特表 2023-535453 キナゾリノンＨＳＤ１７Ｂ１３阻害剤とその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-17

(54)【発明の名称】キナゾリノンＨＳＤ１７Ｂ１３阻害剤とその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/88 20060101AFI20230809BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20230809BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20230809BHJP

【ＦＩ】

C07D239/88 CSP

A61P3/00

A61P1/16

A61P9/00

A61K31/517

C07D401/12

C07D401/14

C07D403/12

A61K31/519

C07D487/04 143

C07D495/04 105Z

C07D413/06

C07D417/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023504746

(86)(22)【出願日】2021-07-23

(85)【翻訳文提出日】2023-03-20

(86)【国際出願番号】 US2021042999

(87)【国際公開番号】W WO2022020730

(87)【国際公開日】2022-01-27

(31)【優先権主張番号】63/056,168

(32)【優先日】2020-07-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/113,557

(32)【優先日】2020-11-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523025056

【氏名又は名称】イニファーム，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】オディンゴ，ジョシュア

(72)【発明者】

【氏名】アナンダン，サンパース クマル

(72)【発明者】

【氏名】シュー，ヘザー ケイ ウェブ

(72)【発明者】

【氏名】フローリオ，ヴィンセント

(72)【発明者】

【氏名】タントリ，スブラマニアム ジャナルダン

(72)【発明者】

【氏名】デュライスワミ，アシサヤマニ ジェヤラージ

(72)【発明者】

【氏名】クップサミィ，バラシィ モーハン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C071

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF01

4C050GG03

4C050GG04

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063CC31

4C063CC42

4C063CC47

4C063CC52

4C063CC62

4C063DD12

4C063DD22

4C063DD26

4C063DD31

4C063EE01

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF05

4C071GG01

4C071GG03

4C071HH08

4C071HH17

4C071JJ01

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC28

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA75

4C086ZC21

4C086ZC41

(57)【要約】

本明細書には、ＨＳＤ１７Ｂ１３阻害剤、および当該阻害剤を含む医薬組成物が記載される。本件の化合物と組成物は、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨ、もしくは薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）などの肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患の処置に有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）：

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、

【化2】

は、

【化3】

であり、
Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、
Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｘ２であり、
Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｘ３であり、
Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、
Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^２は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^Ｙ２であり、
Ｒ^Ｙ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換され、
Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１０ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ^１１は、アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換され、
Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいはＲ^ｃとＲ^ｄは、それらが結合する原子と一体となって、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、式（ＩＩ）の化合物が

【化4】

ではないことを前提とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項2】

Ｘ^１がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。

【請求項3】

Ｘ^１がＣＲ^Ｘ１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項4】

Ｘ^２がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項5】

Ｘ^２がＣＲ^Ｘ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項6】

Ｘ^３がＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項7】

Ｘ^３がＣＲ^Ｘ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項8】

Ｙ^１がＮである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項9】

Ｙ^１がＣＲ^Ｙ１である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項10】

Ｙ^２がＳである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項11】

Ｙ^２がＯである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項12】

Ｙ^２がＮＲ^Ｙ２である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項13】

式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）：

【化5】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項14】

式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｂ）：

【化6】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項15】

式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｃ）：

【化7】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項16】

式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｄ）：

【化8】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項17】

式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｅ）：

【化9】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項18】

式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｆ）：

【化10】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項19】

Ｒ^Ｘ１が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項20】

Ｒ^Ｘ１が水素である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項21】

Ｒ^Ｘ２が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項22】

Ｒ^Ｘ２が水素である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項23】

Ｒ^Ｘ３が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項24】

Ｒ^Ｘ３が水素である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項25】

Ｙ^２がＳである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項26】

Ｙ^２がＮＲ^Ｙ２である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項27】

Ｒ^Ｙ１が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項28】

Ｒ^Ｙ１が、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項29】

Ｒ^Ｙ１が水素である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項30】

Ｒ^Ｙ２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項31】

Ｒ^Ｙ２が、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項32】

Ｒ^１が水素である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項33】

Ｒ^２が水素である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項34】

Ｒ^１０が、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項35】

Ｒ^１０が、１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換されるＣ_１－Ｃ_１０アルキルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項36】

Ｒ^１０が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項37】

Ｒ^１０が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項38】

Ｒ^１０がＣ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）であり、アルキルとアリールが、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項39】

Ｒ^１０ａが、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ジューテロアルキルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項40】

Ｒ^１０ａが、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項41】

Ｒ^１０ａが、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項42】

Ｒ^１０ａがそれぞれ独立して－ＯＲ^ａである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項43】

Ｒ^１１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項44】

Ｒ^１１が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項45】

Ｒ^１１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項46】

Ｒ^１１が、１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換されるアリールである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項47】

Ｒ^１１が、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項48】

Ｒ^１１ａが、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ジューテロアルキルである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項49】

Ｒ^１１ａが、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項50】

Ｒ^１１ａが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項51】

Ｒ^１１ａが、それぞれ独立してハロゲンまたは－ＯＨである、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項52】

表１に見られる化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。

【請求項53】

請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。

【請求項54】

疾患の処置を必要とする対象の疾患を処置する方法であって、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは請求項５３に記載の医薬組成物を薬学的有効量で投与する工程を含む方法。

【請求項55】

前記疾患が、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記疾患がＮＡＦＬＤである、請求項５４または５５に記載の方法。

【請求項57】

前記疾患がＮＡＳＨである、請求項５４または５５に記載の方法。

【請求項58】

前記疾患が薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）である、請求項５４または５５に記載の方法。

【請求項59】

前記疾患がＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する、請求項５４または５５に記載の方法。

【請求項60】

前記疾患がアルコール性肝疾患である、請求項５４または５５に記載の方法。

【請求項61】

前記疾患が肝硬変である、請求項５４または５５に記載の方法。

【請求項62】

前記疾患が非代償性門脈圧亢進症である、請求項５４または５５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本特許出願は、２０２０年７月２４日出願の米国仮特許出願第６３／０５６，１６８号、および２０２０年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６３／１１３，５５７号に基づく利益を主張し、これらはそれぞれ全体を参照することで本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、メタボリック症候群の肝臓表現型（ｈｅｐａｔｉｃ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）とみなされており、過剰なアルコール摂取の既往歴のない患者の肝臓にトリグリセリドが蓄積することを特徴とする。ＮＡＦＬＤ患者の大多数は肥満または病的肥満であり、インスリン抵抗性が付随する。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの出現は、肥満症の蔓延増加に伴い世界中で急速に増えつつあり、現在では最もよくみられる慢性肝炎である。

【0003】

ＮＡＦＬＤは、脂肪肝のみが観察される単純な脂肪過多症、および肝細胞の小葉内炎症と気球状変性が脂肪肝とともに観察されるＮＡＳＨに分類される。ＮＡＳＨを患うＮＡＦＬＤ患者の割合は依然として明らかではないが、２０～４０％となる場合がある。ＮＡＳＨは進行性疾患であり、肝硬変や肝細胞癌を生じさせるおそれがある。ＮＡＳＨ患者の２０パーセントが肝硬変を発症すると報告され、ＮＡＳＨ肝硬変患者の３０～４０％が肝臓関連で死亡する。近年では、ＮＡＳＨは米国で第３位の肝移植適応症となっている。現在、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの主な処置は、食事と運動による生活様式の改善である。しかし、ＮＡＦＬＤを患う肥満患者は生活様式の改善を維持するのに苦労することが多いため、医薬による治療が不可欠である。

【0004】

１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ１７Ｂ）は１５員の大型ファミリーであり、その一部は性ホルモン代謝に関与する。一部のＨＳＤ１７Ｂ酵素は、コレステロール代謝と脂肪酸代謝でも重要な役割を果たす。近年の試験では、未知の生体機能を有する酵素であるヒドロキシステロイド１７β－デヒドロゲナーゼ１３（ＨＳＤ１７Ｂ１３）が、マウスおよびヒトに対する新規な肝臓特異的脂質滴（ＬＤ）関連タンパク質であることが示されている。ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の患者およびマウスにおいて顕著にアップレギュレートされる。ＨＳＤ１７Ｂ１３が肝臓で過剰発現されると、肝臓での脂質蓄積が促進される。ＨＳＤ１７Ｂ１３はさらに、アルコール性肝臓疾患（ＡＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（例えば、脂肪過多症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨ線維症、肝硬変）、脂肪性肝炎、肝臓癌などの慢性肝炎のバイオマーカーとなる可能性もある。

【発明の概要】

【0005】

本明細書には、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現または活性を減少させることを必要とする対象のＨＳＤ１７Ｂ１３の発現または活性を減少させるのに有用な方法、化合物、および組成物を提供する。また本明細書には、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患または疾病の罹患率を下げることを必要とする対象のＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患または疾病の罹患率を下げるのに有用な可能性のある方法、化合物、およびＨＳＤ１７Ｂ１３特異的阻害剤を含む組成物を提供する。このような方法、化合物、および組成物は、例えば、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患を処置、予防、遅延、または軽快するのに有用な可能性がある。

【0006】

本明細書には、式（ＩＩ）：

【0007】

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、

【0008】

【化2】

は、

【0009】

【化3】

であり、
Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、
Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｘ２であり、
Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｘ３であり、
Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、
Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^２は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^Ｙ２であり、
Ｒ^Ｙ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換され、
Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１０ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ^１１は、アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換され、
Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいはＲ^ｃとＲ^ｄは、それらが結合する原子と一体となって、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、式（ＩＩ）の化合物が

【0010】

【化4】

ではないことを前提とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、開示される。

【0011】

また本明細書には、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が、開示される。

【0012】

また本明細書には、疾患の処置を必要とする対象の疾患を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは本明細書に開示される医薬組成物を、薬学的有効量で投与する工程を含む方法が、開示される。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患は、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患である。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患はＮＡＦＬＤである。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患はＮＡＳＨである。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患は、薬物性肝損傷（ｄｒｕｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ：ＤＩＬＩ）である。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患はＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患はアルコール性肝疾患である。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患は肝硬変である。疾患を処置する方法のいくつかの実施形態では、疾患は非代償性門脈圧亢進症である。

【0013】

参照による引用
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により援用されるように具体的かつ個々に示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に援用される。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義
以下の記載では、様々な実施形態の完全な理解をもたらすために、ある特定の詳細が記述される。しかし、当業者は、これらの詳細なしに本発明が実施される場合があることを理解する。他の例では、実施形態の記載を不必要に不鮮明にすることを避けるべく、周知の構造は詳細に示すことも記載することもされていない。前後関係からの要求がない限り、本明細書と後述する特許請求の範囲全体にわたり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）の語は、開放的で包括的な意味、つまり、「含むが、限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ）」として解釈されることになる。さらに、本明細書で提供される見出しは便宜性のためだけのものであり、請求された発明の範囲または意味を解釈するものではない。

【0015】

「いくつかの実施形態」または「一実施形態」に対する本明細書全体での言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。ゆえに、本明細書全体にわたる様々な場所での「一実施形態では（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態では（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」という句が現れることは、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態においてあらゆる適切な方法で組み合わされてよい。また、本明細書と添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。「または」という用語は、概して内容に明らかな指定のない限り、「および／または」を含む意味で利用されることにも留意されたい。

【0016】

以下の用語は、本明細書で使用するとき、別段の定めのない限り以下の意味を有する。

【0017】

「オキソ」は、＝Ｏを指す。

【0018】

「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨを指す。

【0019】

「アルキル」は、１～約１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、ヘキシル、ヘプチルやオクチルなどの長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」や「Ｃ_１－６アルキル」などの数的範囲は、本明細書で現れる場合は常に、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなる場合があることを意味するが、数的範囲の指定がない場合、本定義は用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－１０アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ_１－３アルキルである。本明細書中に別段の定めのない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはハロゲンにより任意選択で置換される。

【0020】

「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素炭素二重結合と、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子とを有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。基は、二重結合ではシス配置またはトランス配置のいずれかにあってよく、両異性体を含むものと理解されたい。例として、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、１－プロペニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ_３）＝－ＣＨ_２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」や「Ｃ_２－６アルケニル」などの数値範囲は、本明細書で現れる場合は常に、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなる場合があることを意味するが、数値範囲の指定がない場合、本定義は用語「アルケニル」の出現も包含する。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0021】

「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素炭素三重結合と、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子とを有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。例として、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」や「Ｃ_２－６アルキニル」などの数値範囲は、本明細書で現れる場合は常に、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなる場合があることを意味するが、数値範囲の指定がない場合、本定義は用語「アルキニル」の出現も包含する。本明細書中に別段の定めのない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0022】

「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を表す。本明細書中に別段の定めのない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0023】

「アルコキシ」は、Ｒ^ａが定義されるとおりのアルキルラジカルである式－ＯＲ^ａのラジカルを指す。本明細書中に別段の定めのない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲン、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0024】

「アリール」は、６～３０個の炭素原子と少なくとも１個の芳香環を含む、炭化水素環系由来のラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系の場合があり、これは、縮合環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環とともに縮合されると、アリールは芳香環原子を介して結合する）または架橋環系を含む場合がある。いくつかの実施形態では、アリールは、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員アリール（フェニル）である。アリールラジカルとして、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、トリフェニレンの炭化水素環系由来のアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に別段の定めのない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0025】

「シクロアルキル」は、部分的もしくは完全に飽和した単環式または多環式の環状炭素を指し、この環状炭素は、縮合環系（アリールまたはヘテロアリール環と縮合されると、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含む場合がある。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは完全に飽和している。代表的なシクロアルキルとして、３～１５個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_１５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_１５シクロアルケニル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル）、３～８個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_８シクロアルケニル）、３～６個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルケニル）、３～５個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルケニル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_４シクロアルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～１０員シクロアルキルまたは３～１０員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～６員シクロアルキルまたは３～６員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５～６員シクロアルキルまたは５～６員シクロアルケニルである。単環式シクロアルキルとして、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分的に飽和したシクロアルキルとして、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。本明細書中に別段の定めのない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0026】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。

【0027】

「ハロアルキル」は、上記で定義される１つまたは複数のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどにより置換される、上記で定義されるアルキルラジカルを指す。

【0028】

「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシルにより置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つのヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、または３つのヒドロキシルで置換される。ヒドロキシアルキルとして、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。

【0029】

「アミノアルキル」は、１つまたは複数のアミンにより置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つのアミンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、または３つのアミンで置換される。アミノアルキルとして、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、アミノメチルである。

【0030】

「ジューテロアルキル」は、１つまたは複数の重水素により置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１つの重水素で置換さる。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、または３つの重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、３、４、５、または６つの重水素で置換される。ジューテロアルキルとして、例えば、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｄ、ＣＨ_２ＣＨＤ_２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ジューテロアルキルは、ＣＤ_３である。

【0031】

「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、部分的または完全に飽和した３～２４員の環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは完全に飽和している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１または２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素と１個の酸素を含む。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系の場合があり、この環系は、縮合環系（アリールまたはヘテロアリール環と縮合されると、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含む場合があり、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、任意選択で酸化される場合があり、窒素原子は任意選択で四級化される場合がある。代表的なヘテロシクロアルキルとして、２～１５個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_１５ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ_１５ヘテロシクロアルケニル）、２～１０個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルケニル）、２～７個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ７ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２～５個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_５ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ_５ヘテロシクロアルケニル）、または２～４個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_４ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２－Ｃ_４ヘテロシクロアルケニル）を有するヘテロシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例として、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語として、単糖類、二糖類、オリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物の環状形態すべても挙げられる。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数は、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数を表すとき、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～７員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～８員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～７員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５～６員ヘテロシクロアルケニルである。本明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、後述のように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0032】

「ヘテロアリール」は、１～１３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン、および硫黄から成る群から選択される１～６個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む５～１４員環の環系ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素および酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１または２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個の窒素を含む。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系の場合があり、これは、縮合環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環と縮合されると、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合する）または架橋環系を含む場合があり、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、任意選択で酸化される場合があり、窒素原子は任意選択で四級化される場合がある。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシレート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される場合がある。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、メチル、エチル、－ＣＮ、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２により任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、または－ＯＭｅにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンにより任意選択で置換される。

【0033】

「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、この記載が、前述の事象または状況が生じる例と、それらが生じない例とを含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換したアルキル」は、上記で定義されるような「アルキル」または「置換したアルキル」を意味する。さらに、任意選択で置換した基は、置換されていない（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３）か、完全に置換される（例えば、－ＣＦ_２ＣＦ_３）か、単置換である（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）か、または完全な置換と単置換との間のいずれかにあるレベルで置換される（例えば、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＦＨＣＨＦ_２など）場合がある。１つまたは複数の置換基を含有するいずれかの基に関して、このような基は、立体的に非実用的な、および／または合成的に実行不可能ないずれかの置換もしくは置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、このシクロアルキル基は、任意選択で置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして定義される）を導入することを意図していないことが、当業者により理解されるであろう。ゆえに、記載される任意の置換基は通常、約１，０００ダルトン、より典型的には最大約５００ダルトンの最大分子量を有していると理解されたい。

【0034】

「有効量」または「治療有効量」は、単一用量、または一連の用量の一部として、哺乳動物対象に投与される化合物の量を指し、この量は所望の治療効果をもたらすのに有効である。

【0035】

個体（例えばヒトなどの哺乳動物）または細胞の「処置」は、個体または細胞の自然経過を変えようとする際に使用される、あらゆる種類の介入である。いくつかの実施形態では、処置は、病理学的事象の開始後または原因微生物との接触後の医薬組成物の投与を含み、かつ、疾病（例えば、疾病は悪化しない）の安定化または疾病の緩和を含む。他の実施形態では、処置はまた、予防処置（例えば、個体が肝疾患、例えばＮＡＦＬＤを患っている疑いがあるときの、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。

【0036】

「相乗作用」または「相乗作用する」は、同じ用量における各成分の効果の相加より大きい、組合せの効果を指す。

【0037】

「ＨＳＤ１７Ｂ１３」は、ヒドロキシステロイド１７－βデヒドロゲナーゼ１３を意味し、ＨＳＤ１７Ｂ１３の核酸を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＳＤ１７Ｂ１３は、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするＤＮＡ配列、ＨＳＤ１７Ｂ１３をコードするＤＮＡから転写されるＲＮＡ配列（イントロンおよびエクソンを含むゲノムＤＮＡを備える）を含む。ＨＳＤ１７Ｂ１３はまた、ＤＮＡ配列および／またはＲＮＡ配列によりコードされる、ＨＳＤ１７Ｂ１３のアミノ酸配列を指す可能性もある（タンパク質分子の２次構造または３次構造を含む場合がある）。この標的は、上位または下位のいずれかの場合において言及される場合がある。

【0038】

化合物
本明細書には、肝疾患の処置に有用な、式（Ｉ）および式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が記載される。いくつかの実施形態では、肝疾患はＮＡＦＬＤである。

【0039】

本明細書には、式（Ｉ）：

【0040】

【化5】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、

【0041】

【化6】

は、

【0042】

【化7】

であり、
Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、
Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｘ２であり、
Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｘ３であり、
Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、
Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^２は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^Ｙ２であり、
Ｒ^Ｙ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｌは、－（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｐ－であり、
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｐは、０～４であり、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
ｎは、１～４であり、
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
ｍは１～４であり、
Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいはＲ^ｃとＲ^ｄは、それらが結合する原子と一体となって、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、開示される。

【0043】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、

【0044】

【化8】

は、

【0045】

【化9】

である。

【0046】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^Ｘ１である。

【0047】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＣＲ^Ｘ２である。

【0048】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＲ^Ｘ３である。

【0049】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、

【0050】

【化10】

は、

【0051】

【化11】

である。

【0052】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^１はＮである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣＲ^Ｙ１である。

【0053】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＳである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＯである。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＮＲ^Ｙ２である。

【0054】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：

【0055】

【化12】

の化合物である。

【0056】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：

【0057】

【化13】

の化合物である。

【0058】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：

【0059】

【化14】

の化合物である。

【0060】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）：

【0061】

【化15】

の化合物である。

【0062】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）：

【0063】

【化16】

の化合物である。

【0064】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）：

【0065】

【化17】

の化合物である。

【0066】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は水素である。

【0067】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は水素である。

【0068】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は水素である。

【0069】

式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＯである。式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＳである。式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＮＲ^Ｙ２である。

【0070】

式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は水素である。

【0071】

式（Ｉ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２は水素である。式（Ｉ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0072】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素である。

【0073】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。

【0074】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｐは、０～２である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｐは、１または２である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｐは２である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｐは０である。

【0075】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ水素である。

【0076】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリールである。

【0077】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ジューテロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、それぞれ独立して－ＯＲ^ａである。

【0078】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。

【0079】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｃは、アリールまたはヘテロアリールである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｃはアリールである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、環Ｃはヘテロアリールである。

【0080】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ジューテロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立してハロゲンまたは－ＯＨである。

【0081】

式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｍは１である。 式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）～（Ｉｆ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、ｍは２である。

【0082】

また本明細書には、式（ＩＩ）：

【0083】

【化18】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、

【0084】

【化19】

は、

【0085】

【化20】

であり、
Ｘ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｘ１であり、
Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｘ２であり、
Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｘ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｘ３であり、
Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｙ１であり、
Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｙ^２は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^Ｙ２であり、
Ｒ^Ｙ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換され、
Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１０ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ^１１は、アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換され、
Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＳＨ、－ＳＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいは同じ炭素上の２つのＲ^１１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換され、
あるいはＲ^ｃとＲ^ｄは、それらが結合する原子と一体となって、１、２、もしくは３つのオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し、
但し、式（ＩＩ）の化合物が

【0086】

【化21】

ではないことを前提とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、開示される。

【0087】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、

【0088】

【化22】

は、

【0089】

【化23】

である。

【0090】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^Ｘ１である。

【0091】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＣＲ^Ｘ２である。

【0092】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^３はＮである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＲ^Ｘ３である。

【0093】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、

【0094】

【化24】

は、

【0095】

【化25】

である。

【0096】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^１はＮである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣＲ^Ｙ１である。

【0097】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＳである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＯである。式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＮＲ^Ｙ２である。

【0098】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）：

【0099】

【化26】

の化合物である。

【0100】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ）：

【0101】

【化27】

の化合物である。

【0102】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｃ）：

【0103】

【化28】

の化合物である。

【0104】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｄ）：

【0105】

【化29】

の化合物である。

【0106】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｅ）：

【0107】

【化30】

の化合物である。

【0108】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｆ）：

【0109】

【化31】

の化合物である。

【0110】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ１は水素である。

【0111】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ２は水素である。

【0112】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘ３は水素である。

【0113】

式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＯである。式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＳである。式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｙ^２はＮＲ^Ｙ２である。

【0114】

式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｅ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ１は水素である。

【0115】

式（ＩＩ）、（ＩＩｅ）、もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩｅ）、もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）、（ＩＩｅ）、もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２は水素である。式（ＩＩ）、（ＩＩｅ）、もしくは（ＩＩｆ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^Ｙ２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0116】

式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素である。

【0117】

式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。

【0118】

式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０アミノアルキル、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０はＣ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）であり、アルキルとアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０はＣ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）であり、アリールは、１、２、または３つのＲ^１０ａにより任意選択で置換される。

【0119】

式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ジューテロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１０ａは、それぞれ独立して－ＯＲ^ａである。

【0120】

式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（シクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）、またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換されたアリールである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（アリール）またはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（ヘテロアリール）であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して１、２、または３つのＲ^１１ａにより任意選択で置換される。

【0121】

式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＯＰ（＝Ｏ）ＯＨ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ－（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、アルキルは、独立して、１、２、もしくは３つの重水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｍｅ、－ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジューテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アミノアルキルにより任意選択で置換される。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ジューテロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立してハロゲンまたは－ＯＨである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａは、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールである。式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１ａはそれぞれ独立してヘテロアリールである。

【0122】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0123】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂはそれぞれ水素である。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、それぞれ独立してＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0124】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ水素である。

【0125】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それらが結合される原子と一体となることで、１、２、もしくは３つのハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルにより任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。

【0126】

様々な変形における上述の基のあらゆる組合せも、本明細書で企図されている。本明細書全体にわたり、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択される。

【0127】

本明細書には、表１の化合物から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が記載される。

【0128】

【表1-1】

【0129】

【表1-2】

【0130】

【表1-3】

【0131】

【表1-4】

【0132】

【表1-5】

【0133】

【表1-6】

【0134】

【表1-7】

【0135】

【表1-8】

【0136】

【表1-9】

【0137】

本明細書には、表１ａの化合物から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）～（Ｉｆ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）～（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が記載される。

【0138】

【表2-1】

【0139】

【表2-2】

【0140】

本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。状況によっては、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有し、各中心はＲ配置またはＳ配置に存在する。本明細書に記載の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物と方法の追加の実施形態では、単一の調製工程、組合せ、もしくは相互変換から結果として得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、分離可能な複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技法により分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じないいずれかの実用的な手段により、分解剤とともに回収される。

【0141】

標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識された化合物の投与により疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を含む。ゆえに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位標識された化合物を含み、この化合物は、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられること以外、本明細書に列記されるものと同一である。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、およびクロリドの同位体が挙げられ、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^ｌ５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどである。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち^３Ｈ）および炭素－１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易なため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどの重同位体での置換により、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要用量の減少がもたらされる。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段により標識される。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の標識化合物は、未標識のＨＳＤ１７Ｂ１３阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの結合の測定に使用される。

【0144】

薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有しているため、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで薬学的に許容可能な塩を生じさせる。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物またはその溶媒和物もしくは立体異性体の最終的な単離と精製中に、または、遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、これにより形成された塩を分離することによって、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される。

【0146】

薬学的に許容可能な塩の例として、本明細書に記載の化合物と鉱物、有機酸、または無機塩基との反応により調製された塩が挙げられ、このような塩として、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１－ナフタレンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、キシレンスルホン酸塩が挙げられる。

【0147】

さらに、本明細書に記載の化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調製可能であり、限定されないが、無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などが挙げられ、有機酸として、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シュウ酸などの他の酸は、それ自体では薬学的に許容可能ではないが、本開示の化合物、その溶媒和物、または立体異性体、および薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に利用される。

【0148】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のうち遊離酸基を含むものは、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩など、薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機一級アミン、二級アミン、三級アミン、もしくは四級アミンと反応する。代表的な塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類の塩、アルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例示的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４などが挙げられる。

【0149】

塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、それらに含有されるあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、水溶性、油溶性、または分散性の生成物は、このような四級化により得られる。

【0150】

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、かかる溶媒和物を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を提供する。

【0151】

溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水のときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールのときにはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成することができる。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールなどを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製することができる。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態に加え、溶媒和形態でも存在することができる。通常、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物と方法の目的において非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0152】

互変異性体
状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の中にすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は水素原子の移動により相互転換可能な化合物であり、単結合および隣接する二重結合の切り換えが付随する。互変異性化が起こり得る結合構成では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型が、すべて企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。

【0153】

処置方法
本明細書には、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨなどＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患を処置、予防、または軽快することを必要とする対象のＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する疾患を、ＨＳＤ１７Ｂ１３を標的とする化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の投与により処置、予防、または軽快するのに有用であり得る、ＨＳＤ１７Ｂ１３の発現または活性を阻害する方法が、提供される。

【0154】

本明細書には、細胞中のＨＳＤ１７Ｂ１３の発現または活性を阻害する方法であって、本開示のＨＳＤ１７Ｂ１３阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体に細胞を接触させることで、細胞中のＨＳＤ１７Ｂ１３の発現または活性を阻害する工程を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、細胞は肝細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は肝臓にある。いくつかの実施形態では、細胞は、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害に関連する疾患、障害、疾病、症状、または生理学的マーカを有するか、そのリスクにある対象の肝臓にある。いくつかの実施形態では、細胞は、疾患を患っているかそのリスクにある対象の脂肪細胞または単球である。いくつかの実施形態では、細胞は、疾患を患っているかそのリスクにある対象のリンパ球である。いくつかの実施形態では、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害は、メタボリック症候群、脂肪肝疾患、慢性肝疾患、肝硬変、脂肪肝、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、劇症性ウィルソン病、急速に線維組織を形成するＣ型肝炎ウイルス損傷、および非代償性門脈高血圧症である。いくつかの実施形態では、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害は、ＮＡＳＨである。

【0155】

いくつかの実施形態では、肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎である。

【0156】

本明細書には、ＨＳＤ１７Ｂ１３に関連する１つもしくは複数の疾患、障害、疾病、症状、または生理学的マーカを処置し、予防し、その発症を遅らせ、その進行を緩やかにし、または軽快する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、必要とする対象は、疾患、障害、疾病、症状、または生理学的マーカを有しているかそのリスクがあると特定される。いくつかの実施形態では、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害は、メタボリック症候群、肝疾患、脂肪肝疾患、慢性肝疾患、肝硬変、脂肪肝、脂肪性肝炎、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害は、ＮＡＳＨである。

【0157】

本明細書には、対象の脂肪肝、肝線維症、トリグリセリド合成、脂質レベル、肝臓脂質、ＡＬＴ値、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）、コレステロール値、もしくはトリグリセリド値、またはそれらの組合せを低下、改善、または調節する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を対象に投与する工程を含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体の脂肪肝の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体の肝臓線維症の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体のトリグリセリド合成の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体の脂質レベルの低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体の脂肪肝の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体のＡＬＴ値の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体のＮＡＦＬＤ活性スコアの低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体のコレステロール値の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、個体のトリグリセリド値の低下、改善、または調節での使用において提供される。いくつかの実施形態では、対象は、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害に関連する疾患、障害、疾病、症状、または生理学的マーカを有しているか、そのリスクにあると特定される。いくつかの実施形態では、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害は、メタボリック症候群、肝疾患、脂肪肝疾患、慢性肝疾患、肝硬変、脂肪肝、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患もしくは障害は、ＮＡＳＨである。

【0158】

本明細書には、対象の薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）を処置、予防、またはその発症を遅らせる方法が提供される。いくつかの実施形態では、肝損傷は脂肪性肝炎である。また本明細書には、対象の薬物性脂肪性肝炎（ＤＩＳＨ）を処置、予防、またはその発症を遅らせる方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、癌を処置するための化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、循環器疾患の処置を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、精神医学的疾患／疾病の処置を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、疼痛の処置を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、関節炎の処置を受けている。いくつかの実施形態では、化学療法は、タモキシフェン、トレミフェン、イリノテカン、メトトレキサート、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、またはそれらのあらゆる組合せである。いくつかの実施形態では、対象は、アミオダロン、ペルヘキシリン、プロプラノロール、またはそれらのあらゆる組合せを与えられている。いくつかの実施形態では、対象は、アミトリプチリン、クロザピン、またはそれらのあらゆる組合せを与えられている。いくつかの実施形態では、対象は、メトトレキサート、ピルプロフェン、またはそれらのあらゆる組合せを与えられている。

【0159】

投薬
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病を既に患っている患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、治療歴、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増試験および／または用量範囲の臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって任意選択で決定される。

【0160】

予防用途では、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易いか、またはそのリスクに曝されている患者に投与される。かかる量は、「予防的有効量または用量」であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の健康状態や体重などにも依存する。患者に使用するとき、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、治療歴、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防的処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状またはリスク因子を経験したことがあって現在は寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。一態様では、予防的処置は、肝損傷を予防するために、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ｐａｔａｔｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ３：ＰＮＰＬＡ３）多型を有する哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。肝臓で発現されて脂質代謝に関係するタンパク質である、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）の１４８イソロイシン－メチオニンタンパク質変異体（１４８ Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｖａｒｉａｎｔ）（Ｉ１４８Ｍ）は、近年では肝臓脂肪含有量の主要な決定因子であると特定されている。一部の試験では、Ｉ１４８Ｍ変異体は、単純な脂肪過多症から脂肪性肝炎や進行性線維症まで、脂肪肝に関連する肝損傷の全スペクトルの素因となることが認められた。さらに、Ｉ１４８Ｍ変異体は、アルコール性脂肪性肝炎から肝硬変への進行の主要な決定因子を表し、慢性Ｃ型肝炎ウイルス肝炎、場合によっては慢性Ｂ型肝炎ウイルス肝炎、遺伝性ヘモクロマトーシス、および原発性硬化性胆管炎における線維発生および関連する臨床的転帰に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、ＰＮＰＬＡ３多型は、肝疾患の進行を予測するために使用される。

【0161】

患者の疾病が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患もしくは疾病の症状を改善、またはその他の方法で抑制するか制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、長期的に、すなわち患者の生存時間全体を含む長期間にわたり投与される。

【0162】

患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または一定期間にわたり一時的に止められる（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、または２８日以上を含めて、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含めて、ほんの一例として１０％～１００％である。

【0163】

患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善が保持される程度にまで減少される。しかし、ある実施形態では、患者は、症状の再発後に長期間にわたり間欠的または毎日の処置を必要とする。

【0164】

このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態と重症度、処置を必要とする対象または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変動するが、それにも関係なく、例えば投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている対象または宿主を含む、その症例を取り巻く特別な状況に応じて決定される。

【0165】

しかし、一般的にヒト成人の処置に使用される用量は、典型的に１日に０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に利用される用量は、約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日である。一実施形態では、望ましい用量は、単回用量で、または、例えば１日２、３、４回以上のサブ用量として、同時もしくは適切な間隔で投与される分割用量で提供される。

【0166】

一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇにつき約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、対象個別の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、医師の判断を含むがこれらに限定されない多くの変数に依存して変更される。

【0167】

こうした治療レジメンの毒性と治療効果は、ＬＤ_１０とＥＤ_９０の判定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準の製薬手順により判定される。治療指数は毒性と治療効果との用量比であり、ＬＤ_１０とＥＤ_９０の比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物試験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日量の範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤化するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の毎日の投与量は、毒性が最小限であるＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量の範囲および／または単位投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

【0168】

前述の態様のいずれかでは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、有効量で（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物に注射され、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身または局所投与される、さらなる実施形態がある。

【0169】

前述の態様のいずれかでは、（ｉ）化合物が１日１回投与される、または（ｉｉ）化合物が１日にわたり哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。

【0170】

前述の態様のいずれかでは、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、当該実施形態は、（ｉ）化合物が継続的または断続的に単回投与として投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに対象に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに対象に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、上記方法は休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日から１年まで変動する。

【0171】

投与経路
適切な投与経路として、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達として、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射のほか、くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射も挙げられる。

【0172】

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身的ではなく局所的に、例えば、多くの場合にデポー製剤または徐放製剤において、器官への化合物の直接注射を介して投与される。ある実施形態では、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により、長期間作用型製剤が投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的とされた薬物送達系において、例えば、器官特異的抗体（ｏｒｇａｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を被覆したリポソームにおいて送達される。かかる実施形態では、リポソームは器官に対し標的とされ、器官により選択的に吸収される。また他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所投与される。

【0173】

医薬組成物／製剤
本明細書に記載の化合物は、標準薬務に従い単独で、または医薬組成物中に薬学的に許容可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて、投与を必要とする対象に投与される。一実施形態では、本発明の化合物は動物に投与される場合がある。化合物は、経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所の投与経路を含めて非経口投与することができる。

【0174】

本明細書の別の態様では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が記載される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを容易にする１つまたは複数の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来どおりに製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は開示のために参照により本明細書で援用される。

【0175】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、担体、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、起泡防止剤、抗酸化剤、防腐剤、およびそれらのあらゆる組合せから選択される。

【0176】

本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含むがこれらに限定されない多くの投与経路により対象に投与される。本明細書に記載の医薬製剤には、水性液体分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時放出・制御放出の混合型製剤（ｍｉｘｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0177】

本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、圧縮のプロセスなどの従来様式で製造される。

【0178】

経口用の医薬組成物は、１つまたは複数の固形賦形剤を、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物と混合し、得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得ることにより混合される。適切な賦形剤として、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールを含む糖などの充填材、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）やリン酸カルシウムなどの他のものが挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩といった崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、識別のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加される。

【0179】

経口投与される医薬組成物として、ゼラチン製の押込み式カプセルのほか、ゼラチン、およびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉式の軟カプセルが挙げられる。押込み式カプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した有効成分が含まれる。軟カプセル中、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。

【0180】

非経口用の医薬組成物は、注入または注射として製剤化される。いくつかの実施形態では、注射または注入に適した医薬組成物として、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む滅菌水溶液、分散液、または滅菌粉末が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は液体担体を含む。いくつかの実施形態では、液体担体は、例えば、水、生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらのあらゆる組合せを含む溶媒または液体分散媒体である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微生物の成長を防止する防腐剤をさらに含む。

【0181】

組合せ
本明細書には、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を追加の治療剤と組み合わせて使用し、肝疾患、代謝疾患、または循環器疾患を処置する方法が開示される。

【0182】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、糖尿病または糖尿病関連の疾患もしくは疾病の処置に使用される。

【0183】

いくつかの例では、追加の治療剤は、スタチン、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、αグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＧＩＰアゴニスト、ＴＨＲβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、デュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）－γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）－αアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）－δアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、またはそれらの組合せを含む。場合により、スタチンはＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例では、追加の治療剤として、魚油、フィブラート、ナイアシンなどのビタミン、レチノイン酸（例えば、９シス－レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、もしくはそれらのアナログ、またはそれらの組合せが挙げられる。他の例では、追加の治療剤として、ＡＣＣ阻害剤、ＦＧＦ１９およびＦＧＦ２１模倣物、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、またはそれらの組合せが挙げられる。

【0184】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤はビビトロールである。

【0185】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、魚油、フィブラート、ナイアシンなどのスタチン、またはそれらの組合せである。他の例では、追加の治療剤は、オルリスタットなど脂質吸収を予防する脂質異常症薬である。

【0186】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、食物摂取による体重増加および／または血糖値上昇を低下させるなど、糖尿病と糖尿病関連の障害または疾病の処置のための、レチノイン酸やトコフェニルなどのビタミンである。

【0187】

いくつかの実施形態で、追加の治療剤は、グルコース低下剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗肥満症剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、メトホルミン、シタグリプチン、サキサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、またはそれらのあらゆる組合せである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、脂質低下剤である。

【0188】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗酸化剤、ブデソニドなどのコルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組合せである。

【0189】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤と本明細書に開示される化合物は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物ほど頻繁に投与されない。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物より頻繁に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に開示される化合物の投与後に投与される。

【実施例】

【0190】

実施例１：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミド

【0191】

【化32】

【0192】

工程１：５－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
２－アミノ－６－ブロモ安息香酸（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）懸濁液に、固形トリホスゲン（２．７５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、１６時間かけて６０℃に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させた。得られた固形物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオンをオフホワイト固形物（１．８ｇ、８０．３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ４ＢｒＮＯ３，２４２．０３；ｆｏｕｎｄ，２４３．９（Ｍ＋２Ｈ）。

【0193】

工程２：５－ブロモ－３－（２－メトキシフェネチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオン（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（５．００ｍＬ）懸濁液に、２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（３１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した後、１６時間かけて１００℃に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させた。得られた固形物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、５－ブロモ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンをオフホワイト固形物（０．６５ｇ、８７．６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２，３５９．２２；ｆｏｕｎｄ，３６１．１（Ｍ＋２Ｈ）。

【0194】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４８９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。これに４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃に加温して１６時間維持した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で乾燥した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した純粋な画分を集めて濃縮することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバメート（０．５ｇ、９１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４，３９５．４６；ｆｏｕｎｄ，３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0195】

工程４：５－アミノ－３－（２－メトキシフェネチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
固形ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバメート（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン（１５．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を６０℃に加温して１６時間維持した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬで２回）でトリチュレートし、真空下で乾燥することで、５－アミノ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（０．４ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２，２９５．３４；ｆｏｕｎｄ，２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0196】

工程５：３－クロロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミドの合成
３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を５－アミノ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（０．１４ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した純粋な画分を集めて濃縮することで、３－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（０．２９ｇ、１８．６％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉ，５８０．１５；ｆｏｕｎｄ，５８２．２（Ｍ＋２Ｈ）。

【0197】

工程６：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成
３－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（０．０７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で添加した後、６０℃で１６時間維持した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した純粋な画分を集めて濃縮することで、３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミドをオフホワイト固形物（０．０２５ｇ、４６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４，４４９．８９；ｆｏｕｎｄ，４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ=６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ=６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ=６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0198】

実施例２：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミドの合成

【0199】

【化33】

【0200】

工程１：メチル３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエートの合成
３－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸（４．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（１２．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で２時間加温した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで、メチル３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエートをオレンジ色のガム（４．０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７ＦＯ３，１７０．０；ｆｏｕｎｄ，１７１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0201】

工程２：メチル３－フルオロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンゾエートの合成
メチル３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾエート（４．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．０８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（４．５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで、メチル３－フルオロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンゾエートをオレンジ色のガム（６．５ｇ、粗製）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２１ＦＯ４Ｓｉ，３００．１；ｆｏｕｎｄ，３０１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0202】

工程３：３－フルオロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸の合成
メチル３－フルオロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンゾエート（６．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２．６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝４）。得られた沈殿物を濾過して集め、真空下で乾燥することで、粗製の３－フルオロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸を白色固形物（６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９ＦＯ４Ｓｉ，２８６．１；ｆｏｕｎｄ，２８５．０（Ｍ－Ｈ）。

【0203】

工程４：３－フルオロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）｝－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミドの合成
３－フルオロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸（０．７２７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物（１．０７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５．０ｍＬ）撹拌溶液を、窒素で５分間パージした。反応混合物に５－アミノ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間かけて８０℃に加温した。完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬで２回）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、３－フルオロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（０．４５ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５Ｓｉ，５６３．２；ｆｏｕｎｄ，５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0204】

工程５：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミドの合成
３－フルオロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（０．４５ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７．９８ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を１６時間かけて９０℃に加温した。完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、３－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミド（０．２ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４，４３３．１；ｆｏｕｎｄ，４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ），１１．２－１０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（Ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ=７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ=５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（Ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ=５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0205】

実施例３：Ｎ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアミドの合成

【0206】

【化34】

【0207】

工程１：３－ベンジル－５－ブロモ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンの合成
５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（６．００ｍＬ）懸濁液に、１－フェニルメタンアミン（０．４５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加温した。完了後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、純粋な３－ベンジル－５－ブロモ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（８５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を黄色化合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ，３１６．０；ｆｏｕｎｄ，３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0208】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメートの合成
３－ベンジル－５－ブロモ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（８６０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（９５９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（９５９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）懸濁液を、窒素でパージした。次いで、反応物に［５－（ジフェニルホスファニル）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４－イル］ジフェニルホスファン（０．６３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とビス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）パラジウム（３１４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応の塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を１００℃で１６時間加温した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で洗浄し、濾液を蒸発させることで粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（７５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３，３５１．１；ｆｏｕｎｄ，３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0209】

工程３：５－アミノ－３－ベンジル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンの合成
固形ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（７５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（７．００ｍＬ）溶液を添加した。反応の塊を８０℃で３時間加温した。反応の完了後、反応物を真空下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬで２回）でトリチュレートし、真空下で乾燥することで、５－アミノ－３－ベンジル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（６５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ，２５１．１１；ｆｏｕｎｄ，２５２．１１（Ｍ＋Ｈ）。

【0210】

工程４：Ｎ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミドの合成
３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸（６０３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１．２９ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を、窒素で５分間パージした。次いで、反応混合物に５－アミノ－３－ベンジル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、反応物を１６時間かけて８０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬで２回）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させることで、粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、Ｎ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉ，５３５．１７；ｆｏｕｎｄ，５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0211】

工程５：Ｎ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアミドの合成
Ｎ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（０．６５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加温した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗製生成物を得た。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、Ｎ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアミド（０．１ｇ、２１％）を得た。（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，４０５．０９；ｆｏｕｎｄ，４０５．９（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９０（Ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１３（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。

【0212】

実施例４：２－［２－フルオロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）フェノキシ］酢酸の合成

【0213】

【化35】

【0214】

工程１：エチル２－［２－フルオロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）フェノキシ］アセテートの合成
３－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモアセテート（３４．７ｍｇ、２０８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加温した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させることで、エチル２－［２－フルオロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）フェノキシ］アセテート（４０ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６，５１９．１８；ｆｏｕｎｄ，５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0215】

工程２：２－［２－フルオロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）フェノキシ］酢酸の合成
エチル２－［２－フルオロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）フェノキシ］アセテート（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（３．９８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝４）。生じた沈殿物を濾過し、水（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空下で濃縮することで、２－［２－フルオロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）フェノキシ］酢酸（２０ｍｇ、３０％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６，４９１．１；ｆｏｕｎｄ，４９２．０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（Ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ=７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９２（Ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ）。

【0216】

実施例５：２－クロロ－４－（（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバモイル）シクロヘキサ－１，５－ジエン－１－カルボン酸の合成

【0217】

【化36】

【0218】

工程１：４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成
４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１．６３ｇ、３ｅｑ．、６．３７ｍｍｏｌ）、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（１．１４ｍＬ、３ｅｑ．、６．３７ｍｍｏｌ）、および５－アミノ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（５０２ｍｇ、０．８ｅｑ．、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加の後、反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミド（０．３８ｇ、３４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３，５１３．０３；ｆｏｕｎｄ，５１３．８（Ｍ＋Ｈ）。

【0219】

工程２：２－クロロ－４―（（３－（２－メトキシフェネチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバモイル）シクロヘキサ－１，５－ジエン－１－カルボン酸の合成
４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝ベンズアミド（１００ｍｇ、１９５μｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルホスファニウムテトラフルオロボレート（１１．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデニウム（０）（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４．６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）および酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）撹拌溶液を、マイクロウェーブ中、１２０℃で１５分間加温した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を集めて真空下で蒸発させることで、純粋な２－クロロ－４－（｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝カルバモイル）安息香酸（０．０１３ｇ、１３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ５，４７７．１；ｆｏｕｎｄ，４７８．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ=６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｂｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｓ，２Ｈ）。

【0220】

実施例６：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成

【0221】

【化37】

【0222】

工程１：５－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
２－アミノ－６－ブロモ安息香酸（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）懸濁液に、固形トリホスゲン（２．７５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した後、反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応混合物を蒸発させることで固形物を得て、これをジエチルエーテル中でトリチュレートにより精製した。これにより、５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオンをオフホワイト固形物（１．８ｇ、８０．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ４ＢｒＮＯ３，２４０．９；ｆｏｕｎｄ，２４１．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0223】

工程２：５－ブロモ－３－（２－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（５．００ｍＬ）懸濁液に、１－（２－メトキシフェニル）メタンアミン（５６７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した後、１６時間かけて１００℃に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させた。得られた固形物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、純粋な５－ブロモ－３－（２－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンをオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２，３４４．０；ｆｏｕｎｄ，３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0224】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－キナゾリノン－５－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－３－［（２－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。これに４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．５３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２６７ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料をｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（０．５ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４，３８１．２；ｆｏｕｎｄ，３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0225】

工程４：５－アミノ－３－（２－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の固形物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬで２回）でトリチュレートし、真空下で乾燥することで、５－アミノ－３－（２－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．４２ｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２，２８１．１；ｆｏｕｎｄ，２８２．１（Ｍ＋Ｈ）

【0226】

工程５：３－クロロ－Ｎ－（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミドの合成
３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸（０．７２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）撹拌溶液を、窒素で１０分間パージした。これにトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１．５４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、および５－アミノ－３－（２－メトキシベンジル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて８０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で乾燥した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、３－クロロ－Ｎ－（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミドをオフホワイト固形物（０．５２ｇ、３１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓｉ，５６５．１８；ｆｏｕｎｄ，５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0227】

工程６：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成
３－クロロ－Ｎ－｛３－［（２－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ベンズアミド（０．３ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で添加した後、１６時間かけて６０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で乾燥した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製により、３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（２－メトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドをオフホワイト固形物（０．０２５ｇ、４６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４，４３５．１；ｆｏｕｎｄ，４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．９４（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ=１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ=８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ=８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ=８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ=８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ=７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

【0228】

実施例７：Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成

【0229】

【化38】

【0230】

２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と５－アミノ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（４６４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、エチルビス（プロパン－２－イル）アミン（１．４５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１．２０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製により、Ｎ－｛３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、８％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３，４６８．１；ｆｏｕｎｄ，４６７．０（Ｍ－Ｈ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．４２（ｓ，１ Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．００（ｔ，２Ｈ）。

【0231】

実施例８：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成

【0232】

【化39】

【0233】

工程１：５－ブロモ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンの合成
５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンジル－２，４－ジオン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（３ｍＬ）撹拌溶液に、アニリン（３８５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。分離した固形物をｎ－ペンタンで洗浄することで、５－ブロモ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンをオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，３０１．９９；ｆｏｕｎｄ，３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0234】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（１．１０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（１．２０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）懸濁液を、窒素でパージした。次いで、［５－（ジフェニルホスファニル）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４－イル］ジフェニルホスファン（８４５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とビス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）パラジウム（４２０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応の塊を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で洗浄し、濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗製生成物を茶色のガムとして得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメートを白色固形物（１．２ｇ、９７．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３，３３７．１；ｆｏｕｎｄ，３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0235】

工程３：５－アミノ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の固形物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（３０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬで２回）でトリチュレートし、真空下で乾燥することで、５－アミノ－３－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（９５０ｍｇ、９０％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ，２３７．１；ｆｏｕｎｄ，２３８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0236】

工程４：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成
５－アミノ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と３－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸（３６４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（７ｍＬ）撹拌溶液に、トリクロロホスファン（１４５ｍｇ）を添加し、１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に降温し、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製により、３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドをオフホワイト固形物（１０ｍｇ、１．２１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，３９１．０７；ｆｏｕｎｄ，３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１ Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0237】

実施例９：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成

【0238】

【化40】

【0239】

工程１：５－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
２－アミノ－６－ブロモ安息香酸（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、固形トリホスゲン（２．７５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した後、１６時間かけて６０℃に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させた。分離した固形物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオンをオフホワイト固形物（１．８ｇ、８０．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ８Ｈ４ＢｒＮＯ３，２４０．９；ｆｏｕｎｄ，２４１．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0240】

工程２：５－ブロモ－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（５．００ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン－３－アミン（０．７７８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、１００℃で１６時間加温した。反応混合物を真空下で蒸発させた。分離した固形物をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、５－ブロモ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンをオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ，Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ，３００．９９；ｆｏｕｎｄ，３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0241】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イルカルバメートの合成
５－ブロモ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液を、アルゴンで１０分間パージした。これに４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１６７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で乾燥した。粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル］カルバメート（０．６ｇ、８５％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３，３３８．１４；ｆｏｕｎｄ，３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0242】

工程４：５－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ベンジル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の固形物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬで２回）でトリチュレートし、真空下で乾燥することで、５－アミノ－３－［（２－メトキシフェニル）メチル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（４２０ｍｇ、定量的）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ，２３８．０１；ｆｏｕｎｄ，２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0243】

工程５：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成
３－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸（０．１１８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と５－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン．ヒドロクロリド（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリクロロホスファン（０．３９ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。次いで、得られた混合物を１６時間かけて１３０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮することで粗製生成物を得た。粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を集めて濃縮することで、３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－［４－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル］ベンズアミド（３２．０ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３，３９０．０７；ｆｏｕｎｄ，３９１．０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．７６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ=４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．４３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ=７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0244】

実施例１０：３－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－ヒドロキシベンズアミド

【0245】

【化41】

【0246】

工程１：５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
５－ブロモ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－３，１－ベンズオキサジン－２，４－ジオン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）と３，３－ジメチルブタン－１－アミンヒドロクロリド（５６９ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１０．０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．８６１ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した後、１６時間かけて１００℃に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させた。粗製材料を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（必要な生成物は約２５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出する）により精製した。精製により、５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．６５ｇ、５０．８％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ，３１０．０５；ｆｏｕｎｄ，３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0247】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリノン－５－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－３－（３，３－ジメチルブチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オン（０．６５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。これに４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．４８ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）とビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１００℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（必要な生成物は約２０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出する）により精製した。精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（０．６ｇ、８２．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３４５．２；ｆｏｕｎｄ，３４６．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0248】

工程３：５－アミノ－３－（３，３－ジメチルブチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル］カルバメート（０．４３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の固形物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１０．９ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬで３回）でトリチュレートし、真空下で乾燥することで、５－アミノ－３－（３，３－ジメチルブチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンヒドロクロリド（０．４５ｇ、定量的）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ，２４５．１５；ｆｏｕｎｄ，２４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0249】

工程４：３－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミドの合成
３－クロロ－４－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝安息香酸（０．５８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液に、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１．２２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間脱気した。反応混合物に５－アミノ－３－（３，３－ジメチルブチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンヒドロクロリド（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間かけて６０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（必要な生成物は約３０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出する）により精製した。精製により、３－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミド（０．４ｇ、４７．２５％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓｉ，５２９．２；ｆｏｕｎｄ，５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0250】

工程５：３－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－ヒドロキシベンズアミドの合成
３－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミド（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で添加した後、１６時間かけて９０℃に加温した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（必要な生成物は約３５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出する）により精製した。精製により、３－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）－４－ヒドロキシベンズアミドをオフホワイト固形物（０．１２５ｇ、４１．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３，３９９．１；ｆｏｕｎｄ，３９９．９（Ｍ＋Ｈ），^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ=７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）０．９８（ｓ，９Ｈ）。

【0251】

実施例１１．３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成

【0252】

【化42】

【0253】

工程１：２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－メチルベンズアミドの合成
５－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルアミン．ＨＣｌ（２．０９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．３６ｍＬ、３１．のｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮することで、２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－メチルベンズアミドを茶色固形物（１．１０ｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ，２２９．９９；ｆｏｕｎｄ，２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0254】

工程２：５－ブロモ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの合成
２－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．１０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン－３－カルバルデヒド（０．７８７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴＳＡ（０．１６５ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ_４（２．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応の塊を４時間かけて８０℃にする。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応の塊を真空下で濃縮することで、ｔｈｅｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－カルバルデヒドを茶色固形物（０．７８７ｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ，３１７．０；ｆｏｕｎｄ，３１８．０（ｍ＋Ｈ）。

【0255】

工程３：５－ブロモ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
５－ブロモ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のオキソラン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＰＩＤＡ（２．２８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の進行状況をＬＣＭＳによりモニタリングし、反応の完了後、反応の塊を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させることで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な５－ブロモ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－オンを茶色固形物（０．９００ｇ、６０％の収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ，３１７．０；ｆｏｕｎｄ，３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0256】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－４－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．５５６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｈｐｈｏｓ（０．３６６ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素ガス下で１０分間脱気した。これにビス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１８２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行状況をＴＬＣとＬＣＭＳによりモニタリングし、反応の完了後、反応の塊をセライトベッドに通して濾過し、濃縮することで粗製生成物を得た。粗製材料を、酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－４－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメートを黄色固形物（４００ｍｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ３，３５２．１；ｆｏｕｎｄ，３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0257】

工程５：５－アミノ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－４－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）カルバメート（５５７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、１，４－ジオキサンヒドロクロリド（４．００ｍＬ）を添加し、反応の塊を６時間かけて８０℃に加温した。反応の進行状況をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応の塊を濃縮することで、５－アミノ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを黄色固形物（２００ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ，２５２．１；ｆｏｕｎｄ，２５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0258】

工程６：３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドの合成
３－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸（１４５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）と５－アミノ－３－メチル－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．２１２ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でＰＣｌ_３（０．０８ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応の塊を６時間かけて１３０℃に加温した。反応の進行状況とＬＣＭＳをＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、反応の塊を水でクエンチし、固形物を濾過し、乾燥することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：水中で０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１９ｍＬ／分）により精製した。純粋な画分を濃縮することで、３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）ベンズアミドを黄色固形物（３０．０ｍｇ、８．７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３，４０６．０８；ｆｏｕｎｄ，４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ=６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ=７．６，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ=８．４，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。

【0259】

以下の化合物は、実施例１～１１に記載するように合成した。

【0260】

【表3-1】

【0261】

【表3-2】

【0262】

【表3-3】

【0263】

【表3-4】

【0264】

【表3-5】

【0265】

実施例Ａ：ＨＳＤ１７β１３活性の評価と阻害剤の特定におけるＮＡＤＨ検出アッセイ
蛍光ベースのロイコトリエンＢ３（ＬＴＢ３）アッセイにおいて、基質ＬＴＢ３の脱水素反応中にＮＡＤ＋から生成したＮＡＤＨの蛍光をモニタリングする。３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；＃６５５０７６）中、試薬として２５μＭ ＬＴＢ３（Ｃａｙｍａｎ；＃２０１０９）、３ｍＭ ＮＡＤ^＋（Ｓｉｇｍａ；＃Ｎ０６２３）、１２５ｎＭ ＨＳＤ１７Ｂ１３酵素（院内；大腸菌はＨｉｓタグ付きの精製された可溶性タンパク質を発現した）、ｐＨ７．４１Ｍリン酸カリウム緩衝液、および１％ＤＭＳＯを含有する２０μｌ反応体積（最終濃度）で、反応を行った。ＮＡＤ＋と酵素を同時添加することで反応を開始し、２６．５℃で１時間モニタリングした。ＮＡＤＨの生成は、１時間での蛍光シグナル（励起３４０ｎｍ、発光４４５ｎｍ）からｔ＝０でのベースライン蛍光を減算したものとして測定した。ＬＴＢ３（陰性対照値）がない状態での蛍光シグナルはすべての値から減算し、その結果、ＮＡＤＨの基質依存性の産生が反映された。相対蛍光単位の酵素活性速度への変換を可能とするためのＮＡＤＨ標準を含めた。被験化合物が存在する状態での酵素活性は未阻害酵素活性の割合として表し、阻害剤濃度に対してプロットを行った。４つのパラメータ・ロジスティック・モデルとＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒ（登録商標）ソフトウェアを用いて、非線形回帰を行った。１０個の阻害剤濃度に対し二通りに試験を行い（３０μＭ～２．５ｎＭの範囲）、２つの独立した濃度反応アッセイを行った。

【0266】

実施例Ｂ：ＨＳＤ１７ｓ１３活性の評価と阻害剤の特定におけるエストロン検出アッセイ
液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）エストロン検出アッセイにより、ＨＳＤ１７Ｂ１３によるエストラジオールからエストロンへの変換をモニタリングする。本アッセイは、９６ｗｐフォーマット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｄｅｅｐ ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ ９６／５００）で、４μＭエストラジオール（Ｅ２；Ｃａｙｍａｎ；＃１０００６３１５）、６ｍＭ ＮＡＤ^＋（Ｓｉｇｍａ；＃Ｎ０６２３）、および３０ｎＭ ＨＳＤ１７Ｂ１３酵素（院内；大腸菌はＨｉｓタグ付の精製された可溶性タンパク質を発現した）を含有する８０μｌ反応体積中、ｐＨ７．４の１Ｍリン酸カリウム緩衝液と０．５％ビヒクル（ＤＭＳＯ）を伴う反応において行った。反応物を２６．５℃で２時間インキュベートし、エストラジオール（Ｅ２）からエストロン（Ｅ１）への変換を、ＬＣＭＳ等級の試薬を用いてＥ２とＥ１の両方に対する分析物検出に基づきＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより定量した。

【0267】

内部標準として用いた重水素化（Ｄ４）－Ｅ１（Ｃｌｅａｒ Ｓｙｎｔｈ；＃ＣＳＴ－５４２７３；最終濃度５００ｎｇ／ｍＬ）を含有する２体積のアセトニトリル（ＭｅＣＮ；ＬＣＭＳ等級；ＣＡＳ＃７５／０５／８）を添加することで、反応を終了した。試料を事前に用意したＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ－Ｃ１８抽出カートリッジ（３ｍＬ；Ａｇｉｌｅｎｔ；＃１２１０２０２８）に適用し、洗浄し、ＭｅＣＮ中で溶出した。溶出物を窒素の下で乾燥させ、６０％メタノール（ＬＣＭＳ等級のメタノール；ＣＡＳ＃６７／５６／１）中で再懸濁させてから、解析に提出した。定量化にＥ２とＥ１の水性の水溶液線形性（Ａｑｕｅｏｕｓ ｌｉｎｅａｒｉｔｙ）を含めた。

【0268】

試料の解析は、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ；＃１８６００３０３３）上、ＭｅＣＮ中の０．１％ジエチルアミン（移動相Ａ；ＤＥＡ ＣＡＳ＃１０９－８９－７）とｍｉｌｌｉ－Ｑ水中の０．１％ジエチルアミン（移動相Ｂ）を用いて、２５％Ｂで３分の勾配において行った。ＭＲＭ解析を使用してネガティブモードで分析物を検出し、Ｅ２のＲＴは１．８５分、Ｅ１のＲＴは２分であった。ＮＡＤ^＋がない場合、酵素活性を用いて変換の特異性を評価した。被験試料が存在する状態での酵素活性は未阻害酵素活性の割合として表し、阻害剤濃度に対してプロットを行った。４つのパラメータ・ロジスティック・モデルとＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を使用して、非線形回帰を実施した。精査はすべて複製評価で行い、抽出プロセス中にプールされた後にＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析において複製として注入した。

【0269】

両実施例に関するデータを下記の表２に示す。

【0270】

【表4-1】

【0271】

【表4-2】

【国際調査報告】