特表 2023-535466 慢性閉塞性肺疾患の治療における上皮成長因子枯渇剤の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-17

(54)【発明の名称】慢性閉塞性肺疾患の治療における上皮成長因子枯渇剤の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/00 20060101AFI20230809BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 38/18 20060101ALI20230809BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230809BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20230809BHJP

【ＦＩ】

A61K39/00 H

A61P11/00

A61K39/39

A61K38/18

A61P37/04

A61K9/08

A61K47/64

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023505798

(86)(22)【出願日】2021-07-19

(85)【翻訳文提出日】2023-01-26

(86)【国際出願番号】 CU2021050006

(87)【国際公開番号】W WO2022022756

(87)【国際公開日】2022-02-03

(31)【優先権主張番号】CU-2020-0034

(32)【優先日】2020-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CU

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500185689

【氏名又は名称】セントロ ド インムノロジア モレキュラー

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マシアス アブラハム、アムパロ エミリア

(72)【発明者】

【氏名】クロムベット ラモス、タニア

(72)【発明者】

【氏名】レオン モンソン、カレット

(72)【発明者】

【氏名】サーヴェドラ エルナンデス、ダネイ

(72)【発明者】

【氏名】サントス モラレス、オレステス

(72)【発明者】

【氏名】ネニンガー ヴィナヘラス、エリア

(72)【発明者】

【氏名】ピノ アルフォンソ、ペドロ パブロ

(72)【発明者】

【氏名】エルナンデス、レイエス、イェニスベル デ ラ カリダッド

(72)【発明者】

【氏名】レイド、メアリー

(72)【発明者】

【氏名】リー、ケルヴィン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA94

4C076AA95

4C076BB15

4C076CC07

4C076CC15

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF34

4C076FF68

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA42

4C084BA44

4C084DB53

4C084MA01

4C084MA16

4C084MA65

4C084NA14

4C084ZA59

4C084ZB09

4C085AA03

4C085EE01

4C085EE06

4C085FF03

4C085FF11

4C085FF13

4C085FF18

4C085GG03

(57)【要約】

本発明は、バイオテクノロジー及び医学の分野に関する。具体的には、慢性閉塞性肺疾患の治療に影響を及ぼす、血清上皮成長因子レベルの低下及び／又は枯渇に寄与する上皮成長因子（ＥＧＦ）枯渇剤の使用について記載している。これらの薬剤は、有効成分として組換えヒトＥＧＦと担体タンパク質との間のコンジュゲートを含むワクチン組成物であり得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

慢性閉塞性肺疾患の治療における上皮成長因子（ＥＧＦ）枯渇免疫療法剤の使用。

【請求項2】

前記免疫療法剤が、前記ＥＧＦに対する特異的抗体の産生を誘導するワクチン組成物である、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記ワクチン組成物が、有効成分として、組換えヒトＥＧＦと担体タンパク質との間のコンジュゲートを含む、請求項２に記載の使用。

【請求項4】

前記担体タンパク質が、
－コレラ毒素Ｂサブユニット
－破傷風トキソイド、
－ＫＬＨ及び
－ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）由来のＰ６４ｋ
を含む群から選択される、請求項３に記載の使用。

【請求項5】

前記ワクチン組成物が、
－不完全フロイントアジュバント、
－スクアレン系アジュバント、
－合成起源のアジュバント、
－鉱物起源のアジュバント、
－植物起源のアジュバント、
－動物起源のアジュバント、
－粒子タンパク質アジュバント、及び
－リポソーム
を含む群から選択されるアジュバントをさらに有する、請求項３に記載の使用。

【請求項6】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、２０～７０μＬ／ｋｇの投与量範囲での筋肉内経路による請求項２～５のいずれかに記載のワクチン組成物の投与を含み、最初の４回の投与は１４日ごとに投与され、残りの投与は２８日ごとに最小期間６ヶ月間にわたって投与される、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、バイオテクノロジー及び医学の分野に関する。本発明は、詳細には、上皮成長因子（ＥＧＦ）枯渇剤、具体的には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における有効成分としての上皮成長因子（ＥＧＦ）及び担体タンパク質を含むワクチン組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＣＯＰＤは、気道、実質及び肺動脈のリモデリングをもたらす異常かつ慢性の炎症反応に関連する慢性かつ不可逆的な気流閉塞の存在を特徴とし、全身にも作用する（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｃ．ら、（１９７７）Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ．１（６０７７）：１６４５－１６４８）。ＣＯＰＤの有病率及びＣＯＰＤによる死亡率は世界中で著しく増加しており、この疾患は現在、死亡の第４の世界的原因である（ＮＩＨ公開番号２７０１Ａ、２００１年３月、ｗｗｗ．ｇｏｌｄｃｏｐｄ．ｃｏｍで入手可能）。閉環境におけるタバコの煙及びバイオマス燃焼生成物への継続的な曝露は、Ｐｅｒｅｚ－Ｐａｄｉｌｌａ Ｒ．ら（１９９６）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５４：７０１－７０６；Ｏｒｏｚｃｏ－Ｌｅｖｉ Ｍ．ら Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．（２００６）；２７（３）：５４２－５４６）。ホモ接合型アルファ１アンチトリプシン欠損症は、喫煙者の早期気腫に関連し、ＣＯＰＤの発症につながる（Ａｌｐｈａ－１－Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．（１９９８）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５８（１）：４９－５９）。

【0003】

ＣＯＰＤは、喫煙者の肺がんの最大のリスク因子であり、このタイプのがんに罹患するリスクが４．５倍高い集団である。また、この疾患は肺がん患者の５０～９０％に見られる。肺がんは、ＣＯＰＤ患者の病的状態及び死亡の主な原因でもある（Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ Ｎ．Ｒ．ら、（２００５）Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．；１４２：２３３－２３９）。

【0004】

ＣＯＰＤの病因におけるＥＧＦ及びその受容体（ＥＧＦＲ）の関与が言われてきた。気道の上皮細胞におけるそのＥＧＦ及びＴＧＦαリガンドの添加によって達成されるＥＧＦＲの正の調節は、気道における粘液の産生を担うＭＵＣ５ＡＣ及びＭＵＣ２遺伝子の発現を誘導することが分かっている。ＥＧＦ／ＥＧＦＲ系のほとんどの受容体及びリガンドの発現は、無傷の上皮よりも損傷した上皮において高い。ＥＧＦ／ＥＧＦＲ及び／又はそのファミリーの他のリガンドの過剰発現は、化生又は上皮過形成などの正常な気道上皮の変化をもたらし得る（ＷｉｌｌｅｍＩ．ら Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．（２００６）１２５：１８４－１９２）。ヒト好酸球は、ＥＧＦＲ活性化を介して気道上皮細胞によるムチン産生を誘導する（Ｂｕｒｇｅｌ Ｐ．Ｒ．ら（２００１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：５９４８－５９５４）。

【0005】

現在、ＣＯＰＤの治療は基本的に緩和的であり、すなわち、主に疾患の臨床症状の制御に向けられている。臨床現場では、この疾患の病因を目的とした薬物の使用が臨床調査中である。

【0006】

ＢＩＢＷ２９４８と呼ばれるチロシンキナーゼ活性の阻害剤の使用がＣＯＰＤにおいて研究されたが、使用された治療レジメンは、患者の粘液産生を減少させなかっただけでなく、トランスアミナーゼ酵素の増加などの重篤な有害作用の出現ももたらした。より高いインビボ用量は粘液産生の減少に対する効果を示したが、臨床試験で報告された有害作用は用量漸増を可能にした（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ Ｗ．ら（２０１０）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８１：４３８－４４５）。

【0007】

米国特許出願公開第２０１１／０１９２３９６号には、ＣＯＰＤの治療に適した医薬ビヒクルであるＥＧＦ及び緩衝液又は生理食塩水を含有する医薬組成物の使用が記載されている。肺気腫モデルにおける粘液過剰分泌、肺胞細胞の保護及び病理学的組織症状の改善に対するＥＧＦの効果は、インビトロ及びインビボ前臨床研究において実証されている。

【0008】

本発明以前の技術的解決策又は科学的刊行物には、能動免疫による血清中のＥＧＦの枯渇を引き起こす免疫療法剤の使用が記載されていないことを強調することが適切である。本発明の新規性は、ＥＧＦに対する特異的抗体の産生を誘導するワクチン組成物の使用からなる、毒性の低いＥＧＦ遮断治療代替物によるＣＯＰＤの治療を提供することにある。癌治療におけるこれらのワクチン組成物によって実証された安全性は、長期治療におけるそれらの使用を可能にし、これらの治療の有効性の増加をもたらす。本発明において、本発明者らは、上述のワクチン組成物をこの疾患に罹患している患者に投与することによって、ＣＯＰＤの臨床症状の改善を達成した。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

一実施形態では、本発明の目的は、慢性閉塞性肺疾患を処置するためのＥＧＦ枯渇免疫療法剤の使用である。具体的には、上記免疫療法剤は、ＥＧＦに対する特異的抗体の産生を誘導するワクチン組成物を指す。これらのワクチン組成物は、有効成分として、組換えヒトＥＧＦと、コレラ毒素Ｂサブユニット、破傷風トキソイド、ＫＬＨ、及びナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）由来のＰ６４ｋであり得る担体タンパク質との間のコンジュゲートを含む。さらに、本ワクチン組成物は、不完全フロイントアジュバント、スクアレン系アジュバント、合成起源アジュバント、鉱物起源アジュバント、植物起源アジュバント、動物起源アジュバント、粒子タンパク質アジュバント及びリポソームからなる群から選択されるアジュバントを有する。

【0010】

別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の治療方法であって、好ましくは２０～７０μＬ／ｋｇの投与量範囲での筋肉内経路による前述のワクチン組成物の投与を含み、最初の４回の投与は１４日ごとに投与され、残りの投与は２８日ごとに最小期間６ヶ月間にわたって投与される、治療方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

ワクチン組成物
ＣＯＰＤの治療においてＥＧＦ枯渇剤として使用される本発明で提供されるワクチン組成物はすべて、血清ＥＧＦレベルの低下及び／又は枯渇に寄与するＥＧＦに対する抗体の産生を誘導するものである。

【0012】

上記ワクチン組成物の例は、有効成分として組換えヒトＥＧＦ（ｒｈＥＧＦ）と担体タンパク質との間のコンジュゲートを含む全てのものである。上記担体タンパク質は、限定するものではないが、コレラ毒素Ｂサブユニット、破傷風トキソイド、ＫＬＨ、及びナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）由来のＰ６４ｋからなる群から選択される。さらに、上述のワクチン組成物は、不完全フロイントアジュバント、スクアレン系アジュバント、合成起源アジュバント、鉱物起源アジュバント、植物起源アジュバント、動物起源アジュバント、粒子タンパク質アジュバント及びリポソームからなる群から選択されるアジュバントを含む。

【0013】

治療方法
本発明の別の実施形態は、上述のワクチン組成物で治療する方法を提供する。ＧＯＬＤ基準（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＨＬＢＩ／ＷＨＯワークショップレポート、ＮＩＨ公開番号２７０１Ａ、２００１年３月、ｗｗｗ ｇｏｌｄｃｏｐｄ ｃｏｍで入手可能）に従ってＣＯＰＤと診断された患者は、この治療を受ける資格がある。

【0014】

これらの基準によれば、ＣＯＰＤは、異常な炎症反応に関連する慢性で可逆性の低い気流閉塞の存在を特徴とする。その主な臨床症状は、咳、痰の生成及び呼吸困難又は歩行時若しくは活動レベルの上昇時の窒息感であり、これは長年にわたって徐々に悪化する。気流閉塞は、肺活量測定によって、気管支拡張薬試験後の最初の１秒目の努力呼気量（ＦＥＶ１）／努力性肺活量（ＦＶＣ）の比が０．７未満（又は６０歳を超える対象では正常の下限未満）である場合に診断される。

【0015】

本発明では、本発明に記載されるワクチン組成物で免疫されたＣＯＰＤ患者は臨床的利益を示す。本発明の文脈における臨床的利益という用語は、そのような薬剤による治療が、患者が呈する呼吸器臨床症状の少なくとも１つを改善及び／又は安定化するという事実を指す。

【0016】

本発明の文脈において、治療効果という用語は、一般に治療の有益な又は望ましい影響、例えば、疾患の症状の改善又は寛解を指す。

【0017】

有効成分としてＥＧＦを含むワクチン組成物の投与は、好ましくは筋肉内経路によって行われ、最初の４回の投与は１４日ごとに投与され、残りの投与は２８日ごとに投与され、許容される遅延時間範囲は３日間である。上記組成物が投与される投与量範囲は、体重１キログラム当たり２０～７０μＬ／ｋｇの間、又は体重１キログラム当たり２０～７０μｇの総タンパク質、又は最大５ｍｇ、より好ましくは３０～６０μｇ／ｋｇの総タンパク質である。治療の最小期間は６ヶ月である。この治療スケジュールは、得られた結果に従って頻度及び投与量を変えることができ、生成された抗体力価並びに臨床症状の改善及び／又は安定化を考慮して最適化することができる。

【0018】

本発明を、以下の例及び図面を用いてさらに詳述する。ただし、これらの例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】未処置及び化学療法ステージＩＩＩ／ＩＶの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者で処置した場合と比較した、グレードＩＩＩ／ＩＶのＣＯＰＤ（ＧＯＬＤ基準による重度及び非常に重度の段階）患者におけるベースライン血清ＥＧＦレベル。

【図2】ＣＩＭＡｖａｘ－ＥＧＦで治療したグレードＩＩＩのＣＯＰＤ患者において経時的に達成された血清ＥＧＦレベル及び抗ＥＧＦ抗体価の免疫抑制。

【図3】抗ＥＧＦ抗体によるリン酸化の阻害率。

【0020】

例
例１．ＣＯＰＤ患者とＮＳＣＬＣ患者の両方が高いベースライン血清ＥＧＦレベルを有する。
グレードＩＩＩ／ＩＶのＣＯＰＤを有する患者及びＮＳＣＬＣ患者の群の試料のベースライン血清ＥＧＦレベルをＥＬＩＳＡによって決定した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｅ Ｃｅｔら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ．（２０１６）１６：１－１２）。同様のレベルの血清ＥＧＦがＣＯＰＤ患者及びＮＳＣＬＣ患者において見出された（図１）。

【0021】

例２．ＣＩＭＡｖａｘ－ＥＧＦによる治療は、抗ＥＧＦ抗体を誘導する一方で、免疫抑制血清ＥＧＦを誘導し、ＣＯＰＤの臨床症状を改善する。
重度のＣＯＰＤ（ＧＯＬＤ基準によるグレードＩＩＩ）を有する患者を、治療ワクチンＣＩＭＡｖａｘ－ＥＧＦの活性成分２．４ｍｇで免疫し、合計５回の投与を筋肉内投与した。抗ＥＧＦ抗体力価をＥＬＩＳＡによって定量した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ｇ．Ａ．らＡｎｎ Ｏｎｃｏｌ（１９９８）；９：４３１－４３５）。治療中の血清ＥＧＦレベルをＥＬＩＳＡによって調べた（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，ＥＣら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ．（２０１６）１６：１－１２）。

【0022】

図２は、患者における抗ＥＧＦ抗体価の増加に関連する血清ＥＧＦレベルの免疫抑制が治療中に達成されたことを示す。

【0023】

さらに、肺活量測定を、ワクチンによる治療を開始する前及び治療を終了した後に行った。表１は、気流閉塞の重症度の最良の指標であるＦＥＶ１の結果を示す。

【表1】

【0024】

表１に示す結果から分かるように、ＣＩＭＡｖａｘ－ＥＧＦによる治療は、治療された患者の臨床呼吸器症状を改善し、ＧＯＬＤ基準による重症度を低下させた。

【0025】

例３．ＣＩＭＡｖａｘ－ＥＧＦによる治療は、ＥＧＦ受容体リン酸化を阻害する能力を有する抗ＥＧＦ抗体を誘導する。
重症ＣＯＰＤ（ＧＯＬＤ分類によるグレードＩＩＩ）を有する患者を、治療ワクチンＣＩＭＡｖａｘ－ＥＧＦの活性成分２．４ｍｇで免疫し、合計８回の投与を筋肉内投与した。第１の免疫化及び第５の免疫化の前に得られた血清の阻害能を、ウエスタンブロット法によって評価し、ＥＧＦ受容体を発現する腫瘍細胞と１時間インキュベートした。ＡＧ１４７８抗体を阻害対照として使用した。図３は、ワクチン接種で生成された抗体がＥＧＦの存在下でＥＧＦ受容体リン酸化を阻害する（３６％阻害）ことを示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】