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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-16
(54)【発明の名称】新規使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20230808BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230808BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230808BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230808BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230808BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20230808BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230808BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230808BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230808BHJP
A61P 7/10 20060101ALI20230808BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230808BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230808BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230808BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20230808BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20230808BHJP
A61P 13/04 20060101ALI20230808BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20230808BHJP
A61K 38/26 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/7042 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/7034 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/70 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/357 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/351 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20230808BHJP
A61K 31/382 20060101ALI20230808BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K45/00
A61P9/00
A61P9/10
A61P13/12
A61P3/00
A61P3/06
A61P3/10
A61P3/04
A61P7/10
A61P9/04
A61P9/12
A61P9/10 101
A61P29/00
A61P21/02
A61P27/12
A61P13/04
A61P13/00
A61K38/26
A61K31/7042
A61K31/7034
A61K31/7056
A61K31/70
A61K31/357
A61K31/351
A61K31/381
A61K31/382
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023505377
(86)(22)【出願日】2021-07-26
(85)【翻訳文提出日】2023-03-23
(86)【国際出願番号】 US2021043230
(87)【国際公開番号】W WO2022026417
(87)【国際公開日】2022-02-03
(31)【優先権主張番号】63/056,706
(32)【優先日】2020-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507401225
【氏名又は名称】イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＲＡ－ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】リ，ポン
(72)【発明者】
【氏名】キャス，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】デイビス，ロバート
(72)【発明者】
【氏名】スナイダー，グレッチェン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA20
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA23
4C084CA18
4C084DB35
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA331
4C084ZA332
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZA421
4C084ZA422
4C084ZA451
4C084ZA452
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZA701
4C084ZA702
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZA941
4C084ZA942
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB211
4C084ZB212
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC211
4C084ZC212
4C084ZC311
4C084ZC312
4C084ZC331
4C084ZC332
4C084ZC351
4C084ZC352
4C084ZC751
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA07
4C086BB01
4C086BB02
4C086BB03
4C086CA01
4C086CB06
4C086EA02
4C086EA08
4C086EA11
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZA59
4C086ZA70
4C086ZA81
4C086ZA94
4C086ZB11
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC21
4C086ZC31
4C086ZC33
4C086ZC35
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、環状ヌクレオチドおよび／またはナトリウム・グルコース共輸送体２によって媒介される疾患または障害を治療するための方法、処置および物質を提供する。特に、本開示は、さらなる治療薬と組み合わせて、ＰＤＥ１阻害剤を用いて、そのような疾患および障害を治療する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
グルカゴン機能の変化および／または環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化に関連する疾患、障害または状態の治療および／または予防のため方法であって、該治療および／または予防を必要としている患者への、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の薬学的有効量および循環グルカゴンを増加させる活性薬剤（例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤および／またはグルカゴン）の薬学的有効量の投与を含む、方法。
【請求項2】
状態、疾患または障害が、環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化（例えば、減少）に関連している、請求項１記載の方法。
【請求項3】
状態、疾患または障害が、グルカゴン機能の変化に関連している、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項4】
状態、疾患または障害が、環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化およびグルカゴン機能の変化に関連している、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
状態、疾患または障害が、心血管状態、心血管疾患もしくは心血管障害、腎状態、腎疾患もしくは腎障害、または代謝状態、代謝疾患もしくは代謝障害である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
状態、疾患または障害が、狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、炎症性疾患もしくは障害、線維症（例えば、心室細動もしくは上室細動に関連しているかまたはこれによって誘導された心筋線維症）、妊娠期間の心臓リモデリング（すなわち、周産期心筋症）、心肥大、血管リモデリング、結合組織疾患もしくは障害（例えば、マルファン症候群）、慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞の結果生じる心不全、心筋虚血、心筋低酸素症、再灌流傷害、左心室機能不全（例えば、心筋梗塞、心室拡大）、血管漏出（すなわち、低酸素症の結果生じる）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）、および／または筋委縮性側索硬化症から選択される心血管状態、心血管疾患または心血管障害である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
状態、疾患または障害が、腎状態、腎疾患または腎障害（例えば、腎線維症、慢性腎疾患、腎不全、糸球体硬化症および腎炎、ならびに、糖尿病、腎臓の損傷、高血圧および癌性増殖の結果生じる腎障害（例えば、多発性嚢胞腎））である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
状態、疾患または障害が、代謝疾患、代謝障害または代謝状態（例えば、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、高コレステロール、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、メタボリック症候群、妊婦糖尿病、インスリン抵抗性、真性糖尿病の結果生じる状態、例えば、白内障および微小血管および大血管疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパチー、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患、膵β細胞の変性または膵β細胞の機能性の低下、異所性脂肪の異常蓄積の結果生じる状態、高インスリン血症（hyperinsulemia）、移植後新規発生糖尿病（ＮＯＤＡＴ）、移植後メタボリック症候群（ＰＴＭＳ）、限局性分節性糸球体硬化症、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳの結果生じる状態（例えば、微小血管および大血管疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死）、高尿酸血症、腎結石、低ナトリウム血症、末梢性体液貯留および末梢性浮腫）である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
ＰＤＥ１阻害剤が、（１）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｉ：
【化1】
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3は共にメチルであるか、または、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか；または
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ3およびＲ4が一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
（ｉｉｉ） Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つに結合しており、式Ａ：
【化2】
で示される部分であり；
（ｉｖ） Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアリールアミノ、またはＮ－アリール－Ｎ－(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ－フェニル－Ｎ－(１,１'－ビフェン－４－イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ） ｎは０または１であり；
（ｖｉ） ｎが１である場合、Ａは、－Ｃ(Ｒ13Ｒ14)－である（ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである）］；
（２）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＩＩ：
【化3】
（ｉ） Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ－２－イン－１－イレン）であり；
（ｉｉ） Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、－Ｃ≡Ｃ－）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ） Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリダ－２－イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、－Ｃ(Ｏ)－Ｒ1、－Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ） Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、－ＯＨまたは－ＯＣ1-6アルキル（例えば、－ＯＣＨ3）であり；
（ｖ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ） Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４－フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４－ヒドロキシフェニルまたは２－ヒドロキシフェニル）またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ） ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル、５－フルオロピリダ－２－イル、６－フルオロピリダ－２－イル、３－フルオロピリダ－２－イル、４－フルオロピリダ－２－イル、４,６－ジクロロピリダ－２－イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５－トリフルオロメチルピリダ－２－イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５－メチルピリダ－２－イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、４－フルオロフェニル）で置換されている、アリール、例えばフェニルである］
（３）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＩＩＩ：
【化4】
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ） Ｒ5は、独立して－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ1-6アルキル（例えば、－Ｃ(＝Ｏ)－ＣＨ3）およびＣ1-6－ヒドロキシアルキル（例えば、１－ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ） Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、独立してＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば、非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４－フルオロフェニルまたは３,４－ジフルオロフェニルまたは４－フルオロ－３－メチルフェニルであり；
（ｖｉ） ｎは、１、２、３または４である］；
（４）遊離形態または塩形態の、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＩＶ：
【化5】
（ｉｖ） Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または－ＮＨ(Ｒ2)（ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４－フルオロフェニルである）であり；
（ｖ） Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｖｉ） Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；または、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）、
（ｖｉｉ） Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリダ－２－イル、または
－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2
であり；
ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は存在しない；また、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2、またはヒドロキシで置換されているピリダ－２－イルである］；
（５）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式１a：
【化6】
（ｉｖ） Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成している［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している］か；または、Ｒ2およびＲ3はそれぞれメチルであり、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持している炭素はＲ配置を有している］；
（ｖ） Ｒ6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４－フルオロフェニルアミノであり；
（ｖｉ） Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル）であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣまたはＮである］；
（６）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｖ：
【化7】
（ｉｖ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり（ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルである）；
（ｖ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
（ｖｉ） Ｒ3は、－ＳＯ2ＮＨ2または－ＣＯＯＨである］；
（７）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＶＩ：
【化8】
（ｉｖ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり（ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルである）；
（ｖ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｖｉ） Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イルまたはピリダ－２－イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］；
（８）遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＶＩＩ：
【化9】
（ｖｉｉｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ5)であり、ここで、Ｒ5は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニルであり、例えば、４－フルオロフェニルであり；
（ｉｘ） Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｘ） Ｒ4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）である］
から選択される化合物である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記：【化10】
【請求項11】
循環グルカゴンを増加させる活性薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、グルカゴン、アチグリフロジン（atigliflozin）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン（例えば、レモグリフロジンエタボナート）、セルグリフロジン（例えば、セルグリフロジンエタボナート）、ソタグリフロジン、トホグリフロジンおよびフロリジンから選択される、上記方法のいずれか。
【請求項12】
循環グルカゴンを増加させる活性薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、グルカゴン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジンから選択される、上記方法のいずれか。
【請求項13】
循環グルカゴンを増加させる活性薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ダパグリフロジンである、上記方法のいずれか。
【請求項14】
循環グルカゴンを増加させる活性薬剤が、遊離形態のダパグリフロジンである、上記方法のいずれか。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれかに記載の方法において投与するための、ＰＤＥ１阻害剤の薬学的有効量およびＳＧＬＴ２阻害剤の薬学的有効量を含む、薬学的併用療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年７月２６日に出願された米国仮出願第６３／０５６,７０６号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する国際出願である。
本願は、２０２０年７月２６日に出願された米国仮出願第６３／０５６,７０６号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の優先権および利益を主張する国際出願である。
【0002】
開示の分野
本開示の分野は、グルカゴンの循環レベルの低下ならびにその後の心臓および腎臓を含む末端器官に対する直接的および間接的な有益な効果の喪失に関連する疾患または障害を治療するための方法、処置および物質に関する。本開示は、グルカゴンの循環レベルを調節するかまたはグルカゴン受容体活性を調節し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを直接的または間接的に増加させる治療薬と組み合わせて、環状ヌクレオチド加水分解を遅らせるＰＤＥ１阻害剤を用いて、そのような疾患および障害を治療する方法を提供する。
本開示の分野は、グルカゴンの循環レベルの低下ならびにその後の心臓および腎臓を含む末端器官に対する直接的および間接的な有益な効果の喪失に関連する疾患または障害を治療するための方法、処置および物質に関する。本開示は、グルカゴンの循環レベルを調節するかまたはグルカゴン受容体活性を調節し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを直接的または間接的に増加させる治療薬と組み合わせて、環状ヌクレオチド加水分解を遅らせるＰＤＥ１阻害剤を用いて、そのような疾患および障害を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
背景
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１のファミリーが同定されているが、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ－ＰＤＥ）であるファミリーＩのＰＤＥのみがＣａ２＋／カルモジュリンによって活性化され、カルシウム／カルモジュリン環状ヌクレオチド（例えば、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ）依存性シグナル伝達経路を介することが示されている。３つの既知のＣａＭ－ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃはすべて、中枢神経系組織で発現している。ＰＤＥ１Ａは、脳、肺、腎臓および心臓で発現している。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現しているが、単球および好中球でも検出され、これらの細胞の炎症反応に関与していることが示されている。ＰＤＥ１Ｃは、嗅上皮、小脳顆粒細胞、線条体、腎臓、心臓および血管平滑筋で発現している。ＰＤＥ１Ｃは、ヒト平滑筋の増殖および機能の主要な制御因子であることが示されている。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１のファミリーが同定されているが、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ－ＰＤＥ）であるファミリーＩのＰＤＥのみがＣａ２＋／カルモジュリンによって活性化され、カルシウム／カルモジュリン環状ヌクレオチド（例えば、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ）依存性シグナル伝達経路を介することが示されている。３つの既知のＣａＭ－ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃはすべて、中枢神経系組織で発現している。ＰＤＥ１Ａは、脳、肺、腎臓および心臓で発現している。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現しているが、単球および好中球でも検出され、これらの細胞の炎症反応に関与していることが示されている。ＰＤＥ１Ｃは、嗅上皮、小脳顆粒細胞、線条体、腎臓、心臓および血管平滑筋で発現している。ＰＤＥ１Ｃは、ヒト平滑筋の増殖および機能の主要な制御因子であることが示されている。
【0004】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドを細胞内のシグナル伝達経路に関して不活性なそれぞれの５'－一リン酸（５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ）に加水分解することにより、ダウンレギュレートする。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰはともに中心的な細胞内セカンドメッセンジャーであり、多くの細胞機能を制御する役割を果たしている。ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１ＢはｃＡＭＰよりもｃＧＭＰを優先的に加水分解するが、ＰＤＥ１ＣはｃＧＭＰとｃＡＭＰの加水分解がほぼ等しいことを示す。
【0005】
心不全（ＨＦ）における心機能不全の主要構成要素は、機能的予備能を制限する環状アデノシン３',５'－一リン酸および環状グアノシン３',５'－一リン酸（ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ）と結合したセカンドメッセンジャーシグナル伝達欠陥に存在する。サイクリックＡＭＰは、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびｃＡＭＰによって活性化された交換タンパク質（ＥＰＡＣ）を刺激し、興奮収縮連関（excitation-contraction coupling）およびサルコメア機能を急性的に増強する。サイクリックＧＭＰは、プロテインキナーゼＧを活性化することにより、このシグナル伝達のブレーキとして作用する。両環状ヌクレオチドは、血管および線維芽細胞関連活性（relevant vascular and fibroblast activity）を有しており、血管の緊張を減少させ、透過性および増殖性を変化させ、線維化を抑制する。これらの環状ヌクレオチドの分解（加水分解）は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって行われる。ＰＤＥ１活性は、真性糖尿病、アテローム動脈硬化症、心圧負荷ストレス（cardiac pressure-load stress）および心不全などの慢性疾患状態において、ならびに硝酸塩への長期暴露に反応して、変化すると考えられている。
【0006】
心臓線維芽細胞では、ＡＴＩＩおよびＴＧＦβによる刺激後にＰＤＥ１Ａが高度にアップレギュレートされる。さらに、ＰＤＥ１阻害剤は、ＡＴＩＩまたはＴＧＦβ誘導心臓筋線維芽細胞活性化、ＥＣＭ産生および線維化促進遺伝子発現を低下させることが報告されており、ＰＤＥ１阻害がｃＡＭＰを介した抗線維化作用も媒介することを示唆している。ＰＤＥ１アイソザイムは腎臓にも多く存在する。したがって、特定のＰＤＥ１阻害剤によって誘導されるｃＡＭＰレベルの増加は、腎疾患の治療に有益であり得る。
【0007】
例えば、腎線維症は、慢性腎疾患または末期腎疾患をもたらす真性糖尿病誘発性の腎不全、糸球体硬化症および腎炎などの腎疾患の進行に重要な因子である。環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、一酸化窒素／ＡＮＰ／グアニリルシクラーゼ／ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ経路およびｃＡＭＰ／Ｅｐａｃ／アデニリルシクラーゼ／ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ経路など、多くの複雑なメカニズムを通じて、いくつかの既知の腎疾患を抑制することが示唆されている。これらの多様なメカニズムから、腎不全の治療または予防のための新しい薬理学的治療法を発展させることが提案されている。
【0008】
真性糖尿病（ＤＭ）と心不全および腎疾患を包含する特定の疾患との間には強い関連性が存在する。ＤＭにおけるグルカゴンのレベル増加は、インスリンに対する対抗制御的な役割に変化があるため、有害であると考えられてきた。しかしながら、グルカゴンの生理的役割は幅広く、グルカゴンは、心臓および腎臓の両方におけるようにグルカゴン受容体を発現する臓器の維持に重要な役割を果たしている。例えば、グルカゴンは心不全の治療に治療上有用であり、血管抵抗を減少させながら心係数および心拍出量を増加させることが示されている。これらの効果は、心臓ではグルカゴン受容体活性化およびそれに続く細胞内サイクリックＡＭＰシグナル伝達の増加によって媒介されると考えられる。腎臓では、グルカゴンは血管拡張を誘導し、腎血漿流量、糸球体濾過量および電解質排泄を増加させる。
【0009】
ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤などの特定のＤＭ治療薬は、グルカゴンレベルを上昇させることが知られており、ＤＭの有無にかかわらず、ヒトの心不全および腎不全の治療に有益な効果をもたらすことが示されている。逆に、他のＤＭ治療薬、例えばジペプチジルペプチダーゼ４阻害薬は、グルカゴンを減少させ、それらの使用が心不全を誘発し得るという懸念を生じさせる。したがって、グルコース調節への影響からグルカゴンの血行力学的作用を切り離すことが重要である。例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤の血行力学的作用は、グルコース調節への影響とは無関係であることが提案されており、グルカゴン分泌の増加を介して間接的に心臓に作用して、心筋代謝、イオン輸送体、線維化、アディポカインおよび血管機能を変化させる可能性がある。また、これらの作用は、腎機能の保護にも有益であり得る。
【0010】
代謝性疾患、心疾患および腎疾患を患っている患者のためのさらなる治療選択肢が必要とされている。このような疾患を治療するための新しくてより安全で選択的な戦略が必要である。
【発明の概要】
【0011】
概要
細胞内ｃＡＭＰのグルカゴン受容体媒介性増加を増強および維持するための少なくとも１つのＰＤＥ１阻害剤、ならびに循環グルカゴンレベルを調節するかまたはグルカゴン受容体活性を調節する少なくとも１つの薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿中の循環グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）の投与によってグルカゴン機能の変化に伴う疾患または障害を処置するための方法が、本明細書において提供される。
細胞内ｃＡＭＰのグルカゴン受容体媒介性増加を増強および維持するための少なくとも１つのＰＤＥ１阻害剤、ならびに循環グルカゴンレベルを調節するかまたはグルカゴン受容体活性を調節する少なくとも１つの薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿中の循環グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）の投与によってグルカゴン機能の変化に伴う疾患または障害を処置するための方法が、本明細書において提供される。
【0012】
最近、本発明者らは、ＰＤＥ１Ｃが心臓組織における優勢なＰＤＥ１アイソフォームである哺乳動物において、ＰＤＥ１阻害が、これらの阻害剤の心血管系における環状ヌクレオチドシグナル伝達を増強する能力を介して、急性の陽性の変力作用、変弛緩作用および動脈血管拡張作用を有することを見出した。また、最近の研究では、環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが、腎線維症、慢性腎疾患、腎線維症、腎不全、糸球体硬化症および腎炎などの腎障害の進行に重要な役割を果たすことも示されている。
【0013】
グルカゴンは、歴史的に心不全を治療するために投与されてきた。グルカゴンの投与は、心係数（心拍出量および心収縮力）の増加により、および／または末梢血管抵抗の減少により、心血管機能に陽性作用を及ぼすことができる。ＳＧＬＴ２阻害剤は、グルカゴンの循環レベルを上昇させることも知られており、心機能および腎機能の両方の維持に重要な役割を果たすことが判明している。
【0014】
理論に縛られることなく、グルカゴンの循環レベルを調節することにより、ＰＤＥ１阻害剤をグルカゴンまたはグルカゴン機能を高める他の薬剤と組み合わせて使用して、ＰＤＥ１阻害剤の有効量および／またはグルカゴンもしくはグルカゴン調節剤（例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤）の有効量を減少させるか、または、グルカゴンもしくはグルカゴン調節剤の望ましくない副作用（例えば、真菌感染症、尿路感染症、浸透圧利尿および糖尿病性ケトアシドーシス）を軽減することができると考えられる。
【0015】
したがって、第１の態様において、本開示は、グルカゴン機能の変化によって媒介される疾患、障害または状態の治療または予防のための方法であって、該治療および予防を必要とする患者へ、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の薬学的有効量および循環グルカゴンを増加させる第２の活性薬剤（例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤および／またはグルカゴン）の薬学的有効量を投与することを含む、方法を提供する。例えば、グルカゴン機能の変化によって媒介される疾患または状態は、真性糖尿病（例えば、２型真性糖尿病）、腎線維症、慢性腎疾患、腎線維症、腎不全、糸球体硬化症、腎炎、心不全（例えば、慢性心不全、急性心不全、または心筋梗塞の結果生じる心不全）、狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、炎症性疾患もしくは障害、線維症、心肥大、血管リモデリング、結合組織疾患もしくは障害（例えば、マルファン症候群）、慢性心不全、心筋虚血、心筋低酸素症、再灌流傷害、左心室機能不全（例えば、心筋梗塞、心室拡大）、血管漏出（すなわち、低酸素症の結果生じる））、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）、または筋委縮性側索硬化症であり得る。
【0016】
第２の態様において、本開示は、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩのいずれかによる化合物）と、循環グルカゴンを増加させる第２の活性薬剤（例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤および／またはグルカゴン）を含む併用療法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【発明を実施するための形態】
【0018】
開示の詳細な説明
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の治療および予防の方法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、選択的ＰＤＥ１阻害剤である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の治療および予防の方法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、選択的ＰＤＥ１阻害剤である。
【0019】
開示の化合物
一の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の治療および予防の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｉ：
［式中、
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3は共にメチルであるか、または、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか；または
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ3およびＲ4が一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
（ｉｉｉ） Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つに結合しており、式Ａ：
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ハロゲンで置換されていてもよいピリジル（例えば、ピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は存在しない）
で示される部分であり；
（ｉｖ） Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアリールアミノ、またはＮ－アリール－Ｎ－(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ－フェニル－Ｎ－(１,１'－ビフェン－４－イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ） ｎは０または１であり；
（ｖｉ） ｎが１である場合、Ａは、－Ｃ(Ｒ13Ｒ14)－である（ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである）］
で示される化合物であることを提供する。
一の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の治療および予防の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｉ：
【化1】
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3は共にメチルであるか、または、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はイソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか；または
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ3およびＲ4が一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）；
（ｉｉｉ） Ｒ5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
Ｒ5は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１つに結合しており、式Ａ：
【化2】
で示される部分であり；
（ｉｖ） Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ－ジアリールアミノ、またはＮ－アリール－Ｎ－(アリールアルキル)アミノ（例えば、Ｎ－フェニル－Ｎ－(１,１'－ビフェン－４－イルメチル)アミノ）であり；
（ｖ） ｎは０または１であり；
（ｖｉ） ｎが１である場合、Ａは、－Ｃ(Ｒ13Ｒ14)－である（ここで、Ｒ13およびＲ14は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである）］
で示される化合物であることを提供する。
【0020】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式１a：
［式中、
（ｉ） Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成している［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している］か；または、Ｒ2およびＲ3はそれぞれメチルであり、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持している炭素はＲ配置を有している］；
（ｉｉ） Ｒ6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４－フルオロフェニルアミノであり；
（ｉｉｉ） Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル）であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣまたはＮである］
であることを提供する。
【化3】
（ｉ） Ｒ2およびＲ5は、独立して、Ｈまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成している［好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している］か；または、Ｒ2およびＲ3はそれぞれメチルであり、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであるか；または、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨであり、Ｒ3はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ3を担持している炭素はＲ配置を有している］；
（ｉｉ） Ｒ6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルキルスルフィドであり；例えば、フェニルアミノまたは４－フルオロフェニルアミノであり；
（ｉｉｉ） Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３－チアジアゾール－４－イル）であり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣまたはＮである］
であることを提供する。
【0021】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の治療および予防の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＩＩ：
［式中、
（ｉ） Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ－２－イン－１－イレン）であり；
（ｉｉ） Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、－Ｃ≡Ｃ－）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ） Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリダ－２－イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、－Ｃ(Ｏ)－Ｒ1、－Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ） Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、－ＯＨまたは－ＯＣ1-6アルキル（例えば、－ＯＣＨ3）であり；
（ｖ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ） Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４－フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４－ヒドロキシフェニルまたは２－ヒドロキシフェニル）またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ） ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル、５－フルオロピリダ－２－イル、６－フルオロピリダ－２－イル、３－フルオロピリダ－２－イル、４－フルオロピリダ－２－イル、４,６－ジクロロピリダ－２－イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５－トリフルオロメチルピリダ－２－イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５－メチルピリダ－２－イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、４－フルオロフェニル）で置換されている、アリール、例えばフェニルである］
で示される化合物であることを提供する。
【化4】
（ｉ） Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ－２－イン－１－イレン）であり；
（ｉｉ） Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、－Ｃ≡Ｃ－）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ） Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリダ－２－イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、－Ｃ(Ｏ)－Ｒ1、－Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、または、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有していてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ） Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、－ＯＨまたは－ＯＣ1-6アルキル（例えば、－ＯＣＨ3）であり；
（ｖ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ） Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４－フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４－ヒドロキシフェニルまたは２－ヒドロキシフェニル）またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉｉ） ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてもよく、例えば、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル、５－フルオロピリダ－２－イル、６－フルオロピリダ－２－イル、３－フルオロピリダ－２－イル、４－フルオロピリダ－２－イル、４,６－ジクロロピリダ－２－イル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、５－トリフルオロメチルピリダ－２－イル）またはＣ1-6アルキル（例えば、５－メチルピリダ－２－イル）で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、または、Ｚは、１個以上のハロ（例えば、４－フルオロフェニル）で置換されている、アリール、例えばフェニルである］
で示される化合物であることを提供する。
【0022】
さらに別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の治療および予防の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＩＩＩ：
［式中、
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ） Ｒ5は、独立して－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ1-6アルキル（例えば、－Ｃ(＝Ｏ)－ＣＨ3）およびＣ1-6－ヒドロキシアルキル（例えば、１－ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ） Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、独立してＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば、非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４－フルオロフェニルまたは３,４－ジフルオロフェニルまたは４－フルオロ－３－メチルフェニルであり；
（ｖｉ） ｎは、１、２、３または４である］
で示される化合物であることを提供する。
【化5】
（ｉ） Ｒ1は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ） Ｒ5は、独立して－Ｃ(＝Ｏ)－Ｃ1-6アルキル（例えば、－Ｃ(＝Ｏ)－ＣＨ3）およびＣ1-6－ヒドロキシアルキル（例えば、１－ヒドロキシエチル）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖ） Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、または、独立してＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）およびハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、例えば、非置換フェニル、または１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されているフェニル、または１個以上のＣ1-6アルキルおよび１個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または１個のＣ1-6アルキルおよび１個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、４－フルオロフェニルまたは３,４－ジフルオロフェニルまたは４－フルオロ－３－メチルフェニルであり；
（ｖｉ） ｎは、１、２、３または４である］
で示される化合物であることを提供する。
【0023】
さらに別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の治療および予防の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＩＶ：
［式中、
（ｉ） Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または－ＮＨ(Ｒ2)（ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４－フルオロフェニルである）であり；
（ｉｉ） Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｉｉｉ） Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；または、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）、
（ｉｖ） Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリダ－２－イル、または
－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2
であり；
ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は存在しない；また、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2、またはヒドロキシで置換されているピリダ－２－イルである］
であることを提供する。
【化6】
（ｉ） Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または－ＮＨ(Ｒ2)（ここで、Ｒ2は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４－フルオロフェニルである）であり；
（ｉｉ） Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｉｉｉ） Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）であるか；または、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4およびＲ5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ4およびＲ5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、Ｒ4およびＲ5を担持している炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有している）、
（ｉｖ） Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリダ－２－イル、または
－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2
であり；
ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は存在しない；また、Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである場合、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8の少なくとも１つは－Ｓ(Ｏ)2－ＮＨ2、またはヒドロキシで置換されているピリダ－２－イルである］
であることを提供する。
【0024】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｖ：
［式中、
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり（ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルである）；
（ｉｉ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ3は、－ＳＯ2ＮＨ2または－ＣＯＯＨである］
であることを提供する。
【化7】
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり（ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルである）；
（ｉｉ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル、イソブチルまたはネオペンチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ3は、－ＳＯ2ＮＨ2または－ＣＯＯＨである］
であることを提供する。
【0025】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＶＩ：
［式中、
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり（ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルである）；
（ｉｉ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イルまたはピリダ－２－イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］
であることを提供する。
【化8】
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ4)であり（ここで、Ｒ4は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば、４－フルオロフェニルである）；
（ｉｉ） Ｒ2は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン（例えば、ブロモ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）、ハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イルまたはピリダ－２－イル）、またはアシル（例えば、アセチル）である］
であることを提供する。
【0026】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＶＩＩ：
［式中、
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ5)であり、ここで、Ｒ5は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニルであり、例えば、４－フルオロフェニルであり；
（ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）である］
であることを提供する。
【化9】
（ｉ） Ｒ1は、－ＮＨ(Ｒ5)であり、ここで、Ｒ5は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニルであり、例えば、４－フルオロフェニルであり；
（ｉｉ） Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ） Ｒ4は、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、４－フルオロフェニル）またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、６－フルオロピリダ－２－イル）である］
であることを提供する。
【0027】
一の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩで示される化合物）の投与であって、該阻害剤が、下記の化合物：
である、投与を提供する。
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【0028】
一の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記の化合物：
である、投与を提供する。
【化14】
【0029】
別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記の化合物：
である、投与を提供する。
【化15】
【0030】
さらに別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記の化合物：
である、投与を提供する。
【化16】
【0031】
さらに別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記の化合物：
である、投与を提供する。
【化17】
【0032】
さらに別の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記の化合物：
である、投与を提供する。
【化18】
【0033】
一の実施態様において、上記の式（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩ）のいずれかで示される選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する化合物であり、例えば、好ましい化合物は、遊離形態または塩形態で、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにて、１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【0034】
他の実施態様において、本開示は、本明細書に記載の方法による治療のためのＰＤＥ１阻害剤の投与であって、該阻害剤が、下記の化合物：
である、投与を提供する
【化19】
【0035】
本明細書に記載の方法および治療における使用に適しているＰＤＥ１阻害剤のさらなる例は、国際公開第２００６１３３２６１号Ａ２；米国特許第８,２７３,７５０号；米国特許第９,０００,００１号；米国特許第９,６２４,２３０号；国際公開第２００９０７５７８４号Ａ１；米国特許第８,２７３,７５１号；米国特許第８,８２９,００８号；米国特許第９,４０３,８３６号；国際公開第２０１４１５１４０９号Ａ１、米国特許第９,０７３,９３６号；米国特許第９,５９８,４２６号；米国特許第９,５５６,１８６号；米国特許出願公開第２０１７／０２３１９９４号Ａ１、国際公開第２０１６０２２８９３号Ａ１、および米国特許出願公開第２０１７／０２２６１１７号Ａ１（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。
【0036】
本明細書に記載の方法および治療における使用に適しているＰＤＥ１阻害剤のさらにさらなる例は、国際公開第２０１８００７２４９号Ａ１；米国特許出願公開第２０１８／００００７８６号；国際公開第２０１５１１８０９７号Ａ１；米国特許第９,７１８,８３２号；国際公開第２０１５０９１８０５号Ａ１；米国特許第９,７０１,６６５号；米国特許出願公開第２０１５／０１７５５８４号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２６７６６４号Ａ１；国際公開第２０１６０５５６１８号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２９８０７２号Ａ１；国際公開第２０１６１７００６４号Ａ１；米国特許出願公開第２０１６／０３１１８３１号Ａ１；国際公開第２０１５１５０２５４号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／００２２１８６号Ａ１；国際公開第２０１６１７４１８８号Ａ１；米国特許出願公開第２０１６／０３１８９３９号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２９１９０３号Ａ１；国際公開第２０１８０７３２５１号Ａ１；国際公開第２０１７１７８３５０号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２９１９０１号Ａ１；国際公開第２０１８／１１５０６７号；米国特許出願公開第２０１８／０１７９２００号Ａ；米国特許出願公開第２０１６０３１８９１０号Ａ１；米国特許第９,８６８,７４１号；国際公開第２０１７／１３９１８６号Ａ１；国際公開第２０１６／０４００８３号；米国特許出願公開第２０１７／０２４０５３２号；国際公開第２０１６０３３７７６号Ａ１；米国特許出願公開第２０１７／０２３３３７３号；国際公開第２０１５１３０５６８号；国際公開第２０１４１５９０１２号；米国特許第９,０３４,８６４号；米国特許第９,２６６,８５９号；国際公開第２００９０８５９１７号；米国特許第８,０８４,２６１号；国際公開第２０１８０３９０５２号；米国特許出願公開２０１８００６２７２９号；および国際公開第２０１９０２７７８３号（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。出典明示により本明細書の一部とされる文書の記載が本開示における記載と矛盾するか、または互換性がない場合には、本開示の記載が支配的であると理解されるものとする。
【0037】
ＰＤＥ１阻害剤のさらに別の例および好適な使用方法は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３３９４１号および米国仮出願第６２／７８９,４９９号（これらは両方とも出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。
【0038】
別段の指定がない場合、または文脈から明らかでない場合、本明細書における以下の用語は、以下の意味を有する：
【0039】
（ａ） 「選択的ＰＤＥ１阻害剤」とは、本明細書で用いられる場合、ＰＤＥ１の阻害に対して他のＰＤＥアイソフォームの阻害よりも少なくとも１００倍の選択性を有するＰＤＥ１阻害剤をいう。
【0040】
（ｂ） 「アルキル」とは、本明細書で用いられる場合、飽和または不飽和炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは１～６個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖であってよく、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、モノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい。
【0041】
（ｃ） 「シクロアルキル」とは、本明細書で用いられる場合、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３～９個の炭素原子を含んでおり、それらのうち少なくともいくつかが非芳香族単環式または二環式または架橋の環状構造を形成しており、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。シクロアルキルがＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてもよい場合、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルであってもよい。
【0042】
（ｄ） 「ヘテロシクロアルキル」とは、特記しない限り、飽和または不飽和非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３～９個の炭素原子を含んでおり、それらのうち少なくともいくつかが非芳香族単環式または二環式または架橋の環状構造を形成しており、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳに置き換わっており、該ヘテロシクロアルキルは、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。
【0043】
（ｅ） 「アリール」とは、本明細書で用いられる場合、単環式または二環式芳香族炭化水素であり、好ましくはフェニルであり、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてもよい。
【0044】
（ｆ） 「ヘテロアリール」とは、本明細書で用いられる場合、芳香環を構成する原子の１個以上が炭素ではなくて硫黄または窒素である芳香族部分であり、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで、置換されていてもよい。
【0045】
本開示化合物、例えば本明細書に記載のＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態または塩形態で、例えば酸付加塩として、存在し得る。本明細書では、特記しない限り、「本開示化合物」などの文言は、何らかの形態の化合物、例えば遊離形態または酸付加塩形態の化合物、または化合物が酸性置換基を含有する場合には塩基付加塩形態の化合物を包含すると解されるべきである。本開示化合物は、医薬品としての使用を目的としているので、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば遊離の本開示化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に有用であり得、したがって、該塩も包含される。
【0046】
本開示化合物は、場合によっては、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本開示化合物に変換される化合物である。例えば、本開示化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含有する場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能で許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる場合、「生理学的に加水分解可能で許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解可能であり、自体が投与されるべき用量で生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本開示化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本開示化合物の場合）を生成する、本開示化合物のエステルを意味する。したがって、本開示化合物がヒドロキシ基を含有する場合、例えば化合物－ＯＨである場合、該化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｃ1-4アルキルは、体内で加水分解して、一方では生理学的に加水分解可能なアルコール（化合物－ＯＨ）を形成し、他方では酸（例えば、ＨＯＣ(Ｏ)－Ｃ1-4アルキル）を形成することができる。別法として、本開示化合物がカルボン酸を含有する場合、例えば化合物－Ｃ(Ｏ)ＯＨである場合、該化合物の酸エステルプロドラッグ、化合物－Ｃ(Ｏ)Ｏ－Ｃ1-4アルキルは、加水分解して、化合物－Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ－Ｃ1-4アルキルを形成することができる。したがって、理解されるように、この用語は、慣用の医薬プロドラッグ形態を包含する。
【0047】
別の実施態様において、本開示は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を、循環グルカゴンを増加させる薬剤（例えば、グルカゴンおよび／またはナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤）と組み合わせて、それぞれが遊離形態または薬学的に許容される塩形態で、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。用語「組み合わせ」とは、本明細書で用いられる場合、ＰＤＥ１阻害剤と循環グルカゴンを増加させる薬剤との同時（simultaneous）、連続（sequential）または同時期（contemporaneous）投与を包含する。別の実施態様において、本開示は、このような化合物を含有する医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１阻害剤と循環グルカゴンを増加させる薬剤の組み合わせにより、該薬剤を、単独の単剤療法として投与した場合に有効であろう量よりも低い量で投与することができる。
【0048】
別の実施態様において、本開示は、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本開示化合物を薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【0049】
別の実施態様において、本開示は、さらに、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本開示化合物を薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【0050】
いくつかの実施態様において、本開示化合物は、それらの代謝速度に影響を与えるように、例えば、インビボでの半減期を増加させるように修飾され得る。いくつかの実施態様において、該化合物は、本明細書に開示された該化合物の代謝速度を低下させるために、重水素化またはフッ素化され得る。
【0051】
さらに別のさらなる実施態様において、本明細書に開示された該化合物は、医薬組成物の形態、例えば経口投与のための医薬組成物の形態、例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形、または非経口投与のための医薬組成物の形態であり得る。いくつかの実施態様において、該化合物は、持続放出（sustained release）をもたらすために、注射による投与のための長時間作用性デポー組成物の形態で提供される。いくつかの実施態様において、経口投与用またはデポーとしての固体薬物は、活性化合物の遅延放出を提供するために、適切なポリマーマトリックス中にあり得る。
【0052】
本開示化合物およびその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示した方法を用いて、およびそれに類似した方法によって、および化学技術分野において既知の方法によって、製造され得る。これらのプロセスのための出発物質は、市販されていない場合、既知の化合物の合成と同様または類似の技術を使用して、化学技術分野から選択される手順によって製造され得る。本開示化合物の出発物質および製造方法は、上記の出典明示によりで引用されて本明細書の一部とされる特許出願に記載されている。
【0053】
本開示化合物には、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体、水和物、溶媒和物および複合体が含まれる。本開示の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を含み得る。本開示における二重結合の表現は、二重結合のＥ異性体およびＺ異性体の両方を含むことを意味する。さらに、本開示の範囲内のいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得る。本開示は、光学的に純粋な立体異性体のいずれか、および立体異性体の組み合わせの使用を含む。
【0054】
本開示化合物がその安定な同位体および不安定な同位体を包含することも意図されている。安定な同位体は、同じ種（すなわち、元素）の豊富な核種と比較して、１個のさらなる中性子を含有する非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物は非同位体類似体の薬物動態を測定するための有用性も有すると考えられる。例えば、本開示化合物のある位置の水素原子を重水素（非放射性の安定な同位体）に置き換えることができる。既知の安定な同位体の例としては、重水素、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。別法として、同じ種（すなわち、元素）の豊富な核種と比較して、さらなる複数の中性子を含有している放射性同位体である不安定な同位体、例えば123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、18Ｆは、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な種と置き換わってもよい。本開示の化合物の有用な同位体の別の例は、11Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本開示の化合物の放射線画像処理および／または薬物動態学的研究に有用である。
【0055】
本開示は、さらに、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害剤を提供する。様々な化学構造を有する多くのＳＧＬＴ２阻害剤が知られている。例えば、本開示のＳＧＬＴ２阻害剤としては、アチグリフロジン（atigliflozin）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン（例えば、レモグリフロジンエタボナート）、セルグリフロジン（例えば、セルグリフロジンエタボナート）、ソタグリフロジン、トホグリフロジン、およびフロリジンが挙げられる。
【0056】
いくつかの実施形態において、本開示で用いられるＳＧＬＴ２阻害剤は、ＳＧＬＴ１に対してＳＧＬＴ２に選択的であり、例えば、ダパグリフロジンである。本開示に従って使用するのに適したＳＧＬＴ２阻害剤は、Ｃ－アリールグルコシドまたはＯ－アリールグルコシドを含む。Ｃ－アリールグルコシドおよびＯ－アリールグルコシドは、糖尿病の治療に有効である。米国特許第６,７７４,１１２号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）を参照。本開示の方法で用いることができるＣ－アリールグルコシド（Ｃ－グルコシドともいう）ＳＧＬＴ２阻害剤の例としては、米国特許第６,５１５,１１７号、米国特許第６,４１４,１２６号および米国特許第６,７７４,１１２号、ならびに米国特許出願公開第２００６／００６３７２２号、米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号および米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号（各々の開示内容は、出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする）に開示されているものが挙げられる。本開示の方法で用いることができるＯ－グルコシドＳＧＬＴ２阻害剤の例としては、米国特許第６,９０８,９０５号および米国特許第６,８１５,４２８号、米国特許出願公開第２００６／０１９４８０９号、ならびに国際公開第０３／０１１８０号（各々の開示内容は、出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする）に開示されているものが挙げられる。ＳＧＬＴ２阻害剤のさらなる例は、国際公開第２００１／０２７１２８号、国際公開第２００３／０９９８３６号、国際公開第２００８／００２８２４号、国際公開第２００６／０３４４８９号、米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号、米国特許出願公開第２００７／００５４８６７号、米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号、国際公開第２００６／１１７３６０号、米国特許出願公開第２００９／０１１８２０１号、米国特許出願公開第２００８／０１１３９２２号、米国特許出願公開第２００９／００３０１９８号、国際公開第２００５／０１２３２６号、国際公開第２００４０１３１１８号、国際公開第２００５／０１２３２６号、国際公開第２００８／０６９３２７号、国際公開第２００９／０３５９６９号、米国特許出願公開第２００８／０１３２５６３号、国際公開第２００５／０９２８７７号、国際公開第２００６／０６４０３３号、国際公開第２００６／１１７３５９号、国際公開第２００７／０２５９４３号、国際公開第２００７／０２８８１４号、国際公開第２００７／０３１５４８号、国際公開第２００７／０９３６１０号、国際公開第２００７／１２８７４９号、国際公開第２００８／０４９９２３号、国際公開第２００８／０５５８７０号、国際公開第２００８／０５５９４０号、国際公開第２００９／０２２０２０号、国際公開第２００９／０２２００８号、国際公開第２０１４／０１６３８１号、国際公開第２００６／１２０２０８号、国際公開第２０１１／０３９１０８号、国際公開第２００４／００７５１７号、国際公開第２００４／０８０９９０号、国際公開第２００７／１１４４７５号、国際公開第２０１０／０２３５９４号、国際公開第２００７／１４０１９１号、国際公開第２００８／０１３２８０号（各々の開示内容は、出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする）に開示されている。
【0057】
本開示の方法で用いることができるＳＧＬＴ２阻害剤を開示する他の開示および刊行物は、以下の通りである：K. Tsujihara et al., Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996)；M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998)；M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998)；およびA. Oku et al., Diabetes, 48:1794-1800 (1999)、ならびに日本国特許第１０２４５３９１号（大日本インキ化学工業株式会社）（各々の開示内容は、出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部とする）。
【0058】
いくつかの実施態様において、本開示は、米国特許第６,４１４,１２６号および米国特許第６,５１５,１１７号に開示されている、本開示の方法で使用するためのＳＧＬＴ２阻害剤を提供し、例えば、該ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジン：
またはその薬学的に許容される塩、そのすべての立体異性体、またはそのプロドラッグエステルである。
【化20】
【0059】
他の実施態様において、本開示は、米国特許出願公開第２００８／０００４３３６号（その開示内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に開示されている結晶形態を包含する化合物Ｉの結晶形態を提供する。
【0060】
本開示で用いることができるさらなるＳＧＬＴ２阻害剤としては、カナグリフロジン（Johnson & Johnson／田辺三菱製薬株式会社）；レモグリフロジンエタボナート（Islet Sciences、キッセイ薬品工業株式会社）；イプラグリフロジン（アステラス製薬株式会社／寿製薬株式会社）；エンパグリフロジン（Boehringer Ingelheim）；ＢＩ－４４８４７（Boehringer Ingelheim）；ＴＳ－０７１（大正製薬株式会社）；トホグリフロジン（Roche／中外製薬株式会社）；ＬＸ－４２１１（Lexicon Pharmaceuticals）；ＤＳＰ－３２３５（GlaxoSmithKline／大日本住友製薬株式会社）；ＩＳＩＳ－ＳＧＬＴ２Ｒｘ（Isis Pharmaceuticals）；およびＹＭ５４３（アステラス製薬株式会社）が挙げられる。さらなるＳＧＬＴ－２阻害剤は、エルツグリフロジン（PfizerおよびMerck）である。
【0061】
プロドラッグの様々な形態が当技術分野で知られている。このようなプロドラッグの例は、例えば、Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；およびH. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；およびｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)に開示されている。
【0062】
そのようなプロドラッグの例は、本開示の化合物のインビボ開裂可能エステルである。カルボキシ基を含む本開示の化合物のインビボ開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシについて好適な薬学的に許容されるエステルとしては、(１～６Ｃ)アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチル；(１～６Ｃ)アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；(１～６Ｃ)アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；(３～８Ｃ)シクロアルコキシカルボニルオキシ(１～６Ｃ)アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル、例えば、５－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イルメチル；(１～６Ｃ)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ－またはジ－Ｎ－((１～６Ｃ)アルキル)バージョン、例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ－エチルアミノカルボニルメチルエステルが挙げられ；本開示の化合物におけるいずれのカルボキシ基においても形成され得る。ヒドロキシ基を含む本開示の化合物のインビボ開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ基を生成する薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシについて好適な薬学的に許容されるエステルとしては、(１～６Ｃ)アルカノイルエステル、例えば、アセチルエステル；およびフェニル基がアミノメチルまたはＮ置換モノ－もしくはジ－(１～６Ｃ)アルキルアミノメチルで置換されていてもよいベンゾイルエステル、例えば、４－アミノメチルベンゾイルエステルおよび４－Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。
【0063】
本開示の化合物を使用する方法
種々の実施態様において、本開示は、グルカゴン機能の変化および／または環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化に関連する疾患、障害または状態の治療または予防のための方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の薬学的有効量および循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）の薬学的有効量を投与することを含む方法［方法１］を提供する。例えば、本開示は、方法１の以下の実施提要を提供する：
種々の実施態様において、本開示は、グルカゴン機能の変化および／または環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化に関連する疾患、障害または状態の治療または予防のための方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩで示されるＰＤＥ１阻害剤）の薬学的有効量および循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）の薬学的有効量を投与することを含む方法［方法１］を提供する。例えば、本開示は、方法１の以下の実施提要を提供する：
【0064】
１.１ 疾患、障害または状態が、環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化に関連している、方法１。
【0065】
１.２ 疾患、障害または状態が、グルカゴン機能の変化に関連している、上記方法のいずれか。
【0066】
１.３ 疾患、障害または状態が、環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化およびグルカゴン機能の変化に関連している、上記方法のいずれか。
【0067】
１.４ 状態、疾患または障害が、心血管状態、心血管疾患もしくは心血管障害、腎状態、腎疾患もしくは腎障害、または代謝状態、代謝疾患もしくは代謝障害である、上記方法のいずれか。
【0068】
１.５ 状態、疾患または障害が、狭心症、脳卒中、腎不全、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、炎症性疾患もしくは障害、線維症（例えば、心室細動もしくは上室細動に関連しているかまたはこれによって誘導された心筋線維症）、妊娠期間の心臓リモデリング（すなわち、周産期心筋症）、心肥大、血管リモデリング、結合組織疾患もしくは障害（例えば、マルファン症候群）、慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞の結果生じる心不全、心筋虚血、心筋低酸素症、再灌流傷害、左心室機能不全（例えば、心筋梗塞、心室拡大）、血管漏出（すなわち、低酸素症の結果生じる）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）、および／または筋委縮性側索硬化症から選択される心血管状態、心血管疾患または心血管障害である、上記方法のいずれか。
【0069】
１.６ 状態、疾患または障害が、心不全（例えば、慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞の結果生じる心不全、うっ血性心不全）である、上記方法のいずれか。
【0070】
１.７ 状態、疾患または障害が、慢性心不全である、上記方法のいずれか。
【0071】
１.８ 状態、疾患または障害が、急性心不全である、上記方法のいずれか。
【0072】
１.９ 状態、疾患または障害が、心筋梗塞の結果生じる心不全である、上記方法のいずれか。
【0073】
１.１０ 状態、疾患または障害が、うっ血性心不全である、上記方法のいずれか。
【0074】
１.１１ 状態、疾患または障害が、高血圧症（例えば、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧、糖尿病関連高血圧症、アテローム動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症）である、上記方法のいずれか。
【0075】
１.１２ 状態、疾患または障害が、本態性高血圧症である、上記方法のいずれか。
【0076】
１.１３ 状態、疾患または障害が、肺高血圧症である、上記方法のいずれか。
【0077】
１.１４ 状態、疾患または障害が、二次性高血圧症である、上記方法のいずれか。
【0078】
１.１５ 状態、疾患または障害が、孤立性収縮期高血圧である、上記方法のいずれか。
【0079】
１.１６ 状態、疾患または障害が、糖尿病関連高血圧症である、上記方法のいずれか。
【0080】
１.１７ 状態、疾患または障害が、アテローム動脈硬化症関連高血圧症である、上記方法のいずれか。
【0081】
１.１８ 状態、疾患または障害が、腎血管性高血圧症である、上記方法のいずれか。
【0082】
１.１９ 状態、疾患または障害が、腎状態、腎疾患または腎障害（例えば、腎線維症、慢性腎疾患、腎不全、糸球体硬化症および腎炎、ならびに、糖尿病、腎臓の損傷、高血圧および癌性増殖の結果生じる腎障害（例えば、多発性嚢胞腎)）である、上記方法のいずれか。
【0083】
１.２０ 状態、疾患または障害が、腎線維症である、上記方法のいずれか。
【0084】
１.２１ 状態、疾患または障害が、慢性腎疾患である、上記方法のいずれか。
【0085】
１.２２ 状態、疾患または障害が、腎不全である、上記方法のいずれか。
【0086】
１.２３ 状態、疾患または障害が、真性糖尿病の結果生じる腎状態、腎疾患または腎障害である、上記方法のいずれか。
【0087】
１.２４ 状態、疾患または障害が、代謝疾患、代謝障害または代謝状態（例えば、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、高コレステロール、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、メタボリック症候群、妊婦糖尿病、インスリン抵抗性、真性糖尿病の結果生じる状態、例えば、白内障および微小血管および大血管疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパチー、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患、膵β細胞の変性または膵β細胞の機能性の低下、異所性脂肪の異常蓄積の結果生じる状態、高インスリン血症（hyperinsulemia）、移植後新規発生糖尿病（ＮＯＤＡＴ）、移植後メタボリック症候群（ＰＴＭＳ）、限局性分節性糸球体硬化症、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳの結果生じる状態（例えば、微小血管および大血管疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死）、高尿酸血症、腎結石、低ナトリウム血症、末梢性体液貯留および末梢性浮腫）である、上記方法のいずれか。
【0088】
１.２５ 状態、疾患または障害が、１型真性糖尿病である、上記方法のいずれか。
【0089】
１.２６ 状態、疾患または障害が、２型真性糖尿病である、上記方法のいずれか。
【0090】
１.２７ 状態、疾患または障害が、妊婦糖尿病である、上記方法のいずれか。
【0091】
１.２８ 状態、疾患または障害が、耐糖能障害である、上記方法のいずれか。
【0092】
１.２９ 状態、疾患または障害が、高血糖症である、上記方法のいずれか。
【0093】
１.３０ 状態、疾患または障害が、真性糖尿病の結果生じる状態（例えば、白内障および微小血管および大血管疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパチー、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患）である、上記方法のいずれか。
【0094】
１.３１ ＰＤＥ１阻害剤が、０.０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される、上記方法のいずれか。
【0095】
１.３２ 患者が、ヒトであり、ＰＤＥ１阻害剤が、１～３００ｍｇの経口一日量で投与される、上記方法のいずれか。
【0096】
１.３３ ＰＤＥ１阻害剤が、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇまたは９０ｍｇの投与量で投与される、上記方法のいずれか。
【0097】
１.３４ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）が、０.００１ｍｇ／ｋｇ対象体体重～約１００ｍｇ／ｋｇ対象体体重の投与量で投与される、上記方法のいずれか。
【0098】
１.３５ ＰＤＥ１阻害剤が、経口投与される、上記方法のいずれか。
【0099】
１.３６ ＰＤＥ１阻害剤が、錠剤またはカプセル剤として投与される、上記方法のいずれか。
【0100】
１.３７ ＰＤＥ１阻害剤が、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩのいずれかで示される化合物である、上記方法のいずれか。
【0101】
１.３８ ＰＤＥ１阻害剤が、式Ｉａで示される化合物である、上記方法のいずれか。
【0102】
１.３９ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記方法のいずれか。
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【0103】
１.４０ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物ある、上記方法のいずれか。
【化25】
【0104】
１.４１ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記方法のいずれか。
【化26】
【0105】
１.４２ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記方法のいずれか。
【化27】
【0106】
１.４３ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記方法のいずれか。
【化28】
【0107】
１.４４ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記方法のいずれか。
【化29】
【0108】
１.４５ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記方法のいずれか。
【化30】
【0109】
１.４６ 患者が、ヒトであり、ＰＤＥ１阻害剤が、０.０１～３００ｍｇ、例えば、１～９０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、３、ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇまたは９０ｍｇの経口一日量で投与され、ＰＤＥ１阻害剤が、
ａ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、一リン酸塩）の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン；
ｂ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、７,８－ジヒドロ－２－(４－アセチルベンジル)－３－(４－フルオロフェニルアミノ)－５,７,７－トリメチル－[２Ｈ]－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン；および
ｃ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－２－((２－メチルピリミジン－５－イル)メチル)－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
から選択される、上記方法のいずれか。
ａ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、一リン酸塩）の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン；
ｂ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、７,８－ジヒドロ－２－(４－アセチルベンジル)－３－(４－フルオロフェニルアミノ)－５,７,７－トリメチル－[２Ｈ]－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン；および
ｃ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－２－((２－メチルピリミジン－５－イル)メチル)－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
から選択される、上記方法のいずれか。
【0110】
１.４７ 患者が、ヒトである、上記方法のいずれか。
【0111】
１.４８ 循環グルカゴンレベルを調節するかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、グルカゴン、アチグリフロジン（atigliflozin）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン（例えば、レモグリフロジンエタボナート）、セルグリフロジン（例えば、セルグリフロジンエタボナート）、ソタグリフロジン、トホグリフロジンおよびフロリジンから選択される、上記方法のいずれか。
【0112】
１.４９ 循環グルカゴンレベルを調節するかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、グルカゴン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジンから選択される、上記方法のいずれか。
【0113】
１.５０ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のダパグリフロジンである、上記方法のいずれか。
【0114】
１.５１ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態のダパグリフロジンである、上記方法のいずれか。
【0115】
１.５２ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、グルカゴンである、上記方法のいずれか。
【0116】
１.５３ さらに、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤の薬学的有効量を投与することを含む、上記方法のいずれか。
【0117】
１.５４ ＤＰＰ－４阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチンおよび／またはデュトグリプチンを含む、上記の方法。
【0118】
１.５５ 患者が、すでにＤＰＰ－４阻害剤を投与されている、上記方法のいずれか。
【0119】
本開示は、さらに、グルカゴン機能の変化に関連する疾患、障害または状態および／または環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化によって媒介される疾患、障害または状態の治療方法において用いるための、例えば方法１以降のいずれかにおいて用いるための、ＰＤＥ１阻害剤と、グルカゴンレベルを増加させるかもしくは調節するかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）とを提供する。
【0120】
本開示は、さらに、グルカゴン機能の変化に関連する疾患、障害または状態および／または環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化によって媒介される疾患、障害または状態の治療方法に用いるための医薬、例えば方法１以降のいずれかにおいて用いるための医薬の製造において、ＰＤＥ１阻害剤、および循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）を含むかまたはそれらからなる併用療法の使用を提供する。
【0121】
本開示は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩで示される化合物のいずれか、および循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）の薬学的有効量を含む、方法１以降のいずれかに用いるための医薬組成物を提供する。
【0122】
ＰＤＥ１阻害剤との組み合わせ療法
いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、他の治療様式と組み合わせて投与される。例えば、患者は、開示されているＰＤＥ１阻害剤のいずれかと組み合わせて、循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）を投与され得る。
いくつかの実施態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、他の治療様式と組み合わせて投与される。例えば、患者は、開示されているＰＤＥ１阻害剤のいずれかと組み合わせて、循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）を投与され得る。
【0123】
組み合わせは、ＰＤＥ１阻害剤および１つ以上のさらなる治療剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤を投与することによって、あるいは一方の組成物がＰＤＥ１阻害剤を含み、他方がさらなる治療剤を含む２つの異なる組成物または製剤を別々に、同時に、または連続的に投与することによって、達成することができる。ＰＤＥ１阻害剤を用いた治療は、数分から数週間の範囲の間隔で他の薬剤の投与に先行しても後続してもよい。他の薬剤および発現構築物を別々に細胞に適用する実施態様において、一般的に、該薬剤および該発現構築物が依然として細胞に対して有利な複合効果を発揮することができるように、各送達の間にかなりの時間が経過しないようにする。いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、典型的には、互いに約１２～２４時間以内、より好ましくは互いに約６～１２時間以内に両方の様式で細胞に接触させることが考えられ、約１２時間だけの遅延時間が最も好ましい。しかしながら、状況によっては、治療期間を大幅に延長することが望ましく、それぞれの投与の間に数日間（２、３、４、５、６または７）から数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）が経過する場合もある。
【0124】
また、ＰＤＥ１阻害剤またはさらなる治療剤のいずれかを２回以上投与することが望まれることも考えられる。これに関して、様々な組み合わせを使用することができる。例示として、ＰＤＥ１阻害剤が「Ａ」であり、さらなる治療剤が「Ｂ」である場合、合計３回および４回の投与に基づく以下の配列が例示される：
【化31】
【0125】
したがって、種々の実施態様において、本開示は、また、グルカゴン機能の変化に関連する疾患、障害または状態および／または環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ）シグナル伝達の変化によって媒介される疾患、障害または状態の治療方法において、例えば方法１以降のいずれかに従って、投与するための、ＰＤＥ１阻害剤（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩのいずれかで示される化合物）の薬学的有効量と循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤（例えば、グルカゴン、ＳＧＬＴ２阻害剤、または血漿グルカゴンを直接的もしくは間接的に増加させ得る他の薬剤）の薬学的有効量を含む、医薬組み合わせ［組み合わせ１］療法も提供する。例えば、本開示は、以下の組み合わせを提供する：
【0126】
１.１ ＰＤＥ１阻害剤と、循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体との組み合わせまたは関連で、単一の剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤にある、組み合わせ１。
【0127】
１.２ ＰＤＥ１阻害剤と、循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、例えば同時または順次投与の説明書と共に、単一のパッケージに入っている、上記組み合わせのいずれか。
【0128】
１.３ ＰＤＥ１阻害剤が、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよび／またはＶＩＩのいずれかで示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【0129】
１.４ ＰＤＥ１阻害剤が、式Ｉａで示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【0130】
１.５ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【0131】
１.６ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物ある、上記組み合わせのいずれか。
【化36】
【0132】
１.７ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【化37】
【0133】
１.８ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【化38】
【0134】
１.９ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【化39】
【0135】
１.１０ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【化40】
【0136】
１.１１ ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
で示される化合物である、上記組み合わせのいずれか。
【化41】
【0137】
１.１２ 患者が、ヒトであり、ＰＤＥ１阻害剤が、０.０１～３００ｍｇ、例えば、１～９０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、３、ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇまたは９０ｍｇの経口一日量で投与され、ＰＤＥ１阻害剤が、
ａ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、一リン酸塩）の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン；
ｂ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、７,８－ジヒドロ－２－(４－アセチルベンジル)－３－(４－フルオロフェニルアミノ)－５,７,７－トリメチル－[２Ｈ]－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン；および
ｃ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－２－((２－メチルピリミジン－５－イル)メチル)－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
から選択される、上記組み合わせのいずれか。
ａ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、一リン酸塩）の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン；
ｂ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、７,８－ジヒドロ－２－(４－アセチルベンジル)－３－(４－フルオロフェニルアミノ)－５,７,７－トリメチル－[２Ｈ]－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン；および
ｃ．遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、３－((４－フルオロフェニル)アミノ)－５,７,７－トリメチル－２－((２－メチルピリミジン－５－イル)メチル)－７,８－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(５Ｈ)－オン
から選択される、上記組み合わせのいずれか。
【0138】
１.１３ 対象体が、ヒトである、上記組み合わせのいずれか。
【0139】
１.１４ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、グルカゴン、アチグリフロジン（atigliflozin）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン（例えば、レモグリフロジンエタボナート）、セルグリフロジン（例えば、セルグリフロジンエタボナート）、ソタグリフロジン、トホグリフロジンおよびフロリジンから選択される、上記組み合わせのいずれか。
【0140】
１.１５ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、グルカゴン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジンから選択される、上記組み合わせのいずれか。
【0141】
１.１６ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のダパグリフロジンである、上記組み合わせのいずれか。
【0142】
１.１７ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、遊離形態のダパグリフロジンである、上記組み合わせのいずれか。
【0143】
１.１８ 循環グルカゴンレベルを増加させるかまたはグルカゴン受容体を活性化する薬剤が、グルカゴンである、上記組み合わせのいずれか。
【0144】
１.１９ 対象体が、環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）によって媒介される状態、疾患または障害に罹患している、上記組み合わせのいずれか。
【0145】
１.２０ 対象体が、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）によって媒介される状態、疾患または障害に罹患している、上記組み合わせのいずれか。
【0146】
１.２１ 対象体が、環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）およびナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）によって媒介される状態、疾患または障害に罹患している、上記組み合わせのいずれか。
【0147】
１.２２ 対象体が、心血管状態、心血管疾患もしくは心血管障害、腎状態、腎疾患もしくは腎障害、または代謝状態、代謝疾患または代謝障害に罹患している、上記組み合わせのいずれか
【0148】
１.２３ さらに、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤の薬学的有効量を含む、上記組み合わせのいずれか。
【0149】
１.２４ ＤＰＰ－４阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチンおよび／またはデュトグリプチンを含む、上記の組み合わせ。
【0150】
本明細書で使用される「ＰＤＥ１阻害剤」は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介）加水分解を選択的に阻害する、例えば固定化金属アフィニティ粒子試薬ＰＤＥアッセイにおけるＩＣ50が１μＭ未満、好ましくは７５０ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満である、化合物を説明する。
【0151】
「本開示化合物」もしくは「本開示ＰＤＥ１阻害剤」という語句または同様の用語は、本明細書に記載のこのような化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩおよび／または式ＶＩＩで示される化合物を包含する。
【0152】
「治療」および「治療すること」という用語は、疾患の症状の予防および治療または寛解、ならびに疾患の原因の治療を包含するものとして、適宜理解されるべきである。
【0153】
治療方法について、「有効量」という用語は、特定の疾患または障害を治療するための治療有効量を包含することを意図している。
【0154】
「患者」または「対象体」という用語は、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）患者を含む。特定の実施態様において、本開示は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の実施態様において、本開示は、非ヒトを包含する。他の実施態様において、該用語はヒトを包含する。
【0155】
本開示で使用される「含む（comprising）」という用語は、制限がない（open-ended）ことを意図しており、未記載のさらなる要素または方法ステップを排除しない。
【0156】
本開示の実施に用いられる用量は、もちろん、例えば治療される特定の疾患または状態、使用される特定の本開示化合物、投与様式、および所望の療法に応じて変化する。本開示化合物は、経口、非経口、経皮、または吸入を含む好適な経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。一般に、例えば上記のような疾患の治療に対する、満足のいく結果は、約０.０１～２.０ｍｇ／ｋｇのオーダーの用量で経口投与により得られることが示されている。したがって、大きな哺乳動物、例えばヒトでは、経口投与のための指示された一日量は、約０.７５～１５０ｍｇの範囲であり、好都合には１日１回投与されるか、または１日２～４回の分割用量で投与されるか、または徐放性剤形で投与される。したがって、経口投与用の単位剤形は、例えば、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に本開示化合物約０.２～７５または１５０ｍｇ、例えば約０.２または２.０～５０、７５または１００ｍｇを含むことができる。
【0157】
本開示化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤、およびガレヌス製剤技術分野で知られている技術を使用して調製することができる。したがって、経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。
【実施例】
【0158】
実施例１： ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたインビトロでのＰＤＥＩＢ阻害作用の測定
ホスホジエステラーゼＩＢ（ＰＤＥＩＢ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５'－グアノシン一リン酸（５'－ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥＩＢは、蛍光分子ｃＧＭＰ－フルオレセインなどの修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ－フルオレセインに変換することもできる。ｃＧＭＰ－フルオレセインからのＧＭＰ－フルオレセインの生成は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属アフィニティ粒子試薬を用いて、定量化することができる。
ホスホジエステラーゼＩＢ（ＰＤＥＩＢ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５'－グアノシン一リン酸（５'－ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥＩＢは、蛍光分子ｃＧＭＰ－フルオレセインなどの修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ－フルオレセインに変換することもできる。ｃＧＭＰ－フルオレセインからのＧＭＰ－フルオレセインの生成は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属アフィニティ粒子試薬を用いて、定量化することができる。
【0159】
簡単に説明すると、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ－フルオレセインに見られるがｃＧＭＰ－フルオレセインに見られない遊離５'－リン酸に高い親和性で結合する。得られたＧＭＰ－フルオレセイン－ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ－フルオレセインに比べて大きい。大きくてゆっくり回転する複合体に結合している小さなフルオロフォアは、蛍光を発するときに放出される光子が、蛍光の励起に使用される光子と同じ極性を保持しているため、結合していないフルオロフォアと区別できる。
【0160】
ホスホジエステラーゼアッセイでは、ＩＭＡＰに結合できず、したがって蛍光偏光をほとんど保持していないｃＧＭＰ－フルオレセインは、ＩＭＡＰに結合すると蛍光偏光（Ａｍｐ）の大きな増加をもたらすＧＭＰ－フルオレセインに変換される。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害は、Ａｍｐの減少として検出される。
【0161】
酵素アッセイ
【0162】
材料： すべての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）から入手可能なＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ－ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除き、Sigma-Aldrich（St. Louis, MO）から入手できる。
【0163】
アッセイ： 以下のホスホジエステラーゼ酵素を使用することができる：３',５'－環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）（主にＰＤＥＩＢ）、ならびに、組換え全長ヒトＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ（それぞれ、ｒ－ｈＰＤＥ１Ａおよびｒ－ｈＰＤＥ１Ｂ）（例えば、当業者がＨＥＫまたはＳＦ９細胞において生成することができる）。ＰＤＥ１酵素は５０％グリセロールで２.５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、３０℃にてｐＨ７.５で１分あたり１.０μｍの３',５'－ｃＡＭＰを５'－ＡＭＰに加水分解する。酵素１部を反応緩衝液（３０μΜ ＣａＣｌ2、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Ｓｉｇｍａ Ｐ２２７７）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７.２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ3）１９９９部に添加して、最終濃度１.２５ｍＵ／ｍｌとする。平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに希釈酵素液９９μｌを加え、１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１μｌを添加する。化合物を酵素と混合し、室温で１０分間プレインキュベートする。
【0164】
ＦＬ－ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、４部の酵素および阻害剤ミックスと１部の基質溶液（０.２２５μΜ）を組み合わせることにより開始される。反応を暗所にて室温で１５分間インキュベートする。３８４ウェルプレートの各ウェルに結合試薬（消泡剤の１：１８００希釈液を添加した結合緩衝液中のＩＭＡＰビーズの１：４００希釈液）６０μＬを添加し、反応を停止させる。該プレートを室温で１時間インキュベートしてＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れ、蛍光偏光（Ａｍｐ）を測定する。
【0165】
Ａｍｐの減少として測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示すものである。ＩＣ５０値は、０.００３７ｎＭ～８０,０００ｎＭの範囲の８～１６種類の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、非線形回帰ソフトウェア（ＸＬＦｉｔ；IDBS, Cambridge, MA）を用いてＩＣ５０値を推定することができる薬剤濃度対ＡｍＰをプロットすることによって決定される。
【0166】
本開示化合物は、ＰＤＥ１阻害活性について、本明細書に記載されているかまたは同様に記載されているアッセイで試験される。例えば、化合物１、は、式：
で示される特異的ＰＤＥ１阻害剤として同定される。
【化42】
【0167】
この化合物は、以下の表に示すように、ＰＤＥ１に対してサブナノモルレベルで有効であり（上記のアッセイにおけるウシ脳ＰＤＥ１のＩＣ50は０.０５８ｎＭ）、他のＰＤＥファミリーよりも高い選択性がある：
【0168】
【表1】
【0169】
この化合物はまた、６３の受容体、酵素およびイオンチャネルのパネルに対して高度に選択的である。これらのデータ、および本明細書に記載の他のＰＤＥ１阻害剤に関するデータは、Li et al., J. Med. Chem. 2016: 59, 1149-1164に記載されている（その記載内容は出典明示により本明細書の一部とする）。
【0170】
実施例２： モルモット心筋細胞におけるＰＤＥ１阻害剤とグルカゴンの併用療法
モルモット心筋細胞において、グルカゴンとＰＤＥ１阻害剤の共投与の効果を試験するための研究を実施した。心筋細胞は、Liu et al., Circulation Research, 2014に従って単離した。麻酔をかけたモルモットに開胸術を行って心臓を摘出した。大動脈を、３７℃の水を循環させる加熱ジャケットを装着したランゲンドルフ装置にカニューレ処置し、８ｍｌ／分で５分間逆行性灌流した。灌流液をコラーゲンタイプ２（Worthington）とプロテアーゼタイプ１４（Sigma-Aldrich）を含むタイロード液に７～９分間切り替えた。この溶液を改良型Ｋｒａｆｔ－Ｂｒｕｈｅ（ＫＢ）緩衝液に５分間切り替えた後、ミンチにして濾過し、単一細胞を得た。単離した細胞を、改良型ＫＢ緩衝液（Isenberg et al., Pflugers Arch, 1982）で１時間インキュベートした後、補充Ｍ１９９ ＡＣＣＩＴ培地（Ellingsen et al., American J Physiology, 1993）に入れた。細胞を室温に保ち、７時間以内に使用した。
モルモット心筋細胞において、グルカゴンとＰＤＥ１阻害剤の共投与の効果を試験するための研究を実施した。心筋細胞は、Liu et al., Circulation Research, 2014に従って単離した。麻酔をかけたモルモットに開胸術を行って心臓を摘出した。大動脈を、３７℃の水を循環させる加熱ジャケットを装着したランゲンドルフ装置にカニューレ処置し、８ｍｌ／分で５分間逆行性灌流した。灌流液をコラーゲンタイプ２（Worthington）とプロテアーゼタイプ１４（Sigma-Aldrich）を含むタイロード液に７～９分間切り替えた。この溶液を改良型Ｋｒａｆｔ－Ｂｒｕｈｅ（ＫＢ）緩衝液に５分間切り替えた後、ミンチにして濾過し、単一細胞を得た。単離した細胞を、改良型ＫＢ緩衝液（Isenberg et al., Pflugers Arch, 1982）で１時間インキュベートした後、補充Ｍ１９９ ＡＣＣＩＴ培地（Ellingsen et al., American J Physiology, 1993）に入れた。細胞を室温に保ち、７時間以内に使用した。
【0171】
細胞サルコメア短縮およびＣａ2+トランジエントの変化を、以前に記載されたカスタマイズされたＩｏｎＯｐｔｉｘシステム（Hashimoto et al., Circulation, 2018）を用いて測定した。簡単に言うと、１μＭ Ｆｕｒａ－２を用いて１５分間細胞を負荷し、少なくとも２０分間は洗浄した。ベースライン記録は、上記のタイロード緩衝液に０.１％ ＤＭＳＯを加えて行った。次いで、第１グループの細胞をグルカゴン（１μＭ）で刺激し、第２グループの細胞をグルカゴンおよび化合物１（１μＭ）で刺激した。２種類の測定について、３つのベースラインパラメーターを考慮した（拡張期値（diastolic value）、ピーク変化率、およびベースライン値５０％までの時間）。平均値から２標準偏差内に入るこれらの細胞のみをさらなる解析に含めた。すべての記録は、１Ｈｚのペーシングで３７℃にて行われた。
【0172】
この研究では、細胞を、グルカゴン単独で、または実施例１で定義した化合物１と組み合わせたグルカゴンで刺激した。細胞サルコメア短縮のグループ化された平均変化を図１に示し、ピークＣａ２＋トランジエント振幅を図２に示す。示されるように、化合物１は、サルコメア短縮およびピークＣａ２＋トランジエント振幅の両方に対するグルカゴンの有益な効果を増加させた。
【0173】
本発明者らは、以前、ヒト、イヌ、ウサギおよびモルモットにおいて、化合物１によるＰＤＥ１阻害が、心係数（心拍力（cardiac power）、心拍出量および心収縮力）の増加により、および／または全身血管抵抗の減少により、心機能に対して有益な効果を発揮することを示した。今回の結果は、ＰＤＥ１阻害薬と、ＳＧＬＴ２阻害薬またはグルカゴン単剤のような循環グルカゴンを増やす薬剤とを組み合わせることによって、心不全患者の治療が相乗的に改善し得る（例えば、使用する用量を減らすことができ、副作用が少なくなり、結果が改善される）ことを示唆している。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】