特表2023-534992ＳＥＲＣＡを調節するキノリン及び疾患を処置するためのその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-15
(54)【発明の名称】ＳＥＲＣＡを調節するキノリン及び疾患を処置するためのその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4706 20060101AFI20230807BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230807BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230807BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230807BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230807BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4706
A61P25/16
A61P25/28
A61P3/10
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023504102
(86)(22)【出願日】2021-07-19
(85)【翻訳文提出日】2023-03-01
(86)【国際出願番号】 US2021042235
(87)【国際公開番号】W WO2022020261
(87)【国際公開日】2022-01-27
(31)【優先権主張番号】16/932,832
(32)【優先日】2020-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523020729
【氏名又は名称】ニューロドン コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100095832
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 芳徳
(74)【代理人】
【識別番号】100187850
【弁理士】
【氏名又は名称】細田 芳弘
(72)【発明者】
【氏名】ダール，ラッセル
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA34
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZC02
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的組成物、及び神経疾患、神経変性障害、または糖尿病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するためのそれらの使用方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬学的組成物であって、ｉ）式Ｉの化合物：
【化1】
Ｒ１は、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、２－チエニル、２－フリル、２－ベンゾチエニル、または２－ベンゾフリルであり、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されており；
Ｒ３は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、またはハロ；（ｂ）Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｎ（ＣＨ３）２である）；及び
ｉｉ）薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤
を含む、前記薬学的組成物。
【請求項2】
Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
前記化合物は、以下の構造式：【化2】
【請求項4】
前記化合物は、以下の構造式：【化3】
【請求項5】
前記化合物は、以下の構造式：【化4】
【請求項6】
前記薬学的組成物は、固体形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
対象におけるアルツハイマー病またはパーキンソン病を処置するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物：【化5】
Ｒ１は、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、２－チエニル、２－フリル、２－ベンゾチエニル、または２－ベンゾフリルであり、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されており；
Ｒ３は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、またはハロ；（ｂ）Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｎ（ＣＨ３）２である）
を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項8】
Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記化合物は、以下の構造式：【化6】
【請求項10】
前記化合物は、以下の構造式：【化7】
【請求項11】
前記化合物は、以下の構造式：【化8】
【請求項12】
糖尿病の１つ以上の症状の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、有効量の式Ｉの化合物：【化9】
Ｒ１は、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、２－チエニル、２－フリル、２－ベンゾチエニル、または２－ベンゾフリルであり、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されており；
Ｒ３は、ＣＨ３またはＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、またはハロ；（ｂ）Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｎ（ＣＨ３）２である）
を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項13】
前記糖尿病は、１型である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記糖尿病は、２型である、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されたフェニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
前記化合物は、以下の構造式：【化10】
【請求項17】
前記化合物は、以下の構造式：【化11】
【請求項18】
前記化合物は、以下の構造式：【化12】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月２０日に出願された米国特許出願整理番号１６／９３２，８３２（係属中）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
本出願は、２０２０年７月２０日に出願された米国特許出願整理番号１６／９３２，８３２（係属中）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【0002】
本明細書では、キノリン、その薬学的組成物、及び神経または神経変性障害または糖尿病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するためのそれらの使用方法が提供される。また、本明細書では、筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）の活性を調節するためのそれらの使用方法が提供される。
【背景技術】
【0003】
小胞体（ＥＲ）は、細胞生存及び正常な細胞機能のために重要な複数の細胞プロセスにおいて必須の役割を果たす細胞小器官である。それらの肝要なプロセスには、細胞内カルシウムホメオスタシス、タンパク質分泌、及び脂質生合成が含まれる。Ａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２００８，２７，３１５－３２７；Ｐｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７，１７，５１１－５１７；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏａｎａｔ．２００４，２８，５１－６５。
【0004】
ＥＲホメオスタシスの動揺は、ＥＲにおける折り畳まれていないタンパク質の蓄積につながり、折り畳まれていないタンパク質反応（ＵＰＲ）として知られている進化的に保存された反応を引き起こす。Ｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７，８，５１９－５２９；Ｍａｌｈｏｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００７，１８，７１６－７３１。ＥＲストレスをもたらす撹乱には、例えば、細胞酸化還元制御における撹乱、グルコース欠乏、ＥＲにおけるカルシウム制御の異常、ウイルス性感染症、高脂肪食、タンパク質封入体病（例えば、慢性神経変性疾患）、及び封入体筋炎が含まれる。Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ．２００８，７，１０１３－１０３０；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏａｎａｔ．２００４，２８，５１－６５；Ｏｚｃａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０６，４５７－４６１；Ｆｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００，１０，２０３－３１０。ＥＲストレスは、神経変性（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ポリグルタミン病、及びプリオン病）、脳卒中、双極性障害、心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、がん、糖尿病（１及び２型）、筋肉変性、炎症性疾患、及び自己免疫疾患を含む広範囲の疾患と関連している。Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ．２００８，７，１０１３－１０３０；Ｏｙａｄｏｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００４，１１，３８１－３８９。
【0005】
筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）は、肥満におけるＥＲストレス及びグルコースホメオスタシスの主要な制御因子である。Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１０，１０７，１９３２０－１９３２５。肥満は、細胞内Ｃａ２＋ホメオスタシスを破壊し、ＥＲストレスを誘導する。Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７３，５２８－５３１。ＥＲストレスの慢性活性化は、肥満におけるインスリン抵抗性及び糖尿病の発症に関与している。Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，Ｃｅｌｌ ２０１０，１４０，９００－９１７；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００８，７，１０１３－１０３０。ＥＲ Ｃａ２＋－ホメオスタシスは、小細胞及び非小細胞肺がん細胞株において変化することが見出されている。Ｂｅｒｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９，２８，２５。ＳＥＲＣＡ活性化を介するＣａ２＋ホメオスタシスの回復は、パーキンソン病のモデルにおいてジスキネジアを軽減することが示された。Ｄａｈｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５，５３－５７。ＳＥＲＣＡ活性化はまた、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて記憶力及び協調を改善することが示されている。Ｋｒａｊｎａｋ ＆ Ｄａｈｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１８，２８，１５９１－１５９４。そのため、ＥＲストレスで引き起こされる疾患を処置するためにＥＲストレスを減少させることまたはＥＲホメオスタシスを回復することが可能な治療剤が必要とされている。
【発明の概要】
【0006】
本明細書では、ＳＥＲＣＡ調節剤が開示される。所定のＳＥＲＣＡ調節剤、例えば、化合物Ｃ１８、Ｃ１９及びＣ２０は、ＣＭＡＸ、ＡＵＣ及びＦ（％）によって測定される場合、他のＳＥＲＣＡ調節剤、例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は、アミノ置換フェニル基である）、例えば、Ｃ１８～Ｃ２０と比較して有意に改善された薬物動態特性を有する（表６を参照されたい）。
【0007】
本明細書では、対象における小胞体ストレスで引き起こされる疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｉの化合物：
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１及びＲ２は、
ｉ．Ｒ１が、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または
（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである；または
ｉｉ．Ｒ１及びＲ２が、それらが直接的に結合するＣ及びＮ原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する；
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ６－１４アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで任意に置換されており、各置換基Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒に、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）
を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化1】
Ｒ１及びＲ２は、
ｉ．Ｒ１が、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または
（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである；または
ｉｉ．Ｒ１及びＲ２が、それらが直接的に結合するＣ及びＮ原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する；
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または
－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１ａ－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ６－１４アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリレンは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで任意に置換されており、各置換基Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒に、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）
を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0008】
また、本明細書では、対象における小胞体ストレスで引き起こされる疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ（式中、Ｒ１は、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ１－３アルキルであり；Ｒ２は、フェニル、２－チエニル、２－フリル、２－ベンゾチエニル、または２－ベンゾフリルであり、Ｒ２は、Ｆ及びＮＯ２を除き、ハロ、シアノ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはハロアルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはハロアルキル、－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）から独立して選択される１～２個の置換基で任意に置換されており；Ｒ３は、ＣＨ３またはＨであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、またはハロ；（ｂ）Ｃ１－４アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、または－Ｎ（ＣＨ３）２である）を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の態様は、Ｒ２は、フェニル、２－チエニル、２－フリル、２－ベンゾチエニル、または２－ベンゾフリルであり、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されており、可変要素の残りは、この段落にちょうど記載されているとおりである。別の態様では、Ｒ２は、－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で任意に置換されたフェニルであり；可変要素の残りは、この段落にちょうど記載されているとおりである。
【0009】
また、本明細書では、対象における小胞体ストレスで引き起こされる疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｖの化合物：
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ１は、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで任意に置換されており、各置換基Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒に、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）
を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化2】
Ｒ１は、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、またはニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル；または（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、または５の整数であり；
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで任意に置換されており、各置換基Ｑは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒に、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し；
各Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）
を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0010】
さらに、本明細書では、対象における筋小胞体／小胞体カルシウムＡＴＰ－ａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）によって媒介される障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0011】
本明細書では、対象における糖尿病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0012】
本明細書では、対象におけるグルコース耐性を増加させるための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0013】
本明細書では、対象におけるアルツハイマー病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0014】
本明細書では、対象におけるパーキンソン病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0015】
本明細書では、ＥＲにおけるストレスを減少させるための方法であって、ＥＲを、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【0016】
本明細書では、ＥＲにおけるホメオスタシスを回復または維持するための方法であって、ＥＲを、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【0017】
本明細書では、ＥＲのＣａ２＋濃度を増加させるための方法であって、ＥＲを、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【0018】
本明細書では、ＳＥＲＣＡの活性を調節するための方法であって、ＳＥＲＣＡを、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】１日（Ａ）及び２１日（Ｂ）後の５０ｍｇ／ｋｇ及び７５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１２で処置されたｏｂ／ｏｂマウスにおける血液グルコースレベルに対する化合物Ａ１２の効果を示している。
【図2】４週間５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１２またはＢ１で毎日処置されたｏｂ／ｏｂマウスにおける血液グルコースレベルに対する化合物Ａ１２及びＢ１の効果を示している（〇－ビヒクル；●－化合物Ａ１２；▲－化合物Ｂ１）。
【図3】糖尿病マウスに対する本明細書で提供される化合物の効果を評価するためのプロトコルを示している。
【図4】（Ａ）生理食塩水処置ＰＳ１／ＡＰＰマウス、化合物Ａ１２（ＲＤ１６３）処置ＰＳ１／ＡＰＰマウス、及びＮｏｎ－Ｔｇ－生理食塩水処置マウスのＣＡ１錐体ニューロンについてのカフェイン（１０ｍＭ、６０秒）に対するＣａ２＋反応を示す疑似着色２－光子画像；及び（Ｂ）生理食塩水処置ＰＳ１／ＡＰＰマウス、化合物Ａ１２処置ＰＳ１／ＡＰＰマウス、及びＮｏｎ－Ｔｇ－生理食塩水処置マウスのＣＡ１錐体ニューロンについての正規化されたＲｙＲ－Ｃａ２＋反応を示している。
【図5】ＰＰ－ＰＳ１マウスにおけるアミロイド斑形成に対する化合物Ａ１２の効果を示している。
【図6】アルツハイマー病のＡＰＰ－ＰＳ１マウスモデルにおいて、それぞれ、モリス水迷路（Ａ）及びロータロッド（Ｂ）試験を使用することによって記憶力及び協調に対する化合物Ａ１２での処置の効果を実証している。
【図7】６－ＯＨＤＡ病変化ラットにおけるジスキネジアに対するＡ１２の処置の効果を示している。データは、初期時間試験（Ａ）、ステッピング試験（Ｂ）、及びシリンダー試験（Ｃ）を示している。
【発明を実施するための形態】
【0020】
本明細書に示される本開示の理解を容易化するために、多数の用語が以下に定義される。
【0021】
通常、本明細書で使用される命名法及び本明細書に記載の有機化学、医薬化学、及び薬理学における実験手順は、当該技術分野でよく知られており、一般的に用いられるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は通常、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【0022】
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「対象」及び「患者」は、例えば、哺乳動物対象に対する言及において本明細書で互換的に使用される。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【0023】
用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、障害、疾患、もしくは病態、または障害、疾患、もしくは病態の１つ以上の症状を軽減または消滅させること；または障害、疾患、もしくは病態自体の原因（複数可）を軽減または除去することすることを含むことを意味する。
【0024】
用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、または病態、及び／またはその付随症状の発症を遅延させ及び／または起きないようにし；対象が障害、疾患、または病態を獲得することを妨げ；または対象が障害、疾患、または病態を獲得するリスクを減少させる方法を含むことを意味する。
【0025】
用語「治療的有効量」は、投与された場合、処置されている障害、疾患、または病態の１つ以上の症状の発症を予防し、またはその症状をある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。用語「治療的有効量」はまた、研究者、獣医師、医師、または臨床医によって模索されている、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こすのに十分な化合物の量を指す。
【0026】
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、または「生理的に許容可能な賦形剤」は、薬学的に許容可能な物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒、または封入物質を指す。一実施形態では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性があり、合理的な利益／リスク比に見合った、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織または器官と接触して使用するのに好適であるという意味で「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【0027】
用語「約」または「およそ」は、値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。所定の実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内を意味する。
【0028】
用語「活性成分」及び「活性物質」は、単独でまたは１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学的に活性な異性体であり得る。
【0029】
用語「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」は、障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するために対象に投与される化合物またはその薬学的組成物を指す。
【0030】
用語「小胞体ストレス」または「ＥＲストレス」は、小胞体ホメオスタシスの動揺、例えば、小胞体のタンパク質折り畳み機能性の動揺を指す。
【0031】
用語「ＥＲストレス障害、疾患、または病態」、「ＥＲストレスで引き起こされる障害、疾患、または病態」、「ＥＲストレスによって引き起こされる障害、疾患、または病態」、または「ＥＲストレスに関連する障害、疾患、または病態」は、ＥＲホメオスタシスの動揺に起因する障害、疾患、または病態を指す。特に、ＥＲストレス障害、疾患、または病態は、ＥＲストレスの減少が、根底にある障害、疾患、または病態に対していくらかの効果をもたらし、例えば、ＥＲストレス調節剤が、処置されている患者の少なくとも一部においていくらかの改善をもたらすものである。
【0032】
用語「天然に存在する」または「ネイティブ」は、生物学的物質、例えば、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ポリペプチド、及び宿主細胞と組み合わせて使用される場合、天然に見られ、人によって操作されていない物質を指す。同様に、「天然に存在しない」または「非ネイティブ」は、天然に見られない、または人によって構造的に修飾または合成された物質を指す。
【0033】
用語「ＳＥＲＣＡ」または「筋小胞体（小胞体）Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ」は、筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅまたはそのバリアントを指す。用語「ＳＥＲＣＡバリアント」は、ネイティブＳＥＲＣＡと実質的に相同なタンパク質、すなわち、ネイティブＳＥＲＣＡのアミノ酸配列と比較して、１つ以上の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸欠失、挿入、または置換を有するタンパク質（例えば、ＳＥＲＣＡ誘導体、ホモログ、及び断片）を含むことが意図される。ＳＥＲＣＡバリアントのアミノ酸配列は、ネイティブＳＥＲＣＡと少なくとも約８０％同一、少なくとも約９０％同一、または少なくとも約９５％同一である。ＳＥＲＣＡ酵素は、少なくとも３つのクラス：ＳＥＲＣＡ１、ＳＥＲＣＡ２、及びＳＥＲＣＡ３に分類される。Ｓｔｕｔｚｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１１，６３，７００－７２７；Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．１９９８，６４３，４５－５４。クラスＩには、ＳＥＲＣＡ１ａ及びＳＥＲＣＡ１ｂが含まれる。クラスＩＩには、ＳＥＲＣＡ２ａ及びＳＥＲＣＡ２ｂが含まれる。クラスＩＩＩには、ＳＥＲＣＡ３ａ、ＳＥＲＣＡ３ｂ、及びＳＥＲＣＡ３ｃが含まれる。
【0034】
用語「ＳＥＲＣＡ媒介障害、疾患、または病態」及び「ＳＥＲＣＡによって媒介される障害、疾患、または病態」は、ＳＥＲＣＡ活性の調節が、根底にある障害、疾患、または病態に対していくらかの効果をもたらす、例えば、ＳＥＲＣＡアゴニストが、処置されている患者の少なくともの一部においていくらかの改善をもたらす障害、疾患、または病態を指す。
【0035】
用語「アルキル」は、線状または分枝状の飽和一価炭化水素ラジカルであって、アルキルが、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換されているものを指す。用語「アルキル」はまた、別途特定されない限り、線状及び分枝状アルキルの両方を包含する。所定の実施形態では、アルキルは、１～２０（Ｃ１－２０）、１～１５（Ｃ１－１５）、１～１０（Ｃ１－１０）、または１～６（Ｃ１－６）個の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素ラジカル、または３～２０（Ｃ３－２０）、３～１５（Ｃ３－１５）、３～１０（Ｃ３－１０）、または３～６（Ｃ３－６）個の炭素原子を有する分枝状飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用される場合、線状Ｃ１－６及び分枝状Ｃ３－６アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形態を含む）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体形態を含む）、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（すべての異性体形態を含む）、及びヘキシル（すべての異性体形態を含む）が含まれるがこれらに限定されない。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１～６個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは３～６個の炭素原子の分枝状飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【0036】
用語「アルケニル」は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、または５つ、別の実施形態では、１つの炭素－炭素二重結合（複数可）を含有する線状または分枝状一価炭化水素ラジカルを指す。所定の実施形態では、アルケニルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換される。用語「アルケニル」はまた、当業者によって理解されるように、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」構成、または代替的に、「Ｚ」及び「Ｅ」構成を有するラジカルを包含する。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、別途特定されない限り、線状及び分枝状アルケニルの両方を包含する。例えば、Ｃ２－６アルケニルは、２～６個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３～６個の炭素原子の分枝状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。所定の実施形態では、アルケニルは、２～２０（Ｃ２－２０）、２～１５（Ｃ２－１５）、２～１０（Ｃ２－１０）、または２～６（Ｃ２－６）個の炭素原子の線状一価炭化水素ラジカル、または３～２０（Ｃ３－２０）、３～１５（Ｃ３－１５）、３～１０（Ｃ３－１０）、または３～６（Ｃ３－６）個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、アリル、ブテニル、及び４－メチルブテニルが含まれるがこれらに限定されない。
【0037】
用語「アルキニル」は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、または５つ、別の実施形態では、１つの炭素－炭素三重結合（複数可）を含有する線状または分枝状一価炭化水素ラジカルを指す。所定の実施形態では、アルキニルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換される。用語「アルキニル」はまた、別途特定されない限り、線状及び分枝状アルキニルの両方を包含する。所定の実施形態では、アルキニルは、２～２０（Ｃ２－２０）、２～１５（Ｃ２－１５）、２～１０（Ｃ２－１０）、または２～６（Ｃ２－６）個の炭素原子の線状一価炭化水素ラジカル、または３～２０（Ｃ３－２０）、３～１５（Ｃ３－１５）、３～１０（Ｃ３－１０）、または３～６（Ｃ３－６）個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例には、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるがこれらに限定されない。例えば、Ｃ２－６アルキニルは、２～６個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３～６個の炭素原子の分枝状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。
【0038】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換された環状飽和または非芳香族不飽和、架橋または非架橋一価炭化水素ラジカルを指す。所定の実施形態では、シクロアルキルは、環状飽和架橋または非架橋一価炭化水素ラジカルである。所定の実施形態では、シクロアルキルは、３～２０（Ｃ３－２０）、３～１５（Ｃ３－１５）、３～１０（Ｃ３－１０）、または３～７（Ｃ３－７）個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれるがこれらに限定されない。
【0039】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する単環式芳香族基及び／または多環式一価芳香族基を指す。所定の実施形態では、アリールは、６～２０（Ｃ６－２０）、６～１５（Ｃ６－１５）、または６～１０（Ｃ６－１０）個の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、用語「アリール」は、二環式または三環式炭素環であって、環の１つ以上が、芳香族であり、他のものが、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であるもの、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）を指す。所定の実施形態では、アリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換される。
【0040】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換された一価アルキル基を指す。所定の実施形態では、アラルキルは、７～３０（Ｃ７－３０）、７～２０（Ｃ７－２０）、または７～１６（Ｃ７－１６）個の炭素原子を有する。アラルキル基の例には、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、及び３－フェニルプロピルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、アラルキルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換される。
【0041】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含有する一価単環式芳香族基または一価多環式芳香族基であって、少なくとも１つの芳香族環が、１つ以上のヘテロ原子を含有し、その各々が、独立して、環中のＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから選択されるものを指す。ヘテロアリール基は、その芳香族環を介して分子の残部に結合される。ヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を含有することを条件として、１または２個のＯ原子、１または２個のＳ原子、１～４個のＮ原子、及び／または１または２個のＰ原子を含有し得る。所定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～２０、５～１５、または５～１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるがこれらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、ヘテロアリールは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換される。
【0042】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含有する一価単環式非芳香族環系または一価多環式環系であって、非芳香族環原子の１つ以上がヘテロ原子であり、その各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＰから選択され；残りの環原子が炭素原子であるものを指す。所定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基は、３～２０、３～１５、３～１０、３～８、４～７、または５～６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、その非芳香族環を介して分子の残部に結合される。所定の実施形態では、ヘテロシクリルは、スピロであってもよく、縮合されていてもよく、または架橋されていてもよい単環式、二環式、三環式、または四環式環系であって、窒素または硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよく、いくつかの環が部分的にまたは完全に飽和、または芳香族であり得るものである。ヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合され得る。複素環式基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β－カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び１，３，５－トリチアニルが含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、ヘテロシクリルは、本明細書に記載される１つ以上の置換基Ｑで任意に置換される。
【0043】
用語「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素を指す。
【0044】
用語「任意に置換された」は、基または置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、１つ以上の置換基Ｑ（その各々は、独立して、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、シアノ（－ＣＮ）、ハロ、及びニトロ（－ＮＯ２）；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、または５つの置換基Ｑａでさらに任意に置換されている）；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、これらの各々は、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑａで任意に置換されている）で置換されていてもよいことを意味することが意図されている。本明細書で使用される場合、置換されていてもよい本明細書に記載のすべての基は、別途特定されない限り、「任意に置換される」。
【0045】
一実施形態では、各置換基Ｑａは、独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；及び（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｈ）、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、（ｉ）水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；または（ｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
【0046】
所定の実施形態では、「光学的に活性」及び「鏡像異性的に活性」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の鏡像異性的過剰を有する分子の集合を指す。所定の実施形態では、化合物は、対象となる２つのエナンチオマーの総重量を基準として約９５％以上の所望のエナンチオマー及び約５％以下のあまり好ましくないエナンチオマーを含む。
【0047】
光学的に活性な化合物を記載する際、接頭辞Ｒ及びＳは、そのキラル中心（複数可）について光学的に活性な化合物の絶対構成を示すために使用される。（＋）及び（－）は、光学的に活性な化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学的に活性な化合物によって回転する方向を示すために使用される。（－）接頭辞は、光学的に活性な化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させること示す。（－）接頭辞は、光学的に活性な化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させること示す。しかしながら、光学回転の表示（＋）及び（－）は、化合物の絶対構成Ｒ及びＳとは関連しない。
【0048】
用語「同位体バリアント」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で非天然割合の同位体を含有する化合物を指す。所定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない非天然割合の１つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」のは、安定な形態、すなわち、非放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、及びヨウ素－１２７（１２７Ｉ）を含むがこれらに限定されない非天然割合の１つ以上の同位体を含有する。所定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、不安定な形態、すなわち、放射性である。所定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、及びヨウ素－１３１（１３１Ｉ）を含むがこれらに限定されない非天然割合の１つ以上の同位体を含有する。本明細書で提供される化合物において、任意の水素は、例えば、２Ｈであり得、または任意の炭素は、例えば、１３Ｃであり得、または任意の窒素は、例えば、１５Ｎであり得、または任意の酸素は、例えば、１８Ｏであり得、当業者の判断に従って実現可能であることが理解される。所定の実施形態では、化合物の「同位体バリアント」は、非天然割合の重水素（Ｄ）を含有する。
【0049】
用語「溶媒和物」は、溶質、例えば、本明細書で提供される化合物の１つ以上の分子、及び化学量論または非化学量論量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が含まれるがこれらに限定されない。所定の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容可能である。一実施形態では、複合体または凝集体は、結晶形態である。別の実施形態では、複合体または凝集体は、非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が含まれるがこれらに限定されない。
【0050】
語句「そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」は、語句「（ｉ）そこで言及される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、または同位体バリアント；（ｉｉ）そこで言及される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ；または（ｉｉｉ）そこで言及される化合物のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、または同位体バリアントの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ」と同じ意味を有する。
【0051】
一実施形態では、本明細書では、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ（式中、可変要素は、上述されているとおりである）が提供される。別の実施形態では、本明細書では、式（Ｖ）の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ（式中、可変要素は、上述されているとおりである）が提供される。さらに別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0052】
別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表2】
【0053】
さらに別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表3-1】
【表3-2】
【0054】
さらに別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表4】
【0055】
さらに別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表5】
【0056】
さらに別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表6】
【0057】
また別の実施形態では、本明細書では、
及びそれらの同位体バリアント；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
【表7】
【0058】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＳＥＲＣＡのアゴニストとして活性を示す。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アロステリックなＳＥＲＣＡ調節剤として活性を示す。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＳＥＲＣＡ２ｂのアゴニストとして活性を示す。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、アロステリックなＳＥＲＣＡ２ｂ調節剤として活性を示す。
【0059】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＥＲストレスの減少において活性を示す。所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＥＲのＣａ２＋濃度の増加において活性を示す。
【0060】
本明細書で提供される化合物は、特定の立体化学が特定されない限り、すべての可能性のある立体異性体を包含することが意図される。本明細書で提供される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が相互転換可能である場合、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性；または芳香族部位を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。単一の化合物は、複数のタイプの異性を示し得ることになる。
【0061】
本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーであり得、または立体異性混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物；または２つ以上のジアステレオマーの混合物であり得る。このように、当業者は、その（Ｒ）形態の化合物の投与が、ｉｎ ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物について、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発物質からの不斉合成、またはエナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化とそれに続く分離が含まれる。
【0062】
本明細書で提供される化合物が酸性または塩基性部位を含有する、それはまた、薬学的に許容可能な塩として提供され得る（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｕｓｅ，” Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい）。
【0063】
薬学的に許容可能な塩の調製において使用するための好適な酸には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、－アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）－ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれるがこれらに限定されない。
【0064】
薬学的に許容可能な塩の調製において使用するための好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム；及び有機塩基、例えば、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、及びトロメタミンを含むがこれらに限定されない第１級、第２級、第３級、及び第４級脂肪族及び芳香族アミンが含まれるがこれらに限定されない。
【0065】
本明細書で提供される化合物はまた、例えば、式Ｖの化合物の機能性誘導体であり、かつｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に容易に変換可能なプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、親化合物よりも容易に投与し得るので、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る一方で、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物よりも薬学的組成物において向上した溶解性を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセス及び代謝加水分解を含む、様々なメカニズムによって親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９６２，４，２２１－２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ ｅｔ ａｌ．ｉｎ “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，” Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．，ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，” Ｒｏｃｈｅ Ｅｄ．，ＡＰＨＡ Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ １９９９，５，２６５－２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５－２５６；Ｍｉｚｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５－３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１－６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ ｉｎ “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａｍｉｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１８５－２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３－５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ ａｎｄ Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３－２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１－１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１－３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １９８７，１７，１７９－９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９２，８，１－３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５－１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０－３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４－３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５－８７７；Ｆｒｉｉｓ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９－５９；Ｇａｎｇｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９－４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ ａｎｄ Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ １９９３，４５，８６６－９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ ａｎｄ Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１－２７３；Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ １９８５，２９，４５５－７３；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７－１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１－１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ ａｎｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９７，２，１４８－１５５；Ｗｉｅｂｅ ａｎｄ Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３－８０；及びＷａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７－５０７を参照されたい。
【0066】
本明細書で提供される化合物は、当業者に知られている任意の方法によって調製され、単離され、または得られ得、以下の例は、代表にすぎず、他の関連する手順を除外しない。
【0067】
一実施形態では、例えば、式Ｉの化合物は、スキームＩに示されているように、任意にカップリング試薬の存在下で、化合物Ｉを形成するためのアミンＩ－１と脱離基Ｌを有する化合物Ｉ－２とのカップリング反応を介して調製される。所定の実施形態では、Ｌは、ヒドロキシルまたはハロである。所定の実施形態では、Ｌは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化3】
【0068】
別の実施形態では、例えば、式Ｖの化合物は、スキームＩａに示されているように、任意にカップリング試薬の存在下で、化合物Ｖを形成するためのアミンＩ－１と脱離基Ｌを有する化合物Ｖ－２とのカップリング反応を介して調製される。所定の実施形態では、Ｌは、ヒドロキシルまたはハロである。所定の実施形態では、Ｌは、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化4】
【0069】
好適なカップリング試薬の例には、カルボジイミド（例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメト－ｐ－トルエンスルホネート、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、及び１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミジウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、無水酢酸、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、及びそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0070】
一実施形態では、本明細書では、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書で提供される化合物；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【0071】
開示される化合物は、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて多様な形態で患者に投与され得る。開示される化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、鼻、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与及びそれに応じて製剤化された薬学的組成物によって投与され得る。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
【0072】
開示される化合物は、対象への投与のための薬学的組成物に好適に製剤化され得る。本教示の薬学的組成物には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び／またはそのための希釈剤、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース及びデキストロースが任意に含まれる。他の賦形剤、例えば、香味剤；甘味料；及び防腐剤、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンも含まれ得る。好適な賦形剤のより完全なリストは、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００５））で見ることができる。当業者は、様々なタイプの投与経路に好適な製剤を調製する仕方を知っているであろう。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３－２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。担体、希釈剤及び／または賦形剤は、薬学的組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」である。
【0073】
典型的には、経口治療投与のため、開示される化合物は、賦形剤を用いて組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ等の形態で使用され得る。
【0074】
典型的には、非経口投与のため、開示される方法において使用される化合物の溶液は、通常、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合される水中で調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びアルコールを有するまたは有しないそれらの混合物中で、及び油中で調製され得る。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【0075】
典型的には、注射可能な使用のため、滅菌注射可能溶液または分散液の即席調製のための開示される方法において使用される化合物の滅菌水溶液または分散液、及び滅菌粉末が適切である。
【0076】
本明細書で提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所に投与され得る。局所投与には、本明細書で使用される場合、皮膚（内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が含まれる。
【0077】
本明細書で提供される薬学的組成物は、エマルション、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、潅注剤、スプレー、座剤、包帯、及び皮膚パッチを含む、局所または全身効果のための局所投与に好適な任意の投薬形態で製剤化され得る。本明細書で提供される薬学的組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフィア、ナノシステム、及びそれらの混合物を含み得る。
【0078】
本明細書で提供される局所製剤において使用するのに好適な薬学的に許容可能な担体及び賦形剤には、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解性向上剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁及び分散剤、浸潤または乳化剤、錯化剤、封鎖またはキレート剤、浸透向上剤、抗凍結剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、及び不活性ガスが含まれるがこれらに限定されない。
【0079】
本明細書で提供される薬学的組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供され得る。好適な軟膏ビヒクルには、ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリンを含む油性または炭化水素ビヒクル；乳化性または吸収ビヒクル、例えば、親水性ペトロラタム、ヒドロキシステアリンスルフェート、及び無水ラノリン；水除去可能なビヒクル、例えば、親水性軟膏；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル；セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、及びステアリン酸を含むエマルションビヒクル（油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれか）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（上掲）を参照されたい）が含まれる。これらのビヒクルは、軟化剤であるが、通常は、抗酸化剤及び防腐剤の添加を必要とする。
【0080】
好適なクリームベースは、水中油または油中水であり得る。好適なクリームビヒクルは、水洗浄可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含有し得る。油相は、「内部」相とも呼ばれ、通常は、ペトロラタム及び脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールを含む。水相は通常、かならずしもそうではないが、量的に油相を超え、通常は保湿剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性界面活性剤であり得る。
【0081】
ゲルは、半固体の懸濁型系である。単一相ゲルは、液体担体全体にわたって実質的に均一に分布した有機マクロ分子を含有する。好適なゲル化剤には、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）；親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース；ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンゴム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンが含まれるがこれらに限定されない。均一なゲルを調製するために、分散剤、例えば、アルコールまたはグリセリンが添加され得、またはゲル化剤がトリチュレーション、機械的混合、及び／または撹拌によって分散され得る。
【0082】
一実施形態では、本明細書では、対象におけるＳＥＲＣＡによって媒介される障害、疾患、または病態の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0083】
所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡによって媒介される障害、疾患、または病態は、ＳＥＲＣＡ２ａによって媒介される障害、疾患、または病態である。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡによって媒介される障害、疾患、または病態は、ＳＥＲＣＡ２ｂによって媒介される障害、疾患、または病態である。
【0084】
所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡによって媒介される障害、疾患、及び病態は、心臓血管疾患、がん、糖尿病、炎症性疾患、代謝疾患、または神経疾患である。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡによって媒介される障害、疾患、及び病態は、心臓疾患、脳卒中、狭窄、再狭窄、血管平滑筋細胞増殖に関連する疾患、新生内膜形成に関連する疾患、カルシニューリンＰＰ２Ｂに関連する疾患、ＮＦＡＴに関連する疾患、動静脈瘻不全、心臓疾患、心臓疾患に関連する疾患、尿失禁、がん、喘息、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、神経変性疾患、双極性障害、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、または自己免疫疾患である。
【0085】
さらに別の実施形態では、対象における糖尿病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、糖尿病は、１型である。一実施形態では、糖尿病は、２型である。
【0086】
さらに別の実施形態では、対象におけるグルコース耐性を増加させるための方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0087】
さらに別の実施形態では、対象における脂肪肝の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0088】
さらに別の実施形態では、対象における肥満の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法であって、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0089】
また別の実施形態では、対象における熱発生を促進するための方法であって、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0090】
所定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。所定の実施形態では、対象は、ヒトである。所定の実施形態では、対象は、ヒト以外の霊長類、牧場動物、例えば、ウシ、スポーツ動物、またはペット、例えば、ウマ、イヌ、またはネコである。
【0091】
本明細書で提供される化合物で処置可能な障害、疾患、または病態には、（１）全身性アナフィラキシー及び過敏症障害、アトピー性皮膚炎、じんましん、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー（セリアック病等を含む）、及び肥満細胞症を含む炎症性またはアレルギー性疾患；（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎を含む炎症性腸疾患；（３）血管炎、及びベーチェット症候群；（４）乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、ヒトパピローマウイルスに由来するものを含むウイルス性皮膚病変、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染症、細菌、真菌、及び他の寄生生物の皮膚病変、及び皮膚エリテマトーデスを含む炎症性皮膚病；（５）喘息及びアレルギー性喘息を含む呼吸器アレルギー疾患、運動誘導喘息、アレルギー鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏症肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患；（６）関節炎（リウマチ及び乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、及び糸球体腎炎を含む自己免疫疾患；（７）移植片拒絶反応（同種移植拒絶反応及び移植片対宿主病を含む）、例えば、皮膚移植片拒絶反応、固体器官移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応；（８）発熱；（９）急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、及び血管狭窄を含む心臓血管障害；（１０）外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性再かん流傷害及び動脈瘤を含む脳血管障害；（１１）乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び消化管（例えば、食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液、及びリンパ系のがん；（１２）線維症、結合組織病、及びサルコイドーシス、（１３）勃起不全を含む生殖器及び生殖病態；（１４）胃炎、潰瘍、吐き気、膵炎、及び嘔吐を含む胃腸障害；（１５）アルツハイマー病を含む神経障害；（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、及びピックウィック症候群を含む睡眠障害；（１７）疼痛；（１８）腎臓障害；（１９）緑内障を含む眼障害；ならびに（２０）ＨＩＶを含む感染性疾患が含まれるがこれらに限定されない。
【0092】
処置される障害、疾患、または病態、及び対象の状態に応じて、本明細書で提供される化合物または薬学的組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射、または埋込）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または部分的）投与経路によって投与され得、単独でまたは一緒に、各投与経路のために適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルを有する好適な投薬量単位で製剤化され得る。また、活性成分が既定の期間にわたって放出されるデポ製剤での本明細書で提供される化合物または薬学的組成物の投与が提供される。
【0093】
本明細書に記載の障害、疾患、または病態の１つ以上の症状の処置、予防、または改善において、適切な投薬量レベルは通常、１日当たり対象体重ｋｇ当たり約０．００１～１００ｍｇ（１日当たりのｍｇ／ｋｇ）、１日当たり約０．０１～約７５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．５～約２５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これは、単一または複数の用量で投与され得る。この範囲内で、投薬量は、１日当たり約０．００５～約０．０５、約０．０５～約０．５、約０．５～約５．０、約１～約１５、約１～約２０、または約１～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【0094】
経口投与の場合、本明細書で提供される薬学的組成物は、約１．０～約１，０００ｍｇの活性成分、一実施形態では、処置される患者に対する投薬量の対症調整のために約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、及び約１，０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で製剤化され得る。薬学的組成物は、１日当たり１回、２回、３回、及び４回を含む、１日当たり１～４回のレジメンで投与され得る。
【0095】
しかしながら、任意の特定の患者のための投薬量の特定の用量レベル及び頻度は様々であり得、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性及び長さ、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与の態様及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、及び療法を受けている宿主を含む多様な要素に依存することが理解される。
【0096】
一実施形態では、本明細書では、ＥＲにおけるストレスを減少させるための方法であって、ＥＲを、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。一実施形態では、ＥＲストレスは、ＥＲのＣａ２＋ホメオスタシスの動揺に起因する。
【0097】
さらに別の実施形態では、本明細書では、ＥＲにおけるホメオスタシスを回復または維持するための方法であって、ＥＲを、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【0098】
さらに別の実施形態では、本明細書では、ＥＲのＣａ２＋濃度を増加させるための方法であって、ＥＲを、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【0099】
さらに別の実施形態では、本明細書では、ＳＥＲＣＡの活性を調節するための方法であって、ＳＥＲＣＡを、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法が提供される。
【0100】
所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ１である。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ２である。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ３である。
【0101】
所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ１ａである。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ１ｂである。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ２ａである。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ２ｂである。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ３ａである。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ３ｂである。所定の実施形態では、ＳＥＲＣＡは、ＳＥＲＣＡ３ｃである。
【0102】
本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグはまた、本明細書で提供される化合物が有用である障害、疾患、または病態の１つ以上の症状の処置、予防、または改善において有用な他の薬剤または療法と組み合わされ、または組み合わせて使用され得る。
【0103】
好適な他の治療剤には、（１）アルファ－アドレナリン作動剤；（２）抗不整脈剤；（３）抗アテローム性動脈硬化剤、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤；（４）抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン；（５）抗がん剤及び細胞傷害剤、例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、及びトリアゼン；（６）抗凝固剤、例えば、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトラン；（７）抗糖尿病剤、例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、及びＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト；（８）抗真菌剤、例えば、アモロルフィン、アンフォテリシンＢ、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チコナゾール、及びボリコナゾール；（９）抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸塩、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチレート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチン；（１０）代謝拮抗剤、例えば、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、及びピリミジンアナログ；（１１）抗血小板剤、例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びＣＳ－７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、及びアスピリン；（１２）抗増殖剤、例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス）、及びミコフェノール酸モフェチル；（１３）抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルノミド；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５）ベータ－アドレナリン作動剤、例えば、カルベジロール及びメトプロロール；（１６）胆汁酸吸着剤、例えば、クエストラン；（１７）カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ベジル酸アムロジピン；（１８）化学療法剤；（１９）シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（２０）シクロスポリン；（２１）細胞傷害薬、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド；（２２）利尿剤、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、及びスピロノラクトン；（２３）エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、例えば、ホスホラミドン；（２４）酵素、例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ；（２５）第ＶＩＩａ因子阻害剤及び第Ｘａ因子阻害剤；（２６）ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブラート；（２８）成長因子阻害剤、例えば、ＰＤＧＦ活性の調節剤；（２９）成長ホルモン分泌促進剤；（３０）ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ－１０４（イタバスタチン、ニスヴァスタチン、またはニスバスタチンとしても知られている）、及びＺＤ－４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン、またはビサスタチンとしても知られている）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；（３１）ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン剤、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチド；（３２）免疫抑制剤；（３３）鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン；（３４）微小管破壊剤、例えば、エクテインアシジン；（３５）微小管安定化剤、例えば、パシタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンＡ－Ｆ；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル）；（３９）植物由来生成物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチン；（４２）カリウムチャネル開口剤；（４３）プレニル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクアレンシンテターゼ阻害剤；（４７）ステロイド、例えば、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロン；（４８）ＴＮＦ－アルファ阻害剤、例えば、テニダップ；（４９）トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン；（５０）血栓溶解剤、例えば、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）；（５１）トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）、例えば、オマパトリラート及びゲモパトリラート；ならびに（５４）他の様々な薬剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、及び金化合物が含まれ得るがこれらに限定されない。
【0104】
所定の実施形態では、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得る他の療法には、手術、内分泌療法、生物学的反応修飾剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法及び凍結療法、ならびに任意の有害作用を減弱させるための薬剤（例えば、制吐剤）が含まれるがこれらに限定されない。
【0105】
そのような他の薬剤、または薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本明細書で提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体バリアント；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグと同時または順次に投与され得る。本明細書で提供される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書で提供される化合物に加えてそのような他の薬物を含有する薬学的組成物が利用され得るが、必須ではない。したがって、本明細書で提供される薬学的組成物には、本明細書で提供される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療剤も含有するものが含まれる。
【実施例】
【0106】
本開示は、以下の非限定的な例によってさらに理解される。
【0107】
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び例において使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されるかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されるものと一貫する。具体的には、限定されないが、以下の略語が実施例において及び明細書全体にわたって使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間（ｈｏｕｒ）または時間（ｈｏｕｒｓ））；及びｍｉｎ（分）。
【0108】
以下の例のすべてのため、当業者に知られている標準的な手順及び方法が利用され得る。別途示されない限り、すべての温度は、℃（セルシウス度）で表される。すべての手順は、別途記述されない限り、室温で行われる。
【0109】
生物学的アッセイ
ＥＲストレス細胞生存アッセイ
ＣＳＭ１４．１細胞を３２℃で完全培地において維持した；完全培地は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＳＢ）、１％Ｌ－グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含有していた。次いで細胞をトリプシン処理によって培養物から回収し、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９８）において１，０００細胞／ウェルの濃度で２０μＬのＤＭＥＭアッセイ培地中に播種した。ＤＭＥＭアッセイ培地は、２％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有していた。播種は、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ブロードキャスターを使用して実施した。プレートを３２℃で一晩インキュベートした。
ＥＲストレス細胞生存アッセイ
ＣＳＭ１４．１細胞を３２℃で完全培地において維持した；完全培地は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＳＢ）、１％Ｌ－グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含有していた。次いで細胞をトリプシン処理によって培養物から回収し、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０９８）において１，０００細胞／ウェルの濃度で２０μＬのＤＭＥＭアッセイ培地中に播種した。ＤＭＥＭアッセイ培地は、２％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有していた。播種は、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ブロードキャスターを使用して実施した。プレートを３２℃で一晩インキュベートした。
【0110】
ＢＩＯＭＥＫ（登録商標）２０００液体ハンドラー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して１００％ＤＭＳＯ中で２倍段階希釈によって試験化合物を調製した。１０種の濃度の試験化合物を含有する用量反応曲線を得た。ＢＩＯＭＥＫ（登録商標）ＦＸ液体ハンドラー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、２．５μＬの試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ段階希釈プレートから２％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有する４７．５μＬのＤＭＥＭアッセイ培地を含有する中間体プレートに移し、混合した。化合物の沈殿からの干渉を減少または排除するために、６μＬの希釈化合物を直ちにアッセイプレートに移して、９９％ＤＭＥＭアッセイ培地及び１％ＤＭＳＯ中で１００μＭの高い化合物濃度を達成した。アッセイプレートを２時間インキュベートした後、４μＬの１１２．５μＭのタプシガルギン（ＴＧ）（アッセイＴＣ培地に希釈されたＤＭＳＯストック）を、約１５μＭのＴＧの最終濃度のためにＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ブロードキャスターで各試験ウェルに分配した。ビヒクルのみを含有する組織培地（４μＬ）を、１６チャネル電子ピペットを使用して各対照細胞に手動で移した。プレートを一晩（約１６～２４時間）インキュベートした後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ－ＧＬＯ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）（１６μＬ）をすべてのウェルに添加し、発光を測定した。高い発光は、細胞生存を示す。
【0111】
代替的には、試験化合物を単一の化合物濃度（例えば、２μＭ）で試験して、ビヒクルと比較した細胞生存に対する化合物の効果を決定した。
【0112】
各化合物を２μＭで試験した生物学的結果が表１にまとめられており、Ａは、５０％を超える値を表し、Ｂは、１０％～５０％の値を表し、Ｃは、１％～１０％の値を表し、Ｄは、１％以下の値を表す。
【表8】
【0113】
細胞回復アッセイ
タプシガルギン（ＴＧ）誘導細胞死に対する保護。ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、１０％ＦＢＳ及び１％抗生物抗真菌溶液（ＡＢＡＭ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において増殖させた。マウス神経芽腫（Ｎ２ａ）細胞を、５％ＦＢＳ及び１％ＡＢＡＭを有する１：１のＤＭＥＭ：ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）において増殖させた。すべての細胞を、インキュベーターの加湿環境において１０％ＣＯ２中で増殖させた。９６ウェルプレートにおいて増殖した細胞を試験化合物（２０μＭ）に２時間曝露してから、タプシガルギン（ＨＥＫ２９３細胞の場合は１５μＭ及びＮ２ａ細胞の場合は１μＭ）を添加してＥＲストレスを誘導した。細胞培養インキュベーターにおいて２４時間インキュベートした後、ＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）試薬（１０％ｖ／ｖ）をウェルに添加した。蛍光読み取りをＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）試薬の添加から２時間後に取得した。対照と比較した相対蛍光単位（ＲＦＵ）のパーセンテージとして細胞生存性を計算した。ビヒクル処置対照細胞は、未処置細胞のものと同様の生存性を示した。
タプシガルギン（ＴＧ）誘導細胞死に対する保護。ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、１０％ＦＢＳ及び１％抗生物抗真菌溶液（ＡＢＡＭ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において増殖させた。マウス神経芽腫（Ｎ２ａ）細胞を、５％ＦＢＳ及び１％ＡＢＡＭを有する１：１のＤＭＥＭ：ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）において増殖させた。すべての細胞を、インキュベーターの加湿環境において１０％ＣＯ２中で増殖させた。９６ウェルプレートにおいて増殖した細胞を試験化合物（２０μＭ）に２時間曝露してから、タプシガルギン（ＨＥＫ２９３細胞の場合は１５μＭ及びＮ２ａ細胞の場合は１μＭ）を添加してＥＲストレスを誘導した。細胞培養インキュベーターにおいて２４時間インキュベートした後、ＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）試薬（１０％ｖ／ｖ）をウェルに添加した。蛍光読み取りをＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）試薬の添加から２時間後に取得した。対照と比較した相対蛍光単位（ＲＦＵ）のパーセンテージとして細胞生存性を計算した。ビヒクル処置対照細胞は、未処置細胞のものと同様の生存性を示した。
【0114】
過酸化水素誘導細胞死に対する保護。９６ウェルプレートにおいて増殖したＮ２ａ細胞を試験化合物（４０μＭ）に２時間曝露してから、過酸化水素（２００μＭ）を添加した。過酸化水素との４０分のインキュベート後、ＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）試薬（１０％ｖ／ｖ）をウェルに添加した。蛍光読み取りをＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標）試薬の添加から２時間後に取得した。対照と比較した相対蛍光単位（ＲＦＵ）のパーセンテージとして細胞生存性を計算した。ビヒクル処置対照細胞は、未処置細胞のものと同様の生存性を示した。
【0115】
結果が表２にまとめられており、Ａは、５０％を超える細胞回復の値を表し、Ｂは、１０％～５０％の細胞回復の値を表し、Ｃは、１％～１０％の細胞回復の値を表し、Ｄは、１％以下の細胞回復の値を表す。
【0116】
Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅアッセイ
対照に対して、生理的範囲に対応する一連のカルシウム濃度でＨＥＫ２９３細胞からのミクロソーム調製物を使用してＣａ２＋－ＡＴＰａｓｅアッセイを実施した。９６ウェルマイクロプレートについて適応されたＮＡＤＨ連結酵素結合ＡＴＰａｓｅアッセイを使用して試験化合物の存在下で様々なカルシウム濃度にわたってＡＴＰ加水分解速度を測定すると共に、ＡＴＰａｓｅカルシウム依存性をＨｉｌｌ機能にフィッティングすることによってＶｍａｘを決定した。各ウェルは、２μｇまたは７μｇのＳＲベシクル（骨格または心臓ＳＲについてそれぞれ最適化した）、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのピルビン酸ホスホエノール、５ＩＵのピルビン酸キナーゼ、５ＩＵの乳酸脱水素酵素、及び３．５μｇ／ｍＬのＡ２３１８７（カルシウムイオノフォア）を含有していた。ＣａＣｌ２を添加して遊離［Ｃａ２＋］を特定の値に設定した。アッセイを５ｍＭの最終濃度でＡＴＰを添加して開始させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計で読み取った。化合物Ａ１２、Ａ１３、及びＣ１９は、ベースラインのＡＴＰａｓｅ活性を１０～１５％増加させた；化合物Ｃ１８及びＣ２０は、ＡＴＰａｓｅ活性を１５％超増加させた。
対照に対して、生理的範囲に対応する一連のカルシウム濃度でＨＥＫ２９３細胞からのミクロソーム調製物を使用してＣａ２＋－ＡＴＰａｓｅアッセイを実施した。９６ウェルマイクロプレートについて適応されたＮＡＤＨ連結酵素結合ＡＴＰａｓｅアッセイを使用して試験化合物の存在下で様々なカルシウム濃度にわたってＡＴＰ加水分解速度を測定すると共に、ＡＴＰａｓｅカルシウム依存性をＨｉｌｌ機能にフィッティングすることによってＶｍａｘを決定した。各ウェルは、２μｇまたは７μｇのＳＲベシクル（骨格または心臓ＳＲについてそれぞれ最適化した）、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのピルビン酸ホスホエノール、５ＩＵのピルビン酸キナーゼ、５ＩＵの乳酸脱水素酵素、及び３．５μｇ／ｍＬのＡ２３１８７（カルシウムイオノフォア）を含有していた。ＣａＣｌ２を添加して遊離［Ｃａ２＋］を特定の値に設定した。アッセイを５ｍＭの最終濃度でＡＴＰを添加して開始させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計で読み取った。化合物Ａ１２、Ａ１３、及びＣ１９は、ベースラインのＡＴＰａｓｅ活性を１０～１５％増加させた；化合物Ｃ１８及びＣ２０は、ＡＴＰａｓｅ活性を１５％超増加させた。
【表9】
【0117】
［Ｃａ２＋］ＥＲに対するＳＥＲＣＡアゴニストの効果の決定
糖尿病状態を模倣し、減少した［Ｃａ２＋］ＥＲを有するＢＩ－１を発現するＨｅＬａ細胞において［Ｃａ２＋］ＥＲに対する試験化合物である化合物Ａ１２の効果を評価した。ＥＲ Ｃａ２＋含有量を直接的に測定するために、遺伝子的にコードされたＣａ２＋指示薬であるＥＲカメレオンを使用した。ＨｅＬａ細胞を分析前にＥＲ－カメレオンをコードするプラスミドで２日間トランスフェクションした。細胞を試験化合物で２４時間処置し、ＥＲ保存を枯渇させるためのタプシガルギンを添加してからＣａ２＋フリーＨＢＳＳで画像化した。４３０／２４励起フィルター、４５０－ｎｍダイクロイックミラー、及び２つの放射フィルター（ＣＦＰの場合は４７５／４０及びＹＦＰの場合は５３５／２５）を使用してＥＲカメレオンの放射比画像化を達成した。ＹＦＰ／ＣＦＰの蛍光比は、相対ＥＲＣａ２＋レベルの指標である。化合物Ａ１２は、［Ｃａ２＋］ＥＲを有意に回復させた。
糖尿病状態を模倣し、減少した［Ｃａ２＋］ＥＲを有するＢＩ－１を発現するＨｅＬａ細胞において［Ｃａ２＋］ＥＲに対する試験化合物である化合物Ａ１２の効果を評価した。ＥＲ Ｃａ２＋含有量を直接的に測定するために、遺伝子的にコードされたＣａ２＋指示薬であるＥＲカメレオンを使用した。ＨｅＬａ細胞を分析前にＥＲ－カメレオンをコードするプラスミドで２日間トランスフェクションした。細胞を試験化合物で２４時間処置し、ＥＲ保存を枯渇させるためのタプシガルギンを添加してからＣａ２＋フリーＨＢＳＳで画像化した。４３０／２４励起フィルター、４５０－ｎｍダイクロイックミラー、及び２つの放射フィルター（ＣＦＰの場合は４７５／４０及びＹＦＰの場合は５３５／２５）を使用してＥＲカメレオンの放射比画像化を達成した。ＹＦＰ／ＣＦＰの蛍光比は、相対ＥＲＣａ２＋レベルの指標である。化合物Ａ１２は、［Ｃａ２＋］ＥＲを有意に回復させた。
【0118】
血液グルコースのレベルに対するＳＥＲＣＡアゴニストの効果の決定
ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢、ｎ＝３）に、０（ビヒクル）、１０または５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（化合物Ａ１２、Ｃ１８、Ｃ１９、またはＣ２０から選択される）を含有する１００μＬの溶液を合計で５日間１日１回腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。試験化合物の効果を評価するためのプロトコルが図３に示されている。空腹時グルコースをベースライン及び試験化合物の投与から１０時間後に測定した。ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ ２ Ｍｅｔｅｒ（ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｉｎｃ．）を使用して尾静脈から採取された血液サンプルにおいてグルコースレベルを測定した。化合物Ａ１２、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０は、２日目に早くも血液グルコースを有意に低下させた；ｏｂ／ｏｂマウスは、試験化合物の最後の注射後１週間を超えて痩せたマウスと同一のレベルまでより低いグルコースレベルを維持した。
ｏｂ／ｏｂマウス（１０週齢、ｎ＝３）に、０（ビヒクル）、１０または５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（化合物Ａ１２、Ｃ１８、Ｃ１９、またはＣ２０から選択される）を含有する１００μＬの溶液を合計で５日間１日１回腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。試験化合物の効果を評価するためのプロトコルが図３に示されている。空腹時グルコースをベースライン及び試験化合物の投与から１０時間後に測定した。ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ ２ Ｍｅｔｅｒ（ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｉｎｃ．）を使用して尾静脈から採取された血液サンプルにおいてグルコースレベルを測定した。化合物Ａ１２、Ｃ１８、Ｃ１９、及びＣ２０は、２日目に早くも血液グルコースを有意に低下させた；ｏｂ／ｏｂマウスは、試験化合物の最後の注射後１週間を超えて痩せたマウスと同一のレベルまでより低いグルコースレベルを維持した。
【0119】
グルコース及びインスリン耐性の改善に対するＳＥＲＣＡアゴニストの効果の決定
試験の開始前にベースライン血液グルコース測定を行うと共に、１０時間の絶食及びＡ１２注射後の追加の２時間の後にグルコース（ＧＴＴ）及びインスリン（ＩＴＴ）耐性試験の両方を実施した。ＧＴＴのため、０．９％ＮａＣｌに溶解したＤ－グルコースを１ｇ／ｋｇの用量で腹腔内に送達した。グルコース投与から０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分後に血液グルコースレベルを測定した。ＩＴＴのため、インスリンを１ＩＵ／ｋｇの用量で腹腔内に投与した。インスリン投与から０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分後に血液グルコースレベルを測定した。ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ ２ Ｍｅｔｅｒ（ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｉｎｃ．）を使用して尾静脈から採取された血液サンプルにおいてグルコースレベルを測定した。ｏｂ／ｏｂマウスの注射後７日目でのグルコース耐性試験（ＧＴＴ）は、ｉ．ｐ．グルコース負荷に対する高血糖反応がビヒクルと比較して化合物Ａ１２処置ｏｂ／ｏｂマウスにおいて有意に減少したことを示し；注射後１０日目でのインスリン耐性試験（ＩＴＴ）は、インスリンで刺激されたグルコース排除が、ビヒクルと比較して化合物Ａ１２処置ｏｂ／ｏｂマウスにおいて強力に向上したことを示した。
試験の開始前にベースライン血液グルコース測定を行うと共に、１０時間の絶食及びＡ１２注射後の追加の２時間の後にグルコース（ＧＴＴ）及びインスリン（ＩＴＴ）耐性試験の両方を実施した。ＧＴＴのため、０．９％ＮａＣｌに溶解したＤ－グルコースを１ｇ／ｋｇの用量で腹腔内に送達した。グルコース投与から０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分後に血液グルコースレベルを測定した。ＩＴＴのため、インスリンを１ＩＵ／ｋｇの用量で腹腔内に投与した。インスリン投与から０、１５、３０、６０、９０、及び１２０分後に血液グルコースレベルを測定した。ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ ２ Ｍｅｔｅｒ（ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｉｎｃ．）を使用して尾静脈から採取された血液サンプルにおいてグルコースレベルを測定した。ｏｂ／ｏｂマウスの注射後７日目でのグルコース耐性試験（ＧＴＴ）は、ｉ．ｐ．グルコース負荷に対する高血糖反応がビヒクルと比較して化合物Ａ１２処置ｏｂ／ｏｂマウスにおいて有意に減少したことを示し；注射後１０日目でのインスリン耐性試験（ＩＴＴ）は、インスリンで刺激されたグルコース排除が、ビヒクルと比較して化合物Ａ１２処置ｏｂ／ｏｂマウスにおいて強力に向上したことを示した。
【0120】
グルコース及び脂質代謝の改善に対するＳＥＲＣＡアゴニストの効果の決定
糖新生及び脂質生成に関与する重要な遺伝子の発現を測定した。ＲＮＡをｏｂ／ｏｂマウスの肝臓サンプルから単離し、マウス特異的プライマーを使用して７５００ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）においてｉＴａｑ Ｆａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ ｗｉｔｈ ＲＯＸ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用してリアルタイムＰＣＲによって示された遺伝子のｍＲＮＡ発現を定量した。遺伝子発現を１８ｓに対して正規化する。ＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して単離した。Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｃＤＮＡを生成した。マウス特異的プライマーを使用して７５００ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）においてｉＴａｑ Ｆａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ ｗｉｔｈ ＲＯＸ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でリアルタイムＰＣＲを実施した。遺伝子発現を１８ｓに対して正規化した。単離された肝臓組織を、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ緩衝液（Ｒｏｃｈｅ）中でホモジナイズした。タンパク質サンプルをそれらのタンパク質濃度について一致させ、３０マイクログラムの各サンプルをＳＤＳ－ＰＡＳＥに適用し、ニトロセルロース膜上に移した。次いで膜を、所望のタンパク質に特異的な対応する蛍光または総一次抗体とインキュベートし、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた適切な二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）とインキュベートし、シグナル強度を化学発光（Ｐｉｅｒｃｅ）によって可視化した。少なくとも４つの独立した実験からの膜をスキャンし、免疫反応性バンドの密度をＮＩＨ Ｉｍａｇｅソフトウエアを使用して評価した。ＧＡＰＤＨ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）をロード対照として使用した。
糖新生及び脂質生成に関与する重要な遺伝子の発現を測定した。ＲＮＡをｏｂ／ｏｂマウスの肝臓サンプルから単離し、マウス特異的プライマーを使用して７５００ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）においてｉＴａｑ Ｆａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ ｗｉｔｈ ＲＯＸ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用してリアルタイムＰＣＲによって示された遺伝子のｍＲＮＡ発現を定量した。遺伝子発現を１８ｓに対して正規化する。ＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して単離した。Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｃＤＮＡを生成した。マウス特異的プライマーを使用して７５００ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）においてｉＴａｑ Ｆａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ ｗｉｔｈ ＲＯＸ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でリアルタイムＰＣＲを実施した。遺伝子発現を１８ｓに対して正規化した。単離された肝臓組織を、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ緩衝液（Ｒｏｃｈｅ）中でホモジナイズした。タンパク質サンプルをそれらのタンパク質濃度について一致させ、３０マイクログラムの各サンプルをＳＤＳ－ＰＡＳＥに適用し、ニトロセルロース膜上に移した。次いで膜を、所望のタンパク質に特異的な対応する蛍光または総一次抗体とインキュベートし、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた適切な二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）とインキュベートし、シグナル強度を化学発光（Ｐｉｅｒｃｅ）によって可視化した。少なくとも４つの独立した実験からの膜をスキャンし、免疫反応性バンドの密度をＮＩＨ Ｉｍａｇｅソフトウエアを使用して評価した。ＧＡＰＤＨ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）をロード対照として使用した。
【0121】
化合物Ａ１２は、グルコースホメオスタシスに関与する既知の候補であるグルコース６ホスファターゼ（Ｇ６ＰＡｓｅ）及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）のｍＲＮＡ発現を有意に減少させた。化合物Ａ１２はまた、多数の脂質合成遺伝子、例えば、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳｎ）、ならびにアセチルｃｏ－Ａ及びステロール制御要素結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）のｍＲＮＡ発現を有意に減少させた。化合物Ａ１２は、脂質酸化及びミトコンドリア生合成に関与することが知られている、転写因子ペルオキシソーム増殖因子－活性化受容体α（ＰＰＡＲα）及びその標的ペルオキシソーム増殖因子－活性化受容体γ共活性化－１α（ＰＧＣ１α）の発現を増加させた。これらのデータは、化合物Ａ１２が、グルコース及び脂質ホメオスタシスに影響を及ぼし、よって、肥満マウスの肝臓におけるエネルギーホメオスタシスを媒介する際に化合物を関与させることを実証している。
【0122】
１型糖尿病関連ストレス下でのヒト膵島の保護
ｉｎ ｖｉｔｒｏで１型糖尿病の病態をモデル化するためにサイトカインで処置されたヒト膵島マイクロ組織を使用した。この研究は、サイトカインストレス下でヒト膵島におけるβ－細胞生存性に対する化合物の効果を試験した。モデルは、９６ウェルプレート（ウェル当たり１つのマイクロ組織）において成長及び分離されたＨＬＡ－Ａ２陽性ドナーからのヒト膵島マイクロ組織からなっていた。マイクロ組織をサイトカイン（ＩＬ１－β ５ｎｇ／ｍＬ、ＩＦＮ－γ ２５ｎｇ／ｍＬ、ＴＮＦ－α ２５ｎｇ／ｍＬ）及び化合物（５μＭ）またはビヒクルのカクテルで７日間処置した。化合物またはビヒクル当たり６つのマイクロ組織が処置された。７日目に、総ＡＴＰ含有量をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。化合物Ａ１７は、生存性をベースラインよりも１０～２０％増加させた；化合物Ａ１２、Ａ１３、Ａ１９、Ｃ１９、及びＣ２０は、生存性を２０～５０％増加させた；化合物Ｃ１８は、生存性を５０％超増加させた。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで１型糖尿病の病態をモデル化するためにサイトカインで処置されたヒト膵島マイクロ組織を使用した。この研究は、サイトカインストレス下でヒト膵島におけるβ－細胞生存性に対する化合物の効果を試験した。モデルは、９６ウェルプレート（ウェル当たり１つのマイクロ組織）において成長及び分離されたＨＬＡ－Ａ２陽性ドナーからのヒト膵島マイクロ組織からなっていた。マイクロ組織をサイトカイン（ＩＬ１－β ５ｎｇ／ｍＬ、ＩＦＮ－γ ２５ｎｇ／ｍＬ、ＴＮＦ－α ２５ｎｇ／ｍＬ）及び化合物（５μＭ）またはビヒクルのカクテルで７日間処置した。化合物またはビヒクル当たり６つのマイクロ組織が処置された。７日目に、総ＡＴＰ含有量をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。化合物Ａ１７は、生存性をベースラインよりも１０～２０％増加させた；化合物Ａ１２、Ａ１３、Ａ１９、Ｃ１９、及びＣ２０は、生存性を２０～５０％増加させた；化合物Ｃ１８は、生存性を５０％超増加させた。
【0123】
ＥＲストレスの減少に対するＳＥＲＣＡアゴニストの効果の決定
ビヒクル（ｏｂ）で処置されたｏｂ／ｏｂまたは５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（化合物Ａ１２）で処置されたｏｂ／ｏｂマウスの肝臓からタンパク質サンプルを調製した。タンパク質をウェスタンブロットによって分析し、定量した。バンドをＧＡＰＤＨに対して正規化し、ｏｂ／ｏｂ＋ビヒクル（ｏｂ）の１００％として表した。肝臓組織を氷冷組織溶解緩衝液中で卓上ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジナイズされたサンプルを８，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。脂質層を除去し、上清をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移した。１６，０００×ｇで６０分間４℃で遠心分離した後、上清を同じ濃度に対して正規化し、１００℃で１×Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液中で５分間煮沸した。ライセートをウェスタンブロット分析のためにロードする前に室温に冷却した。タンパク質ライセートをＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で分解し、１００Ｖの電圧で２時間４℃でＰＶＤＦ膜上に移した。膜を１０％ブロッキング試薬中でブロッキングし、トリス緩衝生理食塩水溶液／Ｔｗｅｅｎ（ＴＢＳＴ）／１０％ブロッキング試薬中で４℃で一次抗体と一晩インキュベートした。インキュベート後、膜をＴＢＳＴで２０分間３回洗浄し、ＴＢＳＴ／１０％ブロッキング試薬中で１時間二次抗体と室温でインキュベートした。膜を２０分間３回洗浄し、化学発光アッセイシステムを使用して展開した。別の一次抗体についての膜を剥がすために、膜をストリッピング緩衝液（ＴＢＳ、ｐＨ７．５中の２％ＳＤＳ及び１００ｍＭの２－メルカプトエタノール）を用いてボックス中で５０℃で２０分間撹拌した。ブロッキング及び一次抗体とのインキュベートの前に膜を２０分間３回洗浄した。
ビヒクル（ｏｂ）で処置されたｏｂ／ｏｂまたは５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物（化合物Ａ１２）で処置されたｏｂ／ｏｂマウスの肝臓からタンパク質サンプルを調製した。タンパク質をウェスタンブロットによって分析し、定量した。バンドをＧＡＰＤＨに対して正規化し、ｏｂ／ｏｂ＋ビヒクル（ｏｂ）の１００％として表した。肝臓組織を氷冷組織溶解緩衝液中で卓上ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジナイズされたサンプルを８，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。脂質層を除去し、上清をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移した。１６，０００×ｇで６０分間４℃で遠心分離した後、上清を同じ濃度に対して正規化し、１００℃で１×Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液中で５分間煮沸した。ライセートをウェスタンブロット分析のためにロードする前に室温に冷却した。タンパク質ライセートをＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で分解し、１００Ｖの電圧で２時間４℃でＰＶＤＦ膜上に移した。膜を１０％ブロッキング試薬中でブロッキングし、トリス緩衝生理食塩水溶液／Ｔｗｅｅｎ（ＴＢＳＴ）／１０％ブロッキング試薬中で４℃で一次抗体と一晩インキュベートした。インキュベート後、膜をＴＢＳＴで２０分間３回洗浄し、ＴＢＳＴ／１０％ブロッキング試薬中で１時間二次抗体と室温でインキュベートした。膜を２０分間３回洗浄し、化学発光アッセイシステムを使用して展開した。別の一次抗体についての膜を剥がすために、膜をストリッピング緩衝液（ＴＢＳ、ｐＨ７．５中の２％ＳＤＳ及び１００ｍＭの２－メルカプトエタノール）を用いてボックス中で５０℃で２０分間撹拌した。ブロッキング及び一次抗体とのインキュベートの前に膜を２０分間３回洗浄した。
【0124】
ＳＥＲＣＡアゴニストとしての試験化合物の投与は、ＥＲストレスの発現タンパク質マーカーによって証明されるように、ＥＲ機能の改善をもたらした。化合物Ａ１２及びＣ１８は、ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）及びｅｌＦ２αのリン酸化を有意に減少させた。ＰＥＲＫ及びｅｌＦ２αの脱リン酸化は、ＥＲストレス反応の軽減を示す。試験化合物はまた、プロアポトーシス転写因子Ｃ／ＥＢＰホモログタンパク質（ＣＨＯＰ）の発現を有意に減少させ、試験化合物がまた、ＥＲストレス誘導アポトーシスの減弱に関与し得ることを示唆している。
【0125】
ＳＥＲＣＡの活性化
試験化合物を、ＮＡＤＨ連結酵素結合ＡＴＰａｓｅアッセイを使用して様々な濃度にわたって特性化した。各ウェルは、２ｍｇまたは７ｍｇのＳＲベシクル（骨格または心臓ＳＲについてそれぞれ最適化した）、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのピルビン酸ホスホエノール、５ＩＵのピルビン酸キナーゼ、５ＩＵの乳酸脱水素酵素、及び３．５ｍｇ／ｍＬのＡ２３１８７（カルシウムイオノフォア）を含有し、ＣａＣｌ２を添加して遊離［Ｃａ２＋］を特定の値に設定した。アッセイを５ｍＭの最終濃度でＡＴＰを添加して開始させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計で読み取り、ＡＴＰａｓｅ活性をＨｉｌｌ機能を使用してフィッティングした。最大Ｖｍａｘの５０％活性化に必要とされた試験化合物の濃度としてＥＣ５０値を決定した。
試験化合物を、ＮＡＤＨ連結酵素結合ＡＴＰａｓｅアッセイを使用して様々な濃度にわたって特性化した。各ウェルは、２ｍｇまたは７ｍｇのＳＲベシクル（骨格または心臓ＳＲについてそれぞれ最適化した）、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのピルビン酸ホスホエノール、５ＩＵのピルビン酸キナーゼ、５ＩＵの乳酸脱水素酵素、及び３．５ｍｇ／ｍＬのＡ２３１８７（カルシウムイオノフォア）を含有し、ＣａＣｌ２を添加して遊離［Ｃａ２＋］を特定の値に設定した。アッセイを５ｍＭの最終濃度でＡＴＰを添加して開始させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計で読み取り、ＡＴＰａｓｅ活性をＨｉｌｌ機能を使用してフィッティングした。最大Ｖｍａｘの５０％活性化に必要とされた試験化合物の濃度としてＥＣ５０値を決定した。
【0126】
生物学的結果が表３にまとめられており、ＥＣ５０値について、Ａは、２０μＭ未満の値を表し、Ｂは、２０μＭ～１００μＭの値を表し、Ｃは、１００μＭを超える値を表す；１０μＭでのＶｍａｘの増加について、Ａ’は、５０％を超える増加を表し、Ｂ’は、２０～５０％の増加を表し、Ｃ’は、２０％以下の増加を表す。
【0127】
選択性決定
薬学及びバイオテクノロジー産業において一般的に試験される１６４種の生物学的標的のパネルに対して化合物Ａ１２を１０μＭで二連で試験した。各標的についてここで使用した方法は、信頼性及び再現性を最大化するために科学文献から適応した。得られた結果の妥当性を確保するために参照標準を各アッセイの不可欠な部分として実行した。１６４種の標的のうち、化合物Ａ１２は、ヒトアデノシンＡ２Ａ、ヒトセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ２Ｂ、ウサギモノアミントランスポーター、及びヒトノルエピネフリン（ＮＥＴ）トランスポーターに対してのみ有意な反応を示した。
薬学及びバイオテクノロジー産業において一般的に試験される１６４種の生物学的標的のパネルに対して化合物Ａ１２を１０μＭで二連で試験した。各標的についてここで使用した方法は、信頼性及び再現性を最大化するために科学文献から適応した。得られた結果の妥当性を確保するために参照標準を各アッセイの不可欠な部分として実行した。１６４種の標的のうち、化合物Ａ１２は、ヒトアデノシンＡ２Ａ、ヒトセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）５－ＨＴ２Ｂ、ウサギモノアミントランスポーター、及びヒトノルエピネフリン（ＮＥＴ）トランスポーターに対してのみ有意な反応を示した。
【表10】
【0128】
アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）の処置
マウスモデル：ＰＳ１／ＡＰＰマウス（ＰＳ１Ｍ１４６Ｖ及びＡＰＰＳＷＥ）（Ｈｏｗｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４，１０１７，１３０－１３６）を使用した。歳が一致するＮＴｇ対照が同じバックグラウンド系統（Ｃ５７ｂｌ６／Ｊ９）であった。
マウスモデル：ＰＳ１／ＡＰＰマウス（ＰＳ１Ｍ１４６Ｖ及びＡＰＰＳＷＥ）（Ｈｏｗｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４，１０１７，１３０－１３６）を使用した。歳が一致するＮＴｇ対照が同じバックグラウンド系統（Ｃ５７ｂｌ６／Ｊ９）であった。
【0129】
薬物投薬：（２）ＴＡＳＴＰＭのために５ヶ月（適度な斑形成及び認知障害の開始と一致する）で開始して４週間の毎日の注射でＡＤ－Ｔｇ及びＮｏｎＴｇマウスに腹腔内に（ＩＰ、滅菌水中１０ｍｇ／ｋｇ）化合物Ａ１２を投与した。対照マウスに０．９％生理食塩水を毎日投与した。
【0130】
脳切片調製：マウスをハロタンで深く麻酔し、迅速に頭部を除去した。脳を迅速に抽出し、３００または４００μｍ厚の横断海馬切片を、以下の組成（ｍＭ）：１２５ ＮａＣｌ、２．５ ＫＣｌ、１．２５ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ ＭｇＳＯ４、２ ＣａＣｌ２、１０デキストロース、及び２５ ＮａＨＣＯ３を有する氷冷酸素化人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中に振動ミクロトームを用いて切断した。
【0131】
アルツハイマー病モデル行動試験：化合物Ａ１２を、４ヶ月で開始して４週間毎日の注射（毎週５日間）で、ＡＰＰＳＷＥ／ＰＳＥＮ１ｄＥ９二重トランスジェニックマウスに腹腔内（ＩＰ、１０ｍｇ／ｋｇ）投与した。投薬スケジュールに従ったＡ１２またはビヒクル溶液の最後の投与の後にマウスを試験した。簡潔には、マウスに可視プラットフォームを見せ、これをその後除去した。マウスがプラットフォームを探して泳ぐ距離を測定した。より短い距離は増加した記憶力を示す。図６（Ａ）に示されているように、隠されたプラットフォーム試験において、Ａ１２で処置されたマウスは、ビヒクルで処置されたマウスと比較して総距離の減少を示した。運動協調、強度、及びバランスをロータロッド試験（図６、Ｂ）を使用して評価した。マウスをまず、３回連続の１２０秒のトライアルで１６ｒｐｍで回転するロータロッド上に留まることができるまで訓練した。翌日、マウスを、１８ｒｐｍで単一のトライアルのためにロータロッド上に戻した（最大継続期間１２０秒）。マウスがロータロッド上で留まることができた期間を記録し、次いでマウスをそのホームケージに戻した。次いでロータロッドの速度を２１ｒｐｍに増加させ、すべてのマウスを別の試験トライアルに供した。このプロセスを２４、２７、３０、３３、及び３６ｒｐｍのロータロッド速度について繰り返した。すべての速度を異なる群におけるマウスについて毎回３０分の間隔で２回繰り返した。２つの試験の平均値を分析した。マウスは、運動協調、強度及びバランスのより多くの能力を伴ってロータロッド上でより長い時間維持された。
【0132】
Ｃａ２＋画像化：直立Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１顕微鏡フレームに基づいて特注のビデオレート多光子画像化システムを使用して脳切片調製物において個々のニューロン内のＣａ２＋画像化を実施した。個々のニューロンをパッチピペットを介してＣａ２＋指示薬ｂｉｓ－ｆｕｒａ－２（５０μＭ）で満たした。Ｔｉ：サファイアレーザー（Ｍａｉ Ｔａｉ Ｂｒｏａｄｂａｎｄ，Ｓｐｅｃｔｒａ－Ｐｈｙｓｉｃｓ）から７８０ｎｍ（８０ＭＨｚ）で１００ｆｓパルスによってレーザー励起を提供した。３０フレーム／ｓのフルフレームスキャン速度を提供するために、ｘ軸で急速（７．９ ｋＨｚ）２方向スキャンを可能とする共鳴検流計（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｌｕｍｏｎｉｃｓ）によって、及びｙ軸で従来の線形検流計によってレーザービームをスキャンした。レーザービームをＯｌｙｍｐｕｓ４０ｘ水浸対物レンズ（開口数０．８）を介して組織にフォーカスした。放射された蛍光を広視野光電子増倍管（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｔｕｂｅｓ）によって検出してビデオ信号を誘導し、これをＶｉｄｅｏ Ｓａｖａｎｔ ５．０ソフトウエア（ＩＯ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）によって捕捉及び分析した。バックグラウンド補正画像のさらなる分析をＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウエアを使用して実施した。明確性のため、結果は、［Ｃａ２＋］の増加が増加比と対応するように逆比として表される。％変化は、［（Ｆ／ΔＦ）－１］ｘ１００（式中、Ｆは、ベースラインでの平均静止（ｒｅｓｔｉｎｇ）蛍光であり、ΔＦは、Ｃａ放出を反映する蛍光の減少である）として計算される。薬物処置群と生理食塩水処置群との間の差を、有意性（ｐ＜０．０５）について二元配置ＡＮＯＶＡ及びシェッフェ事後分析を使用して評価した。体細胞Ｃａ２＋反応を測定するデータセットのため、核を除外した。
【0133】
Ａβ沈着
マウスに氷冷ＰＢＳ（３ｍＬ）と、それに続く４％パラホルムアルデヒド（５ｍＬ）を経心的にかん流させた。脳を抽出し、３０％スクロース－抗凍結剤溶液中で一晩固定した。冠状海馬切片４０μｍ厚をクライオスタット上で切断し、ＴＢＳ（０．１Ｍトリス、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４）中に収集した。
マウスに氷冷ＰＢＳ（３ｍＬ）と、それに続く４％パラホルムアルデヒド（５ｍＬ）を経心的にかん流させた。脳を抽出し、３０％スクロース－抗凍結剤溶液中で一晩固定した。冠状海馬切片４０μｍ厚をクライオスタット上で切断し、ＴＢＳ（０．１Ｍトリス、０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４）中に収集した。
【0134】
チオフラビンＳ染色：浮遊海馬切片をＴＢＳで洗浄した（４×３分）。切片を０．５％チオフラビンＳ（５０／５０エチルアルコール／蒸留水、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）中で１０分間浸漬し、続いて５０％エチルアルコールで２×３分洗浄した。切片をＴＢＳで再度洗浄し（２×３分）、最小限の乾燥をして封入し、顕微鏡検査のために抗退色封入剤ＰＶＡ－ＤＡＢＣＯでカバースリップをした。
【0135】
Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｆｌｕｏｖｉｅｗ共焦点顕微鏡で４Ｘ及び１０Ｘ対物レンズを使用して免疫標識された組織の共焦点画像を得た。ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して各実験動物からの３～５切片からの海馬及び皮質内の染色陽性面積率（ソフトウエアパラメータ及び実験者の確認によって決定されるバックグラウンド染色を超える閾値）を平均することによってアミロイド斑の密度を定量した。動物系統または処置条件を通してバックグラウンド閾値の強度の有意な差はなかった（ｐ＞０．０５）。実験者は、動物系統及び処置条件について知らなかった。
【0136】
化合物Ａ１２でのｉｎ ｖｉｖｏ処置は、ＡＤマウスにおけるＥＲ Ｃａ２＋シグナル伝達を回復させた。Ａ）．疑似着色２－光子画像は、生理食塩水処置ＰＳ１／ＡＰＰ（下の図、左）及び化合物Ａ１２処置ＰＳ１／ＡＰＰ（中央）ＣＡ１錐体ニューロンについてのカフェイン（１０ｍＭ、６０秒）に対するＣａ２＋反応を示している。右の画像は、ＮｏｎＴｇ対照ニューロンからのカフェイン反応である。Ｂ）．（Ａ）からのピークＣａ２＋反応の棒グラフは、生理食塩水処置ＰＳ１／ＡＰＰ（黒色）及びＮｏｎＴｇ－生理食塩水処置ニューロンと比較した化合物Ａ１２処置ＰＳ１／ＡＰＰ（赤色）における正規化されたＲｙＲ－Ｃａ２＋反応を示している。
【0137】
結果が図４及び５に示されている。図４は、化合物Ａ１２（ＲＤ１６３）でのｉｎ ｖｉｖｏ処置がＡＤマウスにおけるＥＲ Ｃａ２＋シグナル伝達を回復させたことを示している。図５は、チオフラビンＳで染色されたアミロイド斑が、生理食塩水処置ＡＰＰ－ＰＳ１マウスと比較して、４週間（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）化合物Ａ１２（ＲＤ１６３）で処置されたＡＰＰ－ＰＳ１マウスにおいて減少することを示している。マウスは、約６ヶ月齢であった。
【0138】
パーキンソン病の６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）病変化ラットモデルにおける行動試験。６－ＯＨＤＡまたはＮａＣｌでの処置の６日前（－６日目）にステッピング試験及び初期時間（ＩＴ）試験の両方について雄のＷｉｓｔａｒラットを訓練した。６－ＯＨＤＡでの処置の５日前に、群１～３からの動物にビヒクル［ＮａＣｌまたはＤＭＳＯ（１０％）／ｔｗｅｅｎ８０（１０％）／水（８０％）の混合物］を１日１回１６日間与えた。群４からの動物にＡ１２（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回投与した。すべての処置は、ＩＰ経路を介して、日曜日を除き１日１回与えた。手術をケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）下でＤ０で実施した。動物は、左黒質緻密部において６－ＯＨＤＡ、６μｌ（ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の片側注射を受けた。手術中、局所無痛法をリドカインの皮下注射を使用して達成した。手術の最後に、動物をブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ、Ｓ．Ｃ．）で処置した。Ｄ１１に、動物にＬ－ＤＯＰＡ＋ベンセラジドまたはＡ１２を与えてから無動試験を実施した。ＩＴ試験のため、２本の前肢のうちの一方のみを動くように自由にしたままとし、１８０秒をブレークオフポイントとして使用して、平面方向への移動を開始させるのに必要な時間を記録した。図７（Ａ）で見られるように、６－ＯＨＤＡで病変した動物は、Ａ１２によって減少した初期時間の増加を有していた。ステッピング試験において、ラットを実験者によって保持し、２本の前肢のうちの一方のみを平面上で動くように自由にしたままとした。他方の手は、一方の肢をテーブルに触れさせながら、モニタリングされない前肢を固定した。次いで実験者が動物をゆっくりと前方に移動させた。調整ステップの数を右肢についてカウントした。図７（Ｂ）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びＡ１２でのステッピング試験の結果を示している。病変した動物は、Ａ１２によって増加した調整ステップの数の劇的な減少を有していた。シリンダー試験において、動物をＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダー内に配置し、即座に、１５分間ビデオ撮影した。この時間中に、同側の肢、対側の肢、及び２本の肢が同時に（二重接触）シリンダーの壁と接触した数を記録し、次いで接触の総数のパーセンテージとして表した。図７（Ｃ）は、シリンダー試験におけるＡ１２の処置の結果を詳述している。６－ＯＨＤＡ動物は、Ａ１２によって増加する接触の減少した数を示す。
【0139】
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける薬物動態
試験化合物である化合物Ａ１２の薬物動態をＤａｗｌｅｙラットにおいて評価した。化合物をＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／水（１０／１０／８０、ｖｏｌ／ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で１ｍｇ／ｍＬで製剤化し、１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）または２ｍｇ／ｋｇで経口摂取（Ｐ．Ｏ．）で三連で投薬した。血液を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、及び８時間の時点でＥＤＴＡ含有チューブに採血し、血漿を遠心分離によって採取した。血漿（２５μＬ）を内部標準を含有するアセトニトリル（１２５μＬ）で処置した。次いでサンプルを卓上遠心分離機において５分間４，０００ｒｐｍで遠心分離し、濾液を収集した。濾液をＴｈｅｒｍｏ Ｂｅｔａｓｉｌ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム５μ（５０×２．１ｍｍ）に注入した。移動相Ａは、０．１％ギ酸を有する水であった。移動相Ｂは、０．１％ギ酸を有するアセトニトリルであった。７分にわたる９０％Ａ／１０％Ｂから５％Ａ／９５％Ｂへのグラジエントを使用して分離を達成した。ターボイオンスプレー源を備えるＡＰＩ Ｓｃｉｅｘ ４０００をすべての分析測定のために使用した。陽イオンＭＲＭ法を展開した。生成物イオンのピーク面積を、内部標準のピーク面積に対して測定した。データをＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用してフィッティングした。化合物Ａ１２の経口薬物動態特性は、Ｔ１／２：１．１７ｈｒ；Ｃｍａｘ：０．２６μＭ；ＡＵＣｌａｓｔ０．４１μＭ・ｈｒ；ＣＬｏｂｓ：２５１ｍＬ／分／ｋｇ；及びＦ％：１３．２２である。
試験化合物である化合物Ａ１２の薬物動態をＤａｗｌｅｙラットにおいて評価した。化合物をＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／水（１０／１０／８０、ｖｏｌ／ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で１ｍｇ／ｍＬで製剤化し、１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）または２ｍｇ／ｋｇで経口摂取（Ｐ．Ｏ．）で三連で投薬した。血液を５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、及び８時間の時点でＥＤＴＡ含有チューブに採血し、血漿を遠心分離によって採取した。血漿（２５μＬ）を内部標準を含有するアセトニトリル（１２５μＬ）で処置した。次いでサンプルを卓上遠心分離機において５分間４，０００ｒｐｍで遠心分離し、濾液を収集した。濾液をＴｈｅｒｍｏ Ｂｅｔａｓｉｌ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム５μ（５０×２．１ｍｍ）に注入した。移動相Ａは、０．１％ギ酸を有する水であった。移動相Ｂは、０．１％ギ酸を有するアセトニトリルであった。７分にわたる９０％Ａ／１０％Ｂから５％Ａ／９５％Ｂへのグラジエントを使用して分離を達成した。ターボイオンスプレー源を備えるＡＰＩ Ｓｃｉｅｘ ４０００をすべての分析測定のために使用した。陽イオンＭＲＭ法を展開した。生成物イオンのピーク面積を、内部標準のピーク面積に対して測定した。データをＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用してフィッティングした。化合物Ａ１２の経口薬物動態特性は、Ｔ１／２：１．１７ｈｒ；Ｃｍａｘ：０．２６μＭ；ＡＵＣｌａｓｔ０．４１μＭ・ｈｒ；ＣＬｏｂｓ：２５１ｍＬ／分／ｋｇ；及びＦ％：１３．２２である。
【0140】
化合物Ａ１２の脳障壁透過もまた、マウスにおいて用量１０ｍｇ／ｋｇのＩＰで同様に決定した。マウスの脳を投薬から１時間後に採取した。脳／血漿比は、２．６であった。
【0141】
化合物Ａ１３、Ａ１７、及びＡ１９の薬物動態をＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて評価した。化合物Ａ１３を０．２％ＤＭＡ／０．５％ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）／９９．３％生理食塩水中で製剤化した。化合物Ａ１７及びＡ１８を０．２％ＤＭＡ／２％ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）／９７．８％生理食塩水中で製剤化した。結果が表４にまとめられている。
【0142】
化合物Ａ１３の薬物動態をイヌにおいて評価した。化合物Ａ１３を０．２％ＤＭＡ／０．５％ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）／９９．３％生理食塩水中で製剤化した。結果が表５にまとめられている。薬物動態評価のため、３匹の雄ビーグルイヌに試験化合物を静脈内に（ＩＶ）投薬し（１ｍｇ／ｋｇ体重）、３匹の雄ビーグルイヌに経口で（ＰＯ）投薬した（１０ｍｇ／ｋｇ体重）。投薬から０、０．０１７、０．０８３、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後にＫ３ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに大腿静脈を介して血液（およそ１．０ｍＬ）を収集した。血漿サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。アッセイ内変動のために質対照サンプルを使用して分析結果を確認した。質対照サンプルの＞６６％の精度は、既知の値（複数可）の８０～１２０％の間であった。濃度データから、曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ）、消失半減期、クリアランス、分布の体積及びバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０－ｔに基づく）、最大血漿濃度（Ｃ０；Ｃｍａｘ）、ならびに最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を含む薬物動態パラメータの標準的なセットを生成した。
【表11】
【表12】
【0143】
ＣＤ－１マウスにおける薬物動態
試験化合物の薬物動態をＣＤ－１マウスにおいて評価した。化合物をＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／水（１０／１０／８０、ｖｏｌ／ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で１ｍｇ／ｍＬで製剤化し、２ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）または１０ｍｇ／ｋｇで経口摂取（Ｐ．Ｏ．）で三連で投薬した。血液を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間の時点でＥＤＴＡ含有チューブに採血し、血漿を遠心分離によって採取した。水（５μＬ）中の５０％アセトニトリルを含有する血漿（１０μＬ）を内部標準を含有する２００μＬのＡＣＮに添加した。サンプルを３０秒間ボルテックスした。４℃及び４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上清を水で３回希釈した。次いで、２０μＬの希釈した上清を定量分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。サンプルをＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ－フェニル５μカラム（５０×２．１０ｍｍ）に注入した。移動相Ａは、０．１％ギ酸を有する水であった。移動相Ｂは、０．１％ギ酸を有するアセトニトリルであった。２．１０分にわたる７０％Ａ／３０％Ｂから０％Ａ／１００％Ｂへのグラジエントを使用して分離を達成した。ターボイオンスプレー源を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－８０５０をすべての分析測定のために使用した。陽イオンＭＲＭ法を展開した。生成物イオンのピーク面積を、内部標準のピーク面積に対して測定した。データをＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用してフィッティングした。結果が表６に示されている。
試験化合物の薬物動態をＣＤ－１マウスにおいて評価した。化合物をＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／水（１０／１０／８０、ｖｏｌ／ｖｏｌ／ｖｏｌ）中で１ｍｇ／ｍＬで製剤化し、２ｍｇ／ｋｇで静脈内（ｉ．ｖ．）または１０ｍｇ／ｋｇで経口摂取（Ｐ．Ｏ．）で三連で投薬した。血液を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間の時点でＥＤＴＡ含有チューブに採血し、血漿を遠心分離によって採取した。水（５μＬ）中の５０％アセトニトリルを含有する血漿（１０μＬ）を内部標準を含有する２００μＬのＡＣＮに添加した。サンプルを３０秒間ボルテックスした。４℃及び４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上清を水で３回希釈した。次いで、２０μＬの希釈した上清を定量分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。サンプルをＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ－フェニル５μカラム（５０×２．１０ｍｍ）に注入した。移動相Ａは、０．１％ギ酸を有する水であった。移動相Ｂは、０．１％ギ酸を有するアセトニトリルであった。２．１０分にわたる７０％Ａ／３０％Ｂから０％Ａ／１００％Ｂへのグラジエントを使用して分離を達成した。ターボイオンスプレー源を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－８０５０をすべての分析測定のために使用した。陽イオンＭＲＭ法を展開した。生成物イオンのピーク面積を、内部標準のピーク面積に対して測定した。データをＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用してフィッティングした。結果が表６に示されている。
【表13】
【0144】
化合物合成
３－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ブタンアミドＡ１
３－メチルブタノイルクロリド（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ブタンアミドＡ１
３－メチルブタノイルクロリド（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0145】
Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ピバルアミドＡ２
２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0146】
３，３－ジメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ブタンアミドＡ３
３，３－ジメチルブチリルクロリド（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，３－ジメチルブチリルクロリド（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0147】
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ４
４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイルクロリド（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイルクロリド（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0148】
４－ブチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ５
４－ブチルベンゾイルクロリド（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブチルベンゾイルクロリド（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0149】
４－フルオロ－Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンズアミドＡ６
４－フルオロベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－フルオロベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0150】
３－フルオロ－Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンズアミドＡ７
３－フルオロベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－フルオロベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0151】
４－メトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ８
４－メトキシベンゾイルクロリド（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシベンゾイルクロリド（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0152】
２－メトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ９
２－メトキシベンゾイルクロリド（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メトキシベンゾイルクロリド（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
２－エトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１０
２－エトキシベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－エトキシベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
４－イソプロポキシ－Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１１
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0155】
４－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１２
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0156】
３－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１３
３－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0157】
２－（（５－メトキシキノリン－８－イル）カルバモイル）安息香酸Ａ１４
無水フタル酸（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－メトキシキノリン－８－アミン（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水フタル酸（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－メトキシキノリン－８－アミン（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0158】
２，６－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１５
２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0159】
４－シアノ－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１６
４－シアノ－２－フルオロ安息香酸（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－シアノ－２－フルオロ安息香酸（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0160】
２－クロロ－４－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１７
２－クロロ－４－メチル安息香酸（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－クロロ－４－メチル安息香酸（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0161】
３－クロロ－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１８
３－クロロ－４－メトキシ安息香酸（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－クロロ－４－メトキシ安息香酸（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0162】
２－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ１９
２－メトキシ－３－メチル安息香酸（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メトキシ－３－メチル安息香酸（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ１９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0163】
２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＡ２０
２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリド（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリド（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0164】
Ｎ－（キノリン－８－イル）－１－ナフトアミドＡ２１
１－ナフトイルクロリド（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－ナフトイルクロリド（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0165】
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）アセトアミドＡ２２
４－クロロフェニルアセチルクロリド（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－クロロフェニルアセチルクロリド（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0166】
３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）プロパンアミドＡ２３
３－（４－メトキシフェニル）プロピオニルクロリド（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（４－メトキシフェニル）プロピオニルクロリド（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0167】
５－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドＡ２４
５－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾール－３－カルボン酸（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（４－メトキシフェニル）イソオキサゾール－３－カルボン酸（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0168】
６－クロロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ニコチンアミドＡ２５
６－クロロニコチノイルクロリド（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－クロロニコチノイルクロリド（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0169】
３－クロロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドＡ２６
３－クロロベンゾチオフェン－２－カルボニルクロリド（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－クロロベンゾチオフェン－２－カルボニルクロリド（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0170】
Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンゾフラン－２－カルボキサミドＡ２７
方法１．ベンゾフラン－２－カルボニルクロリド（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法１．ベンゾフラン－２－カルボニルクロリド（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0171】
方法２．ベンゾフラン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ａ２７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0172】
２－（キノリン－８－イル）－２，３－ジヒドロフタラジン－１，４－ジオンＡ２８
無水フタル酸（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にキノリン－８－イル－ヒドラジン（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃に加熱した。８時間撹拌しながら加熱した後、混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水フタル酸（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にキノリン－８－イル－ヒドラジン（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃に加熱した。８時間撹拌しながら加熱した後、混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0173】
２－（キノリン－８－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＡ２９
無水フタル酸（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃に加熱した。２０時間撹拌しながら加熱した後、混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水フタル酸（１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃に加熱した。２０時間撹拌しながら加熱した後、混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ａ２９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0174】
５－ブロモ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＢ１
方法１．５－ブロモ－２－チオフェンカルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法１．５－ブロモ－２－チオフェンカルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0175】
方法２．５－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｂ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0176】
Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドＢ２
方法１．ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法１．ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0177】
方法２．１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｂ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0178】
３－シアノ－Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンズアミドＢ３
３－シアノベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－シアノベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0179】
４－シアノ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＢ４
４－シアノベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－シアノベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｂ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0180】
４－ブロモ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１
４－ブロモベンゾイルクロリド（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモベンゾイルクロリド（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0181】
２－フルオロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ２
２－フルオロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
２－ニトロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ３
２－ニトロベンゾイルクロリド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ニトロベンゾイルクロリド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0183】
３－トリフルオロメトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ４
３－トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0184】
２－トリフルオロメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ５
２－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0185】
３－フルオロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ６
３－フルオロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－フルオロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0186】
３－ニトロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ７
３－ニトロベンゾイルクロリド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－ニトロベンゾイルクロリド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0187】
４－ニトロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ８
４－ニトロベンゾイルクロリド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ニトロベンゾイルクロリド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
２－クロロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ９
２－クロロベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－クロロベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
４－トリフルオロメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１０
４－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0190】
４－トリフルオロメトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１１
４－トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
３－トリフルオロメチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１２
３－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0192】
４－エトキシ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１３
４－エトキシベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－エトキシベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0193】
４－フルオロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１４
４－フルオロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－フルオロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
３－クロロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１５
３－クロロベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－クロロベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0195】
３－ブロモ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１６
３－ブロモベンゾイルクロリド（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－ブロモベンゾイルクロリド（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0196】
４－クロロ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１７
４－クロロベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－クロロベンゾイルクロリド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0197】
４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１８
Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0198】
４－（エチルアミノ）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ１９
４－（エチルアミノ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（エチルアミノ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ１９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0199】
４－（イソプロピルアミノ）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ２０
４－（イソプロピルアミノ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（イソプロピルアミノ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0200】
４－（イソプロピルチオ）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ２１
４－（イソプロピルチオ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（イソプロピルチオ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0201】
４－（エチルチオ）－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）ベンズアミドＣ２２
４－（エチルチオ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（エチルチオ）ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキナルジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｃ２２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0202】
８－（４－イソプロポキシベンズアミド）キノリン－２－カルボン酸Ｅ１
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
８－（３－イソプロポキシベンズアミド）キノリン－２－カルボン酸Ｅ２
３－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0204】
８－（５－ブロモチオフェン－２－カルボキサミド）キノリン－２－カルボン酸Ｅ３
５－ブロモ－２－チオフェンカルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ブロモ－２－チオフェンカルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0205】
８－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）キノリン－２－カルボン酸Ｅ４
ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－アミノキノリン－２－カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0206】
Ｎ－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－イル）－３－イソプロポキシベンズアミドＦ１
３－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0207】
Ｎ－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－イル）－４－イソプロポキシベンズアミドＦ２
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－イソプロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0208】
５－ブロモ－Ｎ－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＦ３
５－ブロモ－２－チオフェンカルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ブロモ－２－チオフェンカルボニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0209】
Ｎ－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドＦ４
ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加する。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）キノリン－８－アミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して添加する。添加が完了した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積のジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0210】
Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ１
２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0211】
５－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ２
５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0212】
３－メチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ３
３－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
５－クロロ－Ｎ－（２＿メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ４
５－クロロ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－クロロ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0214】
５－アセチル－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ５
５－アセチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－アセチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0215】
３，５－ジブロモ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ６
３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0216】
４，５－ジブロモ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ７
４，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0217】
４－ブロモ－Ｎ－（２－メチルキノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＧ８
４－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ８を得る。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｇ８を得る。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
５－ブロモ－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ１
５－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、６－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、６－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ２
２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0220】
５－メチル－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ３
５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキナルジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ３を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
３－メチル－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ４
３－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0222】
５－クロロ－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ５
５－クロロ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－クロロ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0223】
５－アセチル－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ６
５－アセチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－アセチル－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンゾフラン－２－カルボキサミドＨ７
ベンゾフラン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンゾフラン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0225】
５－ニトロ－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ８
５－ニトロ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、６－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ニトロ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、６－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0226】
４－ブロモ－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ９
４－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモ－２－チオフェンカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
３，５－ジブロモ－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ１０
３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ１０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ１０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0228】
４，５－ジブロモ－Ｎ－（キノリン－８－イル）チオフェン－２－カルボキサミドＨ１１
４，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊ ＊ ＊ ＊ ＊
４，５－ジブロモチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、８－アミノキノリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２体積の酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水－アセトニトリルグラジエントを使用して分取逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｈ１１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊ ＊ ＊ ＊ ＊
【0229】
上で示される例は、特許請求された実施形態をどのように作製し、使用するかの完全な開示及び説明を当業者に与えるために提供され、本明細書に開示されるものの範囲を限定することは意図されていない。当業者に明らかな改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図されている。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、各々のそのような刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれることが示されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】