再発（ＢＣＲ）を有する男性、特に低いＰＳＡ値を有するものにおいて潜在性の疾患を局在判定するには不十分である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは高度に選択的な小分子ＰＳＭＡ標的化ＰＥＴ放射性トレーサーである。ＣＯＮＤＯＲ（ＮＣＴ０３７３９６８４）は前向きのフェーズ３トライアルであり、ＢＣＲおよび非インフォーマティブな標準的なイメージングを有する患者における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのパフォーマンスを決定するようにデザインされた。
【0136】
方法
手術後に≧０．２ｎｇ／ｍＬまたは放射線療法後に最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上のＰＳＡを有する男性が登録に適格であった。一次エンドポイントは正しい局在判定率（ＣＬＲ）であり、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴと複合的な正解の標準（ＳＯＴ）との間の解剖学的病変共局在という追加の要件を有する陽性適中率として定められた。ＳＯＴは降りていく優先順で：１）組織病理学、２）２人の中央読影者によって決定された相関イメージング所見、または３）放射線照射後のＰＳＡ応答からなった。ＣＬＲの９５％信頼区間の下限が３人の独立した盲検化された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ読影者のうち２人で２０％を超えた場合には、トライアルは成功と考えられた。管理の意図の変更によって定められる１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのインパクトおよび安全性を二次エンドポイントとして評価した。
手術後に≧０．２ｎｇ／ｍＬまたは放射線療法後に最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上のＰＳＡを有する男性が登録に適格であった。一次エンドポイントは正しい局在判定率（ＣＬＲ）であり、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴと複合的な正解の標準（ＳＯＴ）との間の解剖学的病変共局在という追加の要件を有する陽性適中率として定められた。ＳＯＴは降りていく優先順で：１）組織病理学、２）２人の中央読影者によって決定された相関イメージング所見、または３）放射線照射後のＰＳＡ応答からなった。ＣＬＲの９５％信頼区間の下限が３人の独立した盲検化された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ読影者のうち２人で２０％を超えた場合には、トライアルは成功と考えられた。管理の意図の変更によって定められる１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのインパクトおよび安全性を二次エンドポイントとして評価した。
【0137】
所見
０．８ｎｇ／ｍＬのベースラインＰＳＡ中央値（範囲：０．２～９８．４ｎｇ／ｍＬ）を有する２０８人の男性が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを受けさせられた。ＣＬＲは８４．８％～８７．０％であった（９５％ＣＩの下限：７７．８％～８０．４％）。評価可能な患者の６３．９％は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後に意図される管理の変更を有した。疾患検出率は５９％から６６％であった（少なくとも１つの病変が中央読影者によって１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって患者あたり検出）。
０．８ｎｇ／ｍＬのベースラインＰＳＡ中央値（範囲：０．２～９８．４ｎｇ／ｍＬ）を有する２０８人の男性が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを受けさせられた。ＣＬＲは８４．８％～８７．０％であった（９５％ＣＩの下限：７７．８％～８０．４％）。評価可能な患者の６３．９％は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後に意図される管理の変更を有した。疾患検出率は５９％から６６％であった（少なくとも１つの病変が中央読影者によって１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって患者あたり検出）。
【0138】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのパフォーマンスは研究の一次エンドポイントを達成し、陰性の標準的なイメージングの条件においてさえも疾患局在判定を実証し、臨床的にアクショナブルな情報を臨床医に提供した。ＣＯＮＤＯＲ研究からのデータは、再発性の前立腺がんを有する男性において疾患を局在判定するための１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの使用をさらに支持する。
【0139】
序論
前立腺がんの管理における最も挑戦的な臨床的ジレンマの１つは、インフォーマティブなイメージングの不在下における手術または放射線療法後の上昇している前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の発生である１－２。生化学的再発（ＢＣＲ）として公知のこの状態は、その位置の知識なしの遺残性のまたは再発性の疾患の存在を言い表し、局所最適治療を受けさせられた男性の最高で５０％において起こる３－６。疾患局在判定を定めることの不能は、ＰＳＡおよび標準的なイメージングモダリティ両方の短所を原因とする。ＰＳＡは高度に高感度であるが、疾患の位置または程度については情報提供しない。従来の解剖学的および機能的イメージングは、特にＰＳＡ値が低いときには、ＢＣＲを有する患者において疾患の部位を不良にのみ同定する７－９。１１Ｃ－コリンおよび１８Ｆ－フルシクロビンなどの代謝に基づく薬剤を包含する新規の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）放射性トレーサーは有望性を示したが、それらのパフォーマンスさえもＰＳＡレベル＜２．０ｎｇ／ｍＬでは悪くなる１０－１２。これらの限定は、細胞表面蛋白質の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的化する放射性トレーサーを包含する他の薬剤の開発を刺激した１３－１７。
前立腺がんの管理における最も挑戦的な臨床的ジレンマの１つは、インフォーマティブなイメージングの不在下における手術または放射線療法後の上昇している前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の発生である１－２。生化学的再発（ＢＣＲ）として公知のこの状態は、その位置の知識なしの遺残性のまたは再発性の疾患の存在を言い表し、局所最適治療を受けさせられた男性の最高で５０％において起こる３－６。疾患局在判定を定めることの不能は、ＰＳＡおよび標準的なイメージングモダリティ両方の短所を原因とする。ＰＳＡは高度に高感度であるが、疾患の位置または程度については情報提供しない。従来の解剖学的および機能的イメージングは、特にＰＳＡ値が低いときには、ＢＣＲを有する患者において疾患の部位を不良にのみ同定する７－９。１１Ｃ－コリンおよび１８Ｆ－フルシクロビンなどの代謝に基づく薬剤を包含する新規の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）放射性トレーサーは有望性を示したが、それらのパフォーマンスさえもＰＳＡレベル＜２．０ｎｇ／ｍＬでは悪くなる１０－１２。これらの限定は、細胞表面蛋白質の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的化する放射性トレーサーを包含する他の薬剤の開発を刺激した１３－１７。
【0140】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、高い親和性でＰＳＭＡの細胞外ドメインに結合する小分子であり１８、組織病理学が参照の標準としての用をなした研究を包含する広範囲の疾患状態に渡って前立腺がんの検出を評価することに成功している１３，１４，１９－２１。
【0141】
ＣＯＮＤＯＲを、生化学的再発性の前立腺がんを有する男性における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのパフォーマンスを実証するようにデザインした。この研究の一次的な目的は、再発性の前立腺がんの検出における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの正しい局在判定率（ＣＬＲ）を評価することであった。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって推奨される新規のエンドポイントのＣＬＲは、解剖学的病変位置マッチング（共局在）を採用した患者レベルでの陽性適中率（ＰＰＶ）の尺度である。二次的な目的は、計画された患者管理に対する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのインパクトをアセスメントすること、および１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの安全性を評価することであった。探索的目的は、領域（前立腺／前立腺床、骨盤、骨盤外領域）によっておよびＢＣＲの時のＰＳＡとの関係で、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの検出率およびＰＰＶを決定することであった。
【0142】
材料および方法
トライアルデザイン
ＣＯＮＤＯＲ（ＮＣＴ０３７３９６８４）は、フェーズ３前向き多施設オープンラベルシングルアーム研究であり、施設の標準治療による陰性のまたは境界域の従来のイメージング（１８Ｆ－フルシクロビンまたは１１Ｃ－コリンＰＥＴ、ＣＴ、ＭＲＩ、および／または全身骨シンチグラフィーを包含する）を有する疑いがある再発性のまたは転移性の前立腺がんを有する患者において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスおよび安全性を評価するようにデザインされた（図２１および表１１）。診断精度の報告基準（ＳＴＡＲＤ）フロー図が図１６に図示されている。研究は米国の１４施設およびカナダの１施設において実施され、各参加施設の施設審査委員会／研究倫理委員会によって承認された。
トライアルデザイン
ＣＯＮＤＯＲ（ＮＣＴ０３７３９６８４）は、フェーズ３前向き多施設オープンラベルシングルアーム研究であり、施設の標準治療による陰性のまたは境界域の従来のイメージング（１８Ｆ－フルシクロビンまたは１１Ｃ－コリンＰＥＴ、ＣＴ、ＭＲＩ、および／または全身骨シンチグラフィーを包含する）を有する疑いがある再発性のまたは転移性の前立腺がんを有する患者において、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスおよび安全性を評価するようにデザインされた（図２１および表１１）。診断精度の報告基準（ＳＴＡＲＤ）フロー図が図１６に図示されている。研究は米国の１４施設およびカナダの１施設において実施され、各参加施設の施設審査委員会／研究倫理委員会によって承認された。
【0143】
研究集団
根治的前立腺切除術または放射線療法によって処置された前立腺の生化学的再発性の腺癌を有する≧１８歳の男性が研究に適格であった。根治的前立腺切除術後のＢＣＲは、≧０．２ｎｇ／ｍＬへの上昇しているＰＳＡとして定められた２２。放射線療法によって処置された患者では、ＢＣＲは、所与の患者の最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上の放射線照射後のＰＳＡ値として定められた２３。全ての登録患者は、治験薬注射の６０日以内に遂行された標準治療イメージングによる前立腺がんについての陰性の／境界域の所見を要求した。研究登録に先行して、インフォームドコンセント書面を全ての患者から得た。
根治的前立腺切除術または放射線療法によって処置された前立腺の生化学的再発性の腺癌を有する≧１８歳の男性が研究に適格であった。根治的前立腺切除術後のＢＣＲは、≧０．２ｎｇ／ｍＬへの上昇しているＰＳＡとして定められた２２。放射線療法によって処置された患者では、ＢＣＲは、所与の患者の最低値よりも≧２ｎｇ／ｍＬ上の放射線照射後のＰＳＡ値として定められた２３。全ての登録患者は、治験薬注射の６０日以内に遂行された標準治療イメージングによる前立腺がんについての陰性の／境界域の所見を要求した。研究登録に先行して、インフォームドコンセント書面を全ての患者から得た。
【0144】
除外基準は、治験薬注射に先行する５物理的半減期以内のいずれかの高エネルギー（＞３００ＫｅＶ）ガンマ放射放射性同位体およびイメージングの３ヶ月以内の先行するアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の投与、または注射およびイメージングの日の６０日以内の前立腺がんの治験の治療を受けることを包含した。前立腺がんを意図される全身療法による継続中の処置は禁止された。研究実施者の意見から、確かなデータを生ずるための患者の安全性もしくはコンプライアンスまたは研究を完了することを危うくするであろういずれかの他の医学的状態または状況を有する患者もまた除外された。
【0145】
スクリーニング
人口統計学的情報、ベースライン特性（生年月日、人種、民族、身長、および体重）、および臨床的に妥当する医学的既往を記録した。米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）ステージ、グリソンスコア、処置前ＰＳＡ、および全ての過去の／現在の治療を包含する患者の前立腺がんの医学的既往を得た。現地診療によって決定されたかつ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの投与の６０日以内に得られた標準治療イメージングを判定した。このイメージングは、標準的な断面イメージング、例えばＣＴもしくはＭＲＩ、骨シンチグラフィー、または他の分子イメージング検査、例えば１８Ｆ－フルシクロビンまたは１１Ｃ－コリンＰＥＴを包含し得た。全てのベースラインの従来の画像はアセスメントのために中央イメージングコアラボに提出した。総ＰＳＡのための血液サンプルが登録患者から得られ、中央コアラボによって分析された。
人口統計学的情報、ベースライン特性（生年月日、人種、民族、身長、および体重）、および臨床的に妥当する医学的既往を記録した。米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）ステージ、グリソンスコア、処置前ＰＳＡ、および全ての過去の／現在の治療を包含する患者の前立腺がんの医学的既往を得た。現地診療によって決定されたかつ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの投与の６０日以内に得られた標準治療イメージングを判定した。このイメージングは、標準的な断面イメージング、例えばＣＴもしくはＭＲＩ、骨シンチグラフィー、または他の分子イメージング検査、例えば１８Ｆ－フルシクロビンまたは１１Ｃ－コリンＰＥＴを包含し得た。全てのベースラインの従来の画像はアセスメントのために中央イメージングコアラボに提出した。総ＰＳＡのための血液サンプルが登録患者から得られ、中央コアラボによって分析された。
【0146】
医学的管理問診票
担当の研究実施者はＰＥＴ前の医学的管理問診票（ＭＭＱ）に記入して、利用可能な臨床情報および現地の従来のイメージング結果に基づく患者の初期の意図される管理計画を文書化した。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後の６０日以内に、担当の研究実施者はＰＥＴ後ＭＭＱに記入して、初期の意図される管理計画の変更を要したかどうかを文書化した。
担当の研究実施者はＰＥＴ前の医学的管理問診票（ＭＭＱ）に記入して、利用可能な臨床情報および現地の従来のイメージング結果に基づく患者の初期の意図される管理計画を文書化した。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後の６０日以内に、担当の研究実施者はＰＥＴ後ＭＭＱに記入して、初期の意図される管理計画の変更を要したかどうかを文書化した。
【0147】
１８
Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ投与およびＰＥＴ／ＣＴ
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのプロトコールによって特定されたドーズは９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）であり、ＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して静脈内（ＩＶ）投与された。患者はイメージングに先行して排尿し、ＰＥＴおよび非造影ＣＴ画像が大腿中央部から頭頂部まで取得された。全ての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンはアセスメントのために中央イメージングコアラボに提出した。現地解釈に基づく陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを有する患者は、複合的な正解の標準（ＳＯＴ）に基づく疑いがある病変（単数または複数）を検証するために、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後のフォローアップをスケジューリングされた（図１６）。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのプロトコールによって特定されたドーズは９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）であり、ＰＥＴ／ＣＴに１～２時間先行して静脈内（ＩＶ）投与された。患者はイメージングに先行して排尿し、ＰＥＴおよび非造影ＣＴ画像が大腿中央部から頭頂部まで取得された。全ての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンはアセスメントのために中央イメージングコアラボに提出した。現地解釈に基づく陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを有する患者は、複合的な正解の標準（ＳＯＴ）に基づく疑いがある病変（単数または複数）を検証するために、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後のフォローアップをスケジューリングされた（図１６）。
【0148】
階層化された複合的なＳＯＴ
全ての患者における組織学的検証に適用可能な病変の予想される不在ゆえに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後の６０日以内に遂行または開始されたアセスメントに基づく複合的なＳＯＴを採用した。これらの参照標準は、（降りていく優先順で）（１）前立腺切除術、救済骨盤リンパ節郭清、または生検からの評価可能な組織病理学結果；（２）１８Ｆ－フルシクロビンもしくは１１Ｃ－コリンＰＥＴまたはフォーカスＭＲＩもしくはＣＴを用いるイメージング所見；あるいは（３）上のいずれも利用可能またはインフォーマティブではない場合には全てのＰＥＴ陽性巣の放射線照射開始（併用ＡＤＴなし）の最高で９ヶ月後の確認されたＰＳＡ応答として定められた。ＰＳＡ応答は、中央ラボ結果に基づいて４週以内の反復測定によって確認されたベースラインから＞５０％のＰＳＡ低下として定められた。
全ての患者における組織学的検証に適用可能な病変の予想される不在ゆえに、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後の６０日以内に遂行または開始されたアセスメントに基づく複合的なＳＯＴを採用した。これらの参照標準は、（降りていく優先順で）（１）前立腺切除術、救済骨盤リンパ節郭清、または生検からの評価可能な組織病理学結果；（２）１８Ｆ－フルシクロビンもしくは１１Ｃ－コリンＰＥＴまたはフォーカスＭＲＩもしくはＣＴを用いるイメージング所見；あるいは（３）上のいずれも利用可能またはインフォーマティブではない場合には全てのＰＥＴ陽性巣の放射線照射開始（併用ＡＤＴなし）の最高で９ヶ月後の確認されたＰＳＡ応答として定められた。ＰＳＡ応答は、中央ラボ結果に基づいて４週以内の反復測定によって確認されたベースラインから＞５０％のＰＳＡ低下として定められた。
【0149】
中央イメージング判定
中央イメージングコアラボを採用して、画像取り扱い、読影者訓練、読影者セッション、およびデータ収集を独立して管理した。この判定は２つの別個のイメージング評価からなった：
１）１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴアセスメントが、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴの解釈について訓練された３人の独立した盲検化された核医学読影者によって遂行された。読影者は、患者について利用可能なＰＳＡ値または他のイメージングを包含するいずれかの臨床情報へのアクセスを有さなかった。各読影者は、他の２人の読影者のどちらかから情報提供されることなしに、かつ正解のパネル、現地研究実施者、または研究スポンサーからの入力なしに、１読影者パラダイムに従って患者の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ研究を独立して評価した。
２）ＳＯＴの一部として得られた各画像が２人の独立した読影者（正解のパネル）によってアセスメントされた。これらは、これらの画像を前立腺がんの存在または不在についてアセスメントした。生検が遂行された場合には、これらの読影者は画像ガイド下生検における穿刺の精度をもまた審判した。正解のパネルのメンバーは１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ中央読影者群のメンバーではなく、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ中央読影者によって生成した全てのデータについて盲検化された。
中央イメージングコアラボを採用して、画像取り扱い、読影者訓練、読影者セッション、およびデータ収集を独立して管理した。この判定は２つの別個のイメージング評価からなった：
１）１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴアセスメントが、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴの解釈について訓練された３人の独立した盲検化された核医学読影者によって遂行された。読影者は、患者について利用可能なＰＳＡ値または他のイメージングを包含するいずれかの臨床情報へのアクセスを有さなかった。各読影者は、他の２人の読影者のどちらかから情報提供されることなしに、かつ正解のパネル、現地研究実施者、または研究スポンサーからの入力なしに、１読影者パラダイムに従って患者の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ研究を独立して評価した。
２）ＳＯＴの一部として得られた各画像が２人の独立した読影者（正解のパネル）によってアセスメントされた。これらは、これらの画像を前立腺がんの存在または不在についてアセスメントした。生検が遂行された場合には、これらの読影者は画像ガイド下生検における穿刺の精度をもまた審判した。正解のパネルのメンバーは１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ中央読影者群のメンバーではなく、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ中央読影者によって生成した全てのデータについて盲検化された。
【0150】
有効性アウトカム
研究の一次エンドポイントは１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのＣＬＲであった。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって推奨される新規のエンドポイントのＣＬＲは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ中央読影者によって同定された病変と正解のパネルの中央読影者および／または病理学によって同定された病変との解剖学的病変位置マッチング（共局在）を採用した患者レベルでのＰＰＶの尺度である。ＣＬＲは、中央読影者によって１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって同定された少なくとも１つの病変と複合的なＳＯＴとの間の１対１対応を有する患者のパーセンテージとして定められた。二次エンドポイントは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後に記入されたＭＭＱに基づく１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後に意図される前立腺がん処置計画の変更を有した患者のパーセンテージ、ならびに１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの安全性であった。
研究の一次エンドポイントは１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのＣＬＲであった。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって推奨される新規のエンドポイントのＣＬＲは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ中央読影者によって同定された病変と正解のパネルの中央読影者および／または病理学によって同定された病変との解剖学的病変位置マッチング（共局在）を採用した患者レベルでのＰＰＶの尺度である。ＣＬＲは、中央読影者によって１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによって同定された少なくとも１つの病変と複合的なＳＯＴとの間の１対１対応を有する患者のパーセンテージとして定められた。二次エンドポイントは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後に記入されたＭＭＱに基づく１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ後に意図される前立腺がん処置計画の変更を有した患者のパーセンテージ、ならびに１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの安全性であった。
【0151】
探索的エンドポイントは、領域レベル（すなわち、前立腺／前立腺床、骨盤、および骨盤外領域）での１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの検出率およびＰＰＶ、ならびにベースラインＰＳＡ（＜０．５、０．５～＜１．０、１．０～＜２．０、２．０～＜５．０、または≧５．０ｎｇ／ｍＬ）の関数としての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの検出率の評価であった。
【0152】
統計的方法
サンプルサイズの決定は研究プロトコールに記載されている。分析のための安全性および有効性集団は１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを受けた全ての患者からなった。
サンプルサイズの決定は研究プロトコールに記載されている。分析のための安全性および有効性集団は１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを受けた全ての患者からなった。
【0153】
一次エンドポイント分析
ＣＬＲは１００×ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）として算出され、ここで、各イメージング中央読影者について、ＴＰ＝真陽性の結果、ＦＰ＝偽陽性の結果である。ＴＰの結果は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによる陽性の病変（単数または複数）および統計分析計画に定められた同じ解剖学的位置における複合的な正解の標準による陽性の結果両方を有する患者として定められる。ＦＰの結果は、複合的な正解の標準に従う前立腺がんの陰性の所見を有する中央読影者によって同定された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによる陽性の病変（単数または複数）を有する患者として定められる。イメージングされた患者の６０％は陽性のスキャンを有することが予想され、６０％の３０％は陽性である確認的なＳＯＴを有することが予想された。各読影者についてのＣＬＲの両側９５％信頼区間（ＣＩ）を単一の二項変数の正規近似を用いて計算した。一次エンドポイントの成功基準は、９５％ＣＩの下限が３人の読影者のうち少なくとも２人について２０％を超えることであった。
ＣＬＲは１００×ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）として算出され、ここで、各イメージング中央読影者について、ＴＰ＝真陽性の結果、ＦＰ＝偽陽性の結果である。ＴＰの結果は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによる陽性の病変（単数または複数）および統計分析計画に定められた同じ解剖学的位置における複合的な正解の標準による陽性の結果両方を有する患者として定められる。ＦＰの結果は、複合的な正解の標準に従う前立腺がんの陰性の所見を有する中央読影者によって同定された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによる陽性の病変（単数または複数）を有する患者として定められる。イメージングされた患者の６０％は陽性のスキャンを有することが予想され、６０％の３０％は陽性である確認的なＳＯＴを有することが予想された。各読影者についてのＣＬＲの両側９５％信頼区間（ＣＩ）を単一の二項変数の正規近似を用いて計算した。一次エンドポイントの成功基準は、９５％ＣＩの下限が３人の読影者のうち少なくとも２人について２０％を超えることであった。
【0154】
二次エンドポイント分析
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後の意図される前立腺がん処置計画の変更を有した患者のパーセンテージを、二項変数の正規近似を用いて対応する両側９５％ＣＩと共に報告した。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後の意図される前立腺がん処置計画の変更を有した患者のパーセンテージを、二項変数の正規近似を用いて対応する両側９５％ＣＩと共に報告した。
【0155】
探索的エンドポイント分析
ＰＰＶは、陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを有する患者についてＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）×１００％として計算した。領域（すなわち前立腺／前立腺床、骨盤、骨盤外）によるおよびベースラインＰＳＡの関数としての検出率およびＰＰＶは、二項分布の正規近似に基づいて個別に各イメージング中央判定者および現地施設解釈について提示された両側９５％ＣＩを用いて分析された。
ＰＰＶは、陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを有する患者についてＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）×１００％として計算した。領域（すなわち前立腺／前立腺床、骨盤、骨盤外）によるおよびベースラインＰＳＡの関数としての検出率およびＰＰＶは、二項分布の正規近似に基づいて個別に各イメージング中央判定者および現地施設解釈について提示された両側９５％ＣＩを用いて分析された。
【0156】
安全性アウトカム
安全性アセスメントは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ投与の時からドーズの最高で７±３日後までの処置下の有害事象（ＡＥ）の発生率についてのモニタリングを包含した。ＡＥの重症度グレード付けは国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従ってアセスメントした。処置前および後のアセスメントはバイタルサインおよび併用の薬／手続きをもまた包含した。
安全性アセスメントは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ投与の時からドーズの最高で７±３日後までの処置下の有害事象（ＡＥ）の発生率についてのモニタリングを包含した。ＡＥの重症度グレード付けは国立がん研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従ってアセスメントした。処置前および後のアセスメントはバイタルサインおよび併用の薬／手続きをもまた包含した。
【0157】
結果
患者が米国の１３施設およびカナダの１施設において登録された。２１７人の患者を適格性についてスクリーニングした；９人はスクリーニング不合格であり、２０８人の男性が登録された（図１６および図２２）。患者年齢中央値は６８歳であり（範囲４３～９１）、６７．８％は≧６５歳であった。ベースラインＰＳＡレベル中央値は０．８ｎｇ／ｍＬであり（範囲０．２～９８．４）、患者の大多数（６８．８％）はＰＳＡレベル＜２．０ｎｇ／ｍＬを有した。前立腺がん初期診断からの時間の中央値は７１ヶ月であった（範囲３～３５６）。先行する処置は４９．５％では根治的前立腺切除術、３５．６％では根治的前立腺切除術および放射線療法、１４．９％では放射線照射単独であった。ベースライン特性およびＰＥＴイメージングの詳細は表６にさらに要約されている。
患者が米国の１３施設およびカナダの１施設において登録された。２１７人の患者を適格性についてスクリーニングした；９人はスクリーニング不合格であり、２０８人の男性が登録された（図１６および図２２）。患者年齢中央値は６８歳であり（範囲４３～９１）、６７．８％は≧６５歳であった。ベースラインＰＳＡレベル中央値は０．８ｎｇ／ｍＬであり（範囲０．２～９８．４）、患者の大多数（６８．８％）はＰＳＡレベル＜２．０ｎｇ／ｍＬを有した。前立腺がん初期診断からの時間の中央値は７１ヶ月であった（範囲３～３５６）。先行する処置は４９．５％では根治的前立腺切除術、３５．６％では根治的前立腺切除術および放射線療法、１４．９％では放射線照射単独であった。ベースライン特性およびＰＥＴイメージングの詳細は表６にさらに要約されている。
【0158】
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、３人の独立した盲検化された中央読影者によってアセスメントされた５９．１％から６５．９％の患者において≧１病変を検出した。９５％ＣＩの下限が全ての３人の読影者によって２０％を超えたので、ＣＬＲの一次エンドポイントは満たされた。ＣＬＲは３人の独立した盲検化された読影者において８４．８％から８７．０％の範囲であった（９５％ＣＩの下限は７７．８％から８０．４％の範囲であった）（表７）。
【0159】
組織病理学、相関イメージング、およびＰＳＡ応答に基づくＳＯＴによってＣＬＲおよびＰＰＶについて分析されたときに、ＣＬＲは、３つのＳＯＴ方法において全ての３人の独立した盲検化された読影者について７８．６％～１００％であった（表８～１０）。ＰＳＡ応答がＳＯＴであった１人の患者では、全ての３人の判定者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ陽性病変を同定した。この患者は９３％のＰＳＡ低減（確認）をＲＴ後３ヶ月に有した。
【0160】
ベースラインＰＳＡによるＣＬＲおよび検出率
ベースラインＰＳＡレベル＜０．５ｎｇ／ｍＬを有する患者では、ＣＬＲ中央値は７３．３％であったが、≧５ｎｇ／ｍＬのＰＳＡを有する患者は９６．４％のＣＬＲ中央値を有した（図１７および表１２）。病変検出率は増加していくＰＳＡレベルと共に上昇し、検出率は３６．２％（＜０．５ｎｇ／ｍＬ）から９６．７％．（≧５ｎｇ／ｍＬ）の範囲であった（図１８および表１３）。
ベースラインＰＳＡレベル＜０．５ｎｇ／ｍＬを有する患者では、ＣＬＲ中央値は７３．３％であったが、≧５ｎｇ／ｍＬのＰＳＡを有する患者は９６．４％のＣＬＲ中央値を有した（図１７および表１２）。病変検出率は増加していくＰＳＡレベルと共に上昇し、検出率は３６．２％（＜０．５ｎｇ／ｍＬ）から９６．７％．（≧５ｎｇ／ｍＬ）の範囲であった（図１８および表１３）。
【0161】
解剖学的領域による陽性適中率
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのＰＰＶを、少なくとも１つの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ陽性病変を有する患者における複合的なＳＯＴから、解剖学的領域（前立腺／前立腺床、骨盤、および骨盤外領域）による再発性の疾患の検出において決定した。ＰＰＶは全ての解剖学的領域で一貫して高かった。前立腺の領域におけるＰＰＶは３人の独立した読影者において７５．０％および８３．３％の間の範囲であった。類似に、骨盤リンパ節において、ＰＰＶは６７．２％および７２．７％の間であり、骨盤外領域において、それは６７．３％から６９．８％の範囲であった（図１９Ａ～１９Ｂおよび表１４～１５）。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのＰＰＶを、少なくとも１つの１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ陽性病変を有する患者における複合的なＳＯＴから、解剖学的領域（前立腺／前立腺床、骨盤、および骨盤外領域）による再発性の疾患の検出において決定した。ＰＰＶは全ての解剖学的領域で一貫して高かった。前立腺の領域におけるＰＰＶは３人の独立した読影者において７５．０％および８３．３％の間の範囲であった。類似に、骨盤リンパ節において、ＰＰＶは６７．２％および７２．７％の間であり、骨盤外領域において、それは６７．３％から６９．８％の範囲であった（図１９Ａ～１９Ｂおよび表１４～１５）。
【0162】
計画されていた医学的管理の変更
担当医師は２０５人の患者について１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後のＭＭＱに記入した。これらの患者の三分の二近く（６３．９％；ｎ＝１３１）は意図される疾患管理計画の変更を有した。これらの１３１人の患者のうち、１０３人（７８．６％）は陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ所見に関連し、２８人（２１．４％）は陰性の所見に関連した。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージング結果後の処置管理計画の最も高頻度の変更は、全身療法によって補助または置換どちらかをされる局所救済治療（ｎ＝５８；２８．３％）、観察から治療開始へ（ｎ＝４９；２３．９％）、全身療法から局所救済治療へ（ｎ＝４３；２１．０％）、および計画されていた処置から観察へ（ｎ＝９；４．４％）を包含した（図２０および表１６）。
担当医師は２０５人の患者について１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ前および後のＭＭＱに記入した。これらの患者の三分の二近く（６３．９％；ｎ＝１３１）は意図される疾患管理計画の変更を有した。これらの１３１人の患者のうち、１０３人（７８．６％）は陽性の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ所見に関連し、２８人（２１．４％）は陰性の所見に関連した。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴイメージング結果後の処置管理計画の最も高頻度の変更は、全身療法によって補助または置換どちらかをされる局所救済治療（ｎ＝５８；２８．３％）、観察から治療開始へ（ｎ＝４９；２３．９％）、全身療法から局所救済治療へ（ｎ＝４３；２１．０％）、および計画されていた処置から観察へ（ｎ＝９；４．４％）を包含した（図２０および表１６）。
【0163】
安全性の結果
１４人の（６．７％）患者が２１のＡＥを経験し、頭痛（１．９％）、倦怠感（１．０％）、および高血圧（１．０％）が最も高頻度であった。１人の患者（０．５％）のみが、重症度がグレード３であり、重篤であるＡＥ（過敏、頭痛、および錯感覚）を経験した。この患者はアレルギー反応の有意な既往を有した；全ての３つのＳＡＥは解消した。グレード４のＡＥはなく、研究の停止に至る死亡またはＡＥもなかった。バイタルサインの臨床的に妥当する変化は投与前から投与後まで観察されず、併用の薬および手続きは特記なしであった。
１４人の（６．７％）患者が２１のＡＥを経験し、頭痛（１．９％）、倦怠感（１．０％）、および高血圧（１．０％）が最も高頻度であった。１人の患者（０．５％）のみが、重症度がグレード３であり、重篤であるＡＥ（過敏、頭痛、および錯感覚）を経験した。この患者はアレルギー反応の有意な既往を有した；全ての３つのＳＡＥは解消した。グレード４のＡＥはなく、研究の停止に至る死亡またはＡＥもなかった。バイタルサインの臨床的に妥当する変化は投与前から投与後まで観察されず、併用の薬および手続きは特記なしであった。
【0164】
考察
前向きの多施設オープンラベルフェーズ３のＣＯＮＤＯＲ研究を、前立腺がんＢＣＲおよび非インフォーマティブな標準治療イメージングを有する患者においてＰＥＴ放射性医薬品としての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのパフォーマンスを評価するようにデザインした。ＣＯＮＤＯＲは、厳格な中央読影者パラダイム、ロバストな臨床的なおよびデータモニタリングの標準、ならびに新規の有効性一次エンドポイントを複合的なＳＯＴと共に用いた。研究はその一次エンドポイント閾値をかなり超え、高いＣＬＲを実証した。これは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴがＢＣＲを有する男性における疾患の部位の検出のための精確な方法であるということを示唆する。
前向きの多施設オープンラベルフェーズ３のＣＯＮＤＯＲ研究を、前立腺がんＢＣＲおよび非インフォーマティブな標準治療イメージングを有する患者においてＰＥＴ放射性医薬品としての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのパフォーマンスを評価するようにデザインした。ＣＯＮＤＯＲは、厳格な中央読影者パラダイム、ロバストな臨床的なおよびデータモニタリングの標準、ならびに新規の有効性一次エンドポイントを複合的なＳＯＴと共に用いた。研究はその一次エンドポイント閾値をかなり超え、高いＣＬＲを実証した。これは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴがＢＣＲを有する男性における疾患の部位の検出のための精確な方法であるということを示唆する。
【0165】
ＣＯＮＤＯＲ集団は、患者が治癒の意図ありの局所もしくは転移指向的な救済治療、または治癒の意図なしの全身療法、または局所および全身処置の何らかの組み合わせを要するかどうかについて決定的な臨床判断が行われるときの低いＰＳＡ値（ＰＳＡ中央値０．８ｎｇ／ｍＬ）を有するＢＣＲ患者に一般的に該当する。疾患の分布の精確な理解は合理的な処置計画の鍵である。我々の研究集団では、ＰＳＡは患者の６８．８％では＜２．０ｎｇ／ｍＬ、５２．５％では＜１．０ｎｇ／ｍＬ、３４．２％では＜０．５ｎｇ／ｍＬであった。よって、研究は、現行で利用可能な従来のイメージングおよび承認済みの分子イメージングモダリティが準至適である患者において、前立腺がん再発または転移を確かに検出するための診断精度の前向きの証拠を提供する。特に、患者の総数で５９．６％から６５．９％は、３人の読影者によって検出された少なくとも１つの潜在性の病変を有し、ＣＬＲは、全てのＳＯＴ方法、解剖学的領域、およびＰＳＡ０．２から＜２．０ｎｇ／ｍＬを有する患者で一貫して高かった（＞７３％）。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのこのパフォーマンスは、その範囲内のＰＳＡ値を有する患者において１８Ｆ－フルシクロビンおよび１１Ｃ－コリンＰＥＴの検出率およびＰＰＶよりも実質的に良好である１１，１２，１５。
【0166】
この研究は、臨床医が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンに含有される情報を利用して、それらが非インフォーマティブな標準的なイメージングに基づいて元々作ったそれらの処置計画および計画についてのケアのゴールを見直し得るという直接的な証拠を供給する。ケアの意図されるゴールは、患者の２１％では全身療法を用いる非治癒から局所救済治療による治癒に変更された。局所救済治療単独から全身療法による補助または置換どちらかへの意図された変更が、患者の２８％で起こった。患者の２４パーセントは観察から治療開始への変更を有し、４．４％は逆を有した。総体的に、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴが疾患再発の程度を局在判定および検出する能力は、最終的には再発性の前立腺がんを有する男性における処置アウトカムを改善するというゴールを有して、処置管理計画に直接的にインパクトを及ぼすポテンシャルを医師に差し出す。この臨床的にアクショナブルな情報は、きわめて安全でもあるイメージングモダリティによって提供される。ＰＥＴ後の患者管理の変更の評価は、かかる変更が高頻度で起こるということを示した。
【0167】
ＢＣＲにおける１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴイメージングによる前向き単施設トライアルが最近報告されたが、Mena et al.のみが複合的な正解の標準によって検証されたＰＰＶについて報告した６，１４，２５，２６。ＣＯＮＤＯＲは、ＢＣＲ集団について１４施設において実施された１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴの最初の多施設前向きトライアルに該当する。意図的に、研究はＣＬＲに注目した。これは根本的にはＰＰＶである。結果として、この研究の限定は、全く所見を有さない１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンの「正解」が未知であるということである。ＳＯＴデータが提出されなかったほとんどのケースは、研究のデザインに直接的に関係した。なぜなら、それらのスキャンが現地ラジオロジーアセスメントによって陰性であった患者では、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ結果の検証は要求されなかったからである。ＰＥＴによって検出されない潜在性の疾患を見いだそうとすることは、疾患が経時的に明らかになるかどうかを見るために処置なしでこれらの患者をフォローすることを要求したであろう；これは現実的なまたは倫理的なオプションではなかった。そのため、我々は、これらの偽陰性のケースが、ＰＳＭＡ陰性の疾患（これは前立腺がんの５～１０％において起こる）２７、現地読影者の経験不足、小さい体積の疾患（ＯＳＰＲＥＹコホートＡにおける小リンパ節デポジットの不良な検出に類似）２１、または１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの高い取り込みを有する（例えば肝臓）もしくは排泄されたトレーサーを含有する（尿管、膀胱、尿道）組織のまたは隣接する病変の不明瞭化を反映しているかどうかを決定し得ない。従って、非インフォーマティブな標準的なイメージングを有するこの患者集団における１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの陰性適中率はアセスメントし得なかった。
【0168】
６８Ｇａ標識ＰＳＭＡ－ＰＥＴ放射性トレーサーは学術的条件において主として大型医療施設において用いられ、有望な結果を有した１３，２８。１８Ｆ標識ＰＳＭＡ－ＰＥＴ造影剤は、一般的に、１８Ｆのより長い半減期を原因とする製品分布の容易さ、サイクロトロンによる増加した製造キャパシティ、ならびに１８Ｆによるより低い陽電子エネルギーおよびより高い造影分解能からのより良好なパフォーマンスを包含する、６８Ｇａ薬剤と比べて重要な利点を差し出し得る２９－３０。
【0169】
パフォーマンスの見地から、直接比較はほとんどなく１３、ＣＯＮＤＯＲデザインを定めた前向きに定められたエンドポイント、インフォーマティブな標準的なイメージングなしの研究集団、およびバイアスを最小化するための独立した盲検化された読影者という厳格な方法論を含有するものは全然ない。
【0170】
概要として、前立腺がんのＢＣＲを有する男性において複合的なＳＯＴに対して１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴのパフォーマンスを評価するようにデザインされたこの前向き多施設トライアルは、高いＣＬＲというその一次エンドポイントを満たし、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴが疾患管理計画の高頻度の変更に関連するということをもまた実証した。これらのデータは、低いＰＳＡレベルにおいてさえも再発性の前立腺がんを確かに検出し、そのため、別様には潜在性の疾患の局在判定による新たなアクショナブルな情報を提供するための安全なかつロバストなイメージングツールとしての１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを支持する。一緒にすると、ＣＯＮＤＯＲおよびＯＳＰＲＥＹピボタル研究は、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴが、局在した高リスク疾患を有する患者から転移性疾患を有するものまでの前立腺がんのスペクトラム全体に渡って信頼性をもって疾患を検出するための非侵襲的な手段を差し出し、より精確な疾患局在判定に基づく最適化された処置パラダイムを開発するための確かなツールであり得るということを実証している。
【0171】
【表6】
【0172】
【表7】
【0173】
【表8】
【0174】
【表9】
【0175】
【表10】
【0176】
【表11】
【0177】
【表12】
【0178】
【表13】
【0179】
【表14】
【0180】
【表15】
【0181】
【表16】
【0182】
例１０－例の医学的管理問診票（ＭＭＱ）
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、事前および／または事後ＭＭＱ問診票は、図２３Ａ～２３Ｂに示される通り、それぞれ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに先行しておよび／または後に記入され得る。そのため、本明細書に提供される方法のいずれか１つは、本明細書に提供される通り、それぞれ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに先行しておよび／または後に、事前および／または事後ＭＭＱ問診票に記入するステップを含み得る。
本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、事前および／または事後ＭＭＱ問診票は、図２３Ａ～２３Ｂに示される通り、それぞれ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに先行しておよび／または後に記入され得る。そのため、本明細書に提供される方法のいずれか１つは、本明細書に提供される通り、それぞれ１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴによるイメージングに先行しておよび／または後に、事前および／または事後ＭＭＱ問診票に記入するステップを含み得る。
【0183】
例１１－再発性のまたは転移性の前立腺がんを有する患者におけるパフォーマンス
ＣＯＮＤＯＲにおいて、初期治療後の高値ＰＳＡを有するかつ従来のイメージングに基づくがん再発または転移のラジオロジー的な証拠なしの２０８人の患者が、ＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングを受けさせられた。生検を適用可能な病変の不在を原因として、中央読影者パフォーマンスは、３１人の患者では生検または手術、１００人の患者では相関イメージング、１人の患者では治療に対するＰＳＡ応答の複合的な正解の標準に対して比較した。ベースラインＰＳＡ中央値は０．８ｎｇ／ｍＬであり（四分位範囲０．３９～３）、患者の６７％はＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングに先行してＰＳＡ＜２．０ｎｇ／ｍＬを有した。ＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングは患者の５９％（９５％ＣＩ：５３、６６）から６６％（５９、７２）において少なくとも１つの潜在性の前立腺がん病変を検出した。正しい局在判定率（９５％ＣＩ）［すなわち、解剖学的病変位置マッチングによって定められるＰＰＶ］は患者レベルで８５％（７８、９２）から８７％（８０、９４）の範囲であった。ＰＰＶは、ベースラインＰＳＡ＜２ｎｇ／ｍＬを有する患者では７７％から７８％、ＰＳＡ≧２ｎｇ／ｍＬでは９４％から９５％の範囲であった。問診票によって評価された通り、意図される処置管理計画は患者の６４％においてＰｙＬＡＲＩＦＹイメージング後に変更された。
ＣＯＮＤＯＲにおいて、初期治療後の高値ＰＳＡを有するかつ従来のイメージングに基づくがん再発または転移のラジオロジー的な証拠なしの２０８人の患者が、ＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングを受けさせられた。生検を適用可能な病変の不在を原因として、中央読影者パフォーマンスは、３１人の患者では生検または手術、１００人の患者では相関イメージング、１人の患者では治療に対するＰＳＡ応答の複合的な正解の標準に対して比較した。ベースラインＰＳＡ中央値は０．８ｎｇ／ｍＬであり（四分位範囲０．３９～３）、患者の６７％はＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングに先行してＰＳＡ＜２．０ｎｇ／ｍＬを有した。ＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングは患者の５９％（９５％ＣＩ：５３、６６）から６６％（５９、７２）において少なくとも１つの潜在性の前立腺がん病変を検出した。正しい局在判定率（９５％ＣＩ）［すなわち、解剖学的病変位置マッチングによって定められるＰＰＶ］は患者レベルで８５％（７８、９２）から８７％（８０、９４）の範囲であった。ＰＰＶは、ベースラインＰＳＡ＜２ｎｇ／ｍＬを有する患者では７７％から７８％、ＰＳＡ≧２ｎｇ／ｍＬでは９４％から９５％の範囲であった。問診票によって評価された通り、意図される処置管理計画は患者の６４％においてＰｙＬＡＲＩＦＹイメージング後に変更された。
【0184】
再発または転移の検出についての読影者間の一致は、７６％コンコーダンスおよび０．６５（０．５８、０．７３）のフライスのカッパ係数（９５％ＣＩ）を２０８人の患者において実証した。
【0185】
ＯＳＰＲＥＹにおいて、従来のイメージングに基づく推定される再発性のまたは転移性の前立腺がんを有する１１７人の患者がＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングを受けさせられた。これらのうち、９３人の患者は推定される病変の解釈可能なスキャンおよび生検からの病理学結果を有した。ＰＳＡ中央値は７ｎｇ／ｍＬであり（範囲０．０３～５９７）、３２人の（２７％）患者はＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングに先行してＰＳＡ＜２ｎｇ／ｍＬを有した。
【0186】
推定される再発性のまたは転移性の前立腺がんを検出することについての３人の中央読影者のパフォーマンスは、感度（９５％ＣＩ）が９３％（８４、９７）から９９％（９２、１００）、ＰＰＶ（９５％ＣＩ）が８１％（７３、９０）から８８％（８０、９５）の範囲であった。潜在性の遠隔転移の検出は患者の５８％（１９／３３）であり、骨盤外生検を有するこれらの患者の９１％は病理学によって確認された。
【0187】
ＣＯＮＤＯＲおよびＯＳＰＲＥＹにおいて、患者レベルおよび領域レベルで前立腺がん再発または転移を検出することについてのＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングのＰＰＶが表１７に示されている。
【0188】
【表17】
【0189】
例１２－高リスク前立腺がんを有する患者におけるパフォーマンス
ＯＳＰＲＥＹにおいて、初期最適治療を計画された骨盤リンパ節転移の高いリスクがある２６８人の患者がＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングを受けさせられた。これらのうち、２５２人の患者は解釈可能なスキャンおよび外科的ステージング両方を有した。ＰｙＬＡＲＩＦＹおよびベースラインの従来のイメージングの読影者解釈を骨盤リンパ節転移の病理学的ステージングと比較した。結果は表１８に提示されている。
ＯＳＰＲＥＹにおいて、初期最適治療を計画された骨盤リンパ節転移の高いリスクがある２６８人の患者がＰｙＬＡＲＩＦＹイメージングを受けさせられた。これらのうち、２５２人の患者は解釈可能なスキャンおよび外科的ステージング両方を有した。ＰｙＬＡＲＩＦＹおよびベースラインの従来のイメージングの読影者解釈を骨盤リンパ節転移の病理学的ステージングと比較した。結果は表１８に提示されている。
【0190】
【表18】
【0191】
骨盤リンパ節転移の検出についての読影者間の一致が評価され、読影者間の９２％コンコーダンスを実証し、２６８人の患者において０．７８（９５％ＣＩ：０．７１、０．８５）の一般化された（フライスの）カッパ係数を有した。
【0192】
例１３－前立腺がん（ＰＣａ）を有する患者（ｐｔｓ）におけるＰＳＭＡ標的化１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴの前向きフェーズ２／３研究（ＯＳＰＲＥＹ）：従来のイメージングによる再発または転移を有するＰＣａのｐｔｓにおける疾患ステージング変更のサブ解析
【0193】
背景
従来のイメージングおよび骨シンチグラフィーはＰＣａを同定するためには準至適なモダリティである。ＰＳＭＡに基づくイメージングはＰＣａ検出にとって高度に有望である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のためのＰＳＭＡ標的化放射性医薬品であり、これはＰＣａのステージングに有用であり得る。高リスクＰＣａを有する患者のステージングに対する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの診断パフォーマンス、検出率、および可能性としてのインパクトを検討した。従来のイメージングによるＰＣａ再発または転移を有する患者のステージングに対する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのインパクトをもまた検討した。
従来のイメージングおよび骨シンチグラフィーはＰＣａを同定するためには準至適なモダリティである。ＰＳＭＡに基づくイメージングはＰＣａ検出にとって高度に有望である。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のためのＰＳＭＡ標的化放射性医薬品であり、これはＰＣａのステージングに有用であり得る。高リスクＰＣａを有する患者のステージングに対する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの診断パフォーマンス、検出率、および可能性としてのインパクトを検討した。従来のイメージングによるＰＣａ再発または転移を有する患者のステージングに対する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのインパクトをもまた検討した。
【0194】
方法
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを、ベースラインの解剖学的イメージング（ＣＴ、ＭＲＩ）または全身骨シンチグラフィーによる局所再発または転移性の疾患のラジオロジー的な証拠を有し、かつ少なくとも１つの病変が生検を適用可能と見なされた１１７人の男性において評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのシングルドーズを静脈内注射によって投与し、次にその１から２時間後にＰＥＴ／ＣＴ取得をした。ＴＮＭステージング：前立腺（Ｔ）、骨盤ＬＮ（Ｎ）、骨盤外ＬＮ（Ｍ１ａ）、骨（Ｍ１ｂ）、および他の内臓／軟組織（Ｍ１ｃ）に基づいて、病変計数を包含する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ検出率を体系的に分析した。３人の盲検化された独立した中央読影者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴを、ベースラインの解剖学的イメージング（ＣＴ、ＭＲＩ）または全身骨シンチグラフィーによる局所再発または転移性の疾患のラジオロジー的な証拠を有し、かつ少なくとも１つの病変が生検を適用可能と見なされた１１７人の男性において評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのシングルドーズを静脈内注射によって投与し、次にその１から２時間後にＰＥＴ／ＣＴ取得をした。ＴＮＭステージング：前立腺（Ｔ）、骨盤ＬＮ（Ｎ）、骨盤外ＬＮ（Ｍ１ａ）、骨（Ｍ１ｂ）、および他の内臓／軟組織（Ｍ１ｃ）に基づいて、病変計数を包含する１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴ検出率を体系的に分析した。３人の盲検化された独立した中央読影者が１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。
【0195】
結果
この研究では、８２人の（７０％）患者がベースラインのＸ線撮影のＭ１ステージ疾患を有し（Ｍ１ａを有する１４人の患者、Ｍ１ｂを有する５０人の患者、Ｍ１ｃを有する１８人の患者）、３３人の（２８％）患者は従来のイメージング中央判定によってベースラインにおいてＭ０ステージであった；２人の患者は評価不可能であった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴはｐｔｓの５８％（１９／３３）をＭ０からＭ１にアップステージングした。骨盤外生検を受けさせられたそれらの９１％（１０／１１）は、病理学によってＭ１疾患を有することが確認され、Ｍ１ｂを有する９人の患者およびＭ１ａを有する１人の患者を包含した。ベースラインにおいてＭ１とステージングされた患者のうち、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは１６％（１０／６４；Ｍ１ａからＭ１ｂまたはＭ１ｃへ：ｎ＝４；Ｍ１ｂからＭ１ｃへ：ｎ＝６）のｐｔｓをより高いＭ１サブステージにアップステージングし、２２％（１８／８２）をＭ０にダウンステージングした。
この研究では、８２人の（７０％）患者がベースラインのＸ線撮影のＭ１ステージ疾患を有し（Ｍ１ａを有する１４人の患者、Ｍ１ｂを有する５０人の患者、Ｍ１ｃを有する１８人の患者）、３３人の（２８％）患者は従来のイメージング中央判定によってベースラインにおいてＭ０ステージであった；２人の患者は評価不可能であった。１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴはｐｔｓの５８％（１９／３３）をＭ０からＭ１にアップステージングした。骨盤外生検を受けさせられたそれらの９１％（１０／１１）は、病理学によってＭ１疾患を有することが確認され、Ｍ１ｂを有する９人の患者およびＭ１ａを有する１人の患者を包含した。ベースラインにおいてＭ１とステージングされた患者のうち、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは１６％（１０／６４；Ｍ１ａからＭ１ｂまたはＭ１ｃへ：ｎ＝４；Ｍ１ｂからＭ１ｃへ：ｎ＝６）のｐｔｓをより高いＭ１サブステージにアップステージングし、２２％（１８／８２）をＭ０にダウンステージングした。
【0196】
結論
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、別様には局所領域疾患を有した調べられた患者の大多数においてＭ１疾患を同定した。これらのデータは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴが、非転移性の再発疾患を有する男性を適切にステージングすることにおいて有用なツールであり得るということを示唆する。これは従来のイメージングを用いることよりも優れた処置パラダイムに至り得る（図２４）。
１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴは、別様には局所領域疾患を有した調べられた患者の大多数においてＭ１疾患を同定した。これらのデータは、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ－ＰＥＴ／ＣＴが、非転移性の再発疾患を有する男性を適切にステージングすることにおいて有用なツールであり得るということを示唆する。これは従来のイメージングを用いることよりも優れた処置パラダイムに至り得る（図２４）。
【0197】
参照
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図12F】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24】
【図25A-B】
【図25C】
【国際調査報告】