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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-14
(54)【発明の名称】結晶性ＰＰＡＲデルタアゴニスト
(51)【国際特許分類】
C07D 295/096 20060101AFI20230804BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20230804BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230804BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230804BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20230804BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230804BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230804BHJP
【ＦＩ】
C07D295/096 CSP
A61K31/5375
A61P29/00
A61K9/08
A61K9/10
A61K9/20
A61K9/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023504196
(86)(22)【出願日】2021-07-20
(85)【翻訳文提出日】2023-03-20
(86)【国際出願番号】 US2021042412
(87)【国際公開番号】W WO2022020376
(87)【国際公開日】2022-01-27
(31)【優先権主張番号】63/055,235
(32)【優先日】2020-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/118,431
(32)【優先日】2020-11-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522107393
【氏名又は名称】レネオ ファーマシューティカルズ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】デル リオ ガンセード，スザンナ
(72)【発明者】
【氏名】スレイマン，ウサマ
(72)【発明者】
【氏名】シャープ，エマ
(72)【発明者】
【氏名】バログ，クリスティーナ
(72)【発明者】
【氏名】リー，レイチェル
(72)【発明者】
【氏名】マクレエ，ジュリー
(72)【発明者】
【氏名】フィーダー，ネイル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB36
4C076CC04
4C076FF04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA34
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZB11
4C086ZC41
(57)【要約】
【解決手段】結晶性のナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物による投与から利益を得ることになる疾患または疾病の処置における医薬組成物の調製におけるそのような結晶性材料の使用が本明細書に記載されている。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結晶性ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）。
【請求項2】
化合物ＩＩの結晶形１である、請求項１に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項3】
化合物ＩＩの結晶形１は、（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、
（ｈ）約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
（ｉ）図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターン、
（ｊ）約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターン、
（ｋ）１００Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位格子パラメータ、
【表1】
（ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項4】
化合物ＩＩの結晶形１は、図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、または、
Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項5】
化合物ＩＩの結晶形１は、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、または、
約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項6】
化合物ＩＩの結晶形１は、図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、または、
２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項7】
化合物ＩＩの結晶形１は、図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項8】
化合物ＩＩの結晶形１は、図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターン、または、
約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターン、
を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項9】
結晶性化合物ＩＩは溶媒和されていない、請求項１－８のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項10】
結晶性化合物ＩＩは、アセトン溶媒和物、１－プロパノール溶媒和物、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物、１，４－ジオキサン溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、またはジクロロメタン溶媒和物である、請求項１－８のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項11】
結晶性化合物ＩＩは水和物である、請求項１に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項12】
化合物ＩＩの結晶形２である、請求項１１に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項13】
化合物ＩＩの結晶形２は、（ａ）図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、
ｉｉ．約９２．４℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、
ｉｖ．約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、
ｖ．約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、
ｖｉ．約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピーク、
を有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）、
（ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｉ）７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｊ）７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、あるいは、
（ｋ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、請求項１２に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項14】
化合物ＩＩの結晶形２は、図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、または、
Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
を有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項15】
化合物ＩＩの結晶形２は、図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、または、
約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、
約９２．４℃でのピーク、
約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、
約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、
約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、
約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピーク、
を有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
を有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項16】
化合物ＩＩの結晶形２は、図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、または、
２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
を有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項17】
化合物ＩＩの結晶形２は、０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）、または、
９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、
を有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項18】
化合物ＩＩの結晶形２は、７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、または、
７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
を有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項19】
結晶性化合物ＩＩは、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項１に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項20】
化合物ＩＩの結晶形３である、請求項１９に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項21】
化合物ＩＩの結晶形３は、（ａ）図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１０に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）
ｉ．約５８．７℃での開始と約７３．２℃でのピーク、
ｉｉ．約１１４．５℃での開始と約１３６．２℃でのピーク、および、
ｉｉｉ．約１７２．５℃での開始と約１７８．６℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｅ）２５℃から８２℃までの２．３％ｗ／ｗの喪失、さらに、８２℃から１５５℃までの３．８％ｗ／ｗの喪失、および、約２７５℃で開始する分解を備えるＴＧＡパターン、
（ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９．０％ｗ／ｗ）、
（ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、
（ｈ）７日間７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
（ｉ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項22】
結晶性化合物ＩＩはテトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項１に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項23】
化合物ＩＩの結晶形４である、請求項２２に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項24】
化合物ＩＩの結晶形４は、（ａ）図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約３．３° ２－シータ、約６．７° ２－シータ、約２０．１° ２－シータ、および約２０．７° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図１３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．約１１１．７℃での開始と、約７０℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１１４．５℃でのピーク、および、
ｉｉ．約１４２．５℃での開始と、約１３０．６℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１４７．２℃でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１４に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～１７５℃までの１４．３％ｗ／ｗの喪失と約２８５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２３％ｗ／ｗ）、
（ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
（ｉ）１１０℃に加熱後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｊ）７日間にわたって９７％のＲＨと２５℃での保存後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
（ｋ）７日間にわたって７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
（ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、請求項２３に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項25】
結晶性化合物ＩＩはアセトン溶媒和物である、請求項１に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項26】
化合物ＩＩの結晶形５である、請求項２５に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項27】
化合物ＩＩの結晶形５は、（ａ）図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、および、
ｉｉ．１８０．４℃での開始と１８２．２でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
（ｆ）約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、あるいは、
（ｇ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項28】
化合物ＩＩの結晶形５は、図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、または、
Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
を有することを特徴とする、請求項２７に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項29】
化合物ＩＩの結晶形５は、図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、または、
７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、ならびに、
１８０．４℃での開始と１８２．２でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
を有することを特徴とする、請求項２７に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項30】
化合物ＩＩの結晶形５は、図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
を有することを特徴とする、請求項２７に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項31】
化合物ＩＩの結晶形５は、乾燥後に形態１に転換するＸＲＰＤ、
９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、または、
これらの組み合わせ、
をさらに有することを特徴とする、請求項２７に記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項32】
結晶性化合物ＩＩは不純物を実質的に含まない、請求項１－３１のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項33】
結晶性化合物ＩＩは少なくとも約９０％純粋である、請求項１－３２のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項34】
結晶性化合物ＩＩは少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である、請求項１－３２のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項35】
結晶性化合物ＩＩは少なくとも約９５％純粋である、請求項１－３２のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項36】
結晶性化合物ＩＩは少なくとも約９８％純粋である、請求項１－３２のいずれか１つに記載の結晶性化合物ＩＩ。
【請求項37】
請求項１－３６のいずれか１つの結晶性化合物ＩＩと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項38】
前記医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、懸濁液、または溶液の形態での経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記医薬組成物は、固形の医薬組成物の形態である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項42】
非晶質のナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）。
【請求項43】
非晶質化合物ＩＩは、（ａ）結晶化度の不足を示すＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図２２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）
ｉ．４３．１℃での開始と約６０．３℃でのピークを有する幅広い吸熱、
ｉｉ．１０７．０℃での開始と１１２．９℃でのピークを有する幅広い発熱、および、
ｉｉｉ．１２５．０℃での開始と１３０．４℃でのピークを有する吸熱、
を伴うＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図２３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｅ）２５℃～１５０℃までの３．７％ｗ／ｗの喪失と約２６０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｆ）２４時間、４８時間、７日間、または１０日間にわたる周囲温度での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｇ）１０日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、または、
（ｈ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、請求項４２に記載の非晶質化合物ＩＩ。
【請求項44】
非晶質化合物ＩＩは不純物を実質的に含まない、請求項４２または４３に記載の非晶質化合物ＩＩ。
【請求項45】
非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である、請求項４２または４３に記載の非晶質化合物ＩＩ。
【請求項46】
請求項４２－４５のいずれか１つの非晶質化合物ＩＩと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項47】
前記医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項48】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、懸濁液、または溶液の形態での経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記医薬組成物は、固形の医薬組成物の形態である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項51】
化合物ＩＩの調製のためのプロセスであって、【化1】
【化2】
【化3】
【請求項52】
前記適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせである、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項53】
化合物ＩＩの調製は、適切な溶媒の存在下において、水酸化ナトリウム溶液で化合物Ｉを処理する工程を含み、適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせである、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項54】
化合物ＩＩの調製は、適切な溶媒の存在下において、水酸化ナトリウム溶液で化合物Ｉを処理する工程を含み、適切な溶媒はアセトンとアセトニトリルの組み合わせである、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項55】
化合物ＩＩは結晶性である、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項56】
結晶性化合物ＩＩは請求項２－１０のうちのいずれか１つの結晶形１である、請求項５５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１１８，４３１号と、２０２０年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０５５，２３５号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ全体として引用により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１１８，４３１号と、２０２０年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０５５，２３５号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ全体として引用により本明細書に組み込まれる。
【0002】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）アゴニスト化合物の結晶形、その医薬組成物、および、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物を用いる処置から利益を得ることになる疾患または疾病の処置におけるその使用方法が本明細書に記載されている。
【背景技術】
【0003】
ＰＰＡＲδは、リガンド活性化転写調節因子の核調節スーパーファミリーのメンバーであり、全身で発現している。ＰＰＡＲδアゴニストは、脂肪酸の酸化やミトコンドリアの生合成に関連する遺伝子を誘導する。ＰＰＡＲδには抗炎症特性もある。
【発明の概要】
【0004】
本開示は、ＰＰＡＲδアゴニストナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテートの様々な固体状形態に関する。ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテートのそのような形態は、そうした活性から利益を得ることになる哺乳動物中の活性ＰＰＡＲδを調節するのに役立つ。
【0005】
結晶性のナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）が本明細書に記載されている。
【0006】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩは結晶形１である。いくつかの実施形態では、結晶形１は、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、
（ｈ）約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
（ｉ）図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターン、
（ｊ）約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターン、
（ｋ）１００Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位格子パラメータ、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、
（ｈ）約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
（ｉ）図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターン、
（ｊ）約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターン、
（ｋ）１００Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位格子パラメータ、
【0007】
【表1】
（ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴としている。
【0008】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは溶媒和されていない。
【0009】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、アセトン溶媒和物、１－プロパノール溶媒和物、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物、１，４－ジオキサン溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、またはジクロロメタン溶媒和物である。
【0010】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは水和物である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、結晶性水和物は、化合物ＩＩの結晶形２である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、
（ａ）図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、
ｉｉ．約９２．４℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、
ｉｖ．約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、
ｖ．約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、
ｖｉ．約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピーク、
を有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）、
（ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｉ）７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｊ）７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、あるいは、
（ｋ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
（ａ）図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、
ｉｉ．約９２．４℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、
ｉｖ．約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、
ｖ．約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、
ｖｉ．約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピーク、
を有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）、
（ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｉ）７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｊ）７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、あるいは、
（ｋ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0011】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、結晶性の２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、化合物ＩＩの結晶形３である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、
（ａ）図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１０に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）
ｉ．約５８．７℃での開始と約７３．２℃でのピーク、
ｉｉ．約１１４．５℃での開始と約１３６．２℃でのピーク、および、
ｉｉｉ．約１７２．５℃での開始と約１７８．６℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｅ）２５℃から８２℃までの２．３％ｗ／ｗの喪失、さらに、８２℃から１５５℃までの３．８％ｗ／ｗの喪失、および、約２７５℃で開始する分解を備えるＴＧＡパターン、
（ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９．０％ｗ／ｗ）、
（ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、
（ｈ）７日間７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
（ｉ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
（ａ）図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１０に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）
ｉ．約５８．７℃での開始と約７３．２℃でのピーク、
ｉｉ．約１１４．５℃での開始と約１３６．２℃でのピーク、および、
ｉｉｉ．約１７２．５℃での開始と約１７８．６℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｅ）２５℃から８２℃までの２．３％ｗ／ｗの喪失、さらに、８２℃から１５５℃までの３．８％ｗ／ｗの喪失、および、約２７５℃で開始する分解を備えるＴＧＡパターン、
（ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９．０％ｗ／ｗ）、
（ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、
（ｈ）７日間７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
（ｉ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0012】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩはテトラヒドロフラン溶媒和物である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、結晶性のテトラヒドロフラン溶媒和物は、化合物ＩＩの結晶形４である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、
（ａ）図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約３．３° ２－シータ、約６．７° ２－シータ、約２０．１° ２－シータ、および約２０．７° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図１３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．約１１１．７℃での開始と、約７０℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１１４．５℃でのピーク、および、
ｉｉ．約１４２．５℃での開始と、約１３０．６℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１４７．２℃でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１４に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～１７５℃までの１４．３％ｗ／ｗの喪失と約２８５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２３％ｗ／ｗ）、
（ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
（ｉ）１１０℃に加熱後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｊ）７日間にわたって９７％のＲＨと２５℃での保存後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
（ｋ）７日間にわたって７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
（ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
（ａ）図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約３．３° ２－シータ、約６．７° ２－シータ、約２０．１° ２－シータ、および約２０．７° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図１３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．約１１１．７℃での開始と、約７０℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１１４．５℃でのピーク、および、
ｉｉ．約１４２．５℃での開始と、約１３０．６℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１４７．２℃でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１４に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｆ）２５℃～１７５℃までの１４．３％ｗ／ｗの喪失と約２８５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２３％ｗ／ｗ）、
（ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
（ｉ）１１０℃に加熱後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｊ）７日間にわたって９７％のＲＨと２５℃での保存後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
（ｋ）７日間にわたって７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
（ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0013】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩはアセトン溶媒和物である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、結晶性のアセトン溶媒和物は、化合物ＩＩの結晶形５である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、
（ａ）図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、および、
ｉｉ．１８０．４℃での開始と１８２．２でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
（ｆ）約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、あるいは、
（ｇ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
（ａ）図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
（ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）
ｉ．７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、および、
ｉｉ．１８０．４℃での開始と１８２．２でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
（ｆ）約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、あるいは、
（ｇ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0014】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５はさらに、乾燥後に形態１に転換するＸＲＰＤ、９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、または、これらの組み合わせ、を有することを特徴とする。
【0015】
いくつかの実施形態では、非晶質のナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、
（ａ）結晶化度の不足を示すＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図２２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）
ｉ．４３．１℃での開始と約６０．３℃でのピークを有する幅広い吸熱、
ｉｉ．１０７．０℃での開始と１１２．９℃でのピークを有する幅広い発熱、および、
ｉｉｉ．１２５．０℃での開始と１３０．４℃でのピークを有する吸熱、
を伴うＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図２３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｅ）２５℃～１５０℃までの３．７％ｗ／ｗの喪失と約２６０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｆ）２４時間、４８時間、７日間、または１０日間にわたる周囲温度での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｇ）１０日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、または、
（ｈ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
（ａ）結晶化度の不足を示すＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図２２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）
ｉ．４３．１℃での開始と約６０．３℃でのピークを有する幅広い吸熱、
ｉｉ．１０７．０℃での開始と１１２．９℃でのピークを有する幅広い発熱、および、
ｉｉｉ．１２５．０℃での開始と１３０．４℃でのピークを有する吸熱、
を伴うＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図２３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
（ｅ）２５℃～１５０℃までの３．７％ｗ／ｗの喪失と約２６０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
（ｆ）２４時間、４８時間、７日間、または１０日間にわたる周囲温度での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
（ｇ）１０日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、または、
（ｈ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0016】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も本明細書に記載されている。他の実施形態では、非晶質化合物ＩＩおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、懸濁液、または溶液の形態での経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固形の医薬組成物の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【0017】
さらに、ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）の調製のためのプロセスも本明細書に記載され、上記プロセスは、化合物ＩＩを得るために、適切な溶媒の存在下において、（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ）、あるいは化合物Ｉのアルキルエステル、あるいはその塩を、水酸化ナトリウム溶液で処理する工程を含む。いくつかの実施形態では、アルキルエステルはＣ１－６アルキルエステルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの調製は、適切な溶媒の存在下において、水酸化ナトリウム溶液で化合物Ｉを処理する工程を含み、適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの調製は、適切な溶媒の存在下において、水酸化ナトリウム溶液で化合物Ｉを処理する工程を含み、適切な溶媒はアセトンとアセトニトリルの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩは本明細書に記載されているような結晶形１である。
【0018】
包装材料と、包装材料内の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がＰＰＡＲδの活性を調節するために、あるいはＰＰＡＲδ活性の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
【0019】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修正が発明を実施するための形態から当業者に明らかとなるため、発明を実施するための形態と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例としてのみ与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】化合物ＩＩの形態１の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図2】化合物ＩＩの形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図3】化合物ＩＩの形態１の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図4】化合物ＩＩの形態１の代表的なＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図5】化合物ＩＩの形態１の代表的なラマンスペクトルを示す。
【図6】化合物ＩＩの形態２の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図7】化合物ＩＩの形態２の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図8】化合物ＩＩの形態２の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図9】化合物ＩＩの形態３の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図10】化合物ＩＩの形態３の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図11】化合物ＩＩの形態３の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図12】化合物ＩＩの形態４の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図13】化合物ＩＩの形態４の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図14】化合物ＩＩの形態４の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図15】化合物ＩＩの形態５の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図16】化合物ＩＩの形態５の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図17】化合物ＩＩの形態５の代表的なＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図18】化合物ＩＩのパターン９の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図19】化合物ＩＩのパターン９の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図20】化合物ＩＩのパターン９の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図21】非晶質化合物ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図22】非晶質化合物ＩＩの代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図23】非晶質化合物ＩＩの代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。
【図24】化合物ＩＩのパターン１２の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図25】化合物ＩＩのパターン１２の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図26】化合物ＩＩの形態１のシミュレートされたＸＲＰＤパターンを示す。
【図27】化合物ＩＩの形態１のシミュレートされた実験的なＸＲＰＤパターンのオーバーラップを示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ）は、強力で、選択的で、経口的に生体利用可能なＰＰＡＲδアゴニストである。ＰＰＡＲは核受容体スーパーファミリーのメンバーであり、多くの細胞プロセスの遺伝子発現を制御するリガンド調節転写因子である。３つのＰＰＡＲ、α、γ、およびδは脂質によって活性化され、メタボリックシンドロームの構成要素に対する現在の薬物療法の標的である。トリグリセリド（ＴＧ）低下薬のフィブラートクラスの標的であるＰＰＡＲαは、主に肝臓で発現し、空腹状態で脂質の酸化に関与する遺伝子をアップレギュレートする。ＰＰＡＲγは脂肪組織で高発現し、脂肪形成やインスリン感受性を制御している。ピオグリタゾンは、ＰＰＡＲγの活性化によってインスリン感受性を高めるチアゾリジンジオンクラスの薬物である。化合物Ｉは、ＰＰＡＲαやＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδに対して著しく大きな選択性を示し（それぞれ１００倍および４００倍）、ＰＰＡＲδのフルアゴニストとして、かつ、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの双方に対しては部分的なアゴニストとしてのみ作用する。
【0022】
ＰＰＡＲδは、グルコースのホメオスタシス、脂肪酸合成および貯蔵、ならびに脂肪酸の動員および代謝などの細胞代謝プロセスに関与する遺伝子を制御する。ＰＰＡＲδは肝臓、筋肉、および脂肪を含むいくつかの代謝的に活性な組織で発現している。ＰＰＡＲδは骨格筋に最も豊富なＰＰＡＲアイソフォームであり、解糖系のＩＩ型筋線維と比較して酸化系のＩ型筋線維でより高い発現を示す。多くの生理的および病理的な要因が骨格筋のＰＰＡＲδ含量に影響を及ぼすことが報告されている。短時間の運動や持久力トレーニングは両方とも、ヒトやげっ歯類の骨格筋においてＰＰＡＲδの発現を増加させる。現在、ＰＰＡＲδを標的とする市販の薬物はない。
【0023】
マウスの筋肉におけるＰＰＡＲδの遺伝的過剰発現および薬理学的活性化のいずれも、ミトコンドリア含量の高い線維の数の増加をもたらし、脂肪酸酸化を向上させる。トランスジェニックマウスの骨格筋に構成的に活性なＰＰＡＲδ（ＶＰ１６－ＰＰＡＲδ）の過剰発現は、酸化的筋線維の増加をあらかじめプログラムし、未訓練成体マウスのランニング耐久性を向上させる（（Ｗａｎｇ， Ｙ．－Ｘ．， ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｆｉｂｅｒ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｒｕｎｎｉｎｇ ｅｎｄｕｒａｎｃｅ ｂｙ ＰＰＡＲδ．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２，ｅ２９４）。ＰＰＡＲδアゴニストであるＧＷ１５１６は、運動（４週間）と組み合わせることで、マウスの耐疲労性酸化性筋線維とミトコンドリア生合成を相乗的に誘導し、その結果、身体能力を向上させた（Ｎａｒｋａｒ，Ｖ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．ＡＭＰＫ ａｎｄ ＰＰＡＲδ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｒｅ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｃｅｌｌ １３４，４０５－４１５）。マウスをＧＷ１５１６で長期間処理した場合（４週間と比較して８週間）、運動トレーニングと同様のレベルまでの、グルコースから脂肪酸酸化へのエネルギー基質の利用における明らかな変化が観察され、脂肪酸代謝が増加したことを示している（Ｆａｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．ＰＰＡＲδ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ ｂｙ Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ． Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２５，１１８６－１１９３．ｅ４）。
【0024】
化合物Ｉ
化合物Ｉは、本明細書に記載される治療方法で役立つＰＰＡＲδアゴニストである。３つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソタイプを発現するヒト細胞株において、化合物Ｉは強力で（ＥＣ５０＜１００ｎＭ）、選択的なヒトＰＰＡＲδアゴニスト（ＰＰＡＲα（ＥＣ５０＞１０μＭ）およびＰＰＡＲγ（ＥＣ５０＞１０μＭ））である。化合物Ｉは十分なＰＰＡＲδアゴニストである。さらに、核受容体ＲＸＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲα、またはＬＸＲβを発現する曝露ヒト細胞は、これらの核受容体の活性化を引き起こしていない。
化合物Ｉは、本明細書に記載される治療方法で役立つＰＰＡＲδアゴニストである。３つのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アイソタイプを発現するヒト細胞株において、化合物Ｉは強力で（ＥＣ５０＜１００ｎＭ）、選択的なヒトＰＰＡＲδアゴニスト（ＰＰＡＲα（ＥＣ５０＞１０μＭ）およびＰＰＡＲγ（ＥＣ５０＞１０μＭ））である。化合物Ｉは十分なＰＰＡＲδアゴニストである。さらに、核受容体ＲＸＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲα、またはＬＸＲβを発現する曝露ヒト細胞は、これらの核受容体の活性化を引き起こしていない。
【0025】
インビボ実験により、化合物Ｉ処理は、マウス筋肉において、長鎖脂肪酸のβ酸化（ＣＰＴ１ｂ）およびミトコンドリア生合成（ＰＧＣ－１α）に関与する経路におけるいくつかの公知のＰＰＡＲδ制御遺伝子の発現パターンを変化させたことが実証された。ラット筋肉において、化合物Ｉの処理は、既知のＰＰＡＲ制御標的遺伝子であるアンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）の発現を増加させた。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、哺乳動物における筋肉の疾患または疾病の治療に使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、脂肪酸酸化あるいはミトコンドリアの含量または能力の改善から恩恵を受けることになる疾患または疾病を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、哺乳動物における脂肪酸酸化あるいはミトコンドリアの含量または能力において改善するために使用される。
【0026】
化合物Ｉの調製と使用は以前に記載されている（ＷＯ２００７／０７１７６６、ＵＳ７，９４３，６１３、ＵＳ８，３６２，０１６、ＵＳ８，５５１，９９３、ＵＳ９，６６３，４８１、ＵＳ９，８５５，２７４、ＷＯ２０１５／０３５１７１、ＵＳ９，４８７，４９３、ＵＳ９，９６８，６１３を参照。これらはそれぞれ全体として参照により組み込まれる）。
【0027】
化合物Ｉは、（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）酢酸を指し、以下に示す化学構造を有する。
【0028】
【化1】
【0029】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは双性イオンの形態で存在する。
【0030】
化合物ＩＩは、ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテートを指し、以下に示す化学構造を有する。
【0031】
【化2】
【0032】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩは非晶質である。
【0033】
本明細書で使用されるように、「非晶質」または「非晶質固体形態」という用語は、結晶化度を欠いている固体形態を指す。
【0034】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩは結晶である。
【0035】
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は当技術分野において既知の方法によって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は固体状態のＮＭＲによって決定される。
【0036】
非晶質化合物ＩＩ
非晶質化合物ＩＩが本明細書で提供される。いくつかの実施形態は、非晶質化合物ＩＩを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、以下の特性、
ａ）結晶化度の不足を示すＸＲＰＤパターン、
ｂ）図２２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．４３．１℃での開始と約６０．３℃でのピークを有する幅広い吸熱、
ｉｉ．１０７．０℃での開始と１１２．９℃でのピークを有する幅広い発熱、および、
ｉｉｉ．１２５．０℃での開始と１３０．４℃でのピークを有する吸熱、
を伴うＤＳＣサーモグラム、
ｄ）図２３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｅ）２５℃～１５０℃までの３．７％ｗ／ｗの喪失と約２６０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｆ）２４時間、４８時間、７日間、または１０日間にわたる周囲温度での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
ｇ）１０日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、または、
ｈ）これらの組み合わせ、
のうちの１つを有する。
非晶質化合物ＩＩが本明細書で提供される。いくつかの実施形態は、非晶質化合物ＩＩを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、以下の特性、
ａ）結晶化度の不足を示すＸＲＰＤパターン、
ｂ）図２２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．４３．１℃での開始と約６０．３℃でのピークを有する幅広い吸熱、
ｉｉ．１０７．０℃での開始と１１２．９℃でのピークを有する幅広い発熱、および、
ｉｉｉ．１２５．０℃での開始と１３０．４℃でのピークを有する吸熱、
を伴うＤＳＣサーモグラム、
ｄ）図２３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｅ）２５℃～１５０℃までの３．７％ｗ／ｗの喪失と約２６０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｆ）２４時間、４８時間、７日間、または１０日間にわたる周囲温度での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
ｇ）１０日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、または、
ｈ）これらの組み合わせ、
のうちの１つを有する。
【0037】
いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは結晶化度の不足を示すＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、図２１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、図２２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、４３．１℃での開始と約６０．３℃でのピークを有する幅広い吸熱、１０７．０℃での開始と１１２．９℃でのピークを有する幅広い発熱、および、１２５．０℃での開始と１３０．４℃でのピークを有する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、図２３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、２５℃～１５０℃までの３．７％ｗ／ｗの喪失と約２６０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、２４時間、４８時間、７日間、または１０日間にわたる周囲温度での保存後に変化しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは、１０日にわたる７５％のＲＨと４０℃でのＧＶＳ分析の後に変化しないＸＲＰＤを示す。
【0038】
いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９０％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９６％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９７％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９８％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。
【0039】
結晶性化合物ＩＩ
結晶性化合物ＩＩも本明細書で提供される。
結晶性化合物ＩＩも本明細書で提供される。
【0040】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは溶媒和されていない。
【0041】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは溶媒和されている。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、アセトン溶媒和物、１－プロパノール溶媒和物、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物、１，４－ジオキサン溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、またはジクロロメタン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩはアセトン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩはテトラヒドロフラン溶媒和物である。
【0042】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは水和物である。
【0043】
いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９０％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９５％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９６％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９７％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９８％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９９％純粋である。いくつかの実施形態では、非晶質化合物ＩＩは少なくとも約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、または約１００％純粋である。
【0044】
化合物ＩＩの結晶形１
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形１である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、
ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｆ）２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｇ）図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、
ｈ）約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
ｉ）図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターン、
ｊ）約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターン、
ｋ）１００Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位格子パラメータ、
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形１である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、
ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｆ）２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｇ）図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、
ｈ）約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、
ｉ）図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターン、
ｊ）約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターン、
ｋ）１００Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位格子パラメータ、
【0045】
【表2】
ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0046】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、図２に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、約１７９．５℃で開始し、約１８１．６℃でのピークを有する吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、図３に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、２５℃～６０℃までの０．１％ｗ／ｗの喪失と約２５０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、図４に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、約１０３ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、図５に示されるものと実質的に同じラマン分光法パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、約１０３ｃｍ－１、約１２６ｃｍ－１、約８１０ｃｍ－１、約１１５８ｃｍ－１、約１２３８ｃｍ－１、約１６０４ｃｍ－１、および約１６２９ｃｍ－１でピークを有するラマン分光法パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～１３．０％ｗ／ｗ）を有する。
【0047】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、１００Ｋにて以下のものにほぼ等しい単位格子パラメータを有する。
【0048】
【表3】
【0049】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形１は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶形１はさらに、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形１はさらに、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形１はさらに、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形１はさらに、約７．２° ２－シータ、約１３．４° ２－シータ、約１７．８° ２－シータ、約１９．７° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、および約２０．６° ２－シータから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。
【0050】
化合物ＩＩの結晶形２
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形２である。結晶形２は化合物ＩＩの水和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、
ａ）図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）
ｉ．約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、
ｉｉ．約９２．４℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、
ｉｖ．約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、
ｖ．約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、
ｖｉ．約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピーク、
を有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｆ）２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）、
ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、
ｉ）７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
ｊ）７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、あるいは、
ｋ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形２である。結晶形２は化合物ＩＩの水和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、
ａ）図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）
ｉ．約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、
ｉｉ．約９２．４℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、
ｉｖ．約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、
ｖ．約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、
ｖｉ．約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピーク、
を有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｆ）２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）、
ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、
ｉ）７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、
ｊ）７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃での保存後に変化しないＸＲＰＤ、あるいは、
ｋ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0051】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、図６に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約４．５° ２－シータ、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、図７に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、約４４．１℃での開始と約７２．４℃でのピーク、約９２．４℃でのピーク、約１０７．０℃での開始と約１１８．５℃でのピーク、約１２７．６℃での開始と約１３０．０℃でのピーク、約１４６．９℃での開始と約１４９．９℃でのピーク、および、約１７９．５℃での開始と約１８１．１℃でのピークを有する６つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、図８に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、２５℃～１４５℃までの１７．２％ｗ／ｗの喪失と約２７５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２５％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、９０％のＲＨと２５℃のＧＶＳ分析後の変化しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃の保存後の変化しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃の保存後の変化しないＸＲＰＤを有する。
【0052】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形２は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、２．８° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶形２はさらに、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形２はさらに、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形２はさらに、約１３．８° ２－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形２はさらに、約１３．８° ３－シータ、約１７．６° ２－シータ、約１９．０° ２－シータ、約１９．６° ２－シータ、約１９．９° ２－シータ、約２０．５° ２－シータ、および約２３．０° ２－シータから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。
【0053】
化合物ＩＩの結晶形３
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形３である。化合物ＩＩの結晶形３は化合物ＩＩの溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、トルエン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、または２－メチルテトラヒドロフランを伴う溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形３である。化合物ＩＩの結晶形３は化合物ＩＩの溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、トルエン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、または２－メチルテトラヒドロフランを伴う溶媒和物である。
【0054】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、化合物ＩＩの結晶性２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物である。
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、
ａ）図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）図１０に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．約５８．７℃での開始と約７３．２℃でのピーク、
ｉｉ．約１１４．５℃での開始と約１３６．２℃でのピーク、および、
ｉｉｉ．約１７２．５℃での開始と約１７８．６℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｄ）図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｅ）２５℃から８２℃までの２．３％ｗ／ｗの喪失、さらに、８２℃から１５５℃までの３．８％ｗ／ｗの喪失、および、約２７５℃で開始する分解を備えるＴＧＡパターン、
ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９．０％ｗ／ｗ）、
ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、
ｈ）７日間７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
ｉ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
ａ）図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）図１０に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．約５８．７℃での開始と約７３．２℃でのピーク、
ｉｉ．約１１４．５℃での開始と約１３６．２℃でのピーク、および、
ｉｉｉ．約１７２．５℃での開始と約１７８．６℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｄ）図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｅ）２５℃から８２℃までの２．３％ｗ／ｗの喪失、さらに、８２℃から１５５℃までの３．８％ｗ／ｗの喪失、および、約２７５℃で開始する分解を備えるＴＧＡパターン、
ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９．０％ｗ／ｗ）、
ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤ、
ｈ）７日間７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
ｉ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0056】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、図１０に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、約５８．７℃での開始と約７３．２℃でのピーク、約１１４．５℃での開始と約１３６．２℃でのピーク、約１７２．５℃での開始と約１７８．６℃でのピークを有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、図１１に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、２５℃から８２℃までの２．３％ｗ／ｗの喪失、さらに、８２℃から１５５℃までの３．８％ｗ／ｗの喪失、および、約２７５℃で開始する分解を備えるＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９．０％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、９０％のＲＨと２５℃のＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は、７日間の７５％のＲＨと４０℃の保存後に形態１に転換するＸＲＰＤを有する。
【0057】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は不安定であり、乾燥時に形態１に転換する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形３は不安定であり、周囲条件で静置時に形態１に転換する。
【0058】
化合物ＩＩの結晶形４
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形４である。化合物ＩＩの結晶形４は溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、メチルイソブチルケトン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンで溶媒和されている。
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形４である。化合物ＩＩの結晶形４は溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、メチルイソブチルケトン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンで溶媒和されている。
【0059】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４はテトラヒドロフラン溶媒和物である。
【0060】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、
ａ）図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約３．３° ２－シータ、約６．７° ２－シータ、約２０．１° ２－シータ、および約２０．７° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図１３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）
ｉ．約１１１．７℃での開始と、約７０℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１１４．５℃でのピーク、および、
ｉｉ．約１４２．５℃での開始と、約１３０．６℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１４７．２℃でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図１４に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｆ）２５℃～１７５℃までの１４．３％ｗ／ｗの喪失と約２８５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２３％ｗ／ｗ）、
ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
ｉ）１１０℃に加熱後に変化しないＸＲＰＤ、
ｊ）７日間にわたって９７％のＲＨと２５℃での保存後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
ｋ）７日間にわたって７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
ａ）図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約３．３° ２－シータ、約６．７° ２－シータ、約２０．１° ２－シータ、および約２０．７° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図１３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）
ｉ．約１１１．７℃での開始と、約７０℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１１４．５℃でのピーク、および、
ｉｉ．約１４２．５℃での開始と、約１３０．６℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１４７．２℃でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図１４に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｆ）２５℃～１７５℃までの１４．３％ｗ／ｗの喪失と約２８５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｇ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２３％ｗ／ｗ）、
ｈ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
ｉ）１１０℃に加熱後に変化しないＸＲＰＤ、
ｊ）７日間にわたって９７％のＲＨと２５℃での保存後に形態２に転換するＸＲＰＤ、
ｋ）７日間にわたって７５％のＲＨと４０℃での保存後に形態１に転換するＸＲＰＤ、あるいは、
ｌ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0061】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、図１２に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約３．３° ２－シータ、約６．７° ２－シータ、約２０．１° ２－シータ、および約２０．７° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、図１３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、約１１１．７℃での開始と、約７０℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１１４．５℃でのピーク、および、約１４２．５℃での開始と、約１３０．６℃で開始する幅広のショルダーを伴う約１４７．２℃でのピークを有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、図１４に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、２５℃～１７５℃までの１４．３％ｗ／ｗの喪失と約２８５℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２３％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、９０％のＲＨと２５℃のＧＶＳ分析後に形態２に転換するＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、１１０℃への加熱後に変化しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、７日間にわたる９７％のＲＨと２５℃の保存後に形態２に転換するＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、７日間にわたる７５％のＲＨと４０℃の保存後に形態１に転換するＸＲＰＤを有する。
【0062】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形４は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、３．３° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶形４はさらに、２０．１°２－シータと２０．７° ２－シータでのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形４はさらに、５．７° ２－シータ、１１．９° ２－シータ、１７．２° ２－シータ、１７．４° ２－シータ、１８．１° ２－シータ、１９．１° ２－シータ、１９．８° ２－シータ、２２．９° ２－シータ、および２３．１° ２－シータでのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形４はさらに、５．７° ２－シータ、１１．９° ２－シータ、１７．２° ２－シータ、１７．４° ２－シータ、１８．１° ２－シータ、１９．１° ２－シータ、１９．８° ２－シータ、２２．９° ２－シータ、および２３．１° ２－シータから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形４はさらに、５．７° ２－シータ、１１．９° ２－シータ、１７．２° ２－シータ、１７．４° ２－シータ、１８．１° ２－シータ、１９．１° ２－シータ、１９．８° ２－シータ、２２．９° ２－シータ、および２３．１° ２－シータから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形４はさらに、５．７° ２－シータ、１１．９° ２－シータ、１７．２° ２－シータ、１７．４° ２－シータ、１８．１° ２－シータ、１９．１° ２－シータ、１９．８° ２－シータ、２２．９° ２－シータ、および２３．１° ２－シータから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。
【0063】
化合物ＩＩの結晶形５
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形５である。化合物ＩＩの結晶形５は溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルで溶媒和されている。
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶形５である。化合物ＩＩの結晶形５は溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５を含む組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルで溶媒和されている。
【0064】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５はアセトン溶媒和物である。
【0065】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、
ａ）図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）
ｉ．７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、および、
ｉｉ．１８０．４℃での開始と１８２．２でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
ｆ）約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、あるいは、
ｇ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
ａ）図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターン、
ｃ）図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｄ）
ｉ．７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、および、
ｉｉ．１８０．４℃での開始と１８２．２でのピーク、
を有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｅ）図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターン、または、
ｆ）約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターン、あるいは、
ｇ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0066】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、図１５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、約２．８° ２－シータ、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、図１６に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、７５．８℃での開始と、約８５．８℃および９７．２℃で２つのピーク、ならびに、１８０．４℃での開始と１８２．２でのピークを有する２つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、図１７に示されるものと実質的に同じＦＴＩＲ分光法パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、約８１０ｃｍ－１、約８３８ｃｍ－１、約１２２０ｃｍ－１、約１５０４ｃｍ－１、および約１６１２ｃｍ－１でピークを有するＦＴＩＲ分光法パターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は不安定であり、乾燥時に形態１に転換する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は乾燥後に形態１に転換するＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、９０％のＲＨと２５℃のＧＶＳ分析後に形態１に転換するＸＲＰＤを有する。
【0067】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶形５は、Ｃｕ Ｋα線を用いて測定した、２．８° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を有する。いくつかの実施形態では、結晶形５はさらに、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータでＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形５はさらに、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータから選択される少なくとも１つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形５はさらに、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータから選択される少なくとも２つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形５はさらに、約８．３° ２－シータ、約８．７° ２－シータ、約１３．１° ２－シータ、約１９．４° ２－シータ、約２０．２° ２－シータ、約２１．３° ２－シータ、および約２４．６° ２－シータから選択される少なくとも３つのＸＲＰＤパターン反射を特徴とする。
【0068】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、１－プロパノール、１，４－ジオキサン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、または２－メチルテトラヒドロフランを有する溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物は、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランを有する結晶性溶媒和物である。
【0069】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物が本明細書に開示される。
【0070】
化合物ＩＩの結晶パターン９
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶パターン９である。パターン９の化合物ＩＩは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、
ａ）図１８に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）図１９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．約３８．５℃での開始と、約７１．５℃および９４．１℃で２つのピーク、
ｉｉ．約１０７．１℃での開始と、約１１８．０℃および１３０．０℃で２つのピーク、ならびに、
ｉｉｉ．約１４６．８℃での開始と約１５０．０℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｄ）図２０に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｅ）２５℃～１０５℃までの８．６％ｗ／ｗの喪失と約２７０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２７％ｗ／ｗ）、および、
ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、または、
ｈ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩは、化合物ＩＩの結晶パターン９である。パターン９の化合物ＩＩは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、
ａ）図１８に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）図１９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．約３８．５℃での開始と、約７１．５℃および９４．１℃で２つのピーク、
ｉｉ．約１０７．１℃での開始と、約１１８．０℃および１３０．０℃で２つのピーク、ならびに、
ｉｉｉ．約１４６．８℃での開始と約１５０．０℃でのピーク、
を有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、
ｄ）図２０に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターン、
ｅ）２５℃～１０５℃までの８．６％ｗ／ｗの喪失と約２７０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターン、
ｆ）０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２７％ｗ／ｗ）、および、
ｇ）９０％のＲＨと２５℃でのＧＶＳ分析後に変化しないＸＲＰＤ、または、
ｈ）これらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0071】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、図１８に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、図１９に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、約３８．５℃での開始と、約７１．５℃および９４．１℃で２つのピーク、約１０７．１℃での開始と、約１１８．０℃および１３０．０℃で２つのピーク、ならびに、約１４６．８℃での開始と約１５０．０℃でのピークを有する３つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、図２０に示されるものと実質的に同じＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、２５℃～１０５℃までの８．６％ｗ／ｗの喪失と約２７０℃で開始する分解とを備えたＴＧＡパターンを有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、０～９０％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２７％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの結晶パターン９は、９０％のＲＨと２５℃のＧＶＳ分析後の変化しないＸＲＰＤを有する。
【0072】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ ２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物（パターン５）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ ２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物（パターン５）は不安定である。
【0073】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ １，４－ジオキサン溶媒和物（パターン６）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ １，４－ジオキサン溶媒和物（パターン６）は不安定である。
【0074】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物パターン８が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物パターン８は、複数の溶媒によって形成される等構造溶媒和物形態である。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物パターン８は酢酸エチルを有する結晶性溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ溶媒和物パターン８結晶性化合物は不安定であり、乾燥時に形態１に転換する。
【0075】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩ溶媒和物パターン１２が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結晶性化合物ＩＩパターン１２は、
ａ）図２４に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）図２５に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．約５４．７℃での開始と約８１．５℃でのピーク、
ｉｉ．約９０．１℃での開始と約９２．２℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１１５．９℃での開始と約１２４．６℃でのピーク、
ｉｖ．約１３１．３℃での開始と約１３２．５℃でのピーク、および、
ｖ．約１４６．８℃での開始と約１５０．６℃でのピーク、
を有する５つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、あるいは、
ｄ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
ａ）図２４に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターン、
ｂ）図２５に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
ｃ）
ｉ．約５４．７℃での開始と約８１．５℃でのピーク、
ｉｉ．約９０．１℃での開始と約９２．２℃でのピーク、
ｉｉｉ．約１１５．９℃での開始と約１２４．６℃でのピーク、
ｉｖ．約１３１．３℃での開始と約１３２．５℃でのピーク、および、
ｖ．約１４６．８℃での開始と約１５０．６℃でのピーク、
を有する５つの吸熱事象を備えたＤＳＣサーモグラム、あるいは、
ｄ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする。
【0076】
１つの態様では、ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）
【0077】
【化3】
【0078】
【化4】
【0079】
【化5】
【0080】
いくつかの実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒはエチルである。
【0081】
いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせである。
【0082】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの調製は、適切な溶媒の存在下において、水酸化ナトリウム溶液で化合物Ｉを処理する工程を含み、適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせである。
【0083】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩの調製は、適切な溶媒の存在下において、水酸化ナトリウム溶液で化合物Ｉを処理する工程を含み、適切な溶媒はアセトンとアセトニトリルの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩは本明細書に記載されているような結晶形１である。
【0084】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。
【0085】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩形成分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【0086】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタール酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンフル－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、および、ウンデシレン酸を含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は塩酸塩として調製される。
【0088】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書で開示される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、またはアルミニウムイオンと取り替えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【0089】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物はナトリウム塩として調製される。
【0090】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【0091】
追加的なまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要としている生物体への投与後に代謝されることで代謝物を生成し、この代謝物はその後使用されることで所望の治療効果を含む所望の効果をもたらす。
【0092】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションとその結果生じる化合物の解析のいずれかによって任意選択で特定される。
【0093】
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【0094】
本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分岐鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子、すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキルを有する。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１－Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソアミル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【0095】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に対して「許容可能な」という用語は、処置されている対象の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【0096】
本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【0097】
本明細書で使用されるような「モジュレーター」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解誘導剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【0098】
本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【0099】
「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に、治療剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【0100】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。
【0101】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【0102】
本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【0103】
「製品」および「キット」という用語は、同義語として使用される。
【0104】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスの任意のメンバー、すなわち、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【0105】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【0106】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状形態は、医薬組成物へ製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、その開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状形態は、医薬組成物へ製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、その開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【0107】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状形態は、単独で、あるいは、医薬組成物中で薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。
【0108】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、または錠剤などの分散単位として、粉末または顆粒として、水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、あるいは、水中油型の液体エマルジョンまたは油中水型の液体エマルジョンとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提示される。
【0109】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、同様に、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封されたソフトカプセルを含む。錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、不活性希釈剤または平滑剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した投与量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石あるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定剤と組み合わせて、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには適切なコーティングが与えられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒あるいは溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【0110】
例えば、とりわけ、上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野の従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は、香料を含むことがあることを理解されたい。
【0111】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物および固体状形態、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲδ活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む。
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物および固体状形態、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲδ活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療有効量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【0112】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および固体状形態を含有する組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療有効量は、限定されないが、用量漸増および／または用量決定臨床試験を含む方法によって任意選択で決定される。
【0113】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている対象または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【0114】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される用量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲である。１つの実施形態では、所望の用量は、単回用量で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、都合よく提示される。
【0115】
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物および固体状形態またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、毎日の投与量または剤形中の有効成分の量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医療関係者の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【0116】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される。
【0117】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩおよびその固体状形態、またはその薬学的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、および約４００ｍｇから選択される用量で投与される。いくつかの実施形態では、用量は１日に１回投与される。いくつかの実施形態では、用量は１日に２回投与される。
【0118】
製品とキット
特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法とともに使用されるキットおよび製品が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、キットの追加のコンポーネントは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画されている、運搬体、パッケージ、または容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、プレート、シリンジ、および試験管が挙げられる。１つの実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法とともに使用されるキットおよび製品が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、キットの追加のコンポーネントは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画されている、運搬体、パッケージ、または容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、プレート、シリンジ、および試験管が挙げられる。１つの実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【0119】
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。製薬用のパッケージング材料の例としては、限定されないが、ボトル、チューブ、バッグ、容器、および選択される製剤および意図した使用の様式に適したパッケージング材料が挙げられる。
【0120】
例えば、容器は本明細書に記載される化合物の１つ以上を含む。そのようなキットは任意選択で、識別用の記載またはラベル、あるいは本明細書に記載される方法における使用に関する説明書を含む。
【0121】
キットは典型的には、内容物および／または使用説明書を列挙するラベルと、使用説明書を備えた添付文書とを含んでいる。説明書のセットも通常含まれる。
【0122】
１つの実施形態では、ラベルは容器上にあるか、容器に付随する。１つの実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、または他の表示が容器自体に貼り付けられ、成形され、または刻まれている場合は、ラベルは容器上にある。ラベルは、例えば、添付文書として、容器を保持するレセプタクルまたは運搬体内に存在する場合には、容器に付随する。１つの実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために使用される。ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用方法も示している。
【実施例】
【0123】
省略：
２－Ｍｅ－ＴＨＦまたは２－ＭｅＴＨＦ ＝ ２－メチルテトラヒドロフラン、
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル、
化合物Ｉ ＝ （Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）酢酸、
化合物ＩＩ ＝ ナトリウム（Ｅ）－２－（４（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート、
ＣＰＭＥ ＝ シクロプロピルメチルエーテル、
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン、
ＤＩ ＝ 脱イオン化、
ＤＳＣ ＝ 示差走査熱量測定、
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル、
ＥｔＯＨ ＝ エタノール、
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ． ＝当量、
ＦＴＩＲまたはＦＴ－ＩＲ ＝ フーリエ変換赤外分光、
ｇ ＝ グラム、
ＧＣ－ＭＳまたはＧＣＭＳまたはＧＣ／ＭＳ ＝ ガスクロマトグラフィー－質量分析、
ＧＶＳ ＝ 重量測定蒸気吸着、
ｈまたはｈｒ ＝ 時間、
ｈｒｓ ＝ 時間、
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー、
ＩＣ ＝ イオンクロマトグラフィー、
ＩＰＡ ＝ イソプロピルアルコール、
ＩＰＡｃ ＝ 酢酸イソプロピル、
ＫＦ ＝ カールフィッシャー滴定、
ｋｇまたはＫＧまたはｋｇ ＝ キログラム、
Ｌ ＝ リットル、
ＬＡＧ ＝ 液体支援粉砕（ｌｉｑｕｉｄ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、
ＬＣ－ＭＳまたはＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー－質量分析、
Ｍ ＝ モル、
ＭＥＫ ＝ メチルエチルケトン、
ＭＩＢＫ ＝ メチルイソブチルケトン、
ＭｅＯＡｃ ＝ 酢酸メチル、
ＭｅＯＨ ＝ メタノール、
ｍｇ ＝ ミリグラム、
ｍｉｎｓまたはｍｉｎ ＝ 分、
ｍｏｌ． ＝ モル、
ｍＬまたはｍｌ ＝ ミリリットル、
μＬ ＝ マイクロリットル、
ＭＴＢＥまたはＴＢＭＥ ＝ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
ＮＭＰ ＝ Ｎ－メチル－２－ピロリドン、
ＰＰＡＲδまたはＰＰＡＲδ ＝ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ、
ｐｐｍ ＝ 百万分率（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）、
ｒｂｆまたはＲＢＦ ＝ 丸底フラスコ、
ＲＨ ＝ 相対湿度、
ｒｐｍ ＝ 毎分回転数、
ｒｔまたはＲＴ ＝ 室温、
Ｒｔ ＝ 保持時間、
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸、
ＴＧＡ ＝ 熱重量分析、
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン、
ｖｏｌまたはｖｏｌｓ ＝ 体積、
ｗ／ｗ ＝ 重量比、および、
ＸＲＰＤ ＝ Ｘ線粉末回折
２－Ｍｅ－ＴＨＦまたは２－ＭｅＴＨＦ ＝ ２－メチルテトラヒドロフラン、
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル、
化合物Ｉ ＝ （Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）酢酸、
化合物ＩＩ ＝ ナトリウム（Ｅ）－２－（４（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート、
ＣＰＭＥ ＝ シクロプロピルメチルエーテル、
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン、
ＤＩ ＝ 脱イオン化、
ＤＳＣ ＝ 示差走査熱量測定、
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル、
ＥｔＯＨ ＝ エタノール、
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ． ＝当量、
ＦＴＩＲまたはＦＴ－ＩＲ ＝ フーリエ変換赤外分光、
ｇ ＝ グラム、
ＧＣ－ＭＳまたはＧＣＭＳまたはＧＣ／ＭＳ ＝ ガスクロマトグラフィー－質量分析、
ＧＶＳ ＝ 重量測定蒸気吸着、
ｈまたはｈｒ ＝ 時間、
ｈｒｓ ＝ 時間、
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー、
ＩＣ ＝ イオンクロマトグラフィー、
ＩＰＡ ＝ イソプロピルアルコール、
ＩＰＡｃ ＝ 酢酸イソプロピル、
ＫＦ ＝ カールフィッシャー滴定、
ｋｇまたはＫＧまたはｋｇ ＝ キログラム、
Ｌ ＝ リットル、
ＬＡＧ ＝ 液体支援粉砕（ｌｉｑｕｉｄ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、
ＬＣ－ＭＳまたはＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー－質量分析、
Ｍ ＝ モル、
ＭＥＫ ＝ メチルエチルケトン、
ＭＩＢＫ ＝ メチルイソブチルケトン、
ＭｅＯＡｃ ＝ 酢酸メチル、
ＭｅＯＨ ＝ メタノール、
ｍｇ ＝ ミリグラム、
ｍｉｎｓまたはｍｉｎ ＝ 分、
ｍｏｌ． ＝ モル、
ｍＬまたはｍｌ ＝ ミリリットル、
μＬ ＝ マイクロリットル、
ＭＴＢＥまたはＴＢＭＥ ＝ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、
ＮＭＰ ＝ Ｎ－メチル－２－ピロリドン、
ＰＰＡＲδまたはＰＰＡＲδ ＝ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ、
ｐｐｍ ＝ 百万分率（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）、
ｒｂｆまたはＲＢＦ ＝ 丸底フラスコ、
ＲＨ ＝ 相対湿度、
ｒｐｍ ＝ 毎分回転数、
ｒｔまたはＲＴ ＝ 室温、
Ｒｔ ＝ 保持時間、
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸、
ＴＧＡ ＝ 熱重量分析、
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン、
ｖｏｌまたはｖｏｌｓ ＝ 体積、
ｗ／ｗ ＝ 重量比、および、
ＸＲＰＤ ＝ Ｘ線粉末回折
【0124】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【0125】
実施例１：（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）酢酸（化合物Ｉ）の調製
【0126】
化合物Ｉの調製は前に記載されている（ＷＯ２００７／０７１７６６、ＵＳ７，９４３，６１３、ＵＳ８，３６２，０１６、ＵＳ８，５５１，９９３、ＵＳ９，６６３，４８１、ＵＳ９，８５５，２７４、ＷＯ２０１５／０３５１７１、ＵＳ９，４８７，４９３、ＵＳ９，９６８，６１３を参照。これらはそれぞれ全体として参照により組み込まれる）。
【0127】
実施例２：ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）の調製
【0128】
酢酸エチル（４３Ｌ）中の化合物Ｉ（１０８９．４ｇ、２．１１３ｍｏｌ）の溶液を含有している７２Ｌのオープンヘッドの丸底フラスコに、水（６７５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（８２．０ｇ、２．０５０ｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を４０℃に加熱して濾過した。３５Ｌの溶媒が除去されるまで、濾液を４０℃の減圧下で濃縮した。溶液を１時間２０℃で撹拌して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（４Ｌ）で洗浄し、２４時間フィルター上で風乾させ、その後、３６時間５０℃で真空オーブン中で乾燥させることで、１０７９．６ｇのベージュの固形物を得た。この固形物を７２Ｌのｒｂｆ内でエタノール（２２Ｌ）中で懸濁させた。溶液を室温で３時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを２時間風乾させ、エタノール（２×４Ｌ）でスラリー状にして、その後、濾過した。濾過ケーキを２４時間風乾させ、その後、２４時間５０℃の真空オーブンに移して、ベージュの固形物として化合物ＩＩ（９３７．２ｇ、８２．５％）を得た。この反応を上記のように２回実行して以下のもの、９０５．７ｇ（サンプル＃１、ＨＰＬＣ＝９９．８５％、ＫＦ＝０．６５％、酢酸＝１９ｐｐｍ）および９６８．７ｇ（サンプル＃２、ＨＰＬＣ＝９９．８７％、ＫＦ＝０．５３％、酢酸＝４４ｐｐｍ）。合計＝１８７４．４ｇ（８２．５％の収率）を得た。
【0129】
上記の２つのサンプルを１時間室温にてロータリーエバポレーターフラスコ内で混合して１８５９．０ｇの化合物ＩＩを得た。採取された固形物のＸＲＰＤ分析は化合物ＩＩ、形態１と一致していた。１Ｈ－ＮＭＲは構造と一致していた。
【0130】
実施例２－１：化合物ＩＩの形態１の調製
【0131】
【化6】
【0132】
水（１ｍｌ／ｇ）中のＮａＯＨ（１．１当量）の溶液を５０℃でアセトン（９ｍｌ／ｇ）中の化合物Ｉに添加し、混合物を１～３時間撹拌することで溶液を得て、これを研磨濾過した。この溶液をアセトニトリル（１２．５ｍｌ／ｇ）に添加し、これに１．５時間以上にわたって３５℃で４．２％ｗ／ｗの化合物ＩＩ（形態１）を播種した。生じたスラリーを１～３時間３５℃で撹拌し、５℃に冷やし、Ｎ２下で濾過し、Ｎ２の流れの下で２ｍｌ／ｇの冷たいアセトンで２回洗浄した。その後、生成物を１５～２０時間４５～５５℃で乾燥させた。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，１：１ ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。集めた固形物のＸＲＰＤ分析は化合物ＩＩ、形態１と一致していた。
【0133】
実施例３：化合物ＩＩの結晶形１からの非晶質化合物ＩＩの調製
【0134】
化合物ＩＩ（５００ｍｇ）の結晶形１を室温でｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５．０ｍＬ、１０体積）に溶かし、０．４５μｍのシリンジチップフィルターを通して濾過し、清潔な１００ｍｌのＲＢＦに移した。溶液をドライアイス－アセトンバス内で凍結させ、真空下で一晩乾燥させた。生じた固形物をＸＲＰＤ、１Ｈ－ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＫＦ、およびＨＰＬＣによって分析した。データは非晶質材料と一致していた。
【0135】
１つのサンプルを分析のために保持しつつ、追加のサンプルをさらなる多形体スクリーニングの入力として使用した。
【0136】
実施例４：化合物ＩＩの結晶形１からの化合物ＩＩの結晶水和物形態２の調製
【0137】
化合物ＩＩ（４ｇ）の結晶形１を結晶化皿に置き、２５℃／９７％のＲＨで安定性チャンバー内で保存した。ＸＲＰＤ分析を規則的に実施して形態２への転換を証明した。完全転換は２５℃／９７％のＲＨで４週間後に観察された。
【0138】
ＸＲＰＤパターンは形態２と一致していた。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致していた。
【0139】
実施例５：化合物ＩＩの結晶形１からの化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５の調製
【0140】
化合物ＩＩ（２５ｍｇ）の結晶形１をＨＰＬＣバイアルに入れて秤量し、溶媒を添加した（５００μｌ）。懸濁液を３５℃で１時間で撹拌してからＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ分析については、４分法を使用して２滴の懸濁液をサンプルホルダー上に分注した。
【0141】
溶媒スクリーニングの結果が以下の表で見られる。
【0142】
【表4】
【0143】
溶媒混合物から回収したアリコートに対して行ったＸＲＰＤは、アセトン、アセトン：アセトニトリル、アセトン：水、およびアセトン：アセトニトリル：水から分析したアリコートが、最初は形態５を呈していたが、実行終了までに形態１に転換されたことを示した。アセトニトリルおよびアセトニトリル：水から回収されたアリコートに対して行ったＸＲＰＤは、材料が形態１のままであることを示した。
【0144】
形態１に関するこれらの追加実験は、形態５がアセトンおよびアセトン溶媒混合物からのみ観察されたため、形態５がアセトン溶媒和物であることを示している。アセトニトリル中のスラリーは、形態１が変化しなかったことを示した。さらに、これらの条件下で形態５から形態１への転換は可逆的であり、形態５がアセトン溶媒系で最も安定した形態であることがわかった。形態５は単離させてその特性を完全に把握することは困難であることが判明した。
【0145】
実施例６：化合物ＩＩの結晶形１からの化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４の調製
【0146】
化合物ＩＩの結晶形１（４９９．３ｍｇ）を撹拌棒付きの１００ｍｌのＲＢＦに入れて秤量し、ＴＨＦ（５ｍＬ、１０体積）を６０℃で添加した。サンプルを２４時間撹拌（５００ｒｐｍ）した後、アリコートを取ってＸＲＰＤで分析すると、形態４が生成されていることを示した。その後、ブフナー漏斗を使用して材料を単離させ、吸引真空下で約４５分間放置して乾燥させた。サンプルは７０．８％の収率で生成され、ＸＲＰＤによって形態４を示し、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは構造と一致し、１．１モル当量のＴＨＦを示した。
【0147】
実施例７：化合物ＩＩの結晶形２からの化合物ＩＩの結晶パターン９の調製
【0148】
化合物ＩＩの結晶性水和物形態２を２つに分け、半分を室温の真空オーブンに入れた。２４時間後、サンプルをＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤパターンと形態２基準との間にいくつかの小さな相違が認められた。真空オーブンで４日後、完全な転換が観察された。この材料はＸＲＰＤでパターン９であり、９９．７％の純度を示した。１Ｈ－ＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致しており、残留溶媒が存在しないことを示した。
【0149】
実施例８：多形スクリーニング１：溶媒スクリーニング。化合物ＩＩのさらなる固体状形態の調製
【0150】
化合物ＩＩ（２０ｍｇ）の結晶形１を撹拌棒付きのＨＰＬＣバイアルへ添加した。各サンプルを、２５℃で溶媒（１００～２００μＬ、５～１０体積）の量を増やしながら処理した。それぞれの添加後、サンプルを２０分間攪拌し、さらなる溶媒添加の前に観察結果を記録した。完全な溶解が観察された場合、溶媒のさらなる添加は行わなかった。１００体積の溶媒（２ｍＬ）で溶解が観察されなかった場合、温度を４０℃に上げて３０分間保持して、溶解を促した。得られた透明な溶液を冷蔵庫（５℃）に入れ、懸濁液を２４時間熟成させた（４０℃／５℃、８時間／サイクル）。２４時間後にアリコートを採取し（濾過および吸引乾燥）、ＸＲＰＤで分析した。
【0151】
懸濁液の熟成とその後のＸＲＰＤ分析は、結晶性の低い材料、または形態１に一致するか類似するＸＲＰＤパターンを示した。単一のサンプルである２－メチルテトラヒドロフランは、新しい結晶形を認めるのに十分な、形態１に対する有意差を示した。これは形態３と呼ばれ、低い２θ値におけるいくつかの形態１のピークの不在と、より高い２θ角におけるいくつかのピークのシフトを示した。
【0152】
蒸発のためにすべての残りの材料（懸濁液または溶液）を入れて、固形物の形成を促した。
【0153】
すべてのサンプルの蒸発は、ＸＲＰＤによって、いくつかの小さな追加のピークを伴うかまたは伴わない形態１、あるいは顕著に非晶質サンプルを示す固形物をもたらした。２つのサンプル、１，４－ジオキサンおよびテトラヒドロフランは、ＸＲＰＤによって、形態４と表される新しいパターンを示した。
【0154】
実施例９：多形スクリーニング２：低温スラリー。化合物ＩＩのさらなる固体状形態の調製
【0155】
非晶質化合物ＩＩは、２４時間５℃で溶媒（適切な撹拌を維持するのに必要に応じて５、１０、または２０体積）の選択の際にスラリー状にされた。その後、スラリーはＸＲＰＤによって分析された。
【0156】
５℃で２４時間後、多くのサンプルがＸＲＰＤで違いを示した。５つのサンプル（メチルイソブチルケトン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタン）は結晶化度のレベルの異なる形態４を示し、１つのサンプル（ジエチルエーテル）は形態１と形態４の組み合わせと類似する新しいパターンを示し、形態５と表された。多くのサンプルは結晶性が悪く、あるパターンは同定することができず、残りのサンプルは結晶化度の異なる形態１を呈した。
【0157】
スラリーを５℃で攪拌したまま放置し、４日後に再度分析した。
【0158】
５℃で長期間（４日間）後、ＸＰＲＤ分析結果は同様であり、いくつかのサンプルは結晶化度のレベルの増加を示した。２つのサンプルは、２４時間のデータに対して変化を示した：２－メチルテトラヒドロフランは、２４時間後に見られるよりも結晶性の高いパターンを示し、これはパターン５と表され、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９７．３：２．７）は、既知のパターンに対していくつかの違いを有する結晶性の低い材料を示した。
【0159】
実施例１０：多形スクリーニング３：液体支援粉砕。化合物ＩＩのさらなる固体状形態の調製
【0160】
非晶質化合物ＩＩに、２つの小さなボールベアリングを適切な溶媒（５μＬ）と共に加えた。Ｆｒｉｔｓｃｈの遊星ミル（５００ｒｐｍ、２時間）を使用してサンプルに機械的ストレスを与え、回収された材料であるＮ－メチル－２－ピロリドンをＸＲＰＤで分析した。
【0161】
多くのサンプル（合計１０個）は、粉砕後も非晶質または大部分が非晶質で、２．８～３．０° ２θの間に１つの小さなピークを有していた。２つのサンプル、サンプル１４（１，４－ジオキサン）およびサンプル１６（クロロホルム）溶媒はそれぞれ、ＸＲＰＤによって形態４を示した。さらに４つのサンプル、サンプル１５（トルエン）、４（メチルイソブチルケトン）、１９（２－メチルテトラヒドロフラン）、および２４（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）もＸＲＰＤで違いを示した。後者の３つは形態３と同定された。サンプル１５から得られたＸＲＰＤパターンは形態３と表された。残りのサンプルは、粉砕中に形態１に転換された。
【0162】
実施例１１：多形スクリーニング４：高温スラリー；化合物ＩＩのさらなる固体状形態
【0163】
適切な溶媒を非晶質化合物ＩＩ（３００μＬ、１０体積／１５０μＬ、５体積）に添加し、６０℃で２４時間スラリー状にした。必要に応じて、サンプルを５０℃または室温のいずれかで放置してスラリー状にした（溶媒に依存する）。
【0164】
スラリーサンプルを２４時間後に分析したところ、ＸＲＰＤによって形態１を優勢的に示し、結晶化度の程度は様々であった。しかし、５つのサンプルは、ＸＲＰＤによって違いを示した。メチルイソブチルケトンから得られたサンプルは形態３と割り当てられ、メチルエチルケトンから得られたサンプルは形態５と割り当てられ、１，４－ジオキサンから得られたサンプルはパターン６と割り当てられ、テトラヒドロフランから得られたサンプルは形態４と割り当てられ、２－メチルテトラヒドロフランから得られたサンプルはパターン５（結晶性が悪い）と割り当てられた。
【0165】
実施例１２：非晶質化合物ＩＩからの化合物ＩＩの結晶性の酢酸エチル溶媒和物パターン８の調製
【0166】
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９７．３：２．７、３００μＬ、１０体積）を非晶質化合物ＩＩに添加し、撹拌下で冷蔵庫に入れた。一部を採取し、２４時間後にＸＲＰＤで分析し、スラリーを４℃で撹拌しながら放置した。サンプルを４８時間後と６日後にさらに分析した。
【0167】
分析したすべての時点で、同じパターンがＸＲＰＤによって観察されたが、これは本実験で標的としたものとは異なっていた。この新しいパターンをパターン８と表した。
【0168】
実施例１３：化合物ＩＩの結晶形１からの化合物ＩＩの結晶性の２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物形態３の調製
【0169】
化合物ＩＩの結晶形１（５０６．８ｍｇ）を撹拌棒付きの１００ｍｌのＲＢＦに入れて秤量し、２－メチルテトラヒドロフラン溶媒（５μＬ、１０体積）を６０℃で添加した。このサンプルを合計３日間攪拌（５００ｒｐｍ）し、２４時間後にアリコートを採取してＸＲＰＤで分析した。これは、パターン５が得られておらず、サンプルを長時間放置したことを示した。
【0170】
さらに２日後、第２のアリコートを取り、ＸＰＲＤ分析は形態３が形成されたことを示した。追加の２－メチルテトラヒドロフラン（５μＬ、１０体積）を添加し、サンプルを５℃に冷却し、週末にわたって攪拌するために放置した。ブフナー漏斗を用いてこのサンプルを濾過し、吸引真空下で１５分間乾燥させた。
【0171】
ＸＲＰＤによって分析されたパターン５の試みられたスケールアップのアリコートは、高温での調製中に形態３を表示した。冷却の際には、さらにサンプルは形態３を示した。このＸＲＰＤパターンは単離の際にも持続した。このサンプルは８４％の収率で調製された。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致し、０．１７モル当量の残りの２－メチルテトラヒドロフランが存在していることを示した。
【0172】
実施例１４：化合物ＩＩの結晶パターン１２の熱力学的安定性および調製
【0173】
形態１と形態２との間の安定性の順序を決定することを目的とした競合スラリーは、水活性の範囲（０．４～０．８）で実施された。
【0174】
結晶性形態１（２ｇ）と結晶性水和物形態２（２ｇ）を、乳鉢と乳棒を用いて軽く擦り合わせ、その後ローラーミキサーを用いて約２時間混合した。このサンプルについてＸＲＰＤを集めた。
【0175】
混合サンプル（２００ｍｇ）を選択した溶媒４ｍｌに懸濁させることによって５℃／２５℃の飽和溶液を調製し、混合サンプル（１００ｍｇ）を選択した溶媒１ｍｌに懸濁させることによって５０℃の飽和溶液を調製した。この飽和溶液を２５℃および５０℃で３時間攪拌したままにした。２５℃の飽和溶液を濾過し、５℃と２５℃の溶液に分けた。混合サンプル（５０ｍｇ）を濾過した溶液に添加した。形態２の２つの対照サンプル（５０ｍｇ）を１ｍｌのアセトン：水（９９：１）およびＥｔＯＨ：水（９５：５）に調製し、５℃、２５℃、および５０℃で攪拌して放置した。
【0176】
サンプルを異なる水活性範囲において３つの異なる温度でモニタリングした。形態１はほとんどの場合において存在し、形態２の証拠はなかった。アセトンおよびアセトン：水（９９：１）からは、形態１のみが観察された。ＥｔＯＡｃ：水（９９：１）中のスラリーでは、形態１と混合して形態５のピークが観察された。ＴＨＦ：水（９８：２）から分析したサンプルから形態４が観察された。ＥｔＯＨ：水（９５：５）およびＩＰＡ：水（９４：６）からは、形態１のみが観察された。
【0177】
最後に、ＡＣＮ：水（９３：７）から新しいパターンが同定され、パターン１２と示された。この材料は、後に濾過によって単離され、ＸＲＰＤによって再分析された。このサンプルは、同じＸＲＰＤパターンであるパターン１２を維持していた。
【0178】
実施例１５．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
【0179】
ＸＸ．１ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ
Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化したＸＹＺステージ、自動サンプル配置に関するレーザービデオ顕微鏡、およびＶａｎｔｅｃ－５００ ２次元領域検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計上でＸＲＰＤディフラクトグラムを収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連結された単一のＧｏｅｂｅｌ 多層ミラーから成る。
Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化したＸＹＺステージ、自動サンプル配置に関するレーザービデオ顕微鏡、およびＶａｎｔｅｃ－５００ ２次元領域検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計上でＸＲＰＤディフラクトグラムを収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連結された単一のＧｏｅｂｅｌ 多層ミラーから成る。
【0180】
ビーム発散、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効径は、約４ｍｍであった。θ―θの連続走査モードを、１．５°～３２．５°の効果的な２θ範囲を与える２０ｃｍのサンプル－検出器距離で利用した。典型的には、サンプルは１２０秒間、Ｘ線ビームに曝露された。データ収集と分析に使用されたソフトウェアはそれぞれＧＡＤＤＳ ｆｏｒ Ｗｉｎ７／ＸＰとＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
【0181】
周囲条件下（ＶＡＣ－ＸＲＰＤ後）で実行したサンプルを、Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ 金属製凹型ホルダーに保持したサンプルを使用して、真空実験のための調製と同様に分析した。
【0182】
ＸＸ．２ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）およびＧｅモノクロメーターを取り付けたθ－２θゴニオメーターを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。入射ビームは２．０ｍｍの発散スリットを通過し、その後、０．２ｍｍの散乱防止スリットとナイフエッジを通過した。回折ビームは８．０ｍｍの受光スリットと２．５°のソーラースリットを通過し、その後、ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を通過する。データの収集と解析に使用したソフトウェアはそれぞれ、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒとＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）およびＧｅモノクロメーターを取り付けたθ－２θゴニオメーターを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。入射ビームは２．０ｍｍの発散スリットを通過し、その後、０．２ｍｍの散乱防止スリットとナイフエッジを通過した。回折ビームは８．０ｍｍの受光スリットと２．５°のソーラースリットを通過し、その後、ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を通過する。データの収集と解析に使用したソフトウェアはそれぞれ、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒとＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
【0183】
サンプルを平板標本として周囲条件下で実行した。サンプルは、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハー上に、平らな面に静かに押し付けるか、カットした空洞に詰め込まれて調製された。サンプルをその面内で回転させた。
【0184】
標準Ｐｈａｒｍｏｒｐｈｉｘデータ収集方法の詳細は次のとおりである。
・角度範囲：２～４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５ｓ／工程（総収集時間：６．４０分）
・角度範囲：２～４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５ｓ／工程（総収集時間：６．４０分）
【0185】
ＸＸ．３ パナリティカルエンピリアン（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ）
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、透過型ジオメトリにおいてＣｕ Ｋα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いてパナリティカルエンピリアン回折計で収集された。入射ビームには、０．５°スリット、４ｍｍマスク、および集束ミラーを備えた０．０４ｒａｄのソーラースリットを使用した。回折ビーム上に設置したＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器には、受光スリットと０．０４ｒａｄのソーラースリットが装着されている。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｏｐｅｒａｔｏｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用したＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。データはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用して分析され、提示された。
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、透過型ジオメトリにおいてＣｕ Ｋα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いてパナリティカルエンピリアン回折計で収集された。入射ビームには、０．５°スリット、４ｍｍマスク、および集束ミラーを備えた０．０４ｒａｄのソーラースリットを使用した。回折ビーム上に設置したＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器には、受光スリットと０．０４ｒａｄのソーラースリットが装着されている。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｏｐｅｒａｔｏｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用したＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。データはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用して分析され、提示された。
【0186】
サンプルは、金属またはミリポア９６ウェルプレートで透過モードで調製され、分析された。Ｘ線透過フィルムは、金属ウェルプレート上の金属シートの間に使用され、粉末（約１～２ｍｇ）を受け取ったまま使用した。懸濁液から固形物を単離させて分析するために、ミリポアプレートは、少量の懸濁液を直接プレートに加えてから軽い真空下で濾過して使用された。
【0187】
金属プレートの走査モードがゴニオ走査軸に使用され、２θ走査はミリポアプレートに利用された。
【0188】
標準スクリーニングデータ収集方法の詳細は次のとおりである。
・角度範囲：２．５～３２．０°２θ
・ステップサイズ：０．０１３０°２θ
・収集時間：１２．７５ｓ／工程（２．０７分の総収集時間）
・角度範囲：２．５～３２．０°２θ
・ステップサイズ：０．０１３０°２θ
・収集時間：１２．７５ｓ／工程（２．０７分の総収集時間）
【0189】
非周囲条件
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、反射型ジオメトリにおいてＣｕ Ｋα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いてパナリティカルエンピリアン回折計で収集された。装置は、グラファイト／カプトン窓を備え、空冷を装備したＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＣＨＣ ｐｌｕｓ＋ステージを備え、ｐｒｏＵｍｉｄ ＭＨＧ３２ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ、またはＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ３ポンプを用いた低真空ポンプシステムと連結されている。入射ビームには、１０ｍｍの固定入射ビームマスクを備えたプログラム可能な発散スリット（自動モード）、Ｎｉフィルター、および０．０４ｒａｄのソーラースリットが使用された。回折ビーム上に設置したＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器には、プログラム可能な散乱防止スリット（自動モード）と０．０４ｒａｄのソーラースリットが装着されていた。
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、反射型ジオメトリにおいてＣｕ Ｋα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いてパナリティカルエンピリアン回折計で収集された。装置は、グラファイト／カプトン窓を備え、空冷を装備したＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＣＨＣ ｐｌｕｓ＋ステージを備え、ｐｒｏＵｍｉｄ ＭＨＧ３２ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ、またはＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ３ポンプを用いた低真空ポンプシステムと連結されている。入射ビームには、１０ｍｍの固定入射ビームマスクを備えたプログラム可能な発散スリット（自動モード）、Ｎｉフィルター、および０．０４ｒａｄのソーラースリットが使用された。回折ビーム上に設置したＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器には、プログラム可能な散乱防止スリット（自動モード）と０．０４ｒａｄのソーラースリットが装着されていた。
【0190】
データ収集に使用したソフトウェアはＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用してデータは分析および表示された。
【0191】
真空（ＶＡＣ－ＸＲＰＤ）実験のために、サンプルはＡｎｔｏｎ Ｐａａｒのクロムメッキされたサンプルホルダーで調製および分析された。真空を適用する前に、基準となるＸＰＲＤパターンを集めた。測定は５分ごとに１．５時間、２０分間隔で２時間行い、その後１時間おきに３時間サンプリングを行った。サンプルを７２時間真空下で放置し、最終測定を行った後、真空を解除した。さらに、測定値を１０分ごとに３時間集め、サンプルを周囲条件に曝露した。測定パラメータは、標準的なスクリーニングデータ収集方法（上に詳述）に準じる。
【0192】
可変温度（ＶＴ－ＸＲＰＤ）実験のために、サンプルはＡｎｔｏｎ Ｐａａｒのクロムメッキされたサンプルホルダーで調製および分析された。測定開始前に２分間の等温保持を行いつつ１０℃／分の加熱／冷却速度が用いられた。測定パラメータは、標準的なスクリーニングデータ収集方法（上に詳述）に準じる。測定は以下の温度で行われた。
【0193】
【表5】
【0194】
可変湿度（ＶＴ－ＸＲＰＤ、形態１）実験のために、サンプルはＡｎｔｏｎ Ｐａａｒのクロムメッキされたサンプルホルダーで調製および分析された。測定パラメータは、標準的なスクリーニングデータ収集方法（上に詳述）に準じる。測定は以下の湿度で行われた。
【0195】
【表6】
【0196】
データ収集は各セクションの開始時と終了時に行われ、サンプリング間隔は１時間である。
【0197】
化合物ＩＩの固体状形態およびパターンの特徴づけ
化合物ＩＩの結晶形１のＸ線粉末回折パターンを図１に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物形態２のＸ線粉末回折パターンを図６に表示する。化合物ＩＩの結晶性２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物形態３のＸ線粉末回折パターンを図９に表示する。化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４のＸ線粉末回折パターンを図１２に表示する。化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５のＸ線粉末回折パターンを図１５に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物パターン９のＸ線粉末回折パターンを図１８に表示する。非晶質化合物ＩＩのＸ線粉末回折パターンを図２１に表示する。化合物ＩＩのパターン１２のＸ線粉末回折パターンを図２４に表示する。
化合物ＩＩの結晶形１のＸ線粉末回折パターンを図１に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物形態２のＸ線粉末回折パターンを図６に表示する。化合物ＩＩの結晶性２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物形態３のＸ線粉末回折パターンを図９に表示する。化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４のＸ線粉末回折パターンを図１２に表示する。化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５のＸ線粉末回折パターンを図１５に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物パターン９のＸ線粉末回折パターンを図１８に表示する。非晶質化合物ＩＩのＸ線粉末回折パターンを図２１に表示する。化合物ＩＩのパターン１２のＸ線粉末回折パターンを図２４に表示する。
【0198】
化合物ＩＩの結晶形１の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶形１のＸ線粉末回折パターンを図１に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
化合物ＩＩの結晶形１のＸ線粉末回折パターンを図１に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
【0199】
【表7】
【0200】
化合物ＩＩの結晶性水和物形態２の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶性水和物形態２のＸ線粉末回折パターンを図６に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
化合物ＩＩの結晶性水和物形態２のＸ線粉末回折パターンを図６に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
【0201】
【表8】
【0202】
化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４のＸ線粉末回折パターンを図１２に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４のＸ線粉末回折パターンを図１２に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
【0203】
【表9】
【0204】
ナトリウム（Ｅ）－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）フェニル）アリル）オキシ）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物ＩＩ）の結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４は、１１０℃に加熱後に変化しないＸＲＰＤを有する。
【0205】
化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５のＸ線粉末回折パターンを図１５に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５のＸ線粉末回折パターンを図１５に表示する。特徴的なピークは、以下の表で表記されたピークを含む。
【0206】
【表10】
【0207】
実施例１６：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
【0208】
ＸＸ．１ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００
ＤＳＣデータを、５０ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で収集した。典型的には、ピンホールのアルミニウムパン内の０．５～３ｍｇの各サンプルを、２５℃から２７５℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプルで維持した。
ＤＳＣデータを、５０ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で収集した。典型的には、ピンホールのアルミニウムパン内の０．５～３ｍｇの各サンプルを、２５℃から２７５℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプルで維持した。
【0209】
２℃／分の基本的な加熱速度と６０秒ごと（期間）の±０．６２６℃（振幅）の温度変調パラメータを使用して、調節した温度ＤＳＣを実行した。
【0210】
装置制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを使用してデータを分析した。
【0211】
ＸＸ．２ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
ＤＳＣデータを、５０ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ上で収集した。典型的には、ピンホールのアルミニウムパン内の０．５～２ｍｇの各サンプルを、２５℃から２８０℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプルで維持した。
ＤＳＣデータを、５０ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ上で収集した。典型的には、ピンホールのアルミニウムパン内の０．５～２ｍｇの各サンプルを、２５℃から２８０℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプルで維持した。
【0212】
装置制御ソフトはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して解析された。
【0213】
化合物ＩＩの結晶形１のＤＳＣサーモグラムを図２に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物形態２のＤＳＣサーモグラムを図７に表示する。化合物ＩＩの結晶性２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物形態３のＤＳＣサーモグラムを、図１０に表示する。化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４のＤＳＣサーモグラムを図１３に示す。化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５のＤＳＣサーモグラムを、図１６に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物パターン９のＤＳＣサーモグラムを図１９に表示する。非晶質化合物ＩＩのＤＳＣサーモグラムを図２２に表示する。化合物ＩＩの結晶性パターン１２のＤＳＣサーモグラムを図２５に表示する。
【0214】
選択された形態およびパターンについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱は、以下の表に記載されている通りである。
【0215】
【表11-1】
【0216】
【表11-2】
【0217】
実施例１７：熱重量分析（ＴＧＡ）
【0218】
ＸＸ．１ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００
ＴＧＡデータを、１６ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ上で収集した。典型的には、５～１０ｍｇの各サンプルを、あらかじめタールを塗ったアルミニウムＤＳＣパン上に載せ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分での窒素パージをサンプル上で維持した。
ＴＧＡデータを、１６ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ上で収集した。典型的には、５～１０ｍｇの各サンプルを、あらかじめタールを塗ったアルミニウムＤＳＣパン上に載せ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分での窒素パージをサンプル上で維持した。
【0219】
装置制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用してデータを分析した。
【0220】
化合物ＩＩの結晶形１のＴＧＡパターンを図３に表示する。化合物ＩＩの結晶性水和物形態２のＴＧＡパターンを図８に表示する。化合物ＩＩの結晶性２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物形態３のＴＧＡパターンを、図１１に表示する。化合物ＩＩの結晶性テトラヒドロフラン溶媒和物形態４のＴＧＡパターンを図１４に示す。化合物ＩＩの結晶性水和物パターン９のＴＧＡパターンを図２０に表示する。非晶質化合物ＩＩのＴＧＡパターンを図２３に表示する。
【0221】
選択された形態およびパターンについての熱重量分析（ＴＧＡ）パターンは、以下の表に記載されている通りである。
【0222】
【表12】
【0223】
実施例１８：重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）
【0224】
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析器を使用して、吸着等温が得られた。サンプル温度を装置の制御によって２５℃で維持した。２００ｍＬ／分の合計流量で、乾燥した窒素と湿った窒素の流れを混合することにより、湿度を制御した。相対湿度を、サンプルの近くにある較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨに応じたサンプルの重量変化（質量緩和）を、微量天秤（正確度±０．００５ｍｇ）によって常にモニタリングした。
【0225】
典型的には、５～３０ｍｇのサンプルを、周囲条件下でタールを塗ったメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で、サンプルに負荷を与えたり負荷を軽減したりした。以下に概説されるように水分吸着等温線を実行した（１回の完全なサイクルで２回の走査）。標準等温線を、０～９０％のＲＨ範囲にわたって１０％のＲＨ間隔で２５℃にて実行した。典型的には、二重サイクル（４回の走査）が行われた。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内で実施された。
【0226】
ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ実験の方法は、以下の表に概説されている。
【0227】
【表13】
【0228】
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）により測定した結晶形とパターンの可逆的な水取り込みは、以下の表に記載されるとおりである。
【0229】
【表14】
【0230】
９０％ＲＨおよび２５℃での等温実験完了後にサンプルを回収し、ＸＲＰＤで再分析した。その後のＸＲＰＤ分析の結果は、以下の表に記載されている。
【0231】
【表15】
【0232】
実施例１９：固体状形態の安定性
【0233】
サンプルは、７日間または１０日間２５°Ｃ／９７％のＲＨおよび４０°Ｃ／７５％のＲＨの周囲条件または静置保存条件下で安定性について評価された。その後、サンプルをＸＲＰＤによって再分析した。
【0234】
結晶形に関するその後のＸＲＰＤ分析の結果が以下の表に記載されている。
【0235】
【表16】
【0236】
２４時間、４８時間、７日間、または１０日間の周囲保存条件下で、非晶質固体形態のＸＲＰＤに変化はなかった。１０日間の４０℃／７５％ＲＨの静置保存下では非晶質固体形態のＸＲＰＤに変化はなかった。
【0237】
実施例２０：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法
【0238】
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステム（または同等品）上で、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して実施した。方法の完全な詳細については以下に提供される。
【0239】
【表17】
【0240】
【表18】
【0241】
【表19】
【0242】
異なる固体状形態の純度分析は、すべての形態の純度が９９％以上であることを示した。ＨＰＬＣ純度値は以下の表に詳細に記載される。
【0243】
【表20】
【0244】
実施例２１：カールフィッシャー滴定法
【0245】
各サンプルの含水量を、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧオーブン試薬および窒素のパージを使用して、８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒによって、Ｍｅｔｒｏｈｍ ８７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ上で最大１５０℃まで測定した。重さを量った固体サンプルを、密封したサンプルバイアルに導入した。およそ１０ｍｇのサンプルを滴定ごとに使用し、二重の測定を行った。別段の定めのない限り、これらの結果の平均が提示されている。Ｔｉａｍｏソフトウェアを使用してデータの収集と分析を行った。
【0246】
結晶形に関するＫＦ分析の結果が以下の表に記載されている。
【0247】
【表21】
【0248】
実施例２２：イオンクロマトグラフィー
【0249】
データは、８５８ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラー、および８００ Ｄｏｓｉｎｏ投与ユニットモニターを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘ上で、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアを用いて収集された。正確に秤量したサンプルは、適切な溶媒中のストック溶液として調製された。分析されているイオンの既知の濃度の標準溶液との比較により定量化を達成した。分析は二重に行い、別段の定めのない限り、値の平均が与えられる。
【0250】
【表22】
【0251】
【表23】
【0252】
化合物ＩＩの結晶形１のイオンクロマトグラフィーは、１．１モル当量のナトリウム（水で調整）を示し、他のアニオンまたはカチオンが存在しないことを示している。
【0253】
化合物ＩＩの結晶性２－メチルテトラヒドロフラン溶媒和物形態３のイオンクロマトグラフィーは、０．９６モル当量のナトリウムを示し（水で調整）、他のアニオンまたはカチオンが存在しないことを示している。
【0254】
化合物ＩＩの結晶性のテトラヒドロフラン溶媒和物形態４のイオンクロマトグラフィーは、１．０１モル当量のナトリウム（水で調整）を示し、他のアニオンまたはカチオンが存在しないことを示している。
【0255】
実施例２３：フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法
【0256】
データは、ユニバーサル減衰全反射（ＡＴＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ））サンプリングアクセサリーを装着したＰｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒのＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅで、４０００～６５０ｃｍ－１から１６回の走査で収集された。データはＳｐｅｃｔｒｕｍソフトウェアで収集し、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒで処理された。
【0257】
化合物ＩＩの結晶形１の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶形１のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図４に示す。特徴的なピークは、８１０ｃｍ－１、８３８ｃｍ－１、１２２０ｃｍ－１、１５０４ｃｍ－１、および１６１２ｃｍ－１におけるピークを含む。追加の特徴的なピークは、以下の表に列挙されている。
化合物ＩＩの結晶形１のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図４に示す。特徴的なピークは、８１０ｃｍ－１、８３８ｃｍ－１、１２２０ｃｍ－１、１５０４ｃｍ－１、および１６１２ｃｍ－１におけるピークを含む。追加の特徴的なピークは、以下の表に列挙されている。
【0258】
【表24】
【0259】
化合物ＩＩの結晶性アセトン溶媒和物形態５の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶性のアセトン溶媒和物形態５のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図１７に示す。特徴的なピークは、８１０ｃｍ－１、８３８ｃｍ－１、１２２０ｃｍ－１、１５０４ｃｍ－１、および１６１２ｃｍ－１におけるピークを含む。追加の特徴的なピークは、以下の表に列挙されている。
化合物ＩＩの結晶性のアセトン溶媒和物形態５のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図１７に示す。特徴的なピークは、８１０ｃｍ－１、８３８ｃｍ－１、１２２０ｃｍ－１、１５０４ｃｍ－１、および１６１２ｃｍ－１におけるピークを含む。追加の特徴的なピークは、以下の表に列挙されている。
【0260】
【表25】
【0261】
実施例２４：ラマン分光法
【0262】
データは、レニショーのｉｎＶｉａ Ｑｏｎｔｏｒで収集した。装置制御、データ分析、およびプレゼンテーションソフトウェアはＷｉＲＥであった。
・方法：励起源、λｅｘ＝７８５ｎｍのレーザー。サンプル分解を回避するのに適切に減衰した。
・ラマンシフト範囲：１００～３２００ｃｍ－１
・曝露時間：１０ｓ
・蓄積：１
・方法：励起源、λｅｘ＝７８５ｎｍのレーザー。サンプル分解を回避するのに適切に減衰した。
・ラマンシフト範囲：１００～３２００ｃｍ－１
・曝露時間：１０ｓ
・蓄積：１
【0263】
化合物ＩＩの結晶形１の特徴づけ
化合物ＩＩの結晶形１のラマンスペクトルを図５に示す。特徴的なピークは以下の表に列挙されている。
化合物ＩＩの結晶形１のラマンスペクトルを図５に示す。特徴的なピークは以下の表に列挙されている。
【0264】
【表26】
【0265】
実施例２５：単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
【0266】
単結晶の調製
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９９：１ｖ／ｖ％）溶液からの蒸発によって得られた結晶の集合体から、化合物ＩＩ（形態１）の結晶を単離した。結晶のおおよその寸法は０．４０×０．０３×０．００５ｍｍであった。
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９９：１ｖ／ｖ％）溶液からの蒸発によって得られた結晶の集合体から、化合物ＩＩ（形態１）の結晶を単離した。結晶のおおよその寸法は０．４０×０．０３×０．００５ｍｍであった。
【0267】
収集と特徴づけ
データは、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｂｒａ冷却装置を備えたＲｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ Ｄｕａｌ Ｓｏｕｒｃｅ， Ｃｕ ａｔ Ｚｅｒｏ， Ａｔｌａｓ ＣＣＤ回折計で収集された。データは、Ｃｕ Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）を使用して、ω可変走査技術（２．８０７～５０．９８９°θ）で一定の温度で収集された。追加の収集および精密化パラメータは、以下の表１に概説されている。
データは、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｂｒａ冷却装置を備えたＲｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ Ｄｕａｌ Ｓｏｕｒｃｅ， Ｃｕ ａｔ Ｚｅｒｏ， Ａｔｌａｓ ＣＣＤ回折計で収集された。データは、Ｃｕ Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）を使用して、ω可変走査技術（２．８０７～５０．９８９°θ）で一定の温度で収集された。追加の収集および精密化パラメータは、以下の表１に概説されている。
【0268】
構造は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＳＨＥＬＸＴＬスイートまたはＯＬＥＸ２結晶学ソフトウェアを用いて解明および精密化された。別段の定めのない限り、炭素に結合した水素原子は幾何学的に配置され、騎乗（ｒｉｄｉｎｇ）等方性変位パラメータで精密化され得る。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成で位置づけられ、等方性変位パラメータで自由に精密化できるようにした。結晶構造の参照ディフラクトグラムはＭｅｒｃｕｒｙで作成した。
【0269】
【表27】
【0270】
化合物ＩＩ（形態１）の結晶構造を１００Ｋで決定し、構造データの要約は表２、３、および４で見つけることができる。Ｘ線データは、低θ角で１フレームあたり１００秒、高θ角で１フレームあたり２００秒の露光を使用して、最大で１．０Åの分解能まで収集された。特定の結晶方位では、回折パターンは、全体的な結晶品質を反映して潜在的な双晶を示す可能性がある、分割およびストリークな反射を示す。
【0271】
結晶は単斜晶、空間群Ｐ２／ｃで、最終的なＲ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］値が９．４５％で精密化された。Ｐｌａｔｏｎ ＡＤＤＳＹＭ解析を行ったが、追加の空間群は見つからなかった。さらに、より一般的なＰ２１／ｃ空間群でも構造解析を試みたが、満足な構造解明はもたらされなかった。この結晶構造では、低解像度のデータしか収集されていないにもかかわらず、データは、Ｐ２／ｃ空間群における化合物ＩＩ（形態１）の結晶構造の決定と、分子２次元表現と一致する原子結合の確認に成功するのに十分なものであった。この非対称単位は、完全に秩序だった２つの化合物Ｉアニオンと２つの独立したＮａ＋カチオンを含有している。
【0272】
【表28】
【0273】
【表29-1】
【0274】
【表29-2】
【0275】
【表29-3】
【0276】
【表30-1】
【0277】
【表30-2】
【0278】
１００Ｋでの化合物ＩＩ（形態１）のシミュレーションされたＸＲＰＤパターンを図２６に示す。
【0279】
室温での実験ディフラクトグラムとの重ね合わせにより、単結晶構造からのシミュレートされたディフラクトグラムが実験化合物ＩＩ（形態１）のディフラクトグラムと一致することが確認される（図２７）。
【0280】
実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
【0281】
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意選択の酸または塩基とともに任意選択で加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注入による投与に適した単位剤形に組み込む。
【0282】
実施例Ａ－２：経口溶液
【0283】
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【0284】
実施例Ａ－３：経口錠剤
【0285】
２０～５０重量％の本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、１～１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１～１０重量％のステアリン酸マグネシウム、あるいは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００～５００ｍｇで維持する。
【0286】
実施例Ａ－４：経口カプセル
【0287】
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０～５００ｍｇの本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と任意選択で混合する。混合物を、経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【0288】
別の実施形態では、１０～５００ｍｇの本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセルまたはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを密封する。
【0289】
本明細書に記載される実施例と実施形態は説明目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修正や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【国際調査報告】