知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッドの特許一覧
特表2023-535382三重作用性持続型結合体又は三重作用剤を含む組合せ物の治療学的用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-17
(54)【発明の名称】三重作用性持続型結合体又は三重作用剤を含む組合せ物の治療学的用途
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20230809BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230809BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230809BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230809BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230809BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230809BHJP
C07K 14/00 20060101ALN20230809BHJP
C07K 16/00 20060101ALN20230809BHJP
C07K 14/605 20060101ALN20230809BHJP
C07K 14/575 20060101ALN20230809BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
A61P1/16
A61K45/00
A61K39/395 Y
A61P43/00 105
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/4439
A61K31/519
A61P43/00 111
C07K14/00 ZNA
C07K16/00
C07K14/605
C07K14/575
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023503210
(86)(22)【出願日】2021-07-16
(85)【翻訳文提出日】2023-01-17
(86)【国際出願番号】 KR2021009210
(87)【国際公開番号】W WO2022015115
(87)【国際公開日】2022-01-20
(31)【優先権主張番号】10-2020-0089147
(32)【優先日】2020-07-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515022445
【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】キム ジョングク
(72)【発明者】
【氏名】イ ジョンソク
(72)【発明者】
【氏名】イ サンヒョン
(72)【発明者】
【氏名】オ ウリム
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC41
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF70
4C084AA19
4C084AA23
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZA75
4C084ZB21
4C084ZB26
4C084ZC20
4C084ZC75
4C085AA24
4C085AA25
4C085BB31
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC67
4C086CB26
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA13
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC75
4H045BA40
4H045BA41
4H045BA57
4H045CA40
4H045DA30
4H045EA20
4H045FA10
4H045FA50
4H045GA26
(57)【要約】
本発明は、三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ）；及びＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）を含む組合せ物、又は前記組合せ物にＡＣＣ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をさらに含む組合せ物の治療学的用途に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬学的有効量の三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤と薬学的に許容される賦形剤を含有する肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）と併用されることを特徴とし、
前記三重作用性持続型結合体は、下記化学式（１）で表される物質である薬学的組成物：
【化1】
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺとの間、ＦｃとＬｘとの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｘａａ７－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、４－イミダゾアセチル（ＣＡ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ２はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸（２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）であり、
Ｘａａ３はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、
Ｘａａ７はトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１０はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ１２はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１３はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であり、
Ｘａａ１４はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ１５はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）であり、
Ｘａａ１６はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）であり、
Ｘａａ１７はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ１８はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ１９はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２０はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）又はアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）であり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２４はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）又はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）であり、
Ｘａａ２７はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ２８はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２９はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ３０はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは存在しないか、－Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－である。
【請求項2】
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、グルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、チロシン又はメチオニンであり；
Ｘａａ１５はシステイン、ロイシン、グルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、バリン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン、アルギニン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式２で表されるアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項１に記載の薬学的組成物：Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－ Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｘａａ４０（一般式２、配列番号１０４）
前記一般式２において、
Ｘａａ１は４－イミダゾアセチル、ヒスチジン又はチロシンであり、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１３はアラニン、グルタミン、チロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン又はチロシンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸、グルタミン酸又はロイシンであり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン又はバリンであり、
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン又はアルギニンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ２８はリシン、システイン、アスパラギン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、システイン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステインであるか、存在しない。
【請求項4】
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式３で表されるアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項１に記載の薬学的組成物：Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｘａａ１３－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｌｙｓ－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｘａａ４０（一般式３、配列番号１０５）。
前記一般式３において、
Ｘａａ１はヒスチジン又はチロシンであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１７はアルギニン、システイン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はアルギニンであり、
Ｘａａ１９はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２４はグルタミン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はシステイン、ヒスチジン又はグルタミンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり、
Ｘａａ４０はシステイン又は存在しない。
【請求項5】
前記Ｘａａ１６がグルタミン酸であり、Ｘａａ２０がリシンであり、前記グルタミン酸と前記リシンがラクタム環を形成した、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記Ｚ又は三重作用剤は、そのＣ末端がアミド化した、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
前記Ｌｘ内のエチレングリコール繰り返し単位部分の化学式量は、１～１００ｋＤａの範囲にある、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
Ｚ又は三重作用剤は、配列番号：１～１０２からなる群から選択するいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
Ｚ又は三重作用剤は、配列番号２１、２２、４２、４３、５０、６４、６６、６７、７０、７１、７６、７７、９６、９７と１００からなる群から選択するアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記ペプチドは、配列番号２１、２２、４２、４３、５０、６６、６７、７７、９６、９７と１００からなる群から選択するアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記ペプチドは、配列番号２１、２２、４２、４３、５０、７７と９６からなる群から選択するアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
前記ファルネソイドＸ受容体作用剤は、カフェストール（Ｃａｆｅｓｔｏｌ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オベチコール酸（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、フェキサラミン（Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）、ＧＷ ４０６４、ＰＸ１０４、６Ｅ－ＣＤＣＡ（６－ｅｔｈｙｌ－ｃｈｅｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＫＮ－０８３、トロピフェクサー（Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＥＤＰ－３０５ ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＭＥＴ－６４２、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００及びＩＮＴ－２２２８からなる群から選択する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項13】
前記薬学的組成物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｙｌ－Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）とも併用することを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項14】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤は、ＣＰ－６４０１８６、（４－ピペリジニル）－ピペラジン誘導体（（４－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、１，４－置換シクロヘキサン誘導体（１，４－ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロクロマノン誘導体（Ｓｐｉｒｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロラクタム誘導体（Ｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロジアミン誘導体（Ｓｐｉｒｏｄｉａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロペンタアシルアミド誘導体（Ｓｐｉｒｏｐｅｎｔａｃｙｌａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、シュードペプチドピロリジンジオン誘導体（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、大環状ポリケトン誘導体（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙｋｅｔｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）を含むチオフェンピリミドン誘導体（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アミノオキサゾール誘導体（Ａｍｉｎｏ－ｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アゾベンズイミダゾール誘導体（Ａｚｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）及びＰＦ－０５２２１３０４からなる群から選択する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項15】
前記肝臓疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）又は胆汁うっ滞性肝臓疾患である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項16】
前記非アルコール性脂肪肝疾患は、単純脂肪症、肝炎、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝線維症、肝不全、及び肝臓癌からなる群から選択する少なくとも一つの疾患である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項17】
前記胆汁うっ滞性肝臓疾患は、原発性胆汁性硬変症（Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択するいずれか一つである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項18】
前記薬学的組成物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｙｌ－Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）とも併用することを特徴とする、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項19】
前記非アルコール性脂肪肝疾患は、肝炎、非アルコール性脂肪肝炎と肝線維症からなる群から選択する少なくとも一つの疾患である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ）；及びＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）を含む組合せ物、又は前記組合せ物にＡＣＣ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をさらに含む組合せ物の治療学的用途に関する。
【背景技術】
【0002】
肝臓は、動物の主要生体器官の一つであり、肝臓と関連した疾患としては、非アルコール性脂肪肝、肝炎、肝線維症、胆汁うっ滞性肝臓疾患、肝硬変、肝不全、肝臓癌などが代表的に挙げられる。ウイルス、アルコール、薬物、免疫異常、代謝疾患などの原因により肝臓に炎症が発生する可能性があり、肝炎症の進行及び慢性化により肝線維症、肝硬変、肝臓癌などの疾患として発病することが知られている。
【0003】
一般に、肝臓に炎症を起こす肝炎が肝臓疾患の大部分を占め、肝炎症が進行するにつれて肝炎を伴うか、又は肝臓の炎症に起因して様々な肝臓疾患（肝線維症、硬変など）が現れることが知られている。肝炎症の様相によって急性肝炎と慢性肝炎、原因によってウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、薬物性肝炎などに分けられる。胆汁うっ滞性肝臓疾患（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）も炎症性疾患が原因で発生するものと推定されている。
【0004】
一方、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ， ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）は、アルコール摂取と関係がないにもかかわらず、アルコール肝炎と類似した組織所見を示す疾患の一種であり、単純脂肪症（ｓｉｍｐｌｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、非アルコール性脂肪肝（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ， ＮＡＦＬ）から非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎ－ａｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ， ＮＡＳＨ）、肝炎症、肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝不全（ｌｉｖｅｒ ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）、及び肝臓癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）まで含む疾患である。非アルコール性脂肪肝疾患は、肥満及び糖尿病人口が増加するにつれて、共に増加している傾向である。
【0005】
このような非アルコール性脂肪肝疾患の病因としては、インスリン抵抗性、肥満、脂質毒性（ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、炎症反応などの様々な病因に起因することが知られている。その中で最大の病因としてインスリン抵抗性を挙げる。
【0006】
このような非アルコール性脂肪肝疾患を予防及び／又は治療するために、インスリン抵抗性を改善するのに多くの努力をしている。例えば、インスリン反応改善剤（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）の一種であるＴＺＤ（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｎｅｄｉｎｏｎｅｓ）やメフォミンに対する臨床試験は現在も活発に行われている（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００３） ３８：１００８－１７， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． （２００１） １０８：１１６７－７４）。
【0007】
しかし、ＴＺＤ系列の薬物を利用した治療の場合、体重増加が大きく、体液の流れを遅くすることがあるという短所があり、心臓疾患の患者には適用が不可能であると知られている。ＴＺＤ系列の薬物の他にもビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）又はバイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）のようなＧＬＰ－１受容体アゴニストを利用した非アルコール性脂肪肝疾患に対する適用臨床実験も活発に行われている。特に、当該薬物は体重減量の効果を伴うため、開発初期には非アルコール性脂肪肝疾患及びこれに起因する線維症にも治療効果があると予想された。しかし、これらの場合は他のペプチドホルモンと同様に体内半減期が極めて短く、毎日又は１日２回以上の繰り返し投与をしなければならないため、患者の利便性に対する短所がある。このような頻繁な投与は、患者に多大な苦痛と不便をもたらす。最近では、このような投与利便性が改善されたＧＬＰ－１受容体アゴニストであるセマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）に対する非アルコール性脂肪肝疾患の臨床実験が行われたが、依然として非アルコール性脂肪肝炎に起因する線維症に対する治療効能がないことが確認された。即ち、単純にインスリン抵抗性を改善させるメカニズム又はＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む多様な糖尿病治療剤の非アルコール性脂肪肝疾患の治療剤としての適用は依然として不十分な治療効能、多様な副作用、そして患者便宜性の問題などの短所がある。このような結果などにより、糖尿病の治療に効果があると知られている薬物を非アルコール性脂肪肝疾患の治療剤として直接使用することは困難であることが当業界には多く知られている。したがって、糖尿病の治療に効果があると知られている薬物が、即ち、非アルコール性脂肪肝疾患の治療剤として使用できるかどうかは、臨床試験による前記疾患の治療効能を明確に確認した後に決定することができるはずである。しかし、現在使用中の糖尿病治療剤の中で非アルコール性脂肪肝疾患の治療剤として承認を受けた薬物は全くないのが実情である。したがって、患者の利便性の確保及び副作用なしに、より効果的に非アルコール性脂肪肝疾患を治療できる薬物の開発が依然として求められている。
【0008】
ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）及びＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｏｎｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）は代表的な胃腸ホルモンで、神経ホルモンであり、食物摂取に伴う血中糖成分の調節に関与する物質である。グルカゴン（Ｇｌｕｃａｇｏｎ）は、膵臓から分泌されるペプチドホルモンであり、前記の二つの物質と共に血中糖濃度調節作用に関与する。
一方、ＧＬＰ－１は肥満治療剤としての可能性を、ＧＩＰは血糖濃度に依存的に膵臓におけるインスリン分泌を促進し、血糖濃度を下げるのに役立つ機能を果たし、ＧＬＰ－１の活性増加効果、抗炎症効果などが報告された。グルカゴンは、薬物治療又は疾病、ホルモンや酵素欠乏などの原因で血糖が低下し始めると膵臓で産生される。グルカゴンは、肝臓にシグナルを伝達してグリコーゲンを分解してグルコースを放出するように誘導し、血糖レベルを正常レベルまで高める役割をする。それだけでなく、グルカゴンは、血糖上昇効果に加え、動物やヒトにおける食欲抑制及び脂肪細胞のホルモン感受性リパーゼ（ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｉｐａｓｅ）を活性化させ、脂肪分解を促進及びエネルギー代謝（ｅｎｅｒｇｙ ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ）を促進して抗肥満効果を奏することが報告された。
一方、ＧＬＰ－１は肥満治療剤としての可能性を、ＧＩＰは血糖濃度に依存的に膵臓におけるインスリン分泌を促進し、血糖濃度を下げるのに役立つ機能を果たし、ＧＬＰ－１の活性増加効果、抗炎症効果などが報告された。グルカゴンは、薬物治療又は疾病、ホルモンや酵素欠乏などの原因で血糖が低下し始めると膵臓で産生される。グルカゴンは、肝臓にシグナルを伝達してグリコーゲンを分解してグルコースを放出するように誘導し、血糖レベルを正常レベルまで高める役割をする。それだけでなく、グルカゴンは、血糖上昇効果に加え、動物やヒトにおける食欲抑制及び脂肪細胞のホルモン感受性リパーゼ（ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｌｉｐａｓｅ）を活性化させ、脂肪分解を促進及びエネルギー代謝（ｅｎｅｒｇｙ ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ）を促進して抗肥満効果を奏することが報告された。
【0009】
ＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）は、胆汁酸受容体（Ｂｉｌｅ ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＢＡＲ）としても知られている、胆汁酸により活性化される核受容体であるＦＸＲ作用剤である。ＦＸＲは、肝臓、腸及び腎臓のような胆汁酸代謝の主要部位に発現し、これは、組織特異的な方法で作用し、胆汁酸を含む様々な代謝経路はもちろん、繊維化作用にも影響を及ぼすことが報告されている。そこで、ＦＸＲにより媒介される肝臓疾患に対する効果的な治療方法が求められている。
【0010】
ＡＣＣ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、脂肪酸の生成及び代謝の調節に重要な酵素であるアセチル－ＣｏＡカボキシラーゼ（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）を抑制する物質として知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】ＷＯ２０１７－１１６２０４
【特許文献2】ＷＯ２０１７－１１６２０５
【特許文献3】国際特許公開第ＷＯ９７／３４６３１号
【特許文献4】国際特許公開第９６／３２４７８号
【特許文献5】国際公開特許ＷＯ２００７／０２１１２９
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００３） ３８：１００８－１７， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． （２００１） １０８：１１６７－７４
【非特許文献2】Ｈ．Ｎｅｕｒａｔｈ、Ｒ．Ｌ．Ｈｉｌｌ、Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７９
【非特許文献3】Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０２０ Ｍａｒ；１２（６）：５３３－５６１（ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ－２０１９－０３１２）
【非特許文献4】Ｇ．Ｊ． Ｗｅｂｂら、Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１５ Ｎｏｖ；６４：４２－５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
効果的な肝臓疾患の予防及び／又は治療のための薬物の開発が求められる。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明の一つの目的は、薬学的有効量の三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ）と薬学的に許容される賦形剤を含有する肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であり、前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）と併用されることを特徴とする薬学的組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）受容体、及びＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｏｎｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、及び（ｉｉ）ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ、ＦＸＲ作用剤）を含む、組合せ物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）受容体、及びＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｏｎｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、及び（ｉｉ）ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ、ＦＸＲ作用剤）を含む、組合せ物を提供することにある。
【0015】
本発明のもう一つの目的は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＣＣ阻害剤）を含む、組合せ物を提供することにある。
【0016】
本発明のもう一つの目的は、前記組合せ物を含む、肝臓疾患の予防又は治療用の薬学的組成物を提供することにある。
【0017】
本発明のもう一つの目的は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）を含む、肝臓疾患の予防又は治療のための薬学的キットを提供することにある。
【0018】
本発明のもう一つの目的は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤を含む、肝臓疾患の予防又は治療のための薬学的キットを提供することにある。
【0019】
本発明のもう一つの目的は、前記組合せ物、前記肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物、又は前記薬学的キットを、これを必要とする個体に投与及び／又は使用する段階を含む肝臓疾患の予防又は治療方法を提供することにある。
【0020】
本発明のもう一つの目的は、前記組合せ物、薬学的組成物、又は薬学的キットの肝臓疾患の予防又は治療用途及び／又は非アルコール性脂肪肝疾患の予防又は治療のための薬剤の製造のための用途を提供することにある。
【発明の効果】
【0021】
本発明による三重作用性持続型結合体又は三重作用剤；及びＦＸＲ作用剤の複合併用投与、又は三重作用性持続型結合体又は三重作用剤；ＦＸＲ作用剤；及びＡＣＣ阻害剤の三重複合投与療法は、単一投与療法に比べて向上した効果を有し、肝臓疾患の予防又は治療に有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】三重活性体の持続型結合体の複合投与によるＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）の変化を表した図である（＊ｐ ＜ ０．０５、＊＊ｐ ＜ ０．０１、＊＊＊ｐ ＜ ０．００１ ｖｓ． ＣＨ－ＨＦＤ、賦形剤対照群ｂｙ ｏｎｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）。
【図2】三重活性体の持続型結合体の複合投与による肝組織内ヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎ）の含量変化を示した図である。（＊ｐ ＜ ０．０５、＊＊ｐ ＜ ０．０１、＊＊＊ｐ ＜ ０．００１ ｖｓ． ＣＨ－ＨＦＤ、賦形剤対照群ｂｙ ｏｎｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本発明を具現する一態様は、三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ）を含む肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）と併用されることを特徴とする組成物である。
【0024】
一つの具体例として、前記薬学的組成物は、薬学的有効量の三重作用性持続型結合体又は三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ）と薬学的に許容される賦形剤を含有する肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であって、
前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）と併用されることを特徴とし、
前記三重作用性持続型結合体は、下記化学式（１）で表される物質である薬学的組成物であることを特徴とする：
前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）と併用されることを特徴とし、
前記三重作用性持続型結合体は、下記化学式（１）で表される物質である薬学的組成物であることを特徴とする：
【0025】
Ｚ－Ｌｘ－Ｆｃ・・・（１）
この時、Ｌｘはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであり、ｘは０又は自然数であり、
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺとの間、ＦｃとＬｘとの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｘａａ７－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、４－イミダゾアセチル（ＣＡ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ２はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸（２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、Ａｉｂ）であり、
Ｘａａ３はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、
Ｘａａ７はトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１０はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ１２はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１３はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であり、
Ｘａａ１４はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ１５はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）であり、
Ｘａａ１６はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）であり、
Ｘａａ１７はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ１８はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ１９はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２０はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）又はアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）であり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２４はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）又はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）であり、
Ｘａａ２７はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ２８はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２９はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ３０はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは存在しないか、－Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－である。
この時、Ｌｘはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであり、ｘは０又は自然数であり、
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺとの間、ＦｃとＬｘとの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｘａａ７－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、４－イミダゾアセチル（ＣＡ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ２はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸（２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、Ａｉｂ）であり、
Ｘａａ３はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、
Ｘａａ７はトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１０はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ１２はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１３はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であり、
Ｘａａ１４はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ１５はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）であり、
Ｘａａ１６はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）であり、
Ｘａａ１７はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ１８はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ１９はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２０はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）又はアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）であり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２４はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）又はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）であり、
Ｘａａ２７はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ２８はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２９はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ３０はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは存在しないか、－Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－である。
【0026】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、グルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、チロシン又はメチオニンであり；
Ｘａａ１５はシステイン、ロイシン、グルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、バリン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン、アルギニン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであることを特徴とする。
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、グルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、チロシン又はメチオニンであり；
Ｘａａ１５はシステイン、ロイシン、グルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、バリン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン、アルギニン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであることを特徴とする。
【0027】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式２で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする：
【0028】
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－ Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｘａａ４０（一般式２、配列番号１０４）。
【0029】
前記一般式２において、
Ｘａａ１は４－イミダゾアセチル、ヒスチジン又はチロシンであり、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１３はアラニン、グルタミン、チロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン又はチロシンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸、グルタミン酸又はロイシンであり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン又はバリンであり、
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン又はアルギニンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ２８はリシン、システイン、アスパラギン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、システイン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステインであるか、存在しない。
Ｘａａ１は４－イミダゾアセチル、ヒスチジン又はチロシンであり、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１３はアラニン、グルタミン、チロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン又はチロシンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸、グルタミン酸又はロイシンであり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン又はバリンであり、
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン又はアルギニンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ２８はリシン、システイン、アスパラギン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、システイン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステインであるか、存在しない。
【0030】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記のＺ又は三重作用剤は、下記一般式３で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする：
【0031】
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｘａａ１３－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｌｙｓ－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｘａａ４０（一般式３、配列番号１０５）。
【0032】
前記一般式３において、
Ｘａａ１はヒスチジン又はチロシンであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１７はアルギニン、システイン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はアルギニンであり、
Ｘａａ１９はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２４はグルタミン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はシステイン、ヒスチジン又はグルタミンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり、
Ｘａａ４０はシステイン又は存在しない。
Ｘａａ１はヒスチジン又はチロシンであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸であり、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１７はアルギニン、システイン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はアルギニンであり、
Ｘａａ１９はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２４はグルタミン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はシステイン、ヒスチジン又はグルタミンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり、
Ｘａａ４０はシステイン又は存在しない。
【0033】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤中、前記Ｘａａ１６がグルタミン酸であり、Ｘａａ２０がリシンであり、前記グルタミン酸と前記リシンがラクタム環を形成したことを特徴とする。
【0034】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は、そのＣ末端がアミド化したことを特徴とする。
【0035】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｌｘ内のエチレングリコール繰り返し単位部分の化学式量は１～１００ｋＤａの範囲内であることを特徴とする。
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は配列番号：１～１０２からなる群から選択する一つのアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は配列番号：１～１０２からなる群から選択する一つのアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0036】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は配列番号２１、２２、４２、４３、５０、６４、６６、６７、７０、７１、７６、７７、９６、９７と１００からなる群から選択するアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0037】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は配列番号２１、２２、４２、４３、５０、６６、６７、７７、９６、９７と１００からなる群から選択するアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0038】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記Ｚ又は三重作用剤は配列番号２１、２２、４２、４３、５０、７７と９６からなる群から選択するアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0039】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記ファルネソイドＸ受容体作用剤は、カフェストール（Ｃａｆｅｓｔｏｌ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オベチコール酸（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、フェキサラミン（Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）、ＧＷ ４０６４、ＰＸ１０４、６Ｅ－ＣＤＣＡ（６－ｅｔｈｙｌ－ｃｈｅｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＫＮ－０８３、トロピフェクサー（Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＥＤＰ－３０５、ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＭＥＴ－６４２、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００及びＩＮＴ－２２２８からなる群から選択する一つ以上であることを特徴とする。
【0040】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｙｌ－Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）とも併用することを特徴とする。
【0041】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤はＣＰ－６４０１８６、（４－ピペリジニル）－ピペラジン誘導体（（４－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、１，４－置換シクロヘキサン誘導体（１，４－ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロクロマノン誘導体（Ｓｐｉｒｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロラクタム誘導体（Ｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロジアミン誘導体（Ｓｐｉｒｏｄｉａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロペンタアシルアミド誘導体（Ｓｐｉｒｏｐｅｎｔａｃｙｌａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、シュードペプチドピロリジンジオン誘導体（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、大環状ポリケトン誘導体（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙｋｅｔｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）を含むチオフェンピリミドン誘導体（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アミノオキサゾール誘導体（Ａｍｉｎｏ－ｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アゾベンズイミダゾール誘導体（Ａｚｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）及びＰＦ－０５２２１３０４からなる群から選択する一つ以上であることを特徴とする。
【0042】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記肝臓疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）又は胆汁うっ滞性肝臓疾患であることを特徴とする。
【0043】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記非アルコール性脂肪肝疾患は、単純脂肪症、肝炎、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝線維症、肝不全、及び肝臓癌からなる群から選択する少なくとも一つの疾患であることを特徴とする。
【0044】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記胆汁うっ滞性肝臓疾患は、原発性胆汁性硬変症（Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択するいずれか一つであることを特徴とする。
【0045】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記非アルコール性脂肪肝疾患は、肝炎、非アルコール性脂肪肝炎と肝線維症からなる群から選択する少なくとも一つの疾患であることを特徴とする。
【0046】
本発明を具現するもう一つの態様は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）受容体、及びＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｏｎｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）を含む、組合せ物である。
【0047】
一つの具体例として、前記組合せ物は、（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）をさらに含むことを特徴とする。
【0048】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質は、前記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0049】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式１において、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、アスパラギン酸、又はロイシンであることを特徴とする。
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、アスパラギン酸、又はロイシンであることを特徴とする。
【0050】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質は、前記の一般式２で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0051】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであることを特徴とする。
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであることを特徴とする。
【0052】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式２において、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン、又はシステインであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、グルタミン、又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグルタミン、システイン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、リシン、又はヒスチジンであることを特徴とする。
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式１において、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はアルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はグルタミン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アラニン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であることを特徴とする。
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン、又はシステインであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、グルタミン、又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグルタミン、システイン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、リシン、又はヒスチジンであることを特徴とする。
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式１において、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はアルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はグルタミン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アラニン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であることを特徴とする。
【0053】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン又は４－イミダゾアセチルであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシンであり、
Ｘａａ１２はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はイソロイシン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はグルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシンであり、
Ｘａａ２１は アスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアスパラギンであり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はアラニン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２９はグルタミン又はトレオニンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はリシンであるか、存在しないことを特徴とする。
Ｘａａ１はヒスチジン又は４－イミダゾアセチルであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシンであり、
Ｘａａ１２はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はイソロイシン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はグルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシンであり、
Ｘａａ２１は アスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアスパラギンであり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はアラニン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２９はグルタミン又はトレオニンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はリシンであるか、存在しないことを特徴とする。
【0054】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質は、前記一般式３のアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0055】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記一般式１において、
前記Ｒ１はシステイン、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ＣＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１０９）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１０）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ（配列番号１１１）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１２）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＧ（配列番号１１３）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＨＧ（配列番号１１４）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＳ（配列番号１１５）、ＰＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１１６）、又はＰＳＳＧＱＰＰＰＳＣ（配列番号１１７）であるか、存在しないことを特徴とする。
前記Ｒ１はシステイン、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ＣＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１０９）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１０）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ（配列番号１１１）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１２）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＧ（配列番号１１３）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＨＧ（配列番号１１４）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＳ（配列番号１１５）、ＰＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１１６）、又はＰＳＳＧＱＰＰＰＳＣ（配列番号１１７）であるか、存在しないことを特徴とする。
【0056】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記ペプチドは、前記一般式において、Ｎ末端から１６番アミノ酸と２０番アミノ酸は互いに環を形成することを特徴とする。
【0057】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記ペプチドは、そのＣ末端がアミド化するか、又は遊離カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）を有することを特徴とする。
【0058】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質は、配列番号：１～１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドであることを特徴とする。
【0059】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記ＦＸＲ作用剤は、カフェストール（Ｃａｆｅｓｔｏｌ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オベチコール酸（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、フェキサラミン（Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）、ＧＷ ４０６４、ＰＸ１０４、６Ｅ－ＣＤＣＡ（６－ｅｔｈｙｌ－ｃｈｅｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＫＮ－０８３及びトロピフェクサー（Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＥＤＰ－３０５ ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＭＥＴ－６４２、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００及びＩＮＴ－２２２８からなる群から選択されたことを特徴とする。
【0060】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記ＡＣＣ阻害剤は、ＣＰ－６４０１８６、（４－ピペリジニル）－ピペラジン誘導体（（４－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、１，４－置換シクロヘキサン誘導体（１，４－ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロクロマノン誘導体（Ｓｐｉｒｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロラクタム誘導体（Ｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロジアミン誘導体（Ｓｐｉｒｏｄｉａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロペンタアシルアミド誘導体（Ｓｐｉｒｏｐｅｎｔａｃｙｌａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、シュードペプチドピロリジンジオン誘導体（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、大環状ポリケトン誘導体（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙｋｅｔｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）を含むチオフェンピリミドン誘導体（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アミノオキサゾール誘導体（Ａｍｉｎｏ－ｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アゾベンズイミダゾール誘導体（Ａｚｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）及びＰＦ－０５２２１３０４からなる群から選択されたことを特徴とする。
【0061】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記結合体は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質の生体内半減期を増加させる生体適合性物質が結合された、持続型結合体の形態であることを特徴とする。
【0062】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記結合体は、前記の化学式（１）で表されることを特徴とする。
【0063】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記化学式（１）のＦｃは免疫グロブリンＦｃ領域であることを特徴とする。
【0064】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物又は組合せ物であって、前記Ｆｃ領域はＩｇＧ Ｆｃ領域であることを特徴とする。
【0065】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物又は組合せ物であって、前記Ｌｘはポリエチレングリコールであることを特徴とする。
【0066】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記組合せ物は、肝臓疾患の予防又は治療に使用するためのものであることを特徴とする。
【0067】
前述の具体例のいずれか一つによる組合せ物であって、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質は配列番号：１～１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、その結合体は、前記ペプチドと免疫グロブリンＦｃ領域が非ペプチド性ポリマーであるリンカーを通じて連結されたことを特徴とする。
【0068】
本発明を具現するもう一つの態様は、前記組合せ物を含む、肝臓疾患の予防又は治療用薬学的組成物である。
【0069】
一つの具体例として、前記肝臓疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）又は胆汁うっ滞性肝臓疾患であることを特徴とする。
【0070】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記非アルコール性脂肪肝疾患は、単純脂肪症、肝炎、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝線維症、肝不全及び肝臓癌からなる群から選択されたことを特徴とする。
【0071】
前述の具体例のいずれか一つによる薬学的組成物であって、前記胆汁うっ滞性肝臓疾患は、原発性胆汁性硬変症、原発性硬化性胆管炎及びこれらの組み合わせからなる群から選択するいずれか一つであることを特徴とする。
【0072】
本発明を具現するもう一つの態様は、ＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）と併用することを特徴とする前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）受容体、及びＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｏｎｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）受容体に対して活性を有する物質又はその結合体を含む、肝臓疾患の予防又は治療用薬学的組成物である。
【0073】
一つの具体例として、前記組成物は、さらにＡＣＣ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と併用することを特徴とする。
【0074】
本発明を具現するもう一つの態様は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤を含む、肝臓疾患の予防又は治療のための薬学的キットである。
【0075】
一つの具体例として、前記キットは、（ｉｉ）ＡＣＣ阻害剤をさらに含むことを特徴とする。
【0076】
本発明を具現するもう一つの態様は、前記組合せ物、前記肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物、又は前記薬学的キットを、これを必要とする個体に投与及び／又は使用する段階を含む肝臓疾患の予防又は治療方法である。
【0077】
本発明を具現するもう一つの態様は、前記組合せ物、薬学的組成物、又は薬学的キットの肝臓疾患の予防又は治療の用途及び／又は肝臓疾患の予防又は治療のための薬剤の製造のための用途である。
【0078】
以下では、本発明をさらに詳しく説明する。
【0079】
なお、本願で開示される各説明及び実施形態はそれぞれ他の説明及び実施形態にも適用される。即ち、本願で開示される様々な要素のあらゆる組合せ物が本発明に含まれる。また、以下の具体的な記述に本発明が限定されるものではない。
【0080】
また、当該技術分野の通常の知識を有する者は、通常の実験のみを用いて本出願に記載された本発明の特定様態に対する多数の等価物を認知したり確認することができる。また、このような等価物は本発明に含まれることが意図される。
本明細書全体を通して、天然に存在するアミノ酸に対する通常の１文字及び３文字コードが用いられるだけでなく、Ａｉｂ（α－アミノイソ酪酸、２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｓａｒ（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）などのような他のアミノ酸について一般的に許容される３文字コードが用いられる。また、本明細書で略語として言及されたアミノ酸はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ命名法により記載された。
アラニン Ａｌａ、Ａ アルギニン Ａｒｇ、Ｒ
アスパラギン Ａｓｎ、Ｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ、Ｄ
システインＣｙｓ、Ｃ グルタミン酸 Ｇｌｕ、Ｅ
グルタミン Ｇｌｎ、Ｑ グリシンＧｌｙ、Ｇ
ヒスチジン Ｈｉｓ、Ｈ イソロイシン Ｉｌｅ、Ｉ
ロイシン Ｌｅｕ、Ｌ リシン Ｌｙｓ、Ｋ
メチオニン Ｍｅｔ、Ｍ フェニルアラニン Ｐｈｅ、Ｆ
プロリン Ｐｒｏ、Ｐ セリン Ｓｅｒ、Ｓ
トレオニン Ｔｈｒ、Ｔ トリプトファン Ｔｒｐ、Ｗ
チロシン Ｔｙｒ、Ｙ バリン Ｖａｌ、Ｖ
本発明を具現する一態様は、三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤を含む肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ、ＦＸＲ作用剤）と併用されることを特徴とする薬学的組成物を提供する。
本明細書全体を通して、天然に存在するアミノ酸に対する通常の１文字及び３文字コードが用いられるだけでなく、Ａｉｂ（α－アミノイソ酪酸、２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｓａｒ（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）などのような他のアミノ酸について一般的に許容される３文字コードが用いられる。また、本明細書で略語として言及されたアミノ酸はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ命名法により記載された。
アラニン Ａｌａ、Ａ アルギニン Ａｒｇ、Ｒ
アスパラギン Ａｓｎ、Ｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ、Ｄ
システインＣｙｓ、Ｃ グルタミン酸 Ｇｌｕ、Ｅ
グルタミン Ｇｌｎ、Ｑ グリシンＧｌｙ、Ｇ
ヒスチジン Ｈｉｓ、Ｈ イソロイシン Ｉｌｅ、Ｉ
ロイシン Ｌｅｕ、Ｌ リシン Ｌｙｓ、Ｋ
メチオニン Ｍｅｔ、Ｍ フェニルアラニン Ｐｈｅ、Ｆ
プロリン Ｐｒｏ、Ｐ セリン Ｓｅｒ、Ｓ
トレオニン Ｔｈｒ、Ｔ トリプトファン Ｔｒｐ、Ｗ
チロシン Ｔｙｒ、Ｙ バリン Ｖａｌ、Ｖ
本発明を具現する一態様は、三重作用性持続型結合体（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又は三重作用剤を含む肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ、ＦＸＲ作用剤）と併用されることを特徴とする薬学的組成物を提供する。
【0081】
前記「三重作用性持続型結合体」は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）受容体、及びＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｏｎｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）受容体に対して活性を有するペプチドにその生体内半減期を増加させる生体適合性物質部が結合された持続型結合体を意味する。本明細書において、前記生体適合性物質はキャリアと混用され得る。前記「グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（又はペプチド）」は、「三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓ、ｔｒｉｇｏｎａｌ ａｇｏｎｉｓｔ）」又は「三重活性体」と称することができる。
【0082】
本発明において、前記ペプチドの結合体である「三重作用性持続型結合体」は、キャリアが結合されていない前記ペプチドに比べて増加した効力の持続性を示すことができ、本発明では、このような結合体を「持続型結合体」と称し、「結合体」、「三重活性体の持続型結合体」、又は「グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質の結合体」と混用され得る。
【0083】
本発明の一つの具体例において、前記薬学的組成物は、薬学的有効量の三重作用性持続型結合体又は三重作用剤と薬学的に許容される賦形剤を含有する肝臓疾患の治療又は予防のための薬学的組成物であって、
前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤と併用されることを特徴とする。
前記薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体作用剤と併用されることを特徴とする。
【0084】
前記「三重作用性持続型結合体」は下記化学式（１）で表される物質であってもよいが、これに制限されない。
【0085】
Ｚ－Ｌｘ－Ｆｃ・・・（１）
この時、Ｌｘはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであり、ｘは０又は自然数であり、
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺとの間、ＦｃとＬｘとの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｘａａ７－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、４－イミダゾアセチル（ＣＡ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ２はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸（２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、Ａｉｂ）であり、
Ｘａａ３はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、
Ｘａａ７はトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１０はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ１２はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１３はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であり、
Ｘａａ１４はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ１５はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）であり、
Ｘａａ１６はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）であり、
Ｘａａ１７はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ１８はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ１９はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２０はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）又はアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）であり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２４はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）又はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）であり、
Ｘａａ２７はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ２８はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２９はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ３０はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは存在しないか、－Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－である。
この時、Ｌｘはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであり、ｘは０又は自然数であり、
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺとの間、ＦｃとＬｘとの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚ又は三重作用剤は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むペプチドであり、
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｘａａ７－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、４－イミダゾアセチル（ＣＡ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ２はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、α－メチル－グルタミン酸又は２－アミノイソ酪酸（２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、Ａｉｂ）であり、
Ｘａａ３はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、
Ｘａａ７はトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１０はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ１２はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１３はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であり、
Ｘａａ１４はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ１５はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）であり、
Ｘａａ１６はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）であり、
Ｘａａ１７はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ１８はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ１９はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２０はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）又はアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）であり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）又はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２４はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）又はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）であり、
Ｘａａ２７はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）又はリシン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ２８はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２９はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ３０はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、リシン（Ｌｙｓ、Ｋ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは存在しないか、－Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－である。
【0086】
前記一般式１が配列番号１２の場合、Ｘａａ２７は例外的にメチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）であってもよい。
【0087】
前記薬学的組成物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（ａｃｅｔｙｌ－Ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＣＣ阻害剤）とも併用するものであってもよい。
【0088】
本発明のもう一つの態様は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）を併用する治療学的用途を提供する。
【0089】
もう一つの具体例は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質又はその持続型結合体、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を併用する治療学的用途を提供する。
【0090】
もう一つの具体例は、（ｉ）三重作用性持続型結合体又は三重作用剤及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤を併用する肝臓疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【0091】
もう一つの具体例は、（ｉ）三重作用性持続型結合体又は三重作用剤、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤を併用する肝臓疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【0092】
具体的には、本発明の一態様は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及びＦＸＲ作用剤を含む組合せ物、薬学的組成物、又はキットを提供する。
【0093】
一具体例として、前記三重作用剤又はその持続型結合体；及びＦＸＲ作用剤を含む組合せ物、薬学的組成物、又はキットは肝臓疾患の予防又は治療用の組合せ物、薬学的組成物、又はキットであってもよい。
【0094】
前記組合せ物は、ＡＣＣ阻害剤をさらに含むことができ、この場合、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）；ＦＸＲ作用剤；及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物、薬学的組成物、又はキットを提供する。一具体例として、前記三重作用剤又はその持続型結合体；ＦＸＲ作用剤；及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物、薬学的組成物、又はキットは肝臓疾患の予防又は治療用組合せ物、薬学的組成物、又はキットであってもよい。
【0095】
本発明において用語「組合せ物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、（ａ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ｂ）ＦＸＲ作用剤、又は（ｂ’）ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤の併用投与用途を有するものであり、「併用用途（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｕｓｅｄ）」と同じ意味で理解できる。これは、三重作用性持続型結合体又は三重作用剤とＦＸＲ作用剤が併用されることを特徴とする薬学的組成物であるが、前記薬学的組成物にＡＣＣ阻害剤が追加併用される組成物の形態も含むが、これに限定されない。本願において（ａ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ｂ）ＦＸＲ作用剤の併用投与は、「複合併用投与」又は「複合投与」と混用されてもよく、（ａ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ｂ’）ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤の併用投与は「三重複合併用投与」、「三重複合投与」と混用されてもよい。
【0096】
前記組合せ物又は薬学的組成物は、
ａ）（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤が混合された一つの混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ）として投与されるものであるか、又は（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤が混合された一つの混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ）として投与されるものであるか；若しくは
ｂ）（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤が分離された形態で投与されるものであるか、又は（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤が分離された形態で投与されるものであってもよいが、これに限定されない。
ａ）（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤が混合された一つの混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ）として投与されるものであるか、又は（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤が混合された一つの混合物（ｍｉｘｔｕｒｅ）として投与されるものであるか；若しくは
ｂ）（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤が分離された形態で投与されるものであるか、又は（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤が分離された形態で投与されるものであってもよいが、これに限定されない。
【0097】
グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤が分離された形態である場合、又はＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤が分離された形態である場合、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤が別個の製剤に製剤化され、同時、個別、順次、又は逆順に投与されるものであってもよい。
【0098】
本発明において、「併用投与」、「併用される」、「併用する」とは、単に同時投与を意味するだけでなく、ａ）（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤；又はｂ）（ｉ）ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤が個体に共に作用して各物質（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉ））が本来の機能と同等又はそれ以上の水準を遂行できる投与形態として理解されなければならない。したがって、本願において「併用」という用語が使用される場合、これは同時、個別、順次、又は逆順投与を示すことであり、その順序が無制限であるものと理解されなければならない。前記投与が順次、逆順又は個別である場合、投与の順序は特に制限されず、ただし、２次以上の成分投与の間隔は前記併用の有益な効果を失わないようにしなければならない。
本発明において用語「組合せ物を含む組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物それ自体であってもよく、又はこれを含み、治療学的用途を有するものであってもよいが、これに限定されない。その例として、肝臓疾患の予防又は治療用途を有するものであってもよいが、これに限定されない。本願において「組合せ物を含む組成物」は「組成物」と相互交換して使用することができる。
本発明において用語「組合せ物を含む組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物それ自体であってもよく、又はこれを含み、治療学的用途を有するものであってもよいが、これに限定されない。その例として、肝臓疾患の予防又は治療用途を有するものであってもよいが、これに限定されない。本願において「組合せ物を含む組成物」は「組成物」と相互交換して使用することができる。
【0099】
本発明による組合せ物を含む組成物は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を併用投与するためのものであり、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤が一つの製剤に製剤化されたものであってもよく、又は個別に製剤化されたものであってもよい。その例として、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を同時、個別、順次、又は逆順に投与するものであってもよいが、これに限定されない。
【0100】
本発明において用語「キット」は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を併用投与するために、本発明による組合せ物又は組成物を含むものであってもよい。具体的には、本発明によるキットには、一つの製剤に製剤化されたグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又はグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤の個別製剤を含むものであってもよく、二つの物質、又は三つ物質の併用投与に必要な物質をさらに含むものであってもよいが、これに限定されない。
【0101】
本発明は、肝臓疾患に予防又は治療効果を有するグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）にＦＸＲ作用剤；又はＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤をさらに含めて併用する場合、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）の単独に比べて肝臓疾患の予防又は治療効果が画期的に改善されることを確認し、前記併用療法を提供するようになった。
【0102】
前記「グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質」は「グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有するペプチド」であってもよい。本発明において「三重作用剤（ｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ）」又は「三重活性体」と混用することができる。前記三重活性体は、前記化学式（１）の一構成要素であるＺであってもよい。
このようなペプチドは、グルカゴン、ＧＬＰ－１、及びＧＩＰ受容体に対して有意なレベルの活性を有する多様な物質、例えば、多様なペプチドを含む。
このようなペプチドは、グルカゴン、ＧＬＰ－１、及びＧＩＰ受容体に対して有意なレベルの活性を有する多様な物質、例えば、多様なペプチドを含む。
【0103】
特にこれに限定されるものではないが、前記グルカゴン、ＧＬＰ－１、及びＧＩＰ受容体に対して有意なレベルの活性を有する三重活性体は、グルカゴン、ＧＬＰ－１、及びＧＩＰ受容体中の一つ又はそれ以上の受容体、具体的には、二つ又はそれ以上の受容体、より具体的には、三つの受容体の全部に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が当該受容体の天然型リガンド（天然型グルカゴン、天然型ＧＬＰ－１、及び天然型ＧＩＰ）比約０．００１％以上、約０．０１％以上、約０．１％以上、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％、約１５０％以上、約２００％以上を示すことができるが、有意に増加した範囲は制限なく含まれる。
【0104】
ここで、受容体に対する活性は、天然型比受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が 約０．００１％以上、０．０１％以上、０．１％以上、１％以上、２％以上、３％以上、４％以上、５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、約２００％以上を示す場合が例として挙げられる。しかし、これに限定されるものではない。
【0105】
本発明において用語「約」は ±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１などを全て含む範囲であり、約という用語に続く数値と同等又は類似の範囲の数値を全て含むが、これに限定されない。
【0106】
このような三重活性体のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を測定する方法は、本願明細書の実施例３を参照することができるが、特にこれに限定されるものではない。
【0107】
一方、前記ペプチドは、下記ｉ）～ｉｉｉ）中の一つ以上、二つ以上、具体的には三つの活性を有すること、具体的には有意な活性を有することを特徴とする：
【0108】
ｉ）ＧＬＰ－１受容体の活性化；ｉｉ）グルカゴン受容体の活性化；及びｉｉｉ）ＧＩＰ受容体の活性化。
【0109】
ここで、受容体を活性化させるということは、天然型比受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が約０．００１％以上、約０．１％以上、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上を示す場合が例として挙げられる。しかし、これに限定されるものではない。
【0110】
なお、前記ペプチドは天然型ＧＬＰ－１、天然型グルカゴン及び天然型ＧＩＰのいずれかに比べて体内半減期が増加したものであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
【0111】
特にこれに限定されるものではないが、このような前記ペプチドは、非自然な（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）ものであってもよい。
【0112】
このようなペプチドは、分子内架橋（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｒｉｄｇｅ）を含むことができ（例えば、共有結合的架橋又は非共有結合的架橋）、具体的には環を含む形態であってもよく、例えば、ペプチドの１６番及び２０番位置のアミノ酸の間に環が形成された形態であってもよいが、特にこれに制限されるものではない。具体例として、１６番位置のアミノ酸はグルタミン酸、２０番位置のアミノ酸はリシンであってもよいが、これに限定されない。
【0113】
前記環の非制限的な例として、ラクタム架橋（又はラクタム環）を含むことができる。
【0114】
また、前記ペプチドは環を含むように、目的とする位置に環を形成できるアミノ酸を含むように変形したものを全て含む。
【0115】
例えば、ペプチドの１６番及び２０番位置のアミノ酸対がそれぞれ環を形成できるグルタミン酸又はリシンで置換されたものであってもよいが、これに限定されない。
【0116】
このような環は、前記ペプチド内のアミノ酸の側鎖の間に形成されてもよく、その例としてリシンの側鎖とグルタミン酸の側鎖との間にラクタム環が形成される形態であってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
【0117】
このような方法の組み合わせで製造されるペプチドの例として、天然型グルカゴンとアミノ酸配列が一つ以上異なり、Ｎ末端のアミノ酸残基のアルファ炭素が除去された、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有するペプチドなどがあるが、これに限定されず、アナログ製造のための様々な方法の組み合わせで本発明に適用されるペプチドを製造することができる。
【0118】
また、特にこれに限定されないが、本発明のペプチドは、体内半減期の増加のため、活性体分解酵素の認識作用を回避するために一部アミノ酸を他のアミノ酸あるいは非天然型化合物で置換することができる。
【0119】
具体的には、前記ペプチドのアミノ酸配列中、２番目のアミノ酸配列の置換を通じて分解酵素の認識作用を回避し、体内半減期を増加させたペプチドであってもよいが、体内分解酵素の認識作用を回避するためのアミノ酸置換又は変更は制限なく含まれる。
【0120】
また、ペプチドの製造のためのこのような変形は、Ｌ－型あるいはＤ－型アミノ酸、及び／又は非天然型アミノ酸を用いた変形；及び／又は天然型配列を改質、例えば、側鎖作用基の変形、分子内共有結合、例えば、側鎖間環形成、メチル化、アシル化、ユビキチン化、リン酸化、アミノヘキサン化、ビオチン化等のように改質することにより変形することを全て含む。
【0121】
また、天然型グルカゴンのアミノ及び／又はカルボキシ末端に一つ又はそれ以上のアミノ酸が追加されたものを全て含む。
【0122】
前記置換又は追加されるアミノ酸は、ヒトタンパク質から通常観察される２０個のアミノ酸だけでなく非定形又は非自然的発生アミノ酸を用いることができる。非定形アミノ酸の商業的出典にはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣｈｅｍＰｅｐとＧｅｎｚｙｍｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが含まれる。このようなアミノ酸が含まれたペプチドと定形的なペプチド配列は商業化されたペプチド合成会社、例えば、米国のＡｍｅｒｉｃａｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｍｐａｎｙやＢａｃｈｅｍ、又は韓国のＡｎｙｇｅｎを通じて合成及び購買可能である。
【0123】
アミノ酸誘導体も同様の方式で入手することができるが、その例を一部だけ挙げると、４－イミダゾ酢酸（４－ｉｍｉｄａｚｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができる。
【0124】
また、本発明によるペプチドは生体内のタンパク質切断酵素から保護し、安定性を増加させるために、そのＮ末端及び／又はＣ末端などが化学的に修飾されたり有機基で保護されたり、ペプチド末端などにアミノ酸が追加されて変形された形態であってもよい。
【0125】
特に、化学的に合成したペプチドの場合、Ｎ及びＣ末端が電荷を帯びているため、このような電荷を除去するためにＮ末端をアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）及び／又はＣ末端をアミド化（ａｍｉｄａｔｉｏｎ）してもよいが、特にこれに限定されるものではない。
【0126】
また、本発明によるペプチドはペプチドそのもの、その塩（例えば、前記ペプチドの薬学的に許容可能な塩）、又はこの溶媒和物の形態をいずれも含む。また、ペプチドは薬学的に許容される任意の形態であってもよい。
【0127】
前記塩の種類は特に制限されない。ただし、個体、例えば、哺乳類に安全で効果的な形態であることが好ましいが、特にこれに制限されるものではない。
【0128】
前記用語、「薬学的に許容される」とは、医薬学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、又はアレルギー反応などを誘発することなく所望の用途に効果的に使用可能な物質を意味する。
【0129】
本発明において用語、「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機酸、有機酸、又は塩基から誘導された塩を含む。適した酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを挙げることができる。適した塩基から誘導された塩は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、及びアンモニウムなどを含み得る。
【0130】
また、本発明で用いられた用語「溶媒和物」は、本発明によるペプチド又はこの塩が溶媒分子と複合体を形成したものをいう。
【0131】
一つの具体例として、前記ペプチド（三重作用剤）、又は化学式（１）のＺは、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を含むことができる。
【0132】
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｘａａ７－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２７－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
【0133】
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン、４－イミダゾアセチル、又はチロシンであり、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミン酸又はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１０はロイシン、チロシン、リシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン、セリン、又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はグルタミン、チロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン、又はチロシンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はロイシンであり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン、又はアルギニンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ２７はバリン、ロイシン、又はリシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、リシン、アラニン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はシステイン、グリシン、グルタミン、トレオニン、グルタミン酸、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン、又はヒスチジンであるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）、又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ここで、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－、又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは －Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－、又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－であるか、存在しない。
Ｘａａ１はヒスチジン、４－イミダゾアセチル、又はチロシンであり、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミン酸又はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１０はロイシン、チロシン、リシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン、セリン、又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はグルタミン、チロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン、又はチロシンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はロイシンであり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン、又はアルギニンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ２７はバリン、ロイシン、又はリシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、リシン、アラニン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はシステイン、グリシン、グルタミン、トレオニン、グルタミン酸、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン、又はヒスチジンであるか、存在せず、
Ｒ１はシステイン、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ－ＳＳＧＡＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０７）、又はｍ－ＳＳＧＱＰＰＰＳ－ｎ（配列番号１０８）であるか、存在せず、
ここで、
ｍは－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－、又は－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－であり、
ｎは －Ｃｙｓ－、－Ｇｌｙ－、－Ｓｅｒ－、又は－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－であるか、存在しない。
【0134】
前記一般式１は、配列番号１２である場合、Ｘａａ２７は例外的にメチオニンであってもよい。
【0135】
前記三重活性体（三重作用剤）又は化学式（１）のＺの例として、配列番号：１～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むもの、配列番号：１～１１、１３～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むもの、配列番号：１～１１、１３～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列で（必須で）構成されたものであってもよいが、これに制限されるものではない。
【0136】
もう一つの具体例として、前記三重活性体（三重作用剤）又は化学式（１）のＺは配列番号２１、２２、４２、４３、５０、６４、６６、６７、７０、７１、７６、７７、９６、９７及び１００からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、（必須で）構成されたものであってもよいが、これに制限されるものではない。
【0137】
もう一つの具体例として、前記三重活性体（三重作用剤）又は化学式（１）のＺは配列番号２１、２２、４２、４３、５０、６６、６７、７７、９６、９７及び１００からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、（必須で）構成されたものであってもよいが、これに制限されるものではない。
【0138】
もう一つの具体例として、前記三重活性体（三重作用剤）又は化学式（１）のＺは配列番号２１、２２、４２、４３、５０、７７及び９６からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、（必須で）構成されたものであってもよいが、これに制限されるものではない。
【0139】
また、本願において特定の配列番号で「構成される」ペプチドと記載されているとしても、当該配列番号のアミノ酸配列からなるペプチドと同一又は相当する活性を有する場合であれば、当該配列番号のアミノ酸配列の前後の無意味な配列の付加又は自然に発生し得る突然変異、あるいはこのサイレント突然変異（ｓｉｌｅｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を除くものではなく、このような配列の付加あるいは突然変異を有する場合にも、本願の範囲内に属することが自明である。即ち、一部の配列の差があっても一定水準以上の相同性を示し、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及び／又はＧＩＰ受容体に対する活性を表すと、本発明の範囲に属することができる。
【0140】
例えば、本発明のペプチドにＷＯ２０１７－１１６２０４及びＷＯ２０１７－１１６２０５を参照することができる。
【0141】
以上の内容は、本発明の他の具体例あるいは他の態様にも適用できるが、これに制限されるものではない。
【0142】
具体的には、前記一般式１において、Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、Ｘａａ１５はシステイン、アスパラギン酸、又はロイシンであってもよい。
【0143】
このようなペプチドの例として、配列番号：１～１１、１４～１７、及び２１～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、これで（必須で）構成されたペプチドが挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。
【0144】
このようなペプチドは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体中の一つ以上を有意に活性化させることができるが、特にこれに制限されるものではない。具体的には、ＧＬＰ－１を有意に活性化させたり、追加でグルカゴン受容体及び／又はＧＩＰ受容体を有意に活性化させるものであってもよいが、特にこれに制限されない。
【0145】
一つの具体例として、
前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、チロシン、又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、ロイシン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、バリン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン、アルギニン、又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンである、ペプチドであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
もう一つの具体例として、
前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであってもよいが、特にこれに限定されない。
前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、チロシン、又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、ロイシン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、バリン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン、アルギニン、又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンである、ペプチドであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
もう一つの具体例として、
前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであってもよいが、特にこれに限定されない。
【0146】
もう一つの具体例として、
前記一般式１において、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はアルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はグルタミン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アラニン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であってもよい。
前記一般式１において、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン又はシステインであり、
Ｘａａ１２はリシン又はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、又はシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン又はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はアルギニン、イソロイシン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はグルタミン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アラニン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であってもよい。
【0147】
もう一つの具体例として、
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン又は４－イミダゾアセチルであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシンであり、
Ｘａａ１２はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はイソロイシン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はグルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシンであり、
Ｘａａ２１は アスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアスパラギンであり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はアラニン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２９はグルタミン又はトレオニンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はリシンであるか、存在しなくてもよい。
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン又は４－イミダゾアセチルであり、
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシンであり、
Ｘａａ１２はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はアラニン又はシステインであり、
Ｘａａ１４はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はイソロイシン又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はグルタミン又はシステインであり、
Ｘａａ２０はリシンであり、
Ｘａａ２１は アスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアスパラギンであり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はアラニン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２９はグルタミン又はトレオニンであり、
Ｘａａ３０はシステイン又はリシンであるか、存在しなくてもよい。
【0148】
もう一つの具体例として、
前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシンであり、
Ｘａａ１３はチロシンであり、
Ｘａａ１４はロイシンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであり、
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、トレオニン、又はヒスチジンであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、又はバリンであり、
Ｘａａ１２はリシンであり、
Ｘａａ１３はチロシンであり、
Ｘａａ１４はロイシンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、又はセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、又はリシンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２０はリシン又はグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、又はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、又はシステインであり、
Ｘａａ２７はロイシン又はリシンであり、
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、トレオニン、又はヒスチジンであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
【0149】
このようなペプチドは、ＧＬＰ－１受容体及びグルカゴン受容体の活性化の程度が有意であり、ＧＩＰ受容体の活性化の程度に比べて高いか；ＧＬＰ－１受容体、グルカゴン受容体及びＧＩＰ受容体の活性化の程度が有意であるか； ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体の活性化の程度が有意であり、グルカゴン受容体の活性化に比べて高い場合に該当することができるが、特にこれに限定されない。
【0150】
このようなペプチドの例として、配列番号：８、９、２１～３７、３９、４２、４３、４９～６１、６４～８３、８５、８６、８８、８９、９１～９３、９５～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、これで（必須で）構成されたペプチドが挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。
【0151】
具体的な態様として、前記ペプチドは下記一般式２で表されるアミノ酸配列を含むものであってもよい。
【0152】
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｘａａ１０－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｘａａ１３－Ｘａａ１４－Ｘａａ１５－Ｘａａ１６－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｘａａ２０－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｘａａ２３－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｘａａ４０（一般式２、配列番号１０４）
【0153】
前記式において、
Ｘａａ１は４－イミダゾアセチル、ヒスチジン、又はチロシンであり；
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり；
Ｘａａ１０はチロシン、又はシステインであり；
Ｘａａ１３はアラニン、グルタミン、チロシン、又はシステインであり；
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン、又はチロシンであり；
Ｘａａ１５はアスパラギン酸、グルタミン酸、又はロイシンであり；
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、又はセリンであり；
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、又はリシンであり；
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン、又はバリンであり；
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン、又はアルギニンであり；
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり；
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、又はグルタミン酸であり；
Ｘａａ２８はリシン、システイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、システイン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステインであるか、又は存在しない。
Ｘａａ１は４－イミダゾアセチル、ヒスチジン、又はチロシンであり；
Ｘａａ２はグリシン、α－メチル－グルタミン酸、又はＡｉｂであり；
Ｘａａ１０はチロシン、又はシステインであり；
Ｘａａ１３はアラニン、グルタミン、チロシン、又はシステインであり；
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン、又はチロシンであり；
Ｘａａ１５はアスパラギン酸、グルタミン酸、又はロイシンであり；
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、又はセリンであり；
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、又はリシンであり；
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン、又はバリンであり；
Ｘａａ２０はリシン、グルタミン、又はアルギニンであり；
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり；
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、又はグルタミン酸であり；
Ｘａａ２８はリシン、システイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、システイン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リシン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステインであるか、又は存在しない。
【0154】
より具体的に、前記一般式２において、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン、又はシステインであり；
Ｘａａ１５はアスパラギン酸又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、又はリシンであり；
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり；
Ｘａａ２４はシステイン、グルタミン、又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２９はグルタミン、システイン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３０はシステイン、リシン、又はヒスチジンであってもよい。
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン、又はシステインであり；
Ｘａａ１５はアスパラギン酸又はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、又はリシンであり；
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２３はイソロイシン又はバリンであり；
Ｘａａ２４はシステイン、グルタミン、又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アスパラギン、又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２９はグルタミン、システイン、又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３０はシステイン、リシン、又はヒスチジンであってもよい。
【0155】
このようなペプチドの例として、配列番号：２１、２２、４２、４３、５０、６４～７７、及び９５～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列、又は配列番号：２１、２２、４２、４３、５０、６４～７７、及び９６～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、これで（必須で）構成されたペプチドが挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。
【0156】
具体的な態様として、前記ペプチドは下記一般式３のアミノ酸配列を含むことができる。
【0157】
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｘａａ１３－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｘａａ１７－Ｘａａ１８－Ｘａａ１９－Ｌｙｓ－Ｘａａ２１－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｘａａ２４－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘａａ２８－Ｘａａ２９－Ｘａａ３０－Ｘａａ３１－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｘａａ４０（一般式３、配列番号１０５）。
【0158】
前記一般式３において、
Ｘａａ１はヒスチジン又はチロシンであり；
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり；
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン又はシステインであり；
Ｘａａ１７はアルギニン、システイン、又はリシンであり；
Ｘａａ１８はアラニン又はアルギニンであり；
Ｘａａ１９はアラニン又はシステインであり；
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２４はグルタミン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２９はシステイン、ヒスチジン、又はグルタミンであり；
Ｘａａ３０はシステイン又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステイン又は、存在しなくてもよい。
Ｘａａ１はヒスチジン又はチロシンであり；
Ｘａａ２はα－メチル－グルタミン酸又はＡｉｂであり；
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン又はシステインであり；
Ｘａａ１７はアルギニン、システイン、又はリシンであり；
Ｘａａ１８はアラニン又はアルギニンであり；
Ｘａａ１９はアラニン又はシステインであり；
Ｘａａ２１はグルタミン酸又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２４はグルタミン又はアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン又はアスパラギン酸であり；
Ｘａａ２９はシステイン、ヒスチジン、又はグルタミンであり；
Ｘａａ３０はシステイン又はヒスチジンであり；
Ｘａａ３１はプロリン又はシステインであり；
Ｘａａ４０はシステイン又は、存在しなくてもよい。
【0159】
このようなペプチドの例として、配列番号：２１、２２、４２、４３、５０、６４～７１、７５～７７、及び９６～１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むか、これで（必須で）構成されたペプチドが挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。
【0160】
また、前記一般式１において、Ｒ１はシステイン、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ＣＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１０９）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１０）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ（配列番号１１１）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１２）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＧ（配列番号１１３）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＨＧ（配列番号１１４）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＳ（配列番号１１５）、ＰＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１１６）、又はＰＳＳＧＱＰＰＰＳＣ（配列番号１１７）であるか、存在しなくてもよいが、特にこれに限定されるものではない。
【0161】
また、本発明のペプチドは、その長さに応じてこの分野でよく知られている方法、例えば、自動ペプチド合成器により合成することができ、遺伝子操作技術により生産することもできる。
【0162】
具体的には、本発明のペプチドは、標準合成方法、組換え発現システム、又は任意の他の当該分野の方法により製造されてもよい。従って、本発明によるペプチドは、例えば、下記を含む方法を含む多数の方法で合成することができる：
【0163】
（ａ）ペプチドを固相又は液相法の手段で段階的に又は断片組立により合成し、最終ペプチド生成物を分離及び精製する方法；又は
（ｂ）ペプチドをエンコードする核酸作製物を宿主細胞内で発現させ、発現生成物を宿主細胞培養物から回収する方法；又は
（ｃ）ペプチドをエンコードする核酸作製物の無細胞試験管内の発現を行い、発現生成物を回収する方法；又は
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せ物によりペプチドの断片を得、続いて、断片を連結させてペプチドを得、当該ペプチドを回収する方法。
（ｂ）ペプチドをエンコードする核酸作製物を宿主細胞内で発現させ、発現生成物を宿主細胞培養物から回収する方法；又は
（ｃ）ペプチドをエンコードする核酸作製物の無細胞試験管内の発現を行い、発現生成物を回収する方法；又は
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の任意の組合せ物によりペプチドの断片を得、続いて、断片を連結させてペプチドを得、当該ペプチドを回収する方法。
【0164】
一方、三重作用性持続型結合体又は三重作用剤は非自然な（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）ものであってもよい。
【0165】
本発明の一つの具体例において、前記三重作用性持続型結合体は、前記化学式（１）で表される結合体であってもよいが、これに限定されない。
【0166】
具体的に、化学式（１）を説明すると、次の通りである。
【0167】
Ｚ－Ｌｘ-Ｆｃ・・・（１）
【0168】
この時、Ｌｘはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであり、ｘは０又は自然数であり、
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺの間、ＦｃとＬｘの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚは前記の通りである。Ｚは三重作用剤を意味することができる。
Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であり、
－はＬｘとＺの間、ＦｃとＬｘの間のそれぞれに共有結合連結を表し、
Ｚは前記の通りである。Ｚは三重作用剤を意味することができる。
【0169】
前記結合体において、ＦｃはＺ、即ち、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有するペプチドの半減期を増加させる物質であり、本発明の前記結合体を構成するモイエティの一構成に該当する。
【0170】
前記Ｆｃは、Ｚと共有化学結合又は非共有化学結合で互いに結合されるものであってもよく、共有化学結合、非共有化学結合又はこれらの組合せ物でＬｘを通じてＦｃとＺが互いに結合されるものであってもよい。
【0171】
前記Ｆｃは、Ｚと直接的に連結されるか（即ち、前記化学式（１）においてｘが０であるか）、又はリンカー（Ｌｘ）を通じて連結されたものであってもよい。
【0172】
具体的には、前記Ｌｘは非ペプチド性リンカー、例えば、エチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであってもよい。
【0173】
本発明において「非ペプチド性リンカー」は、繰り返し単位が二つ以上結合された生体適合性ポリマーを含む。前記繰り返し単位は、ペプチド結合ではなく任意の共有結合を通じて互いに連結される。前記非ペプチド性リンカーは、本発明の結合体のモイエティをなす一構成であってもよく、前記化学式（１）においてＬｘに該当する。
【0174】
前記Ｌｘにおいてｘは１以上であってもよく、ｘが２以上であるとき、それぞれのＬは独立していてもよい。
【0175】
本発明で使用できる非ペプチド性リンカーは、生体内タンパク質分解酵素に抵抗性のあるポリマーであれば、制限なく使用できる。本発明において、前記非ペプチド性リンカーは、非ペプチド性ポリマーと混用されてもよい。
【0176】
特にこれに制限されないが、前記非ペプチド性リンカーはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカー、例えば、ポリエチレングリコールであってもよく、また、当該分野に既に知られているこれらの誘導体及び当該分野の技術水準で容易に製造できる誘導体も本発明の範囲に含まれる。
【0177】
前記非ペプチド性リンカーの繰り返し単位はエチレングリコール繰り返し単位であっもよく、具体的には、前記非ペプチド性リンカーはエチレングリコール繰り返し単位を含みながら、結合体の製造に用いられる作用基を末端に含むものであってもよい。本発明による持続型結合体は、前記作用基を通じてＺとＦｃが連結された形態であってもよいが、これに制限されない。本発明において、前記非ペプチド性リンカーは二つ又は三つ以上の作用基を含むことができ、各作用基は同一又は相異してもよいが、これに制限されない。
【0178】
具体的には、前記リンカーは下記化学式（２）で表されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってもよいが、これに制限されるものではない：
【0179】
【0180】
ここで、ｎ＝１０～２４００、ｎ＝１０～４８０、又はｎ＝５０～２５０であるが、これに制限されない。
前記持続型結合体においてＰＥＧモイエティは、－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n－構造だけでなく、連結要素と－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n－との間に介在する酸素原子も含むことができるが、これに制限されるものではない。
前記持続型結合体においてＰＥＧモイエティは、－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n－構造だけでなく、連結要素と－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n－との間に介在する酸素原子も含むことができるが、これに制限されるものではない。
【0181】
また、一つの具体的な実施形態において、前記結合体は一般式１のアミノ酸配列又は配列番号１～１０２のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチド（Ｚ）と免疫グロブリンＦｃ領域（Ｆｃ）がエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーを通じて共有結合で連結された構造であってもよいが、これに制限されるものではない。
【0182】
前記ポリエチレングリコールは、エチレングリコール同種重合体、ＰＥＧ共重合体、又はモノメチル置換されたＰＥＧ重合体（ｍＰＥＧ）の形態をいずれも包括する用語であるが、特にこれに限定されるものではない。
【0183】
一つの具体例として前記エチレングリコール繰り返し単位は、その例として、［ＯＣＨ2ＣＨ2］ｎで表されることができ、ｎ値は自然数で前記ペプチド結合体内の［ＯＣＨ2ＣＨ2］ｎ部位の平均分子量、例えば、数平均分子量が０超～約１００ｋＤａになるように定めることができるが、これに限定されない。もう一つの例として、前記ｎ値は自然数で前記ペプチド結合体内の［ＯＣＨ2ＣＨ2］ｎ部位の平均分子量、例えば、数平均分子量が約１～約１００ｋＤａ、約１～約８０ｋＤａ、約１～約５０ｋＤａ、約１～約３０ｋＤａ、約１～約２５ｋＤａ、約１～約２０ｋＤａ、約１～約１５ｋＤａ、約１～約１３ｋＤａ、約１～約１１ｋＤａ、約１～約１０ｋＤａ、約１～約８ｋＤａ、約１～約５ｋＤａ、約１～約３．４ｋＤａ、約３～約３０ｋＤａ、約３～約２７ｋＤａ、約３～約２５ｋＤａ、約３～約２２ｋＤａ、約３～約２０ｋＤａ、約３～約１８ｋＤａ、約３～約１６ｋＤａ、約３～約１５ｋＤａ、約３～約１３ｋＤａ、約３～約１１ｋＤａ、約３～約１０ｋＤａ、約３～約８ｋＤａ、約３～約５ｋＤａ、約３～約３．４ｋＤａ、約８～約３０ｋＤａ、約８～約２７ｋＤａ、約８～約２５ｋＤａ、約８～約２２ｋＤａ、約８～約２０ｋＤａ、約８～約１８ｋＤａ、約８～約１６ｋＤａ、約８～約１５ｋＤａ、約８～約１３ｋＤａ、約８～約１１ｋＤａ、約８～約１０ｋＤａ、約９～約１５ｋＤａ、約９～約１４ｋＤａ、約９～約１３ｋＤａ、約９～約１２ｋＤａ、約９～約１１ｋＤａ、約９．５～約１０．５ｋＤａ、又は約１０ｋＤａであってもよいが、これに限定されない。
【0184】
本発明で使用できる非ペプチド性リンカーは、生体内タンパク質分解酵素に抵抗性のあるエチレングリコール繰り返し単位を含むポリマーであれば、制限なく使用できる。前記非ペプチド性ポリマーの分子量は０超過約１００ｋＤａの範囲、約１～約１００ｋＤａの範囲、具体的には約１～約２０ｋＤａの範囲、又は約１～約１０ｋＤａの範囲であるが、これに制限されない。また、前記Ｆｃに該当するポリペプチドと結合される本発明の非ペプチド性リンカーは、一種類のポリマーだけでなく、異なる種類のポリマーの組合せ物を使用することもできる。
【0185】
一つの具体的な実施形態において、前記非ペプチド性リンカーの両末端は、それぞれＦｃ、例えば、免疫グロブリンＦｃ領域のアミン基、チオール基、ヒドロキシ基及びＺのアミン基、チオール基、アジド基、ヒドロキシ基に結合できるが、これに制限されない。
【0186】
具体的には、前記非ペプチド性ポリマーは、両末端にそれぞれＦｃ（例えば、免疫グロブリンＦｃ領域）及びＺと結合できる反応基、具体的には、免疫グロブリンＦｃ領域のシステインのチオール基；Ｎ末端、リシン、アルギニン、グルタミン及び／又はヒスチジンに位置するアミン基、及び／又はＣ末端に位置するヒドロキシ基と結合され、Ｚのシステインのチオール基；リシン、アルギニン、グルタミン及び／又はヒスチジンのアミン基；アジドリシンのアジド基；及び／又はヒドロキシ基と結合できる反応基を含むことができるが、これに限定されない。
【0187】
一つの具体的な実施形態において、前記非ペプチド性リンカーの両末端は、それぞれＦｃ、例えば、免疫グロブリンＦｃ領域のアミン基又はチオール基及びＺのアミン基又はチオール基に結合することができる。
【0188】
具体的には、非ペプチドポリマーは、両末端にそれぞれＦｃ（例えば、免疫グロブリンＦｃ領域）及びＺと結合できる反応基、具体的にはＺ又はＦｃ（例えば、免疫グロブリンＦｃ領域）のＮ末端又はリシンに位置するアミン基、又はシステインのチオール基と結合できる反応基を含むことができるが、これに限定されない。
【0189】
また、Ｆｃ、例えば、免疫グロブリンＦｃ領域及びＺと結合できる、前記非ペプチド性ポリマーの反応基は、アルデヒド基、マレイミド基及びスクシンイミド誘導体で構成された群から選択される一つ以上であってもよいが、これに制限されない。
【0190】
前記において、アルデヒド基としてプロピオンアルデヒド基又はブチルアルデヒド基を例として挙げられるが、これに制限されない。
【0191】
前記において、スクシンイミド誘導体としては、スクシンイミジル吉草酸、スクシンイミジルメチルブタン酸、スクシンイミジルメチルプロピオン酸、スクシンイミジルブタン酸、スクシンイミジルプロピオン酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシスクシンイミジル、スクシンイミジルカルボキシメチル又はスクシンイミジルカーボネートが用いられてもよいが、これに限定されない。
【0192】
非ペプチド性リンカーは、このような反応基を通じてＺとＦｃに連結され、非ペプチド性リンカーの連結部に転換できるが、特にこれに制限されるものではない。
【0193】
また、アルデヒド結合による還元性アミン化で生成された最終産物は、アミド結合で連結されたものより遥かに安定している。アルデヒド反応基は、低いｐＨでＮ末端に選択的に反応し、高いｐＨ、例えば、ｐＨ９．０の条件ではリシン残基と共有結合を形成できる。
【0194】
また、前記非ペプチド性リンカーの両末端の反応基は互いに同一又は相異してもよく、例えば、一方の末端にはマレイミド基、他方の末端にはアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、又はブチルアルデヒド基を有することができる。しかし、非ペプチド性リンカーの各末端にＦｃ、具体的には、免疫グロブリンＦｃ領域とＺが結合できれば、特にこれに制限されない。
【0195】
例えば、前記非ペプチド性リンカーの一方の末端には反応基としてマレイミド基を含み、他方の末端にはアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基又はブチルアルデヒド基などを含むことができる。
【0196】
両末端にヒドロキシ反応基を有するポリエチレングリコールを非ペプチド性重合体として利用する場合には、公知の化学反応により前記ヒドロキシ基を前記多様な反応基で活性化するか、商業的に入手可能な変形された反応基を有するポリエチレングリコールを利用して本発明の持続型タンパク質結合体を製造することができる。
【0197】
一つの具体的な実施形態において前記非ペプチド性ポリマーは、Ｚのシステイン残基、より具体的にはシステインの－ＳＨ基に連結されるものであってもよいが、これに制限されない。
【0198】
例えば、前記Ｚに該当するペプチドにおいて、１０番システイン残基、１３番システイン残基、１５番システイン残基、１７番システイン残基、１９番システイン残基、２１番システイン残基、２４番システイン残基、２８番システイン残基、２９番システイン残基、３０番システイン残基、３１番システイン残基、４０番システイン残基、又は４１番システイン残基に前記非ペプチド性ポリマーが連結されたものであってもよいが、特にこれに限定されない。
【0199】
具体的には、前記システイン残基の－ＳＨ基に非ペプチド性ポリマーの反応基が連結されてもよく、反応基については前述の内容が全て適用される。もし、マレイミド－ＰＥＧ－アルデヒドを使用する場合、マレイミド基はＺの－ＳＨ基とチオエーテル（ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ）結合で連結し、アルデヒド基はＦｃ、具体的には免疫グロブリンＦｃの－ＮＨ2基と還元的アミノ化反応を通じて連結できるが、これに制限されず、これは一例に該当する。
【0200】
このような還元的アルキル化を通じて非ペプチド性ポリマーであるＰＥＧの一方の末端に位置する酸素原子に免疫グロブリンＦｃ領域のＮ末端アミノ基が－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－の構造を有するリンカー作用基を通じて互いに連結され、－ＰＥＧ－Ｏ－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ－免疫グロブリンＦｃと同様な構造を形成することができ、チオエーテル結合を通じてＰＥＧの一方の末端が一般式１又は配列番号１～１０２のいずれか一つの配列を含むペプチドのシステインに位置する硫黄原子を形成することができる。上述のチオエーテル結合は、
の構造を含むことができる。
【0201】
しかし、上述した例に特に制限されるものではなく、これは一例に該当する。
【0202】
他の具体的な実施形態において、前記非ペプチド性ポリマーは、Ｚのリシン残基、より具体的にはリシンのアミノ基に連結されるものであってもよいが、これに制限されない。
【0203】
また、前記結合体において、非ペプチド性ポリマーの反応基が免疫グロブリンＦｃ領域のＮ末端に位置する－ＮＨ2と連結されたものであってもよいが、これは一例に該当する。
【0204】
また、前記結合体において、ペプチドは反応基を有するリンカーとＣ－末端を通じて連結できるが、これは一例に該当する。
【0205】
本発明において「Ｃ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端を意味することであり、本発明の目的上、リンカーと結合できる位置をいう。その例として、これに制限されないが、Ｃ末端の最末端のアミノ酸残基だけでなく、Ｃ末端周囲のアミノ酸残基をいずれも含み得、具体的には最末端から１番目～２０番目のアミノ酸残基を含んでもよいが、これに限定されない。
【0206】
一方、前記Ｆｃは免疫グロブリンＦｃ領域であってもよく、より具体的には前記免疫グロブリンＦｃ領域はＩｇＧ由来であってもよいが、特にこれに制限されない。
【0207】
本発明において、「免疫グロブリンＦｃ領域」は、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖可変領域を除く、重鎖定常領域２（ＣＨ２）及び／又は重鎖定常領域３（ＣＨ３）部分を含む部位を意味する。前記免疫グロブリンＦｃ領域は、本発明の結合体のモイエティをなす一構成であってもよい。前記免疫グロブリンＦｃ領域は「免疫グロブリンＦｃ断片」と混用され得る。
【0208】
本明細書においてＦｃ領域と言えば、免疫グロブリンのパパイン消化から得られる天然型配列だけでなく、その誘導体、例えば、天然配列中の一つ以上のアミノ酸残基が欠失、挿入、非保存的又は保存的置換又はこれらの組合せ物により変換され、天然型と相異になった配列まで網羅して含まれる。
【0209】
前記Ｆｃは、２個のポリペプチド鎖がジスルフィド結合で連結されている構造であり、前記二鎖中の一鎖の窒素原子を通じてのみ連結されている構造であってもよいが、これに限定されない。前記窒素原子を通じての連結はリシンのイプシロンアミノ原子やＮ末端アミノ基に還元的アミノ化を通じて連結されてもよい。
【0210】
還元的アミノ化反応とは、反応物のアミン基又はアミノ基が他の反応物のアルデヒド（即ち、還元的アミノ化が可能な作用基）と反応してアミンを生成した後、還元反応によりアミン結合の形成させる反応を意味し、当該技術分野に広く知られている有機合成反応である。
【0211】
一つの具体例として、前記Ｆｃは、そのＮ末端プロリンの窒素原子を通じて連結されたものであってもよいが、これに限定されない。
【0212】
前記免疫グロブリンＦｃ領域は本発明の化学式（１）の結合体のモイエティをなす一構成であり、具体的には、前記化学式（１）においてＦｃに該当することができる。
【0213】
このような免疫グロブリンＦｃ領域は重鎖定常領域にヒンジ（ｈｉｎｇｅ）部分を含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【0214】
本発明において、免疫グロブリンＦｃ領域はＮ末端に特定のヒンジ配列を含んでもよい。
【0215】
本発明の用語、「ヒンジ配列」とは、重鎖に位置してジスルフィド結合（ｉｎｔｅｒ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ）を通じて免疫グロブリンＦｃ領域の二量体を形成する部位を意味する。
【0216】
本発明において、前記ヒンジ配列は、下記アミノ酸配列を有するヒンジ配列中の一部が欠失して一つのシステイン残基のみを有するように変異されたものであってもよいが、これに制限されない：
【0217】
Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１１８）。
【0218】
前記ヒンジ配列は、配列番号１１８のヒンジ配列中の８番目又は１１番目のシステイン残基が欠失して一つのシステイン残基のみを含むものであってもよい。本発明のヒンジ配列は一つのシステイン残基のみを含む、３～１２個のアミノ酸で構成されたものであってもよいが、これに限定されない。より具体的には、本発明のヒンジ配列は、次のような配列を有することができる：Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１１９）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ（配列番号１２０）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（配列番号１２１）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ（配列番号１２２）、Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（配列番号１２３）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（配列番号１２４）、Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（配列番号１２５）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１２６）、Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１２７）、Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１２８）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１２９）、Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１３０）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１３１）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ（配列番号１３２）、Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１３３）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１３４）、Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１３５）、Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ（配列番号１３６）、Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ（配列番号１３７）。
【0219】
より具体的には、ヒンジ配列は配列番号１２８（Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ）又は配列番号１３７（Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ）のアミノ酸配列を含むものであってもよいが、これに限定されない。
【0220】
本発明の免疫グロブリンＦｃ領域はヒンジ配列の存在により免疫グロブリンＦｃ鎖の２分子が二量体を形成した形態であってもよく、また、本発明の化学式（１）の結合体はリンカーの一方の末端が二量体の免疫グロブリンＦｃ領域の一鎖に連結された形態であってもよいが、これに限定されるものではない。
【0221】
本発明の用語、「Ｎ末端」とは、タンパク質又はポリペプチドのアミノ末端を意味することであり、アミノ末端の最末端、又は最末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上のアミノ酸まで含むものであってもよい。本発明の免疫グロブリンＦｃ領域はヒンジ配列をＮ末端に含んでもよいが、これに限定されない。
【0222】
また、本発明の免疫グロブリンＦｃ領域は、天然型と実質的に同等又は向上した効果を奏する限り、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖可変領域のみを除いて、一部又は全体の重鎖定常領域１（ＣＨ１）及び／又は軽鎖定常領域１（ＣＬ１）を含む拡張したＦｃ領域であってもよい。また、ＣＨ２及び／又はＣＨ３に該当する相当長い一部のアミノ酸配列が除去された領域であってもよい。
【0223】
例えば、本発明の免疫グロブリンＦｃ領域は、１）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びＣＨ４ドメイン、２）ＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメイン、３）ＣＨ１ドメイン及びＣＨ３ドメイン、４）ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメイン、５）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びＣＨ４ドメイン中の一個又は２個以上のドメインと免疫グロブリンヒンジ領域（又はヒンジ領域の一部）との組合せ物、６）重鎖定常領域の各ドメインと軽鎖定常領域の二量体であってもよい。しかし、これに限定されるものではない。
【0224】
また、一つの具体例として、前記免疫グロブリンＦｃ領域は二量体形態（ｄｉｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）であってもよく、二量体形態の一つのＦｃ領域にＺの一分子が共有結合的に連結されてもよく、その時、前記免疫グロブリンＦｃとＺはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーを通じて共有結合で互いに連結されてもよい。一方、二量体形態の一つのＦｃ領域にＺの二つの分子が対称的に結合することも可能である。この時、前記免疫グロブリンＦｃとＺはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーによって互いに連結されてもよい。しかし、前記の例に限定されるものではない。一つの具体例において、ＺはこのようなＦｃ領域二量体Ｆｃの二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみリンカーＬｘを通じて共有結合で連結されていてもよい。その例として、このようなＦｃ領域二量体Ｆｃの二つのポリペプチド鎖中のＺが連結された一つのポリペプチド鎖には、一分子のＺのみがＬｘを通じて共有結合で連結されていてもよい。その例として、前記Ｆｃはホモ二量体（ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ）であってもよい。
【0225】
他の具体例において、前記免疫グロブリンＦｃ領域であるＦｃは、二つのポリペプチド鎖からなる二量体であり、Ｌｘの一方の末端が前記二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみ連結されているものであってもよいが、これに制限されない。
【0226】
また、本発明の免疫グロブリンＦｃ領域は天然型アミノ酸配列だけでなく、その配列誘導体を含む。アミノ酸配列誘導体とは、天然アミノ酸配列中の一つ以上のアミノ酸残基が欠失、挿入、非保存的又は保存的置換又はこれらの組み合わせにより相違する配列を有することを意味する。
【0227】
例えば、ＩｇＧ Ｆｃの場合、結合に重要であることが知られている２１４～２３８、２９７～２９９、３１８～３２２又は３２７～３３１番のアミノ酸残基が変形のために適当な部位として用いられ得る。
【0228】
また、ジスルフィド結合を形成できる部位が除去されたり、天然型ＦｃからＮ末端のいくつかのアミノ酸が除去されたり、又は天然型ＦｃのＮ末端にメチオニン残基が付加されるなど、多様な種類の誘導体が可能である。また、エフェクタ機能をなくすために補体結合部位、例えば、Ｃ１ｑ結合部位が除去されてもよく、ＡＤＣＣ（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）部位が除去されてもよい。このような免疫グロブリンＦｃ領域の配列誘導体を製造する技術は、国際特許公開第ＷＯ９７／３４６３１号、国際特許公開第９６／３２４７８号などに開示されている。
【0229】
分子の活性を全体的に変更させないタンパク質及びペプチドにおけるアミノ酸交換は当該分野において公知となっている（Ｈ．Ｎｅｕｒａｔｈ、Ｒ．Ｌ．Ｈｉｌｌ、Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７９）。最も通常生じる交換はアミノ酸残基Ａｌａ／Ｓｅｒ、Ｖａｌ／Ｉｌｅ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ｔｈｒ／Ｓｅｒ、Ａｌａ／Ｇｌｙ、Ａｌａ／Ｔｈｒ、Ｓｅｒ／Ａｓｎ、Ａｌａ／Ｖａｌ、Ｓｅｒ／Ｇｌｙ、Ｔｈｙ／Ｐｈｅ、Ａｌａ／Ｐｒｏ、Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ａｓｐ／Ａｓｎ、Ｌｅｕ／Ｉｌｅ、Ｌｅｕ／Ｖａｌ、Ａｌａ／Ｇｌｕ、Ａｓｐ／Ｇｌｙ間の交換である。場合によっては、リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）、硫酸化（ｓｕｌｆａｔｉｏｎ）、アクリル化（ａｃｒｙｌａｔｉｏｎ）、グリコシル化（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）、メチル化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、ファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）、アセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）及びアミド化（ａｍｉｄａｔｉｏｎ）などで修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）されてもよい。
【0230】
前記Ｆｃ誘導体は本発明のＦｃ領域と同等の生物学的活性を示し、Ｆｃ領域の熱、ｐＨなどに対する構造的安定性を増大させたものであってもよい。
【0231】
また、このようなＦｃ領域はヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ラビット、ハムスター、ラット又はモルモットなどの動物の生体内から分離した天然型から得られてもよく、形質転換された動物細胞又は微生物から得られた組換え型又はその誘導体であってもよい。ここで、天然型から獲得する方法は全体免疫グロブリンをヒト又は動物の生体から分離した後、タンパク質分解酵素を処理して獲得する方法であってもよい。パパインを処理する場合には、Ｆａｂ及びＦｃに切断され、ペプシンを処理する場合には、ｐＦ’ｃ及びＦ（ａｂ）2に切断される。これをサイズ排除クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などを用いてＦｃ又はｐＦ’ｃを分離できる。さらに具体的な実施形態においてはヒト由来のＦｃ領域を微生物から得た組換え型免疫グロブリンＦｃ領域である。
【0232】
また、免疫グロブリンＦｃ領域は天然型糖鎖、天然型に比べて増加した糖鎖、天然型に比べて減少した糖鎖又は糖鎖が除去された形態であってもよい。このような免疫グロブリンＦｃ糖鎖の増減又は除去には化学的方法、酵素学的方法及び微生物を用いた遺伝工学的方法のような常法が用いられてもよい。ここで、Ｆｃから糖鎖が除去された免疫グロブリンＦｃ領域は補体（ｃ１ｑ）との結合力が顕著に低下し、抗体依存性細胞傷害又は補体依存性細胞傷害が減少又は除去されるため、生体内において不要な免疫反応を誘発しない。このような点で薬物のキャリアとしての本来の目的に、より符合する形態は糖鎖が除去又は非グリコシル化された免疫グロブリンＦｃ領域であるといえる。
【0233】
本発明において「糖鎖の除去（Ｄｅｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）」とは、酵素で糖を除去したＦｃ領域をいい、非グリコシル化（Ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）とは、原核動物、さらに具体的な実施形態では大腸菌で生産してグリコシル化されていないＦｃ領域を意味する。
【0234】
一方、免疫グロブリンＦｃ領域はヒト又はウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ラビット、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物起源であってもよく、さらに具体的な実施形態においてはヒト起源である。
【0235】
また、免疫グロブリンＦｃ領域はＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ由来又はそれらの組合せ物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）又はこれらの混成（ｈｙｂｒｉｄ）によるＦｃ領域であってもよい。さらに具体的な実施形態では、ヒト血液に最も豊富なＩｇＧ又はＩｇＭ由来であり、より具体的な実施形態ではリガンド結合タンパク質の半減期を向上させることが公知となったＩｇＧ由来である。より一層具体的な実施形態において前記免疫グロブリンＦｃ領域はＩｇＧ４ Ｆｃ領域であり、最も具体的な実施形態において前記免疫グロブリンＦｃ領域はヒトＩｇＧ４由来の非グリコシル化されたＦｃ領域であるが、これに限定されるものではない。
【0236】
また、一つの具体的な実施形態において、免疫グロブリンＦｃ切片はヒトＩｇＧ４ Ｆｃの断片であり、各単量体（ｍｏｎｏｍｅｒ）の３番目のアミノ酸であるシステイン間のジスルフィド結合（ｉｎｔｅｒ－ｃｈａｉｎ 形態）を通じて２個の単量体が連結されたホモ二量体（ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ）の形態であってもよく、その時、ホモ二量体の各単量体は独立に３５番及び９５番のシステイン間の内部のジスルフィド結合及び１４１番及び１９９番のシステイン間の内部のジスルフィド結合、即ち、２個の内部のジスルフィド結合（ｉｎｔｒａ－ｃｈａｉｎ形態）を有したり／有することができる。各単量体のアミノ酸の数は２２１個のアミノ酸で構成されてもよく、ホモ二量体を形成するアミノ酸は計４４２個のアミノ酸からなってもよいが、これに限定されない。具体的には、免疫グロブリンＦｃ切片は配列番号１３８のアミノ酸配列（２２１個のアミノ酸で構成される）を有する単量体２個が各単量体の３番目のアミノ酸であるシステイン間にジスルフィド結合を通じてホモ二量体を形成し、前記ホモ二量体の単量体は、それぞれ独立に３５番及び９５番のシステイン間の内部のジスルフィド結合及び１４１番及び１９９番のシステイン間の内部のジスルフィド結合を形成するものであってもよいが、これに限定されない。
【0237】
前記化学式（１）のＦｃは配列番号１３８のアミノ酸配列である単量体を含むものであってもよく、前記Ｆｃは、配列番号１３８のアミノ酸配列の単量体のホモ二量体であってもよいが、これに限定されない。
【0238】
一つの例として、免疫グロブリンＦｃ領域は配列番号１３９のアミノ酸配列（４４２個のアミノ酸で構成される）を含むホモ二量体であってもよいが、これに限定されない。
【0239】
一方、本発明において免疫グロブリンＦｃ領域に関連した「組合せ物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」とは、二量体又は多量体を形成する時、同一起源の単鎖免疫グロブリンＦｃ領域をコードするポリペプチドが相違する起源の単鎖ポリペプチドと結合を形成することを意味する。即ち、ＩｇＧ Ｆｃ、ＩｇＡ Ｆｃ、ＩｇＭ Ｆｃ、ＩｇＤ Ｆｃ及びＩｇＥのＦｃ断片からなるグループから選択された２個以上の断片から二量体又は多量体の製造が可能である。
【0240】
本発明において「ハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）」とは、単鎖の免疫グロブリン定常領域内に２個以上の相違する起源の免疫グロブリンＦｃ断片に該当する配列が存在することを意味する用語である。本発明の場合、種々の形態のハイブリッドが可能である。即ち、ＩｇＧ Ｆｃ、ＩｇＭ Ｆｃ、ＩｇＡ Ｆｃ、ＩｇＥ Ｆｃ及びＩｇＤ ＦｃのＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４からなるグループから１個～４個のドメインからなるドメインのハイブリッドが可能であり、ヒンジを含めてもよい。
【0241】
一方、ＩｇＧもＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のサブクラスに分けることができ、本発明ではそれらの組合せ物又はこれらのハイブリダイゼーションも可能である。具体的には、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４サブクラスであり、最も具体的には補体依存的傷害（ＣＤＣ、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）のようなエフェクタ機能（ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）がほとんどないＩｇＧ４のＦｃ切片である。
【0242】
また、上述した結合体は、効力の持続性が天然型ＧＬＰ－１、ＧＩＰ、あるいはグルカゴンに比べて、又はＦｃが修飾されていないＺに比べて増加したものであってもよく、このような結合体は上述した形態だけでなく、生分解性ナノパーティクルに封入された形態などを全て含むが、これに制限されない。
【0243】
前記ＦＸＲ作用剤は、胆汁酸受容体（Ｂｉｌｅ ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＢＡＲ）としても公知となっている胆汁酸により活性化される核受容体であるＦＸＲの作用剤を意味し、本発明のグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体との併用療法に使用され、単独に比べて肝臓疾患を予防又は治療効果を改善できる物質は制限なく含まれる。
【0244】
ＦＸＲは、肝臓、腸及び腎臓のような胆汁酸代謝の主要部位で発現され、これは、組織特異的方式で胆汁酸を含む様々な代謝経路に影響を及ぼす。ＦＸＲは、肝臓及び腸の様々なメカニズムを通じて胆汁酸の生産抑制、及び除去促進作用をすることが知られている。また、ＦＸＲ作用剤は、肝臓トリグリセリド合成を減少させて脂肪症を減少させ、肝星細胞の活性化を抑制し、肝線維症を減少させ、ＦＧＦ１５／ＦＧＦ１９の発現（胆汁酸代謝の主要調節剤）を刺激し、肝臓インスリン敏感性を改善させることが知られているが、本発明の三重活性体又はその結合体（三重作用性持続型結合体）と併用する組合せ物として利用される場合、単独に比べて肝臓疾患の予防又は治療効果が改善されることは知られていない。
【0245】
前記ＦＸＲ作用剤は、本発明のグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）とともに併用療法に使用され、単独に比べて肝臓疾患の予防又は治療効果を改善できる物質は制限なく含まれるが、その例として、カフェストール（Ｃａｆｅｓｔｏｌ）、ケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、オベチコール酸（Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、フェキサラミン（Ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）、ＧＷ ４０６４、ＰＸ１０４、６Ｅ－ＣＤＣＡ（６－ｅｔｈｙｌ－ｃｈｅｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＫＮ－０８３又はトロピフェクサー（Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＥＤＰ－３０５、ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＭＥＴ－６４２、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００又はＩＮＴ－２２２８などであってもよい。
【0246】
前記ＡＣＣ阻害剤は、脂肪酸の生成及び代謝の調節に重要な酵素であるアセチル－ＣｏＡカボキシラーゼ（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）を抑制する物質を意味し、本発明のグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）及び前記ＦＸＲ作用剤との併用療法に使用され、単独に比べて肝臓疾患を予防又は治療効果を改善できる物質は制限なく含まれる。
【0247】
前記ＡＣＣ阻害剤は、本発明のグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、及びＦＸＲ作用剤とともに併用療法に使用され、単独に比べて肝臓疾患の予防又は治療効果を改善できる物質は制限なく含まれるが、その例として、ＣＰ－６４０１８６、（４－ピペリジニル）－ピペラジン誘導体（（４－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、１，４－置換シクロヘキサン誘導体（１，４－ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロクロマノン誘導体（Ｓｐｉｒｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロラクタム誘導体（Ｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロジアミン誘導体（Ｓｐｉｒｏｄｉａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、スピロペンタアシルアミド誘導体（Ｓｐｉｒｏｐｅｎｔａｃｙｌａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、シュードペプチドピロリジンジオン誘導体（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、大環状ポリケトン誘導体（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙｋｅｔｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）を含むチオフェンピリミドン誘導体（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アミノオキサゾール誘導体（Ａｍｉｎｏ－ｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アゾベンズイミダゾール誘導体（Ａｚｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）又はＰＦ－０５２２１３０４であってもよい。前記ＡＣＣ阻害剤は、公知の文献であるＦｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０２０ Ｍａｒ；１２（６）：５３３－５６１（ｄｏｉ：１０．４１５５／ｆｍｃ－２０１９－０３１２）などを参考にすることができ、前記文献は全体が本願の参照として利用される。
【0248】
本発明の組合せ物、薬学的組成物又はキットは、肝臓疾患の予防又は治療に使用することができる。
【0249】
本発明において用語「予防」は、（ａ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又は（ｂ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物又は組成物の投与により目的とする疾患、例えば、肝臓疾患の発症を抑制又は遅延させる全ての行為を意味し、「治療」とは、（ａ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又は（ｂ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物又は組成物の投与により目的とする疾患、例えば、肝臓疾患の症状が好転したり有益になる全ての行為を意味する。
本発明において用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味し、前記組成物の投与経路は、特にこれに制限されないが、前記組成物が生体内の標的に到達できる任意の一般的な経路を通じて投与され得、例えば 腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与などが挙げられる。
本発明において用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味し、前記組成物の投与経路は、特にこれに制限されないが、前記組成物が生体内の標的に到達できる任意の一般的な経路を通じて投与され得、例えば 腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与などが挙げられる。
【0250】
前記（ａ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）及びＦＸＲ作用剤；又は（ｂ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤は併用して肝臓疾患の予防又は治療に使用できる。
【0251】
本発明において用語「肝臓疾患」は、肝臓で発症する疾患を意味することであり、代謝性肝臓疾患又は肝炎症を含むことができるが、これに限定されるものではない。前記肝臓疾患の代表例としては、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）又は胆汁うっ滞性肝臓疾患（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）などが挙げられる。本発明による前記併用療法に使用される薬学的組成物、組合せ物、キットなどによりその疾患が予防又は治療される限り、肝臓の組織及び機能に異常が生じる多様な肝臓疾患は本発明の肝臓疾患の範疇に入ることができるが、これに制限されない。
【0252】
本発明において用語「非アルコール性脂肪肝疾患」とは、アルコール摂取の過去歴がなく、アルコール摂取に関係がないのに脂肪肝を伴う場合をいう。脂肪肝とは、中性脂肪が正常な場合とは異なり、肝細胞内に非正常に沈着する現象が現れたものをいう。正常の肝は、約５％が脂肪組織で構成されており、中性脂肪、脂肪酸、リン脂質、コレステロール及びコレステロールエステルが脂肪の主成分であるが、一度脂肪肝が発生すると、大部分の成分が中性脂肪に代替され、中性脂肪の量が肝臓重量の５％以上であれば脂肪肝と診断される。脂肪肝は、肝細胞内の脂肪代謝障害や過剰脂肪を運搬する過程における欠陥などによりもたらされ、主に肝臓における脂肪代謝の障害により発生する。前記脂肪肝に蓄積された脂肪の大部分は中性脂肪（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）であり得る。本発明による組成物は、ＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）の減少及び線維化を抑制することを確認したところ、前記非アルコール性脂肪肝疾患に含まれる多様な疾患の病変を予防又は治療できることがわかる。
【0253】
前記非アルコール性脂肪肝疾患は、単純脂肪症、肝炎、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝線維症、肝不全又は肝臓癌などがこれに属するが、本発明の組成物で予防又は治療される非アルコール性脂肪肝疾患は制限なく含まれる。
【0254】
もう一つの例として、前記非アルコール性脂肪肝疾患は、肝炎症、非アルコール性脂肪肝炎と肝線維症からなる群から選択する少なくとも一つの疾患であってもよいが、本発明の組成物で予防又は治療される非アルコール性脂肪肝疾患は制限なく含まれる。
【0255】
本発明において、「非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）」は、非アルコール性脂肪肝疾患の一つであり、肝細胞壊死、炎症、及び線維化を伴う肝臓疾患の代表的な例である。本発明による組成物は、ＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）の減少及び線維化を抑制し、非アルコール性脂肪肝炎に対する効果を示すことができ、具体的には、脂肪肝、肝線維症又は肝硬変を伴う非アルコール性脂肪肝炎；又は非アルコール性脂肪肝炎による肝臓癌に対する効果を示すことができるが、これに限定されるものではない。
【0256】
本発明において、「肝炎（ｌｉｖｅｒ ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ）」とは、肝臓疾患の最大の原因であり、肝臓に炎症を引き起こす疾患を意味し、原因と症状に応じて急性肝炎と慢性肝炎に区別される。ウイルス、アルコール、薬物、免疫異常、代謝疾患などを主原因とする。
【0257】
本発明において、「肝線維症（ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」とは、反復的な肝損傷に対する損傷回復過程の結果であり、肝硬変症とは異なって可逆的であり、薄い原繊維（ｔｈｉｎ ｆｉｂｒｉｌ）で構成され、結節（ｎｏｄｕｌｅ）の形成がないことが知られており、肝損傷の原因が消失すれば、正常回復が可能であるが、このような肝線維症の過程が繰り返されると、ＥＣＭ（ｅｘｔｒａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）間の交差結合（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）が増加し、結節（ｎｏｄｕｌｅ）のある不可逆的な肝硬変症に進行する。
【0258】
本発明の組成物は、前記薬学的組成物は投与時に、投与された個体からヒドロキシプロリン含量を減少させることにより肝線維症に対する予防又は治療効果を示すことができるが、これに制限されるものではない。本発明による結合体は、肝臓の線維化自体を緩和する効果を有するだけでなく、肝臓の線維化を伴ったり、これに起因して発病した疾患にも効果を示すことができる。
【0259】
本発明の「肝硬変（ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）」は、肝細胞の再生及び線維組織の増加を繰り返しながら発病し、病理学的に壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）、炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）及び線維化（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を伴う慢性疾患であり、最終的には、肝不全のような肝硬変合併症及び肝癌などの疾患に進行して死亡に至る。特に、初期に自覚症状がなく、かなり進んでから発見されるため、肝硬変などに進化する前の状態である肝線維症を迅速に治療することが求められる。
【0260】
本発明の「肝不全（ｌｉｖｅｒ ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）」とは、ウイルス性肝炎、肝硬変症、薬物又はアルコールのような肝損傷又は肝臓疾患により肝機能が弱くなり、肝臓が正常な生理作用としてのタンパク質合成と代謝機能を行えない状態を意味する。進行速度に応じて急性肝不全又は慢性肝不全に分けられ、様々な合併症を引き起こすことが知られている。
【0261】
本発明の「肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」とは、肝細胞に由来する悪性腫瘍を意味し、肝細胞自体から発生した原発性肝癌（肝細胞癌；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）と他の組織の癌が肝臓に転移されてきた転移性肝癌に区分することができるが、肝癌の約９０％以上は原発性肝癌である。主な原因としては、肝炎、慢性肝臓疾患以外に、アルコール、喫煙、肥満などが知られている。
【0262】
本発明において、「胆汁うっ滞症（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）」は、肝臓から十二指腸への胆汁の流動が遅くなったり遮断された病態であり、「胆汁うっ滞性肝臓疾患（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）」は肝臓内において、胆汁形成が各種疾患、拡張された経静脈栄養、又は特定の薬物（例えば、一部の抗生剤）の副作用のような病態により妨害されたことを意味する。胆汁うっ滞症の通常の徴候には、疲労、そう痒感（かゆみ）、黄疸、及び黄色腫（皮下への高コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－ｒｉｃｈ）物質の堆積）が含まれる。胆汁うっ滞症の影響は極度で広範囲であり、これは、肝臓疾患の全身性疾患への悪化、肝不全、及び肝移植の必要性をもたらす。胆汁うっ滞性肝臓疾患の原因としては、急性肝炎、胆管の炎症などが挙げられる。
前記胆汁うっ滞性肝臓疾患には、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、及びアラジール症候群（Ａｌａｇｉｌｌｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＡＳ）などが含まれるが、これに限定されない。
前記胆汁うっ滞性肝臓疾患には、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、及びアラジール症候群（Ａｌａｇｉｌｌｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＡＳ）などが含まれるが、これに限定されない。
【0263】
原発性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：ＰＢＣ）としても知られている原発性胆汁性硬変症は、原因不明の慢性胆汁うっ滞性肝臓疾患である。門脈（ｐｏｒｔａｌ）及び門脈周囲（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ）の炎症による進行性胆管損傷は、進行性線維症及び最終的な肝硬変を引き起こすことがある。これまでは、免疫学的、遺伝的及び環境的要因が疾患の潜在的な原因として知られている。原発性胆汁性硬変症は、主に中年の女性に多く見られ、症状は初期発現において疲労、かゆみ、又は不糾明の高脂血症も原発性胆汁性硬変症の症状として現れることがある。
【0264】
現在までは、原発性胆汁性硬化症が免疫媒介された疾患であることが知られており、具体的には、門脈及び門脈周辺の部位においてＴリンパ球の免疫組織化学的染色は、ＣＤ４陽性及びＣＤ８陰性Ｔ細胞を示す。また、罹患した個体の無症候性第一等級の同類（ｒｅｌａｔｉｖｅｓ）において、非正常抑制性Ｔ細胞活性が報告された。インターロイキンが変更された免疫機能及び線維症に寄与することによりＰＢＣの発病機序に役割を果たすことが報告された（Ｇ．Ｊ．Ｗｅｂｂら、Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１５ Ｎｏｖ；６４：４２－５２）。
【0265】
ＰＢＣの治療方法は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＳＡ）及びオベチコール酸（ＯＣＡ）を用いた胆汁酸治療法である。ＰＢＣにおいて両薬物の作用メカニズムは、ＦＸＲ及びＴＧＦＲ－５を活性化させて抗炎症性効果を発揮させるそれらの能力と関連している。しかしながら、ＵＤＣＡで治療された患者の約４０％で十分な生化学反応が達成されなかった。
【0266】
原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：ＰＳＣ）は、原因を知らない肝内／肝外胆道の炎症と線維化により引き起こされる慢性進行性胆汁うっ滞性肝臓疾患である。具体的には、胆管及び胆道の炎症性疾患として疾患が進行すると、線維化が起こり、胆管壁が厚くなりながら、狭くなったり狭窄する疾患である。まだ原因は不明であるが、遺伝的要因、環境的要因、これに関連する免疫反応など多様な因子が複合的な原因として推定されている。
【0267】
血液による肝機能検査において、ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ値の上昇、ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ値の上昇、ガンマグロブリン血症などが見られれば、原発性硬化性胆管炎と診断している。
【0268】
ＰＳＣの治療方法は、まだ明確に報告されておらず、肝移植手術が根本的に治療できる唯一の治療方法である。
【0269】
そこで、患者の利便性の確保及び副作用なしにＰＢＳ及びＰＳＣを治療することができる薬物の開発が依然として求められており、本発明による三重作用剤又はその持続型結合体及びＦＸＲ作用剤との併用；又は三重作用剤又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤との併用療法は前記疾患を治療するのに適している。
【0270】
本発明による組成物は、既存の非アルコール性脂肪肝疾患治療剤の副作用である体重増加がないか、又はその程度が相対的に低いことを特徴とすることができる。
【0271】
なお、前記組成物は（ａ）線維症マーカー（ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｍａｒｋｅｒ）であるコラーゲン－１ａの発現又は活性減少；（ｂ）炎症誘発マーカー（ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍａｒｋｅｒ）であるＴＮＦ－ａｌｐｈａ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－α）の発現又は活性減少；（ｃ）脂肪生成マーカー（ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ｍａｒｋｅｒ）であるＳＲＥＢＰ－１ｃ（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－１ｃ）の発現又は活性減少；（ｄ）肝臓内中性脂肪の減少；及び（ｅ）血液中のコレステロールの減少のような（ａ）～（ｅ）の特性のいずれか一つ以上の特性を行い、肝臓疾患を予防又は治療することができる。しかし、これに限定されるものではない。
【0272】
また、前記の組成物は、ＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を減少させて肝臓疾患、その例として非アルコール性脂肪肝疾患を予防又は治療することができる。
【0273】
また、前記組成物は、肝臓組織内線維症の指標として知られているヒドロキシプロリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎ）を減少させ、肝臓疾患、その例として非アルコール性脂肪肝疾患を予防又は治療することができる。
【0274】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含み得る。このような薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤は、非自然なものであってもよい。
【0275】
本発明において、用語「薬学的に許容可能な」とは、治療効果を示すことができる程度の十分な量と副作用を引き起こさないことを意味し、疾患の種類、患者の年齢、体重、健康、性別、患者の薬物に対する敏感度、投与経路、投与方法、投与回数、治療期間、配合又は同時用いられる薬物など、医学分野によく知られている要素に応じて当業者により容易に決定され得る。
【0276】
本発明のペプチドを含む薬学的組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。前記賦形剤は、特にこれに制限されないが、経口投与時には、結合剤、滑沢剤、崩解剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを用いることができ、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などを混合して用いることができ、局所投与用の場合には、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを用いることができる。
【0277】
本発明の組成物の剤形は、上述したような薬学的に許容可能な賦形剤と混合して多様に製造され得る。例えば、経口投与時には、錠剤、トローチ、カプセル、エリクサー、サスペンション、シロップ、ウエハなどの形態で製造することができ、注射剤の場合には、単位投薬アンプル又は多数回投薬形態で製造することができる。その他、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放型製剤などに剤形化することができる。
【0278】
一方、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシア、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート又は鉱物油などが用いられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、防腐剤などをさらに含み得る。
【0279】
また、本発明の薬学的組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌水溶液、非水性溶剤、凍結乾燥製剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれか一つの剤形を有することができる。
【0280】
また、前記組成物は、薬学的分野において通常の方法により患者の身体内投与に適した単位投与型の製剤、具体的には、タンパク質医薬品の投与に有用な製剤形態に剤形化させて当業界において通常に用いる投与方法を用いて経口、又は皮膚、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄膜腔内、心室内、肺、経皮、皮下、腹内、鼻腔内、消化管内、局所、舌下、膣内又は直腸経路を含む非経口投与経路により投与されてもよいが、これらに限定されるものではない。
【0281】
また、前記三重作用剤又はその持続型結合体は、生理食塩水又は有機溶媒のように薬剤として許容された種々の担体（ｃａｒｒｉｅｒ）と混合して用いられ、安定性や吸収性を増加させるために、グルコース、スクロース又はデキストランのような炭水化物、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）又はグルタチオンのような抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ）、キレート剤、低分子タンパク質又は他の安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）などが薬剤として用いられる。
【0282】
本発明の薬学的組成物の投与量と回数は、治療する疾患、投与経路、患者の年齢、性別及び体重及び疾患の重症度等の種々の関連因子と共に、活性成分である薬物の種類に応じて決定される。具体的には、本発明の組成物は、前記ペプチド又はこれを含む持続型結合体を薬学的有効量で含むものであってもよいが、これに制限されない。
【0283】
前記ペプチド又は持続型結合体を薬学的有効量で含むことは、ペプチド又は持続型結合体による目的とする薬理活性（例えば、肝臓疾患の予防、改善又は治療）を得る程度を意味し、また投与される個体において毒性又は副作用が起きなかったり、微々たる水準で薬学的に許容される水準を意味することができるが、これに限定されない。このような薬学的有効量は、投与回数、患者、剤形などを総合的に考慮して決定することができる。
【0284】
特にこれに制限されないが、本発明の前記薬学的組成物は、前記成分（有効成分）を０．０１～９９％重量対体積で含有することができる。
【0285】
本発明の組成物の総有効量は、単一投与量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）で患者に投与されてもよく、多重投与量（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅ）で長期間投与される分割治療方法（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）により投与されてもよい。本発明の薬学的組成物は、疾患の程度に応じて有効成分の含量を異にすることができる。具体的には、本発明のペプチド又は結合体の好ましい全体用量は、１日に患者体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ～５００ｍｇであってもよいが、これに限定されない。しかし、前記結合体の用量は、薬学的組成物の投与経路及び治療回数だけでなく、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食物及び排泄率等、多様な要因を考慮して患者に対する有効投与量が決定されるため、このような点を考慮すると、当分野の通常の知識を有する者であれば、前記本発明の組成物の特定の用途に応じた適切な有効投与量を決定し得る。本発明による薬学的組成物は、本発明の効果を奏する限り、その剤形、投与経路及び投与方法に特に制限されない。
【0286】
本発明の三重作用剤又はその持続型結合体は、ＦＸＲ作用剤、又はＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤と適切な割合で併用投与することができる。例えば、一回の投与量を基準に本発明の三重作用剤又はその持続型結合体は、約０．１～約１００ｍｇ、約０．５～約８０ｍｇ、約１～約６０ｍｇ、約１～約２５ｍｇ、約５～約２０ｍｇ、又は約１０～約１５ｍｇで投与され、ＦＸＲ作用剤は約１～約１００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約５～約２５０ｍｇ、約５～約５０ｍｇ、約５～約４０ｍｇ、約５～約４０ｍｇ、約５～約２５ｍｇ、約５～約３０ｍｇ，約９０～約２５０ｍｇ、約１４０～約２５０ｍｇ、約１４０～約２００ｍｇで投与され、ＡＣＣ阻害剤は約１～１０００ｍｇ、約５～約１０００ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約５～約５０ｍｇ、約５～約３０ｍｇ、約５～約７５０ｍｇ、約１０～約５５０ｍｇで投与されてもよいが、これに限定されない。
【0287】
本発明の三重作用剤又はその持続型結合体はＦＸＲ作用剤、又はＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤と適切な割合で併用投与され、優れた肝臓疾患治療効果を示すことができる。
【0288】
本発明の薬学的組成物は生体内持続性及び力価に優れ、本発明の薬学的製剤の投与回数及び頻度を顕著に減少させることができるが、これに制限されない。
【0289】
本発明を具現するもう一つの態様は、ＦＸＲ作用剤と併用することを特徴とする前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）を含む、肝臓疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【0290】
もう一つの具体例として、前記薬学的組成物はさらにＡＣＣ阻害剤と併用することを特徴とすることができる。
【0291】
前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ作用剤を含む組成物、予防、治療、肝臓疾患及び薬学的組成物については、前述の通りである。
【0292】
本発明を具現するもう一つの態様は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、肝臓疾患の予防又は治療方法を提供する。
【0293】
本発明を具現するもう一つの態様は、（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤、及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤を、これを必要とする個体に投与する段階を含む肝臓疾患の予防又は治療方法であってもよい。
【0294】
本発明を具現するもう一つの態様は、肝臓疾患の治療が必要な個体に、薬学的有効量で（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）を投与する段階、及び（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤を投与する段階を含み、前記（ｉ）と（ｉｉ）の段階は順次、逆順又は同時に行われる肝臓疾患の予防又は治療方法を提供する。
【0295】
本発明を具現するもう一つの態様は、肝臓疾患の治療が必要な個体に、薬学的有効量で（ｉ）グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）を投与する段階；（ｉｉ）ＦＸＲ作用剤を投与する段階；及び（ｉｉｉ）ＡＣＣ阻害剤を含み、前記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の段階は、順次、逆順又は同時に行われる肝臓疾患の予防又は治療方法を提供する。
【0296】
本発明の予防又は治療方法の各薬効成分を投与する各段階は、どの順序で行われても差し支えなく、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉ）は順序を意味するものではなく、有効成分を区分するものであり、各段階は順次、逆順又は同時に行われてもよいが、これに限定されるものではない。
【0297】
前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ作用剤を含む組成物、予防、治療、肝臓疾患及び薬学的組成物については、前述の通りである。
【0298】
本発明において前記個体は、肝臓疾患が疑われる個体であり、前記肝臓疾患の疑いのある個体は、当該疾患が発病しているか、又は発病し得るヒトを含むラット、家畜などを含むほ乳動物を意味するが、本発明のグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ａ）ＦＸＲ作用剤、又は（ｂ）ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む前記組成物で治療可能な個体は制限なく含まれる。また、本発明のグルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ａ）ＦＸＲ作用剤、又は（ｂ）ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む薬学的組成物を肝臓疾患の疑いのある個体に投与することにより、個体を効率的に治療することができる。肝臓疾患については、前記の通りである。
【0299】
本発明の方法は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ａ）ＦＸＲ作用剤、又は（ｂ）ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む組合せ物又は薬学的組成物を薬学的有効量で投与することを含むことができる。本発明による方法は、グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）；及び（ａ）ＦＸＲ作用剤又は（ｂ）ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を一つの製剤として投与し、又は個別製剤を同時、個別、順次又は逆順に投与するものであってもよいが、これに限定されない。
【0300】
本発明の用語、「投与」は任意の適切な方法で患者（個体）に所定の物質を導入することを意味する。前記三重作用剤又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ阻害剤の投与経路は特にこれに制限されないが、前記三重作用剤又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ阻害剤が生体内の標的に到達できる任意の一般的な経路を通じて投与でき、例えば、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与などが挙げられる。
【0301】
本発明の方法において、前記三重作用剤又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ阻害剤は同一の投与経路で投与されるか、又は互いに異なる投与経路で投与されてもよく、併用投与される薬物の投与経路は互いに独立的であってもよい。
【0302】
これに限定されないが、本発明の三重作用剤又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤；又は三重作用剤又はその持続型結合体、ＦＸＲ作用剤及びＡＣＣ阻害剤を含む組成物は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、又は１ヶ月間に１回投与することができるが、これに限定されない。
【0303】
一方、ＦＸＲ作用剤、及びＡＣＣ阻害剤は、本発明の三重作用剤又はその持続型結合体又はこれを含む組成物と併用投与されることにより、肝臓疾患予防又は治療効果を発揮できる限り、投与頻度は制限されないが、例えば、１日に１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、４週間に１回、又は１ヶ月間に１回投与することができる。なお、前記三重作用剤又はその持続型結合体と同一の間隔で投与されてもよく、又は異なる間隔、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、又は１０日以上の間隔をおいて投与されてもよいが、これに限定されるものではない。
【0304】
適した総１日使用量は正しい医学的判断の範囲内で処置医により決定され、１回又は数回に分けて投与できる。しかし、本発明の目的上、特定患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によって他の製剤が用いられるかどうかをはじめとする具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に用いられたり同時に用いられる薬物をはじめとする多様な因子と医薬分野によく知られている類似因子により異なって適用することが好ましい。
【0305】
本発明を具現するもう一つの態様は、前記組合せ物、前記疾患の予防又は治療用の薬学的組成物、又は前記薬学的キットを、これを必要とする個体に投与及び／又は使用する段階を含む肝臓疾患の予防又は治療方法を提供する。
【0306】
前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ作用剤を含む組合せ物、キット、組成物、予防、治療、肝臓疾患及び薬学的組成物については、前述の通りである。
【0307】
本発明を具現するもう一つの態様は、前記組合せ物、薬学的組成物、又は薬学的キットの肝臓疾患の予防又は治療用途及び／又は肝臓疾患の予防又は治療のための薬剤の製造のための用途を提供する。
【0308】
前記グルカゴン受容体、ＧＬＰ－１受容体、及びＧＩＰ受容体に対して活性を有する物質（三重作用剤）又はその持続型結合体（三重作用性持続型結合体）、ＦＸＲ作用剤、ＡＣＣ作用剤を含む組合せ物、キット、組成物、予防、治療、肝臓疾患及び薬学的組成物については、前述の通りである。
【0309】
以下、下記実施例により本発明をより詳しく説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【0310】
実施例１：三重活性体の製造
ＧＬＰ－１受容体、ＧＩＰ受容体及びグルカゴン受容体のすべてに活性を示す三重活性体を製造し、下記表１にその配列を示した。
ＧＬＰ－１受容体、ＧＩＰ受容体及びグルカゴン受容体のすべてに活性を示す三重活性体を製造し、下記表１にその配列を示した。
【0311】
【表1】
【0312】
前記表１に記載された配列においてＸと表記されたアミノ酸は、非天然型アミノ酸であるＡｉｂ（２－アミノイソ酪酸（２－ａｍｉｎｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ））であり、アミノ酸記号の下線は、下線を引いた当該アミノ酸対の側鎖の間にラクタム環が形成されたことを指す。なお、前記表１においてＣＡは、４－イミダゾアセチル（４－ｉｍｉｄａｚｏａｃｅｔｙｌ）を意味する。
【0313】
実施例２：三重活性体の持続型結合体の製造
両末端にそれぞれマレイミド基及びアルデヒド基を有する１０ｋＤａのＰＥＧ、即ち、マレイミド－ＰＥＧ－アルデヒド（１０ｋＤａ、ＮＯＦ、日本）を実施例１の三重活性体（配列番号２１、２２、４２、４３、５０、７７、９６）のシステイン残基にペギル化させるために、三重活性体とマレイミド－ＰＥＧ－アルデヒドのモル比を１：１～３、タンパク質の濃度を１～５ｍｇ／ｍｌにして低温で０．５～３時間反応させた。この時、反応は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）に２０～６０％のイソプロパノールが添加された環境下で行われた。具体的には、三重活性体とポリエチレングリコールリンカーの連結体を製造するために、両末端の水素がそれぞれ３－（３－マレイミドプロピオンアミド）プロピル基及び３－オキソプロピル基（プロピオンアルデヒド基）で置換された分子量１０ｋＤａの線形改質ポリエチレングリコールであるマレイミド－ＰＥＧ－アルデヒド（日本ＮＯＦ社）を前記三重活性体のシステイン残基に反応させることにより、三重活性体をマレイミド－ＰＥＧ－アルデヒドのマレイミド側の末端にペギル化させた。
両末端にそれぞれマレイミド基及びアルデヒド基を有する１０ｋＤａのＰＥＧ、即ち、マレイミド－ＰＥＧ－アルデヒド（１０ｋＤａ、ＮＯＦ、日本）を実施例１の三重活性体（配列番号２１、２２、４２、４３、５０、７７、９６）のシステイン残基にペギル化させるために、三重活性体とマレイミド－ＰＥＧ－アルデヒドのモル比を１：１～３、タンパク質の濃度を１～５ｍｇ／ｍｌにして低温で０．５～３時間反応させた。この時、反応は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）に２０～６０％のイソプロパノールが添加された環境下で行われた。具体的には、三重活性体とポリエチレングリコールリンカーの連結体を製造するために、両末端の水素がそれぞれ３－（３－マレイミドプロピオンアミド）プロピル基及び３－オキソプロピル基（プロピオンアルデヒド基）で置換された分子量１０ｋＤａの線形改質ポリエチレングリコールであるマレイミド－ＰＥＧ－アルデヒド（日本ＮＯＦ社）を前記三重活性体のシステイン残基に反応させることにより、三重活性体をマレイミド－ＰＥＧ－アルデヒドのマレイミド側の末端にペギル化させた。
【0314】
反応が終了した後、前記反応液をＳＰセファロースＨＰ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国）に適用してシステインにモノペギル化された三重活性体を精製した。
【0315】
次に、前記精製されたモノ－ペギル化された三重活性体と免疫グロブリンＦｃ（配列番号１３８のホモ二量体）を、モル比を１：１～５、タンパク質の濃度を１０～５０ｍｇ／ｍｌにして４～８℃で１２～１８時間反応させた。反応は、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０）に還元剤である１０～５０ｍＭシアノ水素化ホウ素ナトリウムと１０～３０％のイソプロパノールが添加された環境下で行われた。反応が終了した後、前記反応液をブチルセファロースＦＦ精製カラム（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国）とＳｏｕｒｃｅ ＩＳＯ精製カラム（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国）に適用し、三重活性体と免疫グロブリンＦｃを含む結合体を精製した。精製されたこの持続型結合体は、分子内で三重活性体ペプチド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーとＦｃ二量体が１：１：１のモル比で共有結合連結された構造であり、ＰＥＧリンカーはＦｃ二量体の二つのポリペプチド鎖中の一つの鎖にのみ連結されている。
【0316】
一方、前記免疫グロブリンＦｃは、配列番号１３８のアミノ酸配列（２２１個のアミノ酸で構成される）を有するモノマー２個が、各モノマーの３番アミノ酸であるシステインの間にジスルフィド結合を通じてホモ二量体を形成し、前記ホモ二量体のモノマーはそれぞれ独立して３５番と９５番のシステイン間の内部のジスルフィド結合及び１４１番及び１９９番のシステイン間の内部のジスルフィド結合が形成されたものである。具体的には、免疫グロブリンＦｃは、Ｎ末端にＰｒｏ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ配列のヒンジ領域を有する免疫グロブリンＦｃ切片（配列番号１３８の鎖の二つがジスルフィド結合で連結されたホモ二量体）を使用して国際公開特許ＷＯ２００７／０２１１２９に記載された方法で製造した。
【0317】
製造後、逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーで分析した純度は９５％以上であった。
【0318】
ここで、配列番号２１の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号２１と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号２１の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0319】
ここで、配列番号２２の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号２２と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号２２の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0320】
ここで、配列番号４２の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号４２と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号４２の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0321】
ここで、配列番号４３の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号４３と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号４３の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0322】
ここで、配列番号５０の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号５０と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号５０の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0323】
ここで、配列番号７７の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号７７と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号７７の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0324】
ここで、配列番号９６の三重活性体及び免疫グロブリンＦｃがＰＥＧを通じて連結された結合体を、「配列番号９６と免疫グロブリンＦｃを含む結合体」あるいは「配列番号９６の持続型結合体」と命名し、これらは本願において混用され得る。
【0325】
実施例３：三重活性体及びその持続型結合体のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性の測定
前記実施例１及び２で製造された三重活性体とその持続型結合体の活性を測定するためにＧＬＰ－１受容体、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体、及びＧＩＰ受容体がそれぞれ形質転換された細胞株を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞活性を測定する方法を用いた。
前記実施例１及び２で製造された三重活性体とその持続型結合体の活性を測定するためにＧＬＰ－１受容体、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体、及びＧＩＰ受容体がそれぞれ形質転換された細胞株を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞活性を測定する方法を用いた。
【0326】
前記各細胞株は、ＣＨＯ（ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ）にヒトＧＬＰ－１受容体、ヒトＧＣＧ受容体及びヒトＧＩＰ受容体遺伝子をそれぞれ発現するように形質転換されたものであり、ＧＬＰ－１、ＧＣＧ及びＧＩＰの活性を測定するのに適している。従って、各部分に対する活性をそれぞれの形質転換細胞株を用いて測定した。
【0327】
前記実施例１と２で製造された三重活性体とその持続型結合体のＧＬＰ－１活性の測定のために、ヒトＧＬＰ－１を５０ｎＭから４倍ずつ０．００００４８ｎＭまで連続的に希釈し、前記実施例１と２で製造された三重活性体とその持続型結合体を４００ｎＭから４倍ずつ０．０００３８ｎＭまで連続的に希釈した。前記培養されたヒトＧＬＰ－１受容体が発現されたＣＨＯ細胞から培養液を除去し、連続的に希釈された各物質を５μｌずつ前記細胞に添加した後、ｃＡＭＰ抗体が含まれた緩衝液を５μｌずつ追加した後、１５分間常温で培養した。その後、細胞溶解緩衝液（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）が含まれたｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｉｘを１０μｌずつ加えて細胞を溶解させ、９０分間常温で反応させた。前記反応が完了した細胞溶解物をＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）に適用して蓄積されたｃＡＭＰを通じてＥＣ50値を算出した後、互いに比較した。ヒトＧＬＰ－１比相対力価は下記表２と表３に示す。
【0328】
前記実施例１と２で製造された三重活性体とその持続型結合体のＧＣＧ活性の測定のために、ヒトＧＣＧを５０ｎＭから４倍ずつ０．００００４８ｎＭまで連続的に希釈し、前記実施例１と２で製造された三重活性体とその持続型結合体を４００ｎＭから４倍ずつ０．０００３８ｎＭまで連続的に希釈した。前記培養されたヒトＧＣＧ受容体が発現されたＣＨＯ細胞から培養液を除去し、連続的に希釈された各物質を５μｌずつ前記細胞に添加した後、ｃＡＭＰ抗体が含まれた緩衝液を５μｌずつ追加した後、１５分間常温で培養した。その後、細胞溶解緩衝液（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）が含まれたｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｉｘを１０μｌずつ加えて細胞を溶解させ、９０分間常温で反応させた。前記反応が完了した細胞溶解物をＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）に適用して蓄積されたｃＡＭＰを通じてＥＣ50値を算出した後、互いに比較した。ヒトＧＣＧ比相対力価は下記表２と表３に示す。
【0329】
前記実施例１と２で製造された三重活性体とその持続型結合体のＧＩＰ活性の測定のために、ヒトＧＩＰを５０ｎＭから４倍ずつ０．００００４８ｎＭまで連続的に希釈し、前記実施例１と２で製造された三重活性体とその持続型結合体を４００ｎＭから４倍ずつ０．０００３８ｎＭまで連続的に希釈した。前記培養されたヒトＧＩＰ受容体が発現されたＣＨＯ細胞から培養液を除去し、連続的に希釈された各物質を５μｌずつ前記細胞に添加した後、ｃＡＭＰ抗体が含まれた緩衝液を５μｌずつ追加した後、１５分間常温で培養した。その後、細胞溶解緩衝液（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）が含まれたｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｉｘを１０μｌずつ加えて細胞を溶解させ、９０分間常温で反応させた。前記反応が完了した細胞溶解物をＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）に適用して蓄積されたｃＡＭＰを通じてＥＣ50値を算出した後、互いに比較した。ヒトＧＩＰ比相対力価は下記表２と表３に示した。
【0330】
【表2】
【0331】
【表3】
【0332】
前記で製造した三重活性体又はその持続型結合体は、ＧＬＰ－１受容体、ＧＩＰ受容体及びグルカゴン受容体を全て活性化させる三重活性体として機能を有するところ、目的とする疾患の治療的物質として利用できる。
【0333】
実施例４：肝臓疾患の治療効果の確認
前記実施例で製造された三重活性体の持続型結合体とＦＸＲ（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）作用剤、又は三重活性体の持続型結合体とＦＸＲ（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）作用剤及びＡＣＣ（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）阻害剤の複合投与による肝臓疾患の代表的な例であるＮＡＳＨ及び線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）の改善効能を確認するために、ＮＡＳＨ及びｆｉｂｒｏｓｉｓモデルとして知られるコリン欠乏、高脂肪及び高コレステロール食餌に誘導されたＣＤ－ＨＦＤ（Ｃｈｏｌｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）マウスモデルを使用した。ＣＤ－ＨＦＤは脂肪肝炎及びｆｉｂｒｏｓｉｓを誘発することが知られている。簡単に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに８週間ＣＤ－ＨＦＤを行い、モデルを誘導した。
前記実施例で製造された三重活性体の持続型結合体とＦＸＲ（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）作用剤、又は三重活性体の持続型結合体とＦＸＲ（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）作用剤及びＡＣＣ（ａｃｅｔｙｌａ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）阻害剤の複合投与による肝臓疾患の代表的な例であるＮＡＳＨ及び線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）の改善効能を確認するために、ＮＡＳＨ及びｆｉｂｒｏｓｉｓモデルとして知られるコリン欠乏、高脂肪及び高コレステロール食餌に誘導されたＣＤ－ＨＦＤ（Ｃｈｏｌｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈｉｇｈ ｆａｔ ｄｉｅｔ）マウスモデルを使用した。ＣＤ－ＨＦＤは脂肪肝炎及びｆｉｂｒｏｓｉｓを誘発することが知られている。簡単に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに８週間ＣＤ－ＨＦＤを行い、モデルを誘導した。
【0334】
三重活性体の持続型結合体の代表例として配列番号４２の三重活性体の持続型結合体、ＦＸＲ作用剤の代表例としてシロフェキサー（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＡＣＣ阻害剤の代表例としてフィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）を選択して実験を行った。シロフェキサー及びフィルソコスタットはＭＣＥ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）から購入した。
【0335】
４－１：ＮＡＳＨ及びｆｉｂｒｏｓｉｓマウスにおいてＮＡＳＨ改善効果を確認
前記誘導された動物モデルは、賦形剤対照群、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体（２．６ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、皮下）単独投与群、ＦＸＲ作用剤の単独投与群（４．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）、ＡＣＣ阻害剤の単独投与群（５１．１ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体（２．６ｎｍｏ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、皮下）とＦＸＲ作用剤（４．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）複合投与群、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体（２．６ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、皮下）とＡＣＣ阻害剤（５１．１ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）及びＦＸＲ作用剤（４．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）の三重複合投与群に分け、６週間繰り返し投与を行った。 ６週間繰り返し投与した後、解剖を通じて取得した各マウスの肝組織にＨ＆Ｅ染色を行った後、ＮＡＳＨ効能評価法としてよく知られているＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を求めた。
前記誘導された動物モデルは、賦形剤対照群、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体（２．６ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、皮下）単独投与群、ＦＸＲ作用剤の単独投与群（４．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）、ＡＣＣ阻害剤の単独投与群（５１．１ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体（２．６ｎｍｏ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、皮下）とＦＸＲ作用剤（４．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）複合投与群、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体（２．６ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、皮下）とＡＣＣ阻害剤（５１．１ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）及びＦＸＲ作用剤（４．３ｍｍｏｌ／ｋｇ、ＱＤ、経口）の三重複合投与群に分け、６週間繰り返し投与を行った。 ６週間繰り返し投与した後、解剖を通じて取得した各マウスの肝組織にＨ＆Ｅ染色を行った後、ＮＡＳＨ効能評価法としてよく知られているＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を求めた。
【0336】
ここで、ＱＤは１日１回、Ｑ２Ｄは２日に１回投与を意味する。
【0337】
図１のように三重活性体の持続型結合体を６週間繰り返し投与した結果、ＣＤ－ＨＦＤ賦形剤対照群比、ＮＡＳがＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤の単独投与群より有意に減少したことを確認した。それだけでなく、三重活性体の持続型結合体をＦＸＲ作用剤と複合投与又はＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤と三重複合投与時、ＮＡＳがより効果的に改善されたことが観察できた。
【0338】
これにより、三重活性体又はその持続型結合体のＮＡＳＨ治療効能がＦＸＲ作用剤との複合投与、又はＦＸＲ作用剤とＡＣＣ阻害剤との三重複合投与で、より改善できることが確認できた。
【0339】
４－２：ＮＡＳＨ及びｆｉｂｒｏｓｉｓマウスにおけるｆｉｂｒｏｓｉｓ指標改善効果の確認
前記で確認した三重活性体の持続型結合体及びＦＸＲ作用剤の複合投与、そして三重活性体の持続型結合体、ＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤の三重複合投与のｆｉｂｒｏｓｉｓ治療効能を確認するために、ＣＤ－ＨＦＤマウスモデルの肝組織における浸潤型ｆｉｂｒｏｓｉｓ指標として知られるｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ含量を測定した。
前記で確認した三重活性体の持続型結合体及びＦＸＲ作用剤の複合投与、そして三重活性体の持続型結合体、ＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤の三重複合投与のｆｉｂｒｏｓｉｓ治療効能を確認するために、ＣＤ－ＨＦＤマウスモデルの肝組織における浸潤型ｆｉｂｒｏｓｉｓ指標として知られるｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ含量を測定した。
【0340】
具体的には、前記で確認した三重活性体の持続型結合体の代表例である配列番号４２の三重活性体の持続型結合体の単独投与群、ＦＸＲ作用剤の単独投与群、ＡＣＣ阻害剤の単独投与群、配列番号４２の三重活性体の持続型結合体とＦＸＲ作用剤の複合投与群、そして配列番号４２の三重活性体の持続型結合体とＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤の三重複合投与群のＣＤ－ＨＦＤマウスモデルの肝組織でｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ含量を測定した。
【0341】
その結果、三重活性体の持続型結合体の投与は、ＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤の単独投与群よりｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅの含量をさらに減少させた。また、三重活性体の持続型結合体の投与により有意に減少したｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ含量がＦＸＲ作用剤との複合投与、そしてＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲ作用剤の三重複合投与時、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ含量がより効果的に減少したことが観察できた（図２）。
【0342】
これにより、本発明の三重活性体又はその持続型結合体のｆｉｂｒｏｓｉｓ治療効能がＦＸＲ作用剤との複合投与、又はＦＸＲ作用剤とＡＣＣ阻害剤との三重複合投与で、より効果的に改善できることを確認することができた。
【0343】
前記のような結果は、本発明の三重活性体又はその持続型結合体がＦＸＲ作用剤との複合投与、又はＦＸＲ作用剤とＡＣＣ阻害剤との三重複合投与により多様な非アルコール性脂肪肝疾患の治療効果をより改善できることを示唆することであり、新たな複合投与製剤、又は三重複合投与製剤として利用できることを示唆することである。
【0344】
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施されうることが理解できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は前記詳細な説明よりは、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導かれるあらゆる変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈すべきである。
【図1】
【図2】
【図】
【配列表】
【国際調査報告】