▶ アド アドヴァンスト ドラッグ デリヴァリー テクノロジーズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-09
(54)【発明の名称】カンナビノイドの使用および製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/12 20060101AFI20230802BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230802BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230802BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20230802BHJP
A61K 31/417 20060101ALI20230802BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20230802BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230802BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230802BHJP
A61K 9/30 20060101ALI20230802BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230802BHJP
【ＦＩ】
A61K31/12
A61P43/00 111
A61P11/00
A61P43/00 121
A61K31/675
A61K31/417
A61K31/505
A61K9/20
A61K47/10
A61K9/30
A61K47/38
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022568566
(86)(22)【出願日】2020-05-11
(85)【翻訳文提出日】2023-01-06
(86)【国際出願番号】 EP2020063086
(87)【国際公開番号】W WO2021228365
(87)【国際公開日】2021-11-18
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521446381
【氏名又は名称】アド アドヴァンスト ドラッグ デリヴァリー テクノロジーズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＤ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100139723
【弁理士】
【氏名又は名称】樋口 洋
(72)【発明者】
【氏名】ノヴァク，レインハルト
(72)【発明者】
【氏名】ノヴァク，ミルコ
(72)【発明者】
【氏名】ノヴァク，ジェスコ ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】ペリンガー，ノルベルト
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC15
4C076DD09E
4C076EE23E
4C076EE32H
4C076EE49E
4C076FF21
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086DA38
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA34
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZB33
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206CA19
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA05
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZA59
(57)【要約】
カンナビノイド、特にカンナビジオールの使用および製剤が提供される。カンナビノイド、特にカンナビジオールは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスによって引き起こされる疾患であるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者の治療に使用される。製剤は、カンナビノイド、特にカンナビジオールの経口投与を特に対象とする。これらの製剤は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者を治療するのに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染に罹患した患者の治療用カンナビノイド。
【請求項2】
前記カンナビノイドが、カンナビジオール（２－［（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）であることを特徴とする、請求項１に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項3】
前記治療が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を予防または改善するためのものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項4】
前記治療が、血清ＩＬ－６レベルを低下させることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項5】
前記治療が、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防または改善するためのものであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項6】
前記治療が、非重症化期の間に開始されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項7】
前記患者が、発熱、乾性咳、息切れ、および身体検査におけるラ音／クラックルの証拠、筋肉痛、疲労、呼吸困難、食欲不振、嗅覚および味覚の喪失、ならびに腎炎から選択される少なくとも１つの疾患症状を有すると診断された場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項8】
患者がＣＴスキャンまたは胸部ｘ線のいずれかによって病理学的肺特徴を示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項9】
前記患者が、発熱、乾性咳、息切れ、および身体検査におけるラ音／クラックルの証拠、筋肉痛、疲労、呼吸困難、食欲不振、嗅覚および味覚の喪失、ならびに腎炎から選択される少なくとも１つの疾患症状を有すると診断され、かつ、ＣＴスキャンまたは胸部ｘ線のいずれかによって病理学的肺特徴を示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項10】
前記治療が、末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２）の低下に基づいて開始されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項11】
前記患者が、周囲空気中で安静時に≦９３％の末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２）を示すか、またはＳｐＯ２＞９７％を維持するために３Ｌ／分～５Ｌ／分の酸素を必要とする場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１０に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項12】
前記治療が、過去２４時間においてＦｉＯ２（吸入酸素分圧）が安定しており、酸素飽和度が＞３％悪化、またはＰａＯ２（動脈血酸素分圧）が＞１０％低下していると定義される、肺病変の悪化時に開始されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項13】
前記治療が、以下の１つまたは複数：血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬ、に基づいて開始されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項14】
前記患者が、発熱、乾性咳、息切れ、および身体検査におけるラ音／クラックルの証拠、筋肉痛、疲労、呼吸困難、食欲不振、嗅覚および味覚の喪失、ならびに腎炎から選択される少なくとも１つの疾患症状を有すると診断され；かつ、血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬから選択される少なくとも１つの検査所見を示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項15】
前記患者が、血小板減少＜１２０．０００×１０Ｅ９／Ｌ、および／またはリンパ球数＜０．６×１０Ｅ９／Ｌを示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項16】
前記患者が、発熱、乾性咳、息切れ、および身体検査におけるラ音／クラックルの証拠、筋肉痛、疲労、呼吸困難、食欲不振、嗅覚および味覚の喪失、ならびに腎炎から選択される少なくとも１つの疾患症状を有すると診断され；および／または、血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬから選択される少なくとも１つの検査所見を示し；かつ、血小板減少＜１２０．０００×１０Ｅ９／Ｌ、および／またはリンパ球数＜０．６×１０Ｅ９／Ｌを示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項17】
前記患者がリスク群に属し、特に前記患者が脂肪炎に罹患していることを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項18】
前記カンナビノイドが、レムデシビル（ウイルスのＲＮＡポリメラーゼの阻害剤）およびリトナビル／ロピナビル（ＨＩＶ治療薬）から選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤と組み合わせて；特発性肺線維症に対する薬物と組み合わせて；または、血栓に対する薬剤または心不整脈に対する薬剤と組み合わせて、適用されることを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項19】
前記カンナビノイドが経口投与されることを特徴とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項20】
前記カンナビノイドが、２５０ｍｇ～５０００ｍｇの用量で１日に１～４回投与されることを特徴とする、請求項１～１９のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項21】
前記用量が、３７５ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇまたは３０００ｍｇであり、この用量が１日に１～４回投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項22】
前記用量がＢＩＤで投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項23】
前記カンナビノイドが、１５００ｍｇの用量でＢＩＤで投与されることを特徴とする、請求項１～２２のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項24】
前記カンナビノイドが、固体分散体として製剤化されることを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項25】
前記固体分散体が、カンナビノイド、および、水性媒体と組み合わせた場合にミセル溶液を形成することができる両親媒性ブロックコポリマーである可溶化剤を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項26】
前記可溶化剤が、少なくとも１つのポリオキシエチレンブロックおよび少なくとも１つのポリオキシプロピレンブロックを含むブロックコポリマーであることを特徴とする、請求項２４または２５に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項27】
前記可溶化剤がポロキサマーであることを特徴とする、請求項２６に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項28】
前記製剤が、活性物質としてのカンナビジオール、可溶化剤としてのポロキサマー１８８、および必要に応じて抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項29】
前記製剤が、ＵＳＰパドル法に従って、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験に供した場合、６０分以内に少なくとも６０質量％のカンナビノイドを放出することを特徴とする、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項30】
前記カンナビノイドが、コアおよびコア上のコーティングを含む製剤中に組み込まれ、前記コーティングは、カンナビノイド、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤、および全成分の重量に基づいて２０質量％以下の他の賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項31】
前記水溶性フィルム形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が使用されることを特徴とする、請求項３０に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項32】
前記フィルム形成剤が、カンナビノイドの総量に基づいて、０．３～１０質量％の総比率で含まれることを特徴とする、請求項３０または３１に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項33】
前記含有されるカンナビノイドの３０質量％超かつ８０質量％未満が２時間以内に放出される；および／または、前記含有されるカンナビノイドの４０質量％超かつ９０質量％未満が３時間以内に放出される；および／または、前記含有されるカンナビノイドの５０質量％超かつ９５質量％未満が４時間以内に放出される、ことを特徴とする、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カンナビノイド、特にカンナビジオールの使用および製剤に関する。本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、コロナウイルスＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２によって引き起こされる疾患であるＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者の治療に使用される。
【0002】
本発明はまた、カンナビノイド、特にカンナビジオールの経口投与のための製剤を提供する。これらの製剤は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者を治療するのに有用である。
【背景技術】
【0003】
重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる感染症であるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、中国武漢において２０１９年１２月に最初に確認され、その後世界的に広がっており、コロナウイルスパンデミックをもたらした。異なる集団間で検査率が大きく乖離しているために、感染者数が不明であり、疾患の死亡率は依然として不確かである。さらに、基礎疾患に対する死亡の関連性について方法論的懸念がある。しかしながら、現在、死亡率は、インフルエンザ由来の＜１％の死亡率と少なくとも同程度であるか、またはそれよりも高いと想定する理由がある。さらに、ＣＯＶＩＤ－１９はインフルエンザよりも感染力が高い：推定基礎繁殖数（Ｒ０）は、インフルエンザについては１．４～１．６の範囲であり、ＣＯＶＩＤ－１９については２～３の範囲である。
【0004】
ＷＨＯの暫定的な指針に基づいて、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者の管理は、対症療法、モニタリング、同時感染症の抗菌治療、ならびに急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および敗血症などの疾患合併症の管理からなる。
【0005】
様々な薬物および治療レジメンを試験するために多くの臨床研究が開始されているが、さらなる治療法の選択が依然として緊急に必要とされている。
【0006】
特定のカンナビノイドがＣＯＶＩＤ－１９の治療において有用であり得ることが最近示唆された。あるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養研究では、炎症の人工モデルにおいて、特定のカンナビス・サティバ抽出物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の受容体であるＡＣＥ２をダウンレギュレートし、また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の宿主細胞への侵入に必要とされる別の重要なタンパク質であるセリンプロテアーゼＴＭＰＲＳＳ２もダウンレギュレートすることが示唆されている（非特許文献１）。抽出物を用いて、マウスウォッシュおよび喉のうがい薬製品の形態で使用が容易な予防的治療を開発できることが提案される。
【0007】
ＣＯＶＩＤ－１９とは別に、カンナビノイド、特にカンナビジオールは薬物と考えられている。カンナビノイドは、疼痛、炎症、てんかん、睡眠障害、多発性硬化症の徴候、食欲不振、および統合失調症を含む多くの臨床状態を治療するのに有益であり得るという証拠がある（非特許文献２）。
【0008】
様々な適応症におけるカンナビノイドの使用が提案されているが、これまで限られた用途しか市場認可を受けていない。
【0009】
ＣＯＶＩＤ－１９の治療におけるカンナビノイドの有用性を示すデータは、これまで開示されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】B. Wang et al. (2020). In Search of Preventative Strategies: Novel Anti-Inflammatory High-CBD Cannabis Sativa Extracts Modulate ACE2 Expression in COVID-19 Gateway Tissues. Preprints 2020040315 (doi: 10.20944/preprints202004.0315.v1)
【非特許文献2】N. Bruni et al., Cannabinoid Delivery Systems for Pain and Inflammation Treatment. Molecules 2018, 23, 2478
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療のための組成物および治療レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明によれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者を治療するためのカンナビノイド、特にカンナビジオールが提供される。カンナビノイドは、特にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を予防または改善するために投与される。
【0013】
この治療は、血清ＩＬ－６レベルを低下させる。また、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防または改善する。
【0014】
治療は、ＣＯＶＩＤ－１９の非重症化期に開始される。
【0015】
例えば、患者のＩＬ－６レベルが上昇した場合に治療を開始することができる。
【0016】
カンナビノイドは、レムデシビル（ウイルスのＲＮＡポリメラーゼの阻害剤）およびリトナビル／ロピナビル（ＨＩＶ治療薬）から選択される１つまたは複数の抗ウイルス剤と組み合わせて；特発性肺線維症に対する薬物と組み合わせて；または、血栓に対する薬剤または心不整脈に対する薬剤と組み合わせて、適用することができる。
【0017】
カンナビノイドは、好ましくは経口投与される。２５０ｍｇ～５０００ｍｇの用量で１日に１～４回投与される。
【0018】
カンナビノイドは、固体分散体、特に、カンナビノイドと、水性媒体と組み合わせた場合にミセル溶液を形成することができる両親媒性ブロックコポリマーである可溶化剤とを含む固体分散体として、製剤化することができる。
【0019】
ブロックコポリマーは、好ましくはポロキサマーである。
【0020】
カンナビノイドはまた、コアおよびコア上のコーティングを含む製剤に組み込むことができ、コーティングは、カンナビノイドと、１つ以上の水溶性フィルム形成剤と、全成分の重量に基づいて２０質量％以下の他の賦形剤とを含む。
【0021】
さらなる目的およびその解決手段は、以下の本発明の詳細な説明から結論付けることができる。
【0022】
以下において、図面を参照して本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】カンナビノイドを含有する固体分散体の調製および固体分散体と水性媒体との相互作用を概略的に示す。
【図2】活性物質としての２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール、およびフィルム形成剤としての低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、３種類のペレット製品からのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
治療を受ける患者
ＣＯＶＩＤ－１９の経過は、一般に、３つの段階に分けることができる：
Ｉ）無症状潜伏期（ウイルスはすでに検出可能であり得る）
ＩＩ）非重症症状期（ウイルス検出可能）
ＩＩＩ）重症呼吸器症状段階
感染後初期に、ウイルスを排除し、重症段階ＩＩＩへの進行を予防するために、免疫応答が必須である。この段階で免疫応答を高めるための戦略が重要であり得る。免疫抑制療法は、この初期の疾患段階で患者を危険にさらすことが予想される。
ＣＯＶＩＤ－１９の経過は、一般に、３つの段階に分けることができる：
Ｉ）無症状潜伏期（ウイルスはすでに検出可能であり得る）
ＩＩ）非重症症状期（ウイルス検出可能）
ＩＩＩ）重症呼吸器症状段階
感染後初期に、ウイルスを排除し、重症段階ＩＩＩへの進行を予防するために、免疫応答が必須である。この段階で免疫応答を高めるための戦略が重要であり得る。免疫抑制療法は、この初期の疾患段階で患者を危険にさらすことが予想される。
【0025】
初期免疫応答が損なわれるかまたは不充分である場合、ウイルスは増殖し、次いで大量の組織損傷を引き起こし、最終的に炎症誘発性サイトカインによって引き起こされる炎症をもたらす。高いウイルス負荷は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の受容体であるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）の発現が高い組織に強く影響を及ぼし、破壊する。その結果、損傷した細胞は、炎症誘発性マクロファージおよび顆粒球によって主に媒介される自然炎症をもたらす。肺ならびに他の器官および組織が影響を受け得る。ＡＣＥ２は、肺および腸上皮において多く発現されるが、心臓、心血管系および腎臓を含む他の組織においても見出される。
【0026】
重症の場合、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察される。
【0027】
ＣＲＳは、多くの感染性および非感染性疾患において起こり得る。ＣＲＳは、全身性炎症反応症候群の形態である。免疫細胞は、受容体－リガンド相互作用を介して、ストレスを受けたまたは感染した細胞によって活性化される。ＣＲＳは、多くの白血球が活性化されて炎症性サイトカインを放出し、これが病原性炎症の正のフィードバックループにおいてさらに白血球を活性化し、炎症誘発性サイトカインの急速な上昇をもたらす場合に起こる。
【0028】
サイトカインストームという用語は、ＣＲＳの重症例に使用される。
【0029】
ＣＯＶＩＤ－１９において、全身性過剰炎症は、肺および心臓の炎症性リンパ球性および単球性浸潤をもたらし、ＡＲＤＳおよび心不全を引き起こす。劇症型ＣＯＶＩＤ－１９およびＡＲＤＳを有する患者は、ＣＲＰ、ＬＤＨ、ＩＬ－６、およびフェリチンの上昇を含むＣＲＳの古典的な血清バイオマーカーを有する。
【0030】
集中治療を必要とする患者は、典型的には、集中治療を必要としない患者よりも高い血中濃度の炎症誘発性サイトカインを有する。ＣＯＶＩＤ－１９症例による遡及的研究において、同様の現象が示された：炎症誘発性サイトカインＩＬ－６の血中濃度は、ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者において、疾患生存者と比較して有意に高かった。さらに、疾患発症の４日後にすでに、ＩＬ－６濃度は、生存者よりも非生存者において高かった。非生存者のＩＬ－６濃度曲線は、死亡直前の急激な増加を特徴とするが、ＩＬ－６濃度は生存者において安定なままであった（F. Zhou et al. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 395(10229): 1054-62）。
【0031】
ＩＬ－６のレベルが高いことは、ＣＲＳの顕著で重要な原動力である。
【0032】
ＣＲＳは、いくつかの病理学的事象の原因であると考えられる。
【0033】
例えば、肺病理に寄与する関連因子は、ヒアルロナンの産生および調節の障害である：サイトカインは、ヒアルロナン合成酵素－２の強力な誘導因子である。ヒアルロナンは、その分子量の１０００倍までの水を吸収する能力を有し、したがって、重症患者の肺において観察される透明な液体ゼリーの根本的な理由であると推測される。
【0034】
重症段階ＩＩＩに進行する患者において、肺炎症は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の主な原因である。肺における広範な炎症の急速な発症は、呼吸不全をもたらす。ＡＲＤＳはＣＯＶＩＤ－１９による主な死因である。
【0035】
ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者における死亡の別の主な原因は、心筋損傷による循環不全である。劇症型心筋炎で死亡した患者の報告もある。これらの知見と一致して、Ｄ－ダイマーレベル＞１μｇ／ｍＬおよび高感度心筋トロポニンＩの上昇は、遡及的研究における院内死亡のより高い確率と関連した。この研究では、死亡した患者の半分超は心筋トロポニンＩが上昇しており、肺炎の入院患者の約９０％はＤ－ダイマー濃度が上昇しており、これは高い凝固活性を示した（F. Zhou et al., loc. cit.）。
【0036】
したがって、凝固促進状態を誘導し、プラーク破裂を助長する炎症誘発性サイトカインの放出は、患者を血栓症および虚血にかかりやすくし、ＣＯＶＩＤ－１９患者における心臓事象に寄与する。
【0037】
さらに、ＣＯＶＩＤ－１９患者における病態生理学的プロセスは、特定の白血球数にも反映される。
【0038】
高い白血球数ならびにリンパ球減少症および高い好中球対リンパ球比は、ＣＯＶＩＤ－１９患者において共通している（Y. Liu et al. (2020). Neutrophil-to-lymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with COVID-19. J Infect）。
【0039】
利用可能な臨床データは、疾患の経過の初期にウイルスに対する免疫応答が必須であるが、後期には免疫応答の特定の成分が実際に損傷を与えることを示す。
【0040】
本発明は、薬理学的介入が免疫応答の望ましくない成分を予防または低減することができるという知見に基づく。
【0041】
本発明は特に、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および望ましくない炎症プロセスを含むその臨床症状を予防または改善することを可能にする。これは、炎症誘発性サイトカイン、特にＩＬ－６の放出を妨げる薬理学的介入によって達成される。
【0042】
ＩＬ－６受容体に対するヒト化モノクローナル抗体であるトシリズマブの使用を調査する予備的な臨床データは、重症ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２肺炎を有する患者におけるＩＬ－６遮断療法の有益な効果を示唆している（X. Xu et al., Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. ChinaXiv:20200300026 (2020)）。
【0043】
本発明は、より単純かつより便利な治療、すなわち経口投与することができる治療を提供する。
【0044】
さらに、本発明によれば、治療は、より早期に、すなわち、疾患の重症段階に達する前に開始される。特に、ＣＲＳおよびその結果が依然として予防され得るか、または少なくともＣＲＳの重症段階への進行が停止され得るかもしくは有意に減速され得る時点で、治療を開始することが考慮される。
【0045】
これはまた、重症症例のみに治療を適用するアプローチと比較して、より多くの患者が治療から利益を受け得ることを意味する。
【0046】
本発明によれば、治療される患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している。感染の確認はＰＣＲによって決定することができる。
【0047】
本発明による治療は、典型的には、無症状の潜伏期間中に開始されない。しかしながら、治療は、重症ではない有症期間の間に開始されることが好ましい。
【0048】
治療は入院時に開始してもよいが、好ましくは、以下で考察される基準の１つ以上が満たされる場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された患者において開始される。
【0049】
感染の症候期にある患者は、発熱、乾性咳、息切れ、および身体検査におけるラ音／クラックルの証拠、筋肉痛、疲労、呼吸困難、食欲不振、嗅覚および味覚の喪失、ならびに腎炎のうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない、疾患症状を示す。
【0050】
したがって、患者がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と検査されており、上に列挙した症状の少なくとも１つを示す場合、治療を開始することができる。
【0051】
ＣＯＶＩＤ－１９の肺の病理学的特徴は、胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または胸部ｘ線におけるすりガラス濃度（ground glass opacities）、クレージークレービングパターン（crazy-craving pattern）、および後期では圧密化を含む。
【0052】
患者がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と検査され、ＣＴスキャンまたは胸部ｘ線のいずれかによって病理学的肺特徴を示す場合に、治療が開始され得る。
【0053】
治療は、末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２）に基づいて開始され得る。
【0054】
患者がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と検査され、末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２）の低下を示す場合に、治療が開始され得る。特に、患者が周囲空気中で安静時に≦９３％の末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２）を示すか、またはＳｐＯ２＞９７％を維持するために３Ｌ／分～５Ｌ／分の酸素を必要とする場合、治療を開始することができる。
【0055】
さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と検査された患者の治療は、過去２４時間においてＦｉＯ２（吸入酸素分圧）が安定しており、酸素飽和度が＞３％悪化、またはＰａＯ２（動脈血酸素分圧）が＞１０％低下していると定義される肺病変の悪化時に開始することが可能である。
【0056】
患者はまた、ＮＩＶ（非侵襲的換気）またはＣＰＡＰ（持続的気道陽圧）の開始時に治療されてもよいが、より早期の治療開始が好ましい。
【0057】
治療を開始するための適切な基準はまた、検査所見に基づいてもよい。
【0058】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性と検査された患者の治療を開始するための検査所見としては、以下の１つまたは複数が含まれる：血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬ。
【0059】
好ましくは、治療開始は、ＩＬ－６のレベルの上昇に基づく。
【0060】
必要に応じて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と検査された患者が、上記の症状基準の少なくとも１つを示し、上記の臨床検査基準の少なくとも１つを満たす場合、治療を開始する。
【0061】
さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性と検査された患者の治療は、患者が、必要に応じて上記の基準の１つに加えて、血小板減少＜１２０．０００×１０Ｅ９／Ｌ、および／またはリンパ球数＜０．６×１０Ｅ９／Ｌを示す場合に開始することができる。
【0062】
治療される患者は、リスク群に属し得る。例えば、治療される患者は、脂肪炎に罹患し得る。特に、治療される患者は、脂肪炎に罹患し、血清ＩＬ－６レベル≧５．４ｐｇ／ｍｌを有し得る。
【0063】
治療の進行は、例えば最初の投与、１４日目および２８日目の間の、ＩＬ－６、ＣＲＰ、トランスアミナーゼ、ＬＤＨ、Ｄ－ダイマー、フェリチン、ＩＬ－１β、ＩＬ－１８、インターフェロンガンマ、好中球、リンパ球、好中球対リンパ球比（ＮＬＲ）（％）の低下によって、監視することができる。
【0064】
治療は、関連する臨床的改善が達成されるまで、例えば、補充酸素療法から解放されるまで、または発熱が消散するまで継続される。
【0065】
臨床的有効性は、全体的な臨床的改善；中等度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者における侵襲的換気の防止；疾患重症度を示す検査パラメータの改善によって確認することができる。
【0066】
活性成分
カンナビノイドは、いわゆるカンナビノイド受容体と親和性を有する不均質な薬理活性物質の群である。カンナビノイドには、例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および非精神活性カンナビジオール（non-psychoactive cannabidiol）（ＣＢＤ）が含まれる。
カンナビノイドは、いわゆるカンナビノイド受容体と親和性を有する不均質な薬理活性物質の群である。カンナビノイドには、例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および非精神活性カンナビジオール（non-psychoactive cannabidiol）（ＣＢＤ）が含まれる。
【0067】
カンナビノイドは、フィトカンナビノイドおよび合成カンナビノイドの両方であってよい。フィトカンナビノイドは、約７０種のテルペンフェノール化合物の群である（V.R. Preedy (ed.), Handbook of Cannabis and Related Pathologies (1997)）。これらの化合物は、典型的には、フェノール環に結合したモノテルペン基を含み、フェノール性ヒドロキシル基に対してメタ位にあるＣ３～Ｃ５アルキル鎖を有する。
【0068】
カンナビノイドの好ましい群は、以下の一般式（１）のテトラヒドロカンナビノールである：
式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、またはＣ２～Ｃ２０アルキニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【化1】
【0069】
上記の一般式（１）の化合物のさらに好ましい群において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ２～Ｃ１０アルケニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【0070】
特に、式（１）において、Ｒは式Ｃ５Ｈ１１のアルキル基である。
【0071】
一般式（１）の化合物は、立体異性体の形態で存在してもよい。好ましくは、中心６ａおよび１０ａはそれぞれＲ立体配置を有する。
【0072】
テトラヒドロカンナビノールは、特に化学名（６ａＲ，１０ａＲ）６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールを有するΔ９－ＴＨＣである。その構造は以下の式（２）で表される：
【化2】
【0073】
カンナビノイドの別の好ましい群は、以下の一般式（３）のカンナビジオールである：
式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、またはＣ２～Ｃ２０アルキニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【化3】
【0074】
上記の一般式（３）の化合物のさらなる好ましい群において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ２～Ｃ１０アルケニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【0075】
特に、式（３）において、Ｒは式Ｃ５Ｈ１１のアルキルラジカルである。
【0076】
カンナビジオールは、特に、２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールである。本明細書において、カンナビジオールまたはその略語ＣＢＤという用語が使用される場合、特に明記しない限り、この特定の化合物を意味する。
【0077】
ＣＢＤは、向精神性Δ９－ＴＨＣ以外のカンナビス種（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓｐ．）の主要な構成成分である。ＴＨＣの向精神作用は、主に神経細胞上で発現されるカンナビノイド受容体ＣＢ１によって媒介される。ＴＨＣとは対照的に、ＣＢＤは、向精神活性を有さない末梢および中枢に作用する化合物である。
【0078】
本発明によれば、Δ９－ＴＨＣ（（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール）およびＣＢＤ（２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）の組合せを使用することができる。
【0079】
カンナビノイドのさらに好ましい群は、以下の一般式（４）のカンナビノールである：
式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、またはＣ２～Ｃ２０アルキニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【化4】
【0080】
上記の一般式（４）の化合物のさらなる好ましい群において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ２～Ｃ１０アルケニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【0081】
特に、式（４）において、Ｒは式Ｃ５Ｈ１１のアルキル基である。
【0082】
カンナビノールは、特に、６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－１－オールである。
【0083】
本発明によれば、大麻（ヘンプ）抽出物のカンナビノイドまたはカンナビノイド混合物も使用することができる。
【0084】
例えば、ナビキシモルス（Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）は、標準化された含有量のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、大麻草（カンナビス・サティバ （Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．））の葉および花の薬物として使用される植物エキス混合物である。
【0085】
合成カンナビノイドも使用することができる。
【0086】
それらには、３－（１，１－ジメチルヘプチル）－６，６ａ，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－９Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－９－オンが含まれる。この化合物は、２つのキラル中心を含む。薬物ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）は、（６ａＲ，１０ａＲ）形態と（６ａＳ，１０ａＳ）形態の１：１混合物（ラセミ体）である。ナビロンは、本発明による好ましいカンナビノイドである。
【0087】
合成カンナビノイドのさらなる例は、ＪＷＨ－０１８（１－ナフチル－（１－ペンチルインドール－３－イル）メタノン）である。
【0088】
カンナビノイド、特にカンナビジオールの使用は、それらの薬力学的特性に基づく。カンナビノイド受容体には、主に脳で発現されるＣＢ１、および主に免疫系の細胞で見出されるＣＢ２が含まれる。ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方が免疫細胞上に見出されているという事実は、カンナビノイドが免疫系の調節において重要な役割を果たすことを示唆している。この知見とは別に、いくつかの研究では、カンナビノイドが、サイトカインおよびケモカインの産生をダウンレギュレートし、いくつかのモデルにおいて、炎症反応を抑制するメカニズムとして制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）をアップレギュレートすることが示される。エンドカンナビノイド系はまた、免疫調節にも関与する。
【0089】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＣＲＳの予防、またはＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＣＲＳの重症段階への進行の少なくとも停止または有意に減速させるのに特に適している。
【0090】
この治療的有用性は、カンナビノイドの薬力学的特性、特にエンドカンナビノイド系とのそれらの相互作用、ならびにセロトニン作動性受容体、アデノシンシグナル伝達、バニロイド受容体、ＰＰＡＲ－γ受容体およびＧＰＲ５５を含むさらなる薬理学的標的に基づき、これは免疫制御性または免疫抑制性でさえあることが示されている。
【0091】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、自然免疫系（すなわち、好中球、マクロファージおよび他の骨髄細胞を介した病原体に対する迅速な反応を可能にする免疫系の一部）に影響を及ぼす。自然免疫系の影響を受ける細胞タイプとしては、特に、単核細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、ミクログリア細胞および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が挙げられる（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020). Immune responses regulated by cannabidiol. Cannabis and Cannabinoid Research 5(1): 12-31）：
・ヒト単核細胞における炎症誘発性サイトカインの放出は、ナノモルまたはマイクロモル濃度のＣＢＤによって抑制される。
・ＣＢＤ（２０ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳ誘発性肺炎後のマウスの気管支肺胞洗浄液中のマクロファージおよび好中球を含む白血球の数を減少させる。この効果は、アデノシンＡ２Ａ受容体によって媒介される（A. Ribeiro et al. (2012）。非向精神性植物由来カンナビノイドであるカンナビジオールは、急性肺損傷のマウスモデルにおいて炎症を減少させる（role for the adenosine A(2A) receptor. Eur J Pharmacol 678(1-3): 78-85). Furthermore, CBD also inhibits the migration of human neutrophils (D. McHugh et al. (2008)）。さらに、ＣＢＤはまた、ヒト好中球の移動を阻害する（D. McHugh et al. (2008). Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol Pharmacol 73(2): 441-50）。好中球対リンパ球比が高いことは、これらの患者における死亡率の独立した危険因子であることが示されているので、好中球数の減少は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において治療上の関連性がある（Y. Liu et al., loc. cit.）。
・ＣＢＤは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する個体に由来する樹状細胞におけるＣＤ８３樹状細胞活性化マーカーを抑制するが、健康な個体では抑制しない（A.T. Prechtel and A. Steinkasserer (2007). CD83: an update on functions and prospects of the maturation marker of dendritic cells. Arch Dermatol Res 299(2): 59-69）。
・ＣＢＤ（１～１６μｍｏｌ／ｌ）は、中枢神経系の主要な自然免疫細胞であるミクログリア細胞においてアポトーシスを誘導する（H.Y. Wu et al. (2012). Cannabidiol-induced apoptosis in murine microglial cells through lipid raft. Glia 60(7): 1182-90）。
・ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の数は、健常ラットにおいてＣＢＤ（５ｍｇ／ｋｇ／日）によって影響を受けないか、またはさらに増加した（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）ことから、ＣＢＤがＮＫ／ＮＫＴ関連非特異的免疫応答を増強し得ることが示唆される（B. Ignatowska-Jankowska et al. (2009). Cannabidiol-induced lymphopenia does not involve NKT and NK cells. J Physiol Pharmacol 60 Suppl 3: 99-103）。
・さらに、ＣＢＤは、ＭＤＳＣの制御性免疫細胞集団を誘導することができる。化学的に誘発された急性肝炎を有するマウスにおいて、ＣＢＤ（２５ｍｇ／ｋｇ）は、ＩＬ－２、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６などの炎症誘発性サイトカインの減少と共にＭＤＳＣの発現を誘導する；この効果はＴＲＰＶ１受容体によって媒介される（V.L. Hegde et al. (2011). Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One 6(4): e18281）。
・ヒト単核細胞における炎症誘発性サイトカインの放出は、ナノモルまたはマイクロモル濃度のＣＢＤによって抑制される。
・ＣＢＤ（２０ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳ誘発性肺炎後のマウスの気管支肺胞洗浄液中のマクロファージおよび好中球を含む白血球の数を減少させる。この効果は、アデノシンＡ２Ａ受容体によって媒介される（A. Ribeiro et al. (2012）。非向精神性植物由来カンナビノイドであるカンナビジオールは、急性肺損傷のマウスモデルにおいて炎症を減少させる（role for the adenosine A(2A) receptor. Eur J Pharmacol 678(1-3): 78-85). Furthermore, CBD also inhibits the migration of human neutrophils (D. McHugh et al. (2008)）。さらに、ＣＢＤはまた、ヒト好中球の移動を阻害する（D. McHugh et al. (2008). Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol Pharmacol 73(2): 441-50）。好中球対リンパ球比が高いことは、これらの患者における死亡率の独立した危険因子であることが示されているので、好中球数の減少は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において治療上の関連性がある（Y. Liu et al., loc. cit.）。
・ＣＢＤは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する個体に由来する樹状細胞におけるＣＤ８３樹状細胞活性化マーカーを抑制するが、健康な個体では抑制しない（A.T. Prechtel and A. Steinkasserer (2007). CD83: an update on functions and prospects of the maturation marker of dendritic cells. Arch Dermatol Res 299(2): 59-69）。
・ＣＢＤ（１～１６μｍｏｌ／ｌ）は、中枢神経系の主要な自然免疫細胞であるミクログリア細胞においてアポトーシスを誘導する（H.Y. Wu et al. (2012). Cannabidiol-induced apoptosis in murine microglial cells through lipid raft. Glia 60(7): 1182-90）。
・ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の数は、健常ラットにおいてＣＢＤ（５ｍｇ／ｋｇ／日）によって影響を受けないか、またはさらに増加した（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）ことから、ＣＢＤがＮＫ／ＮＫＴ関連非特異的免疫応答を増強し得ることが示唆される（B. Ignatowska-Jankowska et al. (2009). Cannabidiol-induced lymphopenia does not involve NKT and NK cells. J Physiol Pharmacol 60 Suppl 3: 99-103）。
・さらに、ＣＢＤは、ＭＤＳＣの制御性免疫細胞集団を誘導することができる。化学的に誘発された急性肝炎を有するマウスにおいて、ＣＢＤ（２５ｍｇ／ｋｇ）は、ＩＬ－２、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６などの炎症誘発性サイトカインの減少と共にＭＤＳＣの発現を誘導する；この効果はＴＲＰＶ１受容体によって媒介される（V.L. Hegde et al. (2011). Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One 6(4): e18281）。
【0092】
さらに、カンナビノイド、特にＣＢＤは、適応免疫系の細胞に対して効果を示す。適応免疫系は、Ｔ細胞およびＢ細胞から構成される。Ｔ細胞は、感染細胞を直接溶解するか、または感染細胞のアポトーシスを誘導するか（細胞傷害性Ｔ細胞）、または病原体に対する抗体を産生するＢ細胞を含む他の免疫細胞（Ｔヘルパー［Ｔｈ］細胞）を動員する：
・健常ラットでの研究において、５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを毎日投与すると、ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含むＴ細胞およびＢ細胞の数が著しく減少した（B. Ignatowska-Jankowska et al., loc. cit.）。
・ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１２などの炎症誘発性サイトカインの減少およびＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインの増加をもたらすＴｈ１からＴｈ２への免疫応答のシフトは、ＣＢＤの抗炎症効果の原因であることが示唆されている（L. Weiss et al. (2006). Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity 39(2): 143-51）。
・活性化メモリーＴ細胞株において、ＣＢＤは、Ｔｈ１７シグネチャーサイトカインＩＬ－１７の減少によって示されるように、自己抗原特異的Ｔｈ１７細胞表現型を用量依存的に（１～５μｍｏｌ／ｌ）減少させた。この発見は、ＩＬ－６産生および分泌の減少、ならびにＩＬ－１０の産生の増加を伴っており、Ｔｈ１７細胞増殖に関連する重要な変化であった（E. Kozela et al. (2013). Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmune phenotype. J Neuroimmune Pharmacol 8(5): 1265-76）。これらの結果は、ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者の病理学的所見がＴｈ１７細胞の割合の増加を含んでいたので、ＣＯＶＩＤ－１９に関して特に関連性がある（Z. Xu et al. (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 8(4): 420-2）。
・ＣＢＤは、いくつかの疾患モデルにおいて制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を誘導することが示された（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020), loc. cit.）。虚血再灌流誘導腎臓損傷を有するマウスでは、制御性Ｔ－１７（Ｔｒｅｇ１７）細胞のレベルは減少し、Ｔｈ１７レベルは増加した。Ｔｒｅｇ１７細胞の生理学的機能は、Ｔｈ１７媒介性炎症作用の抑制を含む。腎損傷誘導後の１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤの投与は、腎保護的であり、これらの効果を逆転させた（B. Baban et al. (2018). Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17 cells and neutrophil polarization in acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 315(4): F1149-f58）。これらの結果は、ＣＯＶＩＤ－１９におけるＣＢＤの有益な効果をさらに支持する。
・健常ラットでの研究において、５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを毎日投与すると、ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含むＴ細胞およびＢ細胞の数が著しく減少した（B. Ignatowska-Jankowska et al., loc. cit.）。
・ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１２などの炎症誘発性サイトカインの減少およびＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインの増加をもたらすＴｈ１からＴｈ２への免疫応答のシフトは、ＣＢＤの抗炎症効果の原因であることが示唆されている（L. Weiss et al. (2006). Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity 39(2): 143-51）。
・活性化メモリーＴ細胞株において、ＣＢＤは、Ｔｈ１７シグネチャーサイトカインＩＬ－１７の減少によって示されるように、自己抗原特異的Ｔｈ１７細胞表現型を用量依存的に（１～５μｍｏｌ／ｌ）減少させた。この発見は、ＩＬ－６産生および分泌の減少、ならびにＩＬ－１０の産生の増加を伴っており、Ｔｈ１７細胞増殖に関連する重要な変化であった（E. Kozela et al. (2013). Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmune phenotype. J Neuroimmune Pharmacol 8(5): 1265-76）。これらの結果は、ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者の病理学的所見がＴｈ１７細胞の割合の増加を含んでいたので、ＣＯＶＩＤ－１９に関して特に関連性がある（Z. Xu et al. (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 8(4): 420-2）。
・ＣＢＤは、いくつかの疾患モデルにおいて制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を誘導することが示された（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020), loc. cit.）。虚血再灌流誘導腎臓損傷を有するマウスでは、制御性Ｔ－１７（Ｔｒｅｇ１７）細胞のレベルは減少し、Ｔｈ１７レベルは増加した。Ｔｒｅｇ１７細胞の生理学的機能は、Ｔｈ１７媒介性炎症作用の抑制を含む。腎損傷誘導後の１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤの投与は、腎保護的であり、これらの効果を逆転させた（B. Baban et al. (2018). Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17 cells and neutrophil polarization in acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 315(4): F1149-f58）。これらの結果は、ＣＯＶＩＤ－１９におけるＣＢＤの有益な効果をさらに支持する。
【0093】
多くの研究は、カンナビノイド、特にＣＢＤが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－１７Ａなどの炎症誘発性サイトカイン、およびＣＣＬ－２などのケモカインの抑制によってそれらの免疫抑制および抗炎症効果を発揮することを実証している。炎症誘発性サイトカインＩＬ－６は、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）において中心的な役割を有し、ＩＬ－６シグナル伝達は、カンナビノイド、特にＣＢＤによって影響を受ける主要な古典的経路の１つである。カンナビノイド、特にＣＢＤは、急性肺損傷のモデルを含む様々な炎症動物モデルにおいて循環ＩＬ－６を抑制するので、ＩＬ－６の抑制によりＣＲＳが予防されることは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者におけるカンナビノイド、特にＣＢＤの最も関連のある作用様式であると考えられる。
【0094】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養研究は、特定のＣａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ抽出物が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の受容体であるＡＣＥ２をダウンレギュレートし、また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の宿主細胞への侵入に必要とされる別の重要なタンパク質であるセリンプロテアーゼＴＭＰＲＳＳ２をダウンレギュレートすることを示唆している（B. Wang et al., loc. cit.）。これは、カンナビノイドがＣＯＶＩＤ－１９患者に投与された場合にさらなる有益な効果を有し得ることを示唆する。
【0095】
本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールを併用治療の一部として適用することもできる。
【0096】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、１つまたは複数の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。併用療法のために使用され得る抗ウイルス薬は、ＨＩＶ、エボラ、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、ＳＡＲＳ、またはＭＥＲＳ（他のコロナウイルス疾患の２つ）のために元々開発されたものである。それらは、ウイルスの増殖を阻止するか、またはウイルスがヒト細胞に侵入するのを防ぐように設計される。
【0097】
一態様では、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、レムデシビル（ウイルスのＲＮＡポリメラーゼの阻害剤）と組み合わせて使用される。別の態様において、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、リトナビル／ロピナビル（ＨＩＶ医薬）と組み合わせて使用される。
【0098】
カンナビノイド、特にカンナビジオールはまた、患者の肺が血液に充分な酸素を供給できないことを防ぐ、特発性肺線維症に対して開発された肺患者用の医薬と組み合わせて使用することができる。
【0099】
さらに、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、心血管治療薬、特に血栓または心不整脈に対する治療薬と組み合わせて使用することができる。
【0100】
投薬および投与
本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、好ましくは経口投与される。
本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、好ましくは経口投与される。
【0101】
しかしながら、他の投与経路も、特に経口薬を摂取できない患者について企図される。このような他の経路は、特に静脈内、筋肉内または皮下注射である。
【0102】
投与は１日当たり１～４回である。典型的には、投与は１日２回（ＢＩＤ）である。
【0103】
本発明によれば、患者は有効量のカンナビノイド、特にカンナビジオールで治療される。
【0104】
単回用量は、２５０ｍｇ～５０００ｍｇであってもよく、１日に１～４回、例えば、ＢＩＤで投与される。
【0105】
例示的な用量は、３７５ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、および３０００ｍｇであり、１日に１～４回、例えば、ＢＩＤで投与される。
【0106】
特に好ましい用量は、１５００ｍｇであり、１日に１～４回、好ましくはＢＩＤで投与される。
【0107】
上記のように、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、様々な動物モデルにおいて免疫系に対して抑制的な薬力学的効果を有する。
【0108】
多様な動物モデルにおいて、大多数の症例において、炎症プロセスは、主に腹腔内または経口投与される２．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で抑制されることが示されている。代替経路は、経皮、鼻腔内およびＩＶ（静脈内）投与である（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan BLF (2020), loc. cit.）。
【0109】
大多数の症例において、ＩＬ－６分泌に対する抑制効果を決定する細胞モデルでは、有効濃度は５μＭの大きさであった（J. Chen et al. (2016). Protective effect of cannabidiol on hydrogen peroxideinduced apoptosis, inflammation and oxidative stress in nucleus pulposus cells. Mol Med Rep 14(3): 2321-7）。
【0110】
３１４．５ｇ／ｍｏｌのＣＢＤの分子量に基づいて、得られる濃度は１，５７０ｎｇ／ｍｌである。
【0111】
Ｒｉｂｅｉｒｏらは、一度は予防的介入において（A. Ribeiro et al. (2012), loc. cit.）および一度は急性期における治療的介入において（A. Ribeiro et al. (2014). Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacol Immunotoxicol 37(1): 35-41）、ＡＲＤＳの疾患モデルとしてマウスにおけるＬＰＳ誘発急性肺損傷に対するＣＢＤの影響を調査した。ＡＲＤＳは、ＣＯＶＩＤ－１９の病理学的シナリオにおいて大きな役割を果たす。
【0112】
マウスに、腹腔内経路を介して０．３、１．０、１０、２０、３０、４０および８０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを予防的に投与した。投与の６０分後、大腸菌ＬＰＳの鼻腔内点滴注入により急性肺損傷を誘発した。滴下注入の１、２、４および７日後にマウスを死亡させた。全白血球遊走、ミエロペルオキシダーゼ活性、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６を含む炎症誘発性サイトカイン産生ならびに血管透過性は有意に減少した（A. Ribeiro et al. (2012), loc. cit.）。効果は用量依存的であったが、予防的適用を伴うこの研究において２０ｍｇ／ｋｇでほぼ最大に達した。
【0113】
その後の研究において、同じ群が、ＬＰＳによって急性肺損傷が誘発された後のＣＢＤの効果を調査した。試験シナリオは、介入の時点をＬＰＳ投与の６時間後に選択したことを除いて同様であった。２０および８０ｍｇ／ｋｇの用量を、先の研究の結果に基づいて選択した（A. Ribeiro et al. (2014), loc. cit.）。本研究は、２０ｍｇ／ｋｇでの、機械的肺機能の改善、肺への白血球移動（好中球、マクロファージおよびリンパ球）の減少、肺組織におけるミエロペルオキシダーゼ活性の減少、血管透過性の減少および炎症誘発性サイトカイン／ケモカインの産生を示した。
【0114】
マウスおよびラットにおけるＣＢＤの腹腔内および経口適用後の全身曝露についての比較調査は、単回用量としての１２０ｍｇ／ｋｇが、マウスにおける１４，０００ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度をもたらすことを示した（S. Deiana et al. (2012). Plasma and brain pharmacokinetic profile of cannabidiol (CBD), cannabidivarine (CBDV), Delta(9)-tetrahydrocannabivarin (THCV) and cannabigerol (CBG) in rats and mice following oral and intraperitoneal administration and CBD action on obsessive-compulsive behaviour. Psychopharmacology (Berl) 219(3): 859-73）。
【0115】
これらのデータを考慮し、得られた血漿濃度について用量比例関係を仮定すると、動物モデルにおいて有効であることが示された２０ｍｇ／ｋｇの用量は、２，３００ｎｇ／ｍｌの標的ピーク曝露をもたらす。
【0116】
ヒトにおける全身曝露データに関して、Ｅｐｉｄｙｏｌｅｘ（登録商標）の絶食投与後、定常状態条件下での朝方の最大値が５４１ｎｇ／ｍｌであることが観察される。夕方の最大値はより高い。１日２回のＥｐｉｄｙｏｌｅｘ投与で、朝方と夕方との間に３．８倍の全身曝露が観察される（L. Taylor et al. (2018). A Phase I, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Ascending Dose, Multiple Dose, and Food Effect Trial of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Highly Purified Cannabidiol in Healthy Subjects. CNS Drugs 32(11): 1053-67）。
【0117】
したがって、Ｅｐｉｄｙｏｌｅｘで既に承認されているように１日２回投与される１，５００ｍｇのＣＢＤの標準用量は、安全かつ有効であると考えられる。
【0118】
上記のデータに基づいて、患者はまた、本明細書に概説される範囲内の他の用量から利益を得るであろう。
【0119】
ガレノス製剤
特に経口投与の際のカンナビノイドの低いかつ変化するバイオアベイラビリティは、これらの化合物の効果的な臨床的使用を妨げる。
特に経口投与の際のカンナビノイドの低いかつ変化するバイオアベイラビリティは、これらの化合物の効果的な臨床的使用を妨げる。
【0120】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、その高度に親油性の性質のために製剤化することが困難である。
【0121】
実際、カンナビノイドは、非常に低い水溶性（２～１０μｇ／ｍｌ）を有する高親油性分子（ｌｏｇＰ６～７）である。ｌｏｇＰは、ｎ－オクタノール／水分配係数の常用対数である。分配係数は実験的に決定することができる。値は、典型的には、室温（２５℃）での値を指す。分配係数は、分子構造から大まかに算出することもできる。
【0122】
低い溶解度に加えて、カンナビノイド、特にＣＢＤは、高い初回通過代謝を受けやすく、これはさらに経口投与後の低い全身利用能の一因となる。
【0123】
カンナビノイドの様々な製剤が提案されてきた。
【0124】
カンナビノイドの高親油性により、塩形成（すなわち、ｐＨ調整）、共溶媒和（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００）、ミセル形成（例えば、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ＥＬＰ）、マイクロエマルション形成およびナノエマルション形成を含む、エマルション化（乳化）、複合体形成（例えば、シクロデキストリン）、および脂質ベース製剤（例えば、リポソーム）中への封入が、従来技術において製剤戦略の中で検討されている。ナノ粒子系も提案されている（N. Bruni et al., loc. cit.）。
【0125】
様々な経口固形製剤が、例えば国際公開第２００８／０２４４９０号および国際公開第２０１８／０３５０３０号などの特許文献において提案されている。これらの文献は、放出挙動に関するデータを含まないため、カンナビノイドの投与のために提案された形態の実際の適合性は不明なままである。
【0126】
国際公開第２０１５／０６５１７９号は、カンナビジオールに加えて、乳糖およびショ糖脂肪酸モノエステルを含む圧縮錠剤について記載する。
【0127】
ドロナビノール（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Δ９－ＴＨＣ）は、カプセル形態（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））、および経口溶液（Ｓｙｎｄｒｏｓ（登録商標））として市販されている。Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）カプセルは、ゴマ油中に活性成分を含むソフトゼラチンカプセルである。
【0128】
ナビキシモルス（ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）を含有する製剤Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標）は、頬の内側に噴霧される口腔スプレーである。
【0129】
油、界面活性剤の混合物であり、場合により親水性溶媒を含有する自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）もまた、特定のカンナビノイドの経口バイオアベイラビリティを改善するためのアプローチとして関心を集めている（K. Knaub et al. (2019). A Novel Self-Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) Based on VESIsorb Formulation Technology Improving the Oral Bioavailability of Cannabidiol in Healthy Subjects. Molecules, 24(16), 2967）。胃液または腸液などの水相と接触すると、ＳＥＤＤＳは穏やかな撹拌条件下で自然に乳化する。
【0130】
Ｖｅｓｉｆａｃｔ ＡＧ（Ｂａａｒ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって開発された自己乳化型薬物送達製剤技術であるＶＥＳＩｓｏｒｂ（登録商標）は、特定の親油性分子の経口バイオアベイラビリティの増加を示した。
【0131】
特定の形態のてんかんの治療のためのオーファンドラッグとして米国ＦＤＡによって最近承認された製剤Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘは、活性成分であるカンナビジオールに加えて、賦形剤である無水エタノール、ゴマ油、ストロベリー香料、およびスクラロースを含有する経口溶液の形態で提供される。
【0132】
しかしながら、これら提案の全てにかかわらず、カンナビジオールなどのカンナビノイドの、特に経口固形剤形のための改良された剤形が依然として必要とされている。
【0133】
先行技術において提案された様々なアプローチは、完全に満足のいくものではない。これらのアプローチのいくつかは、液体製剤に依存する。このような製剤の取り扱いは、固形製剤の場合よりも困難である。先行技術の製剤は、多くの場合、調製するのが複雑であり、時にはカンナビノイドの低いバイオアベイラビリティしかもたらさない。
【0134】
当技術分野で知られている製剤を本発明の治療態様において使用することができるが、本発明は改良された製剤も提供する。
【0135】
本発明の一態様では、カンナビノイド、特にカンナビジオールと可溶化剤とを含む固体分散体である製剤が提供される。以下にさらに詳述するように、満足のいくバイオアベイラビリティを示す経口投与用の固体剤形をこのようにして得ることができる。
【0136】
この態様によれば、ほぼ水不溶性のＣＢＤのような高度に親油性のカンナビノイドは、水性媒体中での可溶化によって薬物溶解度を高めるために、可溶化剤と組み合わされる。溶解度の増加は、ひいては薬物化合物の吸収速度を増加させる。
【0137】
カンナビノイド、特にカンナビジオールおよび可溶化剤を含む固体分散体は、水または胃腸液などの他の水性媒体と接触するとミセルの形成をもたらす。ミセルは、可溶化剤によって囲まれた薬剤物質から本質的に形成される（図１参照）。
【0138】
したがって、本発明の一態様は、ミセルが分散している水相を含むミセル組成物であり、このミセルはカンナビノイド、特にカンナビジオール、および可溶化剤を含む。
【0139】
適切な可溶化剤は、周囲温度で固体である。それらは界面活性剤特性を有し、水性媒体、特に水中で適切な濃度範囲で使用される場合、ミセル溶液を形成することができる。
【0140】
適切な可溶化剤としては、特に両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。
【0141】
より詳細には、少なくとも１つのポリオキシエチレンブロックおよび少なくとも１つのポリオキシプロピレンブロックを含むブロックコポリマーを使用することができる。
【0142】
適切なブロックコポリマーは、特にポロキサマーである。ポロキサマーは、分子量が１，１００～１４，０００を超える範囲のブロックコポリマーである。異なるポロキサマーは、製造中に添加されるプロピレンおよびエチレンオキシドの相対量のみが異なる。
【0143】
ポロキサマーは、以下の一般式を有する：
【化5】
【0144】
この一般式において、ｎはポリオキシエチレン単位の数を示し、ｍはポリオキシプロピレン単位の数を示す。
【0145】
一実施形態では、可溶化剤は、ポロキサマー１８８（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８；旧商品名Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ ６８）／ＢＡＳＦ；ＣＡＳ番号：９００３－１１－６）。
【0146】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８は、上記一般式のポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、式中、ｎは約７９であり、ｍは約２８である。
【0147】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８は、５２～５７℃の融点を有するマイクロパールの形態の白色～わずかに黄色がかったワックス状物質として入手可能である。これは、ポロキサマー１８８に関するＰｈ．Ｅｕｒ．，ＵＳＰ／ＮＦの要件を満たす。
【0148】
固体分散体は、ホットメルトプロセスによって調製することができる。カンナビノイドおよび可溶化剤は、カンナビジオールおよび可溶化剤が分子状態で存在する均質な溶融物を形成できる温度まで加熱され、その後、冷却されると固体分散体を形成する。
【0149】
溶融物をペレットに加工する。これは、バッチ式噴霧造粒／ペレット化（流動床トップスプレー、Ｗｕｒｓｔｅｒ＝ボトムスプレー技術）によって行うことができる。
【0150】
あるいは、好ましくは、連続噴霧造粒／ペレット化（流動床ＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＰｒｏＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用する。
【0151】
別の調製方法は、カンナビノイド、特にカンナビジオールを可溶化剤の水溶液、例えば可溶化剤の水溶液に分散させることに依存する。
【0152】
溶液は、バッチ式噴霧造粒／ペレット化（流動床トップスプレーまたはＷｕｒｓｔｅｒ＝ボトムスプレー技術）によって、または好ましくは連続噴霧造粒／ペレット化（流動床ＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＰｒｏＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって処理して、固体顆粒を得ることができる。
【0153】
製剤は、活性成分および可溶化剤に加えて、１つまたは複数の賦形剤を含有してもよい。特に、カンナビノイド、特にカンナビジオールを酸化から保護するために、抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含むことが考えられる。
【0154】
有用な抗酸化剤としては、パルミチン酸アスコルビル、α－トコフェロール、ブチルヒドロキシトルオール（ＢＨＴ、Ｅ３２１）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、Ｅ３２０）、アスコルビン酸、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウムが挙げられる。
【0155】
抗酸化剤または抗酸化剤の組合せは、カンナビノイド、特にＣＢＤの添加前に可溶化剤の溶融物または溶液に添加することができる。
【0156】
固体分散体は、好ましくは、全ての成分に対して２０質量％を超える追加の賦形剤を含有しない。
【0157】
固体分散体は、好ましくはトリグリセリドを含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満のトリグリセリドを含有することを意味する。
【0158】
さらに、固体分散体は、好ましくは脂肪酸を含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満の脂肪酸を含有することを意味する。
【0159】
固体分散体顆粒またはペレットは、市販の標準的な技術および装置を用いて、硬質ゼラチンカプセル、小袋またはスティックパックに充填することができる。
【0160】
単位当たりの有効性成分含量に応じて、固体分散体顆粒を、嚥下可能なカプセルに充填することができる（例えば、２５ｍｇ／用量のためのカプセルサイズ２－１）。あるいは、高用量単位については、より大きなカプセルを顆粒の一次包装材料として使用することができる。このようなカプセルは嚥下用ではない（例えば、１００～２００ｍｇ／用量に対して最大０００／スプリンクルキャップのカプセルサイズ）。むしろ、固体分散体顆粒は、食品に振りかけられるか、または液体、例えば水に分散される。
【0161】
固体分散体顆粒を液体に分散させて得られた組成物は、胃管を介してシリンジで嚥下できない患者に適用することができる。
【0162】
あるいは、固体分散体顆粒を錠剤に加工することもできる。固体分散体顆粒は、崩壊剤、流動促進剤、および／または潤滑剤などの１つまたは複数の賦形剤と組み合わされる。次いで、得られた混合物を錠剤に圧縮する。
【0163】
本発明の別の態様によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールの放出のための製品は、コアおよびコア上のコーティングを含み、コーティングは、カンナビノイド、特にカンナビジオール、１つまたは複数の高親油性生理活性物質、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤、および全成分の重量に基づいて２０質量％以下の他の賦形剤を含む。
【0164】
驚くべきことに、カンナビノイド、特にカンナビジオールの固体経口剤形を提供することができ、放出は、カンナビノイドの量に対するフィルム形成剤の量によって制御することができることが見出された。
【0165】
１つまたは複数のフィルム形成剤の使用は、カンナビノイドを含有するコーティングの形成を可能にするだけでなく、放出を制御する役割も果たす。特に、フィルム形成剤は、水にわずかしか溶解しないカンナビノイドの放出を促進する。フィルム形成剤によって初めて、これらは充分な量および速度で放出される。
【0166】
この目的のために、コアは、カンナビノイド、特にカンナビジオールに加えて、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含むコーティングを備える。カンナビノイドに加えて、コーティングは、好ましくは、任意の他の生理活性物質を含有しない。
【0167】
好適な水溶性フィルム形成剤の例は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【0168】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特に、２０℃で２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓ以下であるＨＰＭＣのような、低粘度ＨＰＭＣであることが好ましい。
【0169】
商品名Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３で市販されているような、２０℃で２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度が３ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣが特に好ましい。
【0170】
カンナビノイドおよび１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含むコーティングは、他の慣用されている賦形剤を含むことができる。本発明によれば、さらなる賦形剤の量は、全成分の重量に基づき２０質量％以下に制限される。好ましくは、全成分の重量に基づき１０質量％以下のさらなる賦形剤が含まれる。
【0171】
特に好ましい実施形態では、コーティングは、カンナビノイドおよびフィルム形成剤からなる。
【0172】
本発明によるペレットは、カンナビノイドの総量に対して、０．１～１０質量％の総量で、好ましくは０．５～８質量％の総量で、特に１～６質量％の総比率で、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含有するコーティングを有する。
【0173】
フィルム形成剤の量が少なすぎると、放出は非常にゆっくりとかつ不完全にしか行われないと考えられる。特定された範囲内の比率を選択することにより、生理活性物質の放出を調整することができる。例えば、経口製剤からの放出は、生理活性物質が胃腸通過の通常の時間にわたって放出されるように調節することができる。
【0174】
コーティングがコアに塗布される。コアは、任意の構造を有することができ、任意の生理学的に許容可能な材料から構成されてよい。コアとして、例えば、錠剤、ミニタブレット、ペレット、顆粒または結晶を使用することができる。コアは、例えば、糖、酒石酸または微結晶セルロースを含むかまたはそれらからなることができる。微結晶セルロースで作られたペレットのような不活性スターターコアが好ましい。このようなペレットは、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）の名称で市販されている。
【0175】
コアのサイズは限定されない。適切なサイズは、１０μｍ～２０００μｍの範囲、例えば５０μｍ～１５００μｍの範囲、好ましくは１００μｍ～１０００μｍの範囲であり、サイズはふるい分析によって決定することができる。特に、５００～７１０μｍのふるい分級物からなるペレットが使用され得る。
【0176】
本発明の製品は、まず、１つまたは複数のカンナビノイドおよび１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含む噴霧液を作製することによって製造することができる。
【0177】
カンナビノイドは非常に低い水溶性しか有さないため、典型的には有機溶媒または有機溶媒と水との混合物が使用される。
【0178】
次いで、噴霧液をコアに塗布する。液体成分を蒸発させ、それによって、溶媒および水をほとんど含まないコーティングがコア上に形成される。これは、例えば流動層システム（fluidized bed system）、噴流層システム（jet bed system）、噴霧乾燥機またはコーターにおいて行うことができる。
【0179】
その後、コーティングされたコアを経口製剤として使用することができる。コーティングされたペレット（コーティングペレット）は、例えば、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）で提供することができ、またはさらに加工してもよい。
【0180】
本発明によりコーティングされたコアには、１つまたは複数のさらなるコーティングを設けてもよい。これは、放出の追加の制御を可能にする。
【0181】
好ましい実施形態では、放出を制御するさらなるコーティングは設けられない。
【0182】
コーティングペレットを使用して、多粒子製剤（multiparticulate dosage form）を得ることができる。例えば、それらを、カプセル中に充填することができ、または錠剤中に組み込むことができる。一実施形態によれば、それらは経口分散性錠剤に加工される。
【0183】
異なる放出プロファイルを有するコーティングペレットを、１つの剤形（カプセル／錠剤／サシェ）中において組み合わせることができる。本発明による製品は、その中に含まれるカンナビノイド、または２種以上のカンナビノイドが含まれる場合には含まれる全てのカンナビノイドを、摂取後に消化管で放出する。製品は、特に放出制御のために使用される。特に、それらは、含まれる生理活性物質の３０質量％超かつ８０質量％未満を２時間以内に放出する。さらに、それらは、特に、含まれる生理活性物質の４０質量％超かつ９０質量％未満を３時間以内に放出する。さらに、それらは、含まれる生理活性物質の５０質量％超かつ９５質量％未満を４時間以内に放出する。２種以上のカンナビノイドが含まれる場合、その情報は含まれる全ての物質に関連する。
【0184】
各場合において、放出は、３７℃で、０．４％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を添加した１０００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中において、ブレードスターラー装置で決定する。
【実施例】
【0185】
本発明を具体的な実施例に基づいて説明するが、それによって何ら限定されない。
【0186】
実施例１
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０重量部のカンナビジオールおよび８０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、以下の選択肢が利用可能である。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０重量部のカンナビジオールおよび８０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、以下の選択肢が利用可能である。
【0187】
オプション（ａ）
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、約１５～２５℃の製品温度で流動床中のＣＢＤの固体試料上に噴霧される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、約１５～２５℃の製品温度で流動床中のＣＢＤの固体試料上に噴霧される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
【0188】
オプション（ｂ）
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、最初は空である流動床装置に噴霧される。約１５～２５℃の製品温度で流動床条件下で溶融物を固化させると、顆粒が形成される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、最初は空である流動床装置に噴霧される。約１５～２５℃の製品温度で流動床条件下で溶融物を固化させると、顆粒が形成される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
【0189】
オプション（ｃ）
溶融物からの顆粒の調製は、連続的に行うこともできる。これは、ＰｒｏＣｅｌｌまたはＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｌａｔｔ）を使用することによって行うことができる。
溶融物からの顆粒の調製は、連続的に行うこともできる。これは、ＰｒｏＣｅｌｌまたはＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｌａｔｔ）を使用することによって行うことができる。
【0190】
オプション（ｄ）
溶融物は、噴霧塔で処理することもできる。プリルノズルを用いて、規定サイズの球状粒子を得ることができる。
溶融物は、噴霧塔で処理することもできる。プリルノズルを用いて、規定サイズの球状粒子を得ることができる。
【0191】
実施例２
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、３０重量部のカンナビジオールおよび７０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、３０重量部のカンナビジオールおよび７０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
【0192】
実施例３
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、４０重量部のカンナビジオールおよび６０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、４０重量部のカンナビジオールおよび６０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
【0193】
実施例４
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０．０５重量部のカンナビジオール、７６重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、３．４重量部のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、０．５重量部のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、および０．０５重量部のＢＨＴを用いて得ることができる。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０．０５重量部のカンナビジオール、７６重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、３．４重量部のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、０．５重量部のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、および０．０５重量部のＢＨＴを用いて得ることができる。
【0194】
約１００℃の温度を有するＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８およびＢＨＴからの溶融物を、流動床中の固体ＣＢＤ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１およびＡｅｒｏｓｉｌ ２００上に噴霧する。製品温度は約１５～２５℃である。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
【0195】
実施例５
ＣＢＤ／可溶化剤の異なる重量比に基づく組成物を、溶融し、次いで溶融物を冷却することによって調製した。組成物を、ＵＳＰパドル法に従って、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解に関して分析した。
ＣＢＤ／可溶化剤の異なる重量比に基づく組成物を、溶融し、次いで溶融物を冷却することによって調製した。組成物を、ＵＳＰパドル法に従って、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解に関して分析した。
【0196】
比較のために、ＤＡＣ／ＮＲＦ ２２．１０に従って、油性カンナビジオール溶液および市販品Ｂｉｏｎｉｃ Ｓｏｆｔｇｅｌｓも試験した。
【0197】
０．１Ｎ ＨＣｌ中での６０分間のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験後のＣＢＤ放出：
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝３３／６７；２００ｍｇ ＣＢＤ：６９％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２７／７３；２００ｍｇ ＣＢＤ：８２％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２０／８０；２００ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出
油性（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２）溶液中のＣＢＤ；２００ｍｇ ＣＢＤ：０％薬物放出
バイオトニックソフトゲル；２５ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出。
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝３３／６７；２００ｍｇ ＣＢＤ：６９％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２７／７３；２００ｍｇ ＣＢＤ：８２％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２０／８０；２００ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出
油性（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２）溶液中のＣＢＤ；２００ｍｇ ＣＢＤ：０％薬物放出
バイオトニックソフトゲル；２５ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出。
【0198】
実施例６
９３．５質量％の実施例１～４のいずれかによる顆粒、５質量％のＰｏｌｙｐｌａｓｏｎｅ ＸＬ（崩壊剤）、１％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００（流動促進剤）および０．５％のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を用いて、錠剤を調製する。
９３．５質量％の実施例１～４のいずれかによる顆粒、５質量％のＰｏｌｙｐｌａｓｏｎｅ ＸＬ（崩壊剤）、１％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００（流動促進剤）および０．５％のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を用いて、錠剤を調製する。
【0199】
実施例７
以下の表１に示す量の成分を使用してペレットを作製した。
以下の表１に示す量の成分を使用してペレットを作製した。
【0200】
この目的のために、２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール（Ｃａｎａｐｕｒｅ ＰＨ）を９６％エタノールに溶解させた。この活性成分は、約６．１のｌｏｇＰを有する。
【0201】
ＨＰＭＣ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を水に溶解させて別の溶液を調製した。
【0202】
次いで、ＨＰＭＣ溶液をカンナビジオール溶液に徐々に添加した。
【0203】
次いで、非晶質（アモルファス）二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ）を添加した。
【0204】
混合物をプロペラスターラーで撹拌した。
【0205】
得られた噴霧液を微結晶セルロース（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）５００）で作られたスターターコアに噴霧（スプレー）した。
【0206】
これは、ウルスターインサート（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔ）を有するＭｉｎｉ－Ｇｌａｔ流動層システムで行った。空気入口空気温度は４０℃であった。平均噴霧速度は０．５ｇ／分であった。
【0207】
【表1】
【0208】
【表2】
【0209】
実施例８
実施例１から得られたペレット製品からの放出を、特に３７℃で、０．４％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を添加した１０００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中においてブレードスターラー装置を用いて調べる。得られた結果を図２に示す。
実施例１から得られたペレット製品からの放出を、特に３７℃で、０．４％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を添加した１０００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中においてブレードスターラー装置を用いて調べる。得られた結果を図２に示す。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】