(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-17
(54)【発明の名称】アミノフランの調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 307/68 20060101AFI20230809BHJP
【ＦＩ】
C07D307/68
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023504394
(86)(22)【出願日】2021-07-20
(85)【翻訳文提出日】2023-03-09
(86)【国際出願番号】 EP2021070212
(87)【国際公開番号】W WO2022018057
(87)【国際公開日】2022-01-27
(31)【優先権主張番号】20187433.6
(32)【優先日】2020-07-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591063187
【氏名又は名称】バイエル アクチェンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】セルギー・パゼノク
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンフリート・エッツェル
(57)【要約】
本発明は、一般式（I）の4－アミノフランおよびその塩を調製するための新規な方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（I）の化合物およびその塩を調製する方法であって、【化1】
R1は、CF3、CF2H、C2F5、CF2Cl、CCl3、COO（C1～C4）アルキル、COOHであり、
R2は、H、CH3CO、CCl3CO、CF3CO、フェニル－CO、CH3OCO、（CH3）3COCO、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHであり、
第1のステップにおいて、一般式（II）
【化2】
R1は上記の定義を有する）の化合物を、一般式R5－NH2（V）のアミンを用いて、一般式（III）
【化3】
次いで、第2の反応ステップにおいて、これらを脱水試薬の存在下で反応させて、一般式（I）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項2】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：R1は、CF3、CF2H、CF2Cl、C2F5、CCl3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、CF3CO、CH3CO、CCl3CO、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CH、CH3OCO、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R5は、H、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHである。
【請求項3】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：R1は、CF3、CF2H、CCl3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、COCF3、COCH3、COCCl3、フェニル－CH2、（ジフェニル）CH、CH3OCO、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R5は、Hである。
【請求項4】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：R1は、CF3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、COCF3、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
【請求項5】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、Hであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
【請求項6】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の定義が以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の方法：R1は、COOCH3であり、
R2は、Hであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
【請求項7】
前記反応が室温で行われることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトニトリル、N，N－ジメチルアセトアミド、トルエン、またはクロロベンゼンであることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記脱水試薬が、SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ClCOCOCl、（CF3CO）2、P4O10、SO2F2、オルトギ酸トリメチル、およびオルトギ酸トリエチル、またはHClであることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記脱水試薬が、SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、またはClCOCOClであることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記脱水試薬が、SOCl2、POCl3、ClCOCOCl、またはホスゲンであることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般式（I）の4－アミノフランおよびその塩を調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【0002】
一般式（I）（特にR1＝COOMe）の4－アミノフランは、農薬活性成分（国際公開第2018／228985号パンフレット参照）および医薬活性成分（例えば、DNA結合剤：Woods，Craig R．ら、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters、12（18）、2647－2650；2002）の重要な前駆体である。
【0003】
一般式（I）の4－アミノフランは、テトラヒドロフランカルボン酸およびジヒドロフランカルボン酸、ならびにエステルの調製のための出発材料となる。今日まで、式（I）のこれらの化合物は、臭素化、脱ハロゲン化、カップリング反応、および脱保護を含む多段階合成によって調製されてきた。（F．Brucoliら、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、20（6）、2019－2024；2012参照）。
スキーム1：
a）BR2、AlCl3；b）Zn、NH4Cl；c）CuI／（CH3NHCH2）2、Boc－NH2、K2CO3 d）Boc保護基の除去
スキーム1：
【化1】
【0004】
上記の合成は、原子経済性が低いこと（臭素化および脱ハロゲン化）、亜鉛などの重金属の使用、ならびにBoc－アミンなどの保護基の使用など、多数の欠点を有する。Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、20（6）、2019－2024；2012に記載の方法はさらに、金属含有（例えば、ヨウ化銅（I））触媒の使用を必要とする。
【0005】
これらの欠点により、一般式（I）の化合物を調製する方法は、非経済的であり、したがって非常に高価である。
【0006】
F．Wolterら（Organic Letters、11（13）、2804－2807；2009）は、特に（PhO3）2P（O）N3を使用した2，4－フランジカルボン酸ジメチルのクルチウス転位によって、一般式（I）のアミノフランを調製するための別の方法を記載している。この方法は、有機アジドの爆発性が高いため、工業用途には適さない。
【0007】
一般式（I）のいくつかの化合物、例えばR1＝CF3であり、R2＝NHアリールである化合物が、European Journal of Organic Chemistry 2018、3853－3861に記載されている。しかし、この化合物は、いくつかの成分の混合物中で検出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第2018／228985号パンフレット
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Woods，Craig R．ら、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters、12（18）、2647－2650；2002
【非特許文献2】F．Brucoliら、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、20（6）、2019－2024；2012
【非特許文献3】F．Wolterら（Organic Letters、11（13）、2804－2807；2009）
【非特許文献4】European Journal of Organic Chemistry 2018、3853－3861
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
上記の先行技術に照らして、本発明の目的は、費用効果が高く、工業規模で使用することができる、指定された化合物を調製する方法を見出すことである。これらの化合物を高収率および高純度で得ることも望ましく、その結果、これらの化合物をさらなる複雑な精製に供する必要がない。
【課題を解決するための手段】
【0011】
簡単で、費用効果が高く、大量生産されるという上記の目的は、一般式（I）の化合物およびその塩を調製する方法であって、
式中、
R1は、CF3、CF2H、C2F5、CF2Cl、CCl3、COO（C1～C4）アルキル、COOHであり、
R2は、H、CH3CO、CCl3CO、CF3CO、フェニル－CO、CH3OCO、（CH3）3COCO、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHであり、
第1のステップにおいて、一般式（II）
（式中、R3およびR4は、それぞれ独立して、HおよびC1～C4－アルキルであり、
R1は上記の定義を有する）の化合物を、一般式R5－NH2（V）のアミンを用いて、一般式（III）
（式中、R5は、H、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHである）の化合物に変換し、
次いで、第2の反応ステップにおいて、これらを脱水試薬の存在下で反応させて、一般式（I）の化合物を得ることを特徴とする、方法によって達成される。
【化2】
R1は、CF3、CF2H、C2F5、CF2Cl、CCl3、COO（C1～C4）アルキル、COOHであり、
R2は、H、CH3CO、CCl3CO、CF3CO、フェニル－CO、CH3OCO、（CH3）3COCO、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHであり、
第1のステップにおいて、一般式（II）
【化3】
R1は上記の定義を有する）の化合物を、一般式R5－NH2（V）のアミンを用いて、一般式（III）
【化4】
次いで、第2の反応ステップにおいて、これらを脱水試薬の存在下で反応させて、一般式（I）の化合物を得ることを特徴とする、方法によって達成される。
【発明を実施するための形態】
【0012】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、CF3、CF2H、CF2Cl、C2F5、CCl3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、CF3CO、CH3CO、CCl3CO、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CH、CH3OCO、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R5は、H、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHである。
R1は、CF3、CF2H、CF2Cl、C2F5、CCl3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、CF3CO、CH3CO、CCl3CO、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CH、CH3OCO、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R5は、H、フェニル、フェニル－CH2、（ジフェニル）CHである。
【0013】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基の特に好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、CF3、CF2H、CCl3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、COCF3、COCH3、COCCl3、Ph－CH2、（ジフェニル）CH、CH3OCO、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R5は、Hである。
R1は、CF3、CF2H、CCl3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、COCF3、COCH3、COCCl3、Ph－CH2、（ジフェニル）CH、CH3OCO、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、HまたはCH3であり、
R5は、Hである。
【0014】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基のとりわけ好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、CF3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、COCF3、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
R1は、CF3、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、H、COCF3、（CH3）3COCOであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
【0015】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基のさらにとりわけ好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、Hであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
R1は、COOCH3、COOC2H5であり、
R2は、Hであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
【0016】
一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）の化合物の基のさらにとりわけ好ましい定義は、以下の通りである：
R1は、COOCH3であり、
R2は、Hであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
式（I）の化合物を調製するための反応順序をスキーム2に示す。
スキーム2
R1は、COOCH3であり、
R2は、Hであり、
R3およびR4は、CH3であり、
R5は、Hである。
式（I）の化合物を調製するための反応順序をスキーム2に示す。
スキーム2
【化5】
【0017】
式（II）の化合物は、第1の反応ステップでアンモニアまたはアミン（一般式（V）の化合物）と反応して一般式（III）の化合物を形成し、次いで、この化合物を第2の反応ステップで一般式（I）の化合物に変換する。R1、R3、R4、およびR5が上記の定義を有する一般式（II）および（III）のいくつかの化合物が知られている。これらの化合物は、国際公開第2011／073100号パンフレット、国際公開第2011／073101号パンフレット、およびEuropean Journal of Organic Chemistry（2018）、2018（27－28）、3853－3861から公知の方法によって調製することができる。
【0018】
例として、以下の式（II）の化合物を挙げることができる。
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－1，1，1－トリフルオロプロパン－2－オン
3－（1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－1，1，1－トリフルオロプロパン－2－オン
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－2－オキソプロパン酸メチル
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－2－オキソプロパン酸エチル
【化6】
3－（1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－1，1，1－トリフルオロプロパン－2－オン
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－2－オキソプロパン酸メチル
3－（2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－イリデン）－2－オキソプロパン酸エチル
【0019】
例として、以下の式（III）の化合物を挙げることができる。
4－アミノ－1，1，1－トリフルオロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－1，1－ジフルオロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－1，1，1－トリクロロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸エチル
4－ベンジルアミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル
【化7】
4－アミノ－1，1－ジフルオロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－1，1，1－トリクロロ－5－ヒドロキシペンタ－3－エン－2－オン
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸エチル
4－ベンジルアミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル
【0020】
第2の反応ステップにおいて、式（III）の化合物を環化する。閉環は、SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ClCOCOCl、（CF3CO）2、P4O10、SO2F2、オルトギ酸トリメチル、およびオルトギ酸トリエチル、およびHClなどの脱水試薬の存在下で行われる。好ましい脱水試薬は、SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、およびClCOCOClである。とりわけ好ましい脱水試薬は、SOCl2、POCl3、ClCOCOCl、およびホスゲンである。
【0021】
SOCl2、POCl3、PCl3、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、およびClCOCOClなどの試薬を使用して、R2＝H、CH3、フェニル、フェニル－CH2、および（ジフェニル）CHである式（I）の化合物が得られる。前記化合物は、そのHCl塩の形態で形成される。
【0022】
一般式（I）の化合物がその塩の形態で、例えば塩酸塩として得られる場合、無塩の形態は、この塩を塩基、例えばトリエチルアミンで処理することによって得ることができる（実施例2参照）。
【0023】
（CF3CO）2Oなどの試薬を使用して、R2＝CF3COである式（I）の化合物が得られる。
【0024】
式（III）の化合物と環化試薬とのモル比は、約1：0．1～1：5、好ましくは1：0．5～1：3の範囲である。
【0025】
反応ステップ2は、通常、0℃～40℃の温度範囲で、場合により溶媒または希釈剤の存在下で行われる。反応は、好ましくは、溶媒中でほぼ室温（RT）で行われる。
【0026】
好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトニトリル、N，N－ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼンである。
方法および中間体の説明
実施例
方法および中間体の説明
実施例
【0027】
以下の実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
測定方法
生成物を、1H NMR分光法および／またはLC－MS（液体クロマトグラフィー質量分析法）によって特徴付けた。
NMRスペクトルを、フロープローブヘッド（容量60μl）を取り付けたBruker Avance 400を用いて測定した。個々の場合において、Bruker Avance II 600を用いてNMRスペクトルを測定した。
測定方法
生成物を、1H NMR分光法および／またはLC－MS（液体クロマトグラフィー質量分析法）によって特徴付けた。
NMRスペクトルを、フロープローブヘッド（容量60μl）を取り付けたBruker Avance 400を用いて測定した。個々の場合において、Bruker Avance II 600を用いてNMRスペクトルを測定した。
【0028】
実施例1
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩（式（I）の塩）
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル15．9g（0．1mol）をメタノール50mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。ここにSOCl2 17．7g（0．15mol）を0℃で2時間かけて添加した。混合物を10℃でさらに5時間撹拌し、沈殿を濾別し、メタノール5mlで洗浄し、乾燥させた。これにより、16．8g、95％の淡ベージュ色の結晶が得られた。
1H－NMR（400MHz，CDCl3）：δ10．07（3H， s，br．）；8．10（1H，d）；7．32（1H，d）；3．83（3H， s） ppm．
13C－NMR 158．0（s）；143．6（s）；140．2（d）；121．8（s）；114．5（d）；52．3（q） ppm．
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩（式（I）の塩）
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル15．9g（0．1mol）をメタノール50mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。ここにSOCl2 17．7g（0．15mol）を0℃で2時間かけて添加した。混合物を10℃でさらに5時間撹拌し、沈殿を濾別し、メタノール5mlで洗浄し、乾燥させた。これにより、16．8g、95％の淡ベージュ色の結晶が得られた。
1H－NMR（400MHz，CDCl3）：δ10．07（3H， s，br．）；8．10（1H，d）；7．32（1H，d）；3．83（3H， s） ppm．
13C－NMR 158．0（s）；143．6（s）；140．2（d）；121．8（s）；114．5（d）；52．3（q） ppm．
【0029】
実施例2
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩（式（I）の塩）の4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル（式（I）の無塩生成物）への変換
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩9．2gを酢酸エチル50mlに懸濁し、Et3N 15．7gを添加した。混合物をRTで3時間撹拌し、沈殿を濾別し、酢酸エチルを真空下で完全に濃縮した。これにより、79～81℃の融点を有する、6．96g、95％のベージュ色の結晶が得られた。
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7．24（1H，d）；6．8（1H，d）；4．3（2H，s）3．75（3H，s） ppm．
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩（式（I）の塩）の4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル（式（I）の無塩生成物）への変換
4－アミノフラン－2－カルボン酸メチル塩酸塩9．2gを酢酸エチル50mlに懸濁し、Et3N 15．7gを添加した。混合物をRTで3時間撹拌し、沈殿を濾別し、酢酸エチルを真空下で完全に濃縮した。これにより、79～81℃の融点を有する、6．96g、95％のベージュ色の結晶が得られた。
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ：7．24（1H，d）；6．8（1H，d）；4．3（2H，s）3．75（3H，s） ppm．
【0030】
実施例3
4－［（2，2，2－トリフルオロアセチル）アミノ］フラン－2－カルボン酸メチル
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル1．59g（0．01mol）をジクロロメタン50mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。ここに（CF3CO）2O 2mlを0℃で2時間かけて添加した。混合物を10℃でさらに5時間撹拌し、水20mlを添加した。混合物を室温（RT）で5時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を濃縮した。沈殿をジイソプロピルエーテル5mlとともに撹拌し、濾別した。これにより、1mgの生成物がベージュ色の固体として得られた。
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ11．76（1H，s，br．）；8．26（1H，d）；7．24（1H，d）；3．76（3H，s） ppm．
13C－NMR 158．2（s）；154．1（s，q）；142．5（s）；137．4（d）；124．7（s）；115．8 （s）；112．1 （d）；52．3（q） ppm．
4－［（2，2，2－トリフルオロアセチル）アミノ］フラン－2－カルボン酸メチル
4－アミノ－5－ヒドロキシ－2－オキソペンタ－3－エン酸メチル1．59g（0．01mol）をジクロロメタン50mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。ここに（CF3CO）2O 2mlを0℃で2時間かけて添加した。混合物を10℃でさらに5時間撹拌し、水20mlを添加した。混合物を室温（RT）で5時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を濃縮した。沈殿をジイソプロピルエーテル5mlとともに撹拌し、濾別した。これにより、1mgの生成物がベージュ色の固体として得られた。
1H－NMR（400 MHz，CDCl3）：δ11．76（1H，s，br．）；8．26（1H，d）；7．24（1H，d）；3．76（3H，s） ppm．
13C－NMR 158．2（s）；154．1（s，q）；142．5（s）；137．4（d）；124．7（s）；115．8 （s）；112．1 （d）；52．3（q） ppm．
【国際調査報告】