特表 2023-534963 選択的ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤の結晶質形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-15

(54)【発明の名称】選択的ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤の結晶質形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230807BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230807BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230807BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230807BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 108A

C07D471/04 CSP

A61P43/00 111

A61P43/00 105

A61P11/00

A61P29/00

A61P37/06

A61P3/00

A61P17/00

A61P11/06

A61P37/08

A61P11/02

A61P9/12

A61P1/16

A61P1/00

A61P19/02

A61P25/00

A61P35/00

A61P3/10

A61P29/00 101

A61K31/437

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023502935

(86)(22)【出願日】2021-07-15

(85)【翻訳文提出日】2023-03-09

(86)【国際出願番号】 US2021041903

(87)【国際公開番号】W WO2022016021

(87)【国際公開日】2022-01-20

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/102095

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523014957

【氏名又は名称】サード ハーモニック バイオ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】キーニー， グレッグ エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ロザムス， レナード ウォルター ジュニア

(72)【発明者】

【氏名】ローリー， ジョナサン ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】レイバーン， ジャクリーン

(72)【発明者】

【氏名】ソン， ユーシャン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA03

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK08

4C065LL01

4C065PP16

4C065QQ10

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA02

4C086NA03

4C086NA14

4C086NA20

4C086ZA02

4C086ZA34

4C086ZA42

4C086ZA59

4C086ZA75

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC21

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、一般に、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として有用なＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの様々な形態および組成物、ならびにｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患の処置におけるその使用に関する。一部の実施形態では、本開示は、化合物１および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｇ、および形態Ｈから選択される、化合物１：

【化10】

の結晶質固体形態。

【請求項2】

前記化合物が、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶質固体である、請求項１に記載の結晶質固体形態。

【請求項3】

前記化合物が、不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の結晶質固体形態。

【請求項4】

前記結晶質固体形態が、化合物１の形態Ｃである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶質固体形態。

【請求項5】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項6】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項7】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項8】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項9】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項10】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項11】

約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される７つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項12】

約９６℃および約１７１℃での吸熱ピークならびに約１１１℃での発熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項13】

実質的に図１Ａに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項14】

実質的に図１Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶質固体形態。

【請求項15】

前記結晶質固体形態が形態Ｄである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶質固体形態。

【請求項16】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項17】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項18】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項19】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項20】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項21】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項22】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される７つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項23】

約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される８つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項24】

約１７５℃での吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項25】

実質的に図２Ａに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項26】

実質的に図２Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５に記載の結晶質固体形態。

【請求項27】

前記結晶質固体形態が形態Ｅである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶質固体形態。

【請求項28】

約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項29】

約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項30】

約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項31】

約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項32】

約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項33】

約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される６つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項34】

約６３℃および約１７２℃での吸熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項35】

実質的に図３Ａに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項36】

実質的に図３Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２７に記載の結晶質固体形態。

【請求項37】

前記結晶質固体形態が形態Ｇである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶質固体形態。

【請求項38】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項39】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項40】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項41】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項42】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項43】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項44】

約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される７つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項45】

約１０９℃および約１７２℃での吸熱ピークならびに約１１８℃での発熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項46】

実質的に図４Ａに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項47】

実質的に図４Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３７に記載の結晶質固体形態。

【請求項48】

前記結晶質固体形態が形態Ｇである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶質固体形態。

【請求項49】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項50】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項51】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項52】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項53】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項54】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項55】

約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される７つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項56】

約６３℃および約１７３℃での吸熱ピークならびに約１１８℃での発熱ピークを特徴とするＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項57】

実質的に図５Ａに示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項58】

実質的に図５Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４８に記載の結晶質固体形態。

【請求項59】

化合物２：

【化11】

である、化合物１：

【化12】

の塩形態。

【請求項60】

前記塩形態が結晶質である、請求項５９に記載の塩形態。

【請求項61】

前記塩形態が、非晶質化合物２を実質的に含まない結晶質固体である、請求項５９に記載の塩形態。

【請求項62】

前記塩形態が不純物を実質的に含まない、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項63】

前記塩形態が、化合物２の形態Ｆである、請求項５９から６２のいずれか一項に記載の塩形態。

【請求項64】

約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項65】

約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項66】

約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項67】

約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項68】

約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項69】

その粉末Ｘ線回折パターンに、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータでの６つのピークを有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項70】

実質的に図６Ａに示されるようなＸＲＰＤを有する、請求項６３に記載の塩形態。

【請求項71】

請求項１から７０のいずれか一項に記載の結晶質固体形態または塩形態および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物。

【請求項72】

患者におけるｃ－ｋｉｔキナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項１から７０のいずれか一項に記載の結晶質固体形態もしくは塩形態またはその組成物を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項73】

患者におけるｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置する方法であって、請求項１から７０のいずれか一項に記載の結晶質固体形態もしくは塩形態またはその組成物を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項74】

前記ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害が、マスト細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、または皮膚科疾患である、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害が、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、マスト細胞腫瘍、マスト細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病である、請求項７３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０２０年７月１５日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１０２０９５の、利益を主張する。

【0002】

発明の分野
本開示は一般に、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として有用なＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの様々な形態および組成物、ならびにｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患の処置におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
ＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１に最初に開示されたＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、マスト細胞の枯渇に有用な、したがって喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、マスト細胞腫瘍、マスト細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病、およびＩＩ型糖尿病を含むマスト細胞関連疾患の処置に有用な、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤である。
マスト細胞関連疾患を処置するための新規な化合物、化学形態、組成物、および方法が、当技術分野で依然として求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開第２０１３／０３３０７０Ａ１号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

発明の概要
本開示の新規な形態およびその組成物が、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として有用でありかつその望ましい特徴を示すことが、今般見出された。一般に、塩形態または遊離塩基形態およびその薬学的に許容される組成物は、本明細書に詳述されるように様々な疾患または障害を処置しまたはその重症度を低下させるのに有用である。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1A】図１Ａは、化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。

【0007】

【図1B】図１Ｂは、化合物１の形態ＣのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。

【0008】

【図1C】図１Ｃは、化合物１の形態Ｃの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0009】

【図1D】図１Ｄおよび１Ｅは、化合物１の形態ＣのＤＶＳプロットを示す。

【図1E】図１Ｄおよび１Ｅは、化合物１の形態ＣのＤＶＳプロットを示す。

【0010】

【図1F】図１Ｆは、化合物１の形態Ｃの、当初の形態、ＤＶＳ実験後、および真空乾燥後の、一組のＸＲＰＤパターンを示す。

【0011】

【図2A】図２Ａは、化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。

【0012】

【図2B】図２Ｂは、化合物１の形態ＤのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。

【0013】

【図2C】図２Ｃは、化合物１の形態Ｄの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0014】

【図2D】図２Ｄは、化合物１の形態Ｄの可変温度ＸＲＰＤを示す。

【0015】

【図3A】図３Ａは、化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。

【0016】

【図3B】図３Ｂは、化合物１の形態ＥのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。

【0017】

【図3C】図３Ｃは、化合物１の形態Ｅの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0018】

【図3D】図３Ｄは、乾燥後の化合物１の形態ＥのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。

【0019】

【図4A】図４Ａは、化合物１の形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。

【0020】

【図4B】図４Ｂは、化合物１の形態ＧのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。

【0021】

【図5A】図５Ａは、化合物１の形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。

【0022】

【図5B】図５Ｂは、化合物１の形態ＨのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。

【0023】

【図6A】図６Ａは、化合物２の形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

発明の詳細な説明
本発明のある特定の態様の一般的記述：
本開示は、少なくとも部分的には、ｃ－ｋｉｔキナーゼをモジュレートする化合物の同定、およびそれを使用してｃ－ｋｉｔキナーゼ関連疾患を処置する方法に基づく。本明細書には、化合物１ならびにその塩および固体形態が開示される：

【化1】

【0025】

化合物１、すなわちＮ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドは、様々なアッセイおよび治療モデルで活性であり、ｃ－ｋｉｔキナーゼの選択的阻害剤として作用する。

【0026】

改善された水溶性、安定性、および製剤化の容易さなどの特徴を与える化合物１の固体形態（例えば、その遊離塩基またはその塩として）を提供することが望ましいと考えられる。したがって本開示は、化合物１の遊離塩基形態および塩形態の両方を提供する。
化合物１の遊離塩基形態

【0027】

化合物１は、様々な物理的形態で存在できることが企図される。例えば、化合物１は、溶液、懸濁液、または固体形態をとることができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、固体形態をとる。化合物１が固体形態をとるとき、前記化合物は、非晶質、結晶質、またはこれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態を、以下により詳細に記述する。

【0028】

一部の実施形態では、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物１の形態を提供する。本明細書で使用される場合、「不純物を実質的に含まない」という用語は、化合物が著しい量の異物を含有しないことを意味する。そのような異物は、異なる形態の化合物１、残留溶媒、または任意のその他の不純物であって、化合物１の調製および／または単離からもたらされ得るものを含み得る。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物１の形態が存在する。本開示のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物１の形態が存在する。

【0029】

一実施形態によれば、化合物１の形態は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、これらのパーセンテージは組成物の全重量に対するものである。別の実施形態によれば、化合物１の形態は、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有し、ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１の形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、いずれかの単一の不純物を約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下含有し；いずれかの単一の不純物を約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下、ある特定の実施形態では、いずれかの単一の不純物を約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下含有する。

【0030】

化合物１の形態に関して示される構造は、化合物１の全ての互変異性形態を含むことも意味する。さらに、本明細書に示される構造は、１個または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換え以外には、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。

【0031】

化合物１は、様々な固体形態で存在できることが見出された。例示的なそのような形態は、本明細書に記述されるものなどの多形を含む。

【0032】

本明細書で使用される場合、「多形」という用語は、化合物またはその塩もしくは溶媒和物が結晶化することができる、異なる結晶構造を指す。

【0033】

ある特定の実施形態では、化合物１は、結晶質固体である。他の実施形態では、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶質固体である。本明細書で使用される場合、「非晶質化合物１を実質的に含まない」という用語は、化合物が、有意な量の非晶質化合物１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶質化合物１が存在する。本開示のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶質化合物１が存在する。

【0034】

遊離塩基化合物１は、少なくとも２つの全く異なる多形形態で存在できることが見出されている。ある特定の実施形態では、本開示は、形態Ｃと本明細書では呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、形態Ｄと本明細書で呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、形態Ｅと本明細書で呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、形態Ｇと本明細書で呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、形態Ｈと本明細書で呼ばれる化合物１の多形形態を提供する。

【0035】

一部の実施形態では、化合物１は非晶質である。一部の実施形態では、化合物１は非晶質であり、結晶質化合物１を実質的に含まない。
化合物１の形態Ｃ

【0036】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、以下の表１に列挙されるピークから選択される、少なくとも１、２、３、４または５つのスペクトルピークを有する形態である。

【表1】

【0037】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される７つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、度２シータ値に関して使用されるとき、記述される値±０．２度２シータを指す。

【0038】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、１０％、２０％、３０％または４０％よりも高い相対強度を有する、表１に列挙されるスペクトルピークのそれぞれを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１Ａに提供されるＸＲＰＤと実質的に類似している。

【0039】

化合物１の形態Ｃを調製するための方法を、以下に記述する。

【0040】

一部の実施形態では、形態Ｃは、化合物１の水和物形態である。一部の実施形態では、形態Ｃは化合物１の二水和物形態である。
化合物１の形態Ｄ

【0041】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、以下の表２に列挙されるピークから選択される、少なくとも１、２、３、４または５つのスペクトルピークを有する形態である。

【表2-1】

【表2-2】

【0042】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される７つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータでの８つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、１０％、２０％、３０％または４０％よりも高い相対強度を有する、表２に列挙されるスペクトルピークのそれぞれを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。

【0043】

ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図２Ａに提示されるＸＲＰＤと実質的に類似している。

【0044】

化合物１の形態Ｄを調製するための方法を、以下に記述する。

【0045】

一部の実施形態では、形態Ｄは、化合物１の無水物形態である。
化合物１の形態Ｅ

【0046】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、以下の表３に列挙されるピークから選択される、少なくとも１、２、３、４または５つのスペクトルピークを有するエタノール溶媒和物形態である。

【表3】

【0047】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータでの６つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、１０％、２０％、３０％または４０％よりも高い相対強度を有する、表３に列挙されるスペクトルピークのそれぞれを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。

【0048】

ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図３Ａに提示されるＸＲＰＤと実質的に類似している。

【0049】

化合物１の形態Ｅを調製するための方法を、以下に記述する。

【0050】

一部の実施形態では、形態Ｅは、化合物１のエタノール溶媒和物形態である。
化合物１の形態Ｇ

【0051】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、以下の表４に列挙されるピークから選択される、少なくとも１、２、３、４または５つのスペクトルピークを有する形態である。

【表4-1】

【表4-2】

【0052】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータでの６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、約５．８、約１２．３、約１６．８、約１７．０、約１７．５、約２２．６、および約２４．６度２シータでの７つを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、１０％、２０％、３０％または４０％よりも高い相対強度を有する、表４に列挙されるスペクトルピークのそれぞれを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。

【0053】

ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図４Ａに提示されるＸＲＰＤと実質的に類似している。

【0054】

化合物１の形態Ｇを調製するための方法を、以下に記述する。

【0055】

一部の実施形態では、形態Ｇは無水物形態である。一部の実施形態では、形態Ｇは、周囲条件下で化合物１の形態Ｃに容易に水和する準安定性無水物である。
化合物１の形態Ｈ

【0056】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、以下の表５に列挙されるピークから選択される、少なくとも１、２、３、４または５つのスペクトルピークを有する形態である。

【表5】

【0057】

一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータでの６つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータでの７つを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、１０％、２０％、３０％または４０％よりも高い相対強度を有する、表５に列挙されるスペクトルピークのそれぞれを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。

【0058】

ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図５Ａに提示されるＸＲＰＤと実質的に類似している。

【0059】

化合物１の形態Ｈを調製するための方法を、以下に記述する。

【0060】

一部の実施形態では、形態Ｈは水和物、半水和物、メタノール溶媒和物またはメタノール溶媒和物／水和物形態である。

【0061】

一部の実施形態では、本開示は、化合物１：

【化2】

を提供し、前記化合物は結晶質である。一部の実施形態では、本開示は、非晶質化合物１を実質的に含まない化合物１を提供する。

【0062】

一部の実施形態では、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。

【0063】

一部の実施形態では、本開示は、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、約１０．１、約１２．５、約１５．２、約１９．７、約２０．９、約２３．０、および約２５．３度２シータのものから選択される、少なくとも２つのピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部の実施形態では、本開示は、形態Ｃのものである化合物１を提供する。一部の実施形態では、本開示は、図１Ａに示されるものと実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0064】

一部の実施形態では、本開示は、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される、少なくとも２つのピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、形態Ｄである化合物１を提供する。一部の実施形態では、本開示は、図２Ａに示されるものと実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0065】

一部の実施形態では、本開示は、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、約１３．１、約１４．３、約１６．４、約１７．２、約１９．２、および約２４．５度２シータのものから選択される、少なくとも２つのピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、形態Ｅのものである化合物１を提供する。一部の実施形態では、本開示は、図３Ａに示されるものと実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0066】

一部の実施形態では、本開示は、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、約１２．９、約１３．２、約１４．１、約１７．９、約２４．６、約２５．４、および約２５．７度２シータのものから選択される、少なくとも２つのピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、形態Ｇのものである、化合物１を提供する。一部の実施形態では、本開示は、図４Ａに示されるものと実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0067】

一部の実施形態では、本開示は、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、約８．９、約９．９、約１３．３、約１５．３、約１７．２、約１７．７、約１９．８、約２６．１度２シータのものから選択される、少なくとも２つのピークをそのＸＲＰＤに有する化合物１を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、形態Ｈのものである化合物１を提供する。一部の実施形態では、本開示は、図５Ａに示されるものと実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物１を提供する。

【0068】

一部の実施形態では、本開示は、化合物１および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【0069】

一部の実施形態では、本開示は、患者におけるｃ－ｋｉｔキナーゼを選択的に阻害する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法はマスト細胞を枯渇させ、それによってマスト細胞関連疾患を処置する。

【0070】

一部の実施形態では、本開示は、患者のｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、患者のマスト細胞関連疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0071】

上記方法の一部の実施形態では、化合物１は形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｇまたは形態Ｈをとる。一部の実施形態では、化合物１は形態Ｃをとる。一部の実施形態では、化合物１は形態Ｄをとる。一部の実施形態では、化合物１は形態Ｅをとる。一部の実施形態では、化合物１は形態Ｇをとる。一部の実施形態では、化合物１は形態Ｈをとる。
化合物１の塩形態

【0072】

一部の実施形態では、酸および化合物１はイオン結合して、以下に記述される化合物２を形成する。化合物２は、様々な物理形態で存在できることが企図される。例えば、化合物２は、溶液、懸濁液、または固体形態をとることができる。ある特定の実施形態では、化合物２は固体形態をとる。化合物２が固体形態をとるとき、前記化合物は、非晶質、結晶質、またはこれらの混合物であってもよい。化合物２の、例示的なそのような固体形態を、以下にさらに詳細に記述する。
化合物２（化合物１の酢酸塩）

【0073】

一実施形態によれば、本開示は、化合物２：

【化3】

によって表される、化合物１の酢酸塩を提供する。

【0074】

酢酸および化合物１はイオン結合して化合物２を形成することが、当業者に理解されよう。化合物２は、様々な物理形態で存在できることが企図される。例えば化合物２は、溶液、懸濁液、または固体形態をとることができる。ある特定の実施形態では、化合物２は固体形態をとる。化合物２が固体形態をとるとき、前記化合物は、非晶質、結晶質、またはこれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態を、以下にさらに詳細に記述する。

【0075】

一部の実施形態では、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物２の形態を提供する。本明細書で使用される場合、「不純物を実質的に含まない」は、化合物が有意な量の異物を含有しないことを意味する。そのような異物は、種々の形態の化合物２、残留溶媒、または任意のその他の不純物であって化合物２の調製および／または単離から得られる可能性のあるものを、含み得る。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物２の形態が存在する。本開示のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物２の形態が存在する。

【0076】

一実施形態によれば、化合物２の形態は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、これらのパーセンテージは組成物の全重量に対するものである。別の実施形態によれば、化合物２の形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物２の形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一の不純物；約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一の不純物、ある特定の実施形態では、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の任意の単一の不純物を含有する。

【0077】

化合物２の形態に関して示される構造は、化合物２の全ての互変異性形態を含むことも意味する。さらに本明細書に示される構造は、１個または複数の同位体濃縮原子の存在のみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換え以外には、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。

【0078】

化合物２は様々な固体形態で存在できることが見出されている。例示的なそのような形態には、本明細書に記述されるものなどの多形が含まれる。

【0079】

ある特定の実施形態では、化合物２は結晶質固体である。他の実施形態では、化合物２は、非晶質化合物２を実質的に含まない結晶質固体である。本明細書で使用される場合、「非晶質化合物２を実質的に含まない」という用語は、化合物が、有意な量の非晶質化合物２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶質化合物２が存在する。本開示のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶質化合物２が存在する。

【0080】

化合物２は、少なくとも１つの明確な多形形態で存在できることが見出されている。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で形態Ｆと呼ばれる化合物２の多形形態を提供する。

【0081】

一部の実施形態では、化合物２は非晶質である。一部の実施形態では、化合物２は非晶質であり、結晶質化合物２を実質的に含まない。
化合物２の形態Ｆ

【0082】

一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、以下の表６に列挙されるピークから選択される、少なくとも１、２、３、４または５つのスペクトルピークを有する。

【表6】

【0083】

一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される２つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される３つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される４つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される５つまたはそれよりも多くのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される６つのピークを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。

【0084】

一部の実施形態では、化合物２の形態Ｆは、１０％、２０％、３０％または４０％よりも高い相対強度を有する、表６に列挙されるスペクトルピークのそれぞれを、その粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図６Ａに提示されるＸＲＰＤと実質的に類似している。

【0085】

化合物２の形態Ｆを調製するための方法を、以下に記述する。

【0086】

一部の実施形態では、本開示は、化合物２：

【化4】

を提供し、前記化合物は結晶質である。一部の実施形態では、本開示は、非晶質化合物２を実質的に含まない化合物２を提供する。

【0087】

一部の実施形態では、本開示は、不純物を実質的に含まない化合物２を提供する。

【0088】

一部の実施形態では、本開示は、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される１つまたは複数のピークをそのＸＲＰＤに有する化合物２を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、約７．８、約１９．１、約２０．３、約２３．８、約２５．３、および約２７．０度２シータのものから選択される、少なくとも２つのピークをそのＸＲＰＤに有する化合物２を提供する。一部のそのような実施形態では、本開示は、形態Ｆのものである化合物２を提供する。

【0089】

一部の実施形態では、本開示は、図６Ａに示されるものと実質的に類似しているＸＲＰＤを有する化合物２を提供する。

【0090】

一部の実施形態では、本開示は、化合物２および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。

【0091】

一部の実施形態では、本開示は、患者におけるｃ－ｋｉｔキナーゼを選択的に阻害する方法であって、前記患者に化合物２またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法はマスト細胞を枯渇させ、それによってマスト細胞関連疾患を処置する。

【0092】

一部の実施形態では、本開示は、患者におけるｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に化合物２またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は患者におけるマスト細胞関連疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に化合物２またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
化合物１およびその塩を提供する一般方法

【0093】

化合物１は、以下に提示される一般スキームに要約されるように、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１の実施例Ｆ１１０に従い調製することができる：

【化5】

【0094】

その式がとりわけ塩化合物２および／またはその特定の形態を包含する、一般式Ａの塩化合物を、以下の一般スキームに開示される方法に従い、化合物１から調製する。

【化6】

【0095】

例えば化合物２およびその形態は、化合物１と適切な酸とを合わせてその酸の塩を形成することにより、化合物１から調製される。したがって本開示の別の態様は、化合物２およびその形態を調製するための方法を提供する。

【0096】

上記にて一般的に記述したように、一部の実施形態では、本開示は、一般式Ａ：

【化7】

の塩化合物を調製するための方法であって：
化合物１：

【化8】

と好適な酸および必要に応じて好適な溶媒とを、式Ａの塩を形成するのに好適な条件下で合わせるステップを含む方法を提供する。

【0097】

一部の実施形態では、好適な酸は酢酸である。一部の実施形態では、本開示は、化合物１の酢酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物１の酢酸塩は化合物２である。ある特定の実施形態では、化合物１の酢酸塩は化合物２の形態Ｆである。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用

【0098】

上記にて一般的に記述されたように、本明細書に記述される化合物１ならびにその薬学的に許容される固体形態および塩は、ｃ－ｋｉｔキナーゼの阻害剤である。本開示のｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害化合物は、一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの標的ｃ－ｋｉｔキナーゼの活性を阻害するうえで用途を見出し得る。対象の方法の態様は、有効量のｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害化合物（例えば、本明細書に記述される）を含む試料を接触させて、所望の活性が存在するか否かを決定することを含む。

【0099】

一態様では、本開示は、ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置することを必要とする対象の、ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、即ち化合物１および２、ならびにその任意の多形形態から選択される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、疾患または障害は、マスト細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、または皮膚科疾患である。一部の実施形態では、疾患または障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、マスト細胞腫瘍、マスト細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病である。

【0100】

別の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物、即ち化合物１および２ならびにそれらの任意の多形形態から選択される化合物であって、ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害の処置を必要とする対象におけるｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害の処置に使用するための化合物を提供する。さらに別の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物、即ち化合物１および２ならびにそれらの任意の多形形態から選択される化合物であって、ｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置することを必要とする対象のｃ－ｋｉｔキナーゼ媒介型疾患または障害を処置するための医薬を製造するための化合物を提供する。一部の実施形態では、疾患または障害は、マスト細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、自己免疫障害、代謝疾患、線維症疾患、または皮膚科疾患である。一部の実施形態では、疾患または障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、蕁麻疹、皮膚症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、黒色腫、消化管間質腫瘍、マスト細胞腫瘍、マスト細胞症、アナフィラキシー症候群、食物アレルギー、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病である。

【0101】

本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本開示に従う治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、記述される化合物は、別の治療剤と共に同時にまたは逐次、個別の単位剤形でまたは単一単位剤形で一緒に投与され得る。したがって本開示は、記述される化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。２種またはそれよりも多くの薬剤は、患者または個体が同時に両方の薬剤に曝露されるとき、典型的には「組合せで」投与されると見なされる。多くの実施形態において、２種またはそれよりも多くの薬剤は、患者または個体が、特定の標的組織または試料中（例えば、脳内、血清内など）で薬剤の治療上関連あるレベルを同時に示すとき、「組合せで」投与されると見なされる。

【0102】

本開示の化合物が、他の薬剤と共に併用治療で投与されるとき、それらは患者に逐次投与されても同時に投与されてもよい。あるいは、本開示による医薬または予防的組成物は、化合物１、または本明細書に記述される任意のその他の化合物、および別の治療または予防的薬剤の組合せを含む。特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、「処置がなされる疾患または状態に適切な薬剤」と呼んでもよい。

【0103】

一部の実施形態では、対象の方法は、治療有効量の１種または複数種の追加の活性剤を投与することを含む。併用治療とは、単一の疾患または状態を処置するのにｃ－ｋｉｔ阻害化合物を別の治療剤との組合せで使用できることを意味する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、本開示の化合物を含む組成物の成分としてまたは異なる組成物の成分として投与することができる別の治療剤の投与と同時に投与される。

【0104】

本願化合物は、様々な治療適用例においてその他の治療剤と組み合わせて投与することができる。併用治療のための、目的の治療適用例には、標的ｃ－ｋｉｔキナーゼの活性が疾患進行の原因または悪化因子であるような適用例が含まれる。したがって本願化合物は、対象における標的ｃ－ｋｉｔキナーゼの阻害が望まれる併用治療に用途を見出している。本開示の組成物および方法で利用される化合物はまた、選択的生物学的性質を高めるように適切な官能基を付加することによって修飾され得る。そのような修正は、当技術分野で公知であり、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、または中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ、経口利用可能性を増大させ、注射による投与を可能にするように溶解度を増大させ、代謝を変化させ、および／または排泄速度を変化させるものを含む。

【0105】

「処置」という用語は、本明細書では、「治療法」という用語と同義で使用され、１）診断された病態、疾患、または障害を治癒させる、遅らせる、その症状を低減させる、および／またはそれらの進行を停止させる、治療的処置または手段と、２）予防的／防止的手段との両方を指す。処置を必要とするものには、特定の医学的疾患または障害を既に有している個体ならびに最終的には障害を得る可能性があるもの（即ち、リスクがあるまたは予防的手段を必要とするもの）が含まれてもよい。

【0106】

本明細書で使用される「対象」という用語は、対象の方法が行われる任意の個体または患者を指す。一般に、対象はヒトであるが、当業者に理解されるように、対象は動物であってもよい。

【0107】

「治療有効量」、「有効用量」、「治療有効用量」、「有効量」、または同様の用語は、本願化合物を投与することによって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本願化合物の量を指す。一般に応答は、患者の症状の改善または所望の生物学的結果のいずれかである。一部の実施形態では、そのような量は、ｃ－ｋｉｔキナーゼを阻害するのに十分であるべきである。

【0108】

一部の実施形態では、ｃ－ｋｉｔ阻害化合物の有効量は、約５０ｎｇ／ｍｌから５０ｐｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌから４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから２０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌから１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌから８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌから９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌから４００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌから約ｎｇ／ｍｌ）の範囲に及ぶ量である。

【0109】

一部の実施形態では、ｃ－ｋｉｔ阻害化合物の有効量は、約１０ｐｇから１００ｍｇ、例えば約１０ｐｇから５０ｐｇ、約５０ｐｇから１５０ｐｇ、約１５０ｐｇから２５０ｐｇ、約２５０ｐｇから５００ｐｇ、約５００ｐｇから７５０ｐｇ、約７５０ｐｇから１ｎｇ、約１ｎｇから１０ｎｇ、約１０ｎｇから５０ｎｇ、約５０ｎｇから１５０ｎｇ、約１５０ｎｇから２５０ｎｇ、約２５０ｎｇから５００ｎｇ、約５００ｎｇから７５０ｎｇ、約７５０ｎｇから１ｍｇ、約１ｐｇから１０ｐｇ、約１０ｐｇから５０ｐｇ、約５０ｐｇから１５０ｐｇ、約１５０ｐｇから２５０ｐｇ、約２５０ｐｇから５００ｐｇ、約５００ｐｇから７５０ｐｇ、約７５０ｐｇから１ｍｇ、約１ｍｇから５０ｍｇ、約１ｍｇから１００ｍｇ、または約５０ｍｇから１００ｍｇの範囲に及ぶ量である。量は、単一用量の量とすることができ、または全１日量とすることができる。全１日量は、約１０ｐｇから１００ｍｇの範囲に及ぶことができ、または約１００ｍｇから５００ｍｇの範囲に及ぶことができ、または約５００ｍｇから１０００ｍｇの範囲に及ぶことができる。

【0110】

本明細書には、本明細書に開示される化合物、例えば化合物１および２ならびにその多形形態のうちのいずれか１種を含む医薬組成物も開示される。

【0111】

「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、かつその薬理学的活性を破壊しない、無毒性担体を指す。これらの組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体は、限定するものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪を含む。

【0112】

活性成分として本明細書に記述される化合物のみ含む医薬組成物において、これらの組成物を投与するための方法は、追加の薬剤または治療を対象に投与するステップをさらに含んでいてもよい。そのような治療には、限定するものではないが貧血治療、糖尿病治療、高血圧治療、コレステロール治療、神経薬理学的薬物、心血管機能を調節する薬物、炎症、免疫機能、血液細胞、ホルモン、およびアンタゴニストの生成を調節する薬物、胃腸機能に影響を及ぼす薬物、微生物疾患の化学療法、ならびに／または新生物疾患の化学療法が含まれる。その他の薬理学的治療には、任意のその他の薬物または任意の薬物クラスに見出される生物学的物質を含めることができる。例えば、その他の薬物のクラスは、アレルギー／風邪／ＥＮＴ治療、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、喘息／肺治療、心血管治療、皮膚科治療、内分泌／代謝治療、胃腸治療、がん治療、免疫学的治療、神経学的治療、眼科治療、精神治療、またはリウマチ学的治療を含むことができる。本明細書に記述される化合物と共に投与することができる薬剤または治療のその他の例は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物を含む。

【0113】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医により求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量であって、下記：（１）疾患を予防すること；例えば疾患、状態または障害に罹り易い可能性があるがまだ疾患の病状または症候を経験または示していない個体の、疾患、状態または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること；例えば疾患、状態または障害の病状または症候を経験しまたは示している個体の、疾患、状態または障害を阻害すること（即ち、病状および／または症候のさらなる発症を抑止すること）、および（３）疾患を寛解させること；例えば疾患、状態または障害の病状または症候を経験しているかまたは示している個体の疾患、状態または障害を寛解させること（即ち、病状および／または症候を反転させること）の、１つまたは複数を含むものを指す。
薬学的に許容される組成物

【0114】

化合物および組成物は、本開示の方法により、上記提示される障害を処置しまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態、ならびに同様のものに応じて対象ごとに変わることになる。本開示の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、投薬単位形態で製剤化される。本明細書で使用される「投薬単位形態」という表現は、処置がなされる患者に適切な薬剤の、物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の合計１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決められることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置されている障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存することになる。

【0115】

本開示の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、処置がなされる感染の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴下によるなど）、頬側、口腔または鼻腔スプレーなどとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重から約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ対象体重から約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口的に投与されて、所望の治療効果を得る。

【0116】

経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有していてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。

【0117】

注射可能な調製物、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従い製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒に加えられた滅菌注射可能溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよく、例えば１，３－ブタンジオールに溶解した溶液であってもよい。用いられてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、米局方Ｒｉｎｇｅｒ液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として都合良く用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を、用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

【0118】

注射可能製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水またはその他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0119】

本開示の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは不十分な水溶性を持つ結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶質形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の遅い吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。化合物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤も、化合物を、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに取り込むことによって調製される。

【0120】

直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本開示の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣の腔内で溶融して活性化合物を放出する、好適な非刺激賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐薬蝋と、混合することによって調製することができる坐薬である。

【0121】

経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）崩壊剤、例えば寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸カルシウム、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。

【0122】

類似のタイプの固体組成物がまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤の分野で周知の腸溶性コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含有していてもよく、また、活性剤（複数可）を腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、放出する、必要に応じて遅延状態で放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる組成物を組み込む例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられてもよい。

【0123】

活性化合物は、上述の１種または複数種の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にあるとすることもできる。錠剤、糖衣、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠滑沢剤およびその他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶質セルロースを含んでいてもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは必要に応じて乳白剤を含有していてもよく、また、活性成分（複数可）を腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、放出する、組成物のものとすることもできる。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

【0124】

本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または必要とされ得る緩衝剤と混合される。眼科製剤、点耳薬、および点眼薬も、本開示の範囲内であることが企図される。さらに本開示は、経皮パッチの使用を企図し、身体への化合物の制御送達をもたらす追加の利点を有する。そのような剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤も、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるのに使用することができる。速度は、速度制御膜を設けるかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって、制御することができる。

【0125】

本開示の態様のそれぞれの全ての特徴は、必要な変更を加えて全てのその他の態様に適用される。特許、特許出願および学術論文を含むがこれらに限定されない本明細書で言及される参考文献のそれぞれは、その全体があたかも完全に記述されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

【0126】

本明細書に記述される本開示をより完全に理解し得るようにするため、以下の実施例を述べる。これらの実施例は、単に例示を目的とするものであり、本開示を如何様にも限定すると解釈するものではないことを、理解すべきである。

【実施例】

【0127】

以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物が以下の一般手順に従い調製される。一般方法は本開示のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般方法および当業者に公知のその他の方法は、本明細書に記述される全ての化合物およびサブクラスならびにこれらの化合物のそれぞれの種に適用できることが理解されよう。

【表A】

分析方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）方法Ａ

【0128】

ＸＲＰＤパターンを、Ｘ線回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ Ｐｅｒｔ３）で特定した。使用されるＸＲＰＤパラメーターを表Ａ１に列挙する：

【表A1】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）方法Ｂ

【0129】

ＸＲＰＤ分析を、３から３５°２θの間で試料をスキャンする、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで実施した。材料を穏やかに粉砕していかなる凝集体もほぐし、Ｍｙｌａｒポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレート上に投入して、試料を支持した。次いでマルチウェルプレートを回折計内に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を使用して、透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７秒）で走行するＣｕ Ｋ放射線（α_１λ＝１．５４０６０Å；α_２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α_１：α_２比＝０．５）を使用して分析した。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を使用して、データを視覚化し画像を作成した。
熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量計（ＤＳＣ）

【0130】

およそ５～１０ｍｇの材料を、事前に風袋測定した開放アルミニウムパンに加え、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣに投入し、室温で保持した。次いで試料を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃に加熱し、その時間中に試料重量の変化を、熱流応答と共に記録した（ＤＳＣ）。窒素を、２００ｃｍ^３／分の流量で試料パージガスとして使用した。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）

【0131】

およそ１０ｍｇの試料を、メッシュ蒸気収着バランスパンに入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ－１／ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ／ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着バランスに投入した。試料を、１０％増分で４０から９０％までの相対湿度（ＲＨ）の上昇プロファイルに供し、試料を各ステップで、安定な重量が実現されるまで２５℃で維持した（ｄｍ／ｄｔ ０．００４％、最小ステップ長３０分、最大ステップ長５００分）。収着サイクルの終了後、試料を、同じ手順を使用して０％ＲＨまで乾燥し、次いで第２の収着サイクルで元の４０％ＲＨに戻した。２サイクルを行った。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を決定するのを可能にした。次いでＸＲＰＤ分析を、保持された任意の固体に関して実施した。
プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ－ＮＭＲ）

【0132】

^１Ｈ溶液ＮＭＲを、５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で収集した。試料を、約１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ－ｄ６で調製した。
水分活性メーター

【0133】

水分活性測定を、検証済みのＡＱＵＡＬａｂ ＴＤＬ Ｗａｔｅｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｓｅｒｉｅｓ ４で行った。２つの測定値を試料ごとに得て、２つの値の平均を得た。
生体関連媒体の調製
擬似胃液（ＳＧＦ）

【0134】

約２００ｍｇの塩化ナトリウムおよび約１００ｍｇのＴｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００を、１００ｍＬメスフラスコに計量した。約１００ｍＬの精製水をフラスコに加え、溶液を、全ての固形分が完全に溶解するまで超音波処理した。１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを１．８に調整し、溶液を十分混合し、ｐＨをｐＨ計でチェックした。
絶食状態擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）

【0135】

約１７０ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基性、約２１ｍｇの水酸化ナトリウム、および約３１０ｍｇの塩化ナトリウムを、５０ｍＬメスフラスコに計量した。約５０ｍＬの精製水をフラスコに加え、溶液を、全ての固形分が完全に溶解するまで超音波処理した。ｐＨをｐＨ６．５に調整した。約２２ｍｇの擬似腸液（ＳＩＦ）粉末を、個別の１０ｍＬメスフラスコに加えた。ｐＨ６．５の緩衝溶液を１０ｍＬメスフラスコに加えて、１０ｍＬの合計体積に到達させ、溶液を十分混合した。
摂食状態擬似腸液（ＦｅＳＳＩＦ）

【0136】

約０．４１ｍｇの氷酢酸、約２０２ｍｇの水酸化ナトリウム、および約５９４ｍｇの塩化ナトリウムを、５０ｍＬメスフラスコに計量した。約５０ｍＬの精製水をフラスコに加え、溶液を、全ての固形分が完全に溶解するまで超音波処理した。ｐＨを、ｐＨ５．０に調整した。約１１２ｍｇの擬似腸液（ＳＩＦ）粉末を、個別の１０ｍＬメスフラスコに加えた。ｐＨ５．０の緩衝溶液を１０ｍＬメスフラスコに加えて、１０ｍＬの合計体積に到達させ、溶液を十分混合した。
（実施例１）
化合物１の遊離塩基形態Ａ、Ｈ^Ａ、Ｈ^Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＨの調製

【化9】

化合物１の形態Ａ

【0137】

化合物１の形態Ａを、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８６５８２に開示されるように調製した：

【0138】

手順Ａ： 約２．０ｇの非晶質化合物１（ＷＯ２０１３／０３３０７０Ａ１の実施例Ｆ１１０で調製される）を、４０ｍＬのＩＰＡに７０℃で溶解し、機械的に３時間撹拌し、透明な溶液を得た。次いで溶液を室温に冷却し、一晩、連続的に撹拌した。沈殿物が一晩かけて形成され、沈殿物を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、６０℃で真空下で一晩乾燥した。

【0139】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ａを実証した。小さいＴＧＡ重量損失および対応するＤＳＣシグナルに基づき、形態Ａは無水物であると仮定した。

【0140】

表７は、化合物１の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表7】

化合物１の形態Ｈ^Ａ

【0141】

化合物１の形態Ｈ^Ａを、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８６５８２に開示されるように調製した：

【0142】

手順Ａ： 約２００ｍｇの化合物１の形態Ａを、３．０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、１０００ｒｐｍで５日間、室温で撹拌した。懸濁液を遠心分離し、固形分を真空下で乾燥した。

【0143】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｈ^Ａを実証した。０．８モルの水に対応する、１５０℃までで３．８％のＴＧＡ重量損失に基づき、形態Ｈ^Ａは水和物または半水和物であると仮定した。

【0144】

表８は、化合物１の形態Ｈ^Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表8】

化合物１の形態Ｈ^Ｂ

【0145】

化合物１の形態Ｈ^Ｂを、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８６５８２に開示されるように調製した：

【0146】

手順Ａ： 約１０ｍｇの化合物１の形態Ａを、水が入っているバイアルに２週間、入れた。固体を懸濁液から単離し、形態Ａが形態Ｈ^Ｂに変換されたことを観察した。

【0147】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｈ^Ｂを実証した。１．１モルの水に対応する、１５０℃までで５．４％のＴＧＡ重量損失に基づき、形態Ｈ^Ｂは水和物であると仮定した。

【0148】

表９は、化合物１の形態Ｈ^Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表9】

化合物１の形態Ｃ

【0149】

化合物１の形態Ｃを、下記の通り調製した：

【0150】

手順Ａ： 低速蒸発スクリーン－ 約２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、３ｍＬのガラスバイアル中で１．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。試料を振盪させ、懸濁液を、ＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過した。バイアルをいくつかのピンホールで穴を開けたＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で密封した状態で、濾液をゆっくり室温で蒸発させた。得られた固形分を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。

【0151】

手順Ｂ： 室温スラリースクリーン－ 約２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬの水に懸濁した。懸濁液を約７日間、室温で磁気的に（約１０００ｒｐｍ）撹拌した後、残った固形分をＸＲＰＤ分析用に単離した。

【0152】

手順Ｃ： 化合物１の形態Ａ（２０１．２ｍｇ）を３．０ｍＬ Ｈ_２Ｏに懸濁し、１０００ｒｐｍで５日間、室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、固形分を真空下で乾燥した。

【0153】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｃを実証した。

【0154】

上記表１を、以下に再現し、化合物１の形態Ｃについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表1A】

【0155】

図１Ａは、化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。

【0156】

図１Ｂは、化合物１の形態Ｃの、ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。化合物１の形態ＣのＤＳＣサーモグラムは、約９６℃および約１７１℃での吸熱ピークならびに約１１１℃での発熱ピークを特徴とした。いかなる特定の理論にも限定するものではないが、約９６℃および約１１１℃での弱い事象は、形態Ｃの溶融および形態Ａへの再結晶化に起因し得、約１７１℃での鋭い吸熱事象は、形態Ａの溶融に起因することが提示される。１００℃までで７．５％の重量損失が、ＴＧＡ曲線で観察され、これは１．７モルの水の損失に相当し、形態Ｃが二水和物であることを示唆している。

【0157】

図１Ｃは、化合物１の形態Ｃの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。

【0158】

図１Ｄおよび１Ｅは、化合物１の形態ＣのＤＶＳプロットを示す。形態Ｃは、約８０％ＲＨまで再水和され、２０％から９０％ＲＨの間で０．６％の全質量摂取を起こし、２０％ＲＨ未満で質量損失を示した。２０％ＲＨ未満では、形態Ｃは８．６％の質量損失を起こし、２当量の水にほぼ等しい。

【0159】

図１Ｆは、化合物１の形態Ｃの、当初の単離された形態、ＤＶＳ実験後の材料、および真空下で乾燥した後の材料を比較している、一組のＸＲＰＤパターンを示す。ＤＶＳ後、形態Ｃは化合物１の形態Ｇに変換した。形態Ｇは、形態Ｃの真空乾燥後にも観察された。
化合物１の形態Ｄ

【0160】

化合物１の形態Ｄを、下記の通り調製した：

【0161】

手順Ａ： ５０℃スラリースクリーン－ 約２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＩＰＡ中に懸濁した。試料を５０℃で約７日間、磁気的に（約１０００ｒｐｍ）撹拌し、残りの固形分をＸＲＰＤ分析用に単離した。

【0162】

手順Ｂ： ５０℃スラリースクリーン－ 約２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＣＰＭＥに懸濁した。試料を５０℃で約７日間、磁気的に（約１０００ｒｐｍ）撹拌し、残りの固形分をＸＲＰＤ分析用に単離した。

【0163】

手順Ｃ： 貧溶媒添加スクリーン－ 約２０ｍｇの化合物１の形態ＡをＤＣＭに溶解して透明な溶液を得、その溶液を磁気的に撹拌し（約１０００ｒｐｍ）、その後、沈殿物が現れるまでＭＴＢＥを添加した。得られた沈殿物を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。

【0164】

手順Ｄ： 貧溶媒添加スクリーン－ 約２０ｍｇの化合物１の形態Ａをピリジンに溶解して透明な溶液を得、その溶液を磁気的に撹拌し（約１０００ｒｐｍ）、その後、沈殿物が現れるまでＥｔＯＡｃを添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析用に単離した。

【0165】

手順Ｅ： ２０４．５ｍｇの化合物１の形態Ａを、３．０ｍＬ ＩＰＡに懸濁し、１０００ｒｐｍで５日間、室温で撹拌した。懸濁液を遠心分離し、固形分を真空下で乾燥した。

【0166】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｄを実証した。

【0167】

上記表２を以下に再現し、化合物１の形態Ｄについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表2A】

【0168】

図２Ａは、化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。

【0169】

図２Ｂは、化合物１の形態ＤのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。化合物１の形態ＤのＤＳＣサーモグラムは、約１７５℃での吸熱ピークを特徴とした。最小重量損失が、ＴＧＡ曲線上で約２５０℃まで観察され、形態Ｄが無水物であることを示唆している。

【0170】

図２Ｃは、化合物１の形態Ｄの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、残留ＩＰＡを示さなかった。

【0171】

図２Ｄは、化合物１の形態Ｄの可変温度ＸＲＰＤを示す。可変温度実験は、ＴＧＡ曲線で観察された重量損失をさらに調査するために実施した。ＶＴ－ＸＲＰＤは、Ｎ_２パージ下での１５０℃への加熱または３０℃への冷却で形態変化を示さず、したがって化合物１の形態Ｄは、無水物と仮定した。
化合物１の形態Ｅ

【0172】

化合物１の形態Ｅを、以下の通り調製した：

【0173】

手順Ａ： ２０ｍｇの化合物１の形態Ａまたは非晶質化合物１を、１ｍＬのＥｔＯＨ／ヘプタン（５０：５０％ｖ／ｖ）が入っているバイアルに加えて、スラリーを形成した。バイアルを２５℃で２４時間撹拌した。２４時間後、固形分を、遠心濾過により単離した。

【0174】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｅを実証した。

【0175】

上記表３を以下に再現し、化合物１の形態Ｅについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表3A】

【0176】

図３Ａは、化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。

【0177】

図３Ｂは、化合物１の形態ＥのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。化合物１の形態ＥのＤＳＣサーモグラムは、約６３℃および約１７２℃での吸熱ピークを特徴とした。１００℃までで９．９％の重量損失がＴＧＡ曲線上で観察され、これは約０．９当量のＥｔＯＨに等しい。いかなる特定の理論にも限定するものではないが、重量損失および６３℃での吸熱事象はＥｔＯＨの脱溶媒和に起因するとすることができる。

【0178】

図３Ｃは、化合物１の形態Ｅの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物１の形態Ｇ

【0179】

化合物１の形態Ｇを、下記の通り調製した：

【0180】

手順Ａ： 化合物１の形態Ｃを、約２時間、４０℃で真空下で乾燥した。乾燥後、形態Ｇを回収した。

【0181】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｇを実証した。

【0182】

上記表４を以下に再現し、化合物１の形態Ｇについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表4A】

【0183】

図４Ａは、化合物１の形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。

【0184】

図４Ｂは、化合物１の形態Ｇの試料から収集された、ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。収集されたＤＳＣサーモグラムは、約１０９℃および約１７２℃での吸熱ピークならびに約１１８℃での発熱ピークを特徴とした。１００℃までで７．７％の重量損失が、ＴＧＡ曲線上で観察された。いかなる特定の理論にも限定するものではないが、化合物１の形態Ｇの試料から収集されたＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースが形態Ｃに関して収集されたＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースに非常に似ているという事実に基づくと、形態Ｇが、周囲条件下で形態Ｃへと容易に再水和される、準安定な無水物形態であるとの提案がなされる。
化合物１の形態Ｈ

【0185】

化合物１の形態Ｈを以下のように調製した：

【0186】

手順Ａ： ２０ｍｇの形態Ａを、水分活性（ａ_Ｗ）が０．５１４５または０．６９６５であるＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液が入っているバイアルに加えた。スラリーを２５℃で２４時間撹拌した。２４時間後、固形分の一定分量を遠心濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。残りのスラリー試料をさらに５日間（合計６日）撹拌した。固形分を６日後に単離し、ＸＲＰＤにより分析した。形態Ｈは、０．５１４５および０．６９６５ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液の両方の２４時間一定分量で、ならびに０．６９６５ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液からの６日試料で観察された。

【0187】

手順Ｂ： ２０ｍｇの非晶質化合物１を、水分活性（ａ_Ｗ）が０．３２４２であるＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液が入っているバイアルに加えた。スラリーを２５℃で７２時間撹拌した。７２時間後、固形分を遠心濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。形態Ｈは、０．５１４５および０．６９６５ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液の両方の２４時間一定分量で、ならびに０．６９６５ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液からの６日試料で観察された。

【0188】

得られた材料の特徴付けは、化合物１の遊離塩基の結晶質形態Ｈを実証した。

【0189】

上記表５を以下に再現し、化合物１の形態Ｈについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表5A-1】

【表5A-2】

【0190】

図５Ａは、化合物１の形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。

【0191】

図５Ｂは、化合物１の形態ＨのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを示す。化合物１の形態ＨのＤＳＣサーモグラムは、約６３℃および約１７３℃での吸熱ピークならびに約１１８℃での発熱ピークを特徴とした。１００℃までの２．３％の重量損失が、ＴＧＡ曲線上で観察された。いかなる特定の理論にも限定するものではないが、２．３％の重量損失は、およそ０．３当量のメタノールまたは０．５当量の水の損失に起因するとすることができる。

【0192】

図５Ｃは、化合物１の形態Ｈの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。ＮＭＲデータは、およそ０．１当量のＭｅＯＨが、単離された材料中に存在したことを示唆する。
（実施例２）
化合物２の酢酸塩形態Ｆの調製
化合物２の形態Ｆ

【0193】

化合物２の形態Ｆを、下記の通り調製した：

【0194】

手順Ａ： ２０ｍｇの化合物１の形態Ａまたは２０ｍｇの非晶質化合物１を、ｐＨ４．５の１ｍＬの酢酸緩衝溶液に添加して、スラリーを形成した。スラリーを２５℃で２４時間撹拌した。２４時間後、化合物２の酢酸塩形態Ｆを、遠心濾過によりスラリーから単離し、ＸＲＰＤにより分析した。

【0195】

得られた材料の特徴付けは、化合物２の結晶質形態Ｆを実証した。

【0196】

上記表６を以下に再現し、化合物２の形態Ｆについて観察されたＸ線回折ピークを示す。

【表6A-1】

【表6A-2】

【0197】

図６Ａは、化合物２の形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
（実施例３）
結晶形態の相互変換研究
無水物間の競合スラリー実験

【0198】

競合スラリー実験を、ＩＰＡ／ＩＰＡｃ中、室温／５０℃で、化合物１の無水物形態Ａと化合物１の形態Ｄとの間で行った。化合物１の形態Ａを各溶媒に添加して、室温または５０℃でスラリーを形成し、２時間撹拌した。次いでスラリーを濾過して飽和溶液を得た。約１０ｍｇの化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｄのそれぞれを各溶液に添加して、室温または５０℃で混合スラリーを形成した。表９にまとめるように、化合物１の形態Ｈ^Ａまたは化合物１の形態Ｄがスラリーから得られ、形態Ｈ^Ａおよび形態Ｄが室温および５０℃で形態Ａよりも熱力学的により安定であったことを示す。化合物１の形態Ｈ^Ａの形成は、溶媒中の残留水または周囲湿度（スラリー実験中、約３５％の湿度）により引き起こされると仮定される。

【表10】

無水物間での代替の競合スラリー実験

【0199】

競合スラリー実験を、エタノール／ヘプタン（５０：５０ ｖ／ｖ）または２－ＭｅＴＨＦ中、２５℃で行った。化合物１の形態Ａ（２０ｍｇ）を各溶媒に添加してスラリーを形成し、２５℃で６時間撹拌した。次いでスラリーを、飽和溶液を得るために遠心濾過により濾過して固形分を除去した。飽和溶液に、それぞれ５ｍｇの化合物１の形態Ａ、形態Ｄおよび形態Ｅを添加した。得られたスラリーを２５℃で６時間撹拌した。２４時間後、両方のスラリーは形態Ｈ^Ａをもたらした。
無水物および水和物の間での競合スラリー実験

【0200】

競合スラリー実験を、無水物形態Ｄ、ならびに水和物形態Ｈ^Ａ、Ｈ^Ｂ、およびＣの間で、様々な含水量を持つＩＰＡ中、室温で行った。化合物１の形態Ａを各溶液に添加して、室温でスラリーを形成し、２時間撹拌した。次いでスラリーを濾過して飽和溶液を得た。形態Ｈ^Ａ、Ｈ^Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれ約５ｍｇを各溶液に添加して、室温でスラリーを形成した。表１０にまとめるように、形態Ｈ^Ａが、４日後にａ_Ｗが０．２～０．８であるスラリーから得られた。形態Ｄおよび形態Ｈ^Ａの混合物が、２０日後に１００％ＩＰＡスラリーから得られ、形態Ｃおよび形態Ｈ^Ａの混合物が、２０日後に１００％Ｈ_２Ｏスラリーから得られた。

【表11】

ＳＧＦ中でのスラリー実験

【0201】

競合スラリー実験を、ＳＧＦ中、形態Ａ、Ｈ^Ａ、Ｈ^Ｂ、ＣおよびＤに関して行った。約１０ｍｇの各形態を別々のＨＰＬＣバイアルに加え、その後、１．０ｍＬ ＳＧＦを添加してスラリーを形成した。スラリーを３７℃に加熱し、５００ｒｐｍで撹拌した。２時間または２４時間後、試料を遠心分離し、ＸＲＰＤ試験用に固形分を収集した。結果を表１１にまとめる。形態Ｈ^Ａ、形態Ｈ^Ｂおよび形態Ｃに関し、ＳＧＦ中で２時間および２４時間後に形態変化は観察されなかった。形態Ａは、２時間および２４時間後にＳＧＦ中で形態Ｃに変換された。形態Ｄは２時間後にＳＧＦ中で形態Ｃに変換され、形態ＣおよびＨＣｌ塩形態の混合物が、２４時間後に観察された。

【表12】

（実施例４）
水和マッピングおよび緩衝媒体実験

【0202】

化合物１の水和マップを確立するため、様々な水分活性（ａ_Ｗ）を持つ溶液を調製し、ａ_Ｗを、水分活性計を使用して測定した。以下の表１３は、調査された溶媒系およびそれらの対応する測定した水分活性を詳述する。

【表13-1】

【表13-2】

形態Ａで開始する水和マッピング

【0203】

２３×２０ｍｇの化合物１の形態Ａを、バイアルに計量した。１ｍＬの溶媒（上記表を参照）を各バイアルに添加して、スラリーを形成した。数秒間手動で振盪した後、溶液が観察されたところで、さらに約１０から２０ｍｇの固体を添加してスラリーを生成した。追加の固体を２－ＭｅＴＨＦ、水／２－ＭｅＴＨＦ（１：９９％ｖ／ｖ）、アセトン／水（ａ_ｗは０．９２）、およびメタノール／水（ａ_ｗは０．１１）の試料に添加した。次いで全てのスラリーを２５℃で２４時間撹拌した。２４時間後、固体の一定分量を遠心濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。残りのスラリーをさらに５日間（合計で６日間）撹拌した。固形分を単離し、ＸＲＰＤにより分析した。全ての同定された形態を、ＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＳＣ、および^１Ｈ ＮＭＲ（十分な材料が利用可能な場合）によって分析した。これらの水和マッピング実験の結果を以下の表１４に示す。

【表14-1】

【表14-2】

非晶質化合物１で開始する水和マッピング

【0204】

非晶質材料を調製するため、４８０ｍｇの化合物１の形態Ａをバイアルに計量し、その後、２４ｍＬ １，４－ジオキサンに溶解した。次いで得られた溶液を、２４本のバイアルに均等に分割し、その後、－５０℃の凍結乾燥器のチャンバーに入れて、試料を完全に凍結した。次いで試料を一晩（およそ１８時間）凍結乾燥し、綿毛状のオフホワイトの固形分を回収した。１本のバイアルからの固体の小さいサブ試料をＸＲＰＤにより分析して、非晶質化が生じたことを確認した。非晶質材料のその他の２３本のバイアルを使用して、上記の調製された溶液１ｍＬを各バイアルに添加することにより、スラリーを調製した。前回同様、短時間の手動撹拌で溶液が観察されたところに、さらに約１０から２０ｍｇの非晶質材料を添加してスラリーを調製した。追加の固体を２－ＭｅＴＨＦ、アセトン／水（ａ_ｗが０．１４および０．２８）、メタノール／水（ａ_ｗが０．１１）、およびアセトニトリル／水（ａ_ｗが０．１１）試料に添加した。次いで全てのスラリーを２５℃で７２時間撹拌した。７２時間後、固体の一定分量を、遠心濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。これらの水和マッピング実験の結果を、以下の表１５に示す。

【表15】

エタノール／炭化水素混合物

【0205】

形態Ａ投入および非晶質投入実験に関して上記で記述された方法を使用して、５×２０ｍｇの形態Ａスラリーおよび５×２０ｍｇの非晶質投入スラリーを、１ｍＬの溶媒（以下の表１６参照）を各バイアルに添加することにより調製し、得られたスラリーを２５℃で２４時間撹拌した。２４時間後、固体の一定分量を、遠心濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。これらの水和マッピング実験の結果を以下の表１６に示す。

【表16】

（実施例５）
緩衝媒体中の形態調査

【0206】

緩衝系における化合物１の多形の状況を調査するため、５×２０ｍｇの形態Ａスラリーおよび５×２０ｍｇの非晶質スラリー（上記水和マッピング実験で記述された方法を使用して調製された非晶質材料）を、１ｍＬの緩衝液を各バイアルに添加することにより調製し、得られたスラリーを２５℃で２４時間撹拌した。ｐＨを、緩衝剤添加後および２４時間の撹拌後に測定した。２４時間後、固体の一定分量を、遠心濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。

【表17】

【表18】

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【国際調査報告】