特表 2023-534576 アトピー性皮膚炎及び関連する障害の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-10

(54)【発明の名称】アトピー性皮膚炎及び関連する障害の治療方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/24 20060101AFI20230803BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20230803BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230803BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230803BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20230803BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230803BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230803BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230803BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20230803BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230803BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230803BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20230803BHJP

   C07J 17/00 20060101ALN20230803BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230803BHJP

【ＦＩ】

C07K16/24

A61K38/16

A61P17/00

A61P37/08

A61P17/04

A61K9/08

A61K47/12

A61K47/02

A61K47/14

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61P43/00 121

A61K31/58

C07J17/00

C12N15/13 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557800

(86)(22)【出願日】2021-03-23

(85)【翻訳文提出日】2022-11-18

(86)【国際出願番号】 EP2021057463

(87)【国際公開番号】W WO2021191220

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】62/993,443

(32)【優先日】2020-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/037,783

(32)【優先日】2020-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/061,497

(32)【優先日】2020-08-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/068,593

(32)【優先日】2020-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】2020260519

(32)【優先日】2020-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU

(31)【優先権主張番号】3097453

(32)【優先日】2020-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CA

(31)【優先権主張番号】17/084,957

(32)【優先日】2020-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】P 2020182046

(32)【優先日】2020-10-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508098350

【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】コリス，ジーン

(72)【発明者】

【氏名】ファン デル メルヴェ，ルネ

(72)【発明者】

【氏名】バヴェレル，ポール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4C091

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076BB11

4C076BB16

4C076CC07

4C076CC18

4C076DD08

4C076DD08E

4C076DD08F

4C076DD08Q

4C076DD23

4C076DD23D

4C076DD41Z

4C076DD46

4C076DD46E

4C076DD46F

4C076DD46Q

4C076EE23

4C076EE23E

4C076EE23F

4C076EE23Q

4C076FF11

4C076FF14

4C076FF15

4C076FF16

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA44

4C084BA50

4C084MA02

4C084MA16

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA89

4C084ZB13

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA07

4C086MA16

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZB13

4C086ZC75

4C091AA01

4C091BB03

4C091BB05

4C091CC01

4C091DD01

4C091EE07

4C091FF01

4C091GG01

4C091HH03

4C091JJ03

4C091KK12

4C091LL01

4C091MM03

4C091NN04

4C091PA03

4C091PA05

4C091PA09

4C091PB02

4C091QQ01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質、例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片を使用した、対象におけるアトピー性皮膚炎及び関連する障害の治療方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項2】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、（ａ）前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、前記方法。

【請求項3】

対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記ＡＤの治療方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、前記使用。

【請求項4】

前記方法により、
ａ．湿疹面積重症度指数のベースラインと比較した５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、
ｂ．ＩＧＡスコアのベースラインと比較した少なくとも２点の低下、
ｃ．ＰＯＥＭスコアのベースラインと比較した少なくとも４点の低下、
ｄ．掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値のベースラインと比較した少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下、少なくとも３点の低下もしくは少なくとも４点の低下、
ｅ．湿疹関連睡眠妨害のベースラインと比較した少なくとも０．４点の低下、
ｆ．病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）スコアのベースラインと比較した少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下、少なくとも３点の低下もしくは少なくとも４点の低下、
ｇ．ＳＦ－３６身体的健康度スコアのベースラインと比較した少なくとも４点の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアのベースラインと比較した少なくとも２点の増加、
ｈ．ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアのベースラインと比較した少なくとも０．２点の増加、
ｉ．ＤＬＱＩスコアのベースラインと比較した少なくとも４点の低下、及び／または
ｊ．ＰＧＩ－Ｂスコアのベースラインと比較した少なくとも１点の低下が達成される、
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項5】

前記ＡＤが、中等度から重度または重度のＡＤである、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項6】

前記方法が、皮膚感染症（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症）、掻痒、湿疹関連睡眠妨害、不安及び／またはうつ病の治療のためであるか、または健康状態及び／または生活の質を改善するためのものである、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項7】

各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の２５日～３１日後に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項8】

各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約４週後に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項9】

前記ステップ（ｂ）が、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも６か月、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く継続される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項10】

前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の約３００ｍｇの第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項11】

前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの第一の用量を皮下投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の約３００ｍｇの第二の用量（複数可）を皮下投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項12】

前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの第一の用量を皮下投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の約３００ｍｇの第二の用量（複数可）を皮下投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含み、前記方法が、約１２週間行われる、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項13】

前記ステップ（ａ）の前に、前記方法が、さらに、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を前記対象に対して投与するステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項14】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各事前の用量が、前記対象に対して、直前の事前の用量の３日～６週後に投与される、請求項１３に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項15】

前記ステップ（ａ）の前に、前記方法が、さらに、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を前記対象に対して約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１２週間、約１６週間もしくは約２０週間またはそれより長く投与することを含む、請求項１３または請求項１４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項16】

前記方法が、以下のステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を２週間～３６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の３日～２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも８週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に投与されるものである前記ステップ、
ここで、各用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０～約６００ｍｇである。

【請求項17】

前記ステップ（ｂ）に続いて、前記方法が、さらに、（ｃ）前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を前記対象に対して投与するステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項18】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第三の用量が、直前の用量の１週～６週後に投与される、請求項１７に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項19】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質の前記１つ以上の第三の用量（複数可）の各々が、前記対象に対して、直前の用量の２週後に投与される、請求項１８に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項20】

前記方法が、以下のステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に投与されるものである前記ステップ、
ここで、各用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約２５０～約３５０ｍｇである。

【請求項21】

前記方法が、以下のステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【請求項22】

前記方法が、以下のステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に投与されるものである前記ステップ、
ここで、各用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【請求項23】

前記方法が、以下のステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【請求項24】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項25】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療方法であって、前記対象に対して、治療有効量のＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【請求項26】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記皮膚感染症の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【請求項27】

前記方法が、請求項４～２３のいずれか１項に定義される、請求項２４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、請求項２５に記載の方法または請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項29】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療方法であって、前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記掻痒の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【請求項31】

前記方法が、請求項４～２３のいずれか１項に定義される、請求項２８に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、請求項２９に記載の方法または請求項３０に記載の使用。

【請求項32】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項33】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法であって、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【請求項34】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記湿疹関連睡眠妨害の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【請求項35】

前記方法が、請求項４～２３のいずれか１項に定義される、請求項３２に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、請求項３３に記載の方法または請求項３４に記載の使用。

【請求項36】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項37】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療方法であって、前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【請求項38】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記不安及び／またはうつ病の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【請求項39】

前記方法が、請求項４～２３のいずれか１項に定義される、請求項３６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、請求項３７に記載の方法または請求項３８に記載の使用。

【請求項40】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【請求項41】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法であって、前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【請求項42】

中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記健康状態及び／または生活の質の改善方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【請求項43】

前記方法が、請求項４～２３のいずれか１項に定義される、請求項４０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、請求項４１に記載の方法または請求項４２に記載の使用。

【請求項44】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量が、１回または２回の注射で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項45】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量が、皮下投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項46】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量が、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が、ｐＨ５．５を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項47】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項48】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、モノクローナル抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項49】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、ヒト抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項50】

前記ＩＬ－１３抗体が、ＩｇＧ４抗体である、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項51】

前記ＩＬ－１３結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、請求項４７～５０のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項52】

前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項４７～５１のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用であって、
（ｉ）前記重鎖可変領域が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、
（ｉｉ）前記軽鎖可変領域が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、前記使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項53】

前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、さらに、
（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または
（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４７～５２のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項54】

前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含む、請求項４７～５３のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項55】

前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４７～５４のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項56】

前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む、請求項４７～５５のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項57】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、単剤療法として投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【請求項58】

前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質、例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片を使用した、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、皮膚のバリア機能及び免疫応答を混乱させる遺伝的及び環境的要因から生じる不均一な炎症性皮膚疾患である（Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．Ｙ．ａｎｄ Ｇｕｔｔｍａｎ－Ｙａｓｓｋｙ，Ｅ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４；１３４：７６９－７７９）。現在の管理は、概して、炎症を抑制し、皮膚バリア機能を回復させ、重複感染を防ぐための治療の組み合わせを含む（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ａ．，Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．，Ｄｅｌｅｕｒａｎ，Ｍ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，Ｓｚａｌａｉ，Ｚ．，Ｋｕｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＥＴＦＡＤ／ＥＡＤＶ Ｅｃｚｅｍａ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ２０１５ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１６；３０：７２９－７４７）。

【0003】

局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）は、ＡＤ患者に対して圧倒的に最も頻繁に処方される薬物のクラスであるが、ＴＣＳの長期適用は推奨されない。局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）は、一般に短期治療として効果的で安全である。皮膚の悪性腫瘍及びリンパ腫のリスクの増加により、規制当局は、例えば、処方情報で局所タクロリムス及びピメクロリムスの長期的な安全性に関する警告を義務付けるように指示した。第一世代の抗ヒスタミン剤は、掻痒（かゆみ）の急性対症療法のために広く処方されているが、その有効性は限られており、主にその鎮静効果に帰する。経口免疫抑制剤及びグルココルチコイドは効果的であるが、重度の毒性と副作用を伴うことがあるため、それらの使用は短期間の、及び／または間欠的な療法に限定される。

【0004】

シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）は、一部の地域における重度のＡＤの療法であり、液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方に影響を与える免疫抑制剤であるが、これは、感染に対する感受性を高め、がんの免疫監視を減少させる。その他の一般的に認識されている毒性としては、高血圧ならびに腎機能及び肝機能の障害が挙げられる。さらに、ＣＳＡは他の一般に使用される薬物と相互作用し、それらの代謝と効果に影響を与える可能性がある。全身性免疫抑制剤は、これらが有害事象を伴い、長期使用に適さないため、通常は中等度から重度のＡＤの治療に使用が限られる（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ａ．，Ｏｒａｎｊｅ，Ａ．，Ｄｅｌｅｕｒａｎ，Ｍ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｄ．，Ｓｚａｌａｉ，Ｚ．，Ｋｕｎｚ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．ＥＴＦＡＤ／ＥＡＤＶ Ｅｃｚｅｍａ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ２０１５ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１６；３０：７２９－７４７）。従って、単に症状を緩和するのではなく、ＡＤの病態生理学のメカニズムを標的とする、より効果的で忍容性の高い療法が必要である。

【0005】

ＡＤの１つの重要な特徴は、病変皮膚及び非病変皮膚におけるＩＬ－１３及びインターロイキン－４（ＩＬ－４）の上方制御であり、両方のサイトカインがＡＤの病因に寄与する可能性があることを示唆している（Ｎｏｍｕｒａ，Ｉ．，Ｇｏｌｅｖａ，Ｅ．，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｈａｍｉｄ，Ｑ．Ａ．，Ｏｎｇ，Ｐ．Ｙ．，Ｈａｌｌ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｉｌｉｅｕ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｓｋｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｇｅｎｅｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３；１７１：３２６２－３２６９、Ｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｈ．，Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｙ．，ａｎｄ Ｕｅｈａｒａ，Ｍ．Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ＩＬ－４ ａｎｄ ＩＬ－１３ ｉｎ ｌｅｓｉｏｎａｌ ｓｋｉｎ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２００４；２９５：４５９－４６４参照）。さらに、ＡＤの重症度は、ＩＬ－１３及び関連するケモカインｍＲＮＡ及び血清レベルの増加と関連しているが、一方ＩＬ－１３濃度の低下は、治療反応及び臨床アウトカムの改善と相関している。ＩＬ－４及びＩＬ－１３の両シグナル伝達を阻害するヒトｍＡｂであるデュピルマブによる治療によって、ＡＤ症状の改善が示されたが、これらのサイトカインの各々のＡＤ病因への相対的な寄与は不明であった。

【0006】

実際の臨床現場では、デュピルマブを投与されている患者における結膜炎の有病率は、文献の系統的レビューに基づいて２６％と推定されており（Ｈａｌｌｉｎｇ ＡＳ ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｌ－ｗｏｒｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０２０）、適切な眼科治療にもかかわらず、持続する可能性がある（Ａｃｈｔｅｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ ２０２０）。さらに、デュピルマブによる眼の合併症、例えば、結膜炎の発生率は、ＡＤの重症度とともに増加することが示されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ ＥＬ ｅｔ ａｌ．Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：１０９０－１０９１、Ｔｈｙｓｓｅｎ ＪＰ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１７；７７：２８０－２８６ ｅ２８１）。デュピルマブ治療中の眼科的副作用は、ＡＤ患者でのみ観察されており、鼻ポリープ、喘息または好酸球性食道炎を伴う慢性副鼻腔炎の試験では観察されていない（Ｂａｃｈｅｒｔ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｏｎ ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐ ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ａｎｄ ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ ２０１６；３１５：４６９－４７９、Ｃａｓｔｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ａｓｔｈｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７８：２４８６－２４９６、Ｈｉｒａｎｏ Ｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ２ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０２０；１５８：１１１－１２２．ｅ１１０）ため、ＡＤ固有の素因が存在することが示唆される。ＡＤの治療薬としてデュピルマブが導入されて以来、結膜炎は重要な有害事象として特定されており、その結果、眼科医との協力が強化されている（Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．Ａ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ．Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒ＆Ｄ ２０１９；１９：３１１－３１８、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ ２０１８）。

【0007】

ＩＬ－１３は、１１４個のアミノ酸のサイトカインであり、未修飾の分子量は約１２ｋＤａである。ＩＬ－１３は、ＩＬ－４と最も密接に関連しており、アミノ酸レベルで３０％の配列相同性を共有している。ヒトＩＬ－１３遺伝子は、ＩＬ－４遺伝子に隣接する染色体５ｑ３１に位置する。最初は、Ｔｈ２ ＣＤ４＋リンパ球由来のサイトカインとして同定されたが、ＩＬ－１３はまた、Ｔｈ１ ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔリンパ球ＮＫ細胞、及び非Ｔ細胞集団、例えば、マスト細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージ、単球及び気道平滑筋細胞によっても産生される。ＩＬ－１３は、複数の疾患、特に、炎症反応によって引き起こされる疾患と関連している。例えば、ナイーブ非感作げっ歯類の気道への組み換えＩＬ－１３の投与により、気道炎症、粘液産生及び気道過敏性を含めた喘息表現型の多くの側面が引き起こされることが分かった。同様の表現型が、ＩＬ－１３を肺で特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウスで観察された。このモデルでは、ＩＬ－１３へのより慢性的な曝露により、線維化も生じた。

【0008】

ＩＬ－１３遺伝子の複数の遺伝的多型もまた、アレルギー疾患に関連づけられている。特に、アミノ酸１３０のアルギニン残基がグルタミンで置換された（Ｑ１３０Ｒ）ＩＬ－１３遺伝子のバリアントは、気管支喘息、アトピー性皮膚炎及び血清ＩｇＥレベルの上昇と関連づけられている。この特定のＩＬ－１３バリアントは、そのアミノ酸数から２０アミノ酸のシグナル配列を除外するいくつかのグループによって、Ｑ１１０Ｒバリアント（アミノ酸１１０のアルギニン残基がグルタミンで置換されている）とも呼ばれる。

【0009】

トラロキヌマブ（ＣＡＴ－３５４及びＢＡＫ５０２Ｇ９としても知られる）は、Ｑ１３０Ｒバリアントを含めたＩＬ－１３に結合してこれを中和する完全ヒト治療用抗体である（Ｐｏｐｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０１７）４２９（２）：２０８－２１９、Ｍａｙ，Ｒ．Ｄ．，Ｍｏｎｋ，Ｐ．Ｄ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｍａｎｕｅｌ，Ｄ．，Ｄｅｍｐｓｅｙ，Ｆ．，Ｄａｖｉｓ，Ｎ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＣＡＴ－３５４，ａｎ ＩＬ－１３ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｓｔｈｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２；１６６：１７７－１９３参照）。

【0010】

トラロキヌマブは、成人２０４人を対象としたＡＤの治療に対する第２ｂ相試験で以前に試験された。この試験では、患者に、４５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの皮下トラロキヌマブまたはプラセボを２週おきに局所グルココルチコイドとともに１２週間投与したところ、プラセボと比較して、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインからの変化が改善されることとともに、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、及び掻痒の数値評価尺度スコアの改善が見られた（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１４３（１）：１３５－１４１）。

【0011】

例えば、上で言及した問題の少なくともいくつかに対処する、ＡＤのさらなる改善された治療が当技術分野で依然として望まれている。

【発明の概要】

【0012】

本発明者らは、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブのような抗ＩＬ－１３抗体）に対する患者の反応が、抗体の投与頻度を減少させても維持されることを見出した。投与頻度を減少させることには、多くの利点、例えば、患者コンプライアンスの改善（例えば、注射回数の減少）、患者ごとに必要な薬物の総量の減少、臨床医の関与の軽減（例えば、治療を自身で施せない場合）が関係している。患者は、治療用タンパク質に対する抗体を作ることがあり、これが治療効果を中和する。これは、短期間の使用（例えば、がん治療）では問題にならない傾向があるが、使用期間及び薬物曝露に伴ってその可能性が高くなる。投与頻度によって薬物曝露を減らすことが、この影響を防ぐのに役立つ場合がある。薬物曝露が増えると、副作用の可能性も高まる。投与頻度を減らすと、副作用が軽減される可能性がある。従って、忍容性（治療の有効性とその副作用のバランス）も改善され得る。

【0013】

従って、１つの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。

【0014】

別の態様では、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療を必要とする対象におけるその治療方法を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。

【0015】

さらなる態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）の使用を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。

【0016】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0017】

別の態様では、本発明は、対象における皮膚感染症の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ微生物の皮膚感染を有する対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0018】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療方法を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0019】

別の態様では、本発明は、対象における皮膚感染症の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ微生物の皮膚感染を有する対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0020】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0021】

別の態様では、本発明は、対象における皮膚感染症の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ微生物の皮膚感染を有する対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0022】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0023】

別の態様では、本発明は、対象における掻痒の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ掻痒がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0024】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療方法を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0025】

別の態様では、本発明は、対象における掻痒の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ掻痒がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0026】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0027】

別の態様では、本発明は、対象における掻痒の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ掻痒がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0028】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0029】

別の態様では、本発明は、対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ湿疹関連睡眠妨害がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。

【0030】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0031】

別の態様では、本発明は、対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ湿疹関連睡眠妨害がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。

【0032】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。

【0033】

別の態様では、本発明は、対象における湿疹関連睡眠妨害の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ湿疹関連睡眠妨害がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。

【0034】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、ベースラインのＨＡＤＳスコア８以上を有し得る。

【0035】

別の態様では、本発明は、対象における不安及び／またはうつ病の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ不安及び／またはうつ病がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、ベースラインのＨＡＤＳスコア８以上を有し得る。

【0036】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療方法を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、ベースラインのＨＡＤＳスコア８以上を有し得る。

【0037】

別の態様では、本発明は、対象における不安及び／またはうつ病の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ不安及び／またはうつ病がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、ベースラインのＨＡＤＳスコア８以上を有し得る。

【0038】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、ベースラインのＨＡＤＳスコア８以上を有し得る。

【0039】

別の態様では、本発明は、対象における不安及び／またはうつ病の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ不安及び／またはうつ病がある対象を選択するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、ベースラインのＨＡＤＳスコア８以上を有し得る。

【0040】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象の健康状態及び／または生活の質の改善は、該対象の（ｉ）ＳＦ－３６スコア、例えば、ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコア、（ｉｉ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ－Ｂスコアの向上によって判断され得る。

【0041】

別の態様では、本発明は、対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ健康状態及び／または生活の質の低下がある対象を選択するステップ、ならびに（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、該対象の健康状態及び／または生活の質の改善は、該対象の（ｉ）ＳＦ－３６スコア、例えば、身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコア、（ｉｉ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ－Ｂスコアの向上によって判断され得る。

【0042】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象の健康状態及び／または生活の質の改善は、該対象の（ｉ）ＳＦ－３６スコア、例えば、ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコア、（ｉｉ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ－Ｂスコアの向上によって判断され得る。

【0043】

別の態様では、本発明は、対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ健康状態及び／または生活の質の低下がある対象を選択するステップ、ならびに（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、該対象の健康状態及び／または生活の質の改善は、該対象の（ｉ）ＳＦ－３６スコア、例えば、ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコア、（ｉｉ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ－Ｂスコアの向上によって判断され得る。

【0044】

別の態様では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該対象の健康状態及び／または生活の質の改善は、該対象の（ｉ）ＳＦ－３６スコア、例えば、ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコア、（ｉｉ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ－Ｂスコアの向上によって判断され得る。

【0045】

別の態様では、本発明は、対象における健康状態及び／または生活の質の改善のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）中等度から重度または重度のＡＤでありかつ健康状態及び／または生活の質の低下がある対象を選択するステップ、ならびに（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、該対象の健康状態及び／または生活の質の改善は、該対象の（ｉ）ＳＦ－３６スコア、例えば、ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコア、（ｉｉ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコア、（ｉｉｉ）ＤＬＱＩスコア及び／またはＰＧＩ－Ｂスコアの向上によって判断され得る。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】トラロキヌマブ／ＴＣＳまたはプラセボ／ＴＣＳ（対照）の投与の１６週後にＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した患者の割合（％）である。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。

【図2】ベースライン時及びトラロキヌマブ／ＴＣＳまたはプラセボ／ＴＣＳ（対照）の投与の２週後の患者報告アウトカムのスコアである。ＥＲＳＩ＝湿疹関連睡眠妨害、ＰＯＥＭ＝患者自身による湿疹評価、ＤＬＱＩ＝皮膚の状態に関するアンケートである。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。

【図3】ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の２試験において、トラロキヌマブ単剤療法またはプラセボ（対照）の投与の１６週後にＩＧＡ－０／１を達成した患者の割合（％）である。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。

【図4】ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の２試験において、トラロキヌマブ単剤療法またはプラセボ（対照）の投与の１６週後にＥＡＳＩ－７５を達成した患者の割合（％）である。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）。

【図5】ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２の２試験において、ベースライン時及びトラロキヌマブ単剤療法またはプラセボ（対照）の投与の２週後の患者報告アウトカムのスコア。＊＝対照と比較した有意差（ｐ＜０．０５）である。Ａ ＥＲＳＩ＝湿疹関連睡眠妨害スコア、Ｂ ＰＯＥＭ＝患者自身による湿疹評価スコア、Ｃ ＤＬＱＩ＝皮膚の状態に関するアンケートスコア。

【図6】３２週時にＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した患者の割合（％）である。患者は、トラロキヌマブ／ＴＣＳ投与に対する１６週時の反応者であった。１６週目に、反応者を２群に分け、試験の残りの期間、トラロキヌマブ／ＴＣＳを２週おき（Ｑ２Ｗ）または４週おき（Ｑ４Ｗ）に投与した。

【図7】ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２試験の５２週目にＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した患者の割合（％）である。患者は、トラロキヌマブ投与に対する１６週時の反応者であった。１６週目に、反応者を群に分け、試験の残りの期間、トラロキヌマブを２週おき（Ｑ２Ｗ）または４週おき（Ｑ４Ｗ）に投与した。^†トラロキヌマブへの最初のランダム化後、救済治療薬を使用することなく１６週目でＩＧＡ－０／１を達成した患者で評価、^‡トラロキヌマブへの最初のランダム化後、救済治療薬を使用することなく１６週時にＥＡＳＩ－７５を達成した患者で評価。１６週以降に救済治療薬を投与された患者、または非盲検治療に移行した患者は、５２週時に非反応者と見なした。欠測値は、非反応として帰属させた。

【図8】ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２試験において、ベースライン時及びトラロキヌマブまたはプラセボ（対照）の投与の１６週後の副次的評価項目（ＳＣＯＲＡＤ、掻痒、ＤＬＱＩ及びＥＡＳＩ）のスコアである。ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、ＤＬＱＩ＝皮膚の状態に関するアンケート、ＥＡＳＩ＝湿疹面積重症度指数。

【図9】掻痒ＮＲＳの日内最高値のベースラインからの平均変化率（０～１６週の週平均）である。

【図10】トラロキヌマブ／ＴＣＳまたはプラセボ／ＴＣＳ（対照）による１６週間の投与後のＥＡＳＩ－５０及びＥＡＳＩ－９０の達成（ＥＣＺＴＲＡ３試験）。データの欠測がある患者は、非反応者に帰属させた。^＊プラセボ＋ＴＣＳに対してｐ＜０．０５、^＊＊プラセボ＋ＴＣＳに対してｐ＜０．０１、^＊＊＊プラセボ＋ＴＣＳに対してｐ＜０．００１。ＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩスコアの少なくとも５０％の低下。ＥＡＳＩ－９０、ＥＡＳＩスコアの少なくとも９０％の低下。

【図11】ＥＣＺＴＲＡ１～３試験における１６週間の投与後の湿疹関連睡眠妨害（ＥＲＳＩ）スコア。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。

【図12】ＥＣＺＴＲＡ１～３試験における１６週間の投与後の患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）スコア。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１。

【図13】ピボタル第３相試験及びＥＣＺＴＲＡ１＋２に関する週ごとのＨＡＤＳ合計スコアにおけるベースラインからの調整平均変化、初期投与期間：ＦＡＳ。

【図14】ＥＣＺＴＲＡ１＋２試験において、睡眠妨害日なし、１～２日、３～４日、５～６日、または毎日を報告した患者の割合。

【図15】トラロキヌマブ群及びプラセボ群のＥＡＳＩ－７５反応者におけるＳ．ａｕｒｅｕｓコロニー形成の比較。

【発明を実施するための形態】

【0047】

本発明は、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）を使用した、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法に関する。

【0048】

アトピー性皮膚炎
本明細書で使用される、「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、激しい掻痒（例えば、重度のかゆみ）ならびに鱗状及び乾性湿疹性病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。

【0049】

「アトピー性皮膚炎」という用語には、表皮バリア機能不全、アレルギー（例えば、ある特定の食物、花粉、メイド（ｍａｉｄ）、イエダニ、動物等に対するアレルギー）、放射線曝露、及び／または喘息によって引き起こされるまたはそれらと関連するＡＤが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、中等度から重度または重度のＡＤに関する。

【0050】

本明細書で使用される、「中等度から重度のＡＤ」は、多くの場合、持続的な細菌、ウイルスまたは真菌感染を合併する、激しい掻痒性の広範な皮膚病変を特徴とする。中等度から重度のＡＤはまた、慢性ＡＤも含む。多くの場合、該慢性病変には、皮膚の肥厚したプラーク、苔癬化及び線維性丘疹が含まれる。一般に、中等度から重度のＡＤに罹患する患者はまた、目、手及び体のしわの関与に加えて、体の皮膚の２０％超、または皮膚面積の１０％超が罹患している。中等度から重度のＡＤは、局所コルチコステロイドによる治療を頻繁に必要とする患者にも存在すると考えられている。本明細書で報告する臨床試験において、「中等度から重度のＡＤ」の被験者は、ＩＧＡスコア３～４を有する被験者であった。

【0051】

本明細書で使用される、「重度のＡＤ」とは、中効力及び高効力のＴＣＳ及び／または免疫抑制療法による治療に対して抵抗性の慢性再発性ＡＤを指す。重度のＡＤはまた、体表面積の２０％超が罹患している慢性的な激しい掻痒性病変も特徴とする。Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０：３３８－３５１）によれば、慢性ＡＤの対象には、重度のＡＤが存在すると考えることができ、それに対して強力な局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）での治療が適応され、及び／または該対象は、全身性コルチコステロイド及び／または非ステロイド性免疫抑制剤での治療に抵抗性がある。本明細書で報告する臨床試験において、「重度のＡＤ」の被験者は、ＩＧＡスコア４を有する被験者であった。従って、ある特定の実施形態では、該方法は、対象における重度のＡＤを治療し、該対象は、ベースライン時にＩＧＡスコア４を有する。「重度のＡＤ」の被験者は、スクリーニング時及びベースライン時に体表面積の少なくとも１０％にＡＤを有し、スクリーニング時及びベースライン時に２０以上のＥＡＳＩスコアを有し、スクリーニング時及びベースライン時に３以上のＩＧＡスコアを有し得る。

【0052】

対象
本明細書で使用される、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳類を含む。通常、該対象は、以下の実施例に示す通り、ヒトである。

【0053】

ＡＤ（特に中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤ）の対象は、非ステロイド性全身性免疫抑制剤による治療に対して抵抗性、非反応性または不十分に反応性である可能性がある。「非ステロイド性全身性免疫抑制剤」という用語には、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、及びインターフェロン－ガンマが含まれる。ある特定の実施形態では、該用語にはまた、免疫生物製剤、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）阻害剤（例えば、インフリキシマブ等の抗ＴＮＦａ抗体）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、エファリズマブ等の抗ＣＤ１１ａ抗体）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）も含まれる。従って、場合によっては、本明細書に記載の方法は、全身性免疫抑制剤による治療に対して抵抗性、非反応性（難治性）または不十分に反応性の対象におけるＡＤを治療し得る。「全身性免疫抑制剤に対して抵抗性、非反応性または不十分に反応性」という用語は、全身性免疫抑制剤で治療され、該免疫抑制剤が治療効果を示さなかったＡＤの対象、例えば、非ステロイド性全身性免疫抑制剤で１～３か月間治療され、１つ以上のＡＤ関連のパラメータスコアの減少が見られない中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤの対象（例えば、慢性再発性ＡＤの対象）を指す。治療効果の評価のための時間は、非ステロイド性全身性免疫抑制剤の作用の発現の典型的な時間枠に応じて異なる。かかる時間枠は周知である。例えば、シクロスポリンの場合、該作用の発現は、通常２～６週であるが、他の非ステロイド性全身性免疫抑制剤の場合、それは通常、約８～１２週である。

【0054】

いくつかの実施形態では、免疫抑制剤治療は、医師によって、該対象に対して医学的に望ましくないと考えられている。かかる対象は、以下の基準によって識別され得る：（１）事前の免疫抑制剤曝露がない、（２）現在、医学的禁忌（複数可）、または当該免疫抑制剤もしくは賦形剤（複数可）に対する過敏性、免疫抑制剤との併用が禁止されている薬剤の使用、あるいは免疫抑制剤による腎障害に対する感受性の増加または重篤な感染症のリスクの増加に起因して、免疫抑制剤治療の候補者ではない、（３）以前の免疫抑制剤への曝露における以前の不寛容及び／または許容できない毒性、及び／または（４）処方情報で指定された用量または期間を超える免疫抑制剤の要求。

【0055】

アトピー性皮膚炎、例えば、重度のアトピー性皮膚炎を治療するための本明細書に記載の方法のいずれにおいても、当該対象は、該アトピー性皮膚炎がシクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、例えば、経口シクロスポリンＡによって適切に制御されない対象の場合もあれば、該対象は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、例えば経口シクロスポリンＡの禁忌を有する対象の場合もある。

【0056】

ＣＳＡに対する不十分な反応は、最大６週間の高用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）後維持量（２～３ｍｇ／ｋｇ／日）までのＣＳＡの漸減でのＡＤの再燃または維持量で最低３か月後の再燃として定義される。再燃は、用量の増加、ｈｉｇｈｅｒ ｐｏｔｅｎｃｙクラスのＴＣＳへの切り替え、または別の全身性非ステロイド性免疫抑制薬の開始であり得る治療の拡大につながる徴候または症状の増加として定義される。

【0057】

ＣＳＡの禁忌としては、以下が挙げられる：
ｉ．医学的禁忌（例えば、投薬による管理不良高血圧）またはＣＳＡの活性物質または賦形剤に対する過敏性、
ｉｉ．禁止併用薬（例えば、スタチン、ジゴキシン、マクロライド、抗生物質、バルビツール酸、抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、セイヨウオトギリソウ）の使用、
ｉｉｉ．ＣＳＡによる腎障害（クレアチニンの上昇）及び肝障害（機能検査の上昇）に対する感受性の増加もしくは重篤な感染症のリスクの増加、
ｉｖ．不寛容もしくは許容できない毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能検査の上昇、管理不良高血圧、錯感覚、頭痛、吐き気、多毛症）、または
ｖ．用量５ｍｇ／ｋｇ／日を超えるＣＳＡの必要量、もしくは処方情報で指定されるものを超える継続期間（１年超）の必要性。

【0058】

ＡＤの治療
本明細書に記載の方法は、ＡＤを治療する。一般に、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、一時的にまたは永続的に症状を緩和する（軽減する、最小化する、もしくは排除する）こと、または症状の原因を軽減、最小化、もしくは排除することを意味する。

【0059】

ＡＤ関連パラメータ
ＡＤの重症度及びＡＤに対する薬物の影響を測定するために、様々なＡＤ関連パラメータが利用可能である。これらには、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、及び／または掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）が挙げられる。本明細書に記載の方法は、対象のＡＤ関連パラメータを改善し得る。代替的に、該方法は、対象のＡＤ関連パラメータの改善を維持し得る。該ＡＤ関連パラメータは、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、及び／または掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）から選択され得る。

【0060】

ＩＧＡは、臨床試験で被験者の全般的なＡＤの重症度を評価するために使用される手段であり、評価時の疾患の状態に基づいて０（消失）から４（重度）までの５段階のスケールに基づいている。

【表1】

【0061】

ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度及び程度を評価するために臨床診療及び臨床試験で使用される検証済の尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｅｃｚｅｍａ ａｒｅａ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＥＡＳＩ Ｅｖａｌｕａｔｏｒ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”（２００１）１０（１）：１１－１８）。ＳＣＯＲＡＤは、ＡＤの臨床試験及び臨床診療で最も一般的に使用される疾患重症度スコアの１つである（“Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｔｈｅ ＳＣＯＲＡＤ ｉｎｄｅｘ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｏｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９３）１８６（１）：２３－３１参照）。

【0062】

掻痒ＮＲＳの日内最高値は、ＦＤＡ及びＥＭＡの推奨に従って確立される（例えば、ＦＤＡ“Ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ：Ｕｓｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃｌａｉｍｓ．２００９”及びＥＭＡ“Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ（ＨＲＱｏＬ）ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１３９３９１／２００４．２００５を参照されたい）。掻痒ＮＲＳについては、被験者は、０（かゆみなし）～１０（想像できる最悪のかゆみ）の１１点のＮＲＳ（「掻痒ＮＲＳの日内最高値」）を使用して過去２４時間にわたる最悪のかゆみの重症度を評価する。

【0063】

各ＡＤ関連パラメータについて、改善または改善の維持は、ベースラインに対して測定される。これに関連した改善は、ＩＧＡスコアの低下、ＥＡＳＩスコアの低下、ＳＣＯＲＡＤスコアの低下（５０超が重度、２５～５０が中等度、２５未満が軽度）、掻痒ＮＲＳスコアの低下であり得る。各スコアは、ベースラインと比較される。

【0064】

該ベースラインは、ＡＤ関連のパラメータまたは患者関連アウトカム（または任意の他のパラメータ）の初期測定値であり、本明細書に記載の方法による投与の開始前に取られる、すなわち、「ベースライン用量」（他の場所で定義）前に取られる測定値である。

【0065】

治験責任医師による全般的評価０または１（ＩＧＡ０／１、炎症徴候消失または炎症徴候ほぼ消失の皮膚）、及び／または湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）は、ＡＤの第３相臨床試験における規制当局による有効性主要評価項目である。従って、本明細書に記載の方法は、好ましくは、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／またはベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）（例えば、本明細書における実施例１及び４に示す通り）を達成または維持し得る。いくつかの実施形態では、該方法は、ベースラインに対して湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）（例えば、実施例３に示す通り）を達成または維持し得る。

【0066】

さらに、または代替的に、本明細書に記載の方法は、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値（上記の掻痒ＮＲＳ参照）、湿疹関連睡眠妨害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）、病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）、短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）及びユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連アウトカム（ＰＲＯ）を改善し得る。

【0067】

湿疹関連睡眠妨害ＮＲＳの場合、被験者は、湿疹が前夜の睡眠をどれだけ妨げたかを、０（妨害なし）から１０（完全な妨害）までの１１点のＮＲＳを使用して評価する。ＰＯＥＭは、ＡＤ患者の臨床診療及び臨床試験の両方における疾患の症状を評価するために使用される検証済の質問票である（Ｃｈａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ－ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｅｃｚｅｍａ ｍｅａｓｕｒｅ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ”Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００４）１４０（１２）：１５１３－１５１９参照）。ＤＬＱＩは、皮膚疾患のある被験者に固有の内容を含む、患者が報告する検証済の質問票である（Ｆｉｎｌａｙ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）－ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ”Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９４）１９（３）：２１０－２１６参照）。患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）は、完了時に過去２４時間にわたって、ＡＤにどれほど悩まされていたかの被験者の認識をとらえるように設計されている。５段階のカテゴリーの反応スケールが使用される（「まったくない」、「わずか」、「ある程度」、「かなり」、「非常に」）。病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）は、一般的な病院環境での不安及び抑うつの状態を検出するために広く使用されているリッカート尺度のツールである（Ｚｉｇｍｏｎｄ ＡＳ，Ｓｎａｉｔｈ ＲＰ．”Ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ”．Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ．１９８３；６７（６）：３６１－７０参照）。このツールは、過去１週間の被験者の不安（７項目）及び抑うつ（７項目）を評価する１４項目からなる。各項目は、０～３で採点され、スコアが高いほど不安や抑うつが深刻であることを示す。短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）は、８つの健康ドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常生活機能（精神）、及び心の健康）のスコア、ならびに精神測定によって得られる２つのサマリースコア（身体的健康度及び精神的健康度）を生成することによって健康状態を評価するように設計された、患者報告による調査である（Ｗａｒｅ ＪＥＪ，Ｓｈｅｒｂｏｕｒｎｅ ＣＤ．”Ｔｈｅ ＭＯＳ ３６－ｉｔｅｍ ｓｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）．Ｉ．Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ａｎｄ ｉｔｅｍ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３－８３参照）。ユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、ユーロコルグループによって開発された標準化された健康状態の尺度であり、臨床的及び経済的評価のための単純で一般的な健康尺度を提供する（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．”Ａ ｓｉｎｇｌｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｕｒｒｅｎｃｙ ｆｏｒ ＥＱ－５Ｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｉｘ－ｃｏｕｎｔｒｙ ｓｔｕｄｙ”Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ：ＨＥＰＡＣ：ｈｅａｌｔｈ ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｅ．２００３；４（３）：２２２－３１参照）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、「今日」の健康状態を評価するために使用される自己記入質問書であり、２つのセクションに分かれている。第一のセクションは、５項目（移動の程度、身の回りの管理、普段の生活、痛み／不快感、及び不安／ふさぎこみ）を含み、各項目は、被験者によって、５段階のスケール（「問題がない」、「わずかに問題がある」、「中程度の問題がある」、「深刻な問題がある」、及び「極度の問題がある」）を使用して評価される。第二のセクションは、０（「想像できる最悪の健康状態」）と１００（「想像できる最高の健康状態」）に固定された垂直視覚的アナログスケールからなる。

【0068】

該方法は、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値、湿疹関連睡眠妨害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）、病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）、短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）及びユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの患者関連アウトカム（ＰＲＯ）の改善を維持し得る。各ＰＲＯについて、改善または改善の維持は、ベースラインに対する。これに関連した改善は、ＰＲＯスコアの低下（例えば、３点以上の低下）（または、例えば、ＤＬＱＩに関する４点以上の低下）の場合があり、該スコアは、ベースラインと比較される。

【0069】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）ＩＧＡスコアの２点以上の低下、（ｃ）掻痒ＮＲＳの３点以上の低下、（ｄ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｅ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、（ｆ）湿疹関連睡眠妨害の０．４点以上の低下、（ｇ）ＰＧＩ－Ｂスコアの１点以上の低下、（ｈ）ＨＡＤＳスコアの２点以上もしくは３点以上の低下、（ｉ）ＳＦ－３６身体的健康度スコアの４点以上の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアの２点以上の増加、及び／または（ｊ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの０．２点以上の増加。いくつかの実施形態では、該方法は、以下を維持し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）ＩＧＡスコアの２点以上の低下、（ｃ）掻痒ＮＲＳの３点以上の低下、（ｄ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｅ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、（ｆ）湿疹関連睡眠妨害の０．４点以上の低下、（ｇ）ＰＧＩ－Ｂスコアの１点以上の低下、（ｈ）ＨＡＤＳスコアの２点以上もしくは３点以上の低下、（ｉ）ＳＦ－３６身体的健康度スコアの４点以上の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアの２点以上の増加、及び／または（ｊ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの０．２点以上の増加。

【0070】

例えば、本明細書に記載の方法は、以下のうちの１つ以上（特にすべて）を達成し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）ＩＧＡスコアの２点以上の低下、（ｃ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、及び（ｄ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下。該方法は、以下のうちの１つ以上（またはすべて）を維持し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）ＩＧＡスコアの２点以上の低下、（ｃ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、及び（ｄ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下。

【0071】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）掻痒ＮＲＳの４点以上の低下、（ｂ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｃ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、及び／または（ｄ）湿疹関連睡眠妨害の２点以上の低下（例えば、２もしくは３週後、実施例２に示される通り）。

【0072】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）掻痒ＮＲＳの３点以上の低下、（ｃ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｄ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、及び／または（ｅ）ＰＧＩ－Ｂスコアの１点以上の低下（例えば、１２週後、実施例３に示される通り）。

【0073】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、及び／または（ｂ）湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）（例えば、２４週後、実施例３に示される通り、もしくは１６週後、実施例１１に示される通り）。

【0074】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）掻痒ＮＲＳの４点以上の低下、（ｂ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｃ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、及び／または（ｄ）湿疹関連睡眠妨害の約１点以上の低下（例えば、２もしくは３週後、実施例５に示される通り）。

【0075】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）ＨＡＤＳスコアの２点以上の低下もしくは３点以上の低下、（ｂ）ＳＦ－３６身体的健康度スコアの４点以上の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアの２点以上の増加、及び／または（ｃ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの０．２点以上の増加（例えば、１６週後、実施例９及び１０に示される通り）。

【0076】

好ましい実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下を達成し得る：（ａ）ＩＧＡスコア０もしくは１、（ｂ）ＳＣＯＲＡＤスコアの低下、（ｃ）掻痒ＮＲＳの４点以上の低下、及び／または（ｄ）ＤＬＱＩスコアの改善（例えば、１６週または２６週後、実施例１１に示される通り）。

【0077】

いくつかの実施形態では、該方法は、以下のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９またはすべてを達成し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）ＩＧＡスコアの２点以上の低下、（ｃ）掻痒ＮＲＳの３点以上の低下、（ｄ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｅ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、（ｆ）湿疹関連睡眠妨害の０．４点以上の低下、（ｇ）ＰＧＩ－Ｂスコアの１点以上の低下（例えば、実施例１～３に示される通り）、（ｈ）ＨＡＤＳスコアの２点以上もしくは３点以上の低下、（ｉ）ＳＦ－３６身体的健康度スコアの４点以上の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアの２点以上の増加、及び／または（ｊ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの０．２点以上の増加。

【0078】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、以下のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９またはすべてを維持し得る：（ａ）湿疹面積重症度指数の５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、（ｂ）ＩＧＡスコアの２点以上の低下、（ｃ）掻痒ＮＲＳの３点以上の低下、（ｄ）ＰＯＥＭスコアの４点以上の低下、（ｅ）ＤＬＱＩスコアの４点以上の低下、（ｆ）湿疹関連睡眠妨害の０．４点以上の低下、（ｇ）ＰＧＩ－Ｂスコアの１点以上の低下、（ｈ）ＨＡＤＳスコアの２点以上もしくは３点以上の低下、（ｉ）ＳＦ－３６身体的健康度スコアの４点以上の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアの２点以上の増加、及び／または（ｊ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの０．２点以上の増加。

【0079】

ＴＣＳ依存性
ＴＣＳの長期使用は、皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、及び全身吸収に関連するリスク（例えば、視床下部下垂体軸への影響、クッシング病等）のため、推奨されない。任意の局所療法の長期間にわたる、または広い表面積への繰り返しの適用は、患者コンプライアンスの低下にもつながり得る。

【0080】

本明細書に記載の方法は、ＡＤ（特に中等度から重度または重度のＡＤ）の対象の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）依存性を軽減し得る。

【0081】

依存性の低下は、本明細書に記載の方法の開始後、特定の時間間隔（例えば、１６週間）にわたって被験者によって適用されたＴＣＳを含む製剤の累積量（グラム）を、プラセボ投与された被験者と比較することによって評価され得る。例えば、被験者は、プラセボ投与被験者と比較して、１日あたりのＴＣＳの使用が、少なくとも０．２ｇ少ないか、少なくとも０．３ｇ少ないか、少なくとも０．４ｇ少ないか、または少なくとも０．５ｇ少ない可能性がある。典型的には、被験者は、プラセボ投与被験者と比較して、１日あたりのＴＣＳの使用が、少なくとも０．５ｇ少ない可能性がある（例えば、実施例１等の場合）。

【0082】

依存性の低下はまた、該方法の開始後、ベースラインで行われた同じ測定と比較して、ＴＣＳを使用しない日数（低効力のＴＣＳ及びＴＣＩが含まれる場合もある）によっても評価され得る。

【0083】

ＴＣＳは、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群及びＩＶ群の局所コルチコステロイドとして分類され得る。世界保健機関の解剖治療化学分類法によると、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較した活性に基づいて、弱／低（Ｉ群）効力、中効力（ＩＩ群）及び高効力（ＩＩＩ群）及び非常に高効力（ＩＶ群）に分類される。ＩＶ群のＴＣＳ（非常に高効力）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍強力であり、クロベタゾールプロピオン酸エステル及びハルシノニドを含む。ＩＩＩ群のＴＣＳ（高効力）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍強力であり、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸、モメタゾンフランカルボン酸エステル、及びアセポン酸メチルプレドニゾロンを含む。ＩＩ群のＴＣＳ（中高力）は、ヒドロコルチゾンの２～２５倍強力であり、クロベタゾン酪酸エステル及びトリアムシノロンアセトニドを含む。Ｉ群のＴＣＳ（低効力）は、ヒドロコルチゾンを含む。

【0084】

「ＴＣＳを使用しない日」という用語は、被験者が、ＩＩ群、ＩＩＩ群またはＩＶ群のＴＣＳを使用しない日を意味する。

【0085】

例えば、該被験者のＴＣＳを使用しない日数は、プラセボ投与被験者と比較して、１週間で平均約０．５日、約０．７５日、約１日、約１．５日、約２日、約３日またはそれ以上増加し得る。典型的には、該ＴＣＳを使用しない日数は、プラセボ投与被験者と比較して、約０．５日増加し得る（例えば、実施例１に示される通り）。

【0086】

以下の実施例に示す通り、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、被験者にＴＣＳの使用をやめさせるように使用することができるように、単剤療法として、すなわち、ＴＣＳなしで投与され得る。従って、本明細書に記載の方法では、中高力または高効力のＴＣＳが、該ＩＬ－１３結合タンパク質と並行して投与される場合もある。次いで、該方法の開始後、（例えば、３～４か月間にわたって）ＴＣＳの量を、ベースラインでのＴＣＳの量と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または約１００％減らすことができる。

【0087】

皮膚感染症の治療
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、皮膚感染症を治療する。一般に、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、一時的にまたは永続的に症状を緩和する（軽減する、最小化する、もしくは排除する）こと、または症状の原因を軽減、最小化、もしくは排除することを意味する。

【0088】

治療を受ける患者は、細菌感染症、真菌感染症、またはウイルス感染症等の微生物の皮膚感染を有する。例えば、該皮膚感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛包炎、感染性水疱、真菌症及び癜風であり得る。

【0089】

いくつかの実施形態では、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。「～と組み合わせて投与されない」とは、「同じ治療過程で投与されない」を意味する。いくつかの実施形態では、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、中等度から重度のＡＤを有する対象における皮膚感染症を治療するための単剤療法として投与される。

【0090】

いくつかの実施形態では、該ＩＬ－１３結合剤は、第二の治療薬、例えば、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩｇＥ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはインターフェロンγ（ＩＦＮγ）とともに投与される。該第二の治療薬は、当該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の前、後またはそれと同時に投与され得る。

【0091】

掻痒の治療
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、掻痒（すなわち、かゆみ）を治療する。

【0092】

掻痒の治療とは、ベースライン、例えば、治療前と比較した、掻痒数値化スコア（ＮＲＳ）の日内最高値の低下を意味する。いくつかの実施形態では、掻痒の治療は、ベースライン、例えば、治療前からの掻痒ＮＲＳの日内最高値の１点以上の低下、２点以上の低下、３点以上の低下、または４点以上の低下を特徴とする。

【0093】

掻痒ＮＲＳの日内最高値は、ＦＤＡ及びＥＭＡの推奨に従って定められる（例えば、ＦＤＡ“Ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｍｅａｓｕｒｅｓ：Ｕｓｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｃｌａｉｍｓ．２００９”及びＥＭＡ“Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ（ＨＲＱｏＬ）ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／１３９３９１／２００４．２００５を参照されたい）。掻痒ＮＲＳについては、被験者は、０（かゆみなし）～１０（想像できる最悪のかゆみ）の１１点のＮＲＳを使用して過去２４時間にわたる最悪のかゆみの重症度（「掻痒ＮＲＳの日内最高値」）を評価する。

【0094】

いくつかの実施形態では、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。「～と組み合わせて投与されない」とは、「同じ治療過程で投与されない」を意味する。いくつかの実施形態では、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、中等度から重度のＡＤを有する対象における掻痒を治療するための単剤療法として投与される。

【0095】

いくつかの実施形態では、当該対象は、アトピー性皮膚炎がシクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、例えば、経口シクロスポリンＡによって適切に制御されない対象の場合もあれば、該対象は、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、例えば経口シクロスポリンＡの禁忌を有する対象の場合もある。

【0096】

湿疹関連睡眠妨害の治療
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、湿疹関連睡眠妨害を治療する。

【0097】

湿疹関連睡眠妨害数値化スコア（ＮＲＳ）の場合、被験者は、湿疹が前夜の睡眠をどれだけ妨げたかを、０（妨害なし）から１０（完全な妨害）までの１１点のＮＲＳを使用して評価する。

【0098】

湿疹関連睡眠妨害の治療とは、ベースライン、例えば、治療前と比較した、湿疹関連睡眠妨害ＮＲＳの低下を意味する。いくつかの実施形態では、湿疹関連睡眠妨害ＮＲＳの治療は、ベースライン、例えば、治療前からの湿疹関連睡眠妨害ＮＲＳの０．４点以上の低下、１点以上の低下、２点以上の低下、または４点以上の低下を特徴とする。

【0099】

不安及びうつ病の治療
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、不安及び／またはうつ病を治療する。

【0100】

ＨＡＤＳを使用して不安及び／またはうつ病を評価する場合、患者は、質問票の１４項目を０～３に採点し、不安またはうつ病に関して合計スコア０～２１を得る。

【0101】

不安及び／またはうつ病の治療は、ベースライン、例えば、治療前と比較した、ＨＡＤＳスコアの低下、例えば、ＨＡＤＳ不安スコア及び／またはＨＡＤＳ抑うつスコアの低下を意味する。いくつかの実施形態では、不安及び／またはうつ病の治療は、ベースライン、例えば、治療前からのＨＡＤＳスコアの１点以上の低下、２点以上の低下、３点以上の低下、または４点以上の低下を特徴とする。

【0102】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＤ、例えば、中等度から重度のＡＤを有する対象における不安及び／またはうつ病を治療する。いくつかの好ましい実施形態では、該対象は、ベースライン（例えば、治療前）のＨＡＤＳスコア８以上、例えば、ベースラインのＨＡＤＳ不安スコア及び／またはＨＡＤＳ抑うつスコア８以上を有し得る。

【0103】

結膜炎患者の治療
いくつかの態様では、本発明は、局所コルチコステロイドと組み合わせたＩＬ－１３結合タンパク質で治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与され、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0104】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）局所コルチコステロイドと組み合わせたＩＬ－１３結合タンパク質で治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象を選択するステップ、（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップ、及び（ｃ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与され、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0105】

いくつかの態様では、本発明は、局所コルチコステロイドと組み合わせたＩＬ－１３結合タンパク質で治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与され、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0106】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）局所コルチコステロイドと組み合わせたＩＬ－１３結合タンパク質で治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象を選択するステップ、（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップ、及び（ｃ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与され、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0107】

いくつかの態様では、本発明は、局所コルチコステロイドと組み合わせたＩＬ－１３結合タンパク質で治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象におけるアトピー性皮膚炎の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量は、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与され、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0108】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）局所コルチコステロイドと組み合わせた該ＩＬ－１３結合タンパク質で治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象を選択するステップ、（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質が、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップ、及び（ｃ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量は、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与され、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されないものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0109】

いくつかの態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、該対象は、結膜炎を経験した結果として、デュピルマブ療法を中断している。

【0110】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質を提供し、該方法は、（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象を選択するステップ、（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｃ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、該対象は、結膜炎を経験した結果として、デュピルマブ療法を中断している。

【0111】

いくつかの態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、該対象は、結膜炎を経験した結果として、デュピルマブ療法を中断している。

【0112】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象を選択するステップ、（ｂ）該対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｃ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、該対象は、結膜炎を経験した結果として、デュピルマブ療法を中断している。

【0113】

いくつかの態様では、本発明は、抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象におけるアトピー性皮膚炎の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、該対象は、結膜炎を経験した結果として、デュピルマブ療法を中断している。

【0114】

いくつかの態様では、本発明は、対象におけるアトピー性皮膚炎の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用を提供し、該方法は、（ａ）抗ＩＬ４Ｒα抗体またはＩＬ４／ＩＬ１３シグナル伝達を阻害する抗体、例えば、デュピルマブで治療した場合に結膜炎を経験したことがある対象を選択するステップ、（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｃ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、該対象に対して局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない。いくつかの実施形態では、該対象は、結膜炎を経験した結果として、デュピルマブ療法を中断している。

【0115】

代替療法による治療後に結膜炎を経験しているＡＤ患者の治療に関する上記の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものであるステップ、
（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または２６日～３０日後に該対象に対して投与されるものであるステップ、ここで、該１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、該１つ以上の事前の用量の第一の用量の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0116】

代替療法による治療後に結膜炎を経験しているＡＤ患者の治療に関する上記の態様のいくつかの実施形態では、該方法は、以下のステップを含む：
（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものであるステップ、
（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週または約４週後に該対象に対して投与されるものであるステップ、ここで、該１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、該１つ以上の事前の用量の第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0117】

ＩＬ－１３結合タンパク質
ＩＬ－１３結合タンパク質は、ヒトＩＬ－１３に特異的に結合し、これを中和するタンパク質である。

【0118】

本明細書において、「特異的に結合する」という用語は、タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）が、抗原と生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成することを意味する。タンパク質が抗原に特異的に結合するかどうかを判断する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ ２００バイオセンサー（ＢＩＡｃｏｒｅ ＡＢ）を使用）等を含む。例えば、ＩＬ－１３と「特異的に結合する」ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）は、表面プラズモン共鳴によって２５℃で測定して、Ｋ_Ｄ約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満または約０．０５ｎＭ未満でＩＬ－１３に結合し得る。例示的な抗体であるトラロキヌマブは、表面プラズモン共鳴によって測定して（詳細な方法についてはＷＯ２００５／００７６９９を参照されたい）、Ｋ_Ｄ１７８ｐＭでヒト結合ヒトＩＬ－１３と結合する。従って、好ましい実施形態では、該抗ＩＬ－１３抗体は、３７℃または２５℃で表面プラズモン共鳴によって測定して、Ｋ_Ｄ約２００ｐＭ未満を有する。ＩＬ－１３結合タンパク質は、ヒトＩＬ－１３に特異的と結合するが、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－１３に対して交差反応性を有する場合もある。

【0119】

中和活性を測定する方法は、当技術分野で周知である。中和活性は、ＷＯ２００５／００７６９９に記載の通り、ＩＬ－１３に向けられていない対照抗体と比較した、ＩＬ－１３依存性ＴＦ－１細胞増殖アッセイで測定され得る。このアッセイでは、ＩＬ－１３依存性増殖の阻害は、分裂細胞の新たに合成されたＤＮＡへのトリチウム化チミジンの取り込みの減少を測定して判断される。簡潔には、市販のＴＦ－１細胞を付属のプロトコルに従って維持する。アッセイ培地は、５％ＦＢＳ及び１％ピルビン酸ナトリウムを含むＧＬＵＴＡＭＡＸ Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）添加ＲＰＭＩ－１６４０を含む。各アッセイの前に、ＴＦ－１細胞を３００ｘｇで５分間遠心分離してペレット化し、培地を吸引除去し、細胞をアッセイ培地に再懸濁する。このプロセスを、１０^５細胞／ｍＬの最終濃度でアッセイ培地に再懸濁した細胞で２回繰り返す。抗体の試験溶液（三連）をアッセイ培地で所望の濃度に希釈する。ＩＬ－１３に向けられていない抗体を陰性対照として使用する。組み換え細菌由来のヒトまたはマウスＩＬ－１３を、９６ウェルのアッセイプレートにて、総量１００μＬ／ウェルで適切な試験抗体と混合した場合の最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまで加えた。アッセイで使用されるＩＬ－１３の濃度は、最終アッセイ濃度が最大増殖応答の約８０％を与える用量として選択される。すべてのサンプルを室温で３０分間インキュベートする。次に、１００μＬの再懸濁細胞を各アッセイポイントに加えて、総アッセイ量を２００μＬ／ウェルにする。アッセイプレートを３７℃にて、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。２５μＬのトリチウム化チミジン（１０μＣｉ／ｍＬ）を次いで各アッセイポイントに加え、アッセイプレートをさらに４時間、インキュベーターに戻す。セルハーベスターを使用して、ガラス繊維フィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上に細胞を回収する。チミジンの取り込みを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレート液体シンチレーションカウンターを使用して測定する。

【0120】

抗ＩＬ－１３抗体及びそのＩＬ－１３結合
典型的には、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片である。

【0121】

本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖、すなわち、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。通常の抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶ_Ｈと略記される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、すなわち、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶ_Ｌと略記される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。該Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、さらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に分割される。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。場合によっては、該抗ＩＬ－１３抗体（またはそのＩＬ－１３結合断片もしくは誘導体）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一の場合もあれば、天然または人工的に修飾される場合もある。

【0122】

該抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ等の任意の型の定常領域に由来し得る。一般に、該抗体は、ＩｇＧ（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）である。好ましくは、該抗体は、本明細書で例示するように、ＩｇＧ４である。

【0123】

該抗体は、マウス、ヒト、霊長類、ヒト化またはキメラ抗体であり得る。該抗体は、ポリクローナルでもモノクローナルでもよい。治療用途には、モノクローナル及びヒト（またはヒト化）抗体が好ましい。特に好ましい実施形態では、該抗体は、ヒトまたはヒト化、及びモノクローナルである。

【0124】

該抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体であり得る。多重特異性抗体または抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能な通常の技術を使用して、本明細書に記載の抗体または抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応し得る。例えば、免疫グロブリンの１つのアームがＩＬ－１３に特異的であり、該免疫グロブリンの他方のアームが第二の治療標的に特異的であるか、または治療部分に結合している、二重特異性抗体を使用する方法。

【0125】

抗ＩＬ－１３抗体のＩＬ－１３結合断片は、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドであり得る。かかる断片は、例えば、タンパク質分解消化または抗体可変ドメイン及び任意に定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組み換え遺伝子工学技術等の任意の適切な標準的技術を使用して、完全抗体分子から得てもよい。かかるＤＮＡは既知であり、及び／または、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、または合成され得る。ＤＮＡは、化学的に、または分子生物学技術を使用して配列決定及び操作される場合があり、例えば、１つ以上の可変及び／または定常ドメインが適切なコンフィギュレーションに配置されるか、またはコドンが導入され、システイン残基が創出され、アミノ酸の修飾、追加、もしくは削除等がなされる。

【0126】

ＩＬ－１３結合断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂ断片、及び他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディ等）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインが挙げられる。

【0127】

抗ＩＬ－１３結合抗体のＩＬ－１３結合断片は、通常、少なくとも１つの可変ドメインを含む。該可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってよく、通常は、少なくとも１つのＣＤＲを含み、これは、１つ以上のフレームワーク配列に隣接するか、または１つ以上のフレームワーク配列とインフレームである。Ｖ_Ｌドメインと会合したＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片では、該Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインは、任意の適切な配置で、互いに対して位置し得る。例えば、該可変領域は二量体であり得るとともに、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含み得る。代替的に、抗体の抗原結合断片は、単量体のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを含み得る。

【0128】

該抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。該抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む場合があり、ここで、（ｉ）該重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、（ｉｉ）該軽鎖可変領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。さらに、該抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、さらに、（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。該抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含み得る。

【0129】

該抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片は、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。場合によっては、該抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片もしくはＩＬ－１３結合誘導体は、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む。

【0130】

本明細書に記載の方法で使用され得る１つのかかる抗体は、抗ＩＬ－１３抗体であるトラロキヌマブである（“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ）”ｌｉｓｔ １０２（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２００９）２３（４）：ｐｐ ３４８）に記載の通り）。トラロキヌマブは、ヒトＩＬ－１３に特異的に結合し、これを中和する完全ヒトＩｇＧ４－ラムダ抗体である。

【表2-1】

【表2-2】

【0131】

抗体及びその断片を同定、単離及び試験（例えば、結合及び中和）する方法は、当技術分野で周知である。様々な抗ＩＬ－１３抗体及び断片の同定及び特性評価を開示し、それを行うための適切な方法を提供するＷＯ２００５／００７６９９を参照されたい。

【0132】

用量及び投与計画
本発明は、本明細書に記載の任意の治療方法での使用のための上記のインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）を提供し、該方法は、（ａ）対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む。好ましくは、各第二の用量は、直前の用量の１２日～１６日後に該対象に対して投与され、例えば、直前の用量の１４日後、または直前の用量の２５日～３１日後、例えば、直前の用量の約４週後に投与される。

【0133】

「用量」という用語は、特定の治療日に対象に対して投与されるＩＬ－１３結合タンパク質の量（質量）を指す。例えば、用量３００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質とは、治療日に合計３００ｍｇのＩＬ－１３結合タンパク質が対象に与えられることを意味する。通常、用量は、単一の投与ステップ（例えば、１回の注射）で投与される。しかしながら、いくつかの実施形態では、対象に所望の用量を提供するために、１回、２回、３回またはそれ以上の投与ステップ（例えば、１回、２回、３回またはそれ以上の注射）が使用され得る。

【0134】

「事前の用量」、「第一の用量」、「第二の用量」、及び「第三の用量」という用語は、ＩＬ－１３結合タンパク質の投与の時系列を指す。「第一の用量」という用語は、ＩＬ－１３結合タンパク質の単回投与であり、１つ以上の第二の用量（複数可）がこれに続く。該第一の用量に、１つ以上の事前の用量（複数可）が先行する場合もあれば、該「第一の用量」が、本明細書に記載の方法による治療の開始の場合もある（後者の場合、この用量が従って、「ベースライン用量」と呼ばれ得る）。該第一の用量に続くのは、１つ以上の第二の用量（複数可）であり、該１つ以上の第二の用量（複数可）の後に、１つ以上の第三の用量（複数可）が続き得る。

【0135】

「直前の用量」という表現は、一連の複数回投与において、一連の次の用量の投与の前にＩＬ－１３結合タンパク質の用量を介在させずに、患者に投与されるＩＬ－１３結合タンパク質の用量を意味する。

【0136】

「投与頻度」は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の用量を投与する頻度である。従って、投与頻度の減少は、用量間の時間間隔の増加を意味する。投与頻度に関連して使用される共通用語は、ＱＷ（週１回）、Ｑ２Ｗ（２週間に１回）、Ｑ３Ｗ（３週おき）、またはＱ４Ｗ（４週おき）である。

【0137】

該第一の用量は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇであり得る。例えば、該第一の用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。場合によっては、該第一の用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、該第一の用量はＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである（例えば、実施例に示す通り）。

【0138】

各第二の用量は、直前の用量から１８日～３５日後、２１日～３５日後、２２日～３４日後、２４日～３２日後、２５日～３１日後、２６日～３０日後、または２７日～２９日後に当該対象に対して投与され得る。ある特定の場合では、各第二の用量は、直前の用量の約２８日後に当該対象に対して投与され得る（本明細書に例示する通り）。

【0139】

本明細書に記載の方法では、該方法は、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善が得られるまで行われ得る。場合によっては、該方法は、ＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を、約２週間、約３週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２４週間、約６か月、約３２週間、約３６週間、約１年、または約５２週間でもたらし得る。好ましい実施形態では、該ＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善は、約１６週間でもたらされる（例えば、ＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアの改善、実施例１及び実施例４等の場合）。

【0140】

場合によっては、該方法は、当該対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。例えば、該対象は、約４週間、約８週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２４週間、約６か月、約３２週間、約３６週間、約１年、または約５２週間で低疾患状態に達し得る。好ましい実施形態では、該対象は、約１６週間で低疾患状態に達し得る（実施例１及び実施例４等の場合）。

【0141】

場合によっては、該方法は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも６か月、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く行われ得る。場合によっては、該方法は、約２週間、約３週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２４週間、約６か月、約３２週間、約３６週間、約１年、約５２週間行われ得る。好ましい実施形態では、該方法は、少なくとも１６週間（例えば、実施例１及び実施例４等の場合）、少なくとも３２週間（例えば、実施例１等の場合）または少なくとも５２週間（例えば、実施例４等の場合）行われる。

【0142】

本明細書において、「低疾患状態」という表現は、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／またはベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）である。

【0143】

該方法のステップ（ｂ）（すなわち、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与すること）は、８週間～５２週間、１２～４０週間または１６～３６週間継続され得る（すなわち、複数の第二の用量を投与することによって）。該１つ以上の第二の用量（複数可）は、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも６か月、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、少なくとも５２週間またはそれより長く投与され得る。該方法のステップ（ｂ）は、約８週間、約１２週間、約３か月、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約６か月、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約１年、約５２週間またはそれより長く継続され得る（すなわち、複数の第二の用量を投与することによって）。好ましい実施形態では、該１つ以上の第二の用量（複数可）は、少なくとも１６週間（例えば、実施例１等の場合）または少なくとも３６週間（例えば、実施例４等の場合）投与される。さらに、または代替的に、ステップ（ｂ）は、該方法が、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善をもたらすまで継続され得る。ステップ（ｂ）は、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善を維持するように継続され得る。特定の場合には、ステップ（ｂ）は、該対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。

【0144】

各第二の用量は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇであり得る。例えば、各第二の用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。場合によっては、各第二の用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各第二の用量はＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである（例えば、実施例等の場合）。通常、該第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）は、ＩＬ－１３結合タンパク質の同量（すなわち、ミリグラム）である。

【0145】

好ましい実施形態では、該方法は、（ａ）対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）の第一の用量約３００ｍｇを投与するステップ、及び（ｂ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）の１つ以上の第二の用量（複数可）約３００ｍｇを投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に該対象に対して投与されるものであるステップを含み、任意に、該方法は、約１２週間行われる（すなわち、約３００ｍｇの該ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）が、該対象に対して、０週目、４週目、８週目及び１２週目に投与される）。好ましくは、各投与は皮下注射による。

【0146】

本明細書に記載の方法では、ステップ（ａ）（すなわち、対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与すること）の前に、該方法は、さらに、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を該対象に対して投与するステップを含み得る。各事前の用量は、直前の事前の用量の３日～６週後、例えば、１週～６週、１週～４週、１週～３週または１週～２週後に該対象に対して投与され得る。好ましい実施形態では、各事前の用量は、直前の事前の用量の１２日～１６日（例えば、約２週）後に該対象に対して投与される（実施例に示す通り）。

【0147】

該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を、２週間～３６週間、４週間～２０週間、８週間～１６週間、または１２週間～１６週間、例えば、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間またはそれより長く投与することを含み得る。好ましくは、該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を、約１６週間以下（例えば、実施例１及び４等の場合）投与することを含む。さらに、または代替的に、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を投与することは、該方法が、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善をもたらすまで継続され得る（複数の事前の用量を投与することによって）。ある特定の場合には、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を投与することは、該対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。例えば、該対象に対して該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１６週間投与した後に、該対象が本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの部分的改善を示す場合、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を該対象に対して投与することは、１６週間を超えて、例えば、約２０週間以上、約２４週間以上、約２８週間以上、約３２週間以上、約３６週間以上、約４０週間以上、約４４週間以上、約４８週間以上、または約５２週間以上、該方法が、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの必要な改善をもたらすまで継続され得る。好ましい実施形態では、各事前の用量は、直前の事前の用量の１２日～１６日（例えば、約２週）後に該対象に対して投与される。好ましくは、直前の事前の用量の１２日～１６日（例えば、約２週間）後に該１つ以上の事前の用量（複数可）を投与することは、該対象が、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／または該対象のベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成するまで継続される。該対象が所望の反応を達成した後、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）が、直前の用量の１５日～３５日後、好ましくは、直前の用量の２８日後に該対象に対して投与され得る。

【0148】

各事前の用量は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇであり得る。例えば、各事前の用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。場合によっては、該用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各事前の用量はＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである（例えば、実施例に示す通り）。

【0149】

１つ以上の事前の用量（複数可）を投与することが、本明細書に記載の１つ以上のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善をもたらす場合、該方法のステップ（ａ）及び（ｂ）（すなわち、該対象に対して該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）を投与すること）はさらに、該１つ以上のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムを改善、または維持し得る。該対象が、１つ以上の事前の用量（複数可）を投与することによって低疾患状態に達する場合、該方法のステップ（ａ）及び（ｂ）（すなわち、該対象に対して該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）を投与すること）は、該低疾患状態を維持し得る。好ましくは、１つ以上の事前の用量（複数可）を投与することは、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／または対象のベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する場合があり、これが次に方法ステップ（ａ）及び（ｂ）によって維持される（例えば、実施例１及び４に示す通り）。

【0150】

該方法が、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を含む場合、該１つ以上の事前の用量（複数可）の第一は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の投与の時系列における最初の用量であり、本明細書に記載の方法による治療の開始を示す。これらの場合の「第一の」事前の用量は、従って、「ベースライン用量」とも呼ばれ得る。

【0151】

例えば、本明細書に記載の方法は、（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約２週間～３６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の３日～２週後に投与されるものであるステップ、（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも８週間投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む場合があり、ここで、各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇである。

【0152】

本明細書に記載の方法はまた、（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものであるステップ、（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２～１６日（例えば、１４日）後または２６日～３０日（例えば、２８日）後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む場合があり、ここで、各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の２５０ｍｇ～３５０ｍｇである。

【0153】

本明細書に記載の方法はまた、（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものであるステップ、（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも８週間投与するステップを含む場合があり、ここで、該１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、該１つ以上の事前の用量の該第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0154】

本明細書に記載の方法はまた、（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものであるステップ、（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週または約４週後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む場合があり、ここで、各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0155】

本明細書に記載の方法はまた、（ｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものであるステップ、（ｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｉｉｉ）該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、該ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週～約４週後に該対象に対して投与されるものであるステップを含む場合があり、ここで、該１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、該１つ以上の事前の用量の第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0156】

本明細書に記載の使用及び方法では、ステップ（ｂ）（すなわち、対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与すること）に続いて、該方法は、さらに、（ｃ）該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を該対象に対して投与するステップを含み得る。

【0157】

各第三の用量は、直前の第三の用量の３日～６週後、例えば、１週～６週、１週～４週、１週～３週または１週～２週後に該対象に対して投与され得る。好ましい実施形態では、各第三の用量は、直前の第三の用量の１２日～１６日（例えば、約２週）後に該対象に対して投与される。

【0158】

該方法は、該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を、２週間～３６週間、４週間～２０週間、８週間～１６週間、または約１２週間～１６週間、例えば、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、もしくは約２０週間またはそれより長く投与することを含み得る。さらに、または代替的に、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を投与することは、該方法が、本明細書に記載のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善をもたらすまで継続され得る（複数の第三の用量を投与することによって）。ある特定の場合には、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を投与することは、該対象が低疾患状態に達するまで継続され得る。

【0159】

各第三の用量は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇであり得る。例えば、各第三の用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇである。場合によっては、該用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各第三の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0160】

方法ステップ（ａ）及び（ｂ）（及び任意にいずれかの事前の用量）が、本明細書に記載の１つ以上のＡＤ関連パラメータ／または患者関連アウトカムの改善をもたらす場合、ステップ（ｃ）（すなわち、該対象に対して該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を投与すること）はさらに、該１つ以上のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムを改善、または維持し得る。該対象に対して該ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）（及び任意にいずれかの事前の用量）を投与することによって該対象が低疾患状態に達する場合、ステップ（ｃ）（すなわち、該対象に対して該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を投与すること）は、該低疾患状態を維持し得る。例えば、第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）（及び任意にいずれかの事前の用量）は、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／または対象のベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する場合があり、これが次に方法ステップ（ｃ）によって維持される。

【0161】

本明細書に記載の方法では、ステップ（ｃ）に続いて、該方法は、さらに、１回以上のステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の反復を含んでもよく、例えば、一連の投与ステップは、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）、ステップ（ｃ）等を反復し続けてもよい。例えば、ステップ（ｃ）が、本明細書に記載の１つ以上のＡＤ関連パラメータ及び／または患者関連アウトカムの改善をもたらす場合、ステップ（ａ）及び（ｂ）の１回以上の反復は、該１つ以上のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムを維持し得る。該対象に対して、該ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を投与することによって該対象が低疾患状態に達する場合、ステップ（ａ）及び（ｂ）の１回以上の反復は、該低疾患状態を維持し得る。例えば、該１つ以上の第三の用量（複数可）は、治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０もしくは１及び／または対象のベースラインに対して湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）を達成する場合があり、これが次に方法ステップ（ａ）及び（ｂ）の１回以上の反復によって維持される。

【0162】

いくつかの実施形態では、各用量（該第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）、及び任意に該１つ以上の事前の用量（複数可）及び／または１つ以上の第三の用量（複数可））は、該ＩＬ－１３結合タンパク質の同量（ミリグラム）、例えば、該ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、ＩＬ－１３結合タンパク質の約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇまたは約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇである。特に、各用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇであり得る。場合によっては、該用量は、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、４００ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、または２００ｍｇ以下である。好ましい実施形態では、各用量（すなわち、該第一の用量及び１つ以上の第二の用量（複数可）、及び任意に該１つ以上の事前の用量（複数可）及び／または１つ以上の第三の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである（例えば、実施例に示す通り）。

【0163】

いくつかの実施形態では、該１つ以上の事前の用量及び／または該１つ以上の第三の用量の最初の用量は、ボーラス用量であり、これは、該ボーラス用量に続く用量の２倍である。

【0164】

いくつかの実施形態では、該１つ以上の事前の用量及び／または該１つ以上の第三の用量の最初の用量は、６００ｍｇ用量であり、該６００ｍｇ用量に続く用量（複数可）は、３００ｍｇ用量（複数可）である。

【0165】

いくつかの実施形態では、ボーラス用量は、上記の「１つ以上の事前の用量」の第一の用量として、またはステップ（ｃ）の第一の用量として与えられる。該ボーラスは、通常、次の投与で投与される用量の２倍量である。例えば、次に投与される用量が３００ｍｇである場合、６００ｍｇの用量がボーラス用量として使用され、次に投与される用量が６００ｍｇである場合、３００ｍｇの用量がボーラス用量として使用される。

【0166】

場合によっては、該１つ以上の事前の用量（複数可）及び該１つ以上の第三の用量（複数可）は、該対象に対して、同じ投与頻度間隔（例えば、直前の用量の約２週後）で投与され得る。

【0167】

投与
本明細書に記載の方法では、該ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）は、任意の適切な方法によって投与され得る。通常、投与は、非経口、例えば皮内、筋肉内、静脈内及び皮下である。皮下投与が特に好ましい（例えば、実施例に示す通り）。従って、ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量は、皮下投与され得る。

【0168】

投与は、好ましくは、「治療有効量」でなされ、これは、本明細書に記載の１つ以上のＡＤ関連パラメータまたは患者関連アウトカムの改善もしくは改善の維持、または低疾患状態の達成を示すのに十分なものである。

【0169】

投与は、任意の便宜的な経路による、例えば、注入またはボーラス注射による、上皮層または皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等）を介した吸収によるものでよい。

【0170】

皮下または静脈内送達は、標準的な針及びシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジを含む）によるものでよい。本明細書に記載の方法は、診療所での使用に限定されないことが想定される。従って、無針装置を使用した皮下注射もまた望ましい。かかる送達装置は、再利用可能な場合もあれば、使い捨ての場合もある。多数の再利用可能なペン及び自動注射器送達装置が当技術分野で既知であり、本発明での用途が見出される可能性がある。例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）１、１１及び１１１（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の用途で使用され得る皮下送達用の例示的な使い捨てペン送達装置としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖａ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられる。

【0171】

ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量は、必ずしも１回の投与ステップ（例えば、１回の注射または１つの錠剤等）で投与されるとは限らない。実際、該ＩＬ－１３結合タンパク質の（例えば、医薬組成物に含まれる）濃度に応じて、対象に対して必要な量のＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、３００ｍｇ用量）を提供するために、１回、２回、３回またはそれより多くの投与ステップ（例えば、１回、２回、３回またはそれより多くの注射）が必要な場合がある。従って、いくつかの実施形態では、ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量は、１回または２回の（例えば、皮下への）注射で投与される。通常、皮下注射は、体積約１．５ｍＬ以下、例えば、体積０．２～１．５ｍＬ、例えば、約１ｍＬを有する。

【0172】

単剤療法及び併用療法
本明細書に記載の方法は、単剤療法であってもよい（例えば、実施例４及び５等の場合）。本明細書で使用される、「単剤療法」という用語は、単一の薬物を使用して疾患または状態を治療する療法である。従って、単剤療法で治療される対象は、関連する障害、例えばＡＤ、皮膚感染、掻痒または湿疹関連睡眠妨害を治療するために単一の薬物のみを投与される。例えば、抗ＩＬ－１３抗体単剤療法は、ＡＤまたは皮膚感染症の治療のための唯一の薬物として、対象に対して抗ＩＬ－１３抗体を投与することを含む単剤療法を指す。

【0173】

本明細書に記載の方法は、併用療法であってもよい（例えば、実施例１～３等の場合）。本明細書で使用される、「併用療法」という用語は、複数の薬物を使用して疾患または状態を治療する療法である。例えば、併用療法で治療される対象は、ＡＤを治療するために複数（例えば、２つ、３つ、またはそれより多く）の薬物を投与される。

【0174】

いくつかの実施形態では、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所療法（例えば、局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤）と組み合わせて投与される。場合によっては、該追加治療（例えば、ＴＣＳまたはＴＣＩ）は、対象の必要に応じて投与される。

【0175】

場合によっては、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される。場合によっては、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群またはＩＶ群のコルチコステロイドと組み合わせて投与される。好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、実施例１に示す通り、フロ酸モメタゾン（例えば、０．１％クリーム）と組み合わせて投与され得る。

【0176】

医薬組成物及び製剤
本発明は、ＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－１３抗体またはそのＩＬ－１３結合断片）の各用量が医薬組成物として投与される方法を想定している。

【0177】

該医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な移動、送達、寛容等を提供する他の薬剤を用いて製剤化され得る。すべての薬剤師に知られている処方集であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．に、多数の製剤を見出すことができる。

【0178】

本明細書に記載の方法に従って患者に投与される用量は、患者の年齢及び体格、症状、状態、投与経路等に応じて変動し得る。該用量は、体重または対表面積に応じて計算され得る。

【0179】

従って、該医薬組成物は、活性成分（すなわち、該ＩＬ－１３結合タンパク質）に加えて、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の材料を含み得る。かかる材料は、無毒であるべきであり、該活性成分の有効性を妨害するべきではない。担体または他の材料の詳細な特性は、経口の場合もあれば、注射、例えば、静脈内または皮下による場合もある投与経路に依存する。経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であり得る。錠剤は、固体担体、例えば、ゼラチンまたはアジュバントを含んでもよい。液体医薬組成物は、一般に、液体担体、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱油または合成油を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液またはグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールが含まれる場合もある。

【0180】

静脈内注射または皮下注射の場合、該医薬組成物は、パイロジェンフリーでありかつ適切なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液であり得る。当業者には、例えば、等張媒体、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液を使用して、適切な溶液をよく調製することが可能である。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／または他の添加剤が含まれ得る。

【0181】

該医薬組成物は、液体製剤の場合もあれば、使用前に再構成される凍結乾燥製剤の場合もある。凍結乾燥製剤用の賦形剤として、例えば、糖アルコール、または糖類（例えば、マンニトールもしくはグルコース）が使用され得る。液体製剤の場合、該医薬組成物は、通常、密閉及び滅菌されたプラスチックまたはガラス製バイアル、アンプル及びシリンジを含めた規定の容積を有する容器の形態、ならびにボトルのような大容量容器の形態で提供される。好ましくは、本明細書に記載の方法では、該医薬組成物は、液体製剤である。

【0182】

本発明に照らして使用され得る例示的な医薬組成物は、例えば、ＷＯ２００７／０３６７４５及びＷＯ２０１８／１５８３３２に開示されている。

【0183】

好ましくは、該ＩＬ－１３結合タンパク質は、濃度１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１５０ｍｇ／ｍＬで該医薬組成物に含まれ得る。

【0184】

好ましくは、該医薬組成物は、ｐＨ５．２～５．７、最も好ましくは５．５（例えば、±０．１）に緩衝化され得る。かかるｐＨの選択は、該医薬組成物に大きな安定性を与える。この範囲にｐＨを制御する代替的な緩衝剤の例としては、コハク酸、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、リン酸、グルタル酸、カコジル酸、マレイン酸水素ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、イミダゾールが挙げられる。好ましくは、該緩衝剤は、酢酸緩衝液であり、より好ましくは、酢酸ナトリウム緩衝液である。

【0185】

好ましくは、該酢酸緩衝液は、１ｍＭ～１００ｍＭ、より好ましくは、３０ｍＭ～７０ｍＭ、特に５０ｍＭの量で該医薬組成物に含まれる。

【0186】

「医薬的に許容される賦形剤」への言及は、医薬組成物において従来から使用されている任意の賦形剤への言及を含むことを理解されたい。かかる賦形剤は、典型的には、１つ以上の界面活性剤、無機塩または有機塩、安定剤、希釈剤、可溶化剤、還元剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤等を含み得る。

【0187】

代表的な界面活性剤の例としては、非イオン性界面活性剤（ＨＬＢ６～１８）、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレエート）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトラオレエート）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールジステアレート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレンラノリン）、及びポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレンステアリルアミド）、陰イオン性界面活性剤、例えば、Ｃ１０－Ｃ１８アルキル硫酸塩（例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム）、平均２～４モルのエチレンオキシドを含むポリオキシエチレンＣ１０－Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩（例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム）、及びＣ８－Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル塩（例えば、ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム）、ならびに天然界面活性剤、例えば、レシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質（例えば、スフィンゴミエリン）、及びスクロースＣ１２－Ｃ１８脂肪酸エステルが挙げられる。該界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され得る。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８１及び８５であり、最も好ましくは、ポリソルベート２０及び８０、特にポリソルベート８０である。

【0188】

好ましくは、該界面活性剤は、０．００１％～０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．００５％及び０．０５％（ｗ／ｗ）、特に０．０１％（ｗ／ｗ）の量で医薬組成物に含まれる。

【0189】

代表的な無機塩の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、リン酸カリウム及び重炭酸ナトリウムまたは任意の他のナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩が挙げられる。好ましくは、該無機塩は、塩化ナトリウムである。

【0190】

好ましくは、該無機塩は、１０ｍＭ～２００ｍＭ、より好ましくは、６０ｍＭ～１３０ｍＭ、特に８５ｍＭの量で該医薬組成物に含まれる。

【0191】

還元剤の例としては、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎアセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、Ｃ１－Ｃ７チオアルカン酸が挙げられる。

【0192】

酸化防止剤の例としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アルファ－トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ－アスコルビン酸及びその塩、Ｌ－アスコルビン酸パルミテート、Ｌ－アスコルビン酸ステアレート、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル及び没食子酸プロピルが挙げられる。

【0193】

キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム及びメタリン酸ナトリウムが挙げられる。

【0194】

安定剤の例としては、クレアチニン、ヒスチジン、アラニン、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、アスパラギン酸、アルギニン、リジン及びスレオニンから選択されるアミノ酸、スクロース、トレハロース、ソルビトール、キシリトール及びマンノースから選択される炭水化物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ３３５０もしくはＰＥＧ４０００）もしくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０）から選択される界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0195】

１つの好ましい実施形態では、該安定剤は、単一の炭水化物（例えば、トレハロース）を含む。

【0196】

代替的な好ましい実施形態では、該安定剤は、アミノ酸を炭水化物と組み合わせて含む（例えば、トレハロース及びアラニン、またはトレハロース、アラニン及びグリシン）。

【0197】

さらなる代替的な好ましい実施形態では、該安定剤は、アミノ酸を炭水化物及び界面活性剤と組み合わせて含む（例えば、トレハロース、アラニン及びＰＥＧ３３５０、トレハロース、プロリン及びＰＥＧ３３５０、トレハロース、アラニン及びポリソルベート８０、トレハロース、プロリン及びポリソルベート８０、トレハロース、アラニン、グリシン及びＰＥＧ３３５０、トレハロース、アラニン、グリシン及びポリソルベート８０）。

【0198】

その上さらなる代替的な好ましい実施形態では、該安定剤は、アミノ酸を界面活性剤と組み合わせて含む（例えば、アラニン及びＰＥＧ３３５０またはアラニン、グリシン及びＰＥＧ３３５０）。

【0199】

その上さらなる代替的な好ましい実施形態では、該安定剤は、炭水化物を界面活性剤と組み合わせて含む（例えば、トレハロース及びＰＥＧ３３５０またはトレハロース及びポリソルベート８０）。

【0200】

防腐剤の例としては、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、塩化ベンゼトニウム、芳香族アルコール、例えば、フェノール、ブチルアルコール及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが挙げられる。好ましい実施形態では、該医薬組成物は、本明細書に記載のＩＬ－１３結合タンパク質、界面活性剤、及び無機塩を含み、酢酸緩衝液でｐＨ５．５±０．１に緩衝化されている。

【0201】

さらに好ましい実施形態では、該医薬組成物は、本明細書に記載のＩＬ－１３結合タンパク質、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含み、酢酸ナトリウム緩衝液でｐＨ５．５±０．１に緩衝化されている。

【0202】

その上さらに好ましい実施形態では、該医薬組成物は、本明細書に記載のＩＬ－１３結合タンパク質（例えば、トラロキヌマブ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、該医薬組成物は、ｐＨ５．５を有する。

【0203】

その上さらに好ましい実施形態では、該医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－１３抗体（例えば、トラロキヌマブ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、該医薬組成物は、ｐＨ５．５を有する。

【0204】

その他の定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

【0205】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、該冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

【0206】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的でオープンな意味で使用され、さらなる要素を含み得ることを意味する。

【0207】

一般に、いくつかのステップを「含む」方法は、該ステップを特定の順序で実行することを必要としない。方法がいくつかの連続番号またはアルファベット順のステップを含む場合（例えば、（１）、（２）、（３）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）等）、これは、特に明記されていない限り、該ステップが所定の順序で行われる必要があることを意味する。

【0208】

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書では、「～を含むがこれに限定されない」を意味するために使用される。

【0209】

数値ｘに関連する「約」という用語は、任意であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。

【0210】

一般に、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、一時的にまたは永続的に症状を緩和する（軽減する、最小化する、もしくは排除する）こと、または症状の原因を軽減、最小化、もしくは排除することを意味する。本明細書で言及されるすべての刊行物は、参照により全体として組み込まれる。

【実施例】

【0211】

本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は、例示のみを目的としており、上記の本発明を限定することを意図しないことを理解されたい。詳細の修正は、本発明の要旨を逸脱しない範囲でなされ得る。

【0212】

実施例１：トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に有効である
第３相試験（ＥＣＴＺＲＡ３）を、中等度から重度のＡＤにおけるトラロキヌマブと（必要に応じて）局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）の併用療法の有効性及び安全性を評価するために実施した。

【0213】

方法
これは、二重盲検のランダム化された３２週間の試験であった（ＮＣＴ０３３６３８５４）。中等度から重度のＡＤ（ＩＧＡが３または４）の患者を２：１にランダム化し、皮下トラロキヌマブ３００ｍｇ（Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）または対照（プラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳ）を２週おきに投与した。負荷用量６００ｍｇのトラロキヌマブまたはプラセボを０日目に投与した。投与期間全体を通して、すべての患者に、必要に応じて支給されたＴＣＳの薄層を（フロ酸モメタゾン０．１％クリーム、ヨーロッパ：クラス３［高効力］、米国：クラス４［中強度］）、来院ごとにキットサイズ１８０～２００ｇで提供）１日１回、活動性病変のある部位に塗布した。さらなる低効力のＴＣＳまたは局所カルシニューリン阻害剤［ＴＣＩ］を、支給されたＴＣＳが適さない体の部分、皮膚の薄い領域（例えば、顔、皮膚のひだ領域、生殖器部）、またはＴＣＳでの継続的な治療が安全ではない領域での使用に必要な場合に処方した。ＴＣＳの使用を、安全性及び適切性について継続的に観察し、制御が達成された時点で徐々に中止した。患者には、ＴＣＳの使用量を測定するために、各試験の来院時に使用済み及び未使用のチューブを返却するように指示した。ランダム化前の少なくとも１４日間、及び試験全体（安全性の追跡調査を含む）の間、皮膚軟化剤を１日２回（または必要に応じてそれを超えて）塗布した。病変皮膚の場合、皮膚軟化剤は、ＴＣＳを塗布しなかった場合にのみ塗布した。局所及び全身投薬の形態での救済治療を、許容不能なＡＤ症状を制御するために許可した。高効力のＴＣＳ（ヨーロッパ：クラス３超、米国：クラス４未満）を投与されている患者は、治療を継続したが、全身性コルチコステロイドまたは非ステロイド性全身性免疫抑制薬を投与されている患者は、救済治療薬が中止されるまで（及び全身治療の５半減期のウォッシュアウトまで）一時的に治療を中断した。

【0214】

主要評価項目は、１６週での治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア０または１（ＩＧＡ－０／１、炎症徴候消失または炎症徴候ほぼ消失の皮膚）、及び湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）である。ベースラインでは、ランダム化された３８０人の患者の４６．３％が重度のＡＤ（ＩＧＡ－４）を有していた。平均ベースラインＥＡＳＩスコアは２９．４であった。追加の副次的評価項目は、ＴＣＳの使用量及びＴＣＳを使用しない日数であった。

【0215】

１６週目に、トラロキヌマブの反応者（ＩＧＡ－０／１及び／またはＥＡＳＩ－７５）を、さらなる１６週間、トラロキヌマブＱ２Ｗまたは４週おき（Ｑ４ｗ）＋ＴＣＳを目的として１：１に再ランダム化した。プラセボ反応者は、プラセボＱ２Ｗ＋ＴＣＳを継続した。すべての非反応者には、トラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳを投与した。

【表3-1】

【表3-2】

【0216】

結果
トラロキヌマブ治療は、１６週後にＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを大幅に改善した
初期投与期間に３８０人の患者、すなわち、２５３人をトラロキヌマブプラスＴＣＳ隔週、及び１２７人をプラセボプラスＴＣＳ隔週にランダム化した。各投与群から１人の患者が投薬を受ける前に試験から離脱した。従って、隔週でトラロキヌマブプラスＴＣＳを投与された２５２人の患者及び隔週でプラセボプラスＴＣＳを投与された１２６人の患者を最大の解析対照集団及び安全性解析集団に含めた。継続投与（１６週での反応及び初期治療に基づく）は、３５３人の患者に割り当てられた。

【0217】

ベースラインの人口統計及び疾患の特徴は、投与群全体でバランスが取れており、ベースラインで患者の約半数が重度の疾患（ＩＧＡ－４）を有し、ＡＤの期間の中央値は２６．０年であり、体表の病変部の中央値は４１％であった。多くの患者は、合併しているアトピー性疾患を有していた。すべての患者が以前に治療を受けており、ほとんど全員（９８．２％）がＴＣＳを投与されており、６１．６％が全身性ステロイドを使用していた。シクロスポリンが、以前に使用された最も一般的な経口免疫抑制剤であった（３１．１％）。

【0218】

両方の主要評価項目について、トラロキヌマブプラスＴＣＳ及びプラセボプラスＴＣＳの間に有意差があった。１６週時、プラセボプラスＴＣＳと比較して、トラロキヌマブプラスＴＣで、より多くの患者がＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した。ＩＧＡ－０／１は、トラロキヌマブプラスＴＣＳを投与された患者の３８．９％が達成したのに対して、プラセボプラスＴＣＳを投与された患者では２６．２％であった（ｐ＝０．０１５）。ＥＡＳＩ－７５は、トラロキヌマブプラスＴＣＳを投与された患者の５６％が達成したのに対して、プラセボプラスＴＣＳを投与された患者では３５．７％であった（ｐ＜０．００１）。感度解析、二次解析、及び三次解析は、一次解析の結果を裏付けた（図１）。

【0219】

ベースライン時のＩＧＡの重症度及びアトピー性疾患（喘息、食物アレルギー及び花粉症）の病歴に関係なく、ＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５反応者の割合は、プラセボプラスＴＣＳよりもトラロキヌマブプラスＴＣＳで高かった。ＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５反応率は、女性患者及び６５歳以上の患者で高かった（トラロキヌマブプラスＴＣＳ群のみ）。救済治療薬の使用は、トラロキヌマブプラスＴＣＳ（２．８％）よりもプラセボプラスＴＣＳ（１０．２％）で高かった。

【0220】

トラロキヌマブ投与は、ＴＣＳ使用の必要性を減少させた。
救済治療は、トラロキヌマブ投与患者の２．８％で報告されたのと比較して、対照患者では１０．２％であった。１６週間にわたって、対照患者よりもトラロキヌマブ投与によって累積的に有意に少ないＴＣＳが使用された（１３４．９ｇ対１９３．５ｇ、Δ５８．６ｇ、ｐ＝０．００４）。ＴＣＳを使用しない日数（ｅＤｉａｒｙからの週平均、低効力のＴＣＳ及びＴＣＩを含む）は、７週目（Δ０．６日、ｐ＝０．０４０）及び９～１５週（範囲：Δ１．０日、ｐ＝０．００１～Δ０．６日、ｐ＝０．０４５）の対照患者と比較して、トラロキヌマブ投与で有意に多かった。トラロキヌマブ投与患者はまた、１６週目でＴＣＳを使用しない日が平均０．５日多かった（ｐ＝０．１７）。

【0221】

１６週目に、トラロキヌマブ群の被験者は、プラセボを投与された被験者と比較して、支給されたＴＣＳの使用が５０％少なかった（ｐ＜０．００１）［データは示さず］。トラロキヌマブプラスＴＣＳでは、１５～１６週で、５ｇ未満のＴＣＳを使用した患者の割合が、プラセボプラスＴＣＳ（３６．７％）に対して高かった（５５．３％）。トラロキヌマブプラスＴＣＳ投与群におけるＴＣＳ使用の減少は、低効力のＴＣＳまたはＴＣＩの使用で補われなかった。

【0222】

１６週目の結果が以下の表３に示され得る。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0223】

その他の評価項目の結果が以下の表４に示され得る：

【表5】

【0224】

１６週目に臨床反応を達成した患者のその他の評価項目の結果が表５に示され得る：

【表6】

【0225】

トラロキヌマブの反応は３２週間にわたって維持された
１６週時のトラロキヌマブ反応者の大部分は、投与頻度（２週間または４週間）に関係なく、３２週時点でトラロキヌマブによる反応を維持していた。トラロキヌマブ反応者の中で、２週おきにトラロキヌマブを投与された場合（Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）、３２週時点で８９．６％がＩＧＡ－０／１スコアを維持し、９２．５％がＥＡＳＩ－７５を維持した。トラロキヌマブＱ４Ｗ＋ＴＣＳの場合、３２週時点で７７．６％がＩＧＡ－０／１を達成し、９０．８％がＥＡＳＩ－７５を達成した。結果を図６に示す。

【0226】

１６週目でＩＧＡ０もしくは１またはＥＡＳＩ－７５のいずれかを達成したすべての被験者の中で、ベースラインからのＥＡＳＩスコアの平均の改善パーセンテージは、トラロキヌマブ３００ｍｇＱ２Ｗ＋ＴＣＳを維持した場合、３２週時点で９３．５％であり、トラロキヌマブ３００ｍｇＱ４Ｗ＋ＴＣＳの被験者では、３２週時点で９１．５％であった。

【0227】

１６週時にトラロキヌマブ（Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）でＩＧＡ－０／１及び／またはＥＡＳＩ－７５を達成しなかった患者のうち、トラロキヌマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳ投与を継続した後、３２週時点で、３０．５％及び５５．８％がそれぞれＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した。

【0228】

隔週トラロキヌマブプラスＴＣＳにおいて、１６週時にＥＡＳＩ－７５またはＩＧＡ－０／１反応を達成した患者のうち、大多数は、ＥＡＳＩ－９０反応者でもあり、継続が隔週投与か、４週おきの投与かに関わらず、３２週までその反応を維持し続けた。１６週時にＥＡＳＩ－７５反応もＩＧＡ－０／１反応も達成しなかった患者は、隔週トラロキヌマブプラスＴＣＳで改善を続けた。

【0229】

１６週及び３２週時点での他の評価項目を表６及び７に示す：

【表7】

【表8】

【0230】

トラロキヌマブは望ましい安全性プロファイルを有する
表８は、１６週間にわたる副作用の全体的な頻度及び重症度を示す。

【表9-1】

【表9-2】

【0231】

全体として、３２週時点での安全性プロファイルは、以下の表９に示す通り、初期投与期間と同等であった。

【表10-1】

【表10-2】

【0232】

全体として、ＴＣＳと組み合わせて最大３２週間使用されたトラロキヌマブは、忍容性が高く、中等度から重度のＡＤを有する成人において許容可能な安全性プロファイルを示した。プラセボＱ２ＷプラスＴＣＳに対して、トラロキヌマブＱ２ＷプラスＴＣＳを投与された患者において生じた割合が高かった最も頻繁なＡＥ（任意の投与群で５％以上の患者）は、ウイルス性上気道感染症、結膜炎、頭痛、上気道感染症、及び注射部位反応であった。結膜炎（基本語として）は、トラロキヌマブプラスＴＣＳを投与された患者（全、すなわち、全投与期間にわたる全トラロキヌマブ群）の１０．９％で生じた。これは、第２相試験においてトラロキヌマブ（全）による結膜炎を経験した患者の２．６％（Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１９；１４３：１３５－１４１）ならびにＳＯＬＯ１及び２においてデュピルマブ単剤療法（全）による結膜炎を経験した４．０％及び３．８％（Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６；３７５：２３３５－２３４８）より多いが、ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＣＨＲＯＮＯＳにおいてデュピルマブプラスＴＣＳ（全）による結膜炎を経験した１７．８％（Ｂｌａｕｖｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１７；３８９：２２８７－２３０３）よりは少ない。デュピルマブとは異なり、トラロキヌマブは、ＩＬ－１３サイトカインに特異的に結合し、ＩＬ－４のシグナル伝達には影響しない。しかしながら、眼の合併症をもたらすメカニズムの因果関係は不明のままである。ＡＥＳＩとして、結膜炎は、１６週時にプラセボＱ２ＷプラスＴＣＳよりもトラロキヌマブＱ２ＷプラスＴＣＳでより頻繁に報告された（１３．１％対５．６％）が、これらはすべて軽度または中等度であり、ほとんどが回復した。特に、トラロキヌマブＱ２ＷプラスＴＣＳでは、プラセボＱ２ＷプラスＴＣＳと比較して、全身治療を必要とする皮膚感染症の発生が少なかった。

【0233】

これらの知見は、プラセボ患者と比較して、中等度から重度のＡＤの患者が結膜炎を発症するリスクが高いことを示すデュピルマブの臨床試験及び実環境データを裏付ける（Ａｋｉｎｌａｄｅ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｉｎ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１９；１８１：４５９－４７３、Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｓ，Ｔｏｒｒｅｓ Ｔ．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ．Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｎｔｅｘｔ ２０２０；９：２０２０－２０２２－２０２３、Ｈａｌｌｉｎｇ ＡＳ ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｌ－ｗｏｒｌｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０２０）。同様に、デュピルマブによる結膜炎の症例は、ほとんどが軽度から中等度であり、眼科的治療を伴う投与期間中に回復した。本解析で認められたリスク因子は、デュピルマブの臨床試験及び実環境データで特定されたリスク因子と同様である（Ａｋｉｎｌａｄｅ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｉｎ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１９；１８１：４５９－４７３、Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｓ，Ｔｏｒｒｅｓ Ｔ．Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ．Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｎｔｅｘｔ ２０２０；９：２０２０－２０２２－２０２３、Ｔｈｙｓｓｅｎ ＪＰ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１７；７７：２８０－２８６ ｅ２８１、Ｔｒｅｉｓｔｅｒ ＡＤ ｅｔ ａｌ． Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１８；１５４：１２０８－１２１１、Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｄｕｐｉｌｕｍａｂ ｉｎ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｒｅｅ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌｓ（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＳＯＬＯ １，ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＳＯＬＯ ２，ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＣＨＲＯＮＯＳ）．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０２０；１８２：１１２０－１１３５）。しかしながら、デュピルマブの臨床試験と比較して、結膜炎の全体的な発生率は低いと思われる。

【0234】

トラロキヌマブ＋ＴＣＳは、全身治療を必要とする重症及び重篤感染症、ヘルペス性湿疹、及び皮膚感染症の発生率がプラセボ＋ＴＣＳに対して低いことと関連していた。

【0235】

結論
トラロキヌマブ３００ｍｇＱ２Ｗ＋ＴＣＳは、中等度から重度のＡＤの治療に有効であり、安全性プロファイルも望ましい。ＴＣＳの使用は、トラロキヌマブ投与患者でプラセボより有意に少なく、トラロキヌマブの潜在的なステロイド節約効果が示される。トラロキヌマブは、投与頻度が２週間の場合、反応者において有効性を維持した。驚くべきことに、４週間の投与頻度でも反応は維持された。

【0236】

実施例２：トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法は、短期間の患者報告アウトカムを改善する
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を使用して、患者が経験したこれらの治療計画の利点を評価した。

【0237】

方法
患者が経験した患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、実施例１に記載のトラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法試験中に調査した。ＰＲＯには、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値における４点以上の低下、湿疹関連睡眠妨害の減少、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、及び皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）スコアの変化を含めた。

【0238】

ベースラインでは、平均湿疹関連睡眠妨害は６．９であり、平均ＰＯＥＭは２２．３であり、平均ＤＬＱＩスコアは１７．６であった。ベースラインの掻痒の日内最高値スコアは７．７であった。

【0239】

結果
２週間の投与後、湿疹関連睡眠妨害、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、及び皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）スコアの変化が、トラロキヌマブ／ＴＣＳ患者において、プラセボ／ＴＣＳ患者と比較して有意に減少した（図２）。湿疹関連睡眠妨害の平均は、２．３点減少したのと比較して、対照群では１．９の低下であった（ｐ＝０．０３７）（図２）。平均ＰＯＥＭは、トラロキヌマブ／ＴＣＳ投与群で有意に低下した（プラセボ／ＴＣＳの－５．９と比較して－７．９、ｐ＝０．００６）。報告されたＤＬＱＩスコアの平均は、トラロキヌマブ／ＴＣＳ投与後に８．９点減少した（プラセボ／ＴＣＳの－７．３と比較して、ｐ＝０．０１１）。ＤＬＱＩ及びＰＯＥＭのベースラインからの改善の平均は、統計的有意性に加えて、臨床的に重要な変化の最小量（ＭＣＩＤ）に達した。

【0240】

３週目までに、トラロキヌマブ投与では、掻痒の日内最高値がベースラインから４点以上減少した患者の割合が、対照群と比較して有意に高かった（１７．５％と比較して２７．３％、ｐ＝０．０２９）。

【0241】

図９、１１、及び１２は、トラロキヌマブ／ＴＣＳが１６週時、プラセボ／ＴＣＳに対して、すべての副次的評価項目を有意に改善したことを示す。

【0242】

結論
ＰＲＯにおける早期の有意な改善が、トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法で見られた。患者は、治療の開始直後にトラロキヌマブの効果を実感し、わずか２週間の治療後に有意に改善した。

【0243】

実施例３：トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法の有効性のさらなる解析
上記の実施例１で評価した治験責任医師による全般的評価０または１（ＩＧＡ０／１、炎症徴候消失または炎症徴候ほぼ消失の皮膚）、及び／または湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）は、ＡＤの第３相臨床試験における規制当局による有効性主要評価項目である。しかしながら、これらの評価項目は、ＡＤの全面的な負担を包括的にとらえているわけではない。

【0244】

臨床診療で通常使用される標的及び時点に基づいて、トラロキヌマブ／ＴＣＳでの治療に対する反応を評価するためにさらなる解析を使用した。

【0245】

方法
実施例１に記載の実験のデータをさらに解析して、トラロキヌマブ／ＴＣＳによる治療の３か月及び６か月後の患者の反応を評価した。反応は、臨床医が評価した徴候（ＥＡＳＩ）、患者報告症状（掻痒及びＰＯＥＭ）、ならびに患者報告生活の質スコア（ＤＬＱＩ及び患者の全般的なトラブルの印象（ＰＧＩ－Ｂ）に基づいた。選択された時点は、新たな投与を開始する成人ＡＤ患者の通常の追跡を反映している。実施例１においてトラロキヌマブ／ＴＣＳを投与された２５２人の患者すべてをこの解析に含めた。

【0246】

結果
表１０は、１２週時に目標のアウトカムを達成したトラロキヌマブ／ＴＣＳ投与患者の割合を示す。

【表11】

【0247】

高い割合の患者（７９．４％、１９６人／評価した２４７人）が、ＰＧＩ－Ｂにおける１点以上の低下及び表１０に示す少なくとも１つの他の評価項目の両方を達成した。

【0248】

２４週時、８１．０％（２０４／２５２）がＥＡＳＩ－５０（ＥＡＳＩの５０％以上の改善）を達成し、６９．０％がＥＡＳＩ－７５を達成した。１２週時にＰＧＩ－Ｂが１点以上減少し、表１０に示すいずれかのその他の評価項目を有する下位群の患者（ｎ＝１９６）では、２４週時に９０．８％がＥＡＳＩ－５０を達成し、７５．５％がＥＡＳＩ－７５を達成した。

【0249】

ＤＬＱＩの改善は、すべての投与群で１６週を超えても維持された。トラロキヌマブ隔週または４週おきによる高レベルの反応の維持は、ＴＣＳの使用の増加とは関連しなかった。掻痒ＮＲＳスコアの日内最高値は、トラロキヌマブプラスＴＣＳ隔週群において１６週と３２週の間に２．６から２．２に減少し、トラロキヌマブプラスＴＣＳ４週おき群においては３．０から２．７に減少した。

【0250】

図１０に示す通り、１６週時、プラセボ／ＴＣＳに対して、トラロキヌマブ／ＴＣＳによってより多くの患者がＥＡＳＩ－５０及びＥＡＳＩ－９０を達成した。

【0251】

結論
トラロキヌマブ／ＴＣＳ併用療法は、治療の３か月及び６か月後（臨床診療における通常の追跡期間）に、ＡＤ症状及びＡＤ関連の生活の質の改善を達成及び維持する患者の割合が高いことと関連している。従って、トラロキヌマブ併用療法は、臨床的に意義のある時点で患者に測定可能な効果をもたらす。

【0252】

実施例４：トラロキヌマブ単剤療法は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に有効である
トラロキヌマブ単独の有効性を評価するために、中等度から重度のＡＤにおけるトラロキヌマブ単剤療法の２つの５２週間の試験（ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２）を実施した。

【0253】

方法
患者は、中等度から重度のＡＤにおけるトラロキヌマブ単剤療法の２つの二重盲検、ランダム化、プラセボ対照５２週試験のため、ヨーロッパ全土（ＥＣＺＴＲＡ１：ドイツ、フランス及びスペイン、プラスＥＣＺＴＲＡ２では英国、イタリア、ポーランド及びロシア）、北米（ＥＣＺＴＲＡ１：米国、ＥＣＺＴＲＡ２：米国及びカナダ）、アジア（ＥＣＺＴＲＡ１：日本、ＥＣＺＴＲＡ２：韓国）、ならびにオーストラリア（ＥＣＺＴＲＡ２）で登録された。含まれる選択基準：ＡＤの診断１年超、ベースラインでＥＡＳＩスコア１６以上、ベースラインでＩＧＡスコア３以上、及びベースライン時前に平均掻痒ＮＲＳスコア４以上。

【0254】

ＥＣＺＴＲＡ１でランダム化された８０２人の患者及びＥＣＺＴＲＡ２でランダム化された７９４人の患者のうち、それぞれ、５０．７％及び４８．７％が重度のＡＤ（ＩＧＡ－４）を有し、平均ＥＡＳＩは、ベースラインで３２．４及び３２．２であった。患者は、ＥＣＺＴＲＡ１及び２に登録され、同様のベースライン疾患特性を有していたが、一部のベースライン測定値は地域によって異なっていた。例えば、重度のＡＤ患者（ＩＧＡ－４）の割合は、試験集団全体では、５０．７％（ＥＣＺＴＲＡ１）及び４８．７％（ＥＣＺＴＲＡ２）であったが、重度のＡＤは、ヨーロッパ（５２．６％／５１．３％）、北米（３６．４％／４３．２％）及び韓国（４３．６％）と比較して、日本（６６．１％）及びオーストラリア（６３．６％）で高かった。ベースラインで重度のＡＤ（ＩＧＡ－４）を有する患者のうち、ヨーロッパ（３５．６％／４１．２％）、北米（３５．３％／３２．６％）、及び韓国（３７．２％）と比較して、日本（４６．６％）及びオーストラリア（４７．２％）でより高いベースラインのＥＡＳＩスコアの中央値が認められた。これらの地域差は、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２で観察された治療反応のわずかな相違を説明し得る。

【0255】

表１１は、ランダム化された患者のベースラインでの人口学的及び臨床的特徴を示す。

【表12】

【0256】

本試験は、初期１６週間の投与期間及び３６週間の維持投与期間で構成した。ＴＣＳ及びその他の局所治療に対する２週間のウォッシュアウト期間の後、トラロキヌマブまたはプラセボを隔週で１６週間皮下投与した。患者を３：１にランダム化し、トラロキヌマブ３００ｍｇまたはプラセボを２週おき（Ｑ２Ｗ）に１６週間皮下投与した。主要評価項目は、救済治療薬を使用することなく達成されたＩＧＡ－０／１及びＥＡＳＩ－７５であった。

【0257】

ランダム化スキームに応じて、患者に、０日目で負荷用量のトラロキヌマブ（６００ｍｇ）またはプラセボを投与した。

【0258】

患者には、ベースライン来院前２週間及び試験全体を通して、必要に応じて１日２回以上塗布する安定用量の皮膚軟化剤の使用を指示した。ＡＤの救済治療は、許容不能な症状を制御するため、医学的に必要な場合、治験責任医師の裁量で提供することが可能であり、維持投与または非盲検治療への移行を阻止しなかった。しかしながら、救済治療を受けた患者は、一次解析では非反応者と見なした（以下の統計分析参照）。全身性コルチコステロイドまたは非ステロイド性全身性免疫抑制薬が救済として使用された場合、患者は一時的に投与を中止する必要があった（詳細については、オンラインの補足付録の方法のセクションを参照のこと）が、救済が局所投薬に限定された場合、患者は試験投与を継続した。

【0259】

１６週間の初期投与期間後、臨床反応に関して事前に指定された、すなわち、ＩＧＡ０（消失）もしくは１（ほぼ消失）、または湿疹面積重症度指数の７５％以上の改善（ＥＡＳＩ－７５）の達成として定義される基準を達成したトラロキヌマブ投与患者は、維持投与相に移行し、２：２：１に再ランダム化され、トラロキヌマブ３００ｍｇ隔週もしくは４週おき、またはプラセボをさらに３６週間投与された。プラセボで臨床反応基準を達成した患者は、試験の盲検化を維持するため、プラセボ隔週投与を継続した。１６週からのプラセボコホートは、３６週の維持投与期間にランダム化せず、これらの解析には含めなかった。１６週時に臨床反応基準を達成しなかった患者は、任意にＴＣＳを使用する非盲検トラロキヌマブ３００ｍｇ隔週に移行した。さらに、４週間にわたって指定された臨床反応基準を満たさなかった場合、患者は１６週後に維持投与から非盲検トラロキヌマブに移行した。長期のＥＣＺＴＥＮＤ試験（ＮＣＴ０３５８７８０５）に移行しない限り、すべての患者は、試験投薬の最終用量から１６週後に最終的な安全性追跡調査を受けた。

【0260】

患者を、臨床効果と安全性対策について隔週で評価し、臨床検査は試験を通して４週おきに行った。抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有無を判断するための血清サンプルは、０、４、１６、２８、５２、及び６６週時点で採取した。確認段階でＡＤＡ陽性であることが確認されたサンプルを、ＡＤＡエンドポイント力価測定し、中和抗体（ｎＡＢ）の存在について解析した。

【0261】

結果
トラロキヌマブ単剤療法は、１６週後にＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを大幅に改善した
１６週時点で、ＩＧＡ－０／１反応は、プラセボ対照と比較して、有意に多くのトラロキヌマブ投与患者で、ＥＣＺＴＲＡ１（１５．８％のトラロキヌマブと比較して７．１％のプラセボ、ｐ＝０．００２）及びＥＣＺＴＲＡ２（２２．２％のトラロキヌマブと比較して１０．９％のプラセボ、ｐ＜０．００１）の両方において報告された（図３参照）。ＥＡＳＩ－７５反応は、トラロキヌマブの２５．０％と比較して、プラセボでは１２．７％（ＥＣＺＴＲＡ１）、及びトラロキヌマブの３３．２％と比較して、プラセボでは１１．４％（ＥＣＺＴＲＡ２）であった（両方ともｐ＜０．００１）（図４参照）。

【0262】

１６週時の主要及び副次アウトカムの両方の結果が以下の表１２に示され得る：

【表13-1】

【表13-2】

【表13-3】

【0263】

トラロキヌマブ単剤療法は、５２週後にＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアを維持した
ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２では、初期１６週間の投与期間後に、それぞれ１８５人及び２２７人の患者を２：２：１にランダム化し、トラロキヌマブの隔週投与を継続、トラロキヌマブの投与頻度を４週おきに減少、またはプラセボ２週おきに切り替えた。

【0264】

ＩＧＡ及びＥＡＳＩ７５の結果は、以下の表１３に含まれ得る：

【表14】

【0265】

５２週時点で、５１．３％（ＥＣＺＴＲＡ１）及び５９．３％（ＥＣＺＴＲＡ２）の患者がトラロキヌマブＱ２ＷによってＩＧＡ－０／１を維持した。Ｑ４Ｗの反応は同様であり、患者の３８．９％（ＥＣＺＴＲＡ１）及び４４．９％（ＥＣＺＴＲＡ２）がＩＧＡ－０／１を維持した。結果を図７に示す。プラセボに再ランダム化された患者では、４７．４％及び２５．０％がそれぞれ、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２において５２週時点で反応を維持した。ＥＣＺＴＲＡ１では、トラロキヌマブ隔週を継続した患者及びトラロキヌマブを初期に投与され、１６週でプラセボに切り替わった患者の間で、５２週時点でのＩＧＡ０／１反応を維持した患者の割合に統計的に有意な差はなかった。ＥＣＺＴＲＡ２では、トラロキヌマブ隔週によって５２週時点でＩＧＡ０／１を維持した患者の割合におけるプラセボと比較した差は、有意であった。しかしながら、トラロキヌマブ４週おきとプラセボ間でＩＧＡ０／１反応に統計的に有意な差はなかった（Ｐ＝０．０８４）。

【0266】

ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２では、救済治療薬なしでトラロキヌマブによって１６週時にＥＡＳＩ－７５を達成した患者の中で、５２週時点でＥＡＳＩ－７５を維持した患者の割合は、それぞれ、トラロキヌマブ隔週を継続した患者では５９．６％及び５５．８％であり、トラロキヌマブ４週おきに再ランダム化された患者では４９．１％及び５１．４％であり、プラセボに再ランダム化された患者では３３．３％及び２１．４％であった。

【0267】

トラロキヌマブにランダム化され、１６週時点でＩＧＡ０もしくは１またはＥＡＳＩ－７５を達成せず、非盲検トラロキヌマブ３００ｍｇＱ２Ｗ＋任意にＴＣＳに移行した被験者のうち、ＥＣＺＴＲＡ１で２０．８％及びＥＣＺＴＲＡ２で１９．３％は、５２週時点でＩＧＡ０または１を達成し、ＥＣＺＴＲＡ１で４６．１％及びＥＣＺＴＲＡ２で３９．３％が５２週時点でＥＡＳＩ－７５を達成した。臨床反応は、任意のＴＣＳ投与ではなく、トラロキヌマブ投与の継続によって主に促進された。１６週目でＩＧＡ２またはＥＡＳＩ－５０の被験者は、１６週目でＩＧＡ３もしくは４またはＥＡＳＩ－５０未満の被験者と比較して、高い割合がＩＧＡ０もしくは１またはＥＡＳＩ－７５を達成した。

【0268】

両試験で、トラロキヌマブの投与により、１６週時点でプラセボより多くのＥＡＳＩ－５０及びＥＡＳＩ－９０反応がもたらされ、１６週時点でＥＡＳＩスコアの変化率が大きく、投与群間の分離（Ｐ＜０．０５）は、２週目以降に生じた。

【0269】

ＥＡＳＩ－５０を達成した患者の割合は、初期投与期間での各定期的評価時点で、プラセボと比較して、トラロキヌマブで高く、投与群間の分離は、２週目から生じた。ＥＡＳＩ－９０は、４週から１６週までプラセボを投与された患者よりトラロキヌマブ投与患者で多く達成され、投与群間の分離は、６週目以降に生じた。ＥＡＳＩスコアのベースラインからの変化率は、両試験における１６週を含めた各評価時点で、プラセボと比較して、トラロキヌマブの方が大きく、投与群間の分離（Ｐ＜０．０５）は、２週目以降に生じた。

【0270】

トラロキヌマブ単剤療法は、５２週にわたって望ましい安全性プロファイルを有する
有害事象（ＡＥ）は、トラロキヌマブＱ２Ｗとプラセボの間で１６週間にわたって同様であり、５２週にわたる有害事象プロファイルは、初期の１６週間と同等であった。

【0271】

ＡＥの発生率は、両試験の初期投与期間において、トラロキヌマブとプラセボで同等であった。ＡＥの大部分は重篤ではなく、重症度は軽度または中等度であり、ほとんどが投与期間の終わりまでに回復したか、または軽快し、治験薬（ＩＭＰ）の恒久的中止に至るＡＥを示した患者はほとんどなかった。初期投与期間で最も頻繁に見られたＡＥは、ＡＤの悪化及び上気道感染症（主に風邪として報告された）であった。

【0272】

両試験の初期投与期間において、両投与群で重篤な有害事象（ＳＡＥ）の頻度は低く、同程度であった。ＳＡＥを報告した患者の大部分は、それらの事象から回復した。各投与期間内の投与群間及び投与期間の間でＳＡＥの顕著な違いは観察されず、特定の器官別大分類または事象の種類に関してクラスタリングはなかった。

【0273】

標準的なＡＥ報告の一部として報告され、特に重要なＡＥとして報告された結膜炎は、プラセボを投与された患者よりもトラロキヌマブ投与患者で頻繁に生じた。結膜炎のほとんどの症例は軽度であり、投与期間の終わりまでに回復した。１例は、治療からの離脱に至った。トラロキヌマブは、ヘルペス性湿疹の低率と関連していた（ＥＣＺＴＲＡ１ではトラロキヌマブ０．５％対プラセボ１．０％、及びＥＣＺＴＲＡ２ではトラロキヌマブ０．３％対プラセボ２．５％）。

【0274】

特に重要なＡＥとして報告された全身治療を必要とする皮膚感染症は、ＥＣＺＴＲＡ２ではトラロキヌマブ投与患者よりもプラセボを投与された患者で頻繁に生じた。ＥＣＺＴＲＡ１では、その頻度は２群間で同様であった。ＥＣＺＴＲＡ１では、ベースラインから１６週目までの病変皮膚でのｑＰＣＲによって評価したＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのコロニー形成の減少は、プラセボを投与された患者と比較して、トラロキヌマブ投与患者で１０倍超大きく、トラロキヌマブでは中央値９６９から２２遺伝子コピー／ｃｍ^２であったのと比較して、プラセボでは６４９から２３８遺伝子コピー／ｃｍ^２であった。

【0275】

全体として、維持投与期間では、初期投与期間のトラロキヌマブ隔週と比較して、ＡＥの報告率は低く、事象のパターンは、初期投与期間と同等であった。ＡＥは、トラロキヌマブ隔週群でトラロキヌマブ４週おき群よりも頻繁に報告された。合計で、４人の患者がＥＣＺＴＲＡ１でＳＡＥを経験し（トラロキヌマブを隔週で投与された１人及びトラロキヌマブを４週おきに投与された３人）、ＥＣＺＴＲＡ２では、すべてトラロキヌマブ４週おき群に含まれた３人の患者がＳＡＥを示した。ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２でそれぞれ２人及び３人の患者が、トラロキヌマブの恒久的中止に至るＡＥを示した。

【0276】

ＥＣＺＴＲＡ１ではトラロキヌマブ投与の３人の患者、及びＥＣＺＴＲＡ２ではトラロキヌマブ投与の８人の患者で陽性の広域中和抗体（ｎＡＢ）反応が観察された。試験間のトラロキヌマブ濃度、ＡＤＡ反応、ＡＥ、及びＩＧＡ／ＥＡＳＩスコアの検査に基づいて、ｎＡＢの存在は、被験者のいずれに対してもトラロキヌマブの有効性及び安全性に影響を与えなかったと見なされた。検査値、バイタルサイン、または心電図評価において、投与群間で特筆すべき相違は存在しなかった。より多くのトラロキヌマブ投与被験者が初期投与期間中に好酸球増多を経験したが、好酸球のレベルは、維持期間中にベースライン値に戻り、好酸球増多（＞１．５ｘ１０^９Ｌ）の被験者の安全性プロファイルは、試験集団全体のものと同等であった。表１４は、１６週間にわたる副作用の全体的な頻度及び重症度を示す。

【表15-1】

【表15-2】

【0277】

表１５は、３６週間の維持期間中の副作用の全体的な頻度及び重症度を示す。

【表16-1】

【表16-2】

【0278】

眼障害の発生率は、デュピルマブの臨床試験で観察された眼障害の発生率の増加により、特に重要な有害事象として収集された。初期投与期間におけるいずれかの試験でトラロキヌマブを投与された患者の８％未満及び維持期間にいずれかのトラロキヌマブ投与群で６％未満に結膜炎が生じた。結膜炎のほとんどすべての症例は、軽度／中等度であり、１つの症例が離脱に至った。

【0279】

結論
両試験は、トラロキヌマブ単剤療法により、中等度から重度のＡＤ患者の１６週後のＩＧＡ及びＥＡＳＩスコアが大幅に改善され、安全性プロファイルが望ましいことを示す。トラロキヌマブ単剤療法は、投与頻度が２週間の場合、反応者において５２週にわたって有効性を維持し、驚くべきことに、同様の反応が投与頻度４週間でも維持された。

【0280】

実施例５：トラロキヌマブ単剤療法は患者報告アウトカムを改善する
上記の通り、ＡＤは、痛み、かゆみ、及び睡眠障害を含めた症状を伴う、患者への負担が大きい疾患である。トラロキヌマブ単剤療法が患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に与える影響を、第３相試験（ＥＣＺＴＲＡ１：ＮＣＴ０３１３１６４８、ＥＣＺＴＲＡ２：ＮＣＴ０３１６０８８５）で評価した。

【0281】

方法
ＰＲＯを、実施例４に記載のＥＣＺＴＲＡ１及び２試験の患者に関して解析した。評価したＰＲＯには、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値における４点以上の低下、湿疹関連睡眠妨害の減少、患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）、ＳＣＯＲＡＤ及び皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）スコアの変化を含めた。

【0282】

ベースラインの湿疹関連睡眠妨害スコアは、６．３（ＥＣＺＴＲＡ１）及び６．９（ＥＣＺＴＲＡ２）であった。ベースラインの平均ＰＯＥＭスコアは、ＥＣＺＴＲＡ１とＥＣＺＴＲＡ２の両方で２２．８であった。ベースラインの平均ＤＬＱＩ値は、１６．８（ＥＣＺＴＲＡ１）及び１７．７（ＥＣＺＴＲＡ２）であった。ベースラインの掻痒の日内最高値スコアは、７．７（ＥＣＺＴＲＡ１）及び７．９（ＥＣＺＴＲＡ２）であった。

【0283】

結果
両試験において、実施例４のすべての副次的評価項目に関して、トラロキヌマブ群とプラセボ群の間に有意差があった。

【0284】

その他の評価項目の結果が以下の表１６に示され得る。

【表17】

【0285】

トラロキヌマブ群では、プラセボ群と比較して、１６週でＳＣＯＲＡＤの有意に大きな減少が達成された（両試験でプラセボに対してＰ＜０．００１）。ＳＣＯＲＡＤのベースラインからの変化は、初期投与期間を通じてプラセボと比較してトラロキヌマブで大きく、投与群間の分離（Ｐ＜０．００１）は、２週目以降に観察された（図８）。ＳＣＯＲＡＤ睡眠スコアのベースラインからの変化は、各週でＰＢＯに対してトラロキヌマブで大きく、投与群間の分離（ｐ＜０．０１）は２週目からであった。

【0286】

ＥＣＺＴＲＡ１（Ｐ＝０．００２）及びＥＣＺＴＲＡ２（Ｐ＜０．００１）において、１６週でそれぞれ、プラセボ（１０．３％及び９．５％）と比較して、有意に高い割合の患者がトラロキヌマブによって掻痒ＮＲＳの日内最高値（週平均）の４以上の低下を達成した（２０％及び２５％）。掻痒ＮＲＳの日内最高値（週平均）の低下は、初期投与期間を通じてプラセボと比較してトラロキヌマブで大きく、投与群間の分離（Ｐ＜０．０５）は、１週目以降に観察された（図８）。３週目までに、トラロキヌマブでは、掻痒の日内最高値がベースライン（７．７／７．９）から４点以上減少した患者の割合が、プラセボと比較して、ＥＣＺＴＲＡ１（１．５％と比較して８．１％、ｐ＜０．００１）及びＥＣＺＴＲＡ２（３．０％と比較して７．５％、ｐ＝０．０２１）で有意に高かった。

【0287】

湿疹関連睡眠ＮＲＳ（週平均）は、ＥＣＺＴＲＡ１と２の両試験において、両投与群で改善した。１６週時点でのベースラインからの調整平均変化（標準誤差［ＳＥ］）は、プラセボに対してトラロキヌマブで大きかった：ＥＣＺＴＲＡ１では、－２．６（０．１２）対－１．９（０．２３）、ｐ＝０．００７、及びＥＣＺＴＲＡ２では、－２．９（０．１２）対－１．５（０．２２）、ｐ＜０．００１。

【0288】

湿疹関連睡眠ＮＲＳのベースラインからの変化は、各週でプラセボに対してトラロキヌマブで大きく、投与群間の分離（ｐ＜０．００１）は１週目からであった。

【0289】

両試験で２週目までに、トラロキヌマブ投与患者において湿疹関連睡眠妨害のスコアが減少し、これは対照群と有意差があった。ＥＣＺＴＲＡ１では、トラロキヌマブ投与により、湿疹関連睡眠妨害が０．９減少したのと比較して、対照群では０．４の減少であった（ｐ＜０．００１）。ＥＣＺＴＲＡ２試験における湿疹関連睡眠妨害の変化は、トラロキヌマブでは－１．１であったのと比較して、対照では－０．４であった（ｐ＜０．００１）。

【0290】

ＳＣＯＲＡＤ睡眠スコアは、両試験の両投与群で改善した。１６週時のベースラインからの調整平均変化（ＳＥ）は、プラセボに対してトラロキヌマブで大きく、ＥＣＺＴＲＡ１では、－１．８（０．２６）に対して－２．６（０．１４）、ｐ＝０．００４であり、ＥＣＺＴＲＡ２では、－１．８（０．２８）に対して－３．０（０．１４）、ｐ＜０．００１であり、２週目から群間で分離した。

【0291】

ＰＯＥＭ睡眠スコアは、２週目以降、ＰＢＯと比較してトラロキヌマブで大幅に改善され（ｐ＜０．００１）、ベースラインから１６週目までの調整平均変化（ＳＥ）は、ＰＢＯに対してトラロキヌマブで大きく、ＥＣＺＴＲＡ１では、－０．６（０．１３）に対して－１．２（０．０７）であり、ＥＣＺＴＲＡ２では、－０．６に対して－１．３（０．０７）（両方ともｐ＜０．００１）であった。１６週で、睡眠妨害「なし」または「１～２日」を報告したトラロキヌマブ投与患者の割合（３５．９～３９．１％）は、プラセボに対して高かった（図１４参照）。

【0292】

１６週時点でＤＬＱＩのベースラインからの変化は、ＥＣＺＴＲＡ１（－５．０に対して－７．１、Ｐ＝０．０２）及びＥＣＺＴＲＡ２（－４．９に対して－８．８、Ｐ＜０．００１）でプラセボよりもトラロキヌマブで大きく、初期投与期間を通して各予定評価時点で、２週目以降投与群間で分離した（Ｐ＜０．０５）。

【0293】

両試験で２週目までに、トラロキヌマブ投与患者においてＰＯＥＭ及びＤＬＱＩのスコアが減少し、これはプラセボと有意差があった。

【0294】

ＤＬＱＩは、ＥＣＺＴＲＡ１では、対照の２．５と比較して、トラロキヌマブでは４．４減少し（ｐ＜０．００１）、ＥＣＺＴＲＡ２では、対照の２．２と比較して、トラロキヌマブでは４．７減少した（ｐ＜０．００１）。ＤＬＱＩのベースラインからの改善の平均は、統計的有意性に加えて、臨床的に重要な変化の最小量（ＭＣＩＤ）に達した。

【0295】

平均ＰＯＥＭは、ＥＣＺＴＲＡ１（対照の－１．３と比較してトラロキヌマブでは－４．０、ｐ＜０．００１）及びＥＣＺＴＲＡ２（対照の－１．６と比較してトラロキヌマブでは－４．６、ｐ＜０．００１）でプラセボに対してベースラインから有意に減少した。ＰＯＥＭのベースラインからの改善の平均は、統計的有意性に加えて、臨床的に重要な変化の最小量（ＭＣＩＤ）に達した。

【0296】

図８、１１及び１２は、１６週までの副次的評価項目のデータを示す。ＳＣＯＲＡＤ、掻痒、ＤＬＱＩ、ＥＲＳＩ及びＰＯＥＭの改善は、試験の早期に観察された（図８、１１及び１２参照）。ＥＡＳＩの改善は投与開始直後に始まり、両試験でトラロキヌマブの方がプラセボよりも大きかった（図８）。

【0297】

結論
トラロキヌマブ単剤療法は、２つの試験で観察された通り、ＰＲＯの早期の有意な改善をもたらす。特に、患者は、トラロキヌマブ単剤療法による投与開始後、早期の効果を経験し、わずか２週後に大幅に改善する。

【0298】

実施例６：中等度から重度のアトピー性皮膚炎のトラロキヌマブ投与成人患者における結膜炎：５つの臨床試験から統合された結果
材料及び方法
トラロキヌマブ３００ｍｇまたはプラセボ（ＰＢＯ）を２週おきに投与された患者を、５つの試験、すなわち、第３相ＥＣＺＴＲＡ１／２（トラロキヌマブ単剤療法）及びＥＣＺＴＲＡ３（トラロキヌマブと局所コルチコステロイドの併用）、第２相ＥＣＺＴＲＡ５（トラロキヌマブ投与ＡＤ患者におけるワクチン反応）ならびに第２ｂ相（トラロキヌマブの有効性及び安全性評価）試験から統合した。初期投与期間（ＥＣＺＴＲＡでは１６週間、第２ｂ相では１２週間）の有害事象（ＡＥ）をまとめた。結膜炎は、特に重要なＡＥ（ＡＥＳＩ）と定義した。事象は、ＡＥ記入用紙（ＥＣＺＴＲＡ）または国際医薬用語集検索（第２ｂ相）から取り込んだ。Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌの重み付けを適用して調整ＡＥ発生率を計算し、トラロキヌマブとＰＢＯの間の異なるランダム化率を考慮した。

【0299】

結果
トラロキヌマブ（ｎ＝１６０５）またはＰＢＯ（ｎ＝６８０）投与成人患者をこの解析に含めた。初期投与期間中に、結膜炎ＡＥＳＩ（基本語は結膜炎、アレルギー性結膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎）が、トラロキヌマブを投与された１２６人（７．５％）で生じたのに対し、ＰＢＯでは２１人（３．２％）であった。全体として、トラロキヌマブ群及びＰＢＯ群で、それぞれ、１４５及び２３の結膜炎事象が生じ、その大部分は、重症度が軽度（６８％と６５％）または中等度（３０％と３５％）であった。眼科医は、トラロキヌマブ群（３９事象）及びＰＢＯ群（６事象）にわたって３０％の結膜炎事象を確認した。トラロキヌマブ群及びＰＢＯ群で同様のパーセンテージの事象が初期投与期間中にそれぞれ、回復した（７８．６％と７３．９％）か、または軽快し（２．８％と４．３％）、重篤な事象はなく、２事象がトラロキヌマブの恒久的中止に至った。ベースラインのＡＤの重症度が高いこと、及びアレルギー性結膜炎の既往歴があることが、結膜炎の高発生率と関連していた。最初の事象までの時間の中央値は、両群で類似していた（５０．０日と５１．５日）が、結膜炎の持続期間は、トラロキヌマブ群の方が長かった（２１．０日と１４．５日）。患者の大部分が結膜炎の治療を受けた（トラロキヌマブ患者の８１％とＰＢＯ患者の６３％）。一般的な治療は、眼科用抗アレルギー薬（２８％と４２％）、抗感染薬（３０％と１１％）、コルチコステロイド（２２％と１１％）及びコルチコステロイドと抗感染薬の併用（１３．５％と１５．８％）を含んでいた。

【0300】

１６週間の投与後のデュピルマブ投与患者（３００ｍｇ ｑ２ｗ）における結膜炎の発生率の比較により、デュピルマブは、トラロキヌマブと比較して、全体的な発生率が高く（９．３％対７．５％）、中等度または重度の事象のパーセンテージが高いことが示される（Ａｋｉｎｌａｄｅ ｅｔ ａｌ．２０１９）。これは、特異的なＩＬ－１３の中和が、ＩＬ－４／ＩＬ－１３の二重の封鎖よりも結膜炎のリスクが低いことと関連していること、及びＴ細胞をＴｈ１／Ｔｈ１７表現型に傾斜させることが分かっているＩＬ－４のシグナル伝達の遮断が、より重度の結膜炎をもたらし得ることを示唆している（Ｒｅｙｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．２００５）。

【0301】

結論
ＡＤプールの初期投与期間にＡＥＳＩとして特定された結膜炎の全体的な発生率は、ＰＢＯよりもトラロキヌマブの方が高かったが、症例の大部分は重症度が軽度または中等度であった。結膜炎事象の大部分は、試験中に同時に治療されて回復したか、または軽快した。

【0302】

実施例７：最初は最適反応未満しか達成せず、治療を継続したアトピー性皮膚炎患者におけるトラロキヌマブに対する臨床反応
材料及び方法：ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ２試験において１６週時点で臨床反応、すなわち、ＩＧＡ０／１またはＥＡＳＩ－７５を達成しなかった患者は、非盲検トラロキヌマブ３００ｍｇ ｑ２ｗプラス任意のＴＣＳに追加の３６週間移行した。両試験から統合されたデータのこの事後解析では、１６週後にトラロキヌマブに対して最初に最適反応未満しか達成しなかった患者の非盲検治療中の臨床反応を評価した。

【0303】

結果：この統合分析では、１１９６人中６８６人（５７．４％）のトラロキヌマブ投与患者（ＥＣＺＴＲＡ１及び２からそれぞれ３６０人及び３２６人）が１６週目に非盲検治療に移行した。非盲検トラロキヌマブプラス任意のＴＣＳによってＩＧＡ０／１またはＥＡＳＩ－７５を達成した患者の割合は増加し続け、５２週時点でこれらの患者の２０．１％及び４２．９％がそれぞれ、ＩＧＡ０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した。５２週時点でのこの反応者の割合の半分より多くが、非盲検治療を開始してから８週間以内に達成し、２４週目までに１１．４％及び３１．９％がＩＧＡ０／１及びＥＡＳＩ－７５を達成した。代替的な分析で、併用抗炎症治療（ＴＣＳを含む）を使用した患者（４９．１％）を非反応者と評価した。併用抗炎症治療を使用しなかった患者における反応率は、ＩＧＡ０／１及びＥＡＳＩ－７５に関して、それぞれ、１３．９％及び２５．７％であった。１６週でのＡＤの疾患活動性のレベルを考慮すると、１６週でＥＡＳＩ－５０～ＥＡＳＩ－７４を有した患者では、５３．２％が５２週でＥＡＳＩ－７５を達成し、１６週でＩＧＡ２の患者の下位群では、３６．５％が５２週でＩＧＡ０／１を達成した。１６週目でＥＡＳＩ２５～５０％を有した患者では、５２週目で４０．７％がＥＡＳＩ－７５を達成し、１６週目でＩＧＡ３を有した患者では、１７．１％が５２週目でＩＧＡ０／１を達成した。

【0304】

１６週目でＥＡＳＩが２５未満の患者では、５２週目で２９．３％がＥＡＳＩ－７５を達成し、１６週目でＩＧＡ４の患者では、７．６％が５２週目でＩＧＡ０／１を達成した。

【0305】

考察：これらのデータは、トラロキヌマブに対して最初は最適反応未満であった患者の大部分が、その後継続治療によりＥＡＳＩ－７５を達成し、その反応が、１６週目までに達成されたＡＤの疾患活動性と相関したことを示す。さらに、継続治療による臨床反応は、任意のＴＣＳの追加によって促進されるとは思われなかった。

【0306】

実施例８：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのコロニー形成に対するＩＬ－１３標的化の影響
材料及び方法：ＥＣＺＴＲＡ１第ＩＩＩ相試験では、中等度から重度のＡＤの患者を、最初の１６週間用に、皮下トラロキヌマブ３００ｍｇまたはプラセボ（ＰＢＯ）２週おきの３：１にランダム化した。１６週目の患者におけるＳ．ａｕｒｅｕｓによる皮膚コロニー形成の変化が、探索的評価項目であった。病変皮膚上のＳ．ａｕｒｅｕｓの絶対存在量は、皮膚の上で滅菌綿棒を回転させ、その後抽出したＤＮＡのｒｔＰＣＲによって評価した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成と疾患の重症度及び選択されたバイオマーカーとの関連を評価した。ベースラインから１６週目までのＳ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成の相対的な減少における投与群間の比を、対数変換値の変化のｔ検定によって評価した。

【0307】

結果：８０２人の患者を、トラロキヌマブ：ＰＢＯへ６０３：１９９にランダム化した。５０．７％がベースラインで重度のＡＤ（ＩＧＡ－４）を有し、平均ＥＡＳＩスコアは３２．４であった。Ｓ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成は、ベースライン及び１６週時の疾患重症度（ＥＡＳＩスコア）と相関していた。Ｓ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成はさらに、ベースライン及び１６週時のＩＬ－１３、ＩＬ－２２及びｈＢＤ２を含めたバイオマーカーの遺伝子発現と有意に相関していた。Ｓ．ａｕｒｅｕｓの存在量の中央値は、ベースラインから１６週目まで、ＰＢＯを投与された患者（ｎ＝１８４、６４９から２３８遺伝子コピー／ｃｍ^２）に対してトラロキヌマブを投与された患者（ｎ＝５５５、９６９から２２遺伝子コピー／ｃｍ^２）でより大きく減少し、ＰＢＯに対してトラロキヌマブ投与患者では１０倍大きい減少であった（比＝０．０９、ｐ＜０．０００１）。救済治療薬の使用は結果に影響しなかった。

【0308】

救済治療薬を使用していない患者（トラロキヌマブ患者の６４．２％及びプラセボ患者の５３．８％は救済治療薬を使用しなかった）では、プラセボに対してトラロキヌマブ投与患者で有意に減少した（比＝０．１２、ｐ＜０．０００１）。

【0309】

トラロキヌマブ群とプラセボ群のＥＡＳＩ－７５反応者を比較すると、プラセボのＥＡＳＩ－７５反応者よりもトラロキヌマブ投与患者において、１６週目のＳ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成の中央値は低かった。図１５参照。

【0310】

プラセボに対してトラロキヌマブで、ベースラインから１６週目までに、カウントの中央値が有意に減少した（－９６．６％、ｐ＜０．０００１対＋３４．２％、有意差なし）。

【0311】

結論：トラロキヌマブの投与は、中等度から重度のＡＤを有する成人患者において、病変皮膚におけるＳ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成のＰＢＯと比較した有意な減少と関連していた。これは、ＩＬ－１３の中和によるＳ．ａｕｒｅｕｓのコロニー形成の減少が、ＡＤの特徴を改善し、かゆみ、引っかき傷、皮膚バリア機能障害、及び免疫介在性炎症のサイクルを断つトラロキヌマブの効果に寄与することを示唆する。

【0312】

実施例９：不安及びうつ病に対するＩＬ－１３標的化の影響
材料及び方法：ＥＣＺＴＲＡ１～３第ＩＩＩ相試験の患者を、病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）を使用して、不安及びうつ病について評価した。

【0313】

結果：ＨＡＤＳの結果を、ＥＣＺＴＲＡ１～３及び単剤療法統合に関して以下の表１７にまとめる（初期投与期間：ＦＡＳ）。

【表18】

【0314】

ベースラインのＨＡＤＳ不安またはＨＡＤＳ抑うつ下位尺度スコア８以上の被験者の中で、１６週時のＨＡＤＳ不安及びＨＡＤＳ抑うつスコア８未満の反応者の割合は、すべての試験にわたってプラセボ群と比較してトラロキヌマブ群で高かった（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．５２、ＥＣＺＴＲＡ２ではｐ＜０．００１、ＥＣＺＴＲＡ３ではｐ＝０．００３）。トラロキヌマブとプラセボ間の投与群間差は、ＥＣＺＴＲＡ２（２１．２％）とＥＣＺＴＲＡ３（２４．８％）で類似していたが、ＥＣＺＴＲＡ１では少なかった（３．０％）（表１７参照）。

【0315】

さらに、すべてのピボタル第３相試験で、ベースラインから１６週目までのＨＡＤＳ平均合計スコアは、プラセボと比較してトラロキヌマブ群でさらに低下した（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．３８、ＥＣＺＴＲＡ２及び３ではｐ＝０．００１）（表１７参照）。

【0316】

すべてのピボタル第３相試験で、４週目以降、プラセボ群と比較して、トラロキヌマブ群でＨＡＤＳ合計スコアのベースラインからの平均変化がより大きいことが観察された（図１３）。ＨＡＤＳ合計スコアの２つの個々のコンポーネント、すなわちＨＡＤＳ不安スコア及びＨＡＤＳ抑うつスコアを検討した場合、同じパターンが観察された。

【0317】

ＥＣＺＴＲＡ５では、合計ＨＡＤＳスコアのベースラインから１６週目までの平均変化は、プラセボと比較してトラロキヌマブで高く、調整平均変化はトラロキヌマブ群で－２．４及びプラセボ群で－０．６であり、投与群間差は－１．８になった（ｐ＝０．０３３）。

【0318】

結論：トラロキヌマブの投与は、中等度から重度のＡＤを有する成人患者において、ＨＡＤＳで測定される不安及びうつ病のＰＢＯと比較した有意な減少と関連していた。

【0319】

実施例１０：健康に関連した生活の質に対するＩＬ－１３標的化の影響
短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）
材料及び方法：短文式（３６項目）健康状態調査票（ＳＦ－３６）を、上記ＥＣＺＴＲＡ１及び２の第ＩＩＩ相試験の患者に関して評価した。

【0320】

結果：両試験で、初期投与期間を通じて、両投与群におけるＳＦ－３６身体的及び精神的健康度スコアの両方が改善した。

【0321】

ＥＣＺＴＲＡ１では、身体的健康度スコアの平均がトラロキヌマブ群ではベースラインの４４．５から１６週目での５１．３まで増加し、プラセボ群では４４．７から５０．２まで増加した。精神的健康度スコアの平均は、トラロキヌマブ群ではベースラインの４３．６から１６週目での４８．２まで増加し、プラセボ群では４２．４から４６．０まで増加した。

【0322】

ＥＣＺＴＲＡ２では、身体的健康度スコアの平均がトラロキヌマブ群ではベースラインの４４．３から１６週目での５１．５まで増加し、プラセボ群では４３．４から４８．６まで増加した。精神的健康度スコアの平均は、トラロキヌマブ群ではベースラインの４３．６から１６週目での４８．４まで増加し、プラセボ群では４３．２から４４．８まで増加した。

【0323】

両試験で、１６週目での身体的及び精神的健康度スコアの両方におけるベースラインからの変化は、プラセボ群と比較してトラロキヌマブ群で大きかったことが以下の表１８に示される。

【表19】

【0324】

ＥＣＴＺＲＡ１では、ＳＦ－３６身体的健康度スコアの調整平均変化は、トラロキヌマブ群で４．５であったのと比較して、プラセボ群では２．９であり、投与群間差は１．６になった（ｐ＝０．０１３）。ＳＦ－３６精神的健康度スコアの調整平均変化は、トラロキヌマブでは２．５であり、プラセボでは０．３であり、投与群間差は２．３になった（ｐ＝０．０１０）。ＥＣＴＺＲＡ２では、ＳＦ－３６身体的健康度スコアの調整平均変化は、トラロキヌマブ群で５．８であったのと比較して、プラセボ群では３．２であり、投与群間差は２．６になった（ｐ＜０．００１）。ＳＦ－３６精神的健康度スコアの調整平均変化は、トラロキヌマブでは３．５であり、プラセボでは０．５であり、投与群間差は３．０になった（ｐ＜０．００１）。

【0325】

結論：トラロキヌマブの投与は、中等度から重度のＡＤを有する成人患者において、ＳＦ－３６身体的及び精神的健康度スコアのＰＢＯと比較した有意な改善と関連していた。

【0326】

ユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）
材料及び方法：ユーロコル５項目健康調査５レベル（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）を、ＥＣＺＴＲＡ１～３第ＩＩＩ相試験の患者に関して評価した。

【0327】

結果：すべての試験で、両投与群における被験者の健康認識が、初期投与期間を通して、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌの両方の部分（すなわち、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコア及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳ）に基づいて改善した。

【0328】

ＥＣＺＴＲＡ１では、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの平均がトラロキヌマブ群ではベースラインの０．５５３から１６週目での０．７８７まで増加し、プラセボ群では０．５７１から０．７３９まで増加した。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳスコアの平均は、トラロキヌマブ群ではベースラインの５３．８から１６週目での７２．７まで増加し、プラセボ群では５４．７から６９．４まで増加した。

【0329】

ＥＣＺＴＲＡ２では、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの平均がトラロキヌマブ群ではベースラインの０．５４４から１６週目での０．７７９まで増加し、プラセボ群では０．５４３から０．６８３まで増加した。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳスコアの平均は、トラロキヌマブ群ではベースラインの５８．０から１６週目での７４．４まで増加し、プラセボ群では５５．７から６８．０まで増加した。

【0330】

ＥＣＺＴＲＡ３では、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの平均がトラロキヌマブ＋ＴＣＳ群ではベースラインの０．５６１から１６週目での０．８３９まで増加し、プラセボ＋ＴＣＳ群では０．５８９から０．７６６まで増加した。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳスコアの平均は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群ではベースラインの５９．１から１６週目での７６．１まで増加し、プラセボ＋ＴＣＳ群では５９．４から７２．８まで増加した。

【0331】

ＥＱ－５Ｄ－５Ｌの両セクションのベースラインからの変化を、ＥＣＺＴＲＡ１～３に関して、以下の表１９にまとめる。

【表20】

【0332】

すべての試験にわたって、被験者の健康認識が、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアに基づいて改善した。ベースラインから１６週目までのＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの変化は、すべての試験にわたってプラセボ群と比較してトラロキヌマブ群において高く、試験間で投与群間差は同様であった（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．００４、ＥＣＺＴＲＡ２及び３ではｐ＜０．００１）。すべての試験で、４週目以降の最初の評価から差が観察された。

【0333】

さらに、被験者の健康認識は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳに基づいてすべての試験にわたって改善した。ベースラインから１６週目までのＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳの変化は、すべての試験にわたってプラセボ群と比較してトラロキヌマブ群において高く、ＥＣＺＴＲＡ１及びＥＣＺＴＲＡ３と比較して、ＥＣＺＴＲＡ２において投与群間差が大きかった（ＥＣＺＴＲＡ１ではｐ＝０．０１６、ＥＣＺＴＲＡ２ではｐ＜０．００１、ＥＣＺＴＲＡ３ではｐ＝０．１２）。すべてのピボタル試験で、４週目以降から差が観察された。

【0334】

ＥＣＺＴＲＡ５では、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアのベースラインから１６週目までの平均変化は、プラセボと比較してトラロキヌマブで高く、調整平均変化はトラロキヌマブ群で０．１３０及びプラセボ群で０．０９７であり、投与群間差は０．０３４になった（ｐ＝０．１９）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳの平均変化は、トラロキヌマブ群で８．３及びプラセボ群で０．６であり、投与群間差は７．６になった（ｐ＝０．００４）。

【0335】

結論：トラロキヌマブの投与は、中等度から重度のＡＤを有する成人患者において、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって測定される被験者の健康認識のＰＢＯと比較した有意な改善と関連していた。

【0336】

実施例１１：シクロスポリンＡによって適切に制御されないまたはシクロスポリンＡの禁忌を有するＡＤ患者へのトラロキヌマブの使用
本実施例は、経口シクロスポリンＡで適切に制御されないまたは経口シクロスポリンＡの禁忌を有する重度のアトピー性皮膚炎を有する被験者において、局所コルチコステロイドと組み合わせたトラロキヌマブに関するＥＣＺＴＲＡ７試験の初期成果を報告する。

【0337】

これは、国際的多施設第３相試験であった。この試験は、ランダム化、二重盲検、及びプラセボ対照であった。

【表21-1】

【表21-2】

【0338】

試験デザイン
この試験は、２～６週間のスクリーニング期間及び２６週間の投与期間で構成した。２６週目の来院または安全性追跡調査のための来院の完了後、適格な被験者に、別のプロトコル（ＬＰ０１６２－１３３７、ＥＣＺＴＥＮＤ）の下で実施される長期継続投与試験に参加するように勧めた。２６週目の来院完了後にＥＣＺＴＥＮＤに移行しなかった被験者は、安全性、薬物動態（ＰＫ）、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）の評価のために１４週間の休薬追跡調査期間を完了する必要があった。スクリーニング期間後に適格であると判断された被験者を、トラロキヌマブ３００ｍｇ＋ＴＣＳまたはプラセボ＋ＴＣＳ２週おき（Ｑ２Ｗ）を目的として１：１にランダム化した。ランダム化を、以前のシクロスポリンＡ（ＣＳＡ）の使用（あり／なし）、国（ドイツである／ドイツでない）及びベースラインの疾患重症度（治験責任医師による全般的評価［ＩＧＡ］＝３または４）によって層別化した。

【0339】

合計２５０人の被験者をランダム化する予定であった。２７７人の被験者をランダム化し、２７５人に治験薬（ＩＭＰ、トラロキヌマブまたはプラセボ）を投与し、２７５人のすべての被験者を最大の解析対照集団及び安全性解析集団に含めた。

【0340】

選択基準
被験者をこの試験に含めるためには、次の基準のすべてを満たす必要があった。
１．任意のプロトコル関連手順の前に、署名と日付が記入されたインフォームドコンセントが取得されている。
２．年齢１８歳以上。
３．ＡＤのＨａｎｉｆｉｎ ａｎｄ Ｒａｊｋａ（１９８０）基準によって定義されるＡＤの診断（２７）。
４．１年以上のＡＤの病歴。
５．局所投薬による治療に対する反応が不十分な最近（スクリーニングのための来院前の１年以内）の病歴を有する被験者。
・不十分な反応とは、中効力～高効力のＴＣＳ（必要に応じて±ＴＣＩ）を少なくとも２８日間または製品の処方情報によって推奨される最長期間（例えば、ｓｕｐｅｒ－ｐｏｔｅｎｔのＴＣＳの場合は１４日間）のいずれか短い方の期間塗布される、毎日の処方による治療にもかかわらず、寛解または疾患活動性が低い状態（ＩＧＡ０＝消失～２＝軽度に相当）に達しない、及びそれを維持できないことと定義した。
・過去１年間にＡＤに対する全身治療の文書記録がある被験者もまた、局所治療に対して不十分な反応者であると見なされ、適切なウォッシュアウト期間後にトラロキヌマブによる治療に対して潜在的に適格であった。
６．ＳＣＯＲＡＤのコンポーネントＡによるスクリーニング時及びベースライン時の体表のＡＤの病変部が１０％以上。
７．スクリーニング時及びベースライン時のＥＡＳＩスコアが２０以上。
８．スクリーニング時及びベースライン時のＩＧＡスコアが３以上。
９．ベースラインの前週の掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値の平均スコアが４以上。
・ベースラインでの掻痒ＮＲＳスコアの日内最高値を、ランダム化直前の７日間（－６日目～０日目）に最もひどかったかゆみの重症度の１日の評価（掻痒ＮＲＳの日内最高値）から計算した。ベースラインの平均スコアを計算するには、７日間のうち少なくとも４つの掻痒ＮＲＳスコアの日内最高値が必要であった。予定されたランダム化日の直前７日間に少なくとも４つのスコアが報告されなかった被験者については、この要件が満たされるまでランダム化が延期されたが、スクリーニングのための最大期間である６週間を超えることはなかった。
１０．被験者は、ランダム化前の少なくとも１４日間、安定した用量の皮膚軟化剤を１日２回（または必要に応じてそれより多く）塗布した。
１１．妊娠の可能性がある女性は、試験全体及び最後のＩＭＰ投与後少なくとも１６週間（５半減期）を通して、非常に効果的な^＊形式の避妊法（治験責任医師が確認）を使用する必要があった。
^＊非常に効果的な避妊法とは、失敗率が低い（１年で１％未満）方法、例えば、両側卵管閉塞、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）、排卵抑制に関連する併用（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）、排卵抑制に関連するプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）、性的禁欲（これが被験者の好ましい通常の生活様式に沿っている場合）、精管切除されたパートナー（被験者が一夫一婦である場合）と定義した。被験者は、ベースライン時の妊娠検査の少なくとも１か月前から避妊法を継続的に使用していなければならない。女性は、閉経後（スクリーニング前に別の医学的原因がなく少なくとも１２か月間月経がない）、または外科的に不妊（子宮摘出、両側卵管摘出、もしくは両側卵巣摘出）の場合、妊娠の可能性がないと定義した。
１２．医師によって記録された以下のいずれかの病歴：
・以前にＣＳＡへの曝露がなく、以下のいずれかに起因してＣＳＡ治療の候補ではないこと：
ｉ．医学的禁忌（例えば、投薬による管理不良高血圧）またはＣＳＡの活性物質または賦形剤に対する過敏性。
ｉｉ．禁止併用薬（例えば、スタチン、ジゴキシン、マクロライド、抗生物質、バルビツール酸、抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、セイヨウオトギリソウ）の使用。
ｉｉｉ．ＣＳＡによる腎障害（クレアチニンの上昇）及び肝障害（機能検査の上昇）に対する感受性の増加もしくは重篤な感染症のリスクの増加。
・以前にＣＳＡに曝露され、以下のいずれかに起因してＣＳＡ治療を継続または再開するべきではないこと：
ｉ．不寛容もしくは許容できない毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能検査の上昇、管理不良高血圧、錯感覚、頭痛、吐き気、多毛症）。
ｉｉ．ＣＳＡに対する不十分な反応（最大６週間の高用量［５ｍｇ／ｋｇ／日」後維持量［２～３ｍｇ／ｋｇ／日］までのＣＳＡの漸減でのＡＤの再燃または維持量で最低３か月後の再燃として定義される）。再燃は、用量の増加、高効力クラスのＴＣＳへの切り替え、または別の全身性非ステロイド性免疫抑制薬の開始であり得る治療の拡大につながる徴候または症状の増加として定義した。
ｉｉｉ．用量５ｍｇ／ｋｇ／日を超えるＣＳＡの必要量、もしくは処方情報で指定されるものを超える継続期間（１年超）の必要性。

【0341】

除外基準
以下の基準のいずれかにより、被験者を試験への参加に不適格と見なした。
１．治験責任医師の意見で、例えば、重大な副作用または安全性リスク（治療不寛容、過敏反応、重大な皮膚委縮、全身的作用等）に起因にしてＴＣＳが医学的に適さない被験者。
２．別の介入臨床試験への同時登録。
３．トラロキヌマブの臨床試験における以前のランダム化。
４．疥癬、皮膚リンパ腫、または乾癬等、ＡＤの診断と混同する可能性または治療の評価を妨げる可能性のある活動的な皮膚疾患。
５．ＡＤの重症度の評価を妨げる可能性が高い既知の活動性アレルギー性または刺激性接触皮膚炎。
６．ランダム化前６週間以内にタンニングベッドまたは光線療法（狭帯域紫外線Ｂ［ＮＢＵＶＢ］、紫外線Ｂ［ＵＶＢ］、紫外線Ａ１［ＵＶＡ１］、ソラレン＋紫外線Ａ［ＰＵＶＡ］）の使用。
７．ランダム化前４週間以内に以下の薬剤による治療：
・全身性免疫抑制／免疫調節薬（例えば、メトトレキサート、ＣＳＡ、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ヤヌスキナーゼ阻害剤）。
・全身性コルチコステロイドの使用（局所、吸入、または鼻腔内投与を除く）。
・４週間のうちの任意の週に３回以上のブリーチバス。
８．ランダム化前２週間以内の局所ＰＤＥ－４阻害剤による治療。
９．ランダム化日前３０日以内及び安全性追跡調査期間を含めた試験中の弱毒化生ワクチンの接種
・任意の試験来院前／後５日以内に投与されないという条件で、不活性／死菌ワクチン（例えば、不活性インフルエンザ）の接種は許可した。
１０．デュピルマブまたは治験生物学的薬剤を含む市販の生物学的療法（例えば、免疫グロブリン、抗ＩｇＥ）の投与：
・リツキシマブを含むがこれに限定されない任意の細胞枯渇剤：ランダム化前６か月以内、またはリンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方。
・その他の生物製剤：ランダム化前３か月または５半減期以内のいずれか長い方。
１１．ランダム化前５半減期以内の治験非生物学的薬剤の投与。
１２．スクリーニング前４週間以内の血液製剤の投与。
１３．スクリーニング前８週間以内の大手術、または試験期間中に入院手術もしくは入院が予定されている。
１４．ＩＭＰまたは補助医薬品（ＡｘＭＰ）製剤の任意の成分に対するアレルギーまたは反応が既知または疑われる。
１５．ランダム化前１週間以内の任意の活動的な皮膚感染症の病歴。
１６．ランダム化前４週間以内に、治験責任医師または治験依頼者の医療専門家の意見で、試験中に被験者の安全性を損なう可能性、ＩＭＰの評価を妨害する可能性、または被験者の試験への参加能力を低下させる可能性がある臨床的に重大な感染症の病歴。臨床的に重大な感染症を、次の通りに定義した：
・全身感染症。
・非経口（静脈内または筋肉内）抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする重篤な皮膚感染症。
１７．インフォームドコンセントが取得された日の前６か月以内の寄生蠕虫感染で、標準治療で治療されていないか、それに対して反応しなかった。
１８．任意の生物学的療法後のアナフィラキシーの病歴。
１９．免疫複合体病の病歴。
２０．がんの病歴：
・基底細胞癌、皮膚の限局性扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌に罹患したことがある被験者は、被験者が寛解しており、インフォームドコンセントが取得された日の少なくとも１２か月前に治癒的療法が完了していることを条件として適格である。
・他の悪性腫瘍に罹患したことがある被験者は、被験者が寛解しており、インフォームドコンセントが取得された日の少なくとも５年前に治癒的療法が完了していることを条件として適格である。
２１．スクリーニング前１２か月以内の治療を必要とする結核。評価は、実施施設の標準治療により、実施施設のガイドラインに従った。
２２．スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査陽性を含めた任意の既知の原発性免疫不全障害の病歴、または病歴及び／または被験者の口頭報告によって判断される抗レトロウイルス薬を服用中の被験者。
２３．スクリーニング前１２か月以内の慢性的なアルコールもしくは薬物乱用歴、または治験責任医師が判断する低コンプライアンスに関連する任意の状態。
２４．自殺未遂歴、または自殺の重大なリスクがある（治験責任医師の意見、または自殺念慮の質問４または５に対して「はい」と考えているか、またはコロンビア自殺重症度評価尺度［Ｃ－ＳＳＲＳ］スクリーニング版で自殺行動に「はい」と答えている）。
２５．心血管、胃腸、肝臓、腎臓、神経、筋骨格、感染、内分泌、代謝、血液、免疫、精神、または治験責任医師の意見による安定ではない主要な身体障害が挙げられるがこれらに限定されない任意の障害であって、以下の可能性のあるもの：
・試験中の被験者の安全性に影響を与える。
・試験の結果またはその解釈に影響を与える。
・被験者が試験の全期間を完了する能力を妨げる。
２６．スクリーニング期間中の身体診察、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、血液学、臨床化学、または尿検査において、治験責任医師の意見で任意の臨床的に重大な異常所見により、試験への参加が被験者を危険にさらす可能性、または試験結果、もしくは被験者が試験の全期間を完了する能力に影響を与える可能性がある。
２７．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルがスクリーニング時に正常上限（ＵＬＮ）の２．０倍以上。
２８．スクリーニング時に陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）またはＣ型肝炎ウイルス抗体（抗ＨＣＶ）血清学。ＨＢｓＡｂ陽性の被験者は、Ｂ型肝炎ワクチンの接種歴があり、陰性のＨＢｓＡｇ及びＨＢｃＡｂ血清学という条件でランダム化され得る。
２９．インフォームドコンセント時点からＩＭＰの最後の投与後１６週間（５半減期）、血液及び／または血漿の献血を控えようとしない被験者。
３０．合法的に施設に収容された被験者。
３１．妊娠中、授乳中、または泌乳中の女性。
３２．試験施設の従業員、または試験の計画もしくは実施に直接関与する任意のその他の個人、またはかかる個人の近親者。

【0342】

トラロキヌマブ－投与期間
・投与初日（０日目＝来院３、ベースライン）：トラロキヌマブ、６００ｍｇ、１５０ｍｇのトラロキヌマブの４回の皮下（ＳＣ）注射（各１．０ｍＬ）。
・２４週目に予定された最後のＩＭＰ投与のための来院までのその後の来院時：トラロキヌマブ、３００ｍｇＱ２Ｗ、１５０ｍｇのトラロキヌマブの２回のＳＣ注射（各１．０ｍＬ）。

【0343】

プラセボ－投与期間
・投与初日（０日目＝来院３、ベースライン）：プラセボ、４回のＳＣ注射（各１．０ｍＬ）。
・２４週目の来院までのその後の来院時：プラセボ、Ｑ２Ｗ、２回のＳＣ注射（各１．０ｍＬ）。

【0344】

統計的方法
本試験では４つのエスティマンドが定義され、投与効果の推定方法に影響を与えた３つの主な併発事象のタイプ（救済治療薬の開始、ＩＭＰの恒久的中止及びＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの被験者発症）が組み込まれた。主要評価項目及び副次的評価項目に関する一次エスティマンドの一次解析の全体的な第一種の過誤を、階層的検定手順によって防いだ。これら評価項目を５％の有意水準で逐次検定した。

【0345】

中間解析は行わなかった。

【0346】

主要評価項目（１６週時点でＥＡＳＩ７５）
投与群間の反応率の差は、以前のＣＳＡの使用（あり／なし）及びベースラインの疾患重症度（ＩＧＡ＝３または４）によって層別化したＭａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌリスク差及び関連する標準誤差を使用し、Ｒｕｂｉｎのルールを使用して複数の推定値を統合して解析した。

【0347】

併発事象は、最初に発生した事象に基づいて処理した。救済治療、ＩＭＰの恒久的中止、及びＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに起因しない１６週目の来院時のデータの欠測は、非反応者として解析した。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの被験者発症及びＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに起因する１６週目の来院時のデータの欠測は、段階的な多重代入手順を使用して代入した。

【0348】

副次的評価項目
２６週時点でＥＡＳＩ７５、１６週／２６週時点でＩＧＡ０／１、及びベースラインから１６週／２６週目までの掻痒ＮＲＳの日内最高値の週平均の低下４以上を、主要評価項目について説明した通りに解析した。

【0349】

ベースラインから１６週／２６週目までのＳＣＯＲＡＤ及びＤＬＱＩスコアの変化を、併発事象の前のデータのみを含めて２６週目の来院までのベースライン後の反応に関する反復測定モデルを使用して解析した。

【0350】

医療資源利用（ＴＣＳの使用）
使用されたＴＣＳの量を、反復測定モデルによって解析した。未返却のチューブによるデータの欠測を処理するため、使用されたＴＣＳの量を、２つの異なるアプローチに基づいて解析した：１）未返却のチューブからはＴＣＳが使用されなかった、または２）未返却のチューブからはすべてのＴＣＳが使用された。

【0351】

結果のまとめ
投与期間：２７７人の被験者を１：１比にランダム化し、１４０人の被験者をトラロキヌマブ＋ＴＣＳにランダム化し、１３７人の被験者をプラセボ＋ＴＣＳにランダム化した。トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群の２人の被験者には投与されなかった。

【0352】

トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群の１２５人の被験者（８９．３％）及びプラセボ＋ＴＣＳ群の１２０人の被験者（８７．６％）が２６週間の投与を完了した。

【0353】

人口統計学及びベースラインの特性
全体として、人口統計学及びベースラインの特性は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳとプラセボ＋ＴＣＳ群間でバランスがとれていた。ベースライン時の平均年齢は３６．５歳（ＳＤ：１４．１）であり、平均体重は７５．７ｋｇ（ＳＤ：１６．３）であり、被験者の５９．６％は男性であった。ベースライン時のＡＤ病変ＢＳＡの平均は５４．７％（ＳＤ：２２．２）であり、ＡＤ発症の平均年齢は１０．３歳（ＳＤ：１５．４）であり、ＡＤの平均期間は２６．２年（１３．９）であった。ベースライン時の疾患重症度は、投与群間で同等であった。すべての被験者は重度のＡＤに罹患していた（ベースライン時ＥＡＳＩスコア≧２０）。平均ＥＡＳＩスコアは３２．９５（ＳＤ：１２．５４）であり、平均ＳＣＯＲＡＤスコアは７０．５１（ＳＤ：１２．４３）であり、平均ＤＬＱＩスコアは１６．１１（ＳＤ：６．４３）であり、掻痒ＮＲＳの平均日内最高値（週平均）は７．３７（ＳＤ：１．４１）であった。

【0354】

以前のＡＤ治療の種類及びその治療を使用した被験者の割合、ならびにアトピー歴は、投与群間で同等であり、長期及び重度のＡＤの集団で予想通りであった。

【0355】

投与の曝露及びコンプライアンス
被験者の大部分は、１６週間以上ＩＭＰに曝露された（トラロキヌマブ＋ＴＣＳで９３．５％及びプラセボ＋ＴＣＳで９５．６％）。７９．７％及び７１．５％の被験者が、すべての予定された用量のＩＭＰ（それぞれ、トラロキヌマブ＋ＴＣＳまたはプラセボ＋ＴＣＳ）を、試験の終了まで、またはＩＭＰの恒久的中止まで投与された。ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの影響は限定的で、２４人の被験者（８．７％）のみがＣＯＶＩＤ－１９パンデミックによって１回または２回のＩＭＰ用量の機会を逃し（トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群では１０人及びプラセボ＋ＴＣＳ群では１４人）、プラセボ＋ＴＣＳ群の１人の被験者（０．７％）は、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックによって３回を超えるＩＭＰ用量の機会を逃した。

【0356】

有効性結果
ＣＳＡでの治療に不適格な重度のＡＤを有する成人患者の治療におけるＴＣＳと組み合わせたトラロキヌマブの有効性は、本ランダム化プラセボ対照第３相臨床試験の投与期間中に実証された。主要評価項目及び副次的評価項目の結果を以下にまとめる。

【0357】

トラロキヌマブ投与の臨床効果は、３つの異なる治験責任医師の評価（ＥＡＳＩ、ＩＧＡ、及びＳＣＯＲＡＤ）によって評価された。ＥＡＳＩは主要評価項目及び副次的評価項目に使用され、ＩＧＡ及びＳＣＯＲＡＤは副次的評価項目に使用された。ＰＲＯ及び健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対するトラロキヌマブの有効性を評価するため、いくつかの検証済の患者報告質問票を含めた。

【0358】

主要評価項目（１６週時点でＥＡＳＩ７５）
１６週時点でのＥＡＳＩ７５反応者の割合は、プラセボ＋ＴＣＳ群と比較して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で統計的に有意に高かった。投与群間差は、１６週時点で１４．１％（９５％ＣＩ：２．５～２５．７、ｐ＝０．０１８）であり、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で反応者６４．２％及びプラセボ＋ＴＣＳ群で反応者５０．５％であった（一次エスティマンドの一次解析）。二次、三次及び四次エスティマンドの一次解析、ならびに感度解析により、一次エスティマンドの一次解析と同じ結論が得られた（ｐ＜０．０５、全解析）。

【0359】

副次的評価項目
逐次検定の階層によって第一の副次的評価項目である掻痒ＮＲＳの日内最高値（週平均）のベースラインから１６週目までの４以上の低下として確認された副次的評価項目はなく、統計的有意性を示すことができなかった（ｐ＝０．１０６）が、これらの結果は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳの４５．５％が１６週時点で掻痒ＮＲＳの日内最高値の４点の低下を達成した（１６週時点でのプラセボ＋ＴＣＳでは３５．６％）（２６週時点ではトラロキヌマブ＋ＴＣＳで４７．２％及びプラセボ＋ＴＣＳでは３９．７％）ことから、投与群で異なる反応を意味しているように思われた。しかしながら、確認検定の階層に関係なく、他のすべての副次的評価項目は、１６週及び２６週時点で重度のＡＤを有する成人被験者において、トラロキヌマブ＋ＴＣＳの方がまさって改善を示した（Ｐ＜０．０５）。
・２６週時点でのＥＡＳＩ７５反応者の割合は、プラセボ＋ＴＣＳ群と比較して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で高かった。投与群間差は、２６週時点で１４．１％（９５％ＣＩ：２．９～２５．３、ｐ＝０．０１４）であり、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で反応者６８．８％及びプラセボ＋ＴＣＳ群で反応者５５．３％であった（一次エスティマンドの一次解析）。二次、三次及び四次エスティマンドの一次解析、ならびに感度解析により、一次エスティマンドの一次解析と同じ結論が得られた（ｐ＜０．０５、全解析）。
・１６週及び２６週時点でのＩＧＡ０／１反応者の割合は、プラセボ＋ＴＣＳ群と比較して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で高かった。一次エスティマンドの一次解析に基づいて、投与群間差は以下の通りであった：
○１６週時点で、１５．６％（９５％ＣＩ：４．８～２６．３、ｐ＝０．００５）、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で反応者４０．９％及びプラセボ＋ＴＣＳ群で反応者２６．０％。
○２６週時点で、１４．３％（９５％ＣＩ：２．９～２５．６、ｐ＝０．０１４）、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で反応者４７．０％及びプラセボ＋ＴＣＳ群で反応者３３．４％。
二次、三次及び四次エスティマンドの一次解析、ならびに感度解析により、１６週及び２６週時点で一次エスティマンドの一次解析と同じ結論が得られた（ｐ＜０．０５、全解析）。
・ベースラインから１６週目及び２６週目までのＳＣＯＲＡＤの変化は、プラセボ＋ＴＣＳ群と比較して、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で大きかった。一次エスティマンドの一次解析に基づいて、投与群間差は以下の通りであった：
○１６週時点で、－８．６（９５％ＣＩ：－１３．０～－４．２、ｐ＜０．００１）、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群での調整平均変化－４２．７（ＳＥ：１．６）及びプラセボ＋ＴＣＳ群で－３４．１（ＳＥ：１．６）。
○２６週時点で、－８．９（９５％ＣＩ：－１３．２～－４．６、ｐ＜０．００１）、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群での調整平均変化－４６．３（ＳＥ：１．５）及びプラセボ＋ＴＣＳ群で－３７．３（ＳＥ：１．６）。
二次、三次及び四次エスティマンドの一次解析、ならびに感度解析により、１６週及び２６週時点で一次エスティマンドの一次解析と同じ結論が得られた（ｐ＜０．０５、全解析）。
・ベースラインから１６週目及び２６週目までのＤＬＱＩの変化は、プラセボ＋ＴＣＳ群よりトラロキヌマブ＋ＴＣＳ群で大きかった。一次エスティマンドの一次解析に基づいて、投与群間差は以下の通りであった：
○１６週時点で、－１．５（９５％ＣＩ：－２．６～－０．４、ｐ＜０．００９）、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群での調整平均変化－１１．２（ＳＥ：０．４）及びプラセボ＋ＴＣＳ群で－９．６（ＳＥ：０．４）。
○２６週時点で、－１．６（９５％ＣＩ：－２．７～－０．５、ｐ＜０．００５）、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群での調整平均変化－１１．５（ＳＥ：０．４）及びプラセボ＋ＴＣＳ群で－９．９（ＳＥ：０．４）。
２６週時点で、二次及び三次エスティマンドの一次解析、ならびに感度解析により、一次エスティマンドの一次解析と同じ結論が得られた（ｐ＜０．０５、全解析）。１６週時点で、二次及び三次エスティマンドの解析に基づく投与群間差は観察されなかった（ｐ≧０．０５、全解析）。

【0360】

医療資源利用
解析アプローチ（例えば、未返却のチューブから使用されたＴＣＳをなしと仮定するかすべてと仮定するか）に関係なく、支給されたＴＣＳの使用量は、２６週間にわたってプラセボよりもトラロキヌマブの方が少なかった。
・累積ＴＣＳ使用量は、１５～１６週（ｐ＝０．００６）及び２５～２６週（ｐ＝０．００２）で、プラセボに対してトラロキヌマブで少なかった。０～１６週及び０～２６週の期間にわたって、トラロキヌマブ投与被験者は、プラセボ投与被験者と比較して、支給されたＴＣＳの使用が約３０％少なかった。１５～１６週目では、トラロキヌマブ被験者の約６０～６５％及びプラセボの約５０～５５％がＴＣＳを使用しなかったか、または一定限度の量（０～１５ｇ）を使用した。２５～２６週目では、パーセンテージは、トラロキヌマブで約５５～６０％及びプラセボで約４５～５０％であった。
・局所治療なしの平均日数（週平均）は、プラセボ＋ＴＣＳ群におけるより、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群ですでに３週目以降から多かった（ｐ＜０．０５）。
・局所治療を５～７日間使用しなかった被験者の割合は、１６週時（４３．８％対２１．１％の被験者、ｐ＜０．００１）及び２６週時（３９．８％対２４．１％、ｐ＝０．００６）の両方で、トラロキヌマブでプラセボと比較して高かった。感度解析では、１６週目及び２６週目で同じ結論が得られた（ｐ＜０．０５）。

【0361】

安全性成績
全体として、ＴＣＳと組み合わせた最大２６週間のトラロキヌマブの投与は、忍容性が高く、ＣＳＡでの治療に不適格な重度のＡＤを有する成人において許容可能な安全性プロファイルを示した。

【0362】

有害事象の総まとめ
・試験期間中及び投与群全体で、ＡＥの発生率は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ及びプラセボ＋ＴＣＳ間で同等であった。報告されたＡＥの大部分は重篤ではなく、重症度は軽度または中等度であり、治験責任医師によってＩＭＰとは関係がないと見なされ、ほとんどの事象は試験の終了までに回復した。
・投与期間（０週～２６週）に、ＡＥは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（７７．５％の被験者、１００ＰＹＥあたり５８９．１事象）及びプラセボ＋ＴＣＳ（７８．８％の被験者、１００ＰＹＥあたり６４６．７事象、Ｐ＝０．７９５）で同様の発生率及び割合で報告された。両投与群で、最も頻繁に報告されたＡＥのＳＯＣは、各群の被験者の５０％超における「感染症及び寄生虫症」であり、このＳＯＣ内で最も頻繁に報告されたＰＴは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳによる被験者の２６．８％（１００ＰＹＥあたり８１．１０事象）及びプラセボ＋ＴＣＳによる被験者の２５．５％（１００ＰＹＥあたり７０．３３事象）における「ウイルス性上気道感染症」であった。ＳＯＣ「神経系障害」では、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群の被験者の１５．２％が１００ＰＹＥあたり３８．２５事象の割合で「頭痛」を報告したのに対し、プラセボ＋ＴＣＳでは被験者の９．５％が１００ＰＹＥあたり２７．５２事象の割合で報告した。
・安全性追跡期間中、ＡＥの発生前に、トラロキヌマブ＋ＴＣＳを投与された被験者４人において４事象（５．３％、１００ＰＹＥあたり３３．９５事象）及びプラセボ＋ＴＣＳを投与された被験者６人において１２事象（７．２％、１００ＰＹＥあたり９１．６６事象）が報告され、いずれの群においても、ＳＯＣにもＰＴにもパターンはなかった。

【0363】

死亡、その他の重篤な有害事象、及びその他の臨床的に重要な事象
・試験中に死亡の報告はなかった。
・試験中にわずかのＳＡＥが報告され（７人の被験者で合計１１事象）、ほとんどの事象は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ（１人の被験者［０．７％］において１ＳＡＥ、ＰＴ「虫垂炎」）ではなくプラセボ＋ＴＣＳで生じた（６人の被験者［４．４％］で１０ＳＡＥ、事象の発生前に、プラセボ＋ＴＣＳを投与された被験者１人において安全性追跡調査中に生じた１事象の「腎盂腎炎」を含む）。これら１１のＳＡＥのうち、６事象は重症（ＰＴ「虫垂炎」、「脳血管障害」、「発作」、「アナフィラキシー反応」、「アトピー性皮膚炎」、及び「腎盂腎炎」）であった。３つのＳＡＥは、ＩＭＰの恒久的中止に至り（ＰＴ「脳血管障害」、「抑うつ気分」及び「自殺念慮」［すべてプラセボ＋ＴＣＳ］）、このうち、事象「脳血管障害」は、試験からの離脱にも至った。これらの３つのＳＡＥは、ＩＭＰに関連していると考えられ、他のＳＡＥは、試験のＩＭＰに関連していると評価されなかった。ＰＴ「末梢神経損傷」の事象の１人の被験者（「未回復（ｎｏｔ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ／ｎｏｔ ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」）ならびに追跡調査を外れたために「未確認」として報告されたＰＴ「抑うつ気分」及び「自殺念慮」の事象の１人の被験者を除いて、ほとんどの被験者は試験の終了までにＳＡＥから回復した。
・投与期間中にＩＭＰの恒久的中止に至ったＡＥはわずかであった（４人の被験者で合計５事象）：トラロキヌマブ＋ＴＣＳによる１人の被験者（０．７％）で１事象のＰＴ「注射部位の痛み」及びプラセボ＋ＴＣＳによる３人の被験者（２．２％）で４つのＡＥ、このうち３つのＡＥが試験からの離脱に至った。これら５事象のうち、３つは重篤（ＰＴ：「脳血管障害」［重症］、「抑うつ気分」、「自殺念慮」［重症度は中等度］）であり、２事象は、重篤ではなかった（ＰＴ：「アトピー性皮膚炎」［重症度は中等度］及び「注射部位の痛み」［重症度は軽度］）。ＰＴ「アトピー性皮膚炎」の事象を除いて、すべての事象が恐らく／高い確実性でＩＭＰ関連と考えられた。ＩＭＰの恒久的中止に至った「脳血管障害」、「アトピー性皮膚炎」及び「注射部位の痛み」の事象はまた、投与期間中に試験からの離脱に至り、それらのアウトカムは、「回復（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ／ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」として報告された。
・特に重要なＡＥ（ＡＥＳＩ）であるヘルペス性湿疹の２ＡＥが、投与期間中にトラロキヌマブ＋ＴＣＳによる１人の被験者で報告された。どちらの事象も重篤ではなく、重症度は軽度であり、ＩＭＰに関連している可能性があると考えられ、それらのアウトカムは、「回復（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ／ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」と報告された。
・この試験では、ランダム化後に診断された悪性腫瘍のＡＥＳＩは報告されていない。
・全身治療を必要とする皮膚感染症に関連する１４のＡＥＳＩが試験で報告された。トラロキヌマブ＋ＴＣＳによる１人の被験者（０．７％）に１つのＡＥＳＩ（ＰＴ：「感染性皮膚炎」）及びプラセボ＋ＴＣＳによる９人の被験者（６．６％）で１３のＡＥＳＩ（安全性追跡調査期間中の１つのＡＥＳＩを含む）。いずれも重篤でも重度でもなく、１４中６事象はＩＭＰに関連している可能性があると考えられた。試験の終了時「未回復（ｎｏｔ ｒｅｓｏｌｖｅｄ／ｎｏｔ ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ）」と報告されたプラセボ＋ＴＣＳにおける「ブドウ球菌皮膚感染症」の１事象を除いて、ほとんどの被験者は試験の終了までに事象から回復した。
・事前に定義された眼障害（結膜炎、角結膜炎、及び角膜炎）に関連する２６のＡＥＳＩがこの試験で報告された（すべて投与期間中に報告された）。事象の大部分は結膜炎として分類され、プラセボ＋ＴＣＳ（６人の被験者［４．４％］で８事象）よりトラロキヌマブ＋ＴＣＳ（１３人の被験者［９．４％］で１５事象）で頻度が高かった（ＰＴ「結膜炎」、「アレルギー性結膜炎」及び「ウイルス性結膜炎」）。角結膜炎（ＰＴ「アトピー性角結膜炎」）に分類される１事象がトラロキヌマブ＋ＴＣＳ群の１人の被験者（０．７％）で報告された。角膜炎に分類される２事象が報告された（各投与群で１人の被験者［０．７％］に１事象）。事前に定義された眼障害に関連するこれら２６のＡＥＳＩのうち、いずれも重篤でも重度でもなく、試験からの離脱に至ったものはなかった。２６のうち１１事象がＩＭＰに関連していると考えられた。６つの事象（各投与群で３事象）を除くすべての事象のアウトカムは、試験の終了時、「回復（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ／ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」または「軽快（ｒｅｃｏｖｅｒｉｎｇ／ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）」と報告された。
・注射部位反応に関連する１７のＡＥが投与期間中に報告された（トラロキヌマブ＋ＴＣＳによる９人の被験者で１２事象及びプラセボ＋ＴＣＳによる３人の被験者で５事象）。事象の大部分は「注射部位反応」であった。１７事象のうち、重篤も重度もなかった。トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群の１事象を除いて、「注射部位反応」による試験からの離脱は見られなかった。すべての事象がＩＭＰに関連していると考えられ、それらのアウトカムは、「回復（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ／ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」と報告された。
・スクリーニング期間中に報告された「好酸球数増加」の１事象（最初のＩＭＰ投与前に「回復（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ／ｒｅｓｏｌｖｅｄ）」）を除いて、好酸球増多のＡＥは試験中に報告されなかった。

【0364】

妊娠
試験中に妊娠は報告されなかった。

【0365】

臨床検査評価
・好酸球の値を除いて、試験中のいずれの投与群においても他の臨床的に関連する検査パラメータの変化は観察されなかった。
・ベースラインでは、好酸球の平均レベルは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳ群（０．４５４×１０^９／Ｌ［ＳＤ：０．３５５×１０^９／Ｌ］）及びプラセボ＋ＴＣＳ群（０．５４３×１０^９／Ｌ［ＳＤ：０．４１０×１０^９／Ｌ］）の両方の被験者において正常範囲内であった。４週目から、好酸球の平均レベルは、プラセボ＋ＴＣＳを投与された被験者よりトラロキヌマブ＋ＴＣＳを投与された被験者で高いままであった。１６週時、ベースラインからの平均変化は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳでは０．１４０×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．４５９×１０^９／Ｌ）であり、プラセボ＋ＴＣＳでは－０．１４８×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．３０５×１０^９／Ｌ）であり、平均カウントは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳで０．５９３×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．５１０×１０^９／Ｌ）であり、プラセボ＋ＴＣＳでは０．４０９×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．２６２×１０^９／Ｌ）であった。２６週時、ベースラインからの平均変化は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳでは０．１１２×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．４６５×１０^９／Ｌ）であり、プラセボ＋ＴＣＳでは－０．１７１×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．３６５×１０^９／Ｌ）であり、平均カウントは、トラロキヌマブ＋ＴＣＳで０．５６５×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．５１４×１０^９／Ｌ）であり、プラセボ＋ＴＣＳでは０．３９４×１０^９／Ｌ（ＳＤ：０．３１７×１０^９／Ｌ）であった。

【0366】

その他の安全性評価
・いずれの投与群においても、バイタルサイン、身体診察、または心電図に関連する所見に臨床的に関連する変化は観察されなかった。
被験者の大多数は、抗トラロキヌマブ抗体もｎＡＢも作らなかった。合計でトラロキヌマブ＋ＴＣＳ群の２人の被験者（１．４％）及びプラセボ＋ＴＣＳ群の３人の被験者（２．２％）がＡＤＡ反応陽性であった。

【0367】

結論
本第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、ＣＳＡでの治療に不適格な重度のＡＤを有する成人被験者において、ＴＣＳと組み合わせたトラロキヌマブの有効性及び安全性が実証された。この結果は、次の結論を裏付ける。
・１６週時のＥＡＳＩ７５反応率（主要評価項目）は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳで、プラセボ＋ＴＣＳより統計的に有意に高く（ｐ＜０．０５）、重度のＡＤの治療において、トラロキヌマブ＋ＴＣＳがプラセボ＋ＴＣＳよりも優れていることが実証された。
・かゆみに対処する第一の副次的評価項目（ベースラインから１６週目までの掻痒ＮＲＳの日内最高値の週平均の４以上の低下）は、統計的に有意ではなく（ｐ＝０．１０６）、残りの階層は確認できなかった。一方、確認逐次検定の階層に関係なく：
○１６週時点で、トラロキヌマブ＋ＴＣＳによる被験者の４５．５％が、掻痒ＮＲＳの日内最高値の４点の低下を達成した（プラセボ＋ＴＣＳでは１６週時点で３５．６％）（２６週時点では、トラロキヌマブ＋ＴＣＳで４７．２％及びプラセボ＋ＴＣＳでは３９．７％）。
○ＡＤに関連するＡＤの重症度及び程度に対処する他の副次的評価項目（２６週時点でのＥＡＳＩ７５、１６週／２６週時点でのＩＧＡ０／１及び１６週／２６週時点でのＳＣＯＲＡＤ）ならびにＨＲＱｏＬ（１６週／２６週時点でのＤＬＱＩ）測定値の改善は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳでプラセボ＋ＴＣＳより大きかった（ｐ＜０．０５）。
・支給されたＴＣＳの使用量及び救済治療薬の使用量は、１６週時点及び２６週時点で、プラセボ投与被験者よりトラロキヌマブ投与被験者のほうが少なく、実証されたトラロキヌマブの有効性を裏付ける。プラセボ投与被験者よりも多くのトラロキヌマブ投与被験者が、１６週及び２６週の両時点で、局所治療を使用しない日を５～７日間有した。
・ＰＲＯ（ＰＯＥＭ、４点以上のＰＯＥＭの低下、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＳＦ－３６の身体的健康度尺度）は、トラロキヌマブ＋ＴＣＳによってプラセボ＋ＴＣＳよりも大きな改善を示し、被験者自身の治療効果の認識が、トラロキヌマブ＋ＴＣＳで得られた実証された臨床反応（ＥＡＳＩ７５またはＩＧＡ０／１）に沿っていた。
・トラロキヌマブ＋ＴＣＳは、忍容性が高く、ＣＳＡでの治療に不適格な重度のＡＤを有する成人において許容可能な安全性プロファイルを示した。

【0368】

略語のリスト
ＡＤ、アトピー性皮膚炎
ＡＥ、有害事象
ＡＥＳＩ、特に重要な有害事象
ＢＳＡ、体表の病変部
ＣＩ、信頼区間
ＤＬＱＩ、皮膚の状態に関するアンケート
ＥＡＳＩ、湿疹面積重症度指数
ＥＡＳＩ－５０、湿疹面積重症度指数スコアが少なくとも５０％低下
ＥＡＳＩ－７５、湿疹面積重症度指数スコアが少なくとも７５％低下
ＥＡＳＩ－９０、湿疹面積重症度指数スコアが少なくとも９０％低下
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ユーロコル５項目健康調査５レベル
ＦＡＳ、最大の解析対象集団
ＨＡＤＳ＝病院における不安と抑うつに関する質問票
ＨＲＱｏＬ 健康に関連した生活の質
ＩＧＡ、治験責任医師による全般的評価
ＩＧＡ－０／１、治験責任医師による全般的評価スコア０（消失）または１（ほぼ消失）
ＩＭＰ、治験薬
ＩＱＲ、四分位範囲
ＭｅｄＤＲＡ、国際医薬用語集
ＮＲＳ、数値評価スケール
ＰＴ、基本語
ＰＹＥ、患者年
Ｑ２Ｗ、隔週、すなわち、２週おき
Ｑ４Ｗ、４週おき
Ｒ、率（ＡＥ数をＰＹＥで除し、１００を掛けたもの）
ＳＡＥ、重篤な有害事象
ＳＣＯＲＡＤ、アトピー性皮膚炎のスコアリング
ＳＥ、標準誤差
ＳＦ－３６、短文式（３６項目）健康状態調査票
ＴＣＳ、局所コルチコステロイド。

【0369】

本発明の態様を説明する以下の番号付きの条項は、本明細書の一部である。

【0370】

１．対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0371】

２．アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、（ａ）前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、前記方法。

【0372】

３．対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、その方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、前記使用。

【0373】

４．前記ＡＤが、中等度から重度または重度のＡＤである、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0374】

５．各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の２５日～３１日後に投与される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0375】

６．各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約４週後に投与される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0376】

７．前記方法が、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも６か月、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く行われる、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0377】

８．前記方法が、前記対象が低疾患状態に達するまで継続される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0378】

９．前記ステップ（ｂ）が、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも３か月、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも６か月、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも１年、もしくは少なくとも５２週間またはそれより長く継続される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0379】

１０．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の約３００ｍｇの第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0380】

１１．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの第一の用量を皮下投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の約３００ｍｇの第二の用量（複数可）を皮下投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0381】

１２．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの第一の用量を皮下投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の約３００ｍｇの第二の用量（複数可）を皮下投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含み、前記方法が、約１２週間行われる、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0382】

１３．前記ステップ（ａ）の前に、前記方法が、さらに、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を前記対象に対して投与するステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0383】

１４．前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各事前の用量が、前記対象に対して、直前の事前の用量の３日～６週後に投与される、条項１３に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0384】

１５．前記ステップ（ａ）の前に、前記方法が、さらに、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を前記対象に対して約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１２週間、約１６週間もしくは約２０週間またはそれより長く投与することを含む、条項１３または条項１４に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0385】

１６．前記方法が、以下のステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を２週間～３６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の３日～２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも８週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１５日～３５日後に前記対象に投与されるものである前記ステップ、
ここで、各用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０～約６００ｍｇである。

【0386】

１７．前記ステップ（ｂ）に続いて、前記方法が、さらに、（ｃ）前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第三の用量（複数可）を前記対象に対して投与するステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0387】

１８．前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第三の用量が、直前の用量の１週～６週後に投与される、条項１７に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0388】

１９．前記ＩＬ－１３結合タンパク質の前記１つ以上の第三の用量（複数可）の各々が、前記対象に対して、直前の用量の２週後に投与される、条項１８に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0389】

２０．前記方法が、以下のステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に投与されるものである前記ステップ、
ここで、各用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約２５０～約３５０ｍｇである。

【0390】

２１．前記方法が、以下のステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0391】

２２．前記方法が、以下のステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に投与されるものである前記ステップ、
ここで、各用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0392】

２３．前記方法が、以下のステップを含む、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0393】

２４．前記第一の用量、前記１つ以上の第二の用量（複数可）、前記１つ以上の事前の用量（複数可）及び／または前記１つ以上の第三の用量（複数可）が、ＩＬ－１３結合タンパク質の約１０ｍｇ～約６００ｍｇである、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0394】

２５．前記第一の用量、前記第二の用量、前記１つ以上の事前の用量（複数可）及び／または前記１つ以上の第三の用量（複数可）が、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0395】

２６．前記１つ以上の事前の用量の最初の用量及び／または前記１つ以上の第三の用量の最初の用量が、６００ｍｇの用量であり、前記６００ｍｇの用量に続く用量（複数可）が、３００ｍｇの用量（複数可）である、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0396】

２７．中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0397】

２８．中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療方法であって、前記対象に対して、治療有効量のＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【0398】

２９．中等度から重度または重度のＡＤの対象における皮膚感染症の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記皮膚感染症の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【0399】

３０．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、条項２７～２９のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0400】

３１．前記方法が、条項５～２６のいずれか１項に定義される、条項３０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0401】

３２．前記ステップ（ｂ）が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの１つ以上の第二の用量（複数可）を前記対象に対して投与することを含み、ここで、各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約２週後に投与される、条項３１に記載の使用のための結合タンパク質、方法または使用。

【0402】

３３．前記皮膚感染症の治療方法において、前記ＩＬ－１３結合タンパク質が局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない、条項２７～３２のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0403】

３４．前記皮膚感染症が、細菌感染症である、条項２７～３３のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0404】

３５．前記皮膚感染症が、ウイルス感染症である、条項２７～３３のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0405】

３６．前記皮膚感染症が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛包炎、感染性水疱、真菌症及び癜風からなる群から選択される、条項２７～３５のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0406】

３７．前記皮膚感染症が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症である、条項３６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0407】

３８．前記対象に対して、第二の治療薬が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の前、後またはそれと同時に投与される、条項２７～３７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0408】

３９．前記第二の治療薬が、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩｇＥ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びＩＦＮγからなる群から選択される、条項３８に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0409】

４０．前記方法が、以下のステップを含む、条項２７～３９のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0410】

４１．前記方法が、以下のステップを含む、条項２７～４０のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週後または約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0411】

４２．中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0412】

４３．中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療方法であって、前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【0413】

４４．中等度から重度または重度のＡＤの対象における掻痒の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記掻痒の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【0414】

４５．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、条項４２～４４のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0415】

４６．前記方法が、条項５～２６のいずれか１項に定義される、条項４５に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0416】

４７．前記ステップ（ｂ）が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの１つ以上の第二の用量（複数可）を前記対象に対して投与することを含み、ここで、各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約２週後に投与される、条項４６に記載の使用のための結合タンパク質、方法または使用。

【0417】

４８．前記掻痒の治療方法において、前記ＩＬ－１３結合タンパク質が局所コルチコステロイドと組み合わせて投与されない、条項４２～４７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0418】

４９．前記方法が、以下のステップを含む、条項４２～４８のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0419】

５０．前記方法が、以下のステップを含む、条項４２～４９のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週後または約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0420】

５１．前記方法により、掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値のベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療前からの少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下、少なくとも３点の低下または少なくとも４点の低下が達成される、条項４２～５０のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0421】

５２．中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0422】

５３．中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療方法であって、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【0423】

５４．中等度から重度または重度のＡＤの対象における湿疹関連睡眠妨害の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記湿疹関連睡眠妨害の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【0424】

５５．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、条項５２～５４のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0425】

５６．前記ステップ（ｂ）が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの１つ以上の第二の用量（複数可）を前記対象に対して投与することを含み、ここで、各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約２週後に投与される、条項５５に記載の使用のための結合タンパク質、方法または使用。

【0426】

５７．前記方法が、条項５～２６のいずれか１項に定義される、条項５６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0427】

５８．前記方法が、以下のステップを含む、条項５４～５６のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0428】

５９．前記方法が、以下のステップを含む、条項５４～５７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週後または約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0429】

６０．前記方法により、湿疹関連睡眠妨害のベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療前と比較した少なくとも０．４点の低下、少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下または少なくとも４点の低下が達成される、条項５２～５９のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0430】

６１．中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0431】

６２．中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療方法であって、前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【0432】

６３．中等度から重度または重度のＡＤの対象における不安及び／またはうつ病の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記不安及び／またはうつ病の治療方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【0433】

６４．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、条項５３～５５のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0434】

６５．前記ステップ（ｂ）が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの１つ以上の第二の用量（複数可）を前記対象に対して投与することを含み、ここで、各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約２週後に投与される、条項６４に記載の使用のための結合タンパク質、方法または使用。

【0435】

６６．前記方法が、条項５～２６のいずれか１項に定義される、条項６５に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0436】

６７．前記方法が、以下のステップを含む、条項６１～６６のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0437】

６８．前記方法が、以下のステップを含む、条項６１～６７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週後または約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0438】

６９．前記対象における不安及び／またはうつ病が、病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）によって判断される、条項６１～６８のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0439】

７０．前記対象が、ベースラインのスコア８以上を有する、条項６９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0440】

７１．前記方法により、ＨＡＤＳスコアのベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療前と比較した少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下、少なくとも３点の低下または少なくとも４点の低下が達成される、条項６９または７０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0441】

７２．中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法での使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質であって、前記方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0442】

７３．中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善方法であって、前記対象に対して、ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記方法。

【0443】

７４．中等度から重度または重度のＡＤの対象における健康状態及び／または生活の質の改善のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記健康状態及び／または生活の質の改善方法が、前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を投与することを含む、前記使用。

【0444】

７５．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、条項７２～７４のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0445】

７６．前記ステップ（ｂ）が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの１つ以上の第二の用量（複数可）を前記対象に対して投与することを含み、ここで、各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約２週後に投与される、条項７５に記載の使用のための結合タンパク質、方法または使用。

【0446】

７７．前記方法が、条項５～２６のいずれか１項に定義される、条項５６に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0447】

７８．前記方法が、以下のステップを含む、条項７５～７７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0448】

７９．前記方法が、以下のステップを含む、条項７５～７８のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週後または約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0449】

８０．前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＳＦ－３６スコアによって判断される、条項７２～７９のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0450】

８１．前記ＳＦ－３６スコアが、ＳＦ－３６身体的コンポーネントスコア及び／またはＳＦ－３６精神的コンポーネントスコアである、条項８０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0451】

８２．前記方法により、ベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療の前と比較して、ＳＦ－３６身体的健康度スコアの少なくとも４点の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアの少なくとも２点の増加が達成される、条項８０または８１に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0452】

８３．前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアによって判断される、条項７２～８２のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0453】

８４．前記方法により、ベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療の前と比較して、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアの少なくとも０．２点の増加が達成される、条項８３に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0454】

８５．前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＤＬＱＩスコアによって判断される、条項７２～８４のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0455】

８６．前記方法により、ベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療の前と比較して、ＤＬＱＩスコアの少なくとも４点の低下が達成される、条項８５に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0456】

８７．前記対象の健康状態及び／または生活の質が、前記対象のＰＧＩ－Ｂスコアによって判断される、条項７２～８６のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0457】

８８．前記方法により、ベースライン、例えば、前記ＩＬ－１３結合タンパク質による治療の前と比較して、ＰＧＩ－Ｂスコアの少なくとも１点の低下が達成される、条項８７に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0458】

８９．前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量が、１回または２回の注射で投与される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0459】

９０．各注射が約１ｍＬの体積を有する、条項８９に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0460】

９１．前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量が、皮下投与される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0461】

９２．前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各用量が、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が、ｐＨ５．５を有する、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0462】

９３．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0463】

９４．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、モノクローナル抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0464】

９５．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、ヒト抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片である、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0465】

９６．前記ＩＬ－１３抗体が、ＩｇＧ４抗体である、条項の９３～９５のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0466】

９７．前記ＩＬ－１３結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、またはジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される、条項９３～９６のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0467】

９８．前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、以下を含む、条項９３～９７のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）。

【0468】

９９．前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、条項９３～９８のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用であって、
（ｉ）前記重鎖可変領域が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み、
（ｉｉ）前記軽鎖可変領域が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、
前記使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0469】

１００．前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、さらに、
（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または
（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、条項９３～９９のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0470】

１０１．前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含む、条項９３～１００のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0471】

１０２．前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、（ｉ）配列番号１１の重鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖配列と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、条項９３～１０１のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0472】

１０３．前記抗ＩＬ－１３抗体、またはそのＩＬ－１３結合断片が、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖配列を含む、条項９３～１０２のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0473】

１０４．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、単剤療法として投与される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0474】

１０５．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、皮膚軟化剤、または抗細菌治療薬からなる群から選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0475】

１０６．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、条項１０５に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0476】

１０７．重度のＡＤの対象の治療方法での使用のためのインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）結合タンパク質であって、前記ＡＤが、シクロスポリンＡによって適切に制御されないか、または前記対象が、シクロスポリンＡの禁忌を有し、前記方法が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記ＩＬ－１３結合タンパク質。

【0477】

１０８．重度のＡＤの対象の治療方法であって、前記ＡＤが、シクロスポリンＡによって適切に制御されないか、または前記対象が、シクロスポリンＡの禁忌を有し、前記方法が、治療有効量のＩＬ－１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【0478】

１０９．重度のＡＤの対象の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－１３結合タンパク質の使用であって、前記ＡＤが、シクロスポリンＡによって適切に制御されないか、または前記対象が、シクロスポリンＡの禁忌を有し、前記ＡＤの治療方法が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質を前記対象に投与することを含む、前記使用。

【0479】

１１０．前記方法が、（ａ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び（ｂ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を投与するステップ、ただし、各第二の用量が、直前の用量の１２日～３５日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップを含む、条項１０７～１０９のいずれかに記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0480】

１１１．前記方法が、条項５～２６、８９～９２、及び１０４～１０６のいずれか１項に定義される、条項１１０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0481】

１１２．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、条項９３～１０３のいずれか１項に定義される、条項１１０に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0482】

１１３．前記ステップ（ｂ）が、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇの１つ以上の第二の用量（複数可）を前記対象に対して投与することを含み、ここで、各第二の用量が、前記対象に対して、直前の用量の約２週後に投与される、条項１１０に記載の使用のための結合タンパク質、方法または使用。

【0483】

１１４．前記方法が、以下のステップを含む、条項１０７～１１３のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約８週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の１２日～１６日後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１２週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の１２日～１６日後または直前の用量の２６日～３０日後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0484】

１１５．前記方法が、以下のステップを含む、条項１０７～１１４のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用：
（ｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の事前の用量（複数可）を約１２週間～１６週間投与するステップ、ただし、各事前の用量が、直前の用量の約２週後に投与されるものである前記ステップ、
（ｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の第一の用量を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）前記対象に対して、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の１つ以上の第二の用量（複数可）を少なくとも１６週間投与するステップ、ただし、前記ＩＬ－１３結合タンパク質の各第二の用量が、直前の用量の約２週後または約４週後に前記対象に対して投与されるものである前記ステップ、ここで、前記１つ以上の事前の用量の第一の用量は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約６００ｍｇであり、前記１つ以上の事前の用量の前記第一の後に投与される各用量（事前の用量（複数可）、第一の用量、及び第二の用量（複数可））は、ＩＬ－１３結合タンパク質の約３００ｍｇである。

【0485】

１１６．前記ＩＬ－１３結合タンパク質が、局所コルチコステロイドと組み合わせて投与される、条項１０７～１１５のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0486】

１１７．前記方法により、
ａ．湿疹面積重症度指数のベースラインと比較した５０％以上の改善（ＥＡＳＩ－５０）、
ｂ．ＩＧＡスコアのベースラインと比較した少なくとも２点の低下、
ｃ．ＰＯＥＭスコアのベースラインと比較した少なくとも４点の低下、
ｄ．掻痒数値化スケール（ＮＲＳ）の日内最高値のベースラインと比較した少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下、少なくとも３点の低下もしくは少なくとも４点の低下、
ｅ．湿疹関連睡眠妨害のベースラインと比較した少なくとも０．４点の低下、
ｆ．病院における不安と抑うつに関する質問票（ＨＡＤＳ）スコアのベースラインと比較した少なくとも１点の低下、少なくとも２点の低下、少なくとも３点の低下もしくは少なくとも４点の低下、
ｇ．ＳＦ－３６身体的健康度スコアのベースラインと比較した少なくとも４点の増加及び／またはＳＦ－３６精神的健康度スコアのベースラインと比較した少なくとも２点の増加、
ｈ．ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数スコアのベースラインと比較した少なくとも０．２点の増加、
ｉ．ＤＬＱＩスコアのベースラインと比較した少なくとも４点の低下、及び／または
ｊ．ＰＧＩ－Ｂスコアのベースラインと比較した少なくとも１点の低下が達成される、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【0487】

１１８．前記方法が、皮膚感染症（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症）、掻痒、湿疹関連睡眠妨害、不安及び／またはうつ病の治療のためであるか、または健康状態及び／または生活の質を改善するためのものである、先行する条項のいずれか１項に記載の使用のためのＩＬ－１３結合タンパク質、方法または使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【配列表】

2023534576000001.app

【国際調査報告】