特表 2023-534676 ＡＴＲキナーゼ阻害剤として使用されるピラゾロピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-10

(54)【発明の名称】ＡＴＲキナーゼ阻害剤として使用されるピラゾロピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230803BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230803BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230803BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230803BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230803BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 142

C07D487/04 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/5377

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023501863

(86)(22)【出願日】2021-07-13

(85)【翻訳文提出日】2023-03-10

(86)【国際出願番号】 CN2021105867

(87)【国際公開番号】W WO2022012484

(87)【国際公開日】2022-01-20

(31)【優先権主張番号】202010669088.1

(32)【優先日】2020-07-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202011163505.1

(32)【優先日】2020-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521532455

【氏名又は名称】北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＴＩＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】８ Ｅａｓｔ Ｒｏｎｇｊｉｎｇ Ｓｔ．， Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｒｅａ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１７６， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】鄭 翔玲

(72)【発明者】

【氏名】趙 焔平

(72)【発明者】

【氏名】王 紅軍

(72)【発明者】

【氏名】劉 彬

(72)【発明者】

【氏名】仲 偉▲ティン▼

(72)【発明者】

【氏名】徐 慧芬

(72)【発明者】

【氏名】黄 闖闖

(72)【発明者】

【氏名】李 晶

(72)【発明者】

【氏名】劉 偉娜

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF10

4C050GG07

4C050HH02

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

ＡＴＲキナーゼが介在する疾患、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療に用いることのできる、一般式（Ｉ）の化合物を開示する。さらには、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、医薬組成物、およびＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療するための医薬組成物の使用を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、あるいはＲ_１とＲ_２、Ｒ_３とＲ_４とが連結して結合手、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここで、Ｒ_ＸはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらの結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３～５員のヘテロシクリルを形成し、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環ＡはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであるか；または環Ａは存在せず、それで１のＲ_ａがＬに連結されるか；もしくは（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－さえも存在せず；
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルから選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルから選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
環ＣはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｌは結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンであり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項2】

Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであるか、あるいはまた（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであるか、さらにはまた（Ｒ）－メチルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項3】

ＸがＣＲ_Ｘであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｘが水素またはＤである、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項4】

ＹがＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項5】

環Ａが、以下の群：

【化2】

より選択され；
ここでＡ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が請求項１のＲ_ａと同意義であるか；
あるいはまた、（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－が次の群：

【化3】

より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項6】

環Ａが不在であるか、またはピペラジニルおよびピペリジニルより選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項7】

Ｒ_ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択され、ここで該基は完全に重水素化されるまでは１または複数のＤで置換されてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項8】

環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであるか；あるいはまた、ピラゾリルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項9】

Ｒ_ｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく；あるいはまた、ＨまたはＤである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項10】

環Ｃが５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項11】

環ＣがＣ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項12】

Ｌが結合手、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ_１－６アルキレンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項13】

Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項14】

以下の一般的構造式：

【化4】

［式中、各基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるとおりである］
で示される請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項15】

一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）：

【化5】

［式中：
環ＣはＣ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであるか；あるいはまたシクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
環Ｂはピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、または－ＳＲであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ_５は環Ｃが親核に結合するＣ原子上に位置付けられ；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項16】

一般式（Ｉ－１）：

【化6】

［式中：
環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであり；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項17】

一般式（Ｉ－１）で示され、ここで
環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
他の基が請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である、
請求項１６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項18】

一般式（ＩＩ）または（ＩＩ－１）：

【化7】

［式中：
環Ａは不在、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項19】

一般式（ＩＩ）または（ＩＩ－１）で示され、ここで
環Ａが不在であるか、または４～７員のヘテロシクリルであるか；あるいはまた、ピペリジルまたはピペラジニルであり；
環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
Ｌが結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ_１－６アルキレンであり；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで該基は完全に重水素化されるまでは１または複数のＤで置換されてもよく；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である、
請求項１８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項20】

一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－１）：

【化8】

［式中：
環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであり；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項21】

一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－１）で示され、ここで
環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である、
請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項22】

一般式（ＩＩＩ－２）または（ＩＩＩ－３）：

【化9】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項23】

一般式（ＩＩＩ－３）で示され、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である、
請求項２２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項24】

一般式（ＩＩＩ－３）で示され、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい、
請求項２２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項25】

一般式（ＩＩＩ－３）で示され、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ３がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
請求項２２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項26】

一般式（ＩＩＩ－３）：

【化10】

［式中：
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルっであり、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項27】

一般式（ＩＩＩ－３）で示され、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい、
請求項２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項28】

一般式（ＩＩＩ－３）で示され、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ３がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
請求項２６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項29】

一般式（ＩＩＩ－４）：

【化11】

［式中：
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ４、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は、完全に置換されるまでは、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
他の基は請求項１～１３のいずれか一項にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項30】

一般式（ＩＩＩ－４）の化合物であって、ここで
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい、
請求項２９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項31】

一般式（ＩＩＩ－４）で示され、ここで
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨ、Ｄまたはハロゲンであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ４がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
請求項２９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項32】

【化12】

【化13】

より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項33】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、および医薬的に許容される賦形剤を含み；あるいはまた、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。

【請求項34】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種の、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造における、使用。

【請求項35】

対象においてＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または予防するための方法であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、あるいは請求項３３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項36】

ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または予防するのに用いるための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、あるいは請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項37】

請求項３４に記載の使用、または請求項３５に記載の方法、または請求項３６の使用のための化合物または組成物であって、ここでＡＴＲキナーゼが介在する疾患が、増殖性疾患（がんなど）、特に充実性腫瘍（がん腫および肉腫など）、白血病およびリンパ腫、特に、例えば、乳がん、大腸がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、および気管支肺胞がんを含む）、前立腺がんおよび胆管がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、胃腸がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、子宮頸がんおよび外陰がん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む、使用、方法、または化合物もしくは組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示はＡＴＲキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物に関する。より具体的には、本開示の化合物はＡＴＲキナーゼが介在する疾患、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療にて効果的である。本開示はまた、該化合物の医薬組成物、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療するための該化合物の使用、および該化合物の製造を提供する。

【背景技術】

【0002】

ＡＴＲ（アタクシア テレンジエクタシアおよびラッド（Ataxia telangiectasia and Rad）３関連タンパク質）は、ゲノムの安定性およびＤＮＡ損傷の修復に関与する一連のタンパク質キナーゼである。それはＰＩＫＫファミリーに属する。ＡＴＲの活性化は、複製フォークの停滞またはＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）によって活性化される。ＡＴＲの活性化は、修復タンパク質または修復因子をリクルートし、損傷部位を修復し、有糸分裂工程（特に、有糸分裂のＧ２／Ｍ期での工程）を遅らせ、複製フォークを安定化するだけでなく、ゲノムの安定性を確保するであろう。

【0003】

加えて、大部分の腫瘍細胞におけるＤＮＡ損傷修復システムは異常であり、通常は特定の修復経路（ｐ５３またはＡＴＭ変異など）を欠き、生存するにはＡＴＲにより依存するようになる。正常細胞では、その強固で完全な修復経路があるため、ＡＴＲキナーゼが単独で阻害されても大きな影響はないであろう。従って、ＡＴＲの阻害は、正常細胞に大きな毒性の副作用を及ぼすことなく、がんの治療に対してより有意な効果がある可能性がある。

【0004】

さらには、ＡＴＲの阻害は、放射線療法または化学治療薬と組み合わさって、相乗的にその効果を亢進し得る。広く使用される化学治療薬には、代謝拮抗剤（グムシタビンなど）、ＤＮＡ架橋剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）、およびアルキル化剤（テモゾロミドなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカン、イリノテカンなど）等が含まれる。腫瘍細胞が化学療法または放射線療法によって影響を受けると、損傷したＤＮＡを修復するのに、ＡＴＲシグナル伝達経路がより大きな程度まで活性化された。従って、放射線療法または化学療法を用いてがんを治療する場合、同時にＡＴＲを阻害することで、がんに対する治療効果を大きく向上させることができる。

【0005】

これまでのところ、ＡＴＲ阻害剤はまだ市場に出ておらず、そのためにより効果的で、安全なＡＴＲ阻害剤を見出すことが今なお必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患、例えば、がんなどの増殖性疾患を治療するのに使用され得る、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0007】

１の態様において、本開示は、一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲ_１とＲ_２、Ｒ_３とＲ_４とが連結して結合、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここで、Ｒ_ＸはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらの結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３～５員のヘテロシクリルを形成し、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環ＡはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであるか；または環Ａは存在せず、それで１のＲ_ａがＬに連結されるか；もしくは（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－さえも存在せず；
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
環ＣはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｌは結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンであり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0008】

もう一つ別の態様において、本開示は、本明細書において開示される化合物、および所望により医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい、医薬組成物を提供する。

【0009】

もう一つ別の態様において、本開示は、本明細書において開示される化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含み、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。

【0010】

もう一つ別の態様において、本開示は、本明細書において開示される化合物、他の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、キットを提供する。

【0011】

もう一つ別の態様において、本開示は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または防止するための医薬の製造における本明細書において開示される化合物の使用を提供する。

【0012】

もう一つ別の態様において、本開示は、対象でのＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または防止する方法であって、該対象に本明細書において開示される化合物または本明細書において開示される組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0013】

もう一つ別の態様において、本開示は、ＡＴＲキナーゼが介在する疾患の治療および／または防止にて用いるための本明細書において開示される化合物または本明細書において開示される組成物を提供する。

【0014】

特定の実施態様において、該疾患には、増殖性疾患（がんなど）、特に充実性腫瘍（がん腫および肉腫など）、白血病およびリンパ腫、特に、例えば、乳がん、大腸がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がんおよび気管支肺胞がんを含む）、前立腺がんおよび胆道がん、骨がん、膀胱がん、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、消化器がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、子宮頸がんおよび外陰がん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫が含まれる。

【0015】

本開示の他の目的および利点は、本明細書において開示される特定の実施態様、実施例および特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。

【0016】

定義
化学定義
特定の官能基および化学用語の定義は、下記にてより詳細に説明される。

【0017】

値が範囲で列挙される場合、それはその範囲内にある各値および下位の範囲を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５およびＣ_５－６アルキルを包含するものとする。

【0018】

「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。いくつかの実施態様において、Ｃ_１－４アルキルが代替となる。Ｃ_１－６アルキルの例には、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、tert－ブチル（Ｃ_４）、sec－ブチル（Ｃ_４）、イソブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンチル（Ｃ_５）、ペンチル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブチル（Ｃ_５）、tert－ペンチル（Ｃ_５）およびｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が含まれる。「Ｃ_１－６アルキル」なる語はヘテロアルキルも包含し、ここで１または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換される。アルキル基は１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で所望により置換され得る。アルキルの従来の略語として、Ｍｅ（－ＣＨ_３）、Ｅｔ（－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎＰｒ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が含まれる。

【0019】

「Ｃ_２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。いくつかの実施態様において、Ｃ_２－４アルケニルが代替となる。Ｃ_２－６アルケニルの例には、ビニル（Ｃ_２）、１－プロぺニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）等が含まれる。「Ｃ_２－６アルケニル」なる語はまた、ヘテロアルケニルを包含し、ここで１または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換される。アルケニル基は１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で所望により置換され得る。

【0020】

「Ｃ_２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有し、所望により１または複数の二重結合を有してもよい、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。いくつかの実施態様において、Ｃ_２－４アルキニルが代替となる。Ｃ_２－６アルキニルの例には、限定されないが、エチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）、ペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）等が含まれる。「Ｃ_２－６アルキニル」なる語はまた、ヘテロアルキニルを包含し、ここで１または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換される。アルキニル基は１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で所望により置換され得る。

【0021】

「Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレン」は、上記される「Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニル」の二価の基をいう。

【0022】

「Ｃ_１－６アルキレン」は、Ｃ_１－６アルキルのもう一つ別の水素を除去することにより形成される二価の基をいい、置換または非置換のアルキレンであり得る。いくつかの実施態様において、Ｃ_１－４アルキレンがさらに代替となる。非置換アルキレン基には、限定されないが、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ペンチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ヘキシレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）等が含まれる。１または複数のアルキル（メチル）で置換される基などの置換アルキレン基の例には、限定されないが、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－）等が含まれる。

【0023】

「Ｃ_２－６アルケニレン」は、もう一つ別の水素が除去されてアルケニレンの二価の基を提供する、Ｃ_２－６アルケニル基をいい、置換または非置換のアルケニレンであってもよい。いくつかの実施態様において、Ｃ_２－４アルケニレンがさらに代替となる。非置換アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロペニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられる。例えば、１または複数のアルキル（メチル）で置換される、置換アルケニレン基の例としては、限定されないが、置換エチレン（－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）－）、置換プロピレン（例えば、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）－）等が挙げられる。

【0024】

「Ｃ_２－６アルキニレン」は、もう一つ別の水素が除去され、アルキニレンの二価の基を提供する、Ｃ_２－６アルキニル基をいい、置換または非置換のアルキニレンであってもよい。いくつかの実施態様において、Ｃ_２－４アルキニレンがさらに代替となる。アルキニレン基の例としては、限定されないが、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、置換または非置換プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ_２－）等が含まれる。

【0025】

「Ｃ_１－６アルコキシ」は、Ｒが置換または非置換Ｃ_１－６アルキルである、基－ＯＲをいう。いくつかの実施態様において、Ｃ_１－４アルコキシ基がさらに代替となる。特定のアルコキシ基には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、tert－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシおよび１,２－ジメチルブトキシが含まれる。アルコキシは、所望により、１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0026】

「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）をいう。

【0027】

かくして、「Ｃ_１－６ハロアルキル」および「Ｃ_１－６ハロアルコキシ」は、１または複数のハロゲンで置換されている、上記した「Ｃ_１－６アルキル」および「Ｃ_１－６アルコキシ」をいう。いくつかの実施態様において、Ｃ_１－４ハロアルキルがさらに代替となり、さらに代替的にはＣ_１－２ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｃ_１－４ハロアルコキシ基がさらに代替となり、さらに代替的にはＣ_１－２ハロアルコキシ基である。ハロアルキル基の例には、限定されないが、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、２,２,２－トリフルオロ－１,１－ジメチル－エチル等が含まれる。ハロアルコキシ基の例には、限定されないが、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３等が含まれる。ハロアルキルおよびハロアルコキシは、利用可能な任意の結合点で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0028】

「Ｃ_３－７シクロアルキル」は、３～７個の炭素の環原子を有し、ヘテロ原子が０個である、非芳香族の環状炭化水素基をいう。いくつかの実施態様において、Ｃ_３－５シクロアルキルが代替となる。他の実施態様において、Ｃ_３－６シクロアルキルが代替となる。他の実施態様において、Ｃ_５－６シクロアルキルが代替となる。シクロアルキルはまた、本明細書に記載のシクロアルキルが１または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、その場合、結合点はシクロアルキル環上にあり、そのような場合でも、炭素原子の数は継続してシクロアルキル系にある炭素原子の数を表す。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロぺニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）等が含まれる。シクロアルキルは、１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0029】

「３～１１員のヘテロシクリル」は、炭素環原子と１～５個のヘテロ環原子とを有する３～１１員の非芳香族環系の基をいい、ここでヘテロ原子は、各々独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリルでは、結合点は、価数が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。いくつかの実施態様において、３～９員のヘテロシクリルが代替となり、それは炭素環原子と１～５個のヘテロ環原子とを有する３～９員の非芳香族環系の基である。いくつかの実施態様において、３～８員のヘテロシクリルが代替となり、それは炭素環原子と１～４個のヘテロ環原子とを有する３～８員の非芳香族環系の基であり；３～６員のヘテロシクリルが代替となり、それは炭素環原子と１～３個のヘテロ環原子とを有する３～６員の非芳香族環系の基であり；３～５員のヘテロシクリルが代替となり、それは炭素環原子と１～２個のヘテロ環原子とを有する３～５員の非芳香族環系の基であり；４～８員のヘテロシクリルが代替となり、それは炭素環原子と１～３個のヘテロ環原子とを有する４～８員の非芳香族環系の基であり；４～７員のヘテロシクリルが代替となり、それは炭素環原子と１～３個のヘテロ環原子とを有する４～７員の非芳香族環系の基であり；および５ないし６員のヘテロシクリルがさらに代替となり、それは炭素環原子と１～３個のヘテロ環原子とを有する５ないし６員の非芳香族環系の基である。ヘテロシクリルはまた、上記したヘテロシクリルが１または複数のシクロアルキル基と縮合しており、ここで結合点がシクロアルキル環上にある、環系、または上記したヘテロシクリルが１または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、ここで結合点がシクロアルキル環上にある、環系を包含し；そのような場合でも、環メンバーの数は継続してヘテロシクリル環系にある環メンバーの数を表す。１個のヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、アジリジイル、オキシラニルおよびチイラニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチエニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２,５－ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジルおよびチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、トリアジナニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基の例には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。Ｃ_６アリールと縮合した５員のヘテロシクリル基（本明細書にて５,６－二環式ヘテロシクリルとも称される）の例には、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリノニル等が含まれる。Ｃ_６アリールと縮合した６員のヘテロシクリル基（本明細書にて６,６－二環式ヘテロシクリルとも称される）の例には、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。ヘテロシクリルは１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基で、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0030】

「Ｃ_６－１０アリール」は、６～１０個の炭素環原子を有し、ヘテロ原子が０個の単環式または多環式（例えば、二環式）（例えば、環状配列にて６または１０個の共有π電子を有する）の４ｎ＋２の芳香族環系の基をいう。いくつかの実施態様において、アリール基は６個の炭素環原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施態様において、アリール基は１０個の炭素環原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチル）。アリール基には、上記したアリール環に１または複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基が縮合しており、ここで結合点がアリール環上にある、環系も含まれ、その場合には、炭素原子の数は継続してアリール環系にある炭素原子の数を表す。アリールは、１または複数の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0031】

「５～１０員のヘテロアリール」は、炭素の環原子と、１～４個のヘテロの環原子とを有する、５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環配列において６または１０個の共有π電子を有する）の基であって、ここで各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される、基をいう。１または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子とすることができる。ヘテロアリールの二環式環系は１または２個の環にて１または複数のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールはまた、上記のヘテロアリール環が１または複数のヘテロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合し、その結合点がヘテロアリール環上にある、環系も包含する。かかる場合には、炭素原子の数は、継続してヘテロアリール環系にある炭素原子の数を表す。いくつかの実施態様において、炭素の環原子と、１～４個のヘテロの環原子とを有する、５ないし６員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系の基である、５ないし６員のヘテロアリール基がさらなる代替となる。１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピロリル、フリルおよびチエニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル（１,２,４－オキサジアゾリルなど）、およびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリジルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。３または４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、各々、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基の例には、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが含まれる。５,６－二環式ヘテロアリール基の例には、限定されないが、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが含まれる。６,６－二環式ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。ヘテロアリールは１または複数の置換基で、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換され得る。

【0032】

代替となるヘテロアリール基の特定の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ－１,２,４－トリアゾリル、１Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、２Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、ピラニル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル（１,２,４－オキサゾリル、１,３,４－オキサゾリル、１,２,５－オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（１,２,４－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル）が挙げられる。

【0033】

「カルボニル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて（例えば、アミノカルボニル）用いても、－Ｃ（Ｏ）－で表される。

【0034】

「オキソ」は＝Ｏを表す。

【0035】

「チオキソ」は＝Ｓを表す。

【0036】

本明細書において定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、所望により置換されてもよい基である。

【0037】

炭素原子上の例示的な置換基には、限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ_ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが含まれ、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；

【0038】

あるいは炭素原子上の２個のジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂまたは＝ＮＯＲ^ｃｃ基と置き換えられ；

【0039】

Ｒ^ａａの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより選択されるか、または２個のＲ^ａａ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；

【0040】

Ｒ^ｂｂの各々は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより選択されるか、または２個のＲ^ｂｂ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；

【0041】

Ｒ^ｃｃの各々は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより選択されるか、または２個のＲ^ｃｃ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；

【0042】

Ｒ^ｄｄの各々は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールより選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換されるか、または２個のジェミナルＲ^ｄｄ置換基は合わさって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；

【0043】

Ｒ^ｅｅの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールより選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換され；

【0044】

Ｒ^ｆｆの各々は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールより選択されるか、または２個のＲ^ｆｆ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換され；

【0045】

Ｒ^ｇｇの各々は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１－６アルキル）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯＣ_１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１－６アルキル）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル）_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_７カルボシクリル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロシクリル、およびＣ_５－Ｃ_１０ヘテロアリールより選択されるか；または２個のジェミナルＲ^ｇｇ置換基が合わさって＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；ここでＸ^－はカウンターイオンである。

【0046】

窒素原子上の置換基の例には、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが含まれるか、または窒素原子と結合した２個のＲ^ｃｃ基が合わさってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、ここでＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは本明細書にて記載されるとおりである。

【0047】

他の定義
「がん」なる語は、限定されないが、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬腔および咽頭（口）、唇、舌、口腔、咽頭、小腸、直腸、大腸、結腸のがん、脳および中枢神経系のがん、グリオブラストーマ、神経ブラストーマ、ケラトアカントーマ、表皮がん、大細胞がん、腺がん、腺腫、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん、腎がん、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリー細胞がんおよび白血病を包含する。

【0048】

本明細書で使用する「治療する」なる語は、その用語が適用される障害または症状、あるいはかかる障害または症状の１または複数の徴候を逆転すること、緩和すること、またはその進行を阻害すること、または予防することに関する。本明細書で使用する「治療」なる名詞は、動詞である治療する動作に関するものであり、その後者はまさに定義したとおりである。

【0049】

本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」なる語は、信頼できる医学的判断の範囲内で患者の組織と接触するのに適しており、不適切な毒性、刺激、アレルギー等を生じさせない、本開示の化合物のそのカルボン酸塩およびアミノ酸付加塩をいう。それらは合理的な利益およびリスクの割合に見合ったものであり、その意図する使用に効果的である。該用語は、可能であるならば、開示の化合物の双性イオン形態を包含する。

【0050】

医薬的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンなどの、金属またはアミンを用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が含まれる。アミンの適切な例は、Ｎ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミンおよびプロカインを包含する。

【0051】

酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を必要とされる十分な量の塩基と、従来の方法で接触させて塩を形成させることによって製造され得る。その遊離酸は、該塩の形態を酸と従来の方法にて接触させ、ついでその遊離酸を単離することによって再生され得る。遊離酸の形態は、極性溶媒での溶解性などのその物理特性において、それぞれの塩の形態と多少異なる。しかしながら、本開示の目的では、塩はやはりそれぞれのその遊離酸と等価である。

【0052】

塩は無機酸から製造することができ、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミドおよびヨーダイドを包含する。酸の例には、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が含まれる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、イセチオン酸塩等が挙げられる。塩は有機酸からも製造することができ、有機酸としては、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等が挙げられる。代表的な塩には、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スべリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。医薬的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらの限定されない、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み得る。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等などのアミノ酸の塩も包含される（例えば、参考までにBerge Ｓ. M.ら、「Pharmaceutical Salts」 J. Pharm. Sci., 1977；66：1-19を参照のこと）。

【0053】

本開示の化合物の医薬的に許容される非毒性のアミドの例には、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルエステルが含まれ、ここでそのアルキル基は直鎖であるか、または分岐している。許容されるエステルにはまた、Ｃ_５－Ｃ_７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルエステルなどのアリールアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ_１－Ｃ_４アルキルエステルは代替となる。本開示の化合物のエステルは、従来の方法、例えば、March' s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造され得る。

【0054】

本開示の化合物の医薬的に許容される非毒性のアミドの例には、アンモニア、第一Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミンおよび第二Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキルアミンより誘導されるアミドが含まれ、ここで該アルキル基は直鎖であるか、または分岐している。第二アミンの場合には、該アミンはまた、１個の窒素原子を含有する５または６員のヘテロサイクルの形態であってもよい。アンモニア、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル第一アミンおよびＣ_１－Ｃ_２ジアルキル第二アミンより誘導されるアミドが代替となる。本開示の化合物のアミドは、従来の方法、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造され得る。

【0055】

投与が計画される「対象」には、限定されないが、ヒト、例えば、あらゆる年代層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）または成人対象（例えば、若年、中年または高齢の成人）、および／または哺乳動物などのヒト以外の動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類、ネコおよび／またはイヌが挙げられる。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。いくつかの実施態様において、対象はヒト以外の動物である。「ヒト」、「患者」および「対象」なる語は本明細書にて互換的に使用され得る。

【0056】

「疾患」、「障害」および「症状」は本明細書にて互換的に使用され得る。

【0057】

特記されない限り、本明細書で使用する「治療」なる語は、特定の疾患、障害または症状に罹患している対象に対する効果であって、該疾患、障害または症状の重篤度を軽減するか、または該疾患、障害または症状の進行を遅延または遅らせる効果（「療法的治療」）を包含する。該用語はまた、対象が特定の疾患、障害または症状に罹患し始める前に生じる効果（「予防的治療」）を包含する。

【0058】

一般に、化合物の「効果的な量」は、標的とする生物学的応答を引き出すのに十分な量をいう。当業者によって理解されるように、本開示の化合物の効果的な量は、次の所望の生物学的エンドポイント、該化合物の薬物動態、治療対象となる疾患、投与方法、ならびに対象の年齢、健康状態および徴候などの因子に応じて変化し得る。効果的な量には、治療的に効果的な量と、予防的に効果的な量が含まれる。

【0059】

特記されない限り、本明細書で使用する化合物の「治療的に効果的な量」は、疾患、障害または症状を治療する過程で治療上の利益を提供するのに、または該疾患、障害または症状をに付随する１または複数の徴候を遅らせるか、または最小限とするのに十分な量である。化合物の治療的に効果的な量は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて用いた場合に、疾患、障害または症状を治療するにおいて治療上の利益を提供する、治療剤の量をいう。「治療的に効果的な量」なる語は、治療の全体を改善する量、疾患または症状の徴候または病因を軽減または回避させる量、あるいは他の治療剤の治療的効果を増強させる量を包含し得る。

【0060】

特記されない限り、本明細書で使用される、化合物の「予防的に効果的な量」は、疾患、障害または症状を防止するのに十分な量、または疾患、障害または症状に付随する１または複数の徴候を防止するのに十分な量、または疾患、障害または症状の再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的に効果的な量は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて用いた場合に、疾患、障害または症状を防止するにおいて予防上の利益を提供する、治療剤の量をいう。「予防的に効果的な量」なる語は、治療の全体を改善する量、または他の治療剤の予防的効果を増強させる量を包含し得る。

【0061】

「組み合わせ」および関連する用語は、本開示の化合物と、他の治療剤とを同時にまたは連続的に投与することをいう。例えば、本開示の化合物は、他の治療剤と一緒に、別々の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは他の治療剤と単一の単位剤形にて同時に投与され得る。

【発明を実施するための形態】

【0062】

本明細書で使用される場合、「本明細書において開示される化合物」または「本開示の化合物」なる語は、以下の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）（（Ｉ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）等などの下位式を含む）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物をいう。

【0063】

本開示において、化合物は標準的な命名法を用いて命名される。不斉中心のある化合物では、特記されない限り、すべての光学異性体およびその混合物が含まれると、理解すべきである。さらには、特に明記されない限り、本開示に含まれるすべての異性体化合物および炭素－炭素二重結合は、ＺおよびＥの形態で生じてもよい。異なる互変異性体の形態にて存在する化合物では、該化合物の１つは特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性体の形態をカバーするものとする。一般式は、説明および可変基を含め、特定の化合物に使用される。特記されない限り、かかる式中に含まれる各可変基は、各出現においていずれか１の可変基を独立して定義する、他のいずれの可変基、および複数の可変基とも独立して定義される。

【0064】

１の実施態様において、本開示は、一般式（Ｉ）：

【化2】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルから選択されるか、またはＲ_１とＲ_２、Ｒ_３とＲ_４とが連結して結合手、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここで、Ｒ_ＸはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらの結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３～５員のヘテロシクリルを形成し、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環ＡはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであるか；または環Ａは存在せず、それで１のＲ_ａがＬに連結されるか；もしくは（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－さえも存在せず；
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルから選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
環ＣはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｌは結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンであり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物に関する。

【0065】

ＸおよびＹ
特定の実施態様において、ＸはＣＲ_Ｘであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＸはＣＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＸはＮである。

【0066】

特定の実施態様において、ＹはＣＲ_Ｙであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＹはＮである。

【0067】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙ
特定の実施態様において、Ｒ_１はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１はハロゲンで；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１は（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキル、例えば（Ｒ）－メチルなどのＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１は（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１はＣ_２－６アルキニルである。

【0068】

特定の実施態様において、Ｒ_２はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_２はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_２はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_２は（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキル、例えば（Ｒ）－メチルなどのＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_２は（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_２はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_２はＣ_２－６アルキニルである。

【0069】

特定の実施態様において、Ｒ_３はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_３はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_３はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_３は、（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキル、例えば（Ｒ）－メチルなどのＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_３は（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_３はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_３はＣ_２－６アルキニルである。

【0070】

特定の実施態様において、Ｒ_４はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_４はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_４はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_４は、（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキル、例えば（Ｒ）－メチルなどのＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_４は、（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_４はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_４はＣ_２－６アルキニルである。

【0071】

特定の実施態様において、Ｒ_ＹはＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ＹはＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_Ｙはハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_Ｙは、（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキル、例えば（Ｒ）－メチルなどのＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_Ｙは、（Ｒ）－Ｃ_１－６ハロアルキルなどのＣ_１－６ハロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ＹはＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ＹはＣ_２－６アルキニルである。

【0072】

もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２のうちの少なくとも１は、（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキル、例えば（Ｒ）－メチルなどのＣ_１－６アルキルである。

【0073】

もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１とＲ_２、またはＲ_３とＲ_４とは連結して結合手を形成し；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１とＲ_２、またはＲ_３とＲ_４とは連結して、メチレン、エチレンまたはプロピレンなどのＣ_１－６アルキレンを形成し；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１とＲ_２、またはＲ_３とＲ_４とは連結して、Ｃ_２－６アルケニレンを形成し；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_１とＲ_２、またはＲ_３とＲ_４とは連結してＣ_２－６アルキニレンを形成する。

【0074】

もう一つ別の特定の実施態様において、上記の基は、完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0075】

もう一つ別の特定の実施態様において、ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらの結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｃ_３－５シクロアルキルはシクロプロピルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｃ_３－５シクロアルキルはシクロブチルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｃ_３－５シクロアルキルはシクロペンチルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらの結合する原子と一緒になって、３～５員のヘテロシクリルを形成し；もう一つ別の特定の実施態様において、３～５員のヘテロシクリルはオキシラニル、アジリジイルまたはチイラニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、３～５員のヘテロシクリルはオキセタニル、アゼチジニルまたはチエタニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、３～５員のヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、ピロリジニルまたはチオラニルである。もう一つ別の特定の実施態様において、Ｃ_３－５シクロアルキルおよび３～５員のヘテロシクリルは完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0076】

環Ａ
特定の実施態様において、環Ａは不在であり；もう一つ別の特定の実施態様において、環ＡはＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、環Ａは４～７員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、環ＡはＣ_６－１０アリールであり；もう一つ別の特定の実施態様において、環Ａは５～１０員のヘテロアリールである。

【0077】

もう一つ別の特定の実施態様において、環Ａは５ないし６員のヘテロアリールである。もう一つ別の特定の実施態様において、環Ａは４～７員のヘテロシクリルであり、あるいはまたピペラジニルおよびピペリジニルより選択される。

【0078】

もう一つ別の特定の実施態様において、環Ａは

【化3】

より選択され、ここでＡ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５はＲ_ａについて上記されるとおりである。

【0079】

もう一つ別の特定の実施態様において、（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－は、

【化4】

より選択される。

【0080】

Ｒ_ａ
特定の実施態様において、Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは－Ｓ（Ｏ）_ｐＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つはＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは３～８員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａの１つは１、２または３個のＲ^＊で置換されており；もう一つ別の特定の実施態様において、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0081】

もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択され、ここで該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤで置換されてもよい。

【0082】

ｍ
特定の実施態様において、ｍは０であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｍは１であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｍは２であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｍは３であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｍは４であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｍは５である。

【0083】

環Ｂ
特定の実施態様において、環Ｂは、５ないし６員のヘテロアリール、例えばピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであるか；あるいはまた、ピラゾリルである。

【0084】

Ｒ_ｂ

【0085】

特定の実施態様において、Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは－Ｓ（Ｏ）_ｐＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つはＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは３～８員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂの１つは１、２または３個のＲ^＊で置換され；もう一つ別の特定の実施態様において、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0086】

もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよい。

【0087】

ｎ
特定の実施態様において、ｎは０であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｎは１であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｎは２であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｎは３であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｎは４であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｎは５である。

【0088】

環Ｃ
特定の実施態様において、環ＣはＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、環Ｃは４～７員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、環ＣはＣ_６－１０アリールであり；もう一つ別の特定の実施態様において、環Ｃは５～１０員のヘテロアリールである。

【0089】

もう一つ別の特定の実施態様において、環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルである。

【0090】

もう一つ別の特定の実施態様において、環ＣはＣ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであるか、あるいはまた、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルである。

【0091】

Ｌ
特定の実施態様において、Ｌは結合手であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｌは－Ｏ－であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｌは－Ｓ－であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｌは－Ｎ（Ｒ）－であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＬはＣ_１－６アルキレンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＬはＣ_２－６アルケニレンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＬはＣ_２－６アルキニレンである。

【0092】

もう一つ別の特定の実施態様において、Ｌは結合手、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ_１－６アルキレンである。

【0093】

Ｒ_５
特定の実施態様において、Ｒ_５はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５はＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５はＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_５は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0094】

Ｒ_６
特定の実施態様において、Ｒ_６はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６はＤであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６はＣ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６はＣ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６はＣ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ_６は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0095】

Ｒ^＊
特定の実施態様において、Ｒ^＊はＨであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊はハロゲンであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＣＮであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＳＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は－Ｓ（Ｏ）_ｐＲであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊はＣ_３－７シクロアルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は３～８員のヘテロシクリルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊はＣ_６－１０アリールであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は５～１０員のヘテロアリールであり；もう一つ別の特定の実施態様において、Ｒ^＊は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0096】

ＲおよびＲ’
特定の実施態様において、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１－６アルキルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_２－６アルケニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_２－６アルキニルであり；もう一つ別の特定の実施態様において、ＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；もう一つ別の特定の実施態様において、ＲおよびＲ’は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい。

【0097】

ｐ
特定の実施態様において、ｐは１であり；もう一つ別の特定の実施態様において、ｐは２である。

【0098】

上記したいずれか１つの特定の実施態様におけるいずれの技術的解決法、またはそのいずれの組み合わせも、他の特定の実施態様におけるいずれの技術的解決法、またはそのいずれの組み合わせと組み合わされてもよい。例えば、Ｘのいずれの技術的解決方法、またはそのいずれの組み合わせも、Ｙ、Ｒ_１－Ｒ_６、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ^＊、ｍ、ｎ、ｐ、ＲおよびＲ’のいずれの技術的解決法、またはそのいずれの組み合わせと組み合わされてもよい。本開示は、スペースを節約するために、本明細書にて網羅的に列挙されていない、かかる技術的解決法のあらゆる組み合わせを包含するものとする。

【0099】

より具体的な実施態様において、本開示は、次の一般的構造を有する一般式（Ｉ）：

【化5】

［式中：各基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0100】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）：

【化6】

［式中：
環ＣはＣ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであるか；あるいはまた、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
環Ｂはピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
Ｒ_５は、あるいはまた、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、または－ＳＲであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；あるいはまた、環Ｃが親核に結合するＣ原子上に位置付けられ；
他の基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0101】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（Ｉ－１）：

【化7】

［式中：
環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであり；
他の基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0102】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、上記の一般式（Ｉ－１）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
他の基がその文脈にて定義されるとおりである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0103】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩ－１）：

【化8】

［式中：
環Ａは不在、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり；
他の基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0104】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩ－１）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
環Ａが不在であるか、または４～７員のヘテロシクリルであるか；あるいはまた、ピペリジルまたはピペラジニルであり；
環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
Ｌが結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ_１－６アルキレンであり；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
他の基がその文脈にて定義されるとおりである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0105】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－１）：

【化9】

［式中：
環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであり；
他の基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0106】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－１）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
他の基がその文脈にて定義されるとおりである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0107】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－２）または（ＩＩＩ－３）：

【化10】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
他の基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0108】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
他の基がその文脈にて定義されるとおりである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0109】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0110】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ３がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；あるいはまた、メチルである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0111】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－３）：

【化11】

［式中：
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0112】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0113】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ３がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0114】

より具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－４）：

【化12】

［式中：
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ４、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
他の基はその文脈にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0115】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－４）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルから選択され、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0116】

もう一つ別のさらに具体的な実施態様において、本開示は、一般式（ＩＩＩ－４）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨ、Ｄまたはハロゲンであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ４がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を提供する。

【0117】

本開示の代替となる化合物が、限定されるものではないが、下記に列挙される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物である：

【化13】

【化14】

【0118】

本開示の化合物は１または複数の不斉中心を含んでもよく、かくして種々の立体異性体の形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在してもよい。例えば、本開示の化合物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であってもよく、あるいはラセミ混合物および１または複数の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって、その混合物より分離され得るし；あるいはまた、不斉合成によっても製造され得る。

【0119】

有機化合物は、それらが反応する溶媒と複合体を形成し得ること、あるいは溶媒からそれらが沈殿し、または結晶化することは当業者であれば理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。溶媒が水である場合、該複合体は「水和物」として知られる。本開示は本開示の化合物のすべての溶媒和物を包含する。

【0120】

「溶媒和物」なる語は、通常、加溶媒分解反応によって、溶媒と会合している、化合物またはその塩の形態をいう。この物理的結合は水素結合を含んでもよい。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が含まれる。本明細書にて記載される化合物は、例えば、結晶の形態で製造され得、溶媒和され得る。適切な溶媒和物として、医薬的に許容される溶媒和物が挙げられ、化学量論量の溶媒和物および非化学量論量の溶媒和物の両方をさらに包含する。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物およびメタノール和物が含まれる。

【0121】

「水和物」なる語は水と結合している化合物をいう。一般に、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物の分子の数に対して一定の割合にある。従って、化合物の水和物は、例えば、一般式 Ｒ・ｘＨ_２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である）で表され得る。所定の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく、１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０.５Ｈ_２Ｏ）である）および多水和物（ｘは１より大きい数であり、例えば、２水和物（Ｒ・２Ｈ_２Ｏ）および６水和物（Ｒ・６Ｈ_２Ｏ）である）を含め、複数の型の水和物を形成し得る。

【0122】

本開示の化合物は非晶質であっても、結晶形態（多形体）であってもよい。さらには、本開示の化合物は１または複数の結晶形態で存在してもよい。従って、本開示は、本開示の化合物のあらゆる非晶質または結晶形態を、その範囲内に含む。「多形体」なる語は、特定の結晶充填配置の化合物（またはその塩、水和物または溶媒和物）の結晶形態をいう。多形体はすべて同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、一般に、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解度が異なる。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子が、一の結晶形態を支配的とする原因となる可能性がある。化合物の様々な多形体が異なる条件下での結晶化により製造され得る。

【0123】

本開示はまた、式（Ｉ）で示される化合物と同等であるが、１または複数原子が、自然界で一般的である原子の原子量または質量数と異なる原子量等を有する原子と置き換えられている、同位体で標識されている化合物も含む。本開示の化合物に導入され得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、個々に^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌが含まれる。上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物、そのプロドラッグ、および該化合物またはプロドラッグの医薬的に許容される塩はすべて、本開示の範囲内にある。本開示の特定の同位体標識の化合物、例えば、放射性同位体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃ）を組み込んだ化合物は、組織中での薬物および／または基質の分布を測定するのに使用され得る。^３Ｈであるトリチウム、および^１４Ｃ同位体である炭素－１４がさらに代替となる。というのも、それらは製造および検出が容易だからである。さらには、^２Ｈである、重水素などのより重い同位体と置き換えられると、インビボでの半減期が延びるか、または必要な投与量が減少するなどの代謝安定性が高くなるため、治療的利益が得られる可能性があり、かくしてある場合には代替となり得る。本開示の式（Ｉ）の同位体標識の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例にて開示される操作において、非同位体標識の試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識の試薬を用いることにより、一般に製造され得る。

【0124】

加えて、プロドラッグもまた、本開示の文脈内に含まれる。本明細書で使用されるような「プロドラッグ」なる語は、例えば、血中にて加水分解されることによってインビボにて医療効果を有する活性な形態に変換される化合物をいう。医薬的に許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher、S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews（1996） 19 (2) 115-130（その各々が出典明示により本明細書の一部とされる）に記載される。

【0125】

プロドラッグは、該プロドラッグが患者に投与されると、インビボにて親化合物を放出する、本開示の共有結合したいずれかの化合物である。プロドラッグは、典型的には、親化合物を生成するように修飾がルーチン操作によって切断されるか、またはインビボにて分解され得るかのいずれかであるように、官能基を修飾することで製造される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、患者に投与された場合に切断されて、そのヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する、本開示の化合物が含まれる。かくして、プロドラッグの代表例には、（限定されないが）式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル官能基のアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が含まれる。さらには、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルおよびエチルエステル等などのエステルが利用され得る。エステル自体がそれ自体活性であってもよく、および／または体内のインビボの条件下で加水分解可能であってもよい。適切な医薬的に許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基には、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を放出し得る、それらの基が含まれる。

【0126】

本開示はまた、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、およびそれらの医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。これらの形態はすべて本開示に属する。

【0127】

医薬組成物、製剤およびキット
もう一つ別の態様では、本開示は、本開示の化合物（「活性成分」とも称される）および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。特定の実施態様では、医薬組成物は効果的な量の本開示の化合物を含む。特定の実施態様では、医薬組成物は治療的に効果的な量の本開示の化合物を含む。特定の実施態様では、医薬組成物は予防的に効果的な量の本開示の化合物を含む。

【0128】

本開示にて用いるための医薬的に許容される賦形剤とは、一緒に配合される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルをいう。本開示の組成物に使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンが含まれる。

【0129】

本開示はまた、キット（例えば、医薬パック）を包含する。提供されるキットは、本明細書において開示される化合物、他の治療剤、ならびに本明細書に開示の化合物または他の治療剤を含有する第１および第２容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散性パッケージまたは他の材料）を含んでもよい。いくつかの実施態様では、提供されるキットはまた、本明細書にて開示される化合物および／または他の治療剤を希釈するか、または懸濁させるための医薬的に許容される賦形剤を含有する第３容器を所望により含み得る。いくつかの実施態様では、第１容器にて提供される本明細書に開示の化合物および第２容器にて提供される他の治療剤を組み合わせて単位剤形を形成する。

【0130】

投与
本開示によって提供される医薬組成物は、限定されないが、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、経直腸投与、経鼻腔投与、口腔投与、経膣投与、インプラントによる投与または他の投与手段を含む、種々の経路によって投与され得る。例えば、本明細書で使用される非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、関節滑液嚢内投与、胸骨内投与、脳室内投与、病巣内投与、および頭蓋内注射または注入技法が含まれる。

【0131】

一般に、本明細書にて提供される化合物は効果的な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療すべき症状、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の徴候の重篤度等を含む関連する状況を考慮して、医者が決めるであろう。

【0132】

本明細書にて開示される障害を予防するのに使用する場合、本明細書にて提供される化合物は、その症状を発症する危険のある対象に、典型的には医者の助言および監督下で、上記した投与量のレベルで投与されるであろう。特定の症状を発症する危険のある対象には、一般に、その症状の家族歴のある者、または遺伝的検査またはスクリーニングによって該症状を特に発症し易いと同定された者が含まれる。

【0133】

本明細書にて提供される医薬組成物はまた、慢性的に投与（「慢性投与」）され得る。慢性投与は、化合物またはその医薬組成物を長期間にわたって、例えば、３カ月、６カ月、１年、２年、３年、５年等にわたって投与することをいい、あるいは、例えば、患者の残りの人生にわたって制限なく続けられてもよい。特定の実施態様では、慢性投与は、化合物の一定の血中レベルを、例えば、長期間にわたって治療濃度域の範囲内で提供するものとする。

【0134】

本開示の医薬組成物は種々の投与方法を用いてさらに送達されてもよい。例えば、特定の実施態様では、医薬組成物は、例えば、化合物の血中濃度を効果的なレベルにまで高めるために、ボーラスで投与されてもよい。ボーラス投与の配置は体全体を通して望まれる活性成分の全身レベルに依存しており、例えば、筋肉内または皮下ボーラス投与では活性成分の遅い放出を可能とし、一方で静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ点滴を介するボーラス）は、活性成分の血中濃度を効果的なレベルまで迅速に高める、はるかに速い送達を可能とする。他の実施態様では、医薬組成物は、活性成分の対象の体内における濃度を定常状態に維持するために、連続注入で、例えば、ＩＶ点滴により投与されてもよい。さらには、さらに別の実施態様において、医薬組成物は、最初にボーラス投与で投与され、つづいて連続注入で投与されてもよい。

【0135】

経口投与用の組成物は、バルク液体溶液または懸濁液、あるいはバルク散剤の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な用量の投与を容易にするのに単位剤形にて服用される。「単位剤形」なる語は、ヒト対象および他の哺乳動物の単位投与量として適する物理的に別々の単位をいい、各単位は、適切な医薬賦形剤と合わさって、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填された、予め測定されたアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物ではピル、錠剤、カプセル等が含まれる。かかる組成物において、該化合物は、通常、マイナーな成分（約０.１～約５０重量％、あるいはまた約１～約４０重量％）であり、残りは所望の剤形を形成するのに役立つ、様々なビヒクルまたは賦形剤および加工助剤である。

【0136】

経口投与の場合、１日に付き１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与が代表的な投与計画である。これらの投与パターンを用いると、各投与で約０.０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書で提供される化合物を付与し、代替となる投与では、各々、約０.１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇの化合物を付与する。

【0137】

経皮の用量は、一般に、注射による投与を用いて達成されるのと同等またはそれよりも低い血中濃度を提供するように選択され、一般に、約０.０１～約２０重量％、あるいはまた約０.１～約２０重量％、あるいはまた約０.１～約１０重量％、さらにあるいはまた約０.５～約１５重量％の範囲にある量である。

【0138】

注射の用量レベルは、約０.１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲にあり、その投与時間はすべて約１～約１２０時間、特に２４～９６時間である。また、約０.１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上のプレローディングされたボーラスを投与し、適切な定常状態のレベルを達成してもよい。総用量の最大値は４０～８０ｋｇの患者で約２ｇ／日を超えないものと考えられる。

【0139】

経口投与に適する液体形態には、バッファー、沈殿防止剤および分注剤、着色剤、香料等を含む適切な水性または非水性ビヒクルが含まれ得る。固体形態には、例えば、以下の成分：微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；澱粉またはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、トウモロコシ澱粉などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド性二酸化ケイ素などの滑剤；シュークロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤のいずれか、または同様の特性を有する化合物が含まれ得る。

【0140】

注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌セイラインまたはリン酸緩衝セイラインあるいは当該分野にて公知の他の注射用賦形剤に基づくものである。上記されるように、かかる組成物中の活性な化合物は、典型的には、マイナーな成分であり、しばしば、約０.０５～１０重量％であり、残りは注射用賦形剤等である。

【0141】

経皮組成物は、典型的には、活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされるであろう。別法として、活性成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリームに処方されてもよい。かかる経皮用製剤は当該分野にて周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の経皮浸透性を高めるために添加成分を含む。そのような既知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書にて提供される範囲に含まれる。

【0142】

本明細書で提供される化合物は経皮装置によっても投与され得る。従って、経皮投与は、リザバーまたは多孔性膜型の、または種々の固体マトリックスのいずれかのパッチを用いて達成され得る。

【0143】

経口投与可能な、注射可能な、または局所投与可能な組成物のための上記される成分は、代表的なものに過ぎない。他の材料ならびに加工技術等は、Remington’s Pharmaceutical SciencesのPart 8, 第17版, 1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに記載されており、それを出典明示により本明細書の一部とする。

【0144】

本開示の化合物はまた、徐放性形態にて、または徐放性薬物送達システムから投与され得る。代表的な徐放性材料は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesの記載から見出すことができる。

【0145】

本開示はまた、本開示の化合物の医薬的に許容される製剤に関する。１の実施態様において、該製剤は水を含む。もう一つ別の実施態様において、該製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、各々、６、７および８個のα－１,４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンであり、所望により、結合した糖部分に１または複数の置換基を含んでもよく、これには、限定されないが、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、およびスルホアルキルエーテル置換が含まれる。特定の実施態様では、シクロデキストリンはスルホアルキルエーテル β－シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテル β－シクロデキストリン（カプチソールとしても知られる）である。例えば、米国特許第５,３７６,６４５号を参照のこと。特定の実施態様では、該製剤はヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水中１０－５０％）を含む。

【0146】

治療
本明細書で説明されるように、ＡＴＲキナーゼが腫瘍形成ならびに他の多くの疾患にて役割を有することが知られている。本発明者らは式（Ｉ）の化合物が、ＡＴＲキナーゼを阻害することによって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。

【0147】

本開示の化合物は抗腫瘍剤としての価値がある。特に、本開示の化合物は、固体および／または液体腫瘍疾患を封じ込め、および／または治療する際の抗増殖剤、アポトーシス剤および／または抗侵襲剤としての価値がある。特に、本開示の化合物は、ＡＴＲの阻害に感受的である、それらの腫瘍の予防または治療において有用であると考えられる。さらには、本開示の化合物は、ＡＴＲが単独でまたは一部で介在する、それらの腫瘍の予防または治療において有用であると考えられる。かくして、該化合物は、そのような治療を必要とする温血動物においてＡＴＲ酵素阻害作用を惹起するために使用されてもよい。

【0148】

本明細書で示されるように、ＡＴＲキナーゼの阻害剤は、がんなどの増殖性疾患、特にがん腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性腫瘍の治療に、特に乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺がん、非小細胞肺がんおよび気管支肺胞がんを含む）および前立腺のがん、および胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸および外陰のがん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を治療するための治療価値があるはずである。

【0149】

従って、患者のがんを治療するのに有用である抗がん作用には、限定されないが、抗腫瘍作用、奏効率、疾患進行までの時間、生存率の向上が含まれる。本開示の治療方法の抗腫瘍作用には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅れ、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、治療を中止した際に腫瘍が再増殖するまでの時間の増加、疾患進行の遅さが含まれる。抗がん作用は予防的治療ならびに現存する疾患の治療を包含する。

【0150】

ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容される塩はまた、限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病などのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）、および骨髄異形成症候群などの血液悪性腫瘍、ならびにまた、乳がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、扁平上皮がん）、子宮内膜がん、神経膠腫、異形成神経上皮腫瘍、多形膠芽腫、混合神経膠腫、髄芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、胚腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃がん、食道がん、肝細胞（肝臓）がん、胆管がん、結腸直腸がん、小腸がんなどの消化管のがん、膵臓がん、メラノーマ（特に転移性メラノーマ）などの皮膚がん、甲状腺がん、頭頚部がん、および唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、陰核部、膀胱、腎臓（腎細胞がん、淡明細胞がんおよび腎膨大細胞腫を含む）、扁平上皮がん、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質肉腫（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫、ならびに横紋筋肉腫および神経芽腫などの小児がん等の充実性腫瘍およびその転移を含む、がんの患者を治療するのにも有用であり得る。

【0151】

本開示の化合物、およびＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその医薬的に許容される塩の投与または使用を含む治療方法は、肺がん、前立腺がん、メラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、腎臓がん、胃がん、肉腫、頭頚部がん、中枢神経系腫瘍、およびそれらの転移の患者の治療に、また急性骨髄性白血病の患者の治療にも、特に有用であると考えられる。

【0152】

本開示の化合物の効果的な用量は、通常、単回または複数回の投与にて、平均日用量で患者の体重１ｋｇに付き、０.０１ｍｇ～５０ｍｇの化合物、あるいはまた患者の体重１ｋｇに付き、０.１ｍｇ～２５ｍｇの化合物の用量である。一般に、本開示の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者当たり約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲、あるいはまた１０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の日用量で投与され得る。例えば、患者当たりの日用量は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであり得る。それは、１日に１回または複数回、毎週（または数日間隔で）、あるいは間欠スケジュールで投与され得る。例えば、週単位で（例えば、月曜毎に）、該化合物は、１日に１回または複数回、変動的には数週間、例えば４～１０週間にわたって投与され得る。あるいは、該化合物を、数日間（例えば、２～１０日間）にわたって毎日投与し、ついで数日間（例えば、１～３０日間）は該化合物を投与せず、そのサイクルを恣意的に繰り返すか、または所定の回数、例えば、４～１０サイクル繰り返す。例えば、本開示の化合物は、５日間毎日投与され、ついで９日間中断し、次に５日間投与され、ついで９日間中断するなどで投与され、そのサイクルを恣意的に繰り返すか、または合計で４～１０回繰り返すことができる。

【0153】

併用療法
本明細書で定義される治療は単独療法として適用されてもよく、または本開示の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法もしくは化学療法を含んでもよい。従って、本開示の化合物はまた、がんの治療用の既存する治療剤と組み合わせて使用され得る。

【0154】

組み合わせて使用されるのに適する薬剤には、
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素）などの腫瘍内科にて使用されるような、抗増殖／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；抗代謝薬（例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン剤）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；およびＤＮＡ損傷修復阻害剤（例えば、ルカパリブおよびニラパリブなどのオラパリブ）；

【0155】

（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）、およびフィナステリドなどの５α－レダクターゼ阻害剤；

【0156】

（ｉｉｉ） 抗浸潤剤（例えば、ＡＺＤ０５３０およびダサチニブのようなｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤）、およびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤；

【0157】

（ｉｖ）成長因子の機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体 トラスツズマブ［ハーセプチン（Herceptin）（登録商標）］および抗－ｅｒｂＢｌ抗体 セツキシマブ［Ｃ_２２５］）が含まれる；かかる阻害剤はまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびＣＩ １０３３などのＥＧＦＲファミリー チロシンキナーゼ阻害剤；およびラパチニブなどのｅｒｂＢ２ チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６））、およびＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる；

【0158】

（ｖ）血管内皮成長因子の作用を阻害する剤、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体 ベバシズマブ（アバスチン（Avastin）（登録商標））およびＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、バタラニブおよびスニチニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の作用機序によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグラルαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）などの抗血管形成剤；

【0159】

（ｖｉ）コンブレタスタチンなどの血管損傷剤；

【0160】

（ｖｉｉ）アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３などの上記に列挙した標的に向けられる治療剤；

【0161】

（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡｌまたはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法などのＧＤＥＰＴ方法（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対して患者の耐性を高める方法を含む、遺伝子療法；および

【0162】

（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いるトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでの方法、Ｔ細胞アネルギーを減らす方法、サイトカイン導入性樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いる方法、サイトカイン導入性腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオ型抗体を用いる方法を含む、免疫治療方法
が含まれる。

【0163】

実施例
本明細書で使用される材料または試薬は市販されているか、または当該分野にて一般的に知られている合成方法により製造される。以下の反応経路は本開示の化合物の特定の合成方法を例示する。

【0164】

詳細は次のとおりである：
重要な中間体ａ１－ａ４の製造：

【化15】

【0165】

原料 ５,７－ジクロロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン ａ１－１（５３.２ミリモル、１０ｇ）を３０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶かした。混合物を９０℃に加熱し、０.５時間反応させた。反応を停止させた。混合物を室温にまで冷却し、１Ｎ塩酸溶液をゆっくりと添加し、ｐＨを７に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、中間体 ａ１－２（９ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７０

【0166】

中間体 ａ１－２（４７.３ミリモル、８ｇ）および（Ｒ）－２－メチルモルホリン（９４.６ミリモル、９.５６ｇ）をマイクロ波用反応フラスコに加え、３０ｍＬのＮ－メチル－ピロリドン ＮＭＰを添加することで溶解させた。次に該混合物をマイクロ波で１９０℃に加熱し、６時間反応させた。反応を停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ１－３（６.４ｇ、収率：５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３５

【0167】

反応フラスコに、中間体 ａ１－３（２７.４ミリモル、６.４ｇ）およびトリエチルアミン（５４.８ミリモル、５.５５ｇ）を加え、該混合物を２０ｍＬのオキシ塩化リンを用いて溶解させた。該混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を停止させた。該反応混合物を１００ｍＬの氷水をゆっくりと添加することでクエンチさせ、次に該混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴下して加えることでｐＨを８に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ１（４.４ｇ、収率：６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５３

【化16】

【0168】

中間体ａ１（１５.９ミリモル、４.０ｇ）および中間体 ３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル ａ２－１（２４.０ミリモル、５.３ｇ）を５０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に窒素下で溶かした。炭酸ナトリウム（３２ミリモル、３.３９ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１.６ミリモル、１.１７ｇ）を加え、該混合物を加熱して還流させ、１０時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。該残渣に、５０ｍＬの水を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ２（３.２ｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１３

【化17】

【0169】

中間体ａ２（１０.２５ミリモル、３.２ｇ）を氷浴中にて１５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド ＮＢＳ（１０.３ミリモル、１.８ｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物をさらに２時間撹拌した。反応を停止させ、５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ３－１（３.９ｇ、収率：９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９２

【0170】

中間体 ａ３－１（３.３２ミリモル、１.３ｇ）および原料 ａ３－２（４.９８ミリモル、１.３８ｇ）を、窒素下にて２０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸ナトリウム（６.６４ミリモル、７０４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.３３ミリモル、２４１ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、４０ｍＬの水を系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ３（４００ｍｇ、収率：２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６３

【化18】

【0171】

中間体 ａ１（１.６３ミリモル、４１０ｍｇ）を氷浴中にて１５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ヨードスクシンイミド ＮＩＳ（１.７９ミリモル、４０３ｍｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物をさらに２時間撹拌した。反応を停止させ、 ５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、中間体 ａ４－１（７００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７９

【0172】

中間体 ａ４－１（７００ｍｇ）および原料 ａ３－２（２.４４ミリモル、６７８ｍｇ）を、窒素下にて２０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（３.２６ミリモル、４５１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.１６ミリモル、１１７ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、４０ｍＬの水を系に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ａ４（２２０ｍｇ、２工程についての総収率：３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０３

【0173】

重要な中間体 ｂ１－ｂ７の製造：

【化19】

【0174】

反応フラスコに、原料 ｂ１－１（３６.７ミリモル、７ｇ）および炭酸セシウム（９２.１ミリモル、３０.０３ｇ）を加え、混合物を１００ｍＬのＤＭＦで溶かした。原料 ｂ１－２（３６.８ミリモル、８.４３ｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を８０℃に加熱し、４時間反応させた。次に反応を停止させた。３００ｍＬの水をゆっくりと添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ１－３（３.４ｇ、収率：２３％）および中間体 ｂ１－４（７.０ｇ、収率：４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１３

【化20】

【0175】

中間体ｂ１－３（６.３ミリモル、２.６ｇ）を－７８℃で６０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。ブチルリチウム（３.０ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加えた。３０分後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（９.５ミリモル、１.８８ｍＬ）を添加した。該混合物を－７８℃でさらに３時間反応させた。該反応混合物を１５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製物の中間体 ｂ１を得、それを次の反応工程においてそのまま用いた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６０

【0176】

中間体 ｂ１の合成経路を参照にして、ｂ１－４を原料として用い、粗製物の中間体 ｂ２を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６０

【化21】

【0177】

氷浴中、窒素下にて、原料 ａ２－１（２.２５ミリモル、５００ｍｇ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＮａＨ（４.５ミリモル、１８０ｍｇ）をバッチにて添加した。該混合物を３０分間撹拌し、次にtert－ブチル ４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３.３７ミリモル、９４３ｍｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を９０℃に加熱し、さらに２時間反応させた。反応を停止させた。５０ｍＬの氷水をゆっくりと添加することで系をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて粗製物の中間体 ｂ３を得、それを次の反応工程においてそのまま用いた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０６

【化22】

【0178】

原料 ｂ４－１（１.５４ミリモル、１５０ｍｇ）を－７８℃で窒素下にて１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、ｎ－ブチルリチウム（１.０ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加えた。３０分後、塩化トリメチルスズ（２.３１ミリモル、４６２ｍｇ）を加えた。該混合物を－７８℃でさらに３時間反応させた。反応を停止させた。該反応混合物を４０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて粗製物の中間体 ｂ４を得、それを次の反応工程においてそのまま用いた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６０

【化23】

【0179】

原料 ａ２－１（２.０ミリモル、４４４ｍｇ）、tert－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（３.０ミリモル、５５９ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（５.０ミリモル、６４５ｍｇ）を、氷浴中にて１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にトリホスゲン（４.０ミリモル、１.０８ｇ）を系にゆっくりと添加した。該混合物を氷浴中にて２時間撹拌し、ついで反応を停止させた。該反応溶液に、４０ｍＬの水を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ５（１８０ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３５

【化24】

【0180】

原料 ｂ６－１（９.２ミリモル、２.０ｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－ヒドラジン（１０.１ミリモル、１.３３ｇ）を３０ｍＬの酢酸に溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮａＢＨ_３ＣＮ（２７.６ミリモル、１.７ｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で１０時間反応させた。反応を停止させた。該系に、８０ｍＬの氷水を加えて反応混合物をクエンチさせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。該系をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を用いてｐＨを約９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製物の中間体 ｂ６－２（一対のジアステレオ異性体）を得た。

【0181】

中間体 ｂ６－２（粗製物）およびアセチルアセトン（１０.６ミリモル、１.１ｍＬ）を反応フラスコに加え、３０ｍＬの酢酸に溶かした。３ｍＬの臭化水素酸（４５％）を該混合物にゆっくりと添加し、その混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物の中間体 ｂ６－３（３.０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９８

【0182】

粗製物の中間体 ｂ６－３（３.０ｇ）、Ｂｏｃ無水物（１１.７ミリモル、２.５ｇ）、トリエチルアミン（２３.４ミリモル、３.４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０.７８ミリモル、９５ｍｇ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし、該混合物を室温で１２時間反応させた。反応を停止させ、１００ｍＬの水を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、生成物（２.４ｇ）を黄色の油として得た。その黄色の油を１０ｍＬのＤＭＦに溶かし、該混合物を氷浴中に置いた。ＮＢＳ（８.８８ミリモル、１.５８ｇ）をバッチにてゆっくりと添加し、該混合物を室温で８時間反応させた。次に５０ｍＬの氷水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ６－４（１.２ｇ、３工程についての総収率：３５％）および中間体 ｂ６－５（６００ｍｇ、３工程についての総収率：１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７７

【0183】

中間体 ｂ６－４（１.２５ミリモル、４７０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.３４ミリモル、５９５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２.５ミリモル、３２３ｍｇ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０.１３ミリモル、９０ｍｇ）を、窒素下にてマイクロ波用反応フラスコに添加し、１６ｍＬの２－メチル－テトラヒドロフランとメタノールとの混合液（ｖ／ｖ、１／１）に溶かした。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、１時間反応させ、次に反応を停止させた。該混合物を濾過し、３０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 ｂ６（１２０ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２４

【0184】

中間体 ｂ６の合成を参照にして、中間体 ｂ７は、ｂ６－５を原料として用いることで合成された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２４

【0185】

実施例１：

【化25】

【0186】

原料 ａ１－１（１.０６ミリモル、２００ｍｇ）および中間体 ｂ１（１.５９ミリモル、７３０ｍｇ）を窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸ナトリウム（２.１２ミリモル、２２５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.１ミリモル、７３ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃に加熱し、３時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、４０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１－１（３３０ｍｇ、収率：６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８５

【0187】

中間体 Ａ１－１（０.６８ミリモル、３３０ｍｇ）および（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１.３６ミリモル、１３８ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、ＫＦ（２.０４ミリモル、１１８ｍｇ）を加えた。該混合物をマイクロ波で１５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させ、３０ｍＬの水を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１－２（２２０ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５０

【0188】

中間体 Ａ１－２（０.４０ミリモル、２２０ｍｇ）を氷浴中にて５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド ＮＢＳ（０.４０ミリモル、７２ｍｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物をさらに２時間撹拌した。反応を停止させ、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１－３（１４０ｍｇ、収率：５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２９

【0189】

中間体 Ａ１－３（０.２２ミリモル、１４０ｍｇ）および原料 ａ３－２（０.３３ミリモル、９２ｍｇ）を窒素下にて５ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.４４ミリモル、６１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０２ミリモル、１５ｍｇ）を添加した。該混合物を９５℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。 該混合物を濾過し、２０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、中間体 Ａ１－４（４５ｍｇ、収率：２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：７００

【0190】

中間体 Ａ１－４（４５ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１（８ｍｇ、収率：２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１６

【0191】

実施例１の経路を参照にして以下の化合物を合成した：

【表1】

【0192】

実施例２：

【化26】

【0193】

中間体 ａ１（０.７９ミリモル、２００ｍｇ）および中間体 ｂ３（１.１９ミリモル、粗製物）を窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸ナトリウム（１.６０ミリモル、１７０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０８ミリモル、５９ｍｇ）を添加した。該混合物を９５℃に加熱し、１０時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、４０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ３－１（２３０ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９６

【0194】

中間体 Ａ３－１（０.４６ミリモル、２３０ｍｇ）を氷浴中にて１５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド ＮＢＳ（０.５１ミリモル、９０ｍｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物をさらに２時間撹拌した。反応を停止させ、３０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ３－２（２２０ｍｇ、収率：８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７５

【0195】

中間体 Ａ３－２（０.３８ミリモル、２２０ｍｇ）および原料 ａ３－２（０.７６ミリモル、２１１ｍｇ）を窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.７６ミリモル、１０５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３８ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。 該混合物を濾過し、３０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ３－３（１００ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６４６

【0196】

中間体 Ａ３－３（１００ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ３（２５ｍｇ、収率：３５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６２

【0197】

実施例２の経路を参照にして以下の化合物を合成した：

【表1】

【0198】

実施例３：

【化27】

【0199】

中間体 Ａ１－３（０.３２ミリモル、２００ｍｇ）および原料 テトラヒドロキシジボロン（０.６４ミリモル、５８ｍｇ）を窒素下にて１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かし、ＤＩＥＡ（０.６４ミリモル、８３ｍｇ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２１ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で９５℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、３０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて粗製物の化合物 Ａ５－１を得、それを次の工程にてそのまま用いた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９４

【0200】

上記した工程から由来の粗製物の中間体 Ａ５－１（１５０ｍｇ、粗製物）および２－ブロモイミダゾール Ａ５－２（０.２５ミリモル、３７ｍｇ）を窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.５ミリモル、６９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０２５ミリモル、１９ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。 該混合物を濾過し、３０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ５－３（７０ｍｇ、２工程についての総収率：３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１６

【0201】

中間体 Ａ５－３（７０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ５（３０ｍｇ、収率：５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１６

【0202】

実施例３の経路を参照にして以下の化合物を合成した：

【表1】

【0203】

実施例４：

【化28】

【0204】

中間体 Ａ１－３（０.２９ミリモル、１８０ｍｇ）およびチオフェン－２－ボロン酸ピナコールエステル Ａ７－１（０.５８ミリモル、１２１ｍｇ）を、窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.８７ミリモル、１２０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２２ｍｇ）を添加した。該混合物を９５℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。３０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ７－２（１００ｍｇ、収率：５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６３２

【0205】

中間体 Ａ７－２（１００ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ７（２０ｍｇ、収率：２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３２

【0206】

（ＴＦＡ塩）；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.５９－３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｍ，３Ｈ）、２.４２－２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.２３－１.９７（ｍ，５Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）

【0207】

実施例５：

【化29】

【0208】

中間体 ａ１（０.５９ミリモル、１５０ｍｇ）および中間体 ｂ４（１.５４ミリモル、粗製物）を窒素下にて１０ｍＬのトルエンに溶かし、トリエチルアミン（１.１９ミリモル、１２０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０.１２ミリモル、８４ｍｇ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、３時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、３０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ８－１（１２０ｍｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１４

【0209】

中間体 Ａ８－１（０.３８ミリモル、１２０ｍｇ）を氷浴中にて８ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド ＮＢＳ（０.４２ミリモル、７５ｍｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。反応を停止させ、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させって化合物 Ａ８－２（２００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９３

【0210】

上記した工程から由来の粗製物の中間体 Ａ８－２（２００ｍｇ）および原料 ａ３－２（０.５７ミリモル、１５８ｍｇ）を、窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.７６ミリモル、１０５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０４ミリモル、２９ｍｇ）を加えた。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、４０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ８－３（８０ｍｇ、２工程についての総収率：４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６４

【0211】

中間体 Ａ８－３（８０ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ８（２７ｍｇ、収率：４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８０

【0212】

（ＴＦＡ塩）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３－３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0213】

実施例６：

【化30】

【0214】

中間体 ａ３（０.１７ミリモル、８０ｍｇ）、３－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン Ａ９－１（０.３４ミリモル、６０ｍｇ）、リン酸カリウム（０.３４ミリモル、７２ｍｇ）およびＣｕＩ（０.０３４ミリモル、７ｍｇ）を窒素下にてマイクロ波用反応フラスコに添加し、５ｍＬのＤＭＦで溶かした。該混合物を５分間撹拌し、ついでＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（０.０７ミリモル、１０ｍｇ）をゆっくりと添加した。該混合物をマイクロ波で１１０℃に加熱し、１.５時間反応させた。反応を停止させた。４０ｍＬの水を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ９－２（５０ｍｇ、収率：５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５８

【0215】

中間体 Ａ９－２（５０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ９（２８ｍｇ、収率：６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７４

【0216】

実施例６の経路を参照にして以下の化合物を合成した：

【表1】

【表1】

【表1】

【0217】

実施例７：

【化31】

【0218】

中間体 ａ３（０.１５ミリモル、７０ｍｇ）、３－ブロモ－６－ベンジルオキシ－ピリジン Ａ１４－１（０.３０ミリモル、７９ｍｇ）、リン酸カリウム（０.４５ミリモル、９５ｍｇ）およびＣｕＩ（０.０２ミリモル、４ｍｇ）を窒素下にてマイクロ波用反応フラスコに加え、５ｍＬのＮ－メチル－ピロリドンで溶かした。該混合物を５分間撹拌し、ついでＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（０.０３ミリモル、４.３ｍｇ）をゆっくりと添加した。該混合物をマイクロ波で１１０℃に加熱し、１０時間反応させた。次に反応を停止させた。２０ｍＬの水を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１４－２（７０ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６４６

【0219】

中間体 Ａ１４－２（７０ｍｇ）を５ｍＬのメタノールに溶かし、３ｍＬの濃塩酸を加えた。該混合物を６５℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該反応溶液を氷浴中に置き、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を系にゆっくりと添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１４（２０ｍｇ、収率：３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７２

【0220】

（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３－３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７－３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３０－３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0221】

実施例８：

【化32】

【0222】

中間体 ａ１（０.７９ミリモル、２００ｍｇ）および中間体 ｂ５（１.１９ミリモル、５１６ｍｇ）を、窒素下にて１５ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（１.６０ミリモル、２２１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０８ミリモル、５９ｍｇ）を加えた。該混合物を９５℃に加熱し、１０時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、４０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１５－１（１７０ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２５

【0223】

中間体 Ａ１５－１（０.３２ミリモル、１７０ｍｇ）を氷浴中にて１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド ＮＢＳ（０.３５ミリモル、６３ｍｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。反応を停止させ、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、化合物 Ａ１５－２（２００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０４

【0224】

上記した工程から由来の粗製物の中間体 Ａ１５－２（２００ｍｇ）および原料 ａ３－２（０.６４ミリモル、１７８ｍｇ）を、窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.６４ミリモル、８９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２２ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、２０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１５－３（４５ｍｇ、２工程についての総収率：２１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６７５

【0225】

中間体 Ａ１５－３（４５ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、１.５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１５（９ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１

【0226】

（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.２６（ｓ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６－３.３７（ｍ，５Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0227】

実施例９：

【化33】

【0228】

中間体 ａ４（０.２５ミリモル、１００ｍｇ）および中間体 ｂ６（０.５０ミリモル、２１１ｍｇ）を窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.５０ミリモル、６９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２２ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、２０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１６－１（６０ｍｇ、収率：３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６６４

【0229】

中間体Ａ１６－１（６０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１６－Ｉ（１０ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８０

【0230】

化合物 Ａ１６－Ｉの合成経路を参照にして、中間体 ｂ６の代わりにそのジアステレオ異性体のｂ７を用い、標的とする化合物 Ａ１６－ＩＩを得た。
（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、４.９２－４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，１Ｈ）、４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２－３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５－３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４４（ｄｄ，Ｊ＝７.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５－３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８－２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0231】

実施例９を参照にして以下の化合物を合成した：

【表1】

【0232】

実施例１０：

【化34】

【0233】

化合物 Ａ１１（０.０６３ミリモル、３０ｍｇ）を６ｍＬの水とアセトニトリルとの混合液（ｖ／ｖ、５／１）に溶かし、二酸化マンガン（０.１１５ミリモル、１０ｍｇ）を添加した。該混合物を９０℃に加熱し、１０時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１７（４ｍｇ、収率：１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９９

【0234】

（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９.１１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，２Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.２８－３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0235】

実施例１１：

【化35】

【0236】

中間体 ａ３（０.１７ミリモル、８０ｍｇ）および２－ブロモエタノール Ａ１８－１（０.３４ミリモル、４３ｍｇ）を、窒素下にて反応フラスコに添加し、５ｍＬのＤＭＦに溶かした。該混合物を５分間撹拌し、次にＮａＨ（０.３４ミリモル、１４ｍｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。４０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１８－２（４０ｍｇ、収率：４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０７

【0237】

中間体 Ａ１８－２（６０ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを約１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１８（２０ｍｇ、収率：４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２３

【0238】

（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２.６６（ｂｒ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、４.９２（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｍ，３Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８－３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0239】

実施例１２：

【化36】

【0240】

中間体 ａ３（０.１９ミリモル、９０ｍｇ）、３－ブロモ－５－ベンジルオキシ－ピリジン Ａ１９－１（０.３８ミリモル、１００ｍｇ）、リン酸カリウム（０.５７ミリモル、１２０ｍｇ）およびＣｕＩ（０.０４ミリモル、８ｍｇ）を、窒素下にてマイクロ波用反応フラスコに加え、５ｍＬのＤＭＦで溶かした。該混合物を５分間撹拌し、ついでＮ,Ｎ－ジメチル－１,２－シクロヘキサンジアミン（０.０４ミリモル、５ｍｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を１１０℃に加熱し、１０時間反応させた。次に反応を停止させ、混合物を濾過した。３０ｍＬの水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ１９－２（８５ｍｇ、収率：７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：６４６

【0241】

中間体Ａ１９－２（０.１３ミリモル、８５ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（９ｍｇ）を４ｍＬのメタノールと酢酸エチルとの混合液（ｖ／ｖ、３／１）中にて混合し、その空気を水素（４気圧）と置き換えた。該混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。 該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物の中間体 Ａ１９－３を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５６

【0242】

粗製物の中間体 Ａ１９－３を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、１０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を系にゆっくりと添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ１９（３８ｍｇ、２工程についての総収率：６３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７２

【0243】

（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８.３２－８.２４（ｍ，２Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｓ，２Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）

【0244】

実施例１３：

【化37】

【0245】

中間体 ａ１（１.５９ミリモル、４００ｍｇ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに－７８℃で窒素下にて溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（０.７６ｍＬ、２.５Ｍ）を滴下して加えた。該混合物を３０分間反応させた。テトラヒドロピラン－４－オン Ａ２０－１（１.７５ミリモル、１７５ｍｇ）を次にゆっくりと添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。次に反応を停止させた。３０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を系にゆっくりと添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２０－２（１００ｍｇ、収率：２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１９

【0246】

中間体Ａ２０－２（０.３１ミリモル、１００ｍｇ）を氷浴中にて１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かし、Ｎ－ヨードスクシンイミド ＮＩＳ（０.３５ミリモル、７９ｍｇ）をバッチにてゆっくりと添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。反応を停止させ、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、化合物 Ａ２０－３（１７０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４５

【0247】

上記した工程から由来の粗製物の中間体 Ａ２０－３（１７０ｍｇ）および原料 ａ３－２（０.６２ミリモル、１７２ｍｇ）を、窒素下にて１０ｍＬの１,４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）に溶かし、炭酸カリウム（０.６４ミリモル、８９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０.０３ミリモル、２２ｍｇ）を添加した。該混合物をマイクロ波で１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応を停止させた。該混合物を濾過し、２０ｍＬの水を系に添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーに付して分離し、化合物 Ａ２０－４（１２０ｍｇ、２工程についての総収率：８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６７

【0248】

中間体 Ａ２０－４（１２０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かし、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。該混合物を室温で２時間反応させた。反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そのｐＨを１０に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、分取性クロマトグラフィーに付して分離し、標的とする化合物 Ａ２０（６１ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８３

【0249】

（遊離塩基）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２.６８（ｂｒ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.５２（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、４.５８－４.４５（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｔ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，５Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｔｄ，Ｊ＝１２.７、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0250】

実施例１４：ＡＴＲキナーゼ活性のアッセイ：
ｐ５３由来のビオチニル化タンパク質（Eurofins，商品番号：14-952）をＡＴＲキナーゼでリン酸化させた。このアッセイにおいて、リン酸化タンパク質の量は時間分解蛍光で測定された。リン酸化タンパク質の量は、抗－ｐ５３－ホスホ－（セリン１５）－Ｋ－特異的抗体（Cisbio，商品番号：61GSTDLA）およびｄ２標識抗－ＧＳＴ抗体（Cisbio，商品番号61P08KAE）によって検出された。アッセイの前に、必要に応じて以下のワーキング溶液を調製した：１ｘ反応バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８.０、１％グリセロール、０.０１％ Ｂｒｉｊ－３５）、希釈バッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８.０、１％グリセロール、０.０１％ Ｂｒｉｊ－３５、５ｍＭ ＤＴＴおよび１％ ＢＳＡ）、停止溶液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８.０、１％グリセロール、０.０１％ Ｂｒｉｊ－３５、２５０ｍＭ ＥＤＴＡ）、検出バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２６７ｍＭ ＫＦ、０.１％コール酸ナトリウム、０.０１％ツィーン（Tween）－２０、０.０１２５％アジ化ナトリウム）。上記で使用した試薬は、製造元が記載されているものを除き、シグマ社（Sigma）またはインビトロジェン社（Invitrogen）から購入した。

【0251】

操作は以下のとおりであった：
４ｘ連続希釈の化合物の溶液を１ｘ反応バッファーを用いて製造し、濃度の異なる９種の化合物の溶液を得、２.５μＬの該４ｘ連続希釈の化合物の溶液を３８４ウェル解析プレート（784075、Greiner）に添加した。４ｘｐ５３基質のワーキング溶液（４０ｎＭ）を１ｘ反応バッファーを用いて調製し、２.５μＬの該４ｘｐ５３基質のワーキング溶液を３８４ウェル解析プレートに添加した。４ｘＡＴＲ／ＡＴＲＩＰワーキング溶液（１２.８ｎｇ／μＬ）を希釈バッファーを用いて製造し、２.５μＬの該４ｘｐＡＴＲ／ＡＴＲＩＰワーキング溶液を３８４ウェル解析プレートに添加した。４ｘＡＴＰワーキング溶液（２ｍＭ）を脱イオン水を用いて製造し、２.５μＬの該４ｘＡＴＰワーキング溶液を３８４ウェル解析プレートに添加した。それらのプレートを暗所にて室温で３０分間インキュベートした。５μＬの停止溶液を該３８４解析プレートに添加した。最後に、５μＬのアッセイ混合液（０.０８４ｎｇ／μＬ 抗－ホスホ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋおよび５ｎｇ／μＬ 抗－ＧＳＴ－ｄ２）を３８４ウェル解析プレートに添加し、室温で一夜インキュベートした。蛍光シグナルをＥＮＶＩＳＩＯＮ（パーキンエルマー（Perkinelmer））装置（励起波長：３２０ｎｍ、発光波長：６６５ｎｍおよび６１５ｎｍ）で検出した。各ウェルにおける阻害率は、各ウェルでの蛍光強度値で算定した：ＥＲ（発光割合）＝（６６５ｎｍでの蛍光強度／６１５ｎｍでの蛍光強度）；阻害率＝（陽性化合物のＥＲ－アッセイ化合物のＥＲ）／（陽性化合物のＥＲ－陰性化合物のＥＲ）ｘ１００％。化合物のＩＣ_５０値は、標準的なパラメータ適合用ソフトウェア（GraphPad Prism 6.0）を用いて算定した。

【0252】

実施例の化合物のキナーゼデータの結果：

【表1】

【0253】

実施例１５：インビトロにおける細胞増殖阻害のアッセイ：
腫瘍細胞株ＴＯＶ２１Ｇ（卵巣がん）およびＭＶ４－１１（白血病）において化合物のインビトロにおける細胞活性に対する効果を検出することにより、化合物の細胞増殖に対する阻害効果をこのアッセイにて検討した。
ＴＯＶ２１Ｇ細胞およびＭＶ４－１１細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ））より購入した。

【0254】

ＴＯＶ２１Ｇ細胞をＭＣＤＢ１０５／Ｍ１９９培地（１５％のＦＢＳを含有する）で培養し、細胞コンフルエンスが８５％以上に達した時にアッセイに用いた。約１,０００個の細胞を９６ウェル培養プレートの各ウェルに接種し、２４時間培養した。異なる濃度（０－１０μＭ）のアッセイ対象の化合物を添加し、細胞を処理した。各群は三重重複してアッセイした。ブランクウェル（培地のみを含有する）および対照ウェル（薬物で処理することなく細胞を接種した）を設定した。細胞を１２０時間培養した。４０μＬのCell Titer-Glo溶液（プロメガ社（Promega）、番号G7573）を各ウェルに加え、該細胞を暗所にて２０分間にわたって振盪しながらインキュベートした。各ウェルから由来の１００μＬの溶液を９６ウェルのブランクプレート（コーニング社（Corning）、番号３９１７）に移し、バイオテック・シナジー（Biotek Synergy）Ｈ１多機能マイクロプレートリーダーを用いて発光値を読み取った。

【0255】

ＭＶ－４－１１細胞をＩＭＤＭ培地（２０％のＦＢＳを含有する）で培養した。約１０,０００個の細胞を９６ウェルの培養プレートの各ウェルに接種し、異なる濃度（０－１０μＭ）のアッセイ対象の化合物を添加することで処理した。各群は三重重複してアッセイした。ブランクウェル（培地のみを含有する）および対照ウェル（薬物で処理することなく細胞を接種した）を設定した。細胞を１２０時間培養した。４０μＬのCell Titer-Glo溶液を各ウェルに加え、該細胞を暗所にて２０分間にわたって振盪しながらインキュベートした。各ウェルから由来の１００μＬの溶液を９６ウェルのブランクプレートに移し、バイオテック・シナジーＨ１多機能マイクロプレートリーダーを用いて発光値を読み取った。
阻害率（％）＝１００％ｘ（対照ウェル－アッセイウェル）／（対照ウェル－ブランクウェル）

【0256】

増殖アッセイの結果は、アッセイ化合物が検討されたヒト腫瘍細胞において効果的であることを示し、このことはＩＣ_５０値に反映している（ＩＣ_５０は最大効果を５０％阻害する濃度である）。

【0257】

CellTiter-Glo発光法による細胞活性アッセイの結果：

【表1】

ＮＴ＝試験せず

【0258】

実施例１６：肝ミクロソームにおける化合物のインビトロでの安定性アッセイ
本開示の化合物を肝ミクロソームにおける安定性アッセイに供した。アッセイ対象の化合物（最終濃度２.０ｎＭ）を、ＮＡＤＰＨを添加して、または添加することなく、ヒト／マウス肝ミクロソームと一緒に共インキュベートに付した。インキュベートした後で６０分以内に上清における化合物の濃度を測定した。代表的な化合物についての結果は以下のとおりであった：

【表1】

【0259】

実施例１７：化合物のインビボでの薬物動態アッセイ
本開示の化合物に対してインビボ薬物動態実験を行った。
アッセイ方法：
雄ＩＣＲマウス（３匹のマウス／群）に１０ｍｇ／ｋｇの用量で強制的に経口投与した。投与前（０時間）および投与後（０.２５、０.５、１、２、４、６、８、２４時間）に血漿サンプルを採取した。その採取したサンプルをＬＣ／ＭＳ／解析に供し、データを集めた。収集した解析データをAnalyst v1.6.2（ＡＢアプライド・バイオシステムズ・カンパニー（Applied Biosystems Company)，USA）ソフトウェアに用い、関連する薬物動態パラメータを算出した。

【0260】

代表的な化合物についての結果は以下のとおりであった：

【表1】

【0261】

実施例１８：化合物のＡＴＲキナーゼに対する選択性についての検討：
本開示の化合物を同じファミリー（ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ）の阻害についてアッセイした：
文献にて報告されているアッセイ方法によれば、アッセイ対象の化合物を、１０μＭから出発し、０.５１ｎＭまでの連続した３倍希釈に付し（合計で１０種の濃度）、キナーゼ ＡＴＭ１、ＤＮＡ－ＰＫ２、ＰＩ３Ｋα３、ＰＩ３Ｋδ３およびｍＴＯＲ_４の各々に対する阻害活性についてアッセイした。結果を以下に示した：

【表1】

【0262】

上記の結果は、本開示の化合物がＡＴＲに対する選択性が高く、ファミリーの他のキナーゼに対する阻害活性が低いことを示す。

【0263】

参考文献：
［１］Discovery of Novel 3-Quinoline Carboxamides as Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitors of Ataxia Telangiectasia Mutated（ATM）Kinase、J. Med. Chem. 2016, 56, 6281-6292；
［２］The Discovery of 7-methyl-2-[(7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one（AZD7648）、a Potent and Selective DNA-Dependent Protein Kinase（DNA-PK）Inhibitor, J. Med. Chem. 2020, 63, 3461-3471；
［３］ＷＯ ２０１２０４４６４１；
［４］Discovery and SAR exploration of a novel series of imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ones as potent and selective mTOR kinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011；21：6793-6799

【0264】

上記は、特定の代替となる実施態様と関連して、本開示をさらに詳細に説明するものであり、本開示の特定の実施態様はその説明に限定されるものではない。本発明の技術分野における当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、簡単な控除または置換をある程度行うことができ、これらはすべて本発明の保護の範囲内にあるものとみなされるべきである。

【手続補正書】

【提出日】2023-03-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
ＸはＣＲ_ＸまたはＮであり；
ＹはＣＲ_ＹまたはＮであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｙは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、あるいはＲ_１とＲ_２、Ｒ_３とＲ_４とが連結して結合手、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ここで、Ｒ_ＸはＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲまたはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＹがＣＲ_Ｙである場合、Ｒ_ＹとＲ_１とは、それらの結合する原子と一緒になって、Ｃ_３－５シクロアルキルまたは３～５員のヘテロシクリルを形成し、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
環ＡはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであるか；または環Ａは存在せず、それで１のＲ_ａがＬに連結されるか；もしくは（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－さえも存在せず；
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルから選択され、その各々はＲ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
環Ｂは５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｒ_ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７シクロアルキルおよび３～８員のヘテロシクリルから選択され、その各々はＲ^＊で置換されてもよく、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
環ＣはＣ_３－７シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｌは結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレンまたはＣ_２－６アルキニレンであり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ_６はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ^＊はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
ｐは１または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物であって、ここで該化合物が１または複数の以下の定義を有する：
ｉ）Ｒ_１がＣ_１－６アルキルであるか、あるいはまた（Ｒ）－Ｃ_１－６アルキルであるか、さらにはまた（Ｒ）－メチルであるか；
ｉｉ）ＸがＣＲ_Ｘであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_Ｘが水素またはＤであるか；
ｉｉｉ）ＹがＮであるか；
ｉｖ）環Ａが、以下の群：

【化1】

より選択され；
ここでＡ_１がＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２がＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；Ａ_５がＣＲ_ａ５またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が請求項１のＲ_ａと同意義であるか；
あるいはまた、（Ｒ_ａ）_ｍ－環Ａ－Ｌ－が次の群：

【化1】

より選択されるか；
ｖ）環Ａが不在であるか、またはピペラジニルおよびピペリジニルより選択されるか；
ｖｉ）Ｒ_ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択され、ここで該基は完全に重水素化されるまでは１または複数のＤで置換されてもよいか；
ｖｉｉ）環Ｂがピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであるか；
ｖｉｉｉ）Ｒ_ｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＳＲ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、その各々は、所望により、Ｒ^＊で置換されてもよく；あるいはまた、ＨまたはＤであるか；
ｉｘ）環Ｃが５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであるか；
ｘ）環ＣがＣ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであるか；
ｘｉ）Ｌが結合手、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ_１－６アルキレンであるか；
ｘｉｉ）Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよい、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項3】

以下の一般的構造式：

【化1】

［式中、各基は請求項１または２にて定義されるとおりである］
で示される請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項4】

一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）：

【化1】

［式中：
環ＣはＣ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであるか；あるいはまたシクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
環Ｂはピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
Ｒ_５はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、－ＯＲ、または－ＳＲであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ_５は環Ｃが親核に結合するＣ原子上に位置付けられ；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項5】

一般式（Ｉ－１）：

【化1】

［式中：
環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであり；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義であるか；
あるいはまた、
環Ｂはピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義である］
で示される請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項6】

一般式（ＩＩ）または（ＩＩ－１）：

【化1】

［式中：
環Ａは不在、Ｃ_３－７シクロアルキルまたは４～７員のヘテロシクリルであり；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義であるか；
あるいはまた、
環Ａは不在であるか、または４～７員のヘテロシクリルであるか；あるいはまた、ピペリジルまたはピペラジニルであり；
環Ｂはピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
Ｌは結合手、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ_１－６アルキレンであり；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルまたはＣ_２－６アルキニルであり、ここで該基は完全に重水素化されるまでは１または複数のＤで置換されてもよく；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義である］
で示される請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項7】

一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ－１）：

【化1】

［式中：
環Ｃは５ないし６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはトリアゾリルであるか；あるいはまた、ピラゾリルであり；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義であるか；
あるいはまた、
環Ｂはピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであるか；あるいはまた、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルであり；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義である］
で示される請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項8】

一般式（ＩＩＩ－２）または（ＩＩＩ－３）：

【化1】

［式中：
Ａ_１はＣＲ_ａ１またはＮであり；Ａ_２はＣＲ_ａ２またはＮであり；Ａ_５はＣＲ_ａ５またはＮであり；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義であるか；
あるいはまた、
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は完全に置換されるまでは１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義であるか；
あるいはまた、
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
あるいはまた、
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１はＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ３はＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５はＨまたはＤであり；
Ｒ_５はＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６はＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項9】

一般式（ＩＩＩ－３）：

【化1】

［式中：
Ａ_３はＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルっであり、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニルおよびＣ_２－６アルキニルより選択されるか、またはＲとＲ’とは、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルを形成し；ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよい］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項10】

一般式（ＩＩＩ－３）で示され、ここで
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ３およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基は、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
あるいはまた、
Ａ_３がＣＲ_ａ３またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨまたはＤであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ３がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項11】

一般式（ＩＩＩ－４）：

【化1】

［式中：
Ａ_４はＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ４、Ｒ_ａ５、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣ_１－６アルキルであり、ここで、該基は、完全に置換されるまでは、１または複数のＤまたはハロゲンで置換されてもよく；
他の基は請求項１または２にて定義されるのと同意義である］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項12】

一般式（ＩＩＩ－４）の化合物であって、ここで
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、Ｒ_ａ４およびＲ_ａ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６ハロアルキルより選択され、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり、ここで該基が、完全に重水素化されるまでは、１または複数のＤで置換されてもよく；
あるいはまた、
Ａ_４がＣＲ_ａ４またはＮであり；
Ｒ_ａ１がＨ、Ｄまたはハロゲンであり；
Ｒ_ａ２がＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであり；
Ｒ_ａ４がＨ、Ｄまたは－ＯＨであり；
Ｒ_ａ５がＨまたはＤであり；
Ｒ_５がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルであり；
Ｒ_６がＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６ハロアルキルであるか；あるいはまた、メチルである、
請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物。

【請求項13】

【化1】

【化1】

より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物、および医薬的に許容される賦形剤を含み；あるいはまた、他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。

【請求項15】

ＡＴＲキナーゼが介在する疾患を治療および／または予防するための医薬組成物であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは同位体変種、またはそれらの混合物を含むか；
あるいはまた、
そのＡＴＲキナーゼが介在する疾患が、増殖性疾患（がんなど）、特に充実性腫瘍（がん腫および肉腫など）、白血病およびリンパ腫、特に、例えば、乳がん、大腸がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、および気管支肺胞がんを含む）、前立腺がんおよび胆管がん、骨がん、膀胱がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、胃腸がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、子宮頸がんおよび外陰がん、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む、
ところの医薬組成物。

【国際調査報告】