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▶ ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビアの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-08
(54)【発明の名称】混合ポリビニルアルコール薬物送達システム
(51)【国際特許分類】
A61K 47/32 20060101AFI20230801BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230801BHJP
A61K 33/38 20060101ALI20230801BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230801BHJP
A61P 31/02 20060101ALI20230801BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230801BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230801BHJP
A61L 15/24 20060101ALI20230801BHJP
C08L 29/04 20060101ALI20230801BHJP
D01F 6/14 20060101ALI20230801BHJP
【ＦＩ】
A61K47/32
A61K45/00
A61K33/38
A61P17/02
A61P31/02
A61P31/04
A61K9/06
A61L15/24 100
C08L29/04
D01F6/14 D
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023504365
(86)(22)【出願日】2021-07-20
(85)【翻訳文提出日】2023-03-06
(86)【国際出願番号】 CA2021051004
(87)【国際公開番号】W WO2022016268
(87)【国際公開日】2022-01-27
(31)【優先権主張番号】63/055,189
(32)【優先日】2020-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】300066874
【氏名又は名称】ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア
(74)【代理人】
【識別番号】110002871
【氏名又は名称】弁理士法人坂本国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジャクソン、ジョン ケイ．
(72)【発明者】
【氏名】プラケット、デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】チェン、チェンユ
(72)【発明者】
【氏名】プアマスジェデメイボド、メリヘサダット
(72)【発明者】
【氏名】バート、ヘレン エム．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C081
4C084
4C086
4J002
4L035
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA94
4C076BB31
4C076CC19
4C076CC32
4C076EE06
4C076EE06A
4C076FF02
4C081AA01
4C081AA12
4C081BB06
4C081CA051
4C081CB041
4C081CE02
4C081DA02
4C081DA12
4C081DC12
4C084AA17
4C084MA28
4C084MA63
4C084NA12
4C084NA14
4C084ZA89
4C084ZA90
4C084ZB35
4C086AA01
4C086AA10
4C086HA01
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA28
4C086MA63
4C086NA12
4C086NA14
4C086ZA89
4C086ZA90
4C086ZB35
4J002BE02W
4J002BE02X
4J002DE186
4J002FD186
4J002FD206
4J002GB04
4L035AA04
4L035BB02
4L035DD13
4L035FF05
(57)【要約】
本発明は、異なって加水分解されたＰＶＡの混合物で構成される生体適合性のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）マトリックスを提供する。ＰＶＡマトリックスは、例えば局所的薬物送達のための制御放出製剤の中に形成することができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の工程を含む、ポリマーマトリックスを形成する方法。第１のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ポリマーを第２のＰＶＡポリマーと混合する工程であって、第１のＰＶＡポリマーが８０％～１００％の第１の加水分解度まで加水分解されており、第２のＰＶＡポリマーが７５％～９６％の第２の加水分解度まで加水分解されており、第１の加水分解度が第２の加水分解度よりも少なくとも４％高く、第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれぞれ５：９５～９５：５の混合ＰＶＡ重量比で存在する工程、及び
混合ＰＶＡが前記ポリマーマトリックスを形成する工程であって、前記ポリマーマトリックスが少なくとも部分的に水溶性であり、前記ポリマーマトリックスの所望の水溶解度を提供するように混合ＰＶＡ重量比が選択される工程を含む方法。
【請求項2】
前記ポリマーマトリックスが、適切に水和された時、ヒドロゲルを形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
実質的に架橋剤が非存在下で混合される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれらの間の共有架橋を実質的に含まない、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
混合が電界紡糸を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
混合がキャスティング及び乾燥を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記ポリマーマトリックスがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まない、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記ポリマーマトリックス中のポリマーが実質的に第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーからなる、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
第１のＰＶＡポリマー及び／又は第２のＰＶＡポリマーが、９，０００～１５０，０００の間の分子量を有する、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
第１の加水分解度が、９０％～９９％、９４％～９９％、又は約９９％である、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
第２の加水分解度が、９９％未満、８０％～９６％、８８％～９６％、又は約８８％である、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
第１の加水分解度が少なくとも９７％であり、第２の加水分解度が９０％～９７％であるか、又は第１の加水分解度が９９％であり、第２の加水分解度が９０％未満であるか、又は
第１の加水分解度が９０～９７％であり、第２の加水分解度が９０％未満であるか、又は
第１の加水分解度が９９％であり、第２の加水分解度が９０～９７％である、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
第１の加水分解度が９０％～９９％であり、第２の加水分解度が９０％未満である、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれぞれ１０：９０～５０：５０の混合ＰＶＡ重量比で存在する、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記ポリマーマトリックスが１つ以上の追加の異なるＰＶＡポリマーを更に含み、前記の追加の異なるＰＶＡポリマーが第１の加水分解度及び第２の加水分解度と異なる加水分解度を有する、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記ポリマーマトリックスが生体適合性である、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記ポリマーマトリックスが、治療剤、化粧剤又は生理活性剤を更に含む、請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記治療剤が、抗菌剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗増殖剤、又は創傷調節剤のうちの1つ以上である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記治療剤が銀塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記銀塩が、硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀、酢酸銀又はスルファジアジン銀である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ポリマーマトリックスが、治療剤、化粧剤又は生理活性剤のための制御放出マトリックスである、請求項１７～２０のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
対象に適用された時、前記制御放出マトリックスが、少なくとも５、１０又は１５日間の徐放期間にわたって、治療剤、化粧剤、又は生理活性剤を放出する、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記制御放出マトリックスが対象に局所的に適用される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記ポリマーマトリックスが皮膚コーティング又は創傷被覆材の中に形成される、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
第２のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ポリマーと混合された第１のＰＶＡポリマーを含むポリマーマトリックスであって、第１のＰＶＡポリマーが８０％～１００％の第１の加水分解度まで加水分解されており、第２のＰＶＡポリマーが７５％～９６％の第２の加水分解度まで加水分解されており、第１の加水分解度が第２の加水分解度よりも少なくとも４％高く、第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれぞれ５：９５～９５：５の混合ＰＶＡ重量比で存在し、
混合ＰＶＡが前記ポリマーマトリックスを形成し、前記ポリマーマトリックスが少なくとも部分的に水溶性であり、混合ＰＶＡ重量比が前記ポリマーマトリックスの所望の水溶解度を調節する、ポリマーマトリックス。
【請求項26】
適切に水和された時、ヒドロゲルを形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである、請求項２５に記載のポリマーマトリックス。
【請求項27】
実質的に架橋剤を含まない、請求項２５又は２６に記載のポリマーマトリックス。
【請求項28】
第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーの間の共有架橋を実質的に含まない、請求項２５～２７のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項29】
電界紡糸ポリマーマトリックスである、請求項２５～２８のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項30】
キャストされ乾燥されたポリマーマトリックスである、請求項２５～２８のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項31】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まない、請求項２５～３０のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項32】
前記ポリマーマトリックス中のポリマーが実質的に第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーからなる、請求項２５～３１のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項33】
第１のＰＶＡポリマー及び／又は第２のＰＶＡポリマーが９，０００～１５０，０００の間の分子量を有する、請求項２５～３２のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項34】
第１の加水分解度が、９０％～９９％、９４％～９９％、又は約９９％である、請求項２５～３３のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項35】
第２の加水分解度が、９９％未満、８０％～９６％、８８％～９６％、又は約８８％である、請求項２５～３４のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項36】
第１の加水分解度が少なくとも９７％であり、第２の加水分解度が９０％～９７％であるか、又は第１の加水分解度が９９％であり、第２の加水分解度が９０％未満であるか、又は
第１の加水分解度が９０～９７％であり、第２の加水分解度が９０％未満であるか、又は
第１の加水分解度が９９％であり、第２の加水分解度が９０～９７％である、請求項２５～３３のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項37】
第１の加水分解度が９０％～９９％であり、第２の加水分解度が９０％未満である、請求項２５～３３のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項38】
第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれぞれ１０：９０～５０：５０の混合ＰＶＡ重量比で存在する、請求項２５～３７のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項39】
前記ポリマーマトリックスが１つ以上の追加の異なるＰＶＡポリマーを更に含み、前記の追加の異なるＰＶＡポリマーが第１の加水分解度及び第２の加水分解度と異なる加水分解度を有する、請求項２５～３８のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項40】
前記ポリマーマトリックスが生体適合性である、請求項２５～３９のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項41】
前記ポリマーマトリックスが、治療剤、化粧剤又は生理活性剤を更に含む、請求項２５～４０のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項42】
前記治療剤が、抗菌剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗増殖剤、又は創傷調節剤のうちの１つ以上である、請求項４１に記載のポリマーマトリックス。
【請求項43】
前記治療剤が銀塩である、請求項４１に記載のポリマーマトリックス。
【請求項44】
前記銀塩が、硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀、酢酸銀又はスルファジアジン銀である、請求項４３に記載のポリマーマトリックス。
【請求項45】
前記ポリマーマトリックスが、治療剤、化粧剤又は生理活性剤のための制御放出マトリックスである、請求項４１～４４のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項46】
対象に適用された時、前記制御放出マトリックスが、少なくとも５、１０又は１５日間の徐放期間にわたって、治療剤、化粧剤、又は生理活性剤を放出する、請求項４５に記載のポリマーマトリックス。
【請求項47】
前記制御放出マトリックスが対象に局所的に適用される、請求項４６に記載のポリマーマトリックス。
【請求項48】
前記ポリマーマトリックスが皮膚コーティング又は創傷被覆材の中に形成される、請求項２５～４７のいずれかに記載のポリマーマトリックス。
【請求項49】
医薬の制御放出のための、請求項２５～４８のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項50】
前記制御放出が局所的である、請求項４９に記載の使用。
【請求項51】
請求項２５～５０のいずれかに記載のポリマーマトリックスを対象に適用することを含む、疾患又は障害のために対象を治療する方法。
【請求項52】
前記ポリマーマトリックスが対象に局所的に適用される、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記ポリマーマトリックスが医薬を含む、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項54】
対象がヒト患者である、請求項５１～５３のいずれかに記載の方法。
【請求項55】
疾患又は障害が創傷又は皮膚病変である、請求項５１～５４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、長期間にわたる局所薬物送達の分野に関する。より具体的には、本発明は、特に創傷及び皮膚疾患の治療として、薬物を皮膚に送達するための組成物に関する。更に、本発明は、創傷治癒及び局所薬物送達に使用するための組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
薬理学的活性物質の局所投与及び制御放出は、最適な創傷治癒及び乾癬、アトピー性皮膚炎、酒さ又は湿疹等の皮膚疾患又は状態の治療において重要である。制御された方法で薬物を送達することが必要な場合がある。その適用は、ポリマーが定義された期間にわたって薬物を放出するが、その後分解して再吸収される長持ちするヒドロゲルを形成する、１つ以上の薬物のポリマー製剤によって最適に提供され得る。疾患ごとに、この分解と薬物放出に必要な時間枠が異なり得る。従って、適切なプラットフォームは、その必要性に合わせてポリマーの分解速度が調整されるプラットフォームであり得る。この技術の最も関連する適用は、皮膚、特に創傷部位へ薬物を送達することである。しかし、この技術は、広範囲の薬物を用いて体内の他の多くの疾患部位で利用することができる。創傷被覆材の目的は、ヒトの皮膚の機能を再現し、その再生を促進することである。ヒトの皮膚はヒトを保護し、体液交換を通じて体温を調節し、感覚の供与を促進する。創傷被覆材は、抗菌性、生体適合性、非粘着性、無痛性であるべきである［１］。
【0003】
［ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）］
ＰＶＡは水溶性の合成ポリマーであり、高い引張強度と柔軟性と共に生体適合性がある。ＰＶＡは水中で膨潤して、最適な創傷治癒を促進する良好なガス交換特性を備えた湿性の環境を作り出すヒドロゲル膜を形成する［２］。ＰＶＡは、塩基の存在下でアルコール中でポリビニルアセテートを加水分解することによって調製される。
ＰＶＡは水溶性の合成ポリマーであり、高い引張強度と柔軟性と共に生体適合性がある。ＰＶＡは水中で膨潤して、最適な創傷治癒を促進する良好なガス交換特性を備えた湿性の環境を作り出すヒドロゲル膜を形成する［２］。ＰＶＡは、塩基の存在下でアルコール中でポリビニルアセテートを加水分解することによって調製される。
【化1】
【0004】
ＰＶＡは、エチレン単位が除去されてヒドロキシル置換基に置き換えられた程度を表す加水分解度が限定された種類で市販されている。最も一般的に入手可能な形態は、９９％加水分解されたもの （水に不溶）及び８８％加水分解されたもの（水に部分的に溶解）である。部分的に加水分解されたＰＶＡは、ＰＶＡと未反応のポリビニルアセテート（すなわちアセチル基を含むもの）の両方を含む。興味深いことに、ＰＶＡの溶解度は加水分解度に反比例する。９９％加水分解されたＰＶＡから作られたキャストフィルムは膨潤するが、水にはほとんど溶けない。８０％～９０％加水分解されたＰＶＡフィルムは膨潤するが、すぐに溶解する［３］。水溶媒キャスト薄フィルムとしての、又は電界紡糸膜としての皮膚への適用のためのＰＶＡの使用に関して、多数の報告がなされている。
【0005】
［ＰＶＡ及びキャストフィルムの架橋］
ＰＶＡ（例えば１０ｗ／ｗ％で）を沸騰水に溶解させて、得られた冷たい粘稠溶液をペトリ皿に注ぐことによって、透明フィルムを作製することができる。しかし、これらのフィルムは水中で急速に溶解又は崩壊するため、創傷上での短い滞留時間のみを提供することができる。この困難を克服するために、ＰＶＡを架橋してフィルムの耐久性を高め、水中で非分解性の架橋ＰＶＡフィルムを提供する様々な方法が記載されている。架橋は、クエン酸［４］及びグルタルアルデヒド［５，６］等の化学物質の使用を含むことができる。しかし、創傷被覆材の用途では、これらの方法は、すべての未使用の化学物質を使用前に確実に除去する必要がある。他の方法は、電子ビーム［７］又はガンマ線［８］の照射を含み、これらはフィルムの滅菌及び凍結融解［８，９］にも役立つ。凍結融解によって、単純にＰＶＡ内に結晶が形成され、ポリマー鎖が固定され得る。研究された他の架橋方法は、熱、ホウ酸塩、メタノール、紫外線照射又は凍結融解を含む。Galeskaと同僚は、凍結融解を使用してＰＶＡを効果的に架橋し、それによってフィルムが水中で２週間を超えて持続してデキサメタゾンを放出し、繰り返された凍結融解で誘導された架橋度に薬物放出速度が反比例することを示した［１０］。デキサメタゾンの放出を更に制限するために、著者らは凍結融解架橋フィルムに埋め込まれたＰＬＧＡマイクロスフェアに薬物をカプセル化した。これによって、延長された期間の間、長期間継続するキャリアーとしてのこの形態の架橋ＰＶＡが構成される。Rahmani-Neishaboorと同僚は、タンパク質ストラティフィンの放出のために同様の戦略を採用した［１１］。グルタルアルデヒドを介した架橋を用いて、異なる加水分解度を有するＰＶＡからＰＶＡキャストフィルムを製造した［１２］。他の研究者は、ＰＶＡを他の薬剤と混合して、改善された性能特性を有する膜の製造を試みた。薬剤には、アルギン酸塩［１３，１４］、ポリビニルピロリドン［３］、セルロース誘導体［４，１３，１５］、コラーゲン［１６］、ポリエチレングリコール［９，１７］、キトサン［１８］、及びラテックス［１９］が含まれる。Jodarら［２］は、ＰＥＧ４０００と９８％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡとの混合物を作成し、続いてグルタルアルデヒド架橋を行った。これらのＰＥＧ混合フィルムは、組成に応じて１～２４時間かけて分解し、分解をある程度制御できたが、１００分間以内にほぼ全てのスルファジアジン銀抗感染剤がこれらのフィルムから放出された。
ＰＶＡ（例えば１０ｗ／ｗ％で）を沸騰水に溶解させて、得られた冷たい粘稠溶液をペトリ皿に注ぐことによって、透明フィルムを作製することができる。しかし、これらのフィルムは水中で急速に溶解又は崩壊するため、創傷上での短い滞留時間のみを提供することができる。この困難を克服するために、ＰＶＡを架橋してフィルムの耐久性を高め、水中で非分解性の架橋ＰＶＡフィルムを提供する様々な方法が記載されている。架橋は、クエン酸［４］及びグルタルアルデヒド［５，６］等の化学物質の使用を含むことができる。しかし、創傷被覆材の用途では、これらの方法は、すべての未使用の化学物質を使用前に確実に除去する必要がある。他の方法は、電子ビーム［７］又はガンマ線［８］の照射を含み、これらはフィルムの滅菌及び凍結融解［８，９］にも役立つ。凍結融解によって、単純にＰＶＡ内に結晶が形成され、ポリマー鎖が固定され得る。研究された他の架橋方法は、熱、ホウ酸塩、メタノール、紫外線照射又は凍結融解を含む。Galeskaと同僚は、凍結融解を使用してＰＶＡを効果的に架橋し、それによってフィルムが水中で２週間を超えて持続してデキサメタゾンを放出し、繰り返された凍結融解で誘導された架橋度に薬物放出速度が反比例することを示した［１０］。デキサメタゾンの放出を更に制限するために、著者らは凍結融解架橋フィルムに埋め込まれたＰＬＧＡマイクロスフェアに薬物をカプセル化した。これによって、延長された期間の間、長期間継続するキャリアーとしてのこの形態の架橋ＰＶＡが構成される。Rahmani-Neishaboorと同僚は、タンパク質ストラティフィンの放出のために同様の戦略を採用した［１１］。グルタルアルデヒドを介した架橋を用いて、異なる加水分解度を有するＰＶＡからＰＶＡキャストフィルムを製造した［１２］。他の研究者は、ＰＶＡを他の薬剤と混合して、改善された性能特性を有する膜の製造を試みた。薬剤には、アルギン酸塩［１３，１４］、ポリビニルピロリドン［３］、セルロース誘導体［４，１３，１５］、コラーゲン［１６］、ポリエチレングリコール［９，１７］、キトサン［１８］、及びラテックス［１９］が含まれる。Jodarら［２］は、ＰＥＧ４０００と９８％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡとの混合物を作成し、続いてグルタルアルデヒド架橋を行った。これらのＰＥＧ混合フィルムは、組成に応じて１～２４時間かけて分解し、分解をある程度制御できたが、１００分間以内にほぼ全てのスルファジアジン銀抗感染剤がこれらのフィルムから放出された。
【0006】
ＰＶＡの熱架橋が文献に広く記載されている。薬物送達に化学的又は熱的架橋システムを使用する欠点は、薬物がそのような架橋剤と化学的に反応し得る、又は熱が薬物を分解し得ることである。
【0007】
［混合ＰＶＡシステム］
多くの研究者が、フィルムをキャストするためにＰＶＡとの混合方法を使用した。ＰＶＡは、キトサン［２０］、デンプン［２１］と混合され、ポリビニルピロリドン［２２］、ゼラチン［２３］、セルロース［２４］、及びアルギン酸塩［２５］と５０：５０で混合された。例えば、Limpanと同僚は、異なる加水分解度又は異なるＰＶＡ分子量を有するＰＶＡを使用して、ＰＶＡを魚タンパク質と１：１の比率で混合し、混合されたフィルムの物理的特性について報告した［２６］。
多くの研究者が、フィルムをキャストするためにＰＶＡとの混合方法を使用した。ＰＶＡは、キトサン［２０］、デンプン［２１］と混合され、ポリビニルピロリドン［２２］、ゼラチン［２３］、セルロース［２４］、及びアルギン酸塩［２５］と５０：５０で混合された。例えば、Limpanと同僚は、異なる加水分解度又は異なるＰＶＡ分子量を有するＰＶＡを使用して、ＰＶＡを魚タンパク質と１：１の比率で混合し、混合されたフィルムの物理的特性について報告した［２６］。
【0008】
［電界紡糸及び創傷被覆材］
ＰＶＡを単純に溶媒キャストし、乾燥させて薄フィルムを形成することができ、創傷被覆材に適した不織布膜を電界紡糸する際にその薄フィルムが広く使用されている［２７］。これらの膜は非常に柔軟でありながら強度があり、配置と取り扱いの優れた制御を可能にする。これらのナノファイバーの生物学的利点の１つは、これらが生体分子と同じ大きさであること、及びそれによって細胞との複雑な相互作用が可能であるということである［２８］。実際、ナノファイバーの構造は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の構造に非常に似ている［２９］。不織布ナノファイバー膜の多孔性の性質は、ガス交換を可能にしながら創傷滲出液の排出を可能にする［３０］。不織布ナノファイバー膜は、優れた潜在的な薬物送達システムである。ＰＶＡを電界紡糸する際に発生する問題の１つは、体積に対する表面積の高い比率によって、水中での急速かつ広範な水和が起こり、重量が１０００％増加し、その後急速に溶解することである。従って、有利な電界紡糸されたＰＶＡ膜は、ゆっくりと分解され、そのような急速な溶解を防ぎ得るものである。一般に、ＰＶＡナノファイバーを使用した薬物送達は、初期バースト放出プロファイルのために困難であり、水の取り込みと薬物放出の阻害のためにポリマーを架橋する必要性が認識された［３１］。
ＰＶＡを単純に溶媒キャストし、乾燥させて薄フィルムを形成することができ、創傷被覆材に適した不織布膜を電界紡糸する際にその薄フィルムが広く使用されている［２７］。これらの膜は非常に柔軟でありながら強度があり、配置と取り扱いの優れた制御を可能にする。これらのナノファイバーの生物学的利点の１つは、これらが生体分子と同じ大きさであること、及びそれによって細胞との複雑な相互作用が可能であるということである［２８］。実際、ナノファイバーの構造は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の構造に非常に似ている［２９］。不織布ナノファイバー膜の多孔性の性質は、ガス交換を可能にしながら創傷滲出液の排出を可能にする［３０］。不織布ナノファイバー膜は、優れた潜在的な薬物送達システムである。ＰＶＡを電界紡糸する際に発生する問題の１つは、体積に対する表面積の高い比率によって、水中での急速かつ広範な水和が起こり、重量が１０００％増加し、その後急速に溶解することである。従って、有利な電界紡糸されたＰＶＡ膜は、ゆっくりと分解され、そのような急速な溶解を防ぎ得るものである。一般に、ＰＶＡナノファイバーを使用した薬物送達は、初期バースト放出プロファイルのために困難であり、水の取り込みと薬物放出の阻害のためにポリマーを架橋する必要性が認識された［３１］。
【0009】
［ＰＶＡと電界紡糸］
上述のように、ＰＶＡは電界紡糸されて柔軟な膜を形成することができる。一般に、これらの膜の溶解性と分解特性は、キャストフィルムと同様であるべきである。ただし、体積に対する表面積のより高い比率を有する電界紡糸膜はより速く溶解し得る。しかし、機械的特性はキャストフィルムとは全く異なるべきである（不織布膜とモノリシックキャストフィルムの比較）。個々の繊維の厚さと物理的特性、及び繊維の密度がこれらの膜の機械的性能に影響を与え得るため、多くの研究者がＰＶＡをこれらの特性に影響を与える他の薬剤と混合することを研究した。コラーゲンとキトサンで混合された電界紡糸ＰＶＡは、その細胞接着特性で特徴付けられる［３２，３３］。同様に、Chenと同僚は、電界紡糸された膜の中でアルギン酸塩とＰＶＡを混合した［３４］。３つのグループは、繊維の形態的及び機械的特性を改変するために異なる分子量のポリマーを使用して電界紡糸されたＰＶＡ混合物を有する［３５，３６］。他のグループは、９９％加水分解ＰＶＡ又は８８％加水分解ＰＶＡから個別的に作成された電界紡糸膜を比較した［３７］。Park J-Cと同僚は、ＰＶＡとポリアクリル酸（ＰＡＡ）の様々な混合物と、その後の熱処理によって電界紡糸膜の水溶性が低下することを報告した［３８］。同様に、Jannesari Mらは、ＰＶＡとポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）との５０：５０比率の電界紡糸された混合物であって、ＰＶＡｃが９８％加水分解ＰＶＡと混合するために選択された混合物を報告した［３９］。これらの膜が、抗生物質（シプロフロキサシン）を送達し、水性浸出液でゆっくりと膨潤する不溶性膜が設計され、創傷の治療のために使用された。
上述のように、ＰＶＡは電界紡糸されて柔軟な膜を形成することができる。一般に、これらの膜の溶解性と分解特性は、キャストフィルムと同様であるべきである。ただし、体積に対する表面積のより高い比率を有する電界紡糸膜はより速く溶解し得る。しかし、機械的特性はキャストフィルムとは全く異なるべきである（不織布膜とモノリシックキャストフィルムの比較）。個々の繊維の厚さと物理的特性、及び繊維の密度がこれらの膜の機械的性能に影響を与え得るため、多くの研究者がＰＶＡをこれらの特性に影響を与える他の薬剤と混合することを研究した。コラーゲンとキトサンで混合された電界紡糸ＰＶＡは、その細胞接着特性で特徴付けられる［３２，３３］。同様に、Chenと同僚は、電界紡糸された膜の中でアルギン酸塩とＰＶＡを混合した［３４］。３つのグループは、繊維の形態的及び機械的特性を改変するために異なる分子量のポリマーを使用して電界紡糸されたＰＶＡ混合物を有する［３５，３６］。他のグループは、９９％加水分解ＰＶＡ又は８８％加水分解ＰＶＡから個別的に作成された電界紡糸膜を比較した［３７］。Park J-Cと同僚は、ＰＶＡとポリアクリル酸（ＰＡＡ）の様々な混合物と、その後の熱処理によって電界紡糸膜の水溶性が低下することを報告した［３８］。同様に、Jannesari Mらは、ＰＶＡとポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）との５０：５０比率の電界紡糸された混合物であって、ＰＶＡｃが９８％加水分解ＰＶＡと混合するために選択された混合物を報告した［３９］。これらの膜が、抗生物質（シプロフロキサシン）を送達し、水性浸出液でゆっくりと膨潤する不溶性膜が設計され、創傷の治療のために使用された。
【0010】
［ＰＶＡ創傷被覆材における抗感染剤としての銀の役割］
銀は、効果的な抗菌剤であり、ＰＶＡと相互作用することが示されているため、創傷治癒の分野で特に注目されている薬剤である。更に、硝酸銀と熱の組合せによって、臨床医に好まれる銀の形態であるＰＶＡフィルム中の銀ナノ粒子が生成されることが示されている。ＰＶＡは時々高熱処理によって不溶性になることがあり、そのようなＰＶＡ架橋中の銀の追加の役割は不明である。ＰＶＡ中の硝酸銀に熱を使用して、非分解性フィルム中に銀ナノ粒子又はナノケーブルをインサイチュで製造したことを記載する多くの報告がある［４０～４２］。Luoと同僚は、熱を使用してＰＶＡナノケーブルを架橋し、製剤中に少量の銀を含めることがナノケーブルを安定化することを示した［４３］。
銀は、効果的な抗菌剤であり、ＰＶＡと相互作用することが示されているため、創傷治癒の分野で特に注目されている薬剤である。更に、硝酸銀と熱の組合せによって、臨床医に好まれる銀の形態であるＰＶＡフィルム中の銀ナノ粒子が生成されることが示されている。ＰＶＡは時々高熱処理によって不溶性になることがあり、そのようなＰＶＡ架橋中の銀の追加の役割は不明である。ＰＶＡ中の硝酸銀に熱を使用して、非分解性フィルム中に銀ナノ粒子又はナノケーブルをインサイチュで製造したことを記載する多くの報告がある［４０～４２］。Luoと同僚は、熱を使用してＰＶＡナノケーブルを架橋し、製剤中に少量の銀を含めることがナノケーブルを安定化することを示した［４３］。
【0011】
Jaeghereと同僚は、２時間でほぼ完全に溶解する薬物放出プラットフォームとして熱押出された低い百分率の加水分解ＰＶＡを使用した［４４］。Moritaと同僚は、９６～９８％加水分解ＰＶＡの塩を含めることで、膨潤の百分率の量を減少させ、ＰＶＡからの薬物放出を遅延させることができることを示した［４５］。Cozzoliniは、９９％ＰＶＡが８８％ＰＶＡよりも水中でゆっくりと膨潤し、薬物を放出することを示した［４６］。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0012】
異なる加水分解度（例えば、８０～９９％の範囲）を有するＰＶＡを様々な割合で用いて製造された混合ＰＶＡ組成物であって、何日にもわたって制御可能な分解を可能にする混合ＰＶＡ組成物が提供される。加熱は必要ない。（ｉ）効果的な抗菌組成物の可能性を与える銀薬物の代替塩、又は（ｉｉ）制御された薬物放出の可能性を与える他の治療剤が含まれる。
【0013】
本発明の１つの側面において、異なる加水分解度を特徴とする混合ＰＶＡポリマーから構成される皮膚又は創傷ケア被覆材組成物が提供される。
【0014】
本発明の他の側面において、皮膚又は創傷ケア被覆材組成物は、１つ以上の追加の薬物又は治療剤を更に含む。
【0015】
本発明の他の側面において、薬物は、抗菌剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗増殖剤、又は創傷調節剤の1つ以上から選択することができる。
【0016】
本発明のいくつかの側面において、抗菌剤は、硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀、酢酸銀又はスルファジアジン銀から選択される銀塩である。
【0017】
本発明の１つの側面において、混合ＰＶＡポリマーは、部分的に加水分解されたＰＶＡ（９０％未満が加水分解）及び完全に加水分解されたＰＶＡ（９９％が加水分解）の混合物から製造される。
【0018】
本発明の他の側面において、混合ＰＶＡポリマーは、部分的に加水分解されたＰＶＡ（９０％未満が加水分解）及び中間的に加水分解されたＰＶＡ（９０～９７％が加水分解）の混合物から製造される。
【0019】
本発明の他の側面において、混合ＰＶＡポリマーは、中間的に加水分解されたＰＶＡ（９０～９７％が加水分解）及び完全に加水分解されたＰＶＡ（９９％が加水分解）の混合物から製造される。
【0020】
本発明のいくつかの側面において、混合ＰＶＡポリマーは、５日間又は１０日間にわたって分解する遅い分解プロファイルを提供する。
【0021】
本発明の他の側面において、混合ＰＶＡポリマーは、５日間、１０日間又は１５日間の期間にわたってポリマーから１つ以上の薬物を連続的放出を提供する。
【0022】
本発明の他の側面において、混合ＰＶＡポリマーをベースとする皮膚又は創傷ケア被覆材の製造方法が提供される。
【0023】
本発明のいくつかの側面において、皮膚又は創傷ケア被覆材は、混合ＰＶＡポリマーを、1つ以上の治療剤を含むフィルムとしてキャスティングすることで作製される。
【0024】
本発明の他の側面において、混合ＰＶＡポリマーは、薬物の経皮送達のために使用され得る。
【0025】
本発明のいくつかの側面において、皮膚又は創傷ケア被覆材は、電界紡糸プロセスを使用してＰＶＡポリマー及び１つ以上の治療剤を組合せて膜を形成することで作製される。
【0026】
従って、第１のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ポリマーを第２のＰＶＡポリマーと混合する工程であって、第１のＰＶＡポリマーが８０％～１００％の第１の加水分解度まで加水分解されており、第２のＰＶＡポリマーが７５％～９６％の第２の加水分解度まで加水分解されており、第１の加水分解度が第２の加水分解度よりも少なくとも４％高い工程を含む、ポリマーマトリックスを形成する方法が提供される。第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれぞれ５：９５～９５：５の混合ＰＶＡ重量比で存在することができる。この方法は、混合ＰＶＡが前記ポリマーマトリックス、例えば生体適合性ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する工程であって、前記ポリマーマトリックスが少なくとも部分的に水溶性であり、混合ＰＶＡ重量比が前記ポリマーマトリックスの所望の水溶解度を提供するように選択される工程をも含むことができる。従って、対応するポリマーマトリックスが、例えば医薬を送達するためにポリマーマトリックスを使用する方法と共に提供される。
【0027】
ポリマーマトリックス及びそれを製造する方法は、例えば、以下の特徴の１つ以上を含むことができる。ポリマーマトリックスが、適切に水和された時、ヒドロゲルを形成するヒドロゲル形成ポリマーマトリックスである。ポリマーマトリックスは、例えば、選択された水和条件下でヒドロゲルを形成することができるが、それにも関わらず、ヒドロゲルが実際には形成されない条件で使用することができる。この種のマトリックスは、ヒドロゲルを形成できるという意味でヒドロゲル形成マトリックスである。例えば、実質的に架橋剤が非存在下で混合され得る。第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーは、それらの間の共有架橋を実質的に含まなくてもよい。混合は、電界紡糸によるか、あるいはキャスティング及び乾燥によってなされてよい。ポリマーマトリックスは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を実質的に含まなくてもよい。ポリマーマトリックス中のポリマーは、実質的に第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーからなることができる。すなわち、ポリマーマトリックスは、追加又は代替のポリマーを実質的に欠いてもよい。ただし、代替ポリマー以外の化合物がこれらの実施態様に存在してもよい。第１のＰＶＡポリマー及び／又は第２のＰＶＡポリマーは、例えば９，０００～１５０，０００の間の分子量を有することができる。第１の加水分解度は、９０％～９９％、９４％～９９％、又は約９９％であり得る。第２の加水分解度は、９９％未満、８０％～９６％、８８％～９６％、又は約８８％であり得る。第１の加水分解度が少なくとも９７％であり、第２の加水分解度が９０％～９７％であることができ、又は第１の加水分解度が９９％であり、第２の加水分解度が９０％未満であるか、又は第１の加水分解度が９０～９７％であり、第２の加水分解度が９０％未満であるか、又は第１の加水分解度が９９％であり、第２の加水分解度が９０～９７％である。あるいは、第１の加水分解度が９０％～９９％であり、第２の加水分解度が９０％未満であり得る。第１のＰＶＡポリマー及び第２のＰＶＡポリマーがそれぞれ１０：９０～５０：５０の混合ＰＶＡ重量比で存在することができる。ポリマーマトリックスは任意に１つ以上の追加の異なるＰＶＡポリマーを更に含むことができ、前記の追加の異なるＰＶＡポリマーが第１の加水分解度及び第２の加水分解度と異なる加水分解度を有する。
【0028】
ポリマーマトリックスは、生体適合性であることができ、更に治療剤、化粧剤又は生理活性剤（生物学的活性を有する任意の薬剤）を含むことができる。治療剤は、例えば、抗菌剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗増殖剤、又は創傷調節剤のうちの１つ以上であり得る。治療剤は、銀塩、例えば硝酸銀、炭酸銀、硫酸銀、酢酸銀又はスルファジアジン銀であり得る。ポリマーマトリックスは、例えば治療剤、化粧剤又は生理活性剤のための制御放出マトリックスであり得る。制御放出マトリックスは、対象に適用された時、例えば少なくとも５、１０又は１５日間の徐放期間にわたって、治療剤、化粧剤又は生理活性剤を放出するように適合させることができる。制御放出マトリックスは、例えば皮膚コーティング又は創傷被覆材の中に形成される時、対象に局所的に適用することができる。従って、ポリマーマトリックスは、制御された局所放出を含む、医薬の制御された放出のための使用に適応することができる。同様に、例えばポリマーマトリックスが医薬を含む場合、例えば局所的にポリマーマトリックスを対象に適用することによって、疾患又は障害のために対象を治療する方法が提供される。例えば疾患又は障害が創傷又は皮膚病変である場合、治療対象はヒト患者又は動物の患者であることができる。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】フィルム中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％のスルファジアジン銀を含む、３２：６８（９９％：８８％加水分解）～４６：５４（９９％：８８％加水分解）の比の範囲の混合ＰＶＡキャストフィルム（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図2】フィルム中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％の炭酸銀を含む、混合ＰＶＡキャストフィルム（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図3】フィルム中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％の硫酸銀を含む、混合ＰＶＡキャストフィルム（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図4】フィルム中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％の酢酸銀を含む、混合ＰＶＡキャストフィルム（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図5】４０：６０（重量比）の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡから作製され、１ｗ／ｗ％の様々な銀塩が充填された混合ＰＶＡキャストフィルムからの銀の放出を示す。
【図6】膜中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％のスルファジアジン銀を含む混合電界紡糸ＰＶＡ膜（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図7】膜中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％の炭酸銀を含む混合電界紡糸ＰＶＡ膜（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図8】膜中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％の硫酸銀を含む混合電界紡糸ＰＶＡ膜（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図9】膜中で８８％加水分解ＰＶＡのｗ／ｗ％含有量として示された、１ｗ／ｗ％の酢酸銀を含む混合電界紡糸ＰＶＡ膜（９９％：８８％加水分解）の分解プロファイルを示す。
【図10】１０：９０（重量比）の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡから作製され、１ｗ／ｗ％の様々な銀塩が充填されたＰＶＡ電界紡糸膜からの銀の放出を示す。
【図11】４０：６０（重量比）の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡから作製され、１ｗ／ｗ％の様々な銀塩が充填された銀担持ＰＶＡフィルム、又は１０：９０（重量比）の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡから作製され、１ｗ／ｗ％の様々な銀塩が充填された電界紡糸膜の抗菌（ＭＲＳＡ）活性を示す。すべての４つのフィルム及びすべての４つの膜（すべての４つの塩：スルファジアジン銀、炭酸銀、硫酸銀及酢酸銀）は、すべてのＭＲＳＡ細菌を死滅させたが、ＰＶＡコントロールフィルム（銀を含まない）は細菌の増殖に影響を与えなかった。
【図12】電界紡糸装置と膜を示す。（Ａ）は、ナノファイバー電界紡糸ユニット（カトーテック株式会社）を示す。（Ｂ）は、電界紡糸ＰＶＡ膜（１０％ＰＶＡ（９９％）：９０％ＰＶＡ（８８％），炭酸銀（１％）を含む）を示す。挿入図は、最終的な厚さ５０μｍのわずかに茶色の膜と、ナノファイバーネットワークを示す高倍率の写真を示す。
【図13】混合ＰＶＡの電界紡糸膜からのドセタキセルの放出を示す。混合ＰＶＡ膜は、３５：６５（ひし形）、４５：５５（四角形）又は５５：４５（三角形）のいずれかの比の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡ及び１％ドセタキセルを含むＰＶＡ混合物を電界紡糸することによって製造された。薬物放出のレベルが７日間にわたって測定された。
【図14】混合ＰＶＡのキャストフィルムからのゲンタマイシンの放出を示す。キャストフィルムは、３５：６５（ひし形）、４５：５５（四角形）又は５５：４５（三角形）のいずれかの比の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡ及び１％ゲンタマイシンを含むＰＶＡ混合物で製造された。薬物放出のレベルが７日間にわたって測定された。
【図15】混合ＰＶＡの電界紡糸膜からのゲンタマイシンの放出を示す。電界紡糸膜は、３５：６５（ひし形）、４５：５５（四角形）又は５５：４５（三角形）のいずれかの比の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡ及び１％ゲンタマイシンを含むＰＶＡ混合物で製造された。薬物放出のレベルが６日間にわたって測定された。
【図16】混合ＰＶＡの電界紡糸膜からのドキシサイクリンの放出を示す。電界紡糸膜は、３５：６５（ひし形）、４５：５５（四角形）又は５５：４５（三角形）のいずれかの比の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡ及び１％ドキシサイクリンを含むＰＶＡ混合物で製造された。薬物放出のレベルが１０日間にわたって測定された。
【図17】混合ＰＶＡ電界紡糸膜からのＢＳＡタンパク質の放出を示す。電界紡糸膜は、３５：６５（ひし形）、４５：５５（四角形）又は５５：４５（三角形）のいずれかの比の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡ及び１％ＢＳＡを含むＰＶＡ混合物で製造された。ＢＳＡ放出のレベルが６日間にわたって測定された。
【図18】混合ＰＶＡキャストフィルムからのＢＳＡタンパク質の放出を示す。キャストフィルムは、３５：６５（ひし形）、４５：５５（四角形）又は５５：４５（三角形）のいずれかの比の９９％加水分解ＰＶＡ：８８％加水分解ＰＶＡ及び１％ＢＳＡを含むＰＶＡ混合物で製造された。ＢＳＡ放出のレベルが６日間にわたって測定された。
【発明を実施するための形態】
【0030】
薬物の放出を制御する能力は、効果的な皮膚又は創傷ケア被覆材に重要である。更に、ＰＶＡ被覆材の分解時間を制御する能力は、被覆材を繰り返し交換する必要性を相殺し、患者の疾病率を低下させ、薬物放出を制御するための更なるメカニズムになることができる。従って、ＰＶＡベースのフィルム又は膜の分解速度を制御し、それによって、例えばキャストフィルム又はＰＶＡ電界紡糸膜の形態のＰＶＡマトリックスからの物質の放出を調節する方法が提供される。
【0031】
高い加水分解ＰＶＡ（例えば約９９％）及び低い加水分解ＰＶＡ（例えば約８８％）の溶液を混合し、乾燥時に様々な溶解度を有するフィルムをキャストする方法が提供される。選択された実施態様において、そのようなフィルムの分解速度は、より溶解しにくい形態のＰＶＡ（例えば９９％）中のより溶解しやすい形態のＰＶＡ（例えば８８％）の百分率を調整することによって、精密に制御することができる。これらの方法は、銀の存在又は架橋のための熱の使用を必要としない。これらの混合フィルムは、例えば、多くの薬物（銀を含むがこれに限定されない）の制御放出に使用することができる。本明細書の実施例は、８８％加水分解ＰＶＡ及び９９％加水分解ＰＶＡを混合することによって分解速度を制御する能力を示す。本明細書の実施例はまた、水溶性を低下させる薬物と共に多数の銀塩を含む、様々な薬物の制御放出を実証する。タンパク質生物学的製剤、ゲンタマイシン（抗生物質）、ドキシサイクリン（抗生物質）及びドセタキセル（抗増殖剤）が含まれる。
【0032】
電界紡糸膜の製造において、異なって加水分解されたＰＶＡを混合する方法も提供される。そのような膜は、キャストフィルムと同様の特性を示す。ただし、遅い分解を仲介するために必要な、高い、例えば９９％加水分解ＰＶＡの取り込みの量は、キャスト乾燥フィルムに使用するために必要とされる量よりも非常に少ない。電界紡糸膜は、キャストフィルムで見られるものとは異なる膨潤、分解、及び薬物放出プロファイルを示す。
【0033】
例示的な実施態様において、キャストフィルム及び電界紡糸膜の両方における、４９％を超える９９％加水分解ＰＶＡと、５１％未満の８８％加水分解ＰＶＡとを含む組成物は、非常にゆっくりと分解した。従って、選択された実施態様において、４９％未満の９９％加水分解ＰＶＡを含む、９９％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡのＰＶＡ混合物が提供される。ＰＶＡの加水分解度は、本明細書中、参考として次のように定義することができる。９０％未満の加水分解：「部分的（partial）」。９０～９７％の加水分解：「中間的（intermediate）」。９７％を超える加水分解：「完全加水分解（fully hydrolyzed）」。９９％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡは、ＰＶＡの最も一般的に入手可能な市販形態であるが、他の形態も入手可能である。いくつかの側面において、中間的加水分解ＰＶＡ（例えば、９２％、９４％又は９６％）を部分的加水分解ＰＶＡ又は完全加水分解ＰＶＡのいずれかと組合せた混合物でも、分解速度の制御が可能であることが示される。
【実施例】
【0034】
［方法］
ポリビニルアルコール（Ｓｅｌｖｏｌ（商標）５４０：８８モル％加水分解，分子量１５０，０００、Ｓｅｌｖｏｌ（商標）１２５：９９モル％加水分解，分子量１２５，０００、Ｓｅｌｖｏｌ（商標）４２５：９６モル％加水分解、Ｓｅｌｖｏｌ（商標）４１８：９２モル％加水分解，分子量５０，０００、及びＳｅｌｖｏｌ（商標）４４３：９４モル％加水分解、分子量１５０，０００）は、Ｓｅｋｉｓｕｉ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ダラス，テキサス州，アメリカ合衆国）から入手した。銀塩、ドセタキセル、ドキシサイクリン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ゲンタマイシン、８０％加水分解ポリビニルアルコール（分子量８，０００）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州、米国）から購入した。すべての化学物質は、供給されたまま、更に精製せずに使用した。脱イオン水が、すべての実験のＰＶＡ－銀配合物の調製に使用された。
ポリビニルアルコール（Ｓｅｌｖｏｌ（商標）５４０：８８モル％加水分解，分子量１５０，０００、Ｓｅｌｖｏｌ（商標）１２５：９９モル％加水分解，分子量１２５，０００、Ｓｅｌｖｏｌ（商標）４２５：９６モル％加水分解、Ｓｅｌｖｏｌ（商標）４１８：９２モル％加水分解，分子量５０，０００、及びＳｅｌｖｏｌ（商標）４４３：９４モル％加水分解、分子量１５０，０００）は、Ｓｅｋｉｓｕｉ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ダラス，テキサス州，アメリカ合衆国）から入手した。銀塩、ドセタキセル、ドキシサイクリン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ゲンタマイシン、８０％加水分解ポリビニルアルコール（分子量８，０００）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州、米国）から購入した。すべての化学物質は、供給されたまま、更に精製せずに使用した。脱イオン水が、すべての実験のＰＶＡ－銀配合物の調製に使用された。
【0035】
［フィルム（溶媒キャストＰＶＡ）の調製］
ＰＶＡ粉末を、８５～９０℃に予熱され急速攪拌された適量の水にゆっくりと加え、約６０分間攪拌及び加熱を続けることで、ＰＶＡを１０ｗ／ｗ％保存溶液として調製した。透明な溶液が形成された時、容器を加熱から外し、室温まで冷却した。銀塩保存溶液を水中で調製し、必要になるまで暗い戸棚にアルミホイルで覆って保管した。ＰＶＡの溶液を５ｗ／ｗ％まで希釈し、適切な比率で一緒に混合した。最後に、少量の濃縮銀塩溶液を十分な量で加え、６０×１５ｍｍの使い捨てポリスチレンペトリ皿に１００μｍの最終厚さでフィルムをキャストした（Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｉｎｃ．，モントリオール，ケベック州，カナダ）。一般に、ＰＶＡに対する銀イオンの百分率（塩の総重量ではない）は１％であった。ペトリ皿中のＰＶＡ－銀溶液をアルミホイルでゆるく覆い、水を蒸発させるために３７℃のオーブンに一晩放置した。すべての乾燥フィルムは、評価まで暗い戸棚に保管した。
ＰＶＡ粉末を、８５～９０℃に予熱され急速攪拌された適量の水にゆっくりと加え、約６０分間攪拌及び加熱を続けることで、ＰＶＡを１０ｗ／ｗ％保存溶液として調製した。透明な溶液が形成された時、容器を加熱から外し、室温まで冷却した。銀塩保存溶液を水中で調製し、必要になるまで暗い戸棚にアルミホイルで覆って保管した。ＰＶＡの溶液を５ｗ／ｗ％まで希釈し、適切な比率で一緒に混合した。最後に、少量の濃縮銀塩溶液を十分な量で加え、６０×１５ｍｍの使い捨てポリスチレンペトリ皿に１００μｍの最終厚さでフィルムをキャストした（Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｉｎｃ．，モントリオール，ケベック州，カナダ）。一般に、ＰＶＡに対する銀イオンの百分率（塩の総重量ではない）は１％であった。ペトリ皿中のＰＶＡ－銀溶液をアルミホイルでゆるく覆い、水を蒸発させるために３７℃のオーブンに一晩放置した。すべての乾燥フィルムは、評価まで暗い戸棚に保管した。
【0036】
［電界紡糸膜の製造］
カトーテック株式会社（日本）のナノファイバー電界紡糸ユニットを使用し、銀塩を含む水（グリセロールなし）中の１０％ＰＶＡポリマー溶液１０ｍｌを使用して、ＰＶＡ電界紡糸膜が製造された。混合物の比率は、８８％加水分解ＰＶＡの百分率に対する９９％加水分解ＰＶＡの百分率によって表される。いくつかの膜において、２つのＰＶＡポリマーは、９６：８８、９４：８８又は９９：９４（％加水分解）であった。フィルムを一晩電界紡糸（３０ＫＶ，範囲１５ｃｍ，シリンジ流速０．１ｍｍ／分）し、アルミニウムホイル上に集め、暗所で室温で保存した。
カトーテック株式会社（日本）のナノファイバー電界紡糸ユニットを使用し、銀塩を含む水（グリセロールなし）中の１０％ＰＶＡポリマー溶液１０ｍｌを使用して、ＰＶＡ電界紡糸膜が製造された。混合物の比率は、８８％加水分解ＰＶＡの百分率に対する９９％加水分解ＰＶＡの百分率によって表される。いくつかの膜において、２つのＰＶＡポリマーは、９６：８８、９４：８８又は９９：９４（％加水分解）であった。フィルムを一晩電界紡糸（３０ＫＶ，範囲１５ｃｍ，シリンジ流速０．１ｍｍ／分）し、アルミニウムホイル上に集め、暗所で室温で保存した。
【0037】
［フィルムの膨潤と分解の研究］
ＰＶＡフィルム又は電界紡糸膜を、上記のように調製した。これらのフィルムを、使用まで暗所で１週間保管した。次に、フィルムの小さな切片（直径約２ｃｍ）を湿った０．２μｍのフィルターディスク（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ビレリカ，マサチューセッツ州，米国）の上に置き、秤量した。フィルムとフィルターを脱イオン水の薄層で覆い、適切な時間放置した。設定した時間の後、フィルターディスクと付着したＰＶＡ－銀ゲルをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空装置に移し、約１５秒間にわたってフィルターからすべての余分な水を除去した。合わせたＰＶＡゲルとフィルターを再秤量し、過剰な水の新鮮な層で再び覆った。次いで、重量増加（膨潤）及び重量損失（溶解）を、最初の乾燥フィルム重量の百分率として計算した。
ＰＶＡフィルム又は電界紡糸膜を、上記のように調製した。これらのフィルムを、使用まで暗所で１週間保管した。次に、フィルムの小さな切片（直径約２ｃｍ）を湿った０．２μｍのフィルターディスク（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ビレリカ，マサチューセッツ州，米国）の上に置き、秤量した。フィルムとフィルターを脱イオン水の薄層で覆い、適切な時間放置した。設定した時間の後、フィルターディスクと付着したＰＶＡ－銀ゲルをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空装置に移し、約１５秒間にわたってフィルターからすべての余分な水を除去した。合わせたＰＶＡゲルとフィルターを再秤量し、過剰な水の新鮮な層で再び覆った。次いで、重量増加（膨潤）及び重量損失（溶解）を、最初の乾燥フィルム重量の百分率として計算した。
【0038】
［銀の放出研究と特徴付け］
銀を含むフィルム又は電界紡糸膜を、脱イオン水中に置き、誘導結合プラズマ分析による銀分析のために定期的に媒体をサンプリングした。銀キャリブレーション標準は１０サンプルごとに行なわれた。１００回の連続銀分析にわたって、この装置は検出限界が約１０ｎｇ／ｍｌの再現性のある標準曲線を保持した。各放出研究は、少なくとも２週間、トリプリケートで行なわれた。その結果は、時間の関数として放出された銀の計算された百分率としてプロットされた。
銀を含むフィルム又は電界紡糸膜を、脱イオン水中に置き、誘導結合プラズマ分析による銀分析のために定期的に媒体をサンプリングした。銀キャリブレーション標準は１０サンプルごとに行なわれた。１００回の連続銀分析にわたって、この装置は検出限界が約１０ｎｇ／ｍｌの再現性のある標準曲線を保持した。各放出研究は、少なくとも２週間、トリプリケートで行なわれた。その結果は、時間の関数として放出された銀の計算された百分率としてプロットされた。
【0039】
［銀担持ＰＶＡフィルムの抗菌効果］
ＰＶＡ－銀製剤の抗菌活性を説明するために、すべてのキャストフィルム及び電界紡糸膜を２０ｍｇ±０．５ｍｇで秤量した。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のメチシリン耐性株（ＭＲＳＡ株ＵＳＡ３００）を冷凍庫保存（２０ｍＬのＬｕｒｉａ Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）ブロス中の２０μＬの細菌サンプル）から一晩培養した。その後、λ＝６００ｎｍで約０．３～０．５の光学密度（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｂｉｏ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，ミシサガ，オンタリオ州，カナダ）を使用して測定）に達するまで２回目の継代培養（２０ｍＬのＬＢブロス中の２００μＬ）を行った。その時点で、以下に概説するように細菌を使用した。
ＰＶＡ－銀製剤の抗菌活性を説明するために、すべてのキャストフィルム及び電界紡糸膜を２０ｍｇ±０．５ｍｇで秤量した。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のメチシリン耐性株（ＭＲＳＡ株ＵＳＡ３００）を冷凍庫保存（２０ｍＬのＬｕｒｉａ Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）ブロス中の２０μＬの細菌サンプル）から一晩培養した。その後、λ＝６００ｎｍで約０．３～０．５の光学密度（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｂｉｏ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，ミシサガ，オンタリオ州，カナダ）を使用して測定）に達するまで２回目の継代培養（２０ｍＬのＬＢブロス中の２００μＬ）を行った。その時点で、以下に概説するように細菌を使用した。
【0040】
ＰＶＡ－銀フィルムの抗菌活性は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（５.００×１０５ＣＦＵ／ｍＬ）及び１０ｍＬのボトル当たり１００％の培地を含む栄養培地に、１ｗ／ｗ％銀担持の酢酸銀、スルファジアジン銀、炭酸銀又は硫酸銀のいずれかを含む、事前に秤量した（２０ｍｇ）フィルム又は電界紡糸膜サンプルを配置することによって評価した。サンプルボトルを、１００ｒｐｍで振盪しながら３７℃で４８時間インキュベートした。接種の０、６、２４及び４８時間後にアリコートを採取し、細菌数を各時点でのｍＬ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）として決定した。
【0041】
［ＰＶＡキャストフィルム又は電界紡糸膜への他の治療剤のカプセル化］
上記のようにして、ドセタキセル、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン又はウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；抗体等の任意の「生物学的」ベースの薬物のためのタンパク質モデルとして）のいずれかを含むフィルム又は電界紡糸膜を製造した。混合されたフィルムは、３５％、４５％又は５５％のいずれかの９９％加水分解ＰＶＡの含有量を含んだ。薬物放出研究のために、ＨＰＬＣ（２３２ｎｍ、Ｃ１８、５８／３７／５のアセトニトリル／水／メタノール移動相、２０μＬ注入、１ｍＬ／分）を用いて、ドセタキセルを分析した。同様にＨＰＬＣ（３６０ｎｍの吸光度，７０％の１０Ｍリン酸緩衝液ｐＨ２．８を含む３０％のアセトニトリル移動相）を用いて、ドキシサイクリンを分析した。Ｆｌｕｏｒａｌｄｅｈｙｄｅ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて蛍光タグアッセイを用いてゲンタマイシンを分析した。ＢＳＡタンパク質分析キットを用いて、ＢＳＡタンパク質放出を分析した。
上記のようにして、ドセタキセル、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン又はウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；抗体等の任意の「生物学的」ベースの薬物のためのタンパク質モデルとして）のいずれかを含むフィルム又は電界紡糸膜を製造した。混合されたフィルムは、３５％、４５％又は５５％のいずれかの９９％加水分解ＰＶＡの含有量を含んだ。薬物放出研究のために、ＨＰＬＣ（２３２ｎｍ、Ｃ１８、５８／３７／５のアセトニトリル／水／メタノール移動相、２０μＬ注入、１ｍＬ／分）を用いて、ドセタキセルを分析した。同様にＨＰＬＣ（３６０ｎｍの吸光度，７０％の１０Ｍリン酸緩衝液ｐＨ２．８を含む３０％のアセトニトリル移動相）を用いて、ドキシサイクリンを分析した。Ｆｌｕｏｒａｌｄｅｈｙｄｅ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて蛍光タグアッセイを用いてゲンタマイシンを分析した。ＢＳＡタンパク質分析キットを用いて、ＢＳＡタンパク質放出を分析した。
【0042】
実施例１ 混合ＰＶＡキャストフィルムの分解
［フィルムのキャスティング］
２．５％グリセロールを含む水中の５％ＰＶＡポリマー溶液の使用によって、フィルムが均一に薄く（約１００μｍ）、割れることなく柔軟であるような製造方法が提供されることが分かった。炭酸銀フィルムはわずかに褐色（これは銀塩自体の色である）であることを除けば、一般にフィルムは半不透明な白色であった。スルファジアジン銀は水に不溶である。そこで、これらのフィルムは観察可能な小さな粒子がフィルムに埋め込まれていたが、最終的な乾燥フィルムには依然として均一な分散が存在した。
［フィルムのキャスティング］
２．５％グリセロールを含む水中の５％ＰＶＡポリマー溶液の使用によって、フィルムが均一に薄く（約１００μｍ）、割れることなく柔軟であるような製造方法が提供されることが分かった。炭酸銀フィルムはわずかに褐色（これは銀塩自体の色である）であることを除けば、一般にフィルムは半不透明な白色であった。スルファジアジン銀は水に不溶である。そこで、これらのフィルムは観察可能な小さな粒子がフィルムに埋め込まれていたが、最終的な乾燥フィルムには依然として均一な分散が存在した。
【0043】
［ＰＶＡキャストフィルムの分解］
異なる加水分解度を有するＰＶＡから作られたキャストフィルムは、異なる速度で崩壊又は溶解した。そこで、純粋な８０％、８８％、９２％及び更には９４％の加水分解ＰＶＡから作られたフィルムは水中で４時間までに溶解し、９４％加水分解ＰＶＡが最も遅く溶解した。９６％加水分解ＰＶＡから作られたフィルムは１日間を超えて溶解し、それより高い加水分解度を有するフィルムは本質的に不溶性であった（データは示さず）。従って、これらの研究では、３２：６８～４６：５４のＰＶＡ混合比（９９％：８８％）の範囲が用いられた。最初に、一般的な混合物の分解特性を評価するために、銀塩を使用せずにフィルムをキャストした。５０％以上の９９％加水分解ＰＶＡを含むフィルムは１週間で完全には溶解しなかった。しかし、ちょうど３０％含むフィルムは溶解した。一般に、すべての４種類の銀塩について、フィルムは約４００％まで急速に膨潤し、２時間以内に１５０％未満まで低下した。その後、膨潤のレベルは安定する傾向があり、次の数時間でゆっくりとしか低下しなかった。スルファジアジン銀、炭酸銀、硫酸銀及び酢酸銀を含むキャストフィルムのデータを図１～図４に示す。更に、４０％を超える含有量の９９％加水分解ＰＶＡを含むフィルムは、完全には分解せず、膨潤は０％を超えたままであった。
異なる加水分解度を有するＰＶＡから作られたキャストフィルムは、異なる速度で崩壊又は溶解した。そこで、純粋な８０％、８８％、９２％及び更には９４％の加水分解ＰＶＡから作られたフィルムは水中で４時間までに溶解し、９４％加水分解ＰＶＡが最も遅く溶解した。９６％加水分解ＰＶＡから作られたフィルムは１日間を超えて溶解し、それより高い加水分解度を有するフィルムは本質的に不溶性であった（データは示さず）。従って、これらの研究では、３２：６８～４６：５４のＰＶＡ混合比（９９％：８８％）の範囲が用いられた。最初に、一般的な混合物の分解特性を評価するために、銀塩を使用せずにフィルムをキャストした。５０％以上の９９％加水分解ＰＶＡを含むフィルムは１週間で完全には溶解しなかった。しかし、ちょうど３０％含むフィルムは溶解した。一般に、すべての４種類の銀塩について、フィルムは約４００％まで急速に膨潤し、２時間以内に１５０％未満まで低下した。その後、膨潤のレベルは安定する傾向があり、次の数時間でゆっくりとしか低下しなかった。スルファジアジン銀、炭酸銀、硫酸銀及び酢酸銀を含むキャストフィルムのデータを図１～図４に示す。更に、４０％を超える含有量の９９％加水分解ＰＶＡを含むフィルムは、完全には分解せず、膨潤は０％を超えたままであった。
【0044】
０％の膨潤とはフィルムの重量が乾燥重量と同じであることを意味するため、残りのフィルムに水分が存在する分、一部の材料が失われていることに注意下さい。完全に溶解するには、－１００％重量の値を達成しなければならず、１３日後に完全に溶解したフィルムは無かった。しかし、－５０重量％のフィルムはもはや完全ではなく、非常に断片化した。
【0045】
膨潤研究を１０日を超えて続け、１、２、６及び１３日目に秤量した。ほとんどの値は６時間後の値と同じままであった。そこで、ｘ軸のグラフを圧縮しないように、このデータは示していない。
【0046】
異なる銀塩を含むＰＶＡフィルムの間の膨潤には、いくつかの顕著な違いがあった。より低い９９％加水分解ＰＶＡ及びより高い８８％加水分解ＰＶＡの含有量で、酢酸銀又はスルファジアジン銀のいずれかを含むフィルムは、硫酸銀又は炭酸銀で作られたフィルムよりも１時間でより強固であり、溶解性がより低かった。例えば、４４％、４２％及び４０％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを有する酢酸銀含有フィルムはすべて、６時間後（及び１３日後まで、データは示さず）で０％の又はほぼ０％の膨潤を維持した。硫酸銀の場合、４８％及び４６％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡのフィルムのみ、０％の膨潤点を超えたままであった。
【0047】
より低い部分的加水分解ＰＶＡ（８０％加水分解ＰＶＡ）を８８％加水分解ＰＶＡに置き換えた場合、３０％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを含むフィルムのみ２００％まで膨潤し、３０分後に分解し始め（データは示さず）、４時間後に１５０％の膨潤が残った（表１）。４０％又は５０％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを含有するフィルムは、それぞれ３００％及び３６０％に膨潤し、４時間後に分解されないままであった（表１）。
【0048】
９６％の中間的加水分解ＰＶＡを完全加水分解ＰＶＡ（９９％加水分解）に置き換えた他の研究では、混合比に依存する分解の制御が観察された。ほんの３０％の含有量の９６％加水分解ＰＶＡを含有するフィルムは、１時間で分解し始め、４時間後にほぼすべてのフィルムが溶解した。４０％又は５０％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを含有するフィルムは、かなりの膨潤を示し、９日間にわたってゆっくりと分解した（表１）。
【0049】
完全加水分解ＰＶＡ（９９％加水分解）を中間的加水分解ＰＶＡ（９４％又は９２％加水分解）と混合した研究では、混合比による分解の制御が観察された。すなわち、１０％（図示せず）又は２０％の含有量レベルの９９％加水分解ＰＶＡでは、すべてのフィルムが急速に分解及び溶解したが、３０％及び４０％の含有量レベルでは、７２時間にわたってより遅い分解又はほとんど無い分解が観察された（表１）。
【0050】
【表1】
【0051】
これらの全体のデータから、２つの異なるＰＶＡ組成物（例えば完全加水分解ＰＶＡと部分的加水分解ＰＶＡ、中間的加水分解ＰＶＡと部分的加水分解ＰＶＡ、及び完全加水分解ＰＶＡと中間的加水分解ＰＶＡ）の混合比を調整することによって、フィルム分解の制御を達成することができることが示される。更に、これらのデータから、４つの銀塩の各々を含有するフィルムでは、９９％加水分解ＰＶＡの含有量が８８％加水分解ＰＶＡの重量に対して３０％～５０％の範囲である場合、ＰＶＡ（９９％：８８％加水分解）の配合百分率を変えることによって、フィルム分解の精密な制御を達成できることが示される。
【0052】
実施例２ 混合電界紡糸ＰＶＡ膜の分解
［膜の電界紡糸］
記載された電界紡糸法を用いて、１％の銀塩を含有するＰＶＡ混合物から、直径約７００ｎｍのナノファイバーから構成される強力なティッシュ様の薄い膜が製造された。炭酸銀フィルムが（キャストフィルムのように）わずかに褐色であることを除いて、銀塩のタイプは膜の特性にほとんど影響を与えなかった。これらのティッシュ様の膜は、台所で使用されるプラスティックラップとティッシュペーパーの間の強度を有し、強固で扱いやすいものであった。膜は静的に自己粘着性ではなかったが、薄くて非常に柔軟性があった。膜をボールに押し込むことは勧めることができず、又は再び滑らかにするのが困難であった。固有の柔軟性のために、調製物中にグリセロールは含まれなかった。全体として、裏紙の上で包装する（又は厚くする）と、これらの膜は創傷の上に簡単に貼り付けたり伸ばしたりすることができた。膜は非常に強力であり、極薄の材料でも裂けたり自己接着しなかった（図１２）。
［膜の電界紡糸］
記載された電界紡糸法を用いて、１％の銀塩を含有するＰＶＡ混合物から、直径約７００ｎｍのナノファイバーから構成される強力なティッシュ様の薄い膜が製造された。炭酸銀フィルムが（キャストフィルムのように）わずかに褐色であることを除いて、銀塩のタイプは膜の特性にほとんど影響を与えなかった。これらのティッシュ様の膜は、台所で使用されるプラスティックラップとティッシュペーパーの間の強度を有し、強固で扱いやすいものであった。膜は静的に自己粘着性ではなかったが、薄くて非常に柔軟性があった。膜をボールに押し込むことは勧めることができず、又は再び滑らかにするのが困難であった。固有の柔軟性のために、調製物中にグリセロールは含まれなかった。全体として、裏紙の上で包装する（又は厚くする）と、これらの膜は創傷の上に簡単に貼り付けたり伸ばしたりすることができた。膜は非常に強力であり、極薄の材料でも裂けたり自己接着しなかった（図１２）。
【0053】
［電界紡糸ＰＶＡ膜の分解］
銀を含まない電界紡糸膜を使用した初期の研究で、（キャストフィルムと比較して）非常に高いレベルの８８％ＰＶＡを、膨潤／分解レベルが０％以下に低下することなく、ＰＶＡ膜に含めることができることが明らかにされた。従って、５０％～０％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを用いて（すなわち、５０％～１００％の８８％加水分解ＰＶＡを用いて）、銀塩担持膜が電界紡糸された。
銀を含まない電界紡糸膜を使用した初期の研究で、（キャストフィルムと比較して）非常に高いレベルの８８％ＰＶＡを、膨潤／分解レベルが０％以下に低下することなく、ＰＶＡ膜に含めることができることが明らかにされた。従って、５０％～０％の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを用いて（すなわち、５０％～１００％の８８％加水分解ＰＶＡを用いて）、銀塩担持膜が電界紡糸された。
【0054】
一般に、９９％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡの混合物で構成される電界紡糸膜は、溶媒キャストフィルムよりも膨潤した。すべての組成物（１００ｗ／ｗ％の８８％ＰＶＡを含むものを除く）は、最初に５００％と８００％の間まで膨潤し、次の６時間にわたって膨潤がわずかにゆっくりと減少した（図６～図９）。すべての銀塩について、２０％以上の含有量の９９％加水分解ＰＶＡを含む膜は、１１日間以上にわたって１００％を超えるレベルで膨潤したままであった。そこで、１２時間を超えてデータポイントがほとんど変化しなかったため、ｘ軸のグラフを圧縮しないように、１、２、４、７及び１１日のデータポイントは示していない。
【0055】
９６％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡの混合物から紡糸された電界紡糸膜は、混合比に依存した分解の制御を示した（表２）。５％又は１０％の９６％加水分解ＰＶＡを含む膜は急速に分解したが、２０％又は３０％の含有量の９６％加水分解ＰＶＡを含む膜は、５時間で約１１００％の膨潤レベル（図示せず）から約４００％の膨潤レベルで分解した（表２）。８８％加水分解ＰＶＡと混合された中間的９４％加水分解ＰＶＡから紡糸された膜で、同様の結果が得られた。１０％又は２０％のレベルの９４％加水分解ＰＶＡでは、２４時間でほぼ完全な分解が伴われた。一方、３０％の９４％加水分解ＰＶＡを含む膜では、２４時間で依然２００％膨潤していた（表２）。中間的９４％加水分解ＰＶＡが９９％加水分解ＰＶＡと共に電界紡糸された場合、混合比による分解の制御が観察され、３０％のレベルの９９％加水分解ＰＶＡでは、膜は２４時間（表２）及び５０時間（データは示さず）で分解されなかった。一方、５％又は１０％の含有量レベルの９９％加水分解ＰＶＡを用いて紡糸された膜は、２４時間までに著しく分解された（表２）。
【0056】
【表2】
【0057】
実施例３ 混合ＰＶＡ電界紡糸膜からの銀塩の放出
［銀放出研究］
図５に、溶媒キャストフィルムからの銀塩の放出を示す。薬物放出レベルの順序は、炭酸銀＞硫酸銀＞酢酸銀＞スルファジアジン銀であった。すべての銀塩は、電界紡糸膜から１５％～２５％の範囲（スルファジアジン銀の場合はわずか３％）の放出のバースト段階で放出され、その後、３日間にわたって定常的で持続的な放出速度が続き、続いて２２日間にわたってより遅いが長時間、銀が放出された。
［銀放出研究］
図５に、溶媒キャストフィルムからの銀塩の放出を示す。薬物放出レベルの順序は、炭酸銀＞硫酸銀＞酢酸銀＞スルファジアジン銀であった。すべての銀塩は、電界紡糸膜から１５％～２５％の範囲（スルファジアジン銀の場合はわずか３％）の放出のバースト段階で放出され、その後、３日間にわたって定常的で持続的な放出速度が続き、続いて２２日間にわたってより遅いが長時間、銀が放出された。
【0058】
図１０に、電界紡糸膜からの銀塩の放出を示す。放出プロファイルは、溶媒キャストフィルムで観察されたものと類似した。約１５％～３５％の間の放出のバースト段階があり、その後、３日目まで放出の定常段階（２７％～７５％）が続き、その後、１１日目までより遅い長期の放出が続いた。キャストフィルムに関しては、炭酸銀含有膜が硫酸銀と共に最も多くの薬物を放出し、酢酸銀の放出速度はそれ以下で続いた。フィルムとは異なって、スルファジアジン銀を含む電界紡糸膜は、（炭酸銀膜からの銀と同じ反応速度で）非常に急速に銀を放出した。炭酸銀及びスルファジアジン銀の膜では、１１日目までにほぼ１００％の銀放出が達成されたが、硫酸銀（７５％）又は酢酸銀（４５％）では同時期に放出される銀は少なかった。
【0059】
［抗生物質活性］
図１１に示すように、すべてのキャストフィルム及び電界紡糸膜は殺菌性（１００％細菌死滅）であった。抗菌活性は、すべてのスルファジアジン銀、炭酸銀、硫酸銀及び酢酸銀に共通であった。銀を含まないＰＶＡフィルムは、細菌の急速な増殖に効果を有さなかった。
図１１に示すように、すべてのキャストフィルム及び電界紡糸膜は殺菌性（１００％細菌死滅）であった。抗菌活性は、すべてのスルファジアジン銀、炭酸銀、硫酸銀及び酢酸銀に共通であった。銀を含まないＰＶＡフィルムは、細菌の急速な増殖に効果を有さなかった。
【0060】
実施例４ 混合ＰＶＡキャストフィルム又は電界紡糸膜からの他の薬物の放出
まとめて図１３～図１８の結果から、９９％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡのＰＶＡ混合物から作られたキャストフィルムと電界紡糸フィルムの両方が、多くの日数にわたって持続的な薬物放出を提供することができることが示される。ドセタキセルの放出は、電界紡糸ＰＶＡ膜からの全薬物の約５～８％に達した（図１３）。ゲンタマイシンの約５０～７０％がキャストＰＶＡフィルムから放出された（図１４）。ゲンタマイシンの４０％が電界紡糸ＰＶＡフィルムから放出された（図１５）。電界紡糸ＰＶＡフィルムからの１２～１６％の範囲のより低いレベルのドキシサイクリン放出が明らかであった（図１６）。ＢＳＡタンパク質は、混合ＰＶＡの電界紡糸膜からゆっくりと放出され（６日間で１０％放出）、キャストフィルムから急速に放出された（６日間で１００％放出）（図１７～図１８）。
まとめて図１３～図１８の結果から、９９％加水分解ＰＶＡ及び８８％加水分解ＰＶＡのＰＶＡ混合物から作られたキャストフィルムと電界紡糸フィルムの両方が、多くの日数にわたって持続的な薬物放出を提供することができることが示される。ドセタキセルの放出は、電界紡糸ＰＶＡ膜からの全薬物の約５～８％に達した（図１３）。ゲンタマイシンの約５０～７０％がキャストＰＶＡフィルムから放出された（図１４）。ゲンタマイシンの４０％が電界紡糸ＰＶＡフィルムから放出された（図１５）。電界紡糸ＰＶＡフィルムからの１２～１６％の範囲のより低いレベルのドキシサイクリン放出が明らかであった（図１６）。ＢＳＡタンパク質は、混合ＰＶＡの電界紡糸膜からゆっくりと放出され（６日間で１０％放出）、キャストフィルムから急速に放出された（６日間で１００％放出）（図１７～図１８）。
【0061】
要約すると、本実施例から、硝酸銀及びＢＳＡ（易溶性）からゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）、酢酸銀（１１ｍｇ／ｍｌ）、硫酸銀（約２ｍｇ／ｍｌ）、ドキシサイクリン（５００μｇ／ｍｌ）、炭酸銀（４０μｇ／ｍｌ）、スルファジアジン銀（５μｇ/ｍｌ）及びドセタキセル（４μｇ／ｍｌ）までの水溶解度の範囲の様々な薬物の制御放出システムとしてＰＶＡの混合膜を使用することができることが示される。電界紡糸混合ＰＶＡ膜は、キャストフィルムと同様に分解プロファイルを制御する能力を提供する。しかし、潜在的に軽量であり、大幅な重量損失無しに長期間にわたって滲出液を吸収する大きな容量を持つ膜を適用しやすいとの明らかな利点がある。更に、４つの銀塩すべての銀の放出プロファイルは、ほぼ２週間のほぼ完全な持続放出を示した。
【0062】
定義と参考文献
本発明の様々な実施態様が本明細書中に開示されているが、当業者の技術常識に従って、本発明の範囲内で多くの適合及び改変を行うことができる。このような改変には、実質的に同じ方法で同じ結果を達成するために、本発明の任意の側面を公知の均等物で置き換えることが含まれる。本明細書中で用いられる「例示的な」又は「例示された」等の用語は、「例、実例又は実例として提供する」を意味する。従って、本明細書中で「例示的」又は「例示された」として説明される任意の実施形態は、他の実施形態よりも必ずしも好ましい又は有利であると解釈されるべきではなく、そのような実施形態はすべて独立した実施形態である。特に明記しない限り、数値範囲はその範囲を定義する数値を含み、数値は必然的に指定された小数の近似値である。本明細書中において、用語「含む（comprising）」は、用語「含むが、これらに限定されない」と実質的に同等のオープンエンドの用語として用いられる。用語「含む（comprises）」は、対応する意味を有する。本明細書中で用いられる単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形を含む。従って、例えば、「１つのもの」の言及は、複数のものを含む。
本発明の様々な実施態様が本明細書中に開示されているが、当業者の技術常識に従って、本発明の範囲内で多くの適合及び改変を行うことができる。このような改変には、実質的に同じ方法で同じ結果を達成するために、本発明の任意の側面を公知の均等物で置き換えることが含まれる。本明細書中で用いられる「例示的な」又は「例示された」等の用語は、「例、実例又は実例として提供する」を意味する。従って、本明細書中で「例示的」又は「例示された」として説明される任意の実施形態は、他の実施形態よりも必ずしも好ましい又は有利であると解釈されるべきではなく、そのような実施形態はすべて独立した実施形態である。特に明記しない限り、数値範囲はその範囲を定義する数値を含み、数値は必然的に指定された小数の近似値である。本明細書中において、用語「含む（comprising）」は、用語「含むが、これらに限定されない」と実質的に同等のオープンエンドの用語として用いられる。用語「含む（comprises）」は、対応する意味を有する。本明細書中で用いられる単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数形を含む。従って、例えば、「１つのもの」の言及は、複数のものを含む。
【0063】
本明細書中の参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。本明細書中で引用される特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない優先権書類及びすべての刊行物、並びにそれらの書類及び刊行物の中で引用されるすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。それは、あたかも個々の刊行物が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に記載され、本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる。本発明は、実施例及び図面を参照して実質的に前述されたすべての実施態様及び改変を含む。
【0064】
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【国際調査報告】