(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-17
(54)【発明の名称】新規ＶＤＡＣ１阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 243/08 20060101AFI20230809BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230809BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230809BHJP
C07D 295/13 20060101ALI20230809BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20230809BHJP
C07D 498/10 20060101ALI20230809BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20230809BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20230809BHJP
C07D 471/10 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20230809BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20230809BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20230809BHJP
【ＦＩ】
C07D243/08 506
A61P3/10
A61P43/00 111
C07D295/13 CSP
C07D487/04 137
C07D498/10
C07D401/04
C07D471/04 104
C07D471/10 101
A61K31/495
A61K31/551
A61K31/407
A61K31/427
C07D519/00 311
A61K31/5386
C07D487/04 133
A61K31/437
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023505979
(86)(22)【出願日】2020-12-18
(85)【翻訳文提出日】2023-01-26
(86)【国際出願番号】 EP2020087097
(87)【国際公開番号】W WO2022022846
(87)【国際公開日】2022-02-03
(31)【優先権主張番号】20189036.5
(32)【優先日】2020-07-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523029582
【氏名又は名称】アバルセオ ファルマ アクチエボラグ
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン、ウィリアム ダルビー
(72)【発明者】
【氏名】ハンセン、クリスチャン ターゲ
(72)【発明者】
【氏名】サレヒ、セバスチャン アルベルト
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C065
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB02
4C050BB04
4C050CC04
4C050EE02
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH01
4C050HH04
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC10
4C063DD02
4C063EE01
4C065AA04
4C065AA15
4C065BB04
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH09
4C065JJ01
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
4C072AA04
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE07
4C072FF03
4C072GG01
4C072HH01
4C072HH07
4C072MM02
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC50
4C086BC54
4C086CB02
4C086CB03
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は一般式Ｉの化合物に関し
【化１】
ここで、Ｒ１‐７、Ｈｙ、及びＸは、請求項１で定義した通りである。このような一般式Ｉの化合物は、ＶＤＡＣ１に結合し、それを必要とする対象における糖尿病又は前糖尿病の治療方法において使用するのに適している。
【化１】
ここで、Ｒ１‐７、Ｈｙ、及びＸは、請求項１で定義した通りである。このような一般式Ｉの化合物は、ＶＤＡＣ１に結合し、それを必要とする対象における糖尿病又は前糖尿病の治療方法において使用するのに適している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Ｉの化合物【化1】
ここで
Ｒ１～Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つは水素ではない、
Ｒ６は、Ｃ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここでＲ８は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ２から選択される、
Ｒ７は、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、ただし前記基のうち少なくとも１つは水素でない；ｂ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリジル；ｃ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピロリジニル；ｄ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピラゾリル；ｅ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたチアゾリル；ｆ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ５‐７シクロアルキル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；ｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２‐４アルケンから選択される基で任意に置換されたＣ１‐３アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐又は‐ＮＨＣＯ‐であるか、又は
Ｘ‐Ｒ７が一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’とＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）４‐７個の環原子を有する単複素環であって、１～２個は窒素から、０～２個は酸素から選択され、残りの環原子は炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された単複素環、又はｂ）７～１０個の環原子を有する双複素環基であって、１～４個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された双複素環基から選択される単複素環又は双複素環基を形成する、
Ｈｙは、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、２～３個の環原子がＮであり、０～１個の環原子がＯであり、０～１個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である単複素環、ただし単複素環がピペラジンである場合、Ｒ６がＣＨ２ＯＨではないか又はＸが‐ＣＯＮＨ‐ではなく、ここで式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に対する単複素環の結合点は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に対する単複素環の結合点とは異なる、ｂ）縮合した第１及び第２の複素環を有する双複素環基であって、該双複素環基は６～１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である双複素環基、ここで、第１の複素環は、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｃ）接続され、１つの炭素原子を共有する第１及び第２の複素環を有するスピロ複素環基であって、該スピロ複素環基は６～１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素であるスピロ複素環基、ここで第１の複素環が式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環が式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、又はｄ）リンカーによって接続された第１及び第２の単複素環、ここで各単複素環が、４～７個の環原子を有する単複素環から独立して選択され、ここで１～３個の環原子はＮであり、０～１個の環原子はＯであり、０～１個の環原子はＳであり、残りの環原子は炭素であり、第１の単複素環は式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の単複素環は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、から選択される非芳香族複素環系である；又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項2】
Ｒ１がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第四級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ２～Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ２がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第四級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ３～Ｒ５が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第四級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ５が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ４がハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第四級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５が水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ５が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第四級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１～Ｒ４が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ６がＣ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここでＲ８はＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ７が、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で置換されたフェニル、ただし該基の少なくとも１つは水素ではない；典型的には、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３から選択される基で置換されたフェニル；ｂ）任意に１つ以上のハロゲンで置換されたピリジル；ｃ）１つ以上のＣＯＮＨ２で置換されたピロリジニル；ｄ）１つ以上のＣＯＮＨ２で任意に置換されたピラゾリル；ｅ）チアゾリル；ｆ）１つ以上のＣＮアルキルで置換されたシクロヘキシル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２、及びｈ）ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３及びＣ２アルケンから選択される基で置換されたＣ１～２アルキルからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｘ‐Ｒ７が一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）５個の環原子を有する単複素環基であって、１～２個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、ＣＨ２‐ＣＮから選択される基で置換される単複素環基、又はｂ）９～１０個の環原子を有する双複素環基であって、１～３個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素である双複素環基、から選択される単複素環又は双複素環基を形成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｈｙが、ピペラジン又はホモピペラジンのような、単複素環が６～７個の環原子を有し、２個がＮであり、残りの環原子が炭素であるａ）から選択される非芳香族環系である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｈｙが、双複素環基が８～１１個の環原子を有し、１～２個がＮであり、０～１個がＯであり、残りの環原子が炭素であるｂ）から選択される非芳香族環系である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｈｙが、スピロ複素環基が８～１１個の環原子を有し、２～３個の環原子がＮであり、０～１個の環原子がＯであり、残りの環原子が炭素であるｃ）から選択される非芳香族環系である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｈｙが、第１及び第２の単複素環が結合で結合され、第１の単複素環が４～６個の環原子を有し、１～２個がＮであり、０～１個がＯであり、残りの環原子が炭素であり、第２の単複素環が４～６個の環原子を有し、１～２個がＮであり、０～１個がＯであり、残りの環原子が炭素であるｄ）から選ばれる非芳香族環系である、請求項１～９いずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
以下のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
３‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）ピロリジン‐１‐カルボキサミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルカルバモイル）エチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタノイル）イミダゾリジン‐４‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐（ピラゾリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐１‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
２‐［１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタノイル）ピロリジン‐３‐イル］アセトニトリル、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１，２‐チアゾール‐５‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ、３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［（１ｒ，４ｒ）‐４‐シアノシクロヘキシル］‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（カルバモイルアミノ）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝‐Ｎ‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ、３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン；又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体とを含む、医薬組成物。
【請求項16】
医薬品として使用するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項17】
それを必要とする対象における、２型糖尿病などの糖尿病又は前糖尿病を治療するための方法における使用のための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項18】
それを必要とする対象における、２型糖尿病などの糖尿病又は前糖尿病の治療に使用するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項19】
それを必要とする対象における糖尿病又は前糖尿病の治療方法であって、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項20】
それを必要とする対象における糖尿病の進行防止及び／又は糖尿病への前糖尿病の進行防止及び／又は糖尿病の逆転及び／又はβ細胞機能不全の逆転による糖尿病の逆転のための方法であって、対象に、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、前糖尿病及び糖尿病を治療し、糖尿病疾患の進行（悪化）を防止し、前糖尿病の糖尿病への進行を防止するためのＶＤＡＣ１の阻害剤である、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、心血管疾患や慢性腎臓疾患により平均寿命を縮めるとともに、脳卒中や末梢神経疾患、失明などを引き起こす重篤な代謝性疾患である。世界の医療費の約１２％が糖尿病に費やされている。糖尿病は、膵臓から十分なインスリンが産生されないか、又は産生されたインスリンに体内の細胞が適切に反応しないことが原因である。糖尿病には主に２つのタイプがある：１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）である。Ｔ１Ｄは、膵島にあるインスリン産生β細胞が自己免疫的に破壊されることにより、持続的な高血糖を引き起こす小児期に最もよく見られる多因子性内分泌・代謝疾患の１つである。Ｔ１Ｄは生涯にわたってインスリン療法を必要とする。いくつかの研究により、Ｔ１Ｄ患者の膵島にはベータ細胞（β細胞）が残存していることが報告されている。実際、β細胞の４０‐５０％までは破壊を免れている可能性があるが、インスリン分泌は正常な血糖調節を維持するのに十分ではない。Ｔ１Ｄ患者の膵島を生理的グルコース濃度でインビトロ培養すると、グルコース刺激によるインスリン分泌が時間依存的に改善されることが示されている（Ｌｕｐｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．２００４．Ｄｉａｂｅｔｅｓ／ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗｓ，５ ２０（３），２４６‐２５１；Ｋｒｏｇｖｏｌｄ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６４：２５０６‐２５１２；Ｂｒｉｓｓｏｖａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２２：２６６７‐２６７６）。これらの結果は、残存β細胞は生体内で機能不全に陥っているが、有害な生体内環境から抽出した後、調節されたインスリン分泌を再開できることを示唆するものである。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、肥満の蔓延に伴う世界的な健康問題である。世界中で約４億人がＴ２Ｄに苦しんでおり、３億２千万人が前糖尿病と推定されている（Ｚｉｍｍｅｔ Ｐ ａｎｄ Ａｌｂｅｒｔｉ ＫＧ．２０１６．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏ １０：６１６‐６２２）。肥満に伴うインスリン抵抗性がインスリン分泌の増加によって補われると、正常血糖が維持される。Ｔ２Ｄは遺伝的要素が強く、糖尿病好発家系のメンバーが肥満、喫煙、反復妊娠、交代勤務などの危険因子を累積することで最も頻繁に発症する。膵臓のβ細胞からのインスリン分泌が、当該ホルモン抵抗性の臓器のインスリン要求量の増加に適応できなくなると、肥満の帰結としての疾病が発症するようである。Ｔ２Ｄは、空腹時血糖値（ＦＢＧ）の上昇及び／又は耐糖能異常（ＩＧＴ）、前糖尿病を定義する基準（Ｌｉｇｔｈａｒｔ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２０１６．Ｌａｎｃｅｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ ２０ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ４：４４‐５１）の数年後に発症する。平均血糖濃度の上昇は、内皮細胞やβ細胞を含む体内のほとんどの細胞に有害な影響、いわゆる糖毒性（グルコトキシシティ）を及ぼす（Ｈａｎｓｅｎ ＮＷ，ｅｔ ａｌ．ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，６９：１４８‐１６１，２０１７ ；Ｗｅｉｒ ＧＣ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３，Ｓｕｐｐｌ３：Ｓ１６‐２１）。糖毒性はβ細胞の代謝不全に寄与するが、この現象はグルコース注入によりグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）が減弱するため、健常者にも存在する。高血糖、尿量増加、口渇を伴う顕性Ｔ２Ｄに先立ち、しばしば７年程度続く前糖尿病がある。前糖尿病とは、空腹時血糖値の上昇、又は経口ブドウ糖負荷後の血糖値低下障害として定義される。Ｔ２Ｄは、減量や運動の実施を目的とした生活習慣への介入により、発症後早期に可逆的となる（Ａｌ‐Ｍｒａｂｅｈら、２０１６．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ５９：１７５３‐１７５９）。しかし、このような介入は、患者のコンプライアンスが低いことを示している。
【0003】
健康な細胞では、多機能性タンパク質である電圧依存性アニオンチャネル（ＶＤＡＣ）は、代謝経路と生存経路の交差点に位置し、ミトコンドリアと細胞質間の代謝物やイオンのフラックスを制御するマスターゲートキーパーとして考えられている。３つのＶＤＡＣアイソフォームのうち、ＶＤＡＣ１とＶＤＡＣ２はミトコンドリアにおけるＡＤＰ／ＡＴＰ交換とカルシウムフラックスを仲介し、ＶＤＡＣ３の機能はあまり明らかになっていない（Ｓｈｏｓｈａｎ‐Ｂａｒｍａｔｚ Ｖ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １８４８：２５４７‐２５７５；Ｓｈｏｓｈａｎ‐Ｂａｒｍａｔｚ Ｖ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３１：２２７‐２８５）。ＶＤＡＣは、ミトコンドリア以外の細胞区画、例えば、様々な細胞の原形質膜、骨格筋の筋小胞体、ラット小脳の小胞体（ＥＲ）、及びシビレエイの発電器官のシナプトソームにも局在している（Ｄｅ Ｐｉｎｔｏ Ｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１０、５８４：１７９３‐１７９９）。内皮細胞では、ＶＤＡＣ１は生理的条件下でも原形質膜に発現している（Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１４，２８９：３２６２８‐３８）。特定の細胞種におけるＶＤＡＣ１の原形質膜局在のメカニズムは、まだ解明されていない。ＶＤＡＣ１はまた、アポトーシスにおいて重要な役割を果たし、ミトコンドリアからのアポトーシス因子の放出に関与し、抗アポトーシス制御因子と相互作用する（Ｓｈｏｓｈａｎ‐Ｂａｒｍａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１５，同書；Ｓｈｏｓｈａｎ‐Ｂａｒｍａｔｚら、２０１０、同書）。
【0004】
ミトコンドリアプロテオーム解析により、高グルコースに曝されたラットクローン性膵臓β細胞において、ＶＤＡＣ、及び栄養代謝、ＡＴＰ合成、細胞防御、糖タンパク質フォールディング及びミトコンドリアＤＮＡ安定性に関わる他の複数のタンパク質の発現変化が明らかになった（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｉｓｌｅｔｓ ２０１０，２：２８３‐２９２）。糖毒性条件下では、ＶＤＡＣ１の発現がアップレギュレートし、ＶＤＡＣ２の発現はダウンレギュレートしていた。ヒトＴ２Ｄ臓器提供者の膵島では、ＶＤＡＣ１ ｍＲＮＡ及びタンパク質がアップレギュレートされ、一方、ＶＤＡＣ２レベルはダウンレギュレートされている（Ｚｈａｎｇ Ｅ．ｅｔ ａｌ．２０１９ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２９：６４‐７７）。Ｔ２Ｄ臓器提供者のβ細胞ではＶＤＡＣ１が原形質膜にミスターゲットされており、非糖尿病臓器提供者の膵島を糖毒性条件下で培養すると、そのような転位が再現された。ＶＤＡＣ１の原形質膜発現は、グルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に必須な結合因子であるＡＴＰの喪失をもたらすことが明らかとなった。ＶＤＡＣ１に対する抗体又はＶＤＡＣ１阻害剤であるＮ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ブタンアミド（ＣＡＳ番号：２０８６２５７‐７７‐２）にＴ２Ｄ膵島を急性暴露してＡＴＰ喪失を防ぐと、ＧＳＩＳが復活した。インビトロでのＶＤＡＣ１機能の阻害は、インスリン分泌に影響を与えず、非糖尿病対照マウスにおける血糖値も変化しない（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、同書）。
【発明の概要】
【0005】
第１の側面において、本発明は一般式Ｉの化合物
ここで
Ｒ１～Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１-６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ただしＲ１～Ｒ５の少なくとも１つは水素でない、
Ｒ６は、Ｃ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここでＲ８は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ２から選択される、
Ｒ７は、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアリール、ただし前記基のうち少なくとも１つは水素でない；ｂ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリジル；ｃ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピロリジニル；ｄ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピラゾリル；ｅ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたチアゾリル；ｆ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ５‐７シクロアルキル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；ｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２‐４アルケンから選択される基で任意に置換されたＣ１‐３アルキル、からなる群から選択され、
Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐又は‐ＮＨＣＯ‐であるか、又は
Ｘ‐Ｒ７は一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’とＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、１～２個は窒素から、０～２個は酸素から選択され、残りの環原子は炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された単複素環、又はｂ）７～１０個の環原子を有する双複素環基であって、１～４個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された双複素環基から選択される単複素環又は双複素環基を形成する、
Ｈｙは、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、２～３個の環原子がＮであり、０～１個の環原子がＯであり、０～１個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である単複素環、ただし単複素環がピペラジンである場合、Ｒ６がＣＨ２ＯＨではないか又はＸが‐ＣＯＮＨ‐ではなく、ここで、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に対する単複素環の結合点は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に対する単複素環の結合点とは異なる、ｂ）縮合した第１及び第２の複素環を有する双複素環基であって、該双複素環基は６から１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である双複素環基、ここで、第１の複素環は、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｃ）接続され、１つの炭素原子を共有する第１及び第２の複素環を有するスピロ複素環基であって、該スピロ複素環基は６から１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素であるスピロ複素環基、ここで第１の複素環が式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環が式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、又はｄ）結合、例えば、ｓｐ２又はｓｐ３混成結合などのリンカーにより接続された第１及び第２の単複素環、ここで、各単複素環が、４～７個の環原子を有する単複素環から独立して選択され、ここで１～３個の環原子はＮであり、０～１個の環原子はＯであり、０～１個の環原子はＳであり、残りの環原子は炭素であり、第１の単複素環はＩの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の単複素環は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、から選択される非芳香族複素環系である；又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
【化1】
ここで
Ｒ１～Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１-６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ただしＲ１～Ｒ５の少なくとも１つは水素でない、
Ｒ６は、Ｃ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここでＲ８は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ２から選択される、
Ｒ７は、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で置換されたアリール、ただし前記基のうち少なくとも１つは水素でない；ｂ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリジル；ｃ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピロリジニル；ｄ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピラゾリル；ｅ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたチアゾリル；ｆ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ５‐７シクロアルキル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；ｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２‐４アルケンから選択される基で任意に置換されたＣ１‐３アルキル、からなる群から選択され、
Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐又は‐ＮＨＣＯ‐であるか、又は
Ｘ‐Ｒ７は一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’とＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、１～２個は窒素から、０～２個は酸素から選択され、残りの環原子は炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された単複素環、又はｂ）７～１０個の環原子を有する双複素環基であって、１～４個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された双複素環基から選択される単複素環又は双複素環基を形成する、
Ｈｙは、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、２～３個の環原子がＮであり、０～１個の環原子がＯであり、０～１個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である単複素環、ただし単複素環がピペラジンである場合、Ｒ６がＣＨ２ＯＨではないか又はＸが‐ＣＯＮＨ‐ではなく、ここで、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に対する単複素環の結合点は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に対する単複素環の結合点とは異なる、ｂ）縮合した第１及び第２の複素環を有する双複素環基であって、該双複素環基は６から１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である双複素環基、ここで、第１の複素環は、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｃ）接続され、１つの炭素原子を共有する第１及び第２の複素環を有するスピロ複素環基であって、該スピロ複素環基は６から１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素であるスピロ複素環基、ここで第１の複素環が式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環が式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、又はｄ）結合、例えば、ｓｐ２又はｓｐ３混成結合などのリンカーにより接続された第１及び第２の単複素環、ここで、各単複素環が、４～７個の環原子を有する単複素環から独立して選択され、ここで１～３個の環原子はＮであり、０～１個の環原子はＯであり、０～１個の環原子はＳであり、残りの環原子は炭素であり、第１の単複素環はＩの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の単複素環は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、から選択される非芳香族複素環系である；又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
【0006】
実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ２～Ｒ５は、水素である。
【0007】
他の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ３～Ｒ５は、水素である。
【0008】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ５は水素であり、典型的にＲ３はＯＣＦ３である。
【0009】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５は、水素である。
【0010】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１～Ｒ４は、水素である。
【0011】
さらなる実施形態において、Ｒ６はＣ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここでＲ８はＯＨ、典型的にはＣＨ２ＯＨである。
【0012】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキル、ただし前記基の少なくとも１つは水素ではない、から選択される１つ以上の基で置換されたフェニル、典型的には、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３から選択される基で置換されたフェニル、ｂ）任意に１つ以上のハロゲンで置換されたピリジル、ｃ）１つ以上のＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキルで置換されたピロリジニル、ｄ）１つ以上のＣＯＮＨ２で任意に置換されたピラゾリル；ｅ）チアゾリル；ｆ）１つ以上のＣＮアルキルで置換されたシクロヘキシル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；及びｈ）ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３及びＣ２アルケンから選択される基で置換されたＣ１-２アルキル、からなる群から選択される。
【0013】
代替の実施形態において、Ｘ‐Ｒ７は一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）５個の環原子を有する単複素環基であって、１～２個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意に、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２‐ＣＮから選択される基で置換された単複素環基、又はｂ）９～１０の環原子を有する双複素環基であって、１～３個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素である双複素環基から選択される単複素環又は双複素環基を形成する。
さらなる実施形態において、Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐である。別の実施形態では、Ｘは、‐ＮＨＣＯ‐である。
さらなる実施形態において、Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐である。別の実施形態では、Ｘは、‐ＮＨＣＯ‐である。
【0014】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、単複素環が６～７個の環原子を有し、ここで２個はＮであり、残りの環原子は炭素である、ａ）から選択される非芳香族環系、例えばピペラジン又はホモピペラジンなどである。
【0015】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、双複素環基が８～１１個の環原子を有し、１～２個がＮであり、０～１個がＯであり、残りの環原子が炭素であるｂ）から選択される非芳香族環系である。
【0016】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、スピロ複素環基が８から１１個の環原子を有し、２～３個の環原子がＮであり、０～１の環原子がＯであり、残りの環原子が炭素であるｃ）から選択される非芳香族環系である。
【0017】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、第１及び第２の単複素環が結合によって接続され、第１の単複素環が４～６個の環原子を有し、１～２個がＮであり、０～１個がＯであり、残りの環原子が炭素であり、第２の単複素環が４～６個の環原子を有し、１～２個がＮであり、０～１個がＯ、残りの環原子が炭素であるｄ）から選択される非芳香族環系である。
【0018】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
ここで
Ｒ１～Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つは水素ではない、
Ｒ６は、Ｃ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ２から選択される、
Ｒ７は、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、ただし前記基のうち少なくとも１つは水素でない、ｂ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリジル、ｃ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピロリジニル；ｄ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピラゾリル、ｅ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたチアゾリル、ｆ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ５‐７シクロアルキル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；ｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２‐４アルケンから選択される基で任意に置換されたＣ１‐３アルキル、からなる群から選択される、
Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐又は‐ＮＨＣＯ‐であるか、又は
Ｘ‐Ｒ７は一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’とＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）４‐７の環原子を有する単複素環であって、１～２個は窒素から、０～２個は酸素から選択され、残りの環原子は炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された単複素環、又はｂ）７～１０個の環原子を有する双複素環基であって、１～４個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された双複素環基、から選択される単複素環又は双複素環基を形成し、
は、結合点として第１及び第２の窒素を有する非芳香族複素環系であり、これは、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、２～３個の環原子がＮであり、０～１個の環原子がＯであり、０～１個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である単複素環、ただし該単複素環がピペラジンである場合、Ｒ６はＣＨ２ＯＨではないか又はＸは‐ＣＯＮＨ‐ではなく、単複素環の第１の窒素は式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、単複素環の第２の窒素は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｂ）縮合した第１及び第２の複素環を有する双複素環基であって、該双複素環基は６から１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である双複素環基、ここで第１の複素環の第１の窒素が式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環の第２の窒素が式ＩのＲ６とＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｃ）接続され、１つの炭素原子を共有する第１及び第２の複素環を有するスピロ複素環基であって、該スピロ複素環基は６～１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素であるスピロ複素環基、ここで、第１の複素環の第１の窒素は、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環の第２の窒素は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、又はｄ）結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環、各単複素環は、４～７個の環原子を有する単複素環から独立して選択され、１～３個の環原子はＮであり、０～１個の環原子はＯであり、０～１個の環原子はＳであり、残りの環原子は炭素であり、第１の単複素環の第１の窒素は式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の単複素環の第２の窒素は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、から選択される、又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
【化2】
ここで
Ｒ１～Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１～Ｒ５の少なくとも１つは水素ではない、
Ｒ６は、Ｃ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ２から選択される、
Ｒ７は、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、ただし前記基のうち少なくとも１つは水素でない、ｂ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリジル、ｃ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピロリジニル；ｄ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピラゾリル、ｅ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたチアゾリル、ｆ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ５‐７シクロアルキル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；ｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２‐４アルケンから選択される基で任意に置換されたＣ１‐３アルキル、からなる群から選択される、
Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐又は‐ＮＨＣＯ‐であるか、又は
Ｘ‐Ｒ７は一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’とＲ’’は窒素と一緒になって、ａ）４‐７の環原子を有する単複素環であって、１～２個は窒素から、０～２個は酸素から選択され、残りの環原子は炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された単複素環、又はｂ）７～１０個の環原子を有する双複素環基であって、１～４個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意にオキソ、ＯＨ、Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮから選択される基で置換された双複素環基、から選択される単複素環又は双複素環基を形成し、
【化3】
は、結合点として第１及び第２の窒素を有する非芳香族複素環系であり、これは、ａ）４～７個の環原子を有する単複素環であって、２～３個の環原子がＮであり、０～１個の環原子がＯであり、０～１個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である単複素環、ただし該単複素環がピペラジンである場合、Ｒ６はＣＨ２ＯＨではないか又はＸは‐ＣＯＮＨ‐ではなく、単複素環の第１の窒素は式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、単複素環の第２の窒素は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｂ）縮合した第１及び第２の複素環を有する双複素環基であって、該双複素環基は６から１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素である双複素環基、ここで第１の複素環の第１の窒素が式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環の第２の窒素が式ＩのＲ６とＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、ｃ）接続され、１つの炭素原子を共有する第１及び第２の複素環を有するスピロ複素環基であって、該スピロ複素環基は６～１２個の環原子を有し、２～４個の環原子がＮであり、０～２個の環原子がＯであり、０～２個の環原子がＳであり、残りの環原子が炭素であるスピロ複素環基、ここで、第１の複素環の第１の窒素は、式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の複素環の第２の窒素は、式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、又はｄ）結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環、各単複素環は、４～７個の環原子を有する単複素環から独立して選択され、１～３個の環原子はＮであり、０～１個の環原子はＯであり、０～１個の環原子はＳであり、残りの環原子は炭素であり、第１の単複素環の第１の窒素は式Ｉの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、第２の単複素環の第２の窒素は式ＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合している、から選択される、又は
その薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
【0019】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は以下の一つから選択される。
４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
３‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）ピロリジン‐１‐カルボキサミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルカルバモイル）エチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタノイル）イミダゾリジン‐４‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐（ピラゾリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐１‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
２‐［１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタノイル）ピロリジン‐３‐イル］アセトニトリル、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１，２‐チアゾール‐５‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［（１ｒ，４ｒ）‐４‐シアノシクロヘキシル］‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（カルバモイルアミノ）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝‐Ｎ‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。上に列挙した化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のそれぞれは、個々の実施形態であり、１つ又は複数の独立請求項の対象となり得る。
４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
３‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）ピロリジン‐１‐カルボキサミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルカルバモイル）エチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタノイル）イミダゾリジン‐４‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐（ピラゾリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐１‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
２‐［１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタノイル）ピロリジン‐３‐イル］アセトニトリル、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１，２‐チアゾール‐５‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［（１ｒ，４ｒ）‐４‐シアノシクロヘキシル］‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（カルバモイルアミノ）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝‐Ｎ‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。上に列挙した化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のそれぞれは、個々の実施形態であり、１つ又は複数の独立請求項の対象となり得る。
【0020】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は以下の一つから選択される。
４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐ イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルカルバモイル）エチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタノイル）イミダゾリジン‐４‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐（ピラゾリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐１‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
２‐［１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタノイル）ピロリジン‐３‐イル］アセトニトリル、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１，２‐チアゾール‐５‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ、３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［（１ｒ，４ｒ）‐４‐シアノシクロヘキシル］‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（カルバモイルアミノ）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝‐Ｎ‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐ イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［２‐（ジメチルカルバモイル）エチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝‐Ｎ‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐アセトアミドフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタノイル）イミダゾリジン‐４‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐（ピラゾリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐１‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタン‐１‐オン、
２‐［１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタノイル）ピロリジン‐３‐イル］アセトニトリル、
Ｎ‐（３‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１，２‐チアゾール‐５‐イル）‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐［（ジメチルカルバモイル）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（４‐シアノフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ、３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［（１ｒ，４ｒ）‐４‐シアノシクロヘキシル］‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
Ｎ‐（カルバモイルアミノ）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝‐Ｎ‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐（４‐メタンスルホニルフェニル）‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド、
４‐ヒドロキシ‐１‐｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐イル｝‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタン‐１‐オン；又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【0021】
本明細書に提示された化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロピソマー、及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を含むことを意図している。
【0022】
第２の態様において、本発明は、医薬品として使用するため、及びそれを必要とする対象において、糖尿病又は前糖尿病を治療するための方法に使用するための、すなわち糖尿病又は前糖尿病の治療に使用するための、上記の態様又は実施形態のいずれか１つの化合物に関する。典型的には、糖尿病は２型である。本発明の関連する側面として、糖尿病又は前糖尿病を治療するための医薬の製造における、上記の側面又は実施形態のいずれか１つの化合物の使用を規定する。
【0023】
第３の態様では、本発明は、それを必要とする対象における糖尿病又は前糖尿病を治療するための方法に関するものである。本方法は、治療上有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物を対象に投与することを含む。
【0024】
第４の態様では、本発明は、それを必要とする対象における糖尿病の進行防止及び／又は糖尿病への前糖尿病の進行防止及び／又は糖尿病の逆転及び／又はβ細胞機能不全の逆転による糖尿病の逆転のための方法に関するものである。本方法は、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物を対象に投与することを含む。
【0025】
ヒト被験者の糖尿病又は前糖尿病を治療する十分な能力を有するために、式Ｉ又はＩＩの化合物は、ＶＤＡＣ１に対して高い親和性を有し、ＶＤＡＣ１の機能を阻害すべきである。この点で、ＶＤＡＣ１への特異的結合は、マイクロスケールサーモフォレーシス（ＭＳＴ）結合アッセイ、典型的には本明細書に記載のＭＳＴアッセイにおいて測定した、１５μＭ未満（ここで、μＭはマイクロモルを意味する）、例えば、１０μＭ未満、例えば５μＭ未満、好ましい実施形態では１μＭ未満のＫＤ値である。
【0026】
本発明のさらなる目的及び利点は、以下の説明、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【発明を実施するための形態】
【0028】
発明の詳細な説明
本発明は、電圧依存性アニオンチャネル１型（ＶＤＡＣ１）タンパク質に結合する式Ｉの化合物、及び糖尿病又は前糖尿病の治療におけるその使用に関するものである。
本発明は、電圧依存性アニオンチャネル１型（ＶＤＡＣ１）タンパク質に結合する式Ｉの化合物、及び糖尿病又は前糖尿病の治療におけるその使用に関するものである。
【0029】
ＶＤＡＣ１に結合する化合物は、ＶＤＡＣ１チャネルのコンダクタンスを低下させ、ＶＤＡＣ１を介した代謝物輸送を阻害し、特に膵臓β細胞の原形質膜に移動したＶＤＡＣ１を阻害することができる。
【0030】
第１の側面において、本発明は一般式Ｉの化合物に関する
ここで
Ｒ１～Ｒ７、Ｈｙ及びＸは、請求項１において定義された通りである。
【化4】
ここで
Ｒ１～Ｒ７、Ｈｙ及びＸは、請求項１において定義された通りである。
【0031】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、第４級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキルから選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ５は、水素である。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ５は水素であり、Ｒ３はＯＣＦ３である。
【0032】
さらなる実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１‐３‐Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ８はＯＨである。好ましい実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１‐２‐Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ８はＯＨである。典型的には、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＨである。
【0033】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１、２又は３つの基で置換されたフェニルであり、残りの置換基は水素である。典型的には、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ３、及びＳＯ２ＣＨ３から選択される１又は２つの基、例えば、１つの基で置換されたフェニルである。
【0034】
さらなる実施形態において、Ｒ７はピリジルである。別の実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のハロゲンで置換されたピリジル、例えば、１つのハロゲン、例えば、１つのＣｌで置換されたフェニルである。
【0035】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＣＯＮＨ２で置換されたピロリジニルである。典型的な実施形態では、Ｒ７は、１つのＣＯＮＨ２で置換されたピロリジニルである。
【0036】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、ピラゾリルである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、１つ又は２つのＣＯＮＨ２、例えば１つのＣＯＮＨ２で置換されたピラゾリルである。
【0037】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、チアゾリルである。
さらなる実施形態では、Ｒ７は、１つ又は２つのＣＮ、例えば、１つのＣＮで置換されたシクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、Ｒ７は、１つ又は２つのＣＮ、例えば、１つのＣＮで置換されたシクロヘキシルである。
【0038】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、ＮＨＣＯＮＨ２である。
さらなる実施形態において、Ｒ７は、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２アルケンから選択される１つの基で置換されたＣ１-２アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ７は、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２アルケンから選択される１つの基で置換されたＣＨ２である。別の実施形態では、Ｒ７は、ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択される１つの基で置換されたＣＨ２ＣＨ２である。
さらなる実施形態において、Ｒ７は、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２アルケンから選択される１つの基で置換されたＣ１-２アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ７は、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣ２アルケンから選択される１つの基で置換されたＣＨ２である。別の実施形態では、Ｒ７は、ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択される１つの基で置換されたＣＨ２ＣＨ２である。
【0039】
１つの代替的な実施形態において、Ｘ‐Ｒ７は、一緒になってＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’とＲ’’は、窒素と一緒になって、５つの環原子を有する単複素環基であって、１～２個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、任意に、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２‐ＣＮから選択された基で置換された単複素環基を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、５個の環原子を有する単複素環基であって、１～２個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素である単複素環基、例えばイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニルを形成する。さらなる実施形態において、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、５個の環原子を有する単複素環基であって、１～２個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素であり、１個又は２個の基、例えば、オキソ、ＯＨ、ＣＨ２‐ＣＮから選択される１個の基で置換された単複素環基、典型的には１個又は２個の基、例えば、オキソから選択される１個の基で置換されたイミダゾリジニル、又は１個又は２個の基、例えばＯＨ、ＣＨ２‐ＣＮから選択される１個の基で置換されたピロリジニルを形成する。
【0040】
別の代替の実施形態において、Ｘ‐Ｒ７は、一緒になって、ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、９個の環原子を有する双複素環基であって、１～３個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素である双複素環基を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、窒素と一緒になって、９個の環原子を有する双複素環基であって、３個が窒素から選択され、残りの環原子が炭素である双複素環基を形成する。典型的には双複素環基は、１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジニル、例えば、１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｃ］ピリジン‐５‐イルである。
【0041】
さらなる実施形態において、Ｘは、‐ＣＯＮＨ‐である。別の実施形態では、Ｘは、‐ＮＨＣＯ‐である。
さらなる実施形態において、Ｈｙは、単複素環が６個の環原子を有し、ここで２個はＮであり、残りの環原子は炭素であるａ）から選択される非芳香族環系であり、例えばピペラジン、典型的には、ピペラジン‐１‐イルである。別の実施形態では、Ｈｙは、単複素環が７個の環原子を有し、ここで２個がＮであり、残りの環原子が炭素であるａ）から選択される非芳香族環系であり、例えば、ホモピペラジン、典型的には、１，４‐ジアゼパン‐１‐イルである。
さらなる実施形態において、Ｈｙは、単複素環が６個の環原子を有し、ここで２個はＮであり、残りの環原子は炭素であるａ）から選択される非芳香族環系であり、例えばピペラジン、典型的には、ピペラジン‐１‐イルである。別の実施形態では、Ｈｙは、単複素環が７個の環原子を有し、ここで２個がＮであり、残りの環原子が炭素であるａ）から選択される非芳香族環系であり、例えば、ホモピペラジン、典型的には、１，４‐ジアゼパン‐１‐イルである。
【0042】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、双複素環基が８個の環原子を有し、ここで２個がＮであり、残りの環原子が炭素であるｂ）から選択される非芳香族環系であり、例えば１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール又はオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロールである。
【0043】
さらなる実施形態では、Ｈｙは、双複素環基が９個の環原子を有し、ここで２個がＮであり、残りの環原子が炭素であるｂ）から選択される非芳香族環系であり、例えばオクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジニルである。
【0044】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、スピロ複素環基が、８個の環原子を有し、ここで２個の環原子がＮであり、残りの環原子が炭素であるｃ）から選択される非芳香族環系であり、例えば２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタニルである。
さらなる実施形態では、Ｈｙは、スピロ複素環基が、１０個の環原子を有し、ここで２個の環原子がＮであり、１個の環原子がＯであり、残りの環原子が炭素であるｃ）から選択される非芳香族環系であり、例えば６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカニルである。
さらなる実施形態では、Ｈｙは、スピロ複素環基が、１０個の環原子を有し、ここで２個の環原子がＮであり、１個の環原子がＯであり、残りの環原子が炭素であるｃ）から選択される非芳香族環系であり、例えば６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカニルである。
【0045】
いくつかの実施形態では、Ｈｙはｃ）から選択される非芳香族環系から選択され、そのような状況では、Ｒ７が、ａ）水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキル（ただし前記基の少なくとも１つは水素でない）から選択される１つ以上の基で置換されたアリール、ｂ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピリジル、ｃ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピロリジニル；ｄ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたピラゾリル、ｅ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたチアゾリル、ｆ）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１‐３アルキル、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＣＦ３、第三級アンモニウム、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ５‐７シクロアルキル；ｇ）ＮＨＣＯＮＨ２；ｈ）ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＦ３及びＣ２‐４アルケンから選択される基で任意に置換されたＣ１‐３アルキルからなる群から選択されることが好ましい。
【0046】
さらなる実施形態において、３‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）‐ピロリジン‐１‐カルボキサミドは放棄される。
【0047】
さらなる実施形態において、５‐（４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキサミドは放棄される。
【0048】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、スピロ複素環基が、１１個の環原子を有し、２個の環原子がＮであり、残りの環原子が炭素であるｃ）から選択される非芳香族環系、例えば２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルである。
【0049】
さらなる実施形態において、Ｈｙは、第１及び第２の単複素環が結合によって接続され、第１の単複素環が４個の環原子を有し、１個がＮであり、残りの環原子が炭素であり、第２の単複素環が６個の環原子を有し、１個がＮであり、残りの環原子が炭素であるｄ）から選択される非芳香族環系、例えばアゼチジン‐３‐イルピペリジニルである。
【0050】
さらなる実施形態において、一般式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物であり、
ここで
Ｒ１～Ｒ７及びＸは、請求項１において定義された通りである。式Ｉの化合物に関するｉｆｒｓｔの態様に関連して上述したすべての実施形態は、式ＩＩの化合物の実施形態でもある。
【化5】
ここで
Ｒ１～Ｒ７及びＸは、請求項１において定義された通りである。式Ｉの化合物に関するｉｆｒｓｔの態様に関連して上述したすべての実施形態は、式ＩＩの化合物の実施形態でもある。
【0051】
式ＩＩにおいて
は、上記及び請求項１において定義されるＨｙの特定の実施形態であり、第１の窒素及び第２の窒素と称される２つの窒素原子が存在する。第１の窒素は、式ＩＩの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合した窒素として定義され、第２の窒素は、式ＩＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合した窒素として定義される。その結果、Ｈｙのこの特定の実施形態において、単複素環、双複素環基、スピロ複素環基、又は結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環のいずれかの１つの窒素が、式ＩＩの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、単複素環、双複素環基、スピロ複素環基、又は結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環のいずれかの第２の窒素が、式ＩＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合し、第１及び第２の窒素は明らかに同一ではありえないが、用語の第１及び第２の窒素は、上記の複素環が追加の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び／又はイオウ（Ｓ）を含有することができないという意味に解釈されるべきではない。
【化6】
は、上記及び請求項１において定義されるＨｙの特定の実施形態であり、第１の窒素及び第２の窒素と称される２つの窒素原子が存在する。第１の窒素は、式ＩＩの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合した窒素として定義され、第２の窒素は、式ＩＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合した窒素として定義される。その結果、Ｈｙのこの特定の実施形態において、単複素環、双複素環基、スピロ複素環基、又は結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環のいずれかの１つの窒素が、式ＩＩの置換基Ｒ１～Ｒ５を有するフェニル環に結合し、単複素環、双複素環基、スピロ複素環基、又は結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環のいずれかの第２の窒素が、式ＩＩのＲ６及びＣＨ２‐Ｘ‐Ｒ７に連結した炭素原子に結合し、第１及び第２の窒素は明らかに同一ではありえないが、用語の第１及び第２の窒素は、上記の複素環が追加の窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び／又はイオウ（Ｓ）を含有することができないという意味に解釈されるべきではない。
【0052】
各化合物のＩＵＰＡＣ名と対応する化学構造を下表に示す。
【0053】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【0054】
第２の側面において、本発明は、医薬品として使用するための、及びそれを必要とする対象において、糖尿病又は前糖尿病を治療するための方法において使用するための、上記の側面又は実施形態のいずれか１つに記載の化合物に関する。典型的には、糖尿病は２型である。好ましい実施形態では、式Ｉ又はＩＩの化合物は、ＭＳＴアッセイにおいて、１５μＭ未満、又は１０μＭ未満、例えば５μＭ未満、例えば１μＭ未満のＫＤ値でＶＤＡＣ１に結合する。
【0055】
第３の態様において、本発明は、それを必要とする対象における糖尿病又は前糖尿病の治療方法に関し、本方法は、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物を対象に投与することを含む。実施形態では、糖尿病又は前糖尿病を治療することは、２型糖尿病におけるインスリン抵抗性などのインスリン抵抗性の治療；グルコース刺激インスリン分泌の誘導；グルコース耐性改善；糖尿病を患う対象の膵臓β細胞からのインスリン分泌回復；及びβ細胞機能障害の予防の少なくとも１つを含む。
【0056】
第４の態様では、本発明は、それを必要とする対象における糖尿病の進行防止及び／又は糖尿病への前糖尿病の進行防止及び／又は糖尿病の逆転及び／又はβ細胞機能障害の逆転による糖尿病の逆転のための方法に関し、本方法は、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物を対象に投与することを含む。
【0057】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ又はＢｒを意味する。
本明細書で使用される用語「第四級アンモニウム」は、ＮＨ４ ＋又はＮ（ＣＨ３）４ ＋などの、４つの価数結合を有する窒素を意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ１‐ｘアルキル」は、１～ｘ個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、例えばＣ１‐３又はＣ１‐６、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル等を意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ５‐７シクロアルキル」は、５～７個の炭素原子を含む環状アルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルなどを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ２‐４アルケニル」は、２～４個の炭素原子を有し、１個の二重結合を含む直鎖アルケニルを意味し、例えばエテニルなどがある。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、二重結合を有する酸素原子を意味し、＝Ｏとしても示される。
本明細書で使用される用語「第四級アンモニウム」は、ＮＨ４ ＋又はＮ（ＣＨ３）４ ＋などの、４つの価数結合を有する窒素を意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ１‐ｘアルキル」は、１～ｘ個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、例えばＣ１‐３又はＣ１‐６、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル等を意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ５‐７シクロアルキル」は、５～７個の炭素原子を含む環状アルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルなどを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ２‐４アルケニル」は、２～４個の炭素原子を有し、１個の二重結合を含む直鎖アルケニルを意味し、例えばエテニルなどがある。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、二重結合を有する酸素原子を意味し、＝Ｏとしても示される。
【0058】
本明細書で使用される用語「ＣＯＯ‐Ｃ１‐６アルキル、ＳＯ３‐Ｃ１‐６アルキル、ＮＨＣＯ‐Ｃ１‐３アルキル、ＯＣ１‐３アルキル、ＳＯ２‐Ｃ１‐３アルキル」は、ＣＯＯ、ＳＯ３、ＮＨＣＯ、Ｏ又はＳＯ２から選択される基であって、上記に定義したＣ１‐ｘアルキルが結合しているものを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮ」は、炭素原子の１つに結合したＣＮを有する上記で定義されたＣ１‐ｘアルキルを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ１‐３アルキル‐ＣＮ」は、炭素原子の１つに結合したＣＮを有する上記で定義されたＣ１‐ｘアルキルを意味する。
【0059】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル又はナフチルなどの６～１２個の炭素原子を含む単環式又は二環式芳香族環系を意味する。
本明細書で使用される用語「単複素環」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子とを含む１つの環を意味する。
本明細書で使用される用語「単複素環」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子とを含む１つの環を意味する。
【0060】
本明細書で使用する用語「双複素環基」とは、互いに縮合し、２つの環原子を共有する２つの単複素環であって、それぞれが炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子とを含むものを意味する。
単複素環、双複素環基、スピロ複素環基、又は結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環に関連して本明細書で使用する用語「非芳香族複素環系」は、飽和又は一部不飽和系を意味するが、複素環のいずれも芳香族ではないことが条件である。
単複素環、双複素環基、スピロ複素環基、又は結合などのリンカーによって接続された第１及び第２の単複素環に関連して本明細書で使用する用語「非芳香族複素環系」は、飽和又は一部不飽和系を意味するが、複素環のいずれも芳香族ではないことが条件である。
【0061】
本明細書で使用する「ＶＤＡＣ」という用語は、ミトコンドリアポリンとして高度に保存されたファミリーの電圧依存性アニオンチャネルタンパク質を意味する。現在までに、３つの遺伝子によってコードされる３つのＶＤＡＣアイソフォーム、ＶＤＡＣタイプ１（ＶＤＡＣ１）、ＶＤＡＣタイプ２（ＶＤＡＣ２）及びＶＤＡＣタイプ３（ＶＤＡＣ３）が公知である。本明細書で使用する場合、「ＶＤＡＣ１」という用語は２８３個のアミノ酸を含む哺乳類ＶＤＡＣ１、特にヒトＶＤＡＣ１を意味する（ＮＰ＿００３３６５）（Ｓｈｏｓｈａｎ‐Ｂａｒｍａｔｚ Ｖ ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３１：２２７‐２８５）．
【0062】
本明細書に開示された式Ｉ又はＩＩの化合物及び医薬組成物が上記治療のために使用される場合、少なくとも１つの化合物の治療有効量が、前記治療を必要とする哺乳動物に投与される。
【0063】
本明細書で使用する「治療」及び「治療する」という用語は、疾患又は障害などの状態に対抗する目的で、患者を管理及びケアすることを意味する。この用語は、患者が苦しんでいる所定の状態に対する治療の全範囲を含むことを意図しており、例えば、症状又は合併症を緩和するための、疾患、障害又は状態の進行を遅延させるための、症状及び合併症を緩和又は軽減するための、及び／又は疾患、障害又は状態を治癒又は除去するための、並びに状態を予防するための活性化合物の投与であり、ここで予防とは、疾患、状態又は障害と闘うための患者の管理及びケアと理解されるべきであり、症状又は合併症の発症を予防するための活性化合物の投与が含まれる。治療は、急性の方法で行われても、慢性の方法で行われてもよい。治療すべき患者は、好ましくは哺乳類；特に、ヒトであるが、動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ ラット、マウス、ウサギ、モルモット（guienna pig）を含んでもよい。
【0064】
本明細書で使用する本発明の使用のための化合物の「治療有効量」という用語は、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和又は部分的に停止させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は、「治療有効量」と定義される。各目的に対する有効量は、被験者の体重及び一般的な状態と同様に、疾患又は損傷の重症度に依存するであろう。適切な投与量の決定は、日常的な実験を用いて、数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なる点をテストすることによって達成できることが理解されるであろうが、これはすべて訓練を受けた医師又は獣医の通常の技能の範囲内である。
【0065】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物及び任意に担体又は賦形剤などの薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物に関するものである。
【0066】
本明細書で使用される「薬学的に許容される添加物」は、医薬組成物を作るために本発明の化合物を製剤化する際に当業者が使用を検討するであろう担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、香料、保存剤等を含むことが限定されることなく意図されている。
【0067】
本発明の組成物に使用することができるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、式Ｉ又はＩＩの化合物及び医薬組成物の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で薬学的に許容されるものでなければならない。組成物は、アレルギー反応のような有害反応を引き起こす可能性のある材料を含有してはならないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用することができるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び担体は、当業者にはよく知られている。
【0068】
上述のように、本明細書に開示される組成物、特に医薬組成物は、本明細書に開示される式Ｉ又はＩＩの化合物に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１～９９重量％の前記少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体と、１～９９重量％の本明細書に開示される式Ｉ又はＩＩの化合物を含む。活性成分と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体との合計量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％を超えない。
【0069】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような式Ｉ又はＩＩの１つの化合物のみが、上記で論じた目的のために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような式Ｉ又はＩＩの化合物の２つ以上が、上記で論じた目的のために組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような式Ｉ又はＩＩの化合物の２つ以上が、上記で論じた目的のために組み合わせて使用される。
【0070】
本明細書に記載の組成物、特に化合物を含む医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、鼻腔、頬、舌下、又は皮下投与のために、あるいは例えばエアゾール又は空気懸濁微粉末の形態で呼吸器を介した投与のために適合され得る。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、溶液、経皮パッチ又は坐薬の形態であってもよい。
【0071】
プロセスのさらなる実施形態は、本明細書の実験セクションに記載されており、個々のプロセスだけでなく、各出発材料も、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成している。
【0072】
上記の実施形態は、実施形態が本発明の特定の側面又は態様に関連することが明記されていない限り、本明細書に記載された態様（例えば、「治療のための方法」、「医薬組成物」、「医薬品として使用するための式Ｉ又はＩＩの化合物」、「方法における使用のための式Ｉ又はＩＩの化合物」など）のいずれか１つ並びに本明細書に記載の実施形態のいずれか１つを指すものとしてみなされるべきである。
【0073】
本書に引用された刊行物、特許出願及び特許を含むすべての文献は、各文献が参照により組み込まれることが個別にかつ明確に示され、その全体が本書に記載された場合と同じ程度まで、参照により組み込まれるものとする。
【0074】
すべての見出し及び小見出しは、本明細書において便宜上でのみ使用され、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
そのすべての可能な変形における上述した要素の任意の組み合わせは、本明細書に別途示されるか、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
そのすべての可能な変形における上述した要素の任意の組み合わせは、本明細書に別途示されるか、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【0075】
本発明を説明する文脈で使用される用語「１つの」（「ａ」及び「ａｎ」）並びに「その」（「ｔｈｅ」）及び同様の参照語は、本明細書に別途示されるか又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方をカバーするように解釈されるものとする。
【0076】
本明細書で使用される「及び／又は」という用語は、両方の選択肢を意味すると同時に、各選択肢を個別に意味することを意図している。例えば、「ｘｘｘ及び／又はｙｙｙ」という表現は、「ｘｘｘ及びｙｙｙ；ｘｘｘ；又はｙｙｙ」を意味し、３つの選択肢はすべて、個別の実施形態の対象となる。
【0077】
本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において他の方法で示されない限り、範囲内に入る各別の値を個別に参照するための省略法として役立つことを単に意図しており、各別の値は、本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。特に断らない限り、本明細書で提供されるすべての正確な値は、対応する近似値の代表である（例えば、特定の要因又は測定に関して提供されるすべての正確な例示的値は、必要に応じて「約」によって修飾された、対応する近似測定値も提供すると考えることができる）。
【0078】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で他に示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。
本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く照明することを意図しており、特に示されない限り、本発明の範囲に制限をもたらすものではない。本明細書におけるいかなる文言も、明示的に記載されていない限り、いかなる要素も本発明の実施に必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く照明することを意図しており、特に示されない限り、本発明の範囲に制限をもたらすものではない。本明細書におけるいかなる文言も、明示的に記載されていない限り、いかなる要素も本発明の実施に必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【0079】
本書に記載されている特許文献の引用及び組み込みは、便宜上だけのものであり、当該特許文献の有効性、特許性及び／又は実行可能性に関するいかなる見解も反映するものではない。
【0080】
要素（単数）又は要素（複数）に関して「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「有する」（ｈａｖｉｎｇ）、「包含する」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）又は「含有する」（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）などの用語を使用する本発明の任意の態様又は実施形態の本明細書の説明は、他に記載があるか又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、その特定の要素（単数）又は要素（複数）「からなる」、「から本質的になる」又は「を実質的に含む」本発明の同様の態様又は実施形態に対するサポートを与えることを意図する（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、他に記載があるか又は文脈によって明らかに矛盾する場合を除いて、その要素から成る組成物をも記載するものとして理解されるべきである）。本発明は、適用される法律で許可される最大限の範囲において、本明細書に提示される局面又は特許請求の範囲に記載される主題のすべての変更及び均等物を含むものである。
【0081】
本発明は、以下の例によってさらに説明されるが、これらは保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。前述の説明及び以下の例に開示された特徴は、別々に、及びその任意の組み合わせの両方で、本発明をその多様な形態で実現するための材料となり得る。
【実施例】
【0082】
ＭＳＴアッセイとデータ
マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）は、ＩＲ‐レーザーによる温度変化の結果として蛍光シグナルの変化を検出することで、２分子間の相互作用の強さ（親和性）を測定する生物物理学的手法である。蛍光シグナルの変化の幅は、リガンドと蛍光標的の結合度と相関している。これにより、溶液中の分子間相互作用をマイクロリットルスケールで高感度に定量分析することができる。ＭＳＴシグナルは、ＴＲＩＣ効果と熱泳動という２つの大きな要因から構成されている。ＴＲＩＣとはＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ‐Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ‐Ｃｈａｎｇｅ（温度による強度変化）の略で、蛍光体の蛍光強度が溶液の局所温度にどのように依存するかを表している。大半の蛍光体において、蛍光強度は温度の上昇とともに減少する。しかし、最も重要なことは、温度依存性の程度が蛍光体の化学環境と強く関係していることである。この環境は、蛍光標識された標的分子へのリガンド分子の結合（構造変化又はリガンドと色素の近接を介した）によって敏感に影響される。ＭＳＴシグナルの第二成分である熱泳動は、温度勾配に沿った分子の動きを記述し、その結果、標的分子の局所濃度の定量的な変化をもたらす。ＭＳＴではこれらの標的分子が蛍光標識されているため、このような濃度変化は蛍光測定によって簡単にモニターすることができる。このような分子の指向性運動は、分子のサイズ、電荷、水和殻に依存する。リガンドが標的分子に結合すると、これらのパラメータのうち少なくとも１つが変化し、その結果、標的‐リガンド複合体の熱泳動運動が、単一分子だけの場合と比較して変化するのである。つまり、ＴＲＩＣと熱泳動の両方がＭＳＴシグナル全体に寄与しており、このシグナルは蛍光測定によって検出される。この強固な物理原理と直接モニタリングにより、ＭＳＴは低分子、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、糖、又は分子複合体の、ほとんどあらゆる種類の分子間相互作用や修飾の親和性や結合強度を決定するために利用することができる。
マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）は、ＩＲ‐レーザーによる温度変化の結果として蛍光シグナルの変化を検出することで、２分子間の相互作用の強さ（親和性）を測定する生物物理学的手法である。蛍光シグナルの変化の幅は、リガンドと蛍光標的の結合度と相関している。これにより、溶液中の分子間相互作用をマイクロリットルスケールで高感度に定量分析することができる。ＭＳＴシグナルは、ＴＲＩＣ効果と熱泳動という２つの大きな要因から構成されている。ＴＲＩＣとはＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ‐Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ‐Ｃｈａｎｇｅ（温度による強度変化）の略で、蛍光体の蛍光強度が溶液の局所温度にどのように依存するかを表している。大半の蛍光体において、蛍光強度は温度の上昇とともに減少する。しかし、最も重要なことは、温度依存性の程度が蛍光体の化学環境と強く関係していることである。この環境は、蛍光標識された標的分子へのリガンド分子の結合（構造変化又はリガンドと色素の近接を介した）によって敏感に影響される。ＭＳＴシグナルの第二成分である熱泳動は、温度勾配に沿った分子の動きを記述し、その結果、標的分子の局所濃度の定量的な変化をもたらす。ＭＳＴではこれらの標的分子が蛍光標識されているため、このような濃度変化は蛍光測定によって簡単にモニターすることができる。このような分子の指向性運動は、分子のサイズ、電荷、水和殻に依存する。リガンドが標的分子に結合すると、これらのパラメータのうち少なくとも１つが変化し、その結果、標的‐リガンド複合体の熱泳動運動が、単一分子だけの場合と比較して変化するのである。つまり、ＴＲＩＣと熱泳動の両方がＭＳＴシグナル全体に寄与しており、このシグナルは蛍光測定によって検出される。この強固な物理原理と直接モニタリングにより、ＭＳＴは低分子、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、糖、又は分子複合体の、ほとんどあらゆる種類の分子間相互作用や修飾の親和性や結合強度を決定するために利用することができる。
【0083】
ＭＳＴの背後にある物理原理の詳細な説明については、以下を参照されたい（Ｊｅｒａｂｅｋ‐Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ Ｍ，Ａｎｄｒｅ Ｔ，Ｗａｎｎｅｒ Ａ，Ｒｏｔｈ ＨＭ，Ｄｕｈｒ Ｓ，Ｂａａｓｋｅ Ｐ，Ｂｒｅｉｔｓｐｒｅｃｈｅｒ Ｄ（２０１４）．“ＭｉｃｒｏＳｃａｌｅ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ”（マイクロスケール熱泳動：相互作用解析とその先にあるもの）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ１０７７：１０１‐１１３ 及び Ｊｅｒａｂｅｋ‐Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ Ｍ，Ｗｉｅｎｋｅｎ ＣＪ，Ｂｒａｕｎ Ｄ，Ｂａａｓｋｅ Ｐ，Ｄｕｈｒ Ｓ（２０１１）．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ ｔｈｅｒｍｏｐｈｏｒｅｓｉｓ”（マイクロスケール熱泳動による分子間相互作用研究）．Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．９（４）：３４２‐５３）。
【0084】
組換えＶＤＡＣ１の標識化
再構成Ｎ末端Ｈｉｓ‐ＧＳＴタグ付き大腸菌組換えヒトＶＤＡＣ１（ｈＶＤＡＣ１）は、Ｔｒｉｓ凍結乾燥バッファーの一級アミンがＮＨＳベースの標識化を阻害するため、タンパク質標識化バッファーにバッファー交換された。標識化バッファーは、タンパク質データシート（ＬＳＢｉｏ ＬＳ‐Ｇ２５８１０）に記載されているように、標的タンパク質の保存バッファーになるべく近いものを使用した。ＴｒｉｓはＨＥＰＥＳに置き換えた。最終色素除去ステップでのタンパク質回収率を高めるため、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ‐１２７を０．０５％に添加した。標識化バッチの総量は１００μＬであった。標識時間は３０分であった。標識反応は室温で行った。未結合又は未反応の色素は、重力流ゲルろ過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＰＤ Ｍｉｎｉｔｒａｐ Ｇ‐２５，ＧＥ２８‐９１８０‐０７）で標識タンパク質から分離された。最終的な標的バッファーは、可能な限りオリジナルのタンパク質保存バッファーに近づけた。それはＨＥＰＥＳの代わりに再びＴｒｉｓを含んでいた。
再構成Ｎ末端Ｈｉｓ‐ＧＳＴタグ付き大腸菌組換えヒトＶＤＡＣ１（ｈＶＤＡＣ１）は、Ｔｒｉｓ凍結乾燥バッファーの一級アミンがＮＨＳベースの標識化を阻害するため、タンパク質標識化バッファーにバッファー交換された。標識化バッファーは、タンパク質データシート（ＬＳＢｉｏ ＬＳ‐Ｇ２５８１０）に記載されているように、標的タンパク質の保存バッファーになるべく近いものを使用した。ＴｒｉｓはＨＥＰＥＳに置き換えた。最終色素除去ステップでのタンパク質回収率を高めるため、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ‐１２７を０．０５％に添加した。標識化バッチの総量は１００μＬであった。標識時間は３０分であった。標識反応は室温で行った。未結合又は未反応の色素は、重力流ゲルろ過カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＰＤ Ｍｉｎｉｔｒａｐ Ｇ‐２５，ＧＥ２８‐９１８０‐０７）で標識タンパク質から分離された。最終的な標的バッファーは、可能な限りオリジナルのタンパク質保存バッファーに近づけた。それはＨＥＰＥＳの代わりに再びＴｒｉｓを含んでいた。
【0085】
アッセイ検証
技術的なアッセイ確立の第一段階は、いわゆる「ノイズテスト」であった。このテストでは、標識された標的タンパク質の固有ＭＳＴ‐ノイズをテストした。その後、参照化合物又は陽性対照（ＣＡＳ番号：２０８６２５７‐７７‐２）が、以前に報告されたＶＤＡＣ１結合を確認するために特性評価された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１９））Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＶＤＡＣ１ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ βＣｅｌｌｓ（β細胞におけるＶＤＡＣ１過剰発現及び表面転位を抑制することによる糖尿病におけるインスリン分泌の維持）．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２９，６４‐７７．）。つまり、ＣＡＳ番号：２０８６２５７‐７７‐２を有する化合物の連続希釈液を、反応混合物（アッセイバッファー）の最終バッファー条件と一致するように調製したのである。リガンドの最高濃度は１０．０ｍＭ、最低濃度は４．８８μＭであった。合計１２回の希釈ステップを準備した。連続希釈液は、各希釈ステップの０．１μｌを９．９μｌの蛍光標的分子（標識ＶＤＡＣ１）と混合し、各ステップについて総量１０μＬで調製した。プレミアムコートされたＭＳＴキャピラリーに充填された最終反応混合物には、それぞれの量のリガンド（最大濃度１００μＭ、最小濃度４１ｎＭ）と一定の５ｎＭの蛍光標的分子が含まれていた。サンプルはＮＴ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて、２５℃、１０％のＬＥＤパワーと４０％のレーザーパワーで分析された。
確立された陽性対照の再現性をテストするために、アッセイサンプル調製の前に、標識ＶＤＡＣ１を用いて４℃で０、２、４、６時間の相互作用がテストされた。
技術的なアッセイ確立の第一段階は、いわゆる「ノイズテスト」であった。このテストでは、標識された標的タンパク質の固有ＭＳＴ‐ノイズをテストした。その後、参照化合物又は陽性対照（ＣＡＳ番号：２０８６２５７‐７７‐２）が、以前に報告されたＶＤＡＣ１結合を確認するために特性評価された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１９））Ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＶＤＡＣ１ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ βＣｅｌｌｓ（β細胞におけるＶＤＡＣ１過剰発現及び表面転位を抑制することによる糖尿病におけるインスリン分泌の維持）．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２９，６４‐７７．）。つまり、ＣＡＳ番号：２０８６２５７‐７７‐２を有する化合物の連続希釈液を、反応混合物（アッセイバッファー）の最終バッファー条件と一致するように調製したのである。リガンドの最高濃度は１０．０ｍＭ、最低濃度は４．８８μＭであった。合計１２回の希釈ステップを準備した。連続希釈液は、各希釈ステップの０．１μｌを９．９μｌの蛍光標的分子（標識ＶＤＡＣ１）と混合し、各ステップについて総量１０μＬで調製した。プレミアムコートされたＭＳＴキャピラリーに充填された最終反応混合物には、それぞれの量のリガンド（最大濃度１００μＭ、最小濃度４１ｎＭ）と一定の５ｎＭの蛍光標的分子が含まれていた。サンプルはＮＴ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ）を用いて、２５℃、１０％のＬＥＤパワーと４０％のレーザーパワーで分析された。
確立された陽性対照の再現性をテストするために、アッセイサンプル調製の前に、標識ＶＤＡＣ１を用いて４℃で０、２、４、６時間の相互作用がテストされた。
【0086】
スクリーニングアッセイ
Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０音響ナノリットルディスペンサーを使用して、化合物の連続希釈液を調製した。１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物ストックをＬａｂＣｙｔｅ ＬＰ‐０２００ ３８４‐ウェルプレート（「ソースプレート」）に移した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４２０１ ３８４ウェルプレート（「デスティネーションプレート」）の隣接する１２ウェル（例：Ａ１‐Ａ１２）に、化合物の連続減容シリーズを分注した：１００、５０、２５、１２．５、７．５、２．５、１．５６、０．７８、０．４１、０．２０、０．０８、０．０４ｎＬ（１ｎＬ以下の容量は、化合物の中間ＤＭＳＯ希釈液から分注した）。その後、各ウェルを総量１００ｎＬまで充填することによりＤＭＳＯバックフィルを行った。このデスティネーションプレートをヒートシールで密封し、使用時まで室温で保存した。
Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０音響ナノリットルディスペンサーを使用して、化合物の連続希釈液を調製した。１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物ストックをＬａｂＣｙｔｅ ＬＰ‐０２００ ３８４‐ウェルプレート（「ソースプレート」）に移した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４２０１ ３８４ウェルプレート（「デスティネーションプレート」）の隣接する１２ウェル（例：Ａ１‐Ａ１２）に、化合物の連続減容シリーズを分注した：１００、５０、２５、１２．５、７．５、２．５、１．５６、０．７８、０．４１、０．２０、０．０８、０．０４ｎＬ（１ｎＬ以下の容量は、化合物の中間ＤＭＳＯ希釈液から分注した）。その後、各ウェルを総量１００ｎＬまで充填することによりＤＭＳＯバックフィルを行った。このデスティネーションプレートをヒートシールで密封し、使用時まで室温で保存した。
【0087】
化合物の連続希釈液に加えて、ＤＭＳＯの連続減容シリーズ（上記と同じ容量）を分注し、ＤＭＳＯで１００ｎＬまでバックフィルして、同様の方法でＤＭＳＯリファレンスを作成した。
【0088】
ハイスループット化合物スクリーニングは、以下のように行った。１００μＬの標識ＶＤＡＣ１ストックを解凍し、遠心分離（１５分、２１０００ｘｇ、４℃）し、９０μＬの上清を使用した。解凍・遠心分離した標識ＶＤＡＣ１ストックは、氷上で最大６時間保存した。６時間後、新鮮な標識ストックを解凍し、上記と同様に遠心分離した。ＣＡＳ番号：２０８６２５７‐７７‐２の陽性対照テストを上記と同様に調製した。アッセイ検証のための陽性対照は、６時間ごとに、新鮮な標識ＶＤＡＣ１ストックを解凍した後に実施した。陽性対照は、化合物全セットの測定後にも行った。化合物例１‐１０のスクリーニングでは、標識ＶＤＡＣ１ストックをアッセイバッファーで５．０５ｎＭに希釈し（表１参照）、事前に分注した化合物プレートに添加した。Ｏｐｅｎｔｒｏｎｓ ＯＴ‐２リキッドハンドリングロボットを用いて、希釈したＶＤＡＣ１ストックを１ウェルあたり１０μＬ添加した。一度に４つの２４本キャピラリーチップ（１２データポイントの連続希釈で８リガンド分のキャピラリー）にサンプル溶液を充填した（プレミアムコーティングキャピラリー、Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ミュンヘン、ドイツ）。充填したキャピラリーを室温で１０分間インキュベートした。キャピラリーチップ４枚（連続希釈で合計８リガンド）をＮＴ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＭＳＴ装置（Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に装填し、表１に示す設定で測定した。１２個のｐデータポイントＤＭＳＯリファレンスも同様に分析した。
【0089】
【表2】
【0090】
データ解析
試験したリガンド化合物は、バインダー、弱バインダー、非バインダーのカテゴリーに分類された。データの解析には、ＭＯ．ＡｆｆｉｎｉｔｙＡｎａｌｙｓｉｓ（バージョン２．２．６．５３８５，Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とＭＯ．ＳｃｒｅｅｎｉｎｇＡｎａｌｙｓｉｓ（バージョン１．０．２．８０５７，Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。ＭＳＴトレース（蛍光ｖｓ時間）を，時間間隔－３～０秒（レーザーオフ，「コールド」時間間隔）及び＋１．５～＋２．５秒（レーザーオン，「ホット」時間間隔）で分析した．ＦｎｏｒｍデータをＫＤモデルに当てはめた。
試験したリガンド化合物は、バインダー、弱バインダー、非バインダーのカテゴリーに分類された。データの解析には、ＭＯ．ＡｆｆｉｎｉｔｙＡｎａｌｙｓｉｓ（バージョン２．２．６．５３８５，Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とＭＯ．ＳｃｒｅｅｎｉｎｇＡｎａｌｙｓｉｓ（バージョン１．０．２．８０５７，Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。ＭＳＴトレース（蛍光ｖｓ時間）を，時間間隔－３～０秒（レーザーオフ，「コールド」時間間隔）及び＋１．５～＋２．５秒（レーザーオン，「ホット」時間間隔）で分析した．ＦｎｏｒｍデータをＫＤモデルに当てはめた。
【0091】
分析されたリガンドをあらかじめ定義されたカテゴリーに分類するために、１２ポイントのＤＭＳＯブランク対照がスクリーンに含まれていた。このブランク対照のノイズは１．３５Ｆｎｏｒｍユニット（２・ＳＴＤＥ（Ｆｎｏｒｍ））であった。したがって、バインダーと弱バインダーの分類には、最低でも＞（２ノイズ）（＞２．７）のＦｎｏｒｍ信号振幅が必要であった。
【0092】
例４の典型的なＭＳＴプロットを図１に示す（ＭＳＴプロットは例４の化合物；ＫＤ５．１μＭ（Ｓ／Ｎ２０．１；ｄＦｎｏｒｍ２３．９）である）。
【0093】
【表3】
【0094】
例
使用した略語
使用した略語
【表4】
【0095】
１．ＨＰＬＣ精製
精製は、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ‐ＭｅＯＨ；Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム（ＤＡＤと質量分析計を搭載）で行った。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ，１００Å，５μｍ，１９ｍｍＸ１００ｍｍ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカートリッジ付、１００Å、１０μｍ，１９ｍｍＸ１０ｍｍ）。材料を０．７ｍＬ ＤＭＳＯに溶解させた。フロー：３０ｍＬ／分。得られたフラクションの純度は、分析用ＬＣＭＳを介して確認した。スペクトルは、溶液の形態でクロマトグラフィー後に直接得られた各フラクションについて記録された。溶媒は、８０℃のＮ２流の中で蒸発させた。クロマトグラフィー後のＬＣＭＳ分析に基づき、フラクションを統一した。固体フラクションを０．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、あらかじめ計量した標識バイアルに移した。得られた溶液を再び８０℃のＮ２流下で蒸発させた。乾燥後、最終的にＬＣＭＳと１Ｈ ＮＭＲで生成物を特性評価した。
精製は、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ‐ＭｅＯＨ；Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム（ＤＡＤと質量分析計を搭載）で行った。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ，１００Å，５μｍ，１９ｍｍＸ１００ｍｍ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカートリッジ付、１００Å、１０μｍ，１９ｍｍＸ１０ｍｍ）。材料を０．７ｍＬ ＤＭＳＯに溶解させた。フロー：３０ｍＬ／分。得られたフラクションの純度は、分析用ＬＣＭＳを介して確認した。スペクトルは、溶液の形態でクロマトグラフィー後に直接得られた各フラクションについて記録された。溶媒は、８０℃のＮ２流の中で蒸発させた。クロマトグラフィー後のＬＣＭＳ分析に基づき、フラクションを統一した。固体フラクションを０．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、あらかじめ計量した標識バイアルに移した。得られた溶液を再び８０℃のＮ２流下で蒸発させた。乾燥後、最終的にＬＣＭＳと１Ｈ ＮＭＲで生成物を特性評価した。
【0096】
２．分析方法
ＮＭＲ
装置の仕様
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ ５００
Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００
ＮＭＲ
装置の仕様
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ ５００
Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００
【0097】
ＬＣ／ＭＳ
装置の仕様
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ），ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計付き。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ），ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計付き。
ＬＣ／ＭＳデータはすべてポジティブ／ネガティブモード切り替えで取得した。
装置の仕様
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ（Ｇ１９５６Ａ），ＳＬ（Ｇ１９５６Ｂ）質量分析計付き。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ（Ｇ６１３０Ａ），ＳＬ（Ｇ６１４０Ａ）質量分析計付き。
ＬＣ／ＭＳデータはすべてポジティブ／ネガティブモード切り替えで取得した。
【0098】
カラム Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ‐Ｃ１８ １．８μｍ ４．６ｘ１５ｍｍ 高速解像度カートリッジ（ＰＮ８２１９７５‐９３２）
移動相А‐アセトニトリル、０．１％ギ酸
В‐水（０．１％ギ酸）
流速 ３ｍｌ／分
グラジエント ０分‐１００％Ｂ
０．０１分‐１００％Ｂ
１．５分‐０％Ｂ
１．８分‐０％Ｂ
１．８１分‐１００％Ｂ
注入量 １μｌ
イオン化モード 常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）
スキャン範囲 ｍ／ｚ ８０‐１０００
移動相А‐アセトニトリル、０．１％ギ酸
В‐水（０．１％ギ酸）
流速 ３ｍｌ／分
グラジエント ０分‐１００％Ｂ
０．０１分‐１００％Ｂ
１．５分‐０％Ｂ
１．８分‐０％Ｂ
１．８１分‐１００％Ｂ
注入量 １μｌ
イオン化モード 常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）
スキャン範囲 ｍ／ｚ ８０‐１０００
【0099】
３．実験
特に断りのない限り、すべての化合物はラセミ体として単離された。
特に断りのない限り、すべての化合物はラセミ体として単離された。
【0100】
４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミドの合成 例１
ステップ１：４‐クロロ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）ベンズアミドの合成
プロパ‐２‐エン‐１‐アミン（１．４８ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。４‐クロロベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７８ｇ、５７．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で２日間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．１０）で精製し、４‐クロロ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）ベンズアミド（４．４６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、８７．８％収率）を黄色固体として得た。
ステップ１：４‐クロロ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）ベンズアミドの合成
【化7】
プロパ‐２‐エン‐１‐アミン（１．４８ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。４‐クロロベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７８ｇ、５７．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下室温で２日間攪拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．１０）で精製し、４‐クロロ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）ベンズアミド（４．４６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、８７．８％収率）を黄色固体として得た。
【0101】
ステップ２：４‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成
４‐クロロ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）ベンズアミド（４．４ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）の２：１アセトニトリル／水溶液（１００ｍＬ：５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で４‐メチルモルホリン‐４‐イウム‐４‐オラート（５．２７ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）、続いてテトラオキソオスミウム（１１４．３５ｍｇ、４４９．７９μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を亜硫酸ナトリウム（２５ｇ）の添加によりクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（３×９０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、４‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（４．４５ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、８６．２％収率）を結晶性固形物として得た。
【化8】
４‐クロロ‐Ｎ‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イル）ベンズアミド（４．４ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）の２：１アセトニトリル／水溶液（１００ｍＬ：５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で４‐メチルモルホリン‐４‐イウム‐４‐オラート（５．２７ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）、続いてテトラオキソオスミウム（１１４．３５ｍｇ、４４９．７９μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を亜硫酸ナトリウム（２５ｇ）の添加によりクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（３×９０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、４‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（４．４５ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、８６．２％収率）を結晶性固形物として得た。
【0102】
ステップ３：Ｎ‐｛３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐ヒドロキシプロピル｝‐４‐クロロベンズアミドの合成
４‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（３．９２ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に懸濁した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．８６ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、続いてトリエチルアミン（２．０７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（８３．４１ｍｇ、６８２．７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を３６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で振とうした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、油状残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１、Ｒｆ＝０．４２）で精製して、Ｎ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐ヒドロキシプロピル‐４‐クロロベンズアミド（２．６１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、４４．５％収率）を無色油状で得た。
【化9】
４‐クロロ‐Ｎ‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（３．９２ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に懸濁した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．８６ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、続いてトリエチルアミン（２．０７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（８３．４１ｍｇ、６８２．７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を３６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で振とうした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、油状残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１、Ｒｆ＝０．４２）で精製して、Ｎ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐ヒドロキシプロピル‐４‐クロロベンズアミド（２．６１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、４４．５％収率）を無色油状で得た。
【0103】
ステップ４：Ｎ‐｛３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐オキソプロピル｝‐４‐クロロベンズアミドの合成
１，１，１‐トリス（アセトキシ）‐１，１‐ジヒドロ‐１，２‐ベンズヨードキソール‐３（１Ｈ）‐オン（４９３．７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐ヒドロキシプロピル‐４‐クロロベンズアミド（４００．３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した後、真空中で蒸発させて初期容量の１／３にし、シリカを充填したカラムに適用した。酢酸エチル‐石油エーテル混合溶媒（１／１）で溶出すると、Ｎ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチル）オキシ］‐２‐オキシプロピル‐４‐クロロベンザミド（４００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１００．５％収率）が無色油状で得られた。
【化10】
１，１，１‐トリス（アセトキシ）‐１，１‐ジヒドロ‐１，２‐ベンズヨードキソール‐３（１Ｈ）‐オン（４９３．７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐ヒドロキシプロピル‐４‐クロロベンズアミド（４００．３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した後、真空中で蒸発させて初期容量の１／３にし、シリカを充填したカラムに適用した。酢酸エチル‐石油エーテル混合溶媒（１／１）で溶出すると、Ｎ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチル）オキシ］‐２‐オキシプロピル‐４‐クロロベンザミド（４００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１００．５％収率）が無色油状で得られた。
【0104】
ステップ５：４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝プロピル）ベンズアミドの合成
１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（３４５．８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐オキソプロピル‐４‐クロロベンズアミド（４００．２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．５６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌を続け、次いで減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、水層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８までトリチュレートした。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルプロピル）ベンズアミド（２９．０ｍｇ、６３．３４μｍｏｌ、５．４％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２／４６０．２
【化11】
１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（３４５．８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ］‐２‐オキソプロピル‐４‐クロロベンズアミド（４００．２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．５６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌を続け、次いで減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、水層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８までトリチュレートした。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、４‐クロロ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐２‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルプロピル）ベンズアミド（２９．０ｍｇ、６３．３４μｍｏｌ、５．４％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２／４６０．２
【0105】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミドの合成例２
ステップ１Ａ：エチル（２Ｅ）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）ペンタ‐２‐エノアートの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４２０．４７ｍｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で２‐（ジエチルホスホノ）酢酸エチル（３．９３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の３‐（アリルオキシ）プロパナール（２．０ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＴＨＦ溶液を真空中で蒸発させ、エチル（２Ｅ）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）ペンタ‐２‐エノアート（３．１ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、９６％収率）を無色油状で得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ１Ａ：エチル（２Ｅ）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）ペンタ‐２‐エノアートの合成
【化12】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４２０．４７ｍｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で２‐（ジエチルホスホノ）酢酸エチル（３．９３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の３‐（アリルオキシ）プロパナール（２．０ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＴＨＦ溶液を真空中で蒸発させ、エチル（２Ｅ）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）ペンタ‐２‐エノアート（３．１ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、９６％収率）を無色油状で得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0106】
ステップ１Ｂ：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐カルボキシラートの合成
トルエン（５００ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２４．１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシラート（１６．７６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、トリス（（４Ｅ）‐１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（３．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１９．２２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐カルボキシラート（６３．０ｇ、１８１．９ｍｍｏｌ、１８１．９％収率）を残渣として得た。これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
【化13】
トルエン（５００ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２４．１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシラート（１６．７６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、トリス（（４Ｅ）‐１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（３．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１９．２２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐カルボキシラート（６３．０ｇ、１８１．９ｍｍｏｌ、１８１．９％収率）を残渣として得た。これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
【0107】
ステップ ２：５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタン酸エチルの合成
乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）ペンタ‐２‐エノアート（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（２．６７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で一晩、その後還流させて６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ＝１／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタン酸エチル（２．９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、６２．１％収量）を得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用された。
【化14】
乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）ペンタ‐２‐エノアート（２．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン（２．６７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で一晩、その後還流させて６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ／ＥｔＯＡＣ＝１／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタン酸エチル（２．９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、６２．１％収量）を得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用された。
【0108】
ステップ３：５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタン酸の合成
ＭｅＯＨ及び水（６０ｍｌ、４／１）中のエチル５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタノアート（２．９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のサスペンションに水酸化ナトリウム（４８０．０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、硫酸水素ナトリウム（１．５２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、蒸発して乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ２５）で洗浄し、蒸発させて、５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタン酸（２．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、８１．２％収率）を黄色のオイルとして得、これは精製せずに次に使用した。
【化15】
ＭｅＯＨ及び水（６０ｍｌ、４／１）中のエチル５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタノアート（２．９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のサスペンションに水酸化ナトリウム（４８０．０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、硫酸水素ナトリウム（１．５２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、蒸発して乾燥させた。粗生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ２５）で洗浄し、蒸発させて、５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタン酸（２．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、８１．２％収率）を黄色のオイルとして得、これは精製せずに次に使用した。
【0109】
ステップ４：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミドの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタン酸（２．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（６９３．９３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。この後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで４‐クロロアニリン（６９７．４６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１．９１ｍｌ）を加え、撹拌を室温で２時間継続させた。反応混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３６）により精製して、粗Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタンアミド（１．２１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４３．２％収穫）を黄色オイルとして得た。粗物質をさらに逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋な表題化合物を得た。
【化16】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタン酸（２．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（６９３．９３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。この後、反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで４‐クロロアニリン（６９７．４６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１．９１ｍｌ）を加え、撹拌を室温で２時間継続させた。反応混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３６）により精製して、粗Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタンアミド（１．２１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４３．２％収穫）を黄色オイルとして得た。粗物質をさらに逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋な表題化合物を得た。
【0110】
ステップ５：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イル｝ペンタンアミドの合成
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタンアミド（５１１．０ｍｇ、９９８．１２μｍｏｌ）、１，３‐ジメチル‐１，３‐ジアジナン‐２，４，６‐トリオン（３１４．４８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．７６ｍｇ、４９．８１μｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉管内で９０℃に加熱した。同温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタンアミド（１５１．９ｍｇ、３２１．８９μｍｏｌ、３２％収量）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２／４７４．２
【化17】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐（プロパ‐２‐エン‐１‐イルオキシ）‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタンアミド（５１１．０ｍｇ、９９８．１２μｍｏｌ）、１，３‐ジメチル‐１，３‐ジアジナン‐２，４，６‐トリオン（３１４．４８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．７６ｍｇ、４９．８１μｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、密閉管内で９０℃に加熱した。同温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐５‐ヒドロキシ‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン‐１‐イルペンタンアミド（１５１．９ｍｇ、３２１．８９μｍｏｌ、３２％収量）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２／４７４．２
【0111】
出発物質の合成
以下の例において、ｐ‐トリフルオロメトキシフェニルアミノイル出発物質は、市販の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼンと関連アミンから、例２、ステップ１Ｂに記載と同様の方法で合成された。関連アミンは、例えばｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルバモイル、ベンジルオキシカルボニル基などの開裂可能な保護基で保護されていてもよい。あるいは、ｐ‐トリフルオロメトキシフェニルアミノイル出発物質は、市販の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン及び関連の非保護アミンから例２、ステップ１Ｂに記載の方法と同様の方法により合成し、その後出発物質を手動又は自動シリカクロマトグラフィーなどの当業者に知られた標準方法により精製した。
以下の例において、ｐ‐トリフルオロメトキシフェニルアミノイル出発物質は、市販の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼンと関連アミンから、例２、ステップ１Ｂに記載と同様の方法で合成された。関連アミンは、例えばｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルバモイル、ベンジルオキシカルボニル基などの開裂可能な保護基で保護されていてもよい。あるいは、ｐ‐トリフルオロメトキシフェニルアミノイル出発物質は、市販の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン及び関連の非保護アミンから例２、ステップ１Ｂに記載の方法と同様の方法により合成し、その後出発物質を手動又は自動シリカクロマトグラフィーなどの当業者に知られた標準方法により精製した。
【0112】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミドの合成 例３
ステップ１：４‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中の１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン（５．２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）及び２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（３．３６ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１２）により精製して、４‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イルオキソラン‐２‐オン（２．４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３４．９％収率）を黄色油として得た。
ステップ１：４‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
【化18】
ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中の１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン（５．２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）及び２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（３．３６ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１２）により精製して、４‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イルオキソラン‐２‐オン（２．４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３４．９％収率）を黄色油として得た。
【0113】
ステップ２：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル｝ブタンアミドの合成
トルエン（５ｍＬ）中の４‐クロロアニリン（２５４．８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２８８．７１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、４‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イルオキソラン‐２‐オン（３４４．０ｍｇ、９９９．０４μｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を８０℃に８時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イルブタンアミド（３８．６ｍｇ、８１．８μｍｏｌ、８％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０／４７４．０
【化19】
トルエン（５ｍＬ）中の４‐クロロアニリン（２５４．８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（２８８．７１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、４‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イルオキソラン‐２‐オン（３４４．０ｍｇ、９９９．０４μｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を８０℃に８時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐４‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イルブタンアミド（３８．６ｍｇ、８１．８μｍｏｌ、８％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０／４７４．０
【0114】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミドの合成 例４
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ‐ブチル １Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート塩酸塩（２．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２０６．２ｍｇ、２２５．１８μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（２８０．４３ｍｇ、４５０．３７μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．６ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．１７ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に結果として添加した。混合物を２回脱気してＡｒ雰囲気下一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（７．２ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を残渣として得た。これをさらに精製することなく、直接次のステップに使用した。
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラートの合成
【化20】
ｔｅｒｔ‐ブチル １Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート塩酸塩（２．０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２０６．２ｍｇ、２２５．１８μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（２８０．４３ｍｇ、４５０．３７μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．６ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．１７ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に結果として添加した。混合物を２回脱気してＡｒ雰囲気下一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（７．２ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を残渣として得た。これをさらに精製することなく、直接次のステップに使用した。
【0115】
ステップ２：２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロールの合成
粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（３．３４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）（前のステップで得られた）の４５ｍＬの濃ＨＣｌ及び３０ｍＬのＤＣＭ中の混合物を室温で１．５時間攪拌した。相分離後、ＤＣＭ相を捨て、水相にＮａ２ＣＯ３を加えてｐＨ～９とした。次いで、５０ｍＬのＤＣＭを加え、次いでさらに０．５時間撹拌した。ＤＣＭ相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１，４ｇ、５，１８ｍｍｏｌ、５７．５％収率）を白い固体として得た。
【化21】
粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（３．３４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）（前のステップで得られた）の４５ｍＬの濃ＨＣｌ及び３０ｍＬのＤＣＭ中の混合物を室温で１．５時間攪拌した。相分離後、ＤＣＭ相を捨て、水相にＮａ２ＣＯ３を加えてｐＨ～９とした。次いで、５０ｍＬのＤＣＭを加え、次いでさらに０．５時間撹拌した。ＤＣＭ相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１，４ｇ、５，１８ｍｍｏｌ、５７．５％収率）を白い固体として得た。
【0116】
ステップ３：４‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（８７１．２９ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、ろ過し、水（２×２０ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（１．６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、８７．１％収率）を黄色固体として得た。
【化22】
２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（８７１．２９ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、ろ過し、水（２×２０ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（１．６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、８７．１％収率）を黄色固体として得た。
【0117】
ステップ４：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミドの合成
４‐クロロアニリン（２５４．６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（２８７．８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（３５４．０ｍｇ、９９９．０９μｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルブタンアミド（１８６．０ｍｇ、３８５．９８μｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２／４８４．０
【化23】
４‐クロロアニリン（２５４．６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（２８７．８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（３５４．０ｍｇ、９９９．０９μｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルブタンアミド（１８６．０ｍｇ、３８５．９８μｍｏｌ、３８％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２／４８４．０
【0118】
例５の合成と同様にして、ステップ４を合成した（例２９～３４、３６～３７、４２、４４）。
【表5-1】
【表5-2】
【0119】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミドの合成 例５
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラート（２．５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２６２．４３ｍｇ、２８６．５９μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（３５６．９ｍｇ、５７３．１７μｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．２ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．７６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に結果的に添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラート（７．１ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ、）を残渣として得た。これは、何ら精製せずに次のステップに使用された。
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラートの合成
【化24】
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラート（２．５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２６２．４３ｍｇ、２８６．５９μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（３５６．９ｍｇ、５７３．１７μｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．２ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．７６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に結果的に添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラート（７．１ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ、）を残渣として得た。これは、何ら精製せずに次のステップに使用された。
【0120】
ステップ２：２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカンの合成
粗ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラート（４．６１ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）（前のステップで得られた）の４５ｍＬの濃塩酸及び３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液を室温で１．５時間攪拌した。相分離後、ＤＣＭ相を捨て、水相を真空中で蒸発乾固させた。残渣を２０ｍＬのＮａＯＨ（２．０Ｍ）の混合液に溶解させた。次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに０．５時間攪拌した。ＤＣＭ相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４，５］デカン（２，３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、６６．４％収率）を黄色オイルとして得た。
【化25】
粗ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐カルボキシラート（４．６１ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）（前のステップで得られた）の４５ｍＬの濃塩酸及び３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液を室温で１．５時間攪拌した。相分離後、ＤＣＭ相を捨て、水相を真空中で蒸発乾固させた。残渣を２０ｍＬのＮａＯＨ（２．０Ｍ）の混合液に溶解させた。次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに０．５時間攪拌した。ＤＣＭ相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４，５］デカン（２，３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、６６．４％収率）を黄色オイルとして得た。
【0121】
ステップ３：４‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン（９９９．９１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及び２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（５５６．１９ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて４‐２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イルオキソラン‐２‐オン（９２０．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７２％収率）を褐色オイルとして得た。
【化26】
ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン（９９９．９１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及び２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（５５６．１９ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて４‐２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イルオキソラン‐２‐オン（９２０．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、７２％収率）を褐色オイルとして得た。
【0122】
ステップ４：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イル｝ブタンアミドの合成
４‐クロロアニリン（２５５．５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（２８８．８２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、２．０ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌後、４‐２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イルオキソラン‐２‐オン（３８７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イルブタンアミド（１８４．０ｍｇ、３５８．０２μｍｏｌ、３５．７％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２／５１６．０。
【化27】
４‐クロロアニリン（２５５．５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（２８８．８２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、２．０ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌後、４‐２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イルオキソラン‐２‐オン（３８７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐６‐オキサ‐２，９‐ジアザスピロ［４．５］デカン‐９‐イルブタンアミド（１８４．０ｍｇ、３５８．０２μｍｏｌ、３５．７％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２／５１６．０。
【0123】
例５の合成と同様にして、ステップ４を合成した（例１１～２８、３５、３８～４１、４３）。
【表6-1】
【表6-2】
【表6-3】
【0124】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミドの合成 例６
ステップ１：３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジンの合成
ベンジル ３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐カルボキシラート（４．２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下で反応混合物を一晩撹拌させた。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１０Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理した。有機層を希釈し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ～１０にし、粗生成物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン（８００．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２７．６％収量）を褐色オイルとして得た。
ステップ１：３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジンの合成
【化28】
ベンジル ３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐カルボキシラート（４．２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下で反応混合物を一晩撹拌させた。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１０Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理した。有機層を希釈し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨ～１０にし、粗生成物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン（８００．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２７．６％収量）を褐色オイルとして得た。
【0125】
ステップ２：４‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）オキソラン‐２‐オンの合成
３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン（８００．０３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（４４７．９３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、４‐（３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐イル）オキソラン‐２‐オン（６００．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５８．６％収率、純度～８５％，ジアステレオマーの混合物）を得た。
【化29】
３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン（８００．０３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（４４７．９３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、４‐（３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐イル）オキソラン‐２‐オン（６００．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５８．６％収率、純度～８５％，ジアステレオマーの混合物）を得た。
【0126】
ステップ３：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イル｝ピペリジン‐１‐イル）ブタンアミドの合成
ベンゼン（１５ｍＬ）中の４‐クロロアニリン（３９８．６９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ｇ、ｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、４‐（３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐イル）オキソラン‐２‐オン（６００．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を５０℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド（２３．０ｍｇ、４４．９３μｍｏｌ、３％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２／５１４．２
【化30】
ベンゼン（１５ｍＬ）中の４‐クロロアニリン（３９８．６９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ｇ、ｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、４‐（３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐イル）オキソラン‐２‐オン（６００．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を５０℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐（３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン‐３‐イルピペリジン‐１‐イル）ブタンアミド（２３．０ｍｇ、４４．９３μｍｏｌ、３％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２／５１４．２
【0127】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミドの合成 例７
ステップ１：４‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン（１．６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（１．２４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １０ｍｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＭＴＢＥ ５０ｍＬに溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、４‐６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（８００．０ｍｇ、７５．０％純度，１．６８ｍｍｏｌ、２８．７％収率）を黄色固体として得て、精製せず使用した。
ステップ１：４‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
【化31】
６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン（１．６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（１．２４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １０ｍｌ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＭＴＢＥ ５０ｍＬに溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、４‐６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（８００．０ｍｇ、７５．０％純度，１．６８ｍｍｏｌ、２８．７％収率）を黄色固体として得て、精製せず使用した。
【0128】
ステップ２：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イル｝ブタンアミドの合成
アルゴン下、８ｍＬのベンゼン中の４‐クロロアニリン（４４６．６２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルアルミニウム（５０４．７４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、３．５ｍｌ）を滴下して加えた。１０分撹拌後、ベンゼン２ｍＬ中の４‐６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（８００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加えて、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イルブタンアミド（１５０．０ｍｇ、純度９５．０％、２９４．４８μｍｏｌ、１３．１％収量）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２／４８６．２
【化32】
アルゴン下、８ｍＬのベンゼン中の４‐クロロアニリン（４４６．６２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルアルミニウム（５０４．７４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、３．５ｍｌ）を滴下して加えた。１０分撹拌後、ベンゼン２ｍＬ中の４‐６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（８００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加えて、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐６‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，６‐ジアザスピロ［３．４］オクタン‐２‐イルブタンアミド（１５０．０ｍｇ、純度９５．０％、２９４．４８μｍｏｌ、１３．１％収量）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２／４８６．２
【0129】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミドの合成 例８
ステップ１：４‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン（５００．４４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（３６７．３８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、３１０．０μＬ）のＥｔＯＨ１０ｍＬ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ８０ｍＬに溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、４‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イルオキソラン‐２‐オン（４００．０ｍｇ、６４．０％純度、６９１．２１μｍｏｌ、３９．５％収率）をジアステレオマー混合物として得て、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ１：４‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
【化33】
１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン（５００．４４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（３６７．３８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、３１０．０μＬ）のＥｔＯＨ１０ｍＬ中の混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ８０ｍＬに溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、４‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イルオキソラン‐２‐オン（４００．０ｍｇ、６４．０％純度、６９１．２１μｍｏｌ、３９．５％収率）をジアステレオマー混合物として得て、精製せずに次のステップに使用した。
【0130】
ステップ２：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イル｝ブタンアミドの合成
トリメチルアルミニウム（３１１．５４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）を、アルゴン下、４ｍＬのベンゼン中の４‐クロロアニリン（２７５．６７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。１０分撹拌後、１ｍＬのベンゼン中の４‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イルオキソラン‐２‐オン（４００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イルブタンアミド（７７．０ｍｇ、１５４．６４μｍｏｌ、１４．３％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２／５００．２
【化34】
トリメチルアルミニウム（３１１．５４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）を、アルゴン下、４ｍＬのベンゼン中の４‐クロロアニリン（２７５．６７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。１０分撹拌後、１ｍＬのベンゼン中の４‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イルオキソラン‐２‐オン（４００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐１‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｂ］ピリジン‐４‐イルブタンアミド（７７．０ｍｇ、１５４．６４μｍｏｌ、１４．３％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２／５００．２
【0131】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミドの合成 例９
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ‐ブチルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２３９．６４ｍｇ、２６１．６９μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（３２５．９ｍｇ、５２３．３９μｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．０１ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に結果的に添加した。混合物をアルゴン下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（３．９ｇ）を得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
ステップ１：ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラートの合成
【化35】
ｔｅｒｔ‐ブチルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２３９．６４ｍｇ、２６１．６９μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（３２５．９ｍｇ、５２３．３９μｍｏｌ）及びナトリウム ｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．０１ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に結果的に添加した。混合物をアルゴン下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させて、粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（３．９ｇ）を得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
【0132】
ステップ２：２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロールの合成
粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（３．９ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、５０ｍＬの濃塩酸をゆっくり添加した。混合物をｒｔで２時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られたスラリーをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１，１ｇ、３，８４ｍｍｏｌ、３６，７％収率）を得た。
【化36】
粗ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐カルボキシラート（３．９ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、５０ｍＬの濃塩酸をゆっくり添加した。混合物をｒｔで２時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られたスラリーをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１，１ｇ、３，８４ｍｍｏｌ、３６，７％収率）を得た。
【0133】
ステップ３：４‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１．１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（１．０２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １０ｍＬ中混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ ８０ｍＬに溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（７５０．０ｍｇ、８７．０％純度，１．８３ｍｍｏｌ、４５．３％収率）を褐色オイルとして得て、精製せず使用した。
【化37】
２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール（１．１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（１．０２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １０ｍＬ中混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ ８０ｍＬに溶解し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（７５０．０ｍｇ、８７．０％純度，１．８３ｍｍｏｌ、４５．３％収率）を褐色オイルとして得て、精製せず使用した。
【0134】
ステップ４：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イル｝ブタンアミドの合成
アルゴン下、８ｍＬのベンゼン中の４‐クロロアニリン（４５２．６５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルアルミニウム（５１０．０ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、３．５４ｍｌ）を滴下して添加した。１０分間の撹拌後、２ｍＬのベンゼン中の４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（７５４．７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルブタンアミド（３３０．０ｍｇ、純度９９．０％、６７５．１２μｍｏｌ、３１．９％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２／４８６．２
【化38】
アルゴン下、８ｍＬのベンゼン中の４‐クロロアニリン（４５２．６５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリメチルアルミニウム（５１０．０ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、３．５４ｍｌ）を滴下して添加した。１０分間の撹拌後、２ｍＬのベンゼン中の４‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（７５４．７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐５‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐２‐イルブタンアミド（３３０．０ｍｇ、純度９９．０％、６７５．１２μｍｏｌ、３１．９％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２／４８６．２
【0135】
Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミドの合成 例１０
ステップ１：２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの合成
２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２９６．８４ｍｇ、３２４．１７μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（４０３．７ｍｇ、６４８．３３μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．４９ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に結果的に添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を４５ｍＬの濃塩酸及び３０ｍＬのＤＣＭで処理し、室温で１．５時間攪拌した。相分離後、ＤＣＭ相を捨て、水相を真空中で蒸発乾固した。残渣を２０ｍＬのＮａＯＨ（２．０Ｍ）に溶解させた。次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに０．５時間攪拌した。ＤＣＭ相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５，５］ウンデカン（２，２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、５４％収率）を黄色オイルとして得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
ステップ１：２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの合成
【化39】
２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、トリス（１，５‐ジフェニルペンタ‐１，４‐ジエン‐３‐オン）ジパラジウム（２９６．８４ｍｇ、３２４．１７μｍｏｌ）、１‐［２‐（ジフェニルホスファニル）ナフタレン‐１‐イル］ナフタレン‐２‐イルジフェニルホスファン（４０３．７ｍｇ、６４８．３３μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．４９ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐４‐（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に結果的に添加した。混合物をＡｒ雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を４５ｍＬの濃塩酸及び３０ｍＬのＤＣＭで処理し、室温で１．５時間攪拌した。相分離後、ＤＣＭ相を捨て、水相を真空中で蒸発乾固した。残渣を２０ｍＬのＮａＯＨ（２．０Ｍ）に溶解させた。次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに０．５時間攪拌した。ＤＣＭ相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５，５］ウンデカン（２，２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、５４％収率）を黄色オイルとして得た。これを精製することなく次のステップに使用した。
【0136】
ステップ２：４‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝オキソラン‐２‐オンの合成
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び ２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（５８８．３２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して４‐８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（９５０．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６８．１％収率、純度７８％）を褐色オイルとして得た。
【化40】
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の２‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び ２，５‐ジヒドロフラン‐２‐オン（５８８．３２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して４‐８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（９５０．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６８．１％収率、純度７８％）を褐色オイルとして得た。
【0137】
ステップ３：Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐｛８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イル｝ブタンアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２８７．８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（８ｍＬ）中の４‐クロロアニリン（２５４．６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、４‐８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（３９８．０ｍｇ、９９８．９５μｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合液を５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イルブタンアミド（１７２．ｍｇ、３２８．１μｍｏｌ、１７％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．１／５２８．２。
【化41】
トリメチルアルミニウム（２８７．８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（８ｍＬ）中の４‐クロロアニリン（２５４．６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、４‐８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イルオキソラン‐２‐オン（３９８．０ｍｇ、９９８．９５μｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合液を５０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた、残渣を逆分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐３‐８‐［４‐（トリフルオロメトキシ）フェニル］‐２，８‐ジアザスピロ［５．５］ウンデカン‐２‐イルブタンアミド（１７２．ｍｇ、３２８．１μｍｏｌ、１７％収率）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ‐ｐｏｓ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．１／５２８．２。
【図1】
【国際調査報告】