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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-15
(54)【発明の名称】Ｃ－ヌクレオシド化合物の合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230807BHJP
A61K 31/53 20060101ALN20230807BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
A61K31/53
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023503016
(86)(22)【出願日】2021-07-15
(85)【翻訳文提出日】2023-03-06
(86)【国際出願番号】 CN2021106520
(87)【国際公開番号】W WO2022012630
(87)【国際公開日】2022-01-20
(31)【優先権主張番号】202010692306.3
(32)【優先日】2020-07-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517105445
【氏名又は名称】スーチュワン ユニバーシティ
(71)【出願人】
【識別番号】519255447
【氏名又は名称】アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ
(71)【出願人】
【識別番号】523015415
【氏名又は名称】チョントゥー アウポン ファーマシューティカルズ カンパニー，リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100108903
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和広
(74)【代理人】
【識別番号】100123593
【弁理士】
【氏名又は名称】関根 宣夫
(74)【代理人】
【識別番号】100208225
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 修二郎
(74)【代理人】
【識別番号】100217179
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 智史
(74)【代理人】
【識別番号】100227592
【弁理士】
【氏名又は名称】孔 詩麒
(72)【発明者】
【氏名】チン ヨン
(72)【発明者】
【氏名】チョン ウー
(72)【発明者】
【氏名】シュエ フェイ
(72)【発明者】
【氏名】リウ シアオユイ
(72)【発明者】
【氏名】ワン ユイ
(72)【発明者】
【氏名】チョウ シアオハン
(72)【発明者】
【氏名】リウ ポー
(72)【発明者】
【氏名】ワン コー
(72)【発明者】
【氏名】ヤン リーカイ
(72)【発明者】
【氏名】チョウ ルイチエ
(72)【発明者】
【氏名】シアオ ヤーシン
(72)【発明者】
【氏名】シュエ ファンリン
(72)【発明者】
【氏名】チャン ミンチエ
(72)【発明者】
【氏名】ソン ハオ
(72)【発明者】
【氏名】チョン チーピン
(72)【発明者】
【氏名】リー ソン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC07
4C050EE03
4C050FF10
4C050GG04
4C050HH02
4C086AA04
4C086CB05
4C086NA20
4C086ZB33
(57)【要約】
式(ＩＩＩ)で表されるＣ－ヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法を開示する。本方法は、反応収率が高く、操作が簡単であり、単一の金属試薬を使用し、安定した反応温度条件を有し、操作プロセス中に反応系に頻繁な変更を必要とせず、スケールアップ合成に適しており、レムデシビルの大規模製造に適しており、低コストである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法であって、該方法が、
ａ）式ＩＩで表される化合物を提供すること、
ｂ）溶媒中、式４で表される第二級アミン、金属リチウム試薬及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンの存在下に、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
【化1】
式１で表される化合物において、Ｘはハロゲンであり、
式４で表される第二級アミンにおいて、各Ｒは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって置換又は非置換ピペリジン又はピロリジン（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン)を形成し、
式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、メチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＢＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ｔｅｒｔ－ブチル又はアリルであり、
式ＩＩＩで表される化合物において、
【化2】
方法。
【請求項2】
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子である、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項3】
各Ｒが、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になってピペリジン、ピロリジン又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを形成し、好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロプロピルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン又はジブチルアミンである、
請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項4】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが、それぞれ独立してベンジル基（Ｂｎ）である、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項5】
前記溶媒が、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランである、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項6】
前記金属リチウム試薬が、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、リチウムトリエチルボロヒドリド、 リチウムボロヒドリド、リチウムアミド又はリチウムヒドリドであり、好ましくはｎ－ブチルリチウムである、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項7】
工程ｂ）が、ｂ１） 式１で表される化合物及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを溶媒に溶解し、式４で表される第二級アミンを加えて混合物を得ること、
ｂ２） ｂ１）で得られた混合物に金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を順次に加え、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得ること
を含む、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項8】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを反応させる際に、式１で表される化合物の初期濃度が、０．０６～０．３モル／Ｌ、例えば、０．０８モル／Ｌ、０．１モル／Ｌ、０．１５モル／Ｌ、０．１８モル／Ｌ、０．２モル／Ｌ、０．２５モル／Ｌである、請求項１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項9】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃）の温度で反応させる、請求項１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項10】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との供給モル比が、１：１．５～３であり、好ましくは、式１で表される化合物とリチウム金属試薬との供給モル比は１：３．５～４．５であり、
好ましくは、式１で表される化合物と１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンとの供給モル比は１：１～１．５であり、
好ましくは、式１で表される化合物と式４で表される第二級アミンとの供給モル比は、１：１～１．５である、
請求項１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項11】
工程ｂ）が、無水及び無酸素の条件下で実施され、好ましくは、前記金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を、ｂ１）で得られた混合物に、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃）の温度で順次に加える、
請求項１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項12】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との反応が、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを使用することにより、ビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【化3】
式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含む、
請求項１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項13】
Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法であって、１）溶媒中、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを用いてビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【化4】
３）式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
ここで、前記溶媒、Ｘ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、
【化5】
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年７月１７日に出願された中国出願第２０２０１０６９２３０６．３号明細書に基づき、その優先権を主張し、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【0002】
技術分野
本出願は、医薬品合成の分野に関し、具体的には、レムデシビルのキラル中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物を合成する方法に関する。
本出願は、医薬品合成の分野に関し、具体的には、レムデシビルのキラル中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景技術
ヌクレオシド類似体はウイルスに対してユニークな効果があり、ファビピラビル、ブリンシドフォビル及びガリデシビルなどの様々な小分子ヌクレオシド類似体は、臨床段階である程度の抗ウイルス活性があることがわかっている。ギリアドは多数のヌクレオシド類似体をスクリーニングし、レムデシビルがエボラウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、コロナウイルス、ニパウイルス及びヘンドラウイルスなどに対して優れた阻害活性を示し、また、コロナウイルスＳＡＲＳ-ＣｏＶ-２に対しても高い抗ウイルス活性を示すことを発見した。現在、ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-２ウイルス感染症の治療に関する第ＩＩＩ相臨床試験は、中国、ヨーロッパ及び米国で実施されている。レムデシビルの合成に関する既存の報告において、７－ハロゲン化ピロロ[２,１－ｆ][１，２，４]トリアジン－４－アミン（１）及びその類似体及びＤ－リボノラクトン（２）は出発材料であり、そして、付加反応によりＣ－ヌクレオシド化合物（３）を得て、次いで、さらなる誘導体化によりレムデシビルを調製する。レムデシビルの合成が難しいため、この薬物のさらなる臨床応用研究は深刻に制限されている。
ヌクレオシド類似体はウイルスに対してユニークな効果があり、ファビピラビル、ブリンシドフォビル及びガリデシビルなどの様々な小分子ヌクレオシド類似体は、臨床段階である程度の抗ウイルス活性があることがわかっている。ギリアドは多数のヌクレオシド類似体をスクリーニングし、レムデシビルがエボラウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、コロナウイルス、ニパウイルス及びヘンドラウイルスなどに対して優れた阻害活性を示し、また、コロナウイルスＳＡＲＳ-ＣｏＶ-２に対しても高い抗ウイルス活性を示すことを発見した。現在、ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-２ウイルス感染症の治療に関する第ＩＩＩ相臨床試験は、中国、ヨーロッパ及び米国で実施されている。レムデシビルの合成に関する既存の報告において、７－ハロゲン化ピロロ[２,１－ｆ][１，２，４]トリアジン－４－アミン（１）及びその類似体及びＤ－リボノラクトン（２）は出発材料であり、そして、付加反応によりＣ－ヌクレオシド化合物（３）を得て、次いで、さらなる誘導体化によりレムデシビルを調製する。レムデシビルの合成が難しいため、この薬物のさらなる臨床応用研究は深刻に制限されている。
【0004】
【化1】
【0005】
医薬品の合成では、医薬品製造の全体的なコストを削減するために、出発材料の効率的な合成が重要である。現在、レムデシビル合成の鍵となる付加反応については、報告されている合成法は、主に、７－ブロモピロロ[２,１－f][１，２，４]トリアジン－４－アミン（１ａ）及びＤ‐リボノラクトン（２）がトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）及びｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）の存在下に、化合物１ａのアミノ基を一時的に保護して金属ハロゲン交換反応を行い、次いで、Ｄ－リボノラクトン（２）との付加反応が行われることを含み、目的のＣ－ヌクレオシド化合物（３）は２５％の収率で得ることができる。しかしながら、この合成法は収率が低く、製造コストが高く、追跡臨床研究及び薬物の応用が制限されている（ＷＯ２０１１０３５２５０Ａ１）。
【0006】
【化2】
【0007】
上記の合成方法の収率が低いことを考慮して、Ｓｉｎａ Ｂａｖａｒｉらは、その後、この工程の付加反応を改善した（Ｎａｔｕｒｅ， ２０１６， ５３１， ３８１－３８５）。この改良法において、７－ブロモピロロ[２,１－ｆ][１，２，４]トリアジン－４－アミン（１ａ）の代わりに７－ヨードピロロ[２,１－ｆ][１，２，４]トリアジン－４－アミン（１ｂ）を使用し、グリニャール試薬ＰｈＭｇＣｌ及びｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを使用して、化合物１ｂのアミノ基の一時的なケイ素保護を完了し、次いで、金属-ハロゲン交換を行い、得られた複素環金属 化合物をさらにＤ－リボノラクトン（２）と付加反応させることで、反応収率を４０％まで高めることができる。しかしながら、この反応は化合物１ｂのアミノ基を０℃でフェニルグリニャール試薬を介してＴＭＳＣｌで一時的に保護する必要があり、次いで、－２０℃まで温度を下げ、次いで、イソプロピルグリニャール試薬の作用の下でＤ－リボノラクトン（２）との付加反応を行う。この合成戦略は、供給及び反応プロセス中に反応温度を頻繁に変更し、様々なグリニャール試薬を使用する必要があり、操作が煩雑である。
【0008】
【化3】
【0009】
上記のＴＭＳＣｌを一時保護基として使用する付加方法に加えて、ＴＭＳＣｌの代わりに１,２－ビス(クロロジメチルシリル)エタンを用いて化合物１のアミノ基を一時的に保護する付加方法も文献に開示されている（Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１２， ２２， ２７０５－２７０７； ＷＯ２０１４０４２４３３Ａ２、ＷＯ２０１４０３５１４０Ａ２）。これらの方法は、化合物１のアミノ基の保護及び付加反応を２つを超える金属試薬を使用するか、又は、異なる温度で完了する必要があり、収率が理想的ではない(４０％～６０％)だけでなく、操作も煩雑であり、スケールアップ合成を助長しない。
【0010】
【化4】
【0011】
既存のレポートで報告されているレムデシビルの低収率、煩雑な操作、高コスト及びスケールアップ製造の難しさの問題を考慮すると、そのキラル合成中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物（３）を調製するためのより簡潔で効率的な合成方法を開発することは非常に重要であり、そして新しく開発された方法は、医薬品製造のコストを削減するのに役立ち、それによって医薬品のアクセシビリティの問題を解決し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症に対するレムデシビルの臨床応用を満足させるはずである。
【発明の概要】
【0012】
発明の内容
本出願の目的は、キラルＣ－ヌクレオシド化合物を効率的に調製する方法を提供することである。本出願の別の目的は、キラルＣ－ヌクレオシド化合物を調製するための簡単な方法を提供することである。本出願の別の目的は、実施及びスケールアップが容易なキラルＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法を提供することである。また、本出願の別の目的は、大規模生産が可能なキラルＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法を提供することである。
本出願の目的は、キラルＣ－ヌクレオシド化合物を効率的に調製する方法を提供することである。本出願の別の目的は、キラルＣ－ヌクレオシド化合物を調製するための簡単な方法を提供することである。本出願の別の目的は、実施及びスケールアップが容易なキラルＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法を提供することである。また、本出願の別の目的は、大規模生産が可能なキラルＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法を提供することである。
【0013】
本出願の目的は、以下の技術的解決策によって達成される。
【0014】
式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物又はその塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩで表される化合物を提供すること、
ｂ）溶媒中、式４で表される第二級アミン、金属リチウム試薬及び１，２－ビス(クロロジメチルシリル)エタンの存在下で、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成させること、
ａ）式ＩＩで表される化合物を提供すること、
ｂ）溶媒中、式４で表される第二級アミン、金属リチウム試薬及び１，２－ビス(クロロジメチルシリル)エタンの存在下で、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成させること、
【0015】
【化5】
【0016】
を含み、式１で表される化合物において、Ｘはハロゲンであり、
式４で表される第二級アミンにおいて、各Ｒは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって置換又は非置換ピペリジン又はピロリジン（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン)を形成し、
式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、メチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＢＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ｔｅｒｔ－ブチル又はアリルであり、
式ＩＩＩで表される化合物において、
式４で表される第二級アミンにおいて、各Ｒは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって置換又は非置換ピペリジン又はピロリジン（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン)を形成し、
式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、メチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＢＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ｔｅｒｔ－ブチル又はアリルであり、
式ＩＩＩで表される化合物において、
【0017】
【化6】
【0018】
は、構造式が化合物のα立体配置もしくはβ立体配置、又は、α立体配置とβ立体配置の任意の比率の混合物を表すことができることを示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
幾つかの実施形態において、式１の化合物におけるＸは、臭素原子又はヨウ素原子である。
【0020】
幾つかの実施形態において、式１の化合物のＸは臭素原子である。
【0021】
幾つかの実施形態において、式１の化合物のＸはヨウ素原子である。
【0022】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はトリメチルシリルである。
【0023】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してメチルである。
【0024】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してエチルである。
【0025】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してｎ－プロピルである。
【0026】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してイソプロピルである。
【0027】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してｎ－ブチルである。
【0028】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してイソブチルである。
【0029】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してシクロプロピルである。
【0030】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してシクロブチルである。
【0031】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、それぞれ独立してシクロペンチルである。
【0032】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してシクロヘキシルである。
【0033】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの各Ｒは、独立してトリメチルシリルである。
【0034】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの２つのＲと、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、ピペリジン、ピロリジン又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを形成する。
【0035】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの２つのＲと、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、ピペリジンを形成する。
【0036】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの２つのＲと、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、ピロリジンを形成する。
【0037】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンの２つのＲと、それらが結合している窒素原子とが一緒になって、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを形成する。
【0038】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロプロピルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンである。
【0039】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンである。
【0040】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンは、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンである。
【0041】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンは、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンである。
【0042】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはヘキサメチルジシラザンである。
【0043】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはジイソプロピルアミンである。
【0044】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはジイソブチルアミンである。
【0045】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはジシクロヘキシルアミンである。
【0046】
幾つかの実施形態において、式４の二級アミンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンである。
【0047】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン又はジブチルアミンである。
【0048】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはジエチルアミンである。
【0049】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはジプロピルアミンである。
【0050】
幾つかの実施形態において、式４で表される第二級アミンはジブチルアミンである。
【0051】
幾つかの実施形態において、式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してベンジル（Ｂｎ）である。
【0052】
幾つかの実施形態において、式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、ｐ－メトキシベンジル（ＰＢＭ）である。
【0053】
幾つかの実施形態において、式ＩＩで表される化合物のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してベンジル（Ｂｎ）である。
【0054】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩで表される化合物のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してベンジル（Ｂｎ）である。
【0055】
幾つかの実施形態において、本出願の溶媒は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒である。
【0056】
幾つかの実施形態において、本出願の金属リチウム試薬は、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、リチウムトリエチルボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムアミド又はリチウムヒドリドである。
【0057】
幾つかの実施形態において、本出願の金属リチウム試薬はｎ－ブチルリチウムである。
【0058】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、工程ｂ）は、
ｂ１）式１で表される化合物及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを溶媒に溶解し、式４で表される第二級アミンを加えて混合物を得ること、
ｂ２）ｂ１）で得られた混合物に金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を順次に加え、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得ることを含む。
ｂ１）式１で表される化合物及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを溶媒に溶解し、式４で表される第二級アミンを加えて混合物を得ること、
ｂ２）ｂ１）で得られた混合物に金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を順次に加え、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得ることを含む。
【0059】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、工程ｂ）は、無水及び無酸素の条件下で実施される。
【0060】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を、ｂ１）で得られた混合物に０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃、好ましくは－７８℃）の温度で順次に添加する。
【0061】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を、ｂ１）で得られた混合物に－７０℃～－８０℃の温度で順次に添加する。
【0062】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のＣ－ヌクレオシド化合物を調製するための方法において、金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を、ｂ１）で得られた混合物に－７８℃～－８０℃の温度で順次に添加する。
【0063】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを反応させる際に、式１で表される化合物の初期濃度は０．０６～０．３モル／Ｌ、例えば、０．０８モル／Ｌ、０．１モル／Ｌ、０．１５モル／Ｌ、０．１８モル／Ｌ、０．２モル／Ｌ、０．２５モル／Ｌである。
【0064】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０８～０．２５モル／Ｌである。
【0065】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃、好ましくは－７８℃）の温度で反応させる。
【0066】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と－７０℃～－８０℃の温度で反応させる。
【0067】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と－７８℃～－８０℃の温度で反応させる。
【0068】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．５～３、例えば、約１：１．６、約１：１．８、約１：２である。
【0069】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．６～３である。
【0070】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．８～３である。
【0071】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．９～３である。
【0072】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：２～３である。
【0073】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．６～２．５である。
【0074】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．８～２．５である。
【0075】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：１．９～２．５である。
【0076】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は、１：２～２．５である。
【0077】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０６～０．３モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．５～３である。
【0078】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０６～０．３モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．６～３である。
【0079】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０６～０．３モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．８～３である。
【0080】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０６～０．３モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．９～３である。
【0081】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０６～０．３モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：２～３である。
【0082】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０８～０．２５モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．６～２である。
【0083】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０８～０．２５モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．８～２である。
【0084】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０８～０．２５モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：１．９～２である。
【0085】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式１で表される化合物の初期濃度は０．０８～０．２５モル／Ｌであり、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の供給モル比は１：２～２．５である。
【0086】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と金属リチウム試薬との供給モル比は、１：３．５～４．５、例えば、約１：４である。
【0087】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、化学式１で表される化合物と１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンとの供給モル比は１：１～１．５、例えば、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４である。
【0088】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式４で表される第二級アミンとの供給モル比は、１：１～１．５、例えば、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４である。
【0089】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法において、式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物の反応は、
式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを使用することにより、ビスシリコン保護を経験させ、式５で表される化合物を生成すること、
式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを使用することにより、ビスシリコン保護を経験させ、式５で表される化合物を生成すること、
【0090】
【化7】
【0091】
式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下で、式５で表される化合物がリチウム－ハロゲン交換を経験して、中間体式６（ＭはＬｉである）で表される化合物を生成すること、
式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含む。
式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含む。
【0092】
幾つかの実施形態において、本出願に記載のとおりのＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法の合成スキームは：
【化8】
【0093】
である。この技術スキームの具体的な手順は次のとおりである。複素環式化合物１は、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン、アミン４及びブチルリチウムと順次に混合され、同じ反応温度でリボノラクトン２との付加反応を経験して、ヌクレオシド化合物３の合成を完了する。上記の技術スキームにおいて、化合物１の４位アミン基の一時的なビスシリコン保護(化合物５)は、最初にアミン４及びブチルリチウムの作用下で１,２－ビス(クロロジメチルシリル)エタンで達成され、次いで、アミン４及びブチルリチウムの組み合わせ作用下に、中間体５はリチウム-ハロゲン交換を経験し、得られた複素環式リチウム中間体はリボノラクトン２と付加反応を経験して、Ｃ－ヌクレオシド化合物３の調製を達成する。
【0094】
本出願はまた、Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法を提供し、該方法は、
１）溶媒中で、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを用いてビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
１）溶媒中で、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを用いてビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【0095】
【化9】
【0096】
２）式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下で、式５で表される化合物がリチウム－ハロゲン交換を経験して、中間体式６（式中、ＭはＬｉである）で表される化合物を生成すること、
３）式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物と付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
ここで、溶媒、Ｘ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、
３）式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物と付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
ここで、溶媒、Ｘ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、
【0097】
【化10】
【0098】
の定義、ならびに、反応条件、供給比などは本出願に記載のとおりである。
【0099】
定義
以下で特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図されている。本明細書で使用される技術への言及は、当業者に明らかな同等の技術の変形又は置換を含む、当該技術分野で一般に理解される技術を指すことが意図されている。以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は、本出願をよりよく説明するために示される。
以下で特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することが意図されている。本明細書で使用される技術への言及は、当業者に明らかな同等の技術の変形又は置換を含む、当該技術分野で一般に理解される技術を指すことが意図されている。以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は、本出願をよりよく説明するために示される。
【0100】
本明細書で使用されるときに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」又は「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」という用語、及び本明細書におけるその他の変形は、包括的又は無制限であり、他の列挙されていない要素又は方法工程を排除しない。
【0101】
本明細書で使用されるときに、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基として定義される。幾つかの実施形態において、アルキルは、１～６個、例えば１～４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用されるときに、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルなどの、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基を指す。
【0102】
本明細書で使用されるときに、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する飽和又は不飽和の非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを指し、これは、メチル置換シクロプロピル、メチル置換シクロヘキシルなど、１つ以上（例えば、１、２又は３つ）の適切な置換基で場合により置換されていてもよい。
【0103】
本明細書で使用されるときに、用語「ハロゲン」基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むと定義される。
【0104】
本明細書で使用されるときに、用語「約」は、指定値の±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．１％、±０．０５％、±０．０１％の範囲内の値として理解されるべきである。
【0105】
本出願の有益な効果は以下のとおりである。
本出願によって提供されるレムデシビルのキラル中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法は、１つ以上の下記の利点を有する。
１）この方法は反応収率が高く、例えば収率が４０％以上、好ましくは４５％以上、より好ましくは７０％以上である。
２）この方法は操作が簡単である。
３）この方法は単一の金属試薬を使用する。
４）この方法の反応の温度条件は安定しており、操作プロセスは反応系を頻繁に変更する必要がない。
５）この方法はスケールアップ合成に適しており、レムデシビルの大規模製造に適応することができる。
６）この方法は、レムデシビルのキラル中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物を調製するために使用され、コストが低い。
本出願によって提供されるレムデシビルのキラル中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法は、１つ以上の下記の利点を有する。
１）この方法は反応収率が高く、例えば収率が４０％以上、好ましくは４５％以上、より好ましくは７０％以上である。
２）この方法は操作が簡単である。
３）この方法は単一の金属試薬を使用する。
４）この方法の反応の温度条件は安定しており、操作プロセスは反応系を頻繁に変更する必要がない。
５）この方法はスケールアップ合成に適しており、レムデシビルの大規模製造に適応することができる。
６）この方法は、レムデシビルのキラル中間体Ｃ－ヌクレオシド化合物を調製するために使用され、コストが低い。
【実施例】
【0106】
具体的な実施態様
本出願の技術的態様は、以下でさらに詳細に説明されるが、本出願の保護範囲は、以下の記載に限定されない。
本出願の技術的態様は、以下でさらに詳細に説明されるが、本出願の保護範囲は、以下の記載に限定されない。
【0107】
実施例１ 式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物の合成
【化11】
【0108】
無水及び無酸素の条件下に、化合物１ａ（１０．０ｇ、４６．９４ミリモル）及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１１．１ｇ、５１．６３ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで、式４で表されるジイソプロピルアミン（７．３ｍＬ、５１．６３ミリモル）を添加した。反応溶液に、－７８℃でＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）中のｎ－ブチルリチウム（８１ｍＬ、２０１．８ミリモル）及び式２で表されるリボノラクトン（３９．３ｇ、９３．８８ミリモル）を順次に加えた。反応溶液を－７８℃で２時間反応させ、次いで、水溶液中のクエン酸（１Ｍ、２００ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、反応溶液を室温まで温め、水層を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機層を合わせ、水（１×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×２５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×２５０ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：まず石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から純粋な酢酸エチルに勾配溶出させ、次にメタノール/酢酸エチル＝１０％で溶出)により分離精製し、式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物である白色泡状固体化合物（１９．２ ｇ）を得て、それは収率７４％であった。
【0109】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 11H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 4H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 5.9, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 187.98, 155.88, 148.96, 138.63, 138.43, 138.14, 128.67, 128.14, 128.12, 127.82, 127.54, 127.44, 127.26, 127.21, 127.09, 118.60, 117.51, 103.15, 102.30, 81.91, 80.92, 72.50, 72.33, 71.74, 71.44, 69.42; C32H32N4O5のHRMS計算値552.2373、実測値552.2362。
【0110】
実施例２ 実施例１に記載の方法に従って、化合物１ａ及び式２で表されるリボノラクトンを基質として使用し、式４で表される様々な第二級アミンの作用下で、式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物の合成収率を比較し、得られたデータを下表に示す。
【0111】
【化12】
【0112】
【表1】
【0113】
実施例３
実施例１に記載の方法に従って、化合物１ａを１０グラムのスケールで反応させ、他の反応条件は変更せず、反応溶液中の化合物１ａの濃度及び式２で表されるリボノラクトンの当量数のみを変更した。式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物の合成収率の得られたデータを下記の表に示した。
実施例１に記載の方法に従って、化合物１ａを１０グラムのスケールで反応させ、他の反応条件は変更せず、反応溶液中の化合物１ａの濃度及び式２で表されるリボノラクトンの当量数のみを変更した。式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物の合成収率の得られたデータを下記の表に示した。
【0114】
【表2】
【0115】
実施例４
実施例１に記載の方法に従い、化合物１ａ及び化合物１ｂをそれぞれ基質とし、その他の反応条件は変更せず、１当量の化合物１を、２．５当量の式２で表されるリボノラクトンと付加反応させ、反応は、様々なアミン又は塩基の存在下で行われた。様々なアミン又は塩基の条件下で得られた式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物の合成収率データを以下の表に示した。
実施例１に記載の方法に従い、化合物１ａ及び化合物１ｂをそれぞれ基質とし、その他の反応条件は変更せず、１当量の化合物１を、２．５当量の式２で表されるリボノラクトンと付加反応させ、反応は、様々なアミン又は塩基の存在下で行われた。様々なアミン又は塩基の条件下で得られた式３で表されるキラルＣ－ヌクレオシド化合物の合成収率データを以下の表に示した。
【0116】
【化13】
【0117】
【表3】
【0118】
上記は本出願の好ましい実施形態にすぎず、本出願は本明細書に開示された形態に限定されず、他の実施形態を排除するものと見なされるべきではなく、様々な他の組み合わせ、変更及び環境で使用でき、そして上記の教示又は関連分野の技術又は知識に従って、本明細書に記載の概念の範囲内で変更することができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者によってなされた変更及び変形は、本出願の主旨及び範囲から逸脱せず、本出願の添付の特許請求の範囲の保護の範囲内であるべきである。
【手続補正書】
【提出日】2023-03-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0118】
上記は本出願の好ましい実施形態にすぎず、本出願は本明細書に開示された形態に限定されず、他の実施形態を排除するものと見なされるべきではなく、様々な他の組み合わせ、変更及び環境で使用でき、そして上記の教示又は関連分野の技術又は知識に従って、本明細書に記載の概念の範囲内で変更することができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者によってなされた変更及び変形は、本出願の主旨及び範囲から逸脱せず、本出願の添付の特許請求の範囲の保護の範囲内であるべきである。
本発明は、下記の形態を含む：
〈態様１〉
式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式ＩＩで表される化合物を提供すること、
ｂ）溶媒中、式４で表される第二級アミン、金属リチウム試薬及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンの存在下に、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
式１で表される化合物において、Ｘはハロゲンであり、
式４で表される第二級アミンにおいて、各Ｒは、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって置換又は非置換ピペリジン又はピロリジン（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン)を形成し、
式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物において、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ は、それぞれ独立して、メチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＢＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ｔｅｒｔ－ブチル又はアリルであり、
式ＩＩＩで表される化合物において、
は、構造式が化合物のα立体配置もしくはβ立体配置、又は、α立体配置とβ立体配置の任意の比率の混合物を表すことができることを示す、
方法。
〈態様２〉
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子である、態様１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様３〉
各Ｒが、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になってピペリジン、ピロリジン又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを形成し、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロプロピルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン又はジブチルアミンである、
態様１又は２記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様４〉
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ が、それぞれ独立してベンジル基（Ｂｎ）である、態様１～３のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様５〉
前記溶媒が、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランである、態様１～４のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様６〉
前記金属リチウム試薬が、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、リチウムトリエチルボロヒドリド、 リチウムボロヒドリド、リチウムアミド又はリチウムヒドリドであり、好ましくはｎ－ブチルリチウムである、態様１～５のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様７〉
工程ｂ）が、
ｂ１） 式１で表される化合物及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを溶媒に溶解し、式４で表される第二級アミンを加えて混合物を得ること、
ｂ２） ｂ１）で得られた混合物に金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を順次に加え、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得ること
を含む、態様１～６のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様８〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを反応させる際に、式１で表される化合物の初期濃度が、０．０６～０．３モル／Ｌ、例えば、０．０８モル／Ｌ、０．１モル／Ｌ、０．１５モル／Ｌ、０．１８モル／Ｌ、０．２モル／Ｌ、０．２５モル／Ｌである、態様１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様９〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃）の温度で反応させる、態様１～８のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１０〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との供給モル比が、１：１．５～３であり、
好ましくは、式１で表される化合物とリチウム金属試薬との供給モル比は１：３．５～４．５であり、
好ましくは、式１で表される化合物と１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンとの供給モル比は１：１～１．５であり、
好ましくは、式１で表される化合物と式４で表される第二級アミンとの供給モル比は、１：１～１．５である、
態様１～９のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１１〉
工程ｂ）が、無水及び無酸素の条件下で実施され、
好ましくは、前記金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を、ｂ１）で得られた混合物に、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃）の温度で順次に加える、
態様１～１０のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１２〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との反応が、
式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを使用することにより、ビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下で、式５で表される化合物がリチウム－ハロゲン交換を経験して、中間体式６（ここで、ＭはＬｉである）で表される化合物を生成すること、
式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含む、
態様１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１３〉
Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法であって、
１）溶媒中、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを用いてビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
２）式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下で、式５で表される化合物がリチウム－ハロゲン交換を経験して、中間体式６（ＭはＬｉである）で表される化合物を生成すること、
３）式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
ここで、前記溶媒、Ｘ、Ｒ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、
の定義、ならびに、反応条件及び供給比は、態様１～１２のいずれか１項記載のとおりである、
方法。
本発明は、下記の形態を含む：
〈態様１〉
式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法であって、
該方法が、
ａ）式ＩＩで表される化合物を提供すること、
ｂ）溶媒中、式４で表される第二級アミン、金属リチウム試薬及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンの存在下に、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
【化1】
式１で表される化合物において、Ｘはハロゲンであり、
式４で表される第二級アミンにおいて、各Ｒは、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって置換又は非置換ピペリジン又はピロリジン（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン)を形成し、
式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物において、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ は、それぞれ独立して、メチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＢＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ｔｅｒｔ－ブチル又はアリルであり、
式ＩＩＩで表される化合物において、
【化2】
方法。
〈態様２〉
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子である、態様１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様３〉
各Ｒが、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になってピペリジン、ピロリジン又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを形成し、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロプロピルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンであり、
好ましくは、式４で表される第二級アミンは、ジエチルアミン、ジプロピルアミン又はジブチルアミンである、
態様１又は２記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様４〉
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ が、それぞれ独立してベンジル基（Ｂｎ）である、態様１～３のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様５〉
前記溶媒が、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランである、態様１～４のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様６〉
前記金属リチウム試薬が、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、リチウムトリエチルボロヒドリド、 リチウムボロヒドリド、リチウムアミド又はリチウムヒドリドであり、好ましくはｎ－ブチルリチウムである、態様１～５のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様７〉
工程ｂ）が、
ｂ１） 式１で表される化合物及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを溶媒に溶解し、式４で表される第二級アミンを加えて混合物を得ること、
ｂ２） ｂ１）で得られた混合物に金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を順次に加え、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得ること
を含む、態様１～６のいずれか１項に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様８〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを反応させる際に、式１で表される化合物の初期濃度が、０．０６～０．３モル／Ｌ、例えば、０．０８モル／Ｌ、０．１モル／Ｌ、０．１５モル／Ｌ、０．１８モル／Ｌ、０．２モル／Ｌ、０．２５モル／Ｌである、態様１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様９〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃）の温度で反応させる、態様１～８のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１０〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との供給モル比が、１：１．５～３であり、
好ましくは、式１で表される化合物とリチウム金属試薬との供給モル比は１：３．５～４．５であり、
好ましくは、式１で表される化合物と１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンとの供給モル比は１：１～１．５であり、
好ましくは、式１で表される化合物と式４で表される第二級アミンとの供給モル比は、１：１～１．５である、
態様１～９のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１１〉
工程ｂ）が、無水及び無酸素の条件下で実施され、
好ましくは、前記金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を、ｂ１）で得られた混合物に、０℃～－８０℃（例えば、０℃～－７８℃）の温度で順次に加える、
態様１～１０のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１２〉
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との反応が、
式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを使用することにより、ビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【化3】
式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含む、
態様１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
〈態様１３〉
Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法であって、
１）溶媒中、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを用いてビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【化4】
３）式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
ここで、前記溶媒、Ｘ、Ｒ、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、
【化5】
方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法であって、該方法が、
ａ）式ＩＩで表される化合物を提供すること、
ｂ）溶媒中、式４で表される第二級アミン、金属リチウム試薬及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンの存在下に、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
【化1】
式１で表される化合物において、Ｘはハロゲンであり、
式４で表される第二級アミンにおいて、各Ｒは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって置換又は非置換ピペリジン又はピロリジンを形成し、
式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される化合物において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はアリルであり、
式ＩＩＩで表される化合物において、
【化2】
方法。
【請求項2】
Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子である、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項3】
Ｘが、臭素原子である、請求項２記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項4】
各Ｒが、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はトリメチルシリルであるか、又は、２つのＲ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になってピペリジン、ピロリジン又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを形成する、
請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項5】
式４で表される前記第二級アミンが、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン又はヘキサメチルジシラザンである、請求項４に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項6】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが、それぞれ独立してベンジル基である、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項7】
前記溶媒が、有機溶媒である、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項8】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項７記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項9】
前記金属リチウム試薬が、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、リチウムトリエチルボロヒドリド、 リチウムボロヒドリド、リチウムアミド又はリチウムヒドリドである、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項10】
前記金属リチウム試薬が、ｎ－ブチルリチウムである、請求項９に記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項11】
工程ｂ）が、ｂ１） 式１で表される化合物及び１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを溶媒に溶解し、式４で表される第二級アミンを加えて混合物を得ること、
ｂ２） ｂ１）で得られた混合物に金属リチウム試薬及び式ＩＩで表される化合物を順次に加え、式１で表される化合物を式ＩＩで表される化合物と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を得ること
を含む、請求項１記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項12】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを反応させる際に、式１で表される化合物の初期濃度が、０．０６～０．３モル／Ｌである、請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項13】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物とを、０℃～－８０℃の温度で反応させる、請求項１～７のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項14】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との供給モル比が、１：１．５～３である、
請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項15】
式１で表される前記化合物と前記リチウム金属試薬との供給モル比が、１：３．５～４．５である、請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項16】
式１で表される前記化合物と１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンとの供給モル比が、１：１～１．５である、請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項17】
式１で表される前記化合物と式４で表される前記第二級アミンとの供給モル比が、１：１～１．５である、請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項18】
工程ｂ）が、無水及び無酸素の条件下で実施される、
請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項19】
式１で表される化合物と式ＩＩで表される化合物との反応が、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に、１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを使用することにより、ビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【化3】
式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含む、
請求項１～１１のいずれか１項記載のＣ－ヌクレオシド化合物の製造方法。
【請求項20】
Ｃ－ヌクレオシド化合物の製造方法であって、１）溶媒中、式４で表される第二級アミン及び金属リチウム試薬の作用下に、式１で表される化合物の４位アミノ基に１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタンを用いてビスシリコン保護を経験させ、中間体式５で表される化合物を生成すること、
【化4】
３）式６で表される化合物が式ＩＩで表される化合物との付加反応を経験して、式ＩＩＩで表されるＣ－ヌクレオシド化合物を生成すること、
を含み、
ここで、前記溶媒、Ｘ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、
【化5】
方法。
【国際調査報告】