特表 2023-535374 固体Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-17

(54)【発明の名称】固体Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/352 20060101AFI20230809BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20230809BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230809BHJP

   A23L 33/105 20160101ALI20230809BHJP

   A23L 33/175 20160101ALI20230809BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20230809BHJP

   A23L 2/52 20060101ALI20230809BHJP

【ＦＩ】

A61K31/352

A61P25/04

A61P25/28

A61P25/16

A61P21/02

A61P25/14

A61P25/00

A61P25/08

A61P29/00

A61P37/06

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P1/08

A61P3/10

A61P3/06

A61P3/00

A61K47/22

A61K47/18

A61K9/20

A23L33/105

A23L33/175

A23L33/10

A23L2/52

A23L2/00 F

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023503175

(86)(22)【出願日】2021-07-16

(85)【翻訳文提出日】2023-03-14

(86)【国際出願番号】 US2021041992

(87)【国際公開番号】W WO2022016060

(87)【国際公開日】2022-01-20

(31)【優先権主張番号】63/154,151

(32)【優先日】2021-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/154,153

(32)【優先日】2021-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/053,205

(32)【優先日】2020-07-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523017198

【氏名又は名称】カンナ － ケミストリーズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リグスビー、エミリー

(72)【発明者】

【氏名】ヨナイタス、デイヴィット、ティー．

(72)【発明者】

【氏名】シュルタイス、ネイサン

(72)【発明者】

【氏名】ミラー、ロイド、スティーブン

【テーマコード（参考）】

4B018

4B117

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B018LB01

4B018LB08

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4B018MD07

4B018MD08

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4C086ZC21

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC37

(57)【要約】

本発明は、Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を含有し、流動性Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣ粉末を形成するためのＤｅｌｔａ９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有する、固体Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣ組成物に関する。粉末形成剤は、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ピペコリン酸、サッカリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される。本発明はまた、本発明の固体Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣ組成物を製造する方法に関する。Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣは、合成Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣであってもよく、又は抽出されたＤｅｌｔａ９－ＴＨＣであってもよい。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を含み、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有する、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物であって、前記粉末形成剤は、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ピペコリン酸、サッカリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物。

【請求項2】

Δ^９－ＴＨＣと粉末形成剤との前記モル比が、約４：１～約１：４の範囲、約３：１～約１：３の範囲、約２：１～約１：２の範囲、又は約１：１である、請求項１に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物。

【請求項3】

前記粉末形成剤が、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン及びそれらの混合物から選択される、請求項１又は請求項２に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物。

【請求項4】

前記粉末形成剤がアスパルテームである、請求項１又は請求項２に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物。

【請求項5】

前記粉末形成剤がカフェインであり、Δ^９－ＴＨＣと粉末形成剤との前記モル比が約１：１～約１：４の範囲である、請求項１又は請求項２に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物。

【請求項6】

前記粉末形成剤がＬ－バリンである、請求項１又は請求項２に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物。

【請求項7】

流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するための条件及びモル比でΔ^９－ＴＨＣを粉末形成剤と組み合わせる工程を含む、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する方法であって、前記粉末形成剤は、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ピペコリン酸、サッカリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する方法。

【請求項8】

前記Δ^９－ＴＨＣ及び前記粉末形成剤を溶媒系に溶解して溶液を形成する工程と、前記溶液から前記溶媒を除去して固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を得る工程と、を含む、請求項７に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する方法。

【請求項9】

前記溶解工程が、前記Δ^９－ＴＨＣを溶媒系に溶解してΔ^９－ＴＨＣ溶液を形成する工程と、前記粉末形成剤を溶媒系に溶解して粉末形成剤溶液を形成する工程と、前記Δ^９－ＴＨＣ溶液及び前記粉末形成剤溶液を組み合わせて、Δ^９－ＴＨＣ及び前記粉末形成剤化合物の両方を含有する組合せ溶液を形成する工程と、前記組合せ溶液から前記溶媒を除去して、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を得る工程と、を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

Δ^９－ＴＨＣと粉末形成剤との前記モル比が、約４：１～約１：４の範囲、約３：１～約１：３の範囲、約２：１～約１：２の範囲、又は約１：１である、請求項７、８又は９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記Δ^９－ＴＨＣが合成Δ^９－ＴＨＣである、請求項７、８、９又は１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記Δ^９－ＴＨＣが、抽出されたΔ^９－ＴＨＣである、請求項７、８、９又は１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記溶媒が、凍結乾燥又は蒸発によって前記溶液から除去される、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

請求項１～６のいずれか一項に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物と、薬学的又は栄養補助食品として許容される担体とを含む、医薬組成物又は栄養補助食品組成物であって、Δ^９－ＴＨＣは、薬学的又は栄養補助食品として有効な量で前記組成物中に存在する、医薬組成物又は栄養補助食品組成物。

【請求項15】

疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を投与する工程、又はそれを必要とする患者に請求項１４に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を含有する治療用組成物を投与する工程、を含む、疾患、障害、又は状態を治療する方法。

【請求項16】

請求項１～６のいずれか一項に記載の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を含む食品又は飲料製品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月１７日に出願された米国特許出願第６３／０５３，２０５号、２０２１年２月２６日に出願された米国特許出願第６３／１５４，１５１号、２０２１年２月２６日に出願された米国特許出願第６３／１５４，１５３号の優先権を主張する。各出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

大麻は、多くの文化において、及び長い間、伝統的な薬物及び治療薬であった。大麻は、２０世紀初期まで、喘息から片頭痛に及ぶ様々な障害の治療に使用されていた。天然カンナビノイド化合物の概要については、Ｄａｖｉｄ Ｔ．Ｂｒｏｗｎ ｅｄ．，Ｃａｎｎａｂｉｓ，Ｈａｒｄｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９９８，ＩＳＢＮ ９０－５７０２－２９１－５を参照されたい。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、より具体的には（－）－トランス－Δ^９－テトラヒドロカンナビノール（Δ^９－ＴＨＣ）及びその異性体は、大麻の精神賦活性成分である。それは規制物質であるが、近年、Δ^９－ＴＨＣは、食欲刺激剤及び制吐薬としての治療的使用が見出されている。市販されているΔ^９－ＴＨＣ製品の例は、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）（一般名ドロナビノール）である。現在、Δ^９－ＴＨＣ製品は、薬物が油に溶解された経口投与用のソフトゼラチンカプセルとして製剤化されている。欠点は、この製剤ではΔ^９－ＴＨＣが安定していないことである。その結果、低温（４℃）で保管する必要がある。Δ^９－ＴＨＣは、光、酸素及び熱に対して化学的に不安定である。化合物の安定性が低く、医薬製剤を冷蔵庫に保存する必要があることは、医薬品にとって重大な欠点である。したがって、例えば周囲条件で長時間貯蔵することができるΔ^９－ＴＨＣの安定な製剤が必要とされている。

【0003】

更に、精製されたΔ^９－ＴＨＣは、松の木の樹液及び／又はゴムセメントと比較されている、厚く、褐色で粘性の樹脂材料である。したがって、Δ^９－ＴＨＣは、製剤化が極めて困難であり、他の固体医薬化合物に典型的に利用可能な標準的な剤形への組込みに容易に適合されない。その製剤に関連する困難を考慮すると、そのような原薬を固体粉末状態で得る方法を有することが望ましいであろう。

【0004】

したがって、特定の既知の量のΔ^９－ＴＨＣを含有し、治療的使用のためにΔ^９－ＴＨＣの医薬組成物を調製するために使用され得るΔ^９－ＴＨＣ製剤を有する必要もある。流動性粉末は、他の剤形、例えば、肺送達用の乾燥粉末製剤及び経口又は舌下投与用の錠剤を開発する可能性を提供する。固体Δ^９－ＴＨＣ組成物が必要とされている。本発明は、そのような必要性に応える。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有するΔ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる固体Δ^９－ＴＨＣ組成物に関し、粉末形成剤は、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ピペコリン酸、サッカリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Δ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比は、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２の範囲であってもよく、又は約１：１であってもよい。１つの固体Δ^９－ＴＨＣ組成物において、粉末形成剤はアスパルテームである。別の場合では、粉末形成剤はカフェインである。また別の場合では、粉末形成剤はＬ－バリンである。

【0006】

本発明はまた、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するための条件及びモル比でΔ^９－ＴＨＣを粉末形成剤と組み合わせる工程を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する方法に関し、粉末形成剤は、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ピペコリン酸、サッカリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される。固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する１つの方法は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を溶媒系に溶解して溶液を形成する工程と、溶液から溶媒を除去して固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を得る工程とを含む。本発明の方法又は組成物において、Δ^９－ＴＨＣは合成Δ^９－ＴＨＣであってもよく、又は抽出Δ^９－ＴＨＣであってもよい。

【0007】

本発明は、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物と、薬学的に又は栄養補助食品として許容される担体と、を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる医薬組成物又は栄養補助食品組成物を提供し、Δ^９－ＴＨＣは、薬学的又は栄養補助食品として有効な量で組成物中に存在する。本発明はまた、治療有効量の本発明による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を、それを必要とする患者に投与する工程、又は固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を含有する治療用組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。

【0008】

固体Δ^９－ＴＨＣ組成物はまた、食品（食用）及び飲料製品に組み込まれてもよい。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／アデニン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0010】

【図2】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0011】

【図3】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／カフェイン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0012】

【図4】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／グルタミン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0013】

【図5】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／ヒスチジン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0014】

【図6】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／ラクトース粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0015】

【図7】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｄ－マンニトール粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0016】

【図8】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／ニコチンアミド粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0017】

【図9】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－ピペコリン酸粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0018】

【図10】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／サッカリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0019】

【図11】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－トリプトファン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0020】

【図12】フリーズドライした、１：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－バリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0021】

【図13】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－アスパラギン酸粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0022】

【図14】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－グルタミン酸粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0023】

【図15】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－ロイシン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0024】

【図16】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－メチオニン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0025】

【図17】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0026】

【図18】フリーズドライした、１：２のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－フェニルアラニン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0027】

【図19】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－プロリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0028】

【図20】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－セリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0029】

【図21】蒸発によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0030】

【図22】蒸発によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／カフェイン１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0031】

【図23】蒸発によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－ピペコリン酸１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0032】

【図24】物理的混合によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0033】

【図25】物理的混合によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／カフェイン１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0034】

【図26】物理的混合によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／ラクトース１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0035】

【図27】物理的混合によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－ピペコリン酸１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0036】

【図28】フリーズドライした、２：１のΔ^９－ＴＨＣ／ＥＧＣＧ粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0037】

【図29】フリーズドライした、１：２のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－グルタミン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0038】

【図30】回転蒸発によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／ＨＰｂＣＤ１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0039】

【図31】回転蒸発によって調製されたΔ^９－ＴＨＣ／ＴＯＭＢＣ１：１粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0040】

【図32】フリーズドライした、１：２のΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0041】

【図33】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0042】

【図34】フリーズドライした、２：１のΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0043】

【図35】フリーズドライした、４：１のΔ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0044】

【図36】フリーズドライした、１：２のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－バリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0045】

【図37】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－バリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0046】

【図38】フリーズドライした、２：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－バリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0047】

【図39】フリーズドライした、４：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－バリン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0048】

【図40】フリーズドライした、１：２のΔ^９－ＴＨＣ／カフェイン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【0049】

【図41】フリーズドライした、１：４のΔ^９－ＴＨＣ／カフェイン粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0050】

固体Δ^９－ＴＨＣ組成物

【0051】

本発明は、第１の成分としてのΔ^９－ＴＨＣ及び第２の成分としての粉末形成剤を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる固体Δ^９－ＴＨＣ組成物に関する。本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物において、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比で存在する。流動性粉末は、粉末のバルク特性として流動する遊離微粒子の固体組成物である。一般的な用語では、例示として、粉末はオリフィスを通って流れてもよく（例えば、砂時計を通る砂）、又は注がれてもよい（例えば、袋からの糖）。いくつかの例では、流動性粉末は、その流れに影響を与え、表面に付着させることができる静的又は摩擦電気的電荷を有することができる。

【0052】

本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物において、粉末形成剤は、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ピペコリン酸、サッカリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される。各粉末形成剤は、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物中で個別に使用することができる。２つ、３つ、４つ、５つ以上、最大全ての粉末形成剤の混合物の組合せを、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物で使用することができる。

【0053】

粉末形成剤には、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸又はＤ，Ｌ－アミノ酸であり得る、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン及びバリンのアミノ酸が含まれる。アミノ酸粉末形成剤は、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－プロリン、Ｌ－セリン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－バリン及びそれらの混合物であり得る。粉末形成剤がピペコリン酸である場合、それはＬ－ピペコリン酸、Ｄ－ピペコリン酸又はＤ，Ｌ－ピペコリン酸であり得る。

【0054】

本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比で組み合わされた、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を有する。Δ^９－ＴＨＣと粉末形成剤との例示的なモル比は、約４：１～約１：４の範囲であってもよく、約３：１～約１：３の範囲であってもよく、約２：１～約１：２の範囲であってもよく、又は約１：１であってもよい。本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、これらの例示的なモル比に限定されない。異なる粉末形成剤は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末をもたらす異なるΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有し得る。

【0055】

１つの固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有する、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を含み、粉末形成剤は、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トリプトファン、バリン及びそれらの混合物からなる群から選択される。Δ^９－ＴＨＣと粉末形成剤との例示的なモル比は、約４：１～約１：４の範囲であってもよく、約３：１～約１：３の範囲であってもよく、約２：１～約１：２の範囲であってもよく、又は約１：１であってもよい。

【0056】

本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤としてＬ－バリンを含み、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有する。Δ^９－ＴＨＣとＬ－バリン粉末形成剤との例示的なモル比は、約４：１～約１：４の範囲であってもよく、約３：１～約１：３の範囲であってもよく、約２：１～約１：２の範囲であってもよく、又は約１：１であってもよい。

【0057】

本発明の別の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤としてアスパルテームを含み、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有する。Δ^９－ＴＨＣとアスパルテーム粉末形成剤との例示的なモル比は、約４：１～約１：４の範囲であってもよく、約３：１～約１：３の範囲であってもよく、約２：１～約１：２の範囲であってもよく、又は約１：１であってもよい。

【0058】

本発明の１つの別の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤としてカフェインを含み、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比を有する。Δ^９－ＴＨＣとカフェイン粉末形成剤との例示的なモル比は、約１：１～約１：４の範囲であってもよく、約１：１～約１：３の範囲であってもよく、約１：１～約１：２の範囲であってもよく、又は約１：１であってもよい。

【0059】

固体Δ^９－ＴＨＣ組成物の製造方法

【0060】

本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、本発明によるΔ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を組み合わせる当技術分野で公知の様々な方法によって作製され得る。例えば、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤の溶液を凍結乾燥（フリーズドライ）することによって、又は溶液から溶媒をゆっくり又は回転蒸発させることによって製造され得る。本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤の単純な混合によっても製造され得る。したがって、本発明は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成する条件下でΔ^９－ＴＨＣを粉末形成剤と組み合わせることによって固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する方法に関する。Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤は、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比で組み合わされる。例示的なモル比は上で議論されており、以下の例に示されている。

【0061】

本発明は、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を溶媒系に溶解して溶液を形成することによって固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を製造する方法に関する。Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を最初に別々に溶解する場合、溶液を組み合わせて、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤の両方を含有する溶液を形成することができる。Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤は、溶媒が除去されると流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比で溶液中に存在する。次いで、溶媒を、例えば凍結乾燥又は蒸発によって溶液から除去して、流動性粉末を得る。Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤が溶液中に残るように、Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤の両方を溶解する溶媒、並びに溶媒の混合物を使用することができる。適切な溶媒としては、例えば、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、酢酸エチル、及びＣ_２－Ｃ_４アルコール（エタノール、プロパノール等）が挙げられる。水を使用してもよいが、Δ^９－ＴＨＣを溶解するために使用される溶媒と混和性であるべきであり、溶液からのΔ^９－ＴＨＣの沈殿を引き起こすほどではない必要がある。

【0062】

本発明のΔ^９－ＴＨＣ粉末組成物はまた、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比でちょうど記載されるように、合成Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を組み合わせることによって製造され得る。あるいは、本発明のΔ^９－ＴＨＣ粉末組成物はまた、流動性Δ^９－ＴＨＣ粉末を形成するためのΔ^９－ＴＨＣと粉末形成剤とのモル比でちょうど記載されるように、抽出Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤を組み合わせることによって製造され得る。

【0063】

本発明の一方法では、（＋）－ｐ－メントー２－エン－１，８－ジオールをオリベトールと反応させて、合成デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（Δ^９－ＴＨＣ）を調製する。参照により組み込まれる米国特許第２００７／０２８７８４３号を参照されたい。（＋）－ｐ－メンタ－２－エン－１，８－ジオールは、２－カレンエポキシド、（＋）－ｐ－メンタ－２－エン－１，８－ジオールが不溶性である溶媒、水、及び酸触媒を含む反応混合物から調製され得る（［００１３］と同様）。（＋）－ｐ－メンタ－２－エン－１，８－ジオールはまた、２－カレンエポキシド及び３－カレンエポキシド、（＋）－ｐ－メンタ－２－エン－１，８－ジオールが不溶性である溶媒、水、並びに酸触媒を混合して調製することができる（［００１４］と同様）。したがって、２－カレンから調製された環状化合物、又は２－カレン及び３－カレンの混合物から調製された環状化合物を、非置換レゾルシノール又は置換レゾルシノール（例えばオリベトール）と反応させると、Δ^９－ＴＨＣを合成することができる（［００１５］と同様）。次いで、得られた合成Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）及びそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してＴＨＣ粉末を得る。

【0064】

本発明の別の方法は、最初に粗Δ^９－ＴＨＣアリールスルホン酸エステルを生成し、次いでこれを加水分解して合成Δ^９－ＴＨＣを生成する「ワンポット」縮合及びスルホニル化反応順序で合成Δ^９－ＴＨＣを調製する。参照により組み込まれる国際公開第２００９／０９９８６８号を参照されたい。Δ^９－ＴＨＣは、置換レゾルシノール化合物を酸触媒及び非アルカリ脱水剤の存在下で縮合させることにより合成することができる（［００１７］と同様）。縮合反応完了後、塩基の存在下、反応混合物をアリールスルホニルハロゲン化物で処理することにより反応混合物をスルホン化して、アリールスルホナートを製造する（［００１９］と同様）。次いで、単離されたアリールスルホナートを加水分解して、合成Δ^９－ＴＨＣを形成する（［００２０］と同様）。次いで、得られた合成Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）及びそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してＴＨＣ粉末を得る。

【0065】

本発明の一方法では、合成Δ^９－ＴＨＣは、第１の中間体化合物を有機アルミニウム系ルイス酸触媒で処理することによって調製される。参照により組み込まれる国際公開第２００７／０４１１６７号を参照されたい。第１の中間体化合物は、式Ｉの化合物であり、

【化1】

式中、
Ｒ_１は、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル、カルボン酸エステル、又はアシルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、保護ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ_３は、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル、カルボン酸エステル、又はアシルであり、
Ｒ_４は、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル、シリル、ヘテロ置換若しくは非置換のアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホリル、又はアリールホスホリルである（頁２、行２９－頁３、行９と同様）。次いで、得られた合成Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）及びそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0066】

本発明の別の方法では、６，１２－ジヒドロ－６－ヒドロキシ－カンナビジオールを環縮合させて合成Δ^９－ＴＨＣを調製する。参照により組み込まれる欧州特許第０４９４６６５号を参照されたい。環縮合は、炭化水素、芳香族炭化水素、及び塩素化炭化水素からなる群から選択される溶媒中で行われる（請求項９と同様）。次いで、得られた合成Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）及びそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0067】

本発明の別の方法では、カンナビジオール（ＣＢＤ）が有機溶媒中に存在し、加熱しながらモレキュラーシーブの存在下で環化させて合成Δ^９－ＴＨＣを調製する。参照により組み込まれる米国特許第８３２４４０８号を参照されたい。有機溶媒に溶解したＣＢＤを、反射下で煮沸しながらモレキュラーシーブと接触させる（請求項２と同様）。次いで、得られた合成Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）及びそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0068】

本発明の別の方法では、合成Δ^９－ＴＨＣはＣＢＤから調製される。参照により組み込まれる国際公開第２００２／０７０５０６号を参照されたい。窒素雰囲気下、有機溶媒中、ＣＢＤを含む反応混合物に触媒を添加する（３と同様）。ＮａＨＣＯ_３を反応混合物に添加し、撹拌する（４と同様）。混合物を水相及び有機相に分離させる（同上）。有機相を除去し、Δ^９－ＴＨＣを有機相から溶出する（同上）。次いで、得られた合成Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）及びそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0069】

本発明の一方法では、Δ^９－ＴＨＣを非極性溶媒で植物材料から抽出し、続いて真空蒸留及びクロマトグラフィを行う。参照により組み込まれる米国特許第６，３６５，４１６号を参照されたい。大麻植物材料を非極性有機溶媒で抽出して抽出物を形成する（請求項１と同様）。溶媒を抽出物から除去し、抽出物残渣を得る（同上）。抽出物残渣を第１の低圧フラッシュ蒸留に供し、第１の蒸留物はΔ^９－ＴＨＣを含有する（同上）。第１の蒸留物を第２の低圧フラッシュ蒸留に供して、Δ^９－ＴＨＣを含有する第２の蒸留物を生成することができる（同上）。第１及び第２の留出物をカラムクロマトグラフィ、通常のＨＰＬＣ、又は逆ＨＰＬＣに供して、Δ^９－ＴＨＣを含有する生成物を得る（同上）。次いで、抽出ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）並びにそれらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0070】

本発明の別の方法では、超臨界流体を使用して大麻植物からΔ^９－ＴＨＣを抽出する。例えば、両方とも参照により組み込まれる米国特許第２００３／００５０３３４号及び国際公開第２０２０／１０２８９８号を参照されたい。植物を、単独で、又は他の共溶媒と組み合わせて、超臨界流体、好ましくは液体ＣＯ_２に供して、Δ^９－ＴＨＣを抽出する。米国特許第２００３／００５０３３４号の［００５３］を参照されたい。抽出は、植物材料からＣＢＤよりもΔ^９－ＴＨＣを選択的に抽出するために＞６５℃の温度で行われる。国際公開第２０２０／１０２８９８号の請求項１を参照されたい。次いで、抽出Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）それらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0071】

本発明の別の方法では、気密容器中のＣＢＤ含有試料、ルイス酸、及び溶媒を含む反応混合物にマイクロ波を照射することによって、大麻植物からΔ^９－ＴＨＣが抽出される。参照により組み込まれる米国特許第２０２１／０００２２４７号を参照されたい。次いで、抽出Δ^９－ＴＨＣを、アデニン、アスパルテーム、カフェイン、グルタミン、ヒスチジン、ラクトース、マンニトール、ニコチンアミド、ピペコリン酸、サッカリン、トリプトファン、バリン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）、及びトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）それらの混合物からなる群から選択される粉末形成剤と、上記のような方法を使用して組み合わせる。例えば、溶媒系で組み合わせて溶液を形成し、次いで溶媒を溶液から除去してΔ^９－ＴＨＣ粉末を得る。

【0072】

固体Δ^９－ＴＨＣ組成物の使用

【0073】

上述のように、Δ^９－ＴＨＣは、様々な疾患、障害、及び状態の治療に有用であることが当技術分野で公知である。次いで、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物、及びそれらを含有する医薬組成物を使用して、そのような疾患、障害、及び状態を治療することもできる。本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物で治療することができる疾患、障害又は状態には、疼痛（急性疼痛；慢性疼痛；神経障害性疼痛及び癌性疼痛を含むがこれに限定されない）、神経変性疾患（アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；多発性硬化症；前頭側頭型認知症；プリオン病；レビー小体型認知症；進行性核上性麻痺；血管性認知症；正常圧水頭症；外傷性脊髄損傷；ＨＩＶ認知症；アルコール誘発神経毒性；ダウン症候群；てんかん又は任意の他の関連する神経学的又は精神医学的神経変性疾患を含むがこれに限定されない）、炎症性又は自己免疫疾患、線維症、癌、悪心及び嘔吐、糖尿病、脂肪過多及びメタボリックシンドロームが含まれるが、これらに限定されない。

【0074】

したがって、本発明は、上記疾患、障害又は状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を投与する工程、又はそれを必要とする患者に本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を含有する治療用組成物を投与する工程を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる、上記疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。

【0075】

「治療」又は「治療すること」という用語は、哺乳動物における疾患、障害又は状態の任意の治療を意味し、それには、疾患、障害又は状態を予防するか又は保護すること、すなわち、臨床症状を発症させないことと、疾患、障害又は状態を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を停止又は抑制することと、並びに／あるいは疾患、障害又は状態を軽減すること（状態又は障害に関連する不快感の軽減を含む）、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすことと、を含む。ヒト医学では、最終的な１つ又は複数の誘導事象が未知であり得るか、潜在的であり得るか、あるいは１つ又は複数の事象の発生の十分に後まで患者が確認されないため、「予防」及び「抑制」を区別することは必ずしも可能ではないことが当業者には理解されるであろう。したがって、本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患、障害又は状態の「防止」及び「抑制」の両方を包含する「治療」の要素として意図されている。「保護」という用語は、「予防」を含むことを意味する。

【0076】

本発明の別の態様は、上述の疾患、障害及び状態の治療における本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物の使用に関する。したがって、本発明は更に、そのような疾患、障害及び状態の治療に使用するための医薬品の製造に関する。

【0077】

固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を含有する組成物

【0078】

本発明は、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物と、薬学的に又は栄養補助食品として許容される担体と、を含有する医薬組成物又は栄養補助食品組成物に関する。医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、ビタミン組成物を含む。固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、流動性粉末として存在してもよく、担体と混合されてもよい。Δ^９－ＴＨＣは、薬学的又は栄養補助食品として有効な量で組成物中に存在する。上述のように、これらの医薬組成物は、上述のような障害を治療又は予防するために治療的に有用である。本発明のそのような組成物は、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物で作製された固体剤形又は溶液であり得る。

【0079】

本発明の組成物は、本発明による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を含有する任意の医薬形態又は栄養補助食品形態であり得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、消耗性製剤、注射用組成物、局所用組成物、吸入用組成物又は経皮用組成物であり得る。

【0080】

組成物は、一般に、例えば、約０．１重量％～約９９．９重量％の本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物、例えば、約０．５重量％～約９９重量％の本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物と、例えば、９９．５重量％～０．５重量％の少なくとも１つの適切な医薬賦形剤又は溶媒と、を含有する。一実施形態では、組成物は、約５重量％～約７５重量％本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物であり得、残りは、後述するように、少なくとも１つの適切な医薬賦形剤、溶媒又は少なくとも１つの他のアジュバントである。

【0081】

「治療有効量の本発明によるΔ^９－ＴＨＣ」は、治療効果と相関し、例えば、約５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、又は約５００ｍｇであり得る。任意の特定の患者の任意の特定の疾患、障害又は状態の治療に必要な実際の量は、例えば、治療される特定の疾患、障害又は状態；治療される疾患状態及びその重症度；使用される特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与様式；投与時間；投与経路；及び排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される任意の薬物；並びに医学分野で周知の他のそのような要因を含む様々な要因に依存し得る。これらの要因は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ’’Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ’’，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１に記載されている。

【0082】

組成物の種類に応じて、薬学的に許容される担体又は栄養補助食品として許容される担体は、当技術分野で公知の担体の任意の１つ又は組合せから選択され得る。担体の選択は、使用される医薬形態又は栄養補助食品形態及び所望の投与方法に依存する。担体は、例えば、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物が粘着性になるように、又はΔ^９－ＴＨＣ成分が油性になるように、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を実質的に変化させてはならない。また、担体は、望ましくない生物学的効果をもたらすこと、又はそうでなければ医薬組成物又は栄養補助食品組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって等、使用される固体Δ^９－ＴＨＣ組成物と不適合であってはならない。

【0083】

本発明の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、製剤分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照されたい。固体剤形では、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は栄養補助食品として許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、あるいは（ａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム、（ｃ）保水剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合シリケート及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えば、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラート、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、並びに（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

【0084】

医薬製剤分野及び栄養補助食品製剤分野で公知の薬学的に許容されるアジュバント及び栄養補助食品として許容されるアジュバントも、本発明の医薬組成物又は栄養補助食品組成物に使用することができる。これらには、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分注剤が含まれるが、これらに限定されない。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含めることによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合もある。所望であれば、本発明の医薬組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含有し得る。

【0085】

上記のような固体剤形は、医薬分野又は栄養補助食品分野で知られているように、腸溶コーティング及び他のもの等のコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、鎮静剤を含有してもよく、腸管の特定の部分で遅延様式で１つ又は複数の活性化合物を放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合には、上記の賦形剤の１つ又は複数と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。

【0086】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等を含み得る。

【0087】

直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を、例えば、適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスと混合することによって調製され得る坐剤であり、これは、常温では固体であり得るが、体温では液体であり得、したがって、適切な体腔にある間に融解し、その中の活性成分を放出する。

【0088】

局所投与に適した組成物には、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、水中油型又は油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏、ペースト又はフォーム等の液体又は半液体製剤、あるいは当該技術分野で知られているような液滴等の溶液又は懸濁液が含まれる。本発明の組成物は、局所投与を意図することができ、その場合、担体は、溶液、エマルジョン、軟膏又はゲル基剤を適切に含み得る。担体又は基剤は、例えば、以下のもの、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコール等の希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤のうちの１つ又は複数を含み得る。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在し得る。経皮投与を意図する場合、組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含み得る。局所製剤は、約０．１～約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度の本発明の化合物を含有し得る。

【0089】

上記の局所投与方法に加えて、本発明の活性な固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を肺に局所投与する様々な方法がある。そのような手段の１つは、治療される患者が吸入する本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物からなる呼吸用粒子の乾燥粉末吸入器製剤を含むことができる。乾燥粉末製剤は、固体Δ^９－ＴＨＣ組成物粒子が付着することができる担体粒子を含むことが一般的である。担体粒子は、任意の許容される薬理学的に不活性な材料又は材料の組合せであり得る。例えば、担体粒子は、糖アルコール；ポリオール、例えばソルビトール、マンニトール又はキシリトール、及び単糖類及び二糖類を含む結晶性糖；塩化ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩；乳酸ナトリウム等の有機塩；及び尿素、多糖類、例えばシクロデキストリン及びデキストリン等の他の有機化合物から選択される１つ又は複数の材料から構成され得る。担体粒子は、結晶性糖、例えばグルコース若しくはアラビノース等の単糖、又はマルトース、サッカロース、デキストロース若しくはラクトース等の二糖であってもよい。

【0090】

上記の局所投与方法に加えて、そのような方法によって本発明の活性な固体Δ^９－ＴＨＣ組成物を全身投与する様々な方法がある。そのような手段の１つは、治療される患者が吸入する本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物からなる呼吸用粒子のエアロゾル懸濁液を含む。固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は、医薬的に有効な量で肺を介して血流に吸収される。呼吸用粒子は、吸入時に口及び喉頭を通過するのに十分に小さい粒径を有する液体又は固体であり得る。

【0091】

固体Δ^９－ＴＨＣ組成物は調製中に維持され得るので、固体剤形は本発明の医薬組成物の一実施形態である。カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、顆粒剤、及び懸濁剤を含む、経口投与のための剤形が使用され得る。定量吸入器、乾燥粉末吸入器又はエアロゾル製剤を含む、肺投与のための剤形が使用され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される又は栄養補助食品として許容される賦形剤（薬学的に許容される又は栄養補助食品として許容される担体としても知られる）と混合され得る。

【0092】

食用組成物

【0093】

本発明の固体Δ^９－ＴＨＣ組成物はまた、食品及び飲料等の食用組成物に組み込まれてもよい。食品は、ケーキ、キャンディ、パン等の調製食品、又はそのような製品を調製するために使用される混合物であってもよい。食品はまた、茶又はコーヒー飲料を調製するために使用される茶又はコーヒーであってもよい。飲料製品は、ソーダ、茶、コーヒー、ジュース、スポーツ飲料、ビール等のレディ・トゥ・ドリンク飲料であってもよい。食品又は飲料は、ヒト又は動物の消費用であってもよい。

【0094】

例

【0095】

例１～３及び６のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：線源Ｘ線ビームを使用して反射ＢｒａｇｇＢｒｅｎｔａｎｏ幾何形状用にＲｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを構成した。Ｘ線源は、４０ｋＶ及び４４ｍＡで動作したＣｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管である。その光源は、高角度の狭い線から低角度の広い長方形に変化する入射ビームプロファイルを試料に提供する。ビーム調整スリットは、最大ビームサイズが線に沿って、及び線に垂直の両方で、１０ｍｍ未満であることを保証するために線Ｘ線源上で使用される。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学的形状は、受動発散及び受容スリットによって制御されるパラ集束幾何学的形状であり、試料自体が光学系の集束構成要素として作用する。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何形状の固有の分解能は、使用される回折計の半径及び受容スリットの幅によって部分的に支配される。典型的には、ピーク幅が０．１゜２θ以下となるようにＲｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを動作させる。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路及び回折ビーム経路の両方において５．０度のソーラースリットによって制御される。粉末試料を、試料表面を試料ホルダの基準面に対して平坦かつ水平に保つために軽い手動圧力を使用して低バックグラウンドＳｉホルダ内で調製した。有効工程サイズ０．０２゜２θで６゜２θ／分の連続スキャンを使用して、各試料を２から４０゜２θまで分析した。

【0096】

例４及び５のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤパターンもまた、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ又はＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を、試験片を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｆ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観察された位置がＮＩＳＴ認証位置と一致することを確認した。試料の試験片を厚さ３μｍのフィルムの間に挟み込み、透過幾何形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止延長部、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットは、軸方向の発散からの広がりを最小限に抑えるために使用された。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍに位置する走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を用いて収集した。

【0097】

例１：フリーズドライ（凍結乾燥）による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物

【0098】

市販のΔ^９－ＴＨＣ－アセトニトリル溶液（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、約５０ｍｇのΔ^９－ＴＨＣ／ｍＬを使用した。バイアルを引き裂き、その重量を記録し、１ｍＬの溶液を添加し、溶液を蒸発させ、室温で１２時間試料を真空乾燥し、バイアルを再秤量することによって、実際の濃度を重量測定により決定した。実際の濃度は５１ｍｇ／ｍＬと決定された。１ドラムバイアルに、３００μｌのΔ^９－ＴＨＣアセトニトリル溶液を分注し、室温で蒸発させて、約１５．３ｍｇのΔ^９－ＴＨＣを含有する各バイアルを得た。

【0099】

Δ^９－ＴＨＣ（約１５．３ｍｇ）をジオキサン（使用した溶媒３ｍＬ）に溶解し、２５ｍＬ丸底フラスコに移した。粉末形成剤（１：１、１：２又は１：４のΔ^９－ＴＨＣ：粉末形成剤モル比に基づく量）をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、必要に応じてジオキサン（２ｍＬ）を添加して溶液を形成した。粉末形成剤溶液を丸底フラスコ中のΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加した。次いで、丸底フラスコをドライアイス／アセトン浴又は液体窒素に浸して、フラスコを手で連続的に回転させながら溶液を凍結させて表面積を最大にし、フラスコの周りに均一な薄層を形成した。一旦凍結したら、丸底フラスコを、約－５０℃で予め平衡化したＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ８真空ポンプを備えたＬａｂＣｏｎｃｏ凍結乾燥機に取り付けた。試料を一晩（１８時間）放置し、翌日取り出した。

【0100】

Δ^９－ＴＨＣ及びいくつかの粉末形成剤を、記載された手順を用いて凍結乾燥して、流動性粉末が生じるかどうかを決定した。Ｌ－アスパラギン、Ｌ－ロイシン、及びＬ－アスパラギン酸を使用する実験では、透明な溶液を得るために約４５℃で一晩加熱する必要があった。これらの場合、粉末形成剤の溶液を、まだ熱いうちにΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加した。沈殿のリスクを最小限に抑えるために、丸底フラスコをドライアイス／アセトン浴又は液体窒素のいずれかに素早く浸して溶液を凍結させた。

【0101】

粉末形成剤を用いずに同じ手順に従ってΔ^９－ＴＨＣを凍結乾燥すると、ジオキサン単独からゲルが得られ、ジオキサン／水（体積で約７５／２５）から粘着性ゲルが得られた。流動性粉末のプロトン（^１Ｈ）ＮＭＲ分析は、存在するＴＨＣがΔ^９－ＴＨＣであることを示した。Δ^９－ＴＨＣ：粉末形成剤流動性粉末のサンプリングを２１～３０日間、周囲温度以下（約－１８℃）で保存し、流動性粉末が残っているかどうかを観察した。次に、Δ^９－ＴＨＣ流動性粉末のサンプリングを周囲温度で放置し、流動性粉末が残っているかどうかを確認するために再び観察した。これらの結果はまた、表１及び表２に示す。

【表1】

【表2】

【0102】

Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを使用して、流動性粉末を特性決定し、それらのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１～２０に示す。Δ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末（図２）、Δ^９－ＴＨＣ／ラクトース粉末（図６）及びΔ^９－ＴＨＣ／β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド粉末（図１７）は、非晶質ハロのみを示した。各粉末試料のＸＲＰＤパターンは、いくつかの粉末形成剤及び非晶質ハロの存在を示した。

【0103】

例２：蒸発による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物

【0104】

Δ^９－ＴＨＣ（約１５．３ｍｇ、例１と同様に調製）をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶解した。粉末形成剤（１：１のΔ^９－ＴＨＣ：粉末形成剤モル比に基づく量）を溶液に添加した。必要に応じて、固体が完全に溶解するまで更なるＭｅＯＨ（１～３ｍＬ）を添加した。バイアルを周囲温度での高速蒸発（ＦＥ）のためにキャップを外したままにした。使用した粉末形成剤は、アスパルテーム、カフェイン、ヒスチジン、ラクトース及びＬ－ピペコリン酸であった。Δ^９－ＴＨＣ／ヒスチジン混合物は、蒸発後にゲルをもたらした。他のΔ^９－ＴＨＣ／粉末形成剤混合物は流動性粉末であり、周囲温度で放置した場合、流動性粉末のままであった。ＸＲＰＤパターンを、Δ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末（図２１）、Δ^９－ＴＨＣ／カフェイン粉末（図２２）、及びΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－ピペコリン酸粉末（図２３）について得た。各ＸＲＰＤパターンは、いくつかの結晶性粉末形成剤及び非晶質ハロの存在を示した。

【0105】

例３：物理的混合による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物

【0106】

Δ^９－ＴＨＣ（約１５．３ｍｇ、例１と同様に調製）及び粉末形成剤（１：１のΔ^９－ＴＨＣ：粉末形成剤モル比に基づく量）を１ドラムバイアルに入れた。固体をガラス撹拌棒及び金属スパチュラで混合した。使用した粉末形成剤は、アスパルテーム、カフェイン、ヒスチジン、ラクトース及びＬ－ピペコリン酸であった。得られた材料は粉末であった。得られた材料は流動性粉末であり、周囲温度で放置すると流動性粉末のままであった。Δ^９－ＴＨＣ／ヒスチジン混合物は粘着性固体をもたらした。ＸＲＰＤパターンを、Δ^９－ＴＨＣ／アスパルテーム粉末（図２４）、Δ^９－ＴＨＣ／カフェイン粉末（図２５）、Δ^９－ＴＨＣ／ラクトース粉末（図２６）、及びΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－ピペコリン酸粉末（図２７）について得た。ＸＲＰＤパターンは、いくつかの結晶性粉末形成剤及び非晶質ハロの存在を示した。

【0107】

例４：フリーズドライ（凍結乾燥）による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物

【0108】

Ｔｅａｖｉｇｏ（Ｈｅａｌｔｈｙ Ｏｒｉｇｉｎｓ、９４％没食子酸エピガロカテキン、ＥＧＣＧ）の１つのカプセルをバイアル（正味重量２０７．７ｍｇ；没食子酸エピガロカテキン含量１９５．２ｍｇ）に移した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を約３０分間撹拌して、濃厚なピンク色の懸濁液を得た。懸濁液を０．２μｍナイロンフィルタで濾過して清浄なバイアルに入れ、透明なピンク色の溶液を得た。溶液中に没食子酸エピガロカテキン含量は確認されなかった。

【0109】

没食子酸エピガロカテキン水溶液の一部（３７４μＬ）をアセトニトリル中のΔ^９－ＴＨＣの溶液（１ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ溶液、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）と合わせ、透明でわずかにピンクがかった褐色の溶液を得た。溶液を周囲温度で１日間撹拌し、次いで、窒素ガス流下でジャー内の穿孔箔で覆われたバイアルから蒸発させた。透明で褐色の粘着性油が得られた。ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）及び水（２００μＬ）を超音波処理しながら油に添加すると、透明な橙色の溶液が得られた。溶液をドライアイス及びイソプロパノールの浴中で回転させることによってバイアルの壁上の薄層中で凍結させ、バイアルをジャーに入れ、－８７．１℃及び０．１５９ｔｏｒｒで、Ｌａｂｃｏｎｃｏ ＦｒｅｅＺｏｎｅ ２．５Ｌｉｔｅｒ－８４℃ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒに取り付けた。１日後、試料を取り出し、自由流動性のふわふわした淡いピンク色の非複屈折性固体が観察された。２：１のΔ^９－ＴＨＣ／ＥＧＣＧ粉末についてＸＲＰＤパターンが得られ、２つのアモルファスハロ（図２８）を示した。

【0110】

アセトニトリル中のΔ^９－ＴＨＣの溶液（１ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ溶液、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を清浄なバイアルに添加し、冷凍庫で約１ヶ月貯蔵し、窒素ガス流下で蒸発させると褐色油が形成された。油を超音波処理でｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）に溶解した。２モル当量のＬ－グルタミン（４５．８ｍｇ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を超音波処理により水（２ｍＬ）に溶解した。Ｌ－グルタミン溶液を撹拌しながらΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加し、沈殿を観察した。更なる水（２ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）を添加すると、透明な溶液が得られた。溶液をドライアイス及びイソプロパノールの浴中で回転させることによってフラスコの壁上の薄層中で凍結させ、フラスコをジャーに入れ、－８６．９℃及び約０．２ｔｏｒｒで、Ｌａｂｃｏｎｃｏ ＦｒｅｅＺｏｎｅ ２．５Ｌｉｔｅｒ－８４℃ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒに取り付けた。１日後、試料を取り出し、自由流動性のふわふわした非常に淡い紫色の非複屈折性固体が観察された。２：１のΔ^９－ＴＨＣ／Ｌ－グルタミン粉末のＸＲＰＤパターンは、いくつかの結晶性粉末形成剤及び非晶質ハロ（図２９）の存在を示した。

【0111】

例５：回転蒸発による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物

【0112】

アセトニトリル中のΔ^９－ＴＨＣの溶液（１ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ溶液、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を清浄なバイアルに添加した。１モル当量のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）（２４８．４ｍｇ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を添加して、スラリーを生成した。メタノール（３ｍＬ）を超音波処理で添加し、透明な淡黄色溶液が観察された。溶液を５５℃の水浴温度で約２分間回転蒸発させた（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ Ｒ－１１４）。白色固体がバイアルを裏打ちし、油は見えなかった。試料を周囲温度の真空オーブンに１日間入れて、不透明で非複屈折性の自由流動性オフホワイト粉末を得た。非晶質ハロ（図３０）を示す１：１のΔ^９－ＴＨＣ／ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）粉末のＸＲＰＤパターンを得た。

【0113】

アセトニトリル中のΔ^９－ＴＨＣの溶液（１ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ溶液、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を清浄なバイアルに添加した。１モル当量のトリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）（２２７．４ｍｇ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を添加し、透明な溶液を生成した。溶液を周囲温度で約２分間回転蒸発させ（Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ Ｒ－１１４）、体積が一定のままであることが観察された。回転蒸発を３２℃の水浴中で継続し、試料を急速に蒸発させ、白色固体を生成した。試料を回転蒸発器に約４時間放置した。得られた白色／オフホワイトの固体を削り取り、ガラス状であることが観察された。試料を周囲温度の真空オーブンに１日間入れた。除去すると、割れたガラス状の非複屈折固体が観察された。非晶質ハロ（図３１）を示す１：１のΔ^９－ＴＨＣ／トリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＯＭＢＣ）粉末についてＸＲＰＤパターンを得た。

【0114】

例６：凍結乾燥による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物（比研究）

【0115】

市販のΔ^９－ＴＨＣ－アセトニトリル溶液（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、約５０ｍｇのΔ^９－ＴＨＣ／ｍＬを使用した。バイアルを引き裂き、その重量を記録し、１ｍＬの溶液を添加し、溶液を蒸発させ、室温で１２時間試料を真空乾燥し、バイアルを再秤量することによって、実際の濃度を重量測定により決定した。実際の濃度は５１ｍｇ／ｍＬと決定された。１ドラムバイアルに、３００μｌのΔ^９－ＴＨＣアセトニトリル溶液を分注し、室温で蒸発させて、約１５．３ｍｇのΔ^９－ＴＨＣを含有する各バイアルを得た。

【0116】

Δ^９－ＴＨＣ（約１５．３ｍｇ）をジオキサン（使用した溶媒３ｍＬ）に溶解し、２５ｍＬ丸底フラスコに移した。粉末形成剤（１：１、１：２、１：４、２：１又は４：１のΔ^９－ＴＨＣ：粉末形成剤モル比に基づく量）をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、必要に応じてジオキサン（２ｍＬ）を添加して溶液を形成した。粉末形成剤溶液を丸底フラスコ中のΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加した。次いで、丸底フラスコをドライアイス／アセトン浴に浸して、フラスコを手で連続的に回転させながら溶液を凍結させて表面積を最大にし、フラスコの周りに均一な薄層を形成した。一旦凍結したら、丸底フラスコを、約－５０℃で予め平衡化したＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ８真空ポンプを備えたＬａｂＣｏｎｃｏ凍結乾燥機に取り付けた。試料を一晩（１８時間）放置し、翌日取り出した。

【0117】

Δ^９－ＴＨＣ及び粉末形成剤（アスパルテーム、カフェイン及びＬ－バリン）を、記載された手順を用いて凍結乾燥して、流動性粉末が生じるかどうかを決定した。Δ^９－ＴＨＣ流動性粉末のサンプリングを７日間、周囲温度以下（約－１８℃）で保存し、流動性粉末が残っているかどうかを観察した。次に、Δ^９－ＴＨＣ流動性粉末のサンプリングを周囲温度で７日間放置し、流動性粉末が残っているかどうかを確認するために再び観察した。これらの結果を表３に示す。

【表3】

【0118】

Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムを使用して、流動性粉末を特性決定し、それらのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図３２～４１に示す。

【0119】

例７：凍結乾燥による固体Δ^９－ＴＨＣ組成物（湿度試験）

【0120】

市販のΔ^９－ＴＨＣ－アセトニトリル溶液（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、約５０ｍｇのΔ^９－ＴＨＣ／ｍＬを使用した。バイアルを引き裂き、その重量を記録し、１ｍＬの溶液を添加し、溶液を蒸発させ、室温で１２時間試料を真空乾燥し、バイアルを再秤量することによって、実際の濃度を重量測定により決定した。実際の濃度は５１ｍｇ／ｍＬと決定された。１ドラムバイアルに、１，０００μｌのΔ^９－ＴＨＣアセトニトリル溶液を分注し、室温で蒸発させて、約５０ｍｇのΔ^９－ＴＨＣを含有する各バイアルを得た。以下の実験のそれぞれについて、４つの１ドラムバイアルで合計で約２００ｍｇのΔ^９－ＴＨＣを使用した。

【0121】

７．１ スケールアップした１：１のΔ^９－ＴＨＣ：アスパルテーム粉末：Δ^９－ＴＨＣ（約２００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８～１２ｍＬの溶媒を使用）に溶解し、５０ｍＬ丸底フラスコに移した。別のバイアルにおいて、アスパルテーム（１モル当量、１８７．３ｍｇ）をジオキサン及び水で溶解した。アスパルテーム溶液を丸底フラスコ内のΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加した。次いで、丸底フラスコを液体窒素に浸して、フラスコを手で連続的に回転させながら溶液を凍結させて、表面積を最大にし、フラスコの周りに均一な薄層を形成した。一旦凍結したら、丸底フラスコを、約－５０℃で予め平衡化したＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ８真空ポンプを備えたＬａｂＣｏｎｃｏ凍結乾燥機に取り付けた。試料を一晩放置し、翌日取り出した。

【0122】

７．２ スケールアップした１：１のΔ^９ＴＨＣ：Ｌ－バリン粉末：Δ^９－ＴＨＣ（約２００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８～１２ｍＬの溶媒を使用）に溶解し、５０ｍＬ丸底フラスコに移した。別のバイアルにおいて、Ｌ－バリン（１モル当量、７４．５ｍｇ）をジオキサン及び水に溶解した。バリン溶液を丸底フラスコ内のΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加した。次いで、丸底フラスコを液体窒素に浸して、フラスコを手で連続的に回転させながら溶液を凍結させて、表面積を最大にし、フラスコの周りに均一な薄層を形成した。一旦凍結したら、丸底フラスコを、約－５０℃で予め平衡化したＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ８真空ポンプを備えたＬａｂＣｏｎｃｏ凍結乾燥機に取り付けた。試料を一晩放置し、翌日取り出した。

【0123】

７．３ スケールアップした１：１のΔ^９－ＴＨＣ：カフェイン粉末：Δ^９ＴＨＣ（約２００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８～１２ｍＬの溶媒を使用）に溶解し、５０ｍＬ丸底フラスコに移した。別のバイアルにおいて、カフェイン（１モル当量、１２３．４ｍｇ）をジオキサン及び水で溶解した。カフェイン溶液を丸底フラスコ内のΔ^９－ＴＨＣ溶液に添加した。次いで、丸底フラスコを液体窒素に浸して、フラスコを手で連続的に回転させながら溶液を凍結させて、表面積を最大にし、フラスコの周りに均一な薄層を形成した。一旦凍結したら、丸底フラスコを、約－５０℃で予め平衡化したＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ８真空ポンプを備えたＬａｂＣｏｎｃｏ凍結乾燥機に取り付けた。試料を一晩放置し、翌日取り出した。

【0124】

次いで、スケールアップされた各二成分混合物をサブサンプリングし、様々な湿度条件でストレスをかけた。１日後、３日後、７日後及び２８日後に、材料を目視検査し、流動性について注いだ。流動性粉末の湿度ストレスデータを表４に示す。

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【国際調査報告】