特表2023-535710ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者におけるアウトカムを改善するための吸入インターフェロン－ベータ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-21
(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者におけるアウトカムを改善するための吸入インターフェロン－ベータ
(51)【国際特許分類】
A61K 38/21 20060101AFI20230814BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230814BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20230814BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230814BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230814BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230814BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230814BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230814BHJP
【ＦＩ】
A61K38/21
A61K9/08
A61K9/12
A61K9/72
A61K31/573
A61K45/00
A61P31/14
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023504184
(86)(22)【出願日】2021-07-19
(85)【翻訳文提出日】2023-03-17
(86)【国際出願番号】 GB2021051853
(87)【国際公開番号】W WO2022018422
(87)【国際公開日】2022-01-27
(31)【優先権主張番号】2011216.5
(32)【優先日】2020-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2011284.3
(32)【優先日】2020-07-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2106014.0
(32)【優先日】2021-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523021841
【氏名又は名称】シナーゲン リサーチ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100126354
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 尚
(72)【発明者】
【氏名】マースデン，リチャード
(72)【発明者】
【氏名】モンク，フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】ウィルキンソン，トム
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA24
4C076AA93
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4C086ZB33
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、急性呼吸窮迫症候群を引き起こす能力を有するコロナウイルスに感染した患者における下気道（ＬＲＴ）疾患の重症度の予防又は軽減、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＬＲＴ疾患の予防又はその重症度の軽減に使用するための、吸入インターフェロン－ベータの使用に関する。在宅環境と病院環境の両方に適用可能な簡便かつ迅速な息切れスコアリングに基づいて回復を促進するためのこのような治療の標的化が提案される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす能力を有するコロナウイルス若しくは他のパンデミックを引き起こす可能性があるウイルスに感染した患者における下気道疾患の重症度の予防若しくは軽減、並びに／又はそのように感染した患者における１つ若しくはそれ以上の症状及び／若しくはアウトカムの改善に使用するためのインターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）であって、吸入によって投与される、インターフェロン－ベータ。
【請求項2】
前記患者がコロナウイルスに感染している、請求項１に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項3】
前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群を引き起こす能力を有するＳＡＲＳウイルスである、請求項２に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項4】
前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項３に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項5】
前記ＩＦＮ－βが組換えヒトＩＦＮ－β１ａである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項6】
前記ＩＦＮ－βが、約ｐＨ６～７、例えばｐＨ６．５の水溶液中に製剤化され、好ましくは、マンニトール、ヒト血清アルブミン及びアルギニンを除外している、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項7】
気道への投与が、前記ＩＦＮ－βの液体製剤のエアロゾル化を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項8】
投与がネブライザの使用によるものである、請求項７に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項9】
前記ＩＦＮ－βの投与が、１日１回の吸入用量としてである、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項10】
前記患者が、ＩＦＮ－βの初回投与時に、ＷＨＯ臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）で少なくとも３又は少なくとも４のスコアを有すると評価される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項11】
前記患者が、ＩＦＮ－β投与後に同じ尺度でスコアを増加させない、請求項１０に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項12】
前記患者が、ＩＦＮ－β投与の期間内に、同じ尺度での１又はそれ以上のスコアの低下、好ましくは、１４日又はそれ以下、例えば、７日未満、より好ましくは、６日未満、例えば５日、さらにより好ましくは、４日未満、例えば３日以内の１又はそれ以上のスコアの低下を示す、請求項１１に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項13】
ＩＦＮ－β投与開始後に、息切れ並びに／又は息切れ、咳及び痰スコア（Breathlessness, Cough and Sputum Score）（ＢＣＳＳ）の改善が認められる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項14】
前記患者が、ＩＦＮ－βによる最初の治療時に３～４の息切れスコアを有すると評価され、前記スコアが、以下の尺度：０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在
での呼吸困難度に関する質問に対する前記患者の回答に基づいて決定される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項15】
３～４の息切れスコアが、吸入ＩＦＮ－βの投与のための決定因子として使用される、請求項１４に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項16】
前記患者が、２以下のＯＳＣＩスコアと同等の在宅環境にあり、かつ、少なくとも３の息切れスコアが、吸入ＩＦＮ－βの投与のための決定因子として使用される、請求項１５に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項17】
前記ＩＦＮ－βが、同じウイルス感染に起因する１つ又はそれ以上の症状の改善を補助するために、１つ又はそれ以上のさらなる治療剤の投与と組み合わせて吸入によって投与され、それぞれのさらなる剤が、同時に、別々に、又は逐次的に投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【請求項18】
コルチコステロイドと組み合わせて投与される、請求項１７に記載の使用のためのＩＦＮ－β。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、例えば気道を介したネブライザ投与のために製剤化された吸入インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）の使用であって、下気道（ＬＲＴ）疾患を予防する若しくはその重症度を軽減すること、及び／又は、そのような感染（一般にＣＯＶＩＤ－１９と呼ばれる）に起因する疾患重症度を評価するために世界中で臨床診療において利用されている一般的に用いられている尺度に従って症状状態を改善することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染患者におけるアウトカムを改善するための使用に関する。在宅環境にまで及ぶ試験に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者への吸入ＩＦＮ－β投与の指標となる簡便なポイント・オブ・ケア基準として、息切れの重症度が提案されている。顕著な又は重度の息切れを有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者へのこのような投与は、回復を有意に加速し、悪化を防止することが見出されており、したがって入院の必要性を減らすのに役立つ可能性がある。本発明の根拠は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者に対する吸入ＩＦＮ－βの臨床試験であったが、本発明は、重症急性呼吸器症候群を引き起こす能力を有し、したがって、ヒトにおいて重篤なＬＲＴ疾患を引き起こす、ＳＡＲＳウイルス及び他の公知の若しくは将来の新興コロナウイルス、又は他のパンデミックを引き起こす可能性があるウイルスとして分類される任意の将来の新興コロナウイルスに対する適用を有することが理解されるであろう。
【背景技術】
【0002】
ＩＦＮ－β駆動性の抗ウイルス応答は、高齢者及び慢性気道疾患、より詳細には喘息及びＣＯＰＤを有する者において損なわれている／欠如していることが示されている（Agrawal et al. (2013) Gerontology 59, 421-426; Wark et al. (2005) J. Exp. Med. 937-47; Singanavagam et al. (2019) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 317(6):L893-L903）。
これは、感冒を引き起こすライノウイルスによる喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のウイルス誘導性増悪を治療するための吸入ＩＦＮ－βの以前に提案された使用（サウサンプトン大学の名義であり、Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ ｐｌｃに独占的にライセンスされている欧州特許第１７３４９８７号明細書を参照）及びライノウイルス感染に起因する高齢者のＬＲＴ疾患の重症度を軽減するための吸入ＩＦＮ－βの以前に提案された使用（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄの名義の米国特許第７，８７１，６０３号明細書を参照）と一致している。さらに、Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄの名義でもある欧州特許第２５４４７０５号明細書は、インフルエンザ感染に関連するＬＲＴ疾患の治療のための吸入ＩＦＮ－βの使用を提案している。呼吸作動ネブライザを介して送達される噴霧のための吸入ＩＦＮ－β１ａ製剤を使用した臨床試験は、特に感冒又はインフルエンザによるＬＲＴ疾患に罹患している喘息患者又はＣＯＰＤ患者においてそのような投与をさらに行うために実施され、有望な結果をもたらした。これまでに行われたすべてのこのような臨床試験（喘息では３件、ＣＯＰＤ患者では１件）において、吸入ＩＦＮ－βは、投与後２４時間にわたって痰中の肺抗ウイルスバイオマーカーをアップレギュレートし、生物学的に活性な薬物の肺への送達の成功が確認され、作用機序の検証（proof-of-mechanism）が実証され、用量選択が裏付けられた。しかしながら、そのような試験は、吸入ＩＦＮ－βが、重症急性呼吸器症候群、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を引き起こす能力を有する任意のコロナウイルスに関連する重度のＬＲＴ疾患の予防又は治療において何らかの有益な効果を有し得ると仮定する根拠を提供していない。
これは、感冒を引き起こすライノウイルスによる喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のウイルス誘導性増悪を治療するための吸入ＩＦＮ－βの以前に提案された使用（サウサンプトン大学の名義であり、Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ ｐｌｃに独占的にライセンスされている欧州特許第１７３４９８７号明細書を参照）及びライノウイルス感染に起因する高齢者のＬＲＴ疾患の重症度を軽減するための吸入ＩＦＮ－βの以前に提案された使用（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄの名義の米国特許第７，８７１，６０３号明細書を参照）と一致している。さらに、Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄの名義でもある欧州特許第２５４４７０５号明細書は、インフルエンザ感染に関連するＬＲＴ疾患の治療のための吸入ＩＦＮ－βの使用を提案している。呼吸作動ネブライザを介して送達される噴霧のための吸入ＩＦＮ－β１ａ製剤を使用した臨床試験は、特に感冒又はインフルエンザによるＬＲＴ疾患に罹患している喘息患者又はＣＯＰＤ患者においてそのような投与をさらに行うために実施され、有望な結果をもたらした。これまでに行われたすべてのこのような臨床試験（喘息では３件、ＣＯＰＤ患者では１件）において、吸入ＩＦＮ－βは、投与後２４時間にわたって痰中の肺抗ウイルスバイオマーカーをアップレギュレートし、生物学的に活性な薬物の肺への送達の成功が確認され、作用機序の検証（proof-of-mechanism）が実証され、用量選択が裏付けられた。しかしながら、そのような試験は、吸入ＩＦＮ－βが、重症急性呼吸器症候群、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を引き起こす能力を有する任意のコロナウイルスに関連する重度のＬＲＴ疾患の予防又は治療において何らかの有益な効果を有し得ると仮定する根拠を提供していない。
【0003】
ＩＦＮ－βは、細胞ベースのアッセイにおいて、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む様々なコロナウイルスの複製を阻害することが示されている。例えば、感染に応答して１型インターフェロンを発現することができないＶｅｒｏ細胞を使用したインビトロ研究では、ＩＦＮ－β又はＩＦＮ－αのいずれかが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳウイルスについての所見と同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を有することが実証された（Mantlo et al. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020; 179:104811）。中国特許出願公開第１５３５７２４号明細書（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｊｉｎｄｉｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｒｅｓ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）はまた、ＳＡＲＳウイルス増殖を阻害する能力を示す様々なＩ型インターフェロンを用いた細胞アッセイも報告しているが、どちらかと言えばＩＦＮ－α２ｂに対する焦点を支持している。これらの研究の拡張は、上気道におけるＳＡＲＳウイルス感染に対する予防手段としての組換えヒトＩＦＮ－α２ｂ鼻腔スプレーの使用を報告する中国特許出願公開第１９２７３８９号明細書に報告されている。しかしながら、吸入送達に適したＩ型インターフェロン製剤は教示されていない。言及される組換えヒトＩＦＮ－βの唯一の製剤（formuation）は、注射される市販製剤である。そのような研究に照らすと、吸入ＩＦＮ－βが、任意のコロナウイルスに感染した患者におけるＬＲＴ疾患の予防又は治療においてどのようなベネフィットを有し得るか、特に、ＳＡＲＳウイルス感染に起因する疾患及び入院の必要性に関連するＷＨＯ承認の臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）における少なくとも３又は４のカテゴリー化を必要とする、ＬＲＴ疾患を有するそのような患者における改善された症状状態／アウトカムをもたらすかは不明のままである。
【0004】
実際、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因するＣＯＶＩＤ－１９疾患が確認された患者においてＩＦＮ－βを使用した唯一の報告された臨床試験では、吸入投与にさえ適していない製剤中での、並びにロピナビル－リトナビル及びリバビリンの経口投与との併用でのＩＦＮ－β－１ｂの皮下注射のみが検討された（Hung et al. (2020) Lancet 395:1695-16704 entitled 「Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial」; first published on-line 8 May 2020を参照）。同臨床試験チームは、ＩＦＮ－β－１ｂによる２剤抗ウイルス療法が、試験された３剤併用療法に使用されるように正当化されることのみを示唆している。報告された試験の患者は、３剤併用療法群又はロピナビル－リトナビルのみを投与した群のいずれかに無作為に割り当てられた。３剤併用群では、患者は募集され、症状発症から７日未満でＩＦＮ－β－１ｂで治療された。患者は、薬物開始日に応じて１日おきに１～３用量のＩＦＮ－β－１ｂの投与を受けた。症状発症から１～２日目に開始された場合、患者は全３用量のＩＦＮ－βの投与を受けた。薬物投与が症状発症から３～４日目に開始された場合、患者は２用量のＩＦＮ－βの投与を受けた。薬物投与が症状発症から５～６日目に開始された場合、患者は１用量のＩＦＮ－βの投与を受けた。７～１４日目の間に治療された患者については、ＩＦＮ－βは全く投与されなかった。したがって、ＩＦＮ－βは、せいぜい皮下注射によるＣＯＶＩＤ－１９疾患への早期介入のために示唆されており、このような注射が、初期ウイルス感染を超える炎症機序に関連する症状発症に関して望ましくない効果を有する可能性があるかどうかについての懸念が示されている。
【0005】
ＩＦＮ－βを使用してＭＥＲＳ感染マウスを治療した先行研究では、ウイルス量がピークに達する前に、治療が感染の１日以内に与えられた場合にのみ有効であることが実証されたが、遅延したインターフェロン治療はウイルス複製を阻害することができず、炎症の増加及び炎症促進性サイトカイン発現の増強を引き起こし、遅延した治療はサイトカインストームを引き起こすことによって症状を悪化させ得るという示唆をもたらした（Channappanavar et al. IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS coronavirus infection outcomes. J. Clin. Invest. 2019; 129(9):3625-39を参照）。これは、どちらかと言えば、上記のヒト臨床試験と一致する、ＣＯＶＩＤ－１９に対するＩＦＮ－βによる（及び注射による）早期治療を裏付けるものである。
【0006】
ＩＦＮ－βの使用をこの臨床状況における早期介入（症状の発症から７日前）に限定する理論的根拠は、後の治療がＣＯＶＩＤ－１９患者に見られ、ＭＥＲＳウイルス感染の動物モデルで観察されるサイトカインストームを駆動する可能性があるという懸念と相まって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量が症状発症の数日以内にピークに達するという予想として見ることができる。実際、サイトカインストーム及びそれが引き起こす損傷は、疾患の後期段階におけるウイルス複製よりも重度の疾患のより重要なドライバーである可能性があり、インターフェロンの二次誘導がサイトカインストームを駆動する可能性があることが提案されている（Andreakos E. & Tsiodras S. COVID-19:lambda interferon against viral load and hyperinflammation. EMBO Mol. Med. 2020; 12(6):e12465; Jamilloux et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun. Rev. 2020; 19(7):102567）。
【0007】
フランスのＡｍｉｅｎｓ－Ｐｉｃａｒｄｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌのチームは、「Therapeutic Options for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)-Modulation of Type I Interferon Response as a promising Strategy?」 (Mary et al(May 2020) Frontiers in Public Health, 8, Article 185)と題された総説において、最近、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の治療への可能性のあるアプローチについてコメントした。その著者らは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳウイルス）、及びより最近ではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連するＬＲＴ疾患を治療することを目的とした、ＩＦＮ－アルファ－２ｂ（下記のＩＦＮ－アルファに関するさらなる情報を参照）の噴霧投与の中国における周知の臨床使用に注目しているが、ＣＯＶＩＤ－１９疾患のどの段階においても有益な効果を有するＩＦＮ－βの同様の送達を裏付ける新たなデータを何ら提供していない。その著者らは、上記の３剤併用薬物試験に関する予備的情報に言及しているにすぎず、どちらかと言えば、検討のための興味深い代替戦略を示すアジスロマイシンを指摘している。その抗菌的役割とは別に、アジスロマイシンは、健常ドナー、喘息患者及びＣＯＰＤ患者由来の気管支上皮細胞において、ライノウイルス誘導性のＩ型及びＩＩ型ＩＦＮ応答を増加させることが報告されている。アジスロマイシンとヒドロキシクロロキンとの併用療法は、一部のフランス人ＣＯＶＩＤ－１９患者で試験されており（Gautret et al. Int. J. Antimicrob. Agents (2020) 105949）、Ｍａｒｙらは、「アジスロマイシンがｈ－ＣＱ治療フランス人患者のこのサブグループにおけるウイルス保有の急速な減少の原因であり得る可能性を考慮しなければならない」とコメントしている。
【0008】
「Type I interferons as potential treatment against COVID-19」 (Antiviral Research, 178, 104791, on-line 7 April 2020)と題されたＳａｌｌａｒｄらによる論文は、ウイルス誘導性ＡＲＤＳに関連して、ＩＦＮ－α及びＩＦＮ－βの両方のＩ型インターフェロンの使用のベネフィットを判定することに関連する様々な研究を概説している。吸入投与に関して、考察はここでもＩＦＮ－αの投与、及び併用療法の一部としての、例えばロピナビル／リトナビルとの併用でのＩＦＮ－αのそのような投与についての一般的な推奨に限定される（例えば、Lu, H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus(2019-nCoV)Bioscience Trends (2020) 14(1); 69-71; Dong et al. Discovering Drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19), Drug Discover. Therap. (2020) 14(1):58-60; Liu et al. Critical care response to a hospital outbreak of the 2019-nCoV infection in Shenzhen, China; Crit. Care (2020) 24-56参照）。吸入ＩＦＮ－αの使用に関するそのような報告は、ＩＦＮ－βのどのような使用についても推測していないことは注目すべきであり、Ｉ型インターフェロンに関する知識と一致している。
【0009】
Ｉ型インターフェロン、例えばＩＦＮ－α及びＩＦＮ－βは、同じ受容体に結合する抗ウイルスタンパク質であるが、それらは抗ウイルス特性及び免疫調節特性が異なる（Ng et al. Alpha and Beta Type 1 Interferon Signaling:Passage for Diverse Biologic Outcomes. Cell, 2016; 164(3):349-52; Gibbert et al. IFN-alpha subtypes:distinct biological activities in anti-viral therapy. Br. J. Pharmacol. 2013; 168(5):1048-58）。細胞は、ウイルス感染と戦うための自然免疫応答としてインターフェロンを産生する。適応免疫系が、ウイルス感染を排除し、長期免疫を提供することができる抗体及び細胞媒介性応答を生成するまでウイルスに対する防御の第一線を提供するのは、この自然免疫応答である。ＩＦＮ－αは、形質細胞様樹状細胞と呼ばれる特殊化された白血球によって大量に産生され、一部の全身感染症、例えば肝炎における使用が承認されている。ＩＦＮ－βは、上皮細胞及び線維芽細胞を含む多くの細胞型によって産生され、それらの細胞内で、ウイルス感染に対する即時局所応答として産生され、感染と戦うために組織を準備する抗ウイルスプログラムを誘発する。ＩＦＮ－βは、細胞研究においてＩＦＮ－αよりもコロナウイルスの強力な阻害剤であることが報告されている（再びＭａｎｔｌｏらの上記の参考文献を参照されたい。Scagnolari et al. Increased sensitivity of SARS-coronavirus to a combination of human type I and type II interferons. Antiviral Ther. 2004; 9(6):1003-11及びStockman et al. SARS:systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006; 3(9):e343も参照のこと）。しかしながら、そのような細胞研究は、コロナウイルス感染によって誘導される急性下気道疾患の複雑な臨床像において、吸入ＩＦＮ－βのベネフィットの予測を可能にするものではないことが理解されるであろう。
【0010】
上記のＳａｌｌａｒｄらのレビューにおけるＩＦＮ－β投与への唯一の言及は注射による投与であり、ここでも、Ｃｈａｎｎａｐｐａｎａｖａｒらの上記の２０１９年の報告を参照して、抗ウイルス療法を最適化し、有害事象を回避するために、Ｉ型インターフェロンを可能な限り早期に投与する必要性が示されている。実際、著者らは、重度のＬＲＴ疾患に関連するＣＯＶＩＤ－１９進行の後期段階では、抗インターフェロン薬を投与することがより有益である可能性があることまで示唆している。
【0011】
ウイルス感染は、抗ウイルス遺伝子を誘導し、炎症応答を調節するＩ型及びＩＩ型インターフェロンの産生が関与する自然免疫応答を自然に誘導する。しかしながら、高度に相同なＳＡＲＳ－ＣｏＶと同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｉ型インターフェロンの宿主発現及びＩ型インターフェロン受容体からの下流シグナル伝達の両方を妨げることができる一連の非構造タンパク質を有する（Kindler et al. Interaction of SARS and MERS Coronaviruses with the Antiviral Interferon Response. Adv. Virus Res. 2016; 96:219-43; Yuen et al. SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 and orf6 function as potent interferon antagonists. Emerging Microbes Infect. 2020; 9(1):1418-28）。これと一致して、重度のＣＯＶＩＤ－１９患者は、Ｉ型インターフェロン活性及び炎症応答の障害を示すことが報告されている（Hadjadj et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science (2020) 369, 718-724）。
【0012】
上記で考察したように、ウイルス複製のピークを減少させるためのインターフェロンの早期投与にかなりの重点が置かれてきたが、高いウイルス量及び長いウイルス排出期間を有する患者は、重度のＬＲＴ疾患を伴う重度のＣＯＶＩＤ－１９のリスクが高いことが報告されている（Liu et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect. Dis. 2020; 20(6):656-7）。さらに、吸入ＩＦＮ－βをどの時点で介入のために使用することは示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0013】
【特許文献1】欧州特許第１７３４９８７号明細書
【特許文献2】米国特許第７，８７１，６０３号明細書
【特許文献3】欧州特許第２５４４７０５号明細書
【特許文献4】中国特許出願公開第１５３５７２４号明細書
【特許文献5】中国特許出願公開第１９２７３８９号明細書
【非特許文献】
【0014】
【非特許文献1】Agrawal et al.(2013) Gerontology 59, 421-426
【非特許文献2】Wark et al. (2005) J. Exp. Med. 937-47
【非特許文献3】Singanavagam et al. (2019) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 317 (6): L893-L903
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【非特許文献5】Hung et al.(2020) Lancet 395: 1695-16704 entitled 「Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19:an open-label, randomised, phase 2 trial」; first published on-line 8 May 2020
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【非特許文献9】「Therapeutic Options for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) - Modulation of Type I Interferon Response as a promising Strategy?」 (Mary et al (May 2020) Frontiers in Public Health, 8, Article 185)
【非特許文献10】Gautret et al. Int. J. Antimicrob. Agents (2020) 105949
【非特許文献11】Sallard et al. 「Type I interferons as potential treatment against COVID-19」 (Antiviral Research, 178, 104791, on-line 7 April 2020)
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【非特許文献22】Liu et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect. Dis. 2020; 20(6): 656-7
【発明の概要】
【0015】
ＳＡＲ２－ＣｏＶ－２感染に関連するＣＯＶＩＤ－１９疾患について、下記で示されるようなＷＨＯ承認の臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）で少なくとも３又は少なくとも４のスコアを示す場合でさえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するＬＲＴ疾患を予防するための、若しくはその重症度を軽減するための、かつ／又は、患者についての症状状態／治療アウトカムを改善するための吸入ＩＦＮ－βの使用を裏付けるデータがここで初めて提示される（WHO R&D Blueprint novel Coronavirus COVID-19 Therapeutic Trial Synopsis. February 18th 2020も参照のこと）。
【表1】
【0016】
臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale of Clinical Improvement）（ＯＳＣＩ）が以下で言及される場合、上記のスコアリングシステムを指すと理解されるであろう。
【0017】
ここで、在宅環境におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者への吸入ＩＦＮ－βの投与からのデータがさらに報告され、そのようなＩＦＮ－β投与が、ＩＦＮ－β治療の開始時に顕著な又は重度の息切れを示しているそのような患者において、上記の順序尺度のレベル１又は０として定義される回復を加速させることができることが示されている。息切れは、以下の質問に対する患者の回答に基づいて、承認されたスコアリングシステムを使用してスコア化された：今日は呼吸困難の程度はどのくらいでしたか？
０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在
０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在
【0018】
このような息切れスコアリングは、ＣＯＰＤ患者の呼吸器疾患の重症度を評価するために以前に考案されたＢＣＳＳスコアリングシステムの要素を形成している（Leidy et al. (2003) Chest, 124, 2182-2191: 「The Breathlessness, Cough and Sputum Scale. The Development of Empirically Based Guidelines for Interpretation」）。息切れスコアが以下で言及される場合、この承認された様式での息切れのスコアリングを指すと理解されるであろう。
【0019】
回復を加速させる能力は、この尺度で３以上の息切れを示す、すなわち顕著な又は重度の息切れを示すＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者において最も顕著であった。病院コホート及び在宅コホートの両方において、顕著な又は重度の息切れを有する患者は、息切れ尺度で０～２のスコアを有する患者よりも回復が顕著に遅かった。在宅コホート研究及び病院コホート研究の両方において、顕著な又は重度の息切れを有する患者において、吸入ＩＦＮ－β治療は回復を加速させた。
【0020】
したがって、本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、例えば、ＳＡＲＳウイルスとしてのカテゴリー化に相応する重症急性呼吸器症候群を引き起こす能力を有するコロナウイルスに感染した患者における下気道疾患の重症度の予防若しくは軽減、並びに／又はそのように感染した患者における１つ若しくはそれ以上の症状及び／若しくはアウトカムの改善に使用するためのＩＦＮ－βであって、吸入によって投与されるＩＦＮ－βを提供する。
【0021】
上記のように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者の場合、息切れは、入院に至る疾患の重症度の一因となり得るが、在宅環境において、すなわち、例えばＷＨＯ順序尺度のスコア２（通常の活動に対する制限の影響が目立つ）においてでさえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者において目立つ問題にもなり得る症状である。顕著な又は重度の息切れ、すなわち上記の尺度で３～４の息切れスコアを有することが、悪化を防止するだけでなく回復を促進する目的で、本明細書の記述のタイプのウイルス感染を有する患者を標的とするための好ましい基準としてここで提案される。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９疾患（又は、同様のウイルス性疾患）に関連する効果的な吸入ＩＦＮ－β治療を標的とするための手段が、このような治療を回復の促進及び入院の必要性の防止の目的で在宅環境においてでさえ選択肢とする簡便なポイント・オブ・ケア息切れスコアリングに基づいて提案される。
【0022】
以下、本発明を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び本明細書に提示されるＣＯＶＩＤ－１９患者に関する関連する臨床試験情報を参照して主に説明するが、本発明は、急性呼吸窮迫症候群を引き起こす能力を有する任意の公知の又は将来の新興コロナウイルス（又は他のおそらくパンデミックを引き起こすウイルス）、及びヒトにおいて重篤なＬＲＴ疾患を引き起こす他の公知の又は将来の新興コロナウイルス、例えば、他の公知のＳＡＲＳウイルス、ＭＥＲＳウイルス、及び例えば人獣共通感染伝播によって生じるヒトにおいてＬＲＴ疾患を引き起こす能力を有する、可能性のある将来の新興コロナウイルス又は他のパンデミックウイルスへの適用を有するものであると合理的な外挿によってみなされる。
【0023】
したがって、その最も広い態様において、本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす能力を有するウイルスに感染した患者における下気道疾患の重症度の予防若しくは軽減、並びに／又はそのように感染した患者における１つ若しくはそれ以上の症状及び／若しくはアウトカムの改善に使用するためのＩＦＮ－βであって、吸入によって投与されるＩＦＮ－βを提供するものであるとみなされてもよい。ウイルスは、コロナウイルス、例えばヒトにおいてＣＯＶＩＤ－１９疾患を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（任意の公知の又は将来の新興ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２変異体、例えば２０２１年５月３１日のＷＨＯ通知に従ってギリシャ文字命名によって命名された任意の変異体を含むとみなされるべきである）であってもよい。これは、例えば、人獣共通感染伝播によって生じ、ヒトにおいて同様のＡＲＤＳを引き起こす能力を有する可能性がある将来の新興ウイルスであってもよい。
【0024】
例えば、代替では急性呼吸窮迫症候群と呼ばれる場合がある、重篤なＬＲＴ疾患を引き起こす能力を有するウイルスとは、少なくとも他の点では健康な人又は非ウイルス関連の健康状態を基礎に有する人のサブグループにおいて、ＷＨＯ臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）に従って入院の必要性及びマスク又は鼻プロングによる酸素療法を必要とする進行の可能性を示すＬＲＴ疾患を引き起こす能力を有するウイルスであると理解されるであろう。ＳＡＲＳに分類されるコロナウイルスの場合、そのようなＬＲＴ疾患は、一般に、同じ尺度によるさらに高い可能性があるスコアと同等の重症急性呼吸器症候群と呼ばれる可能性があることが理解されるであろう。
【0025】
本発明による吸入ＩＦＮ－βの投与の目的は、軽度疾患に関連するスコアから重度疾患に関連するスコアに進行する、若しくは１レベルの重度疾患からさらにより高いレベルの重症度まで、例えば機械的換気を必要とするまで進行する、ＳＡＲＳ感染、又は相応のＬＲＴ疾患を引き起こす能力を有するＳＡＲＳ型ウイルス感染を有する患者を予防することであり得る。ここで提供されるデータは、そのような投与が、プラセボ対照の投与を受けている患者と比較したＬＲＴ疾患の重症度の進行の増加の防止、及びそのような患者が退院する可能性がより高く、おそらくより早くなるという点でのアウトカムの改善とどのように関連している可能性があるかを示している。実際に、上述のように、息切れスコアに基づく吸入ＩＦＮ－β治療の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する入院患者及び非入院患者の両方において有意に加速された回復（ＯＳＣＩ尺度で０又は１まで低下）を示した様式でこのような治療を標的とする簡便な手段としてここに提示される。
【0026】
吸入ＩＦＮ－βの有効性は、１つ又はそれ以上の症状、例えば息切れの改善の観点から追加的又は代替的にモニターされてもよい。例えば、改善は、上記の息切れ、咳及び痰スコアリング（ＢＣＳＳ）システム、又はこの息切れスコアリング要素によって公知の様式で評価されてもよい。さらなる詳細は、以下の例示で提供される。
【0027】
本発明は、例示で提供され、以下に記載される図面によって示される臨床試験データを参照することによって以下にさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】患者の病院コホートの回復を示す。ＳＮＧ００１の投与を受けた患者（ｎ＝４８）は、プラセボの投与を受けた患者（ｎ＝４９）の２倍超ＣＯＶＩＤ－１９から回復する（「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」、すなわちＯＳＣＩ尺度でレベル１又は０と定義される）可能性が高かった（ＨＲ２．１９［９５％ＣＩ１．０３～４．６９］、ｐ＝０．０４３）。
【0029】
【図2】入院時により重度の疾患を有する（酸素補給による治療を必要とする）患者の回復を示す。ＳＮＧ００１で治療された患者（ｎ＝３６）は、プラセボ群（ｎ＝２８）よりも治療期間の終わりまでに回復した可能性が２倍超であり（ＨＲ２．６０［９５％ＣＩ０．９５～７．０７］、ｐ＝０．０６２）、２８日目の回復のオッズが高かった（ＯＲ３．８６［９５％ＣＩ１．２７～１１．７５］、ｐ＝０．０１７）。回復は、「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」と定義される。
【0030】
【図3】入院時により重度の疾患を有する（酸素補給による治療を必要とする）患者における退院を示す。ＳＮＧ００１（ｎ＝３６）治療は、プラセボ（ｎ＝２８）と比較して退院の可能性を増加させた（ＨＲ１．７２［９５％ＣＩ０．９１～３．２５］、ｐ＝０．０９６）。退院までの期間の中央値は、ＳＮＧ００１で治療された患者については６日であり、プラセボの投与を受けた患者については９日であった。
【0031】
【図4】患者の病院コホートのベースラインからの息切れの変化を示す。治療期間にわたって、息切れ（患者によって５点式息切れスコア尺度で評価）は、プラセボの投与を受けた患者（ｎ＝４９）と比較して、ＳＮＧ００１の投与を受けた患者（ｎ＝４６）で顕著に減少した（差－０．６［９５％ＣＩ－１．０～－０．２］、ｐ＝０．００７）。
【0032】
【図5】吸入ＩＦＮ－β（ＳＮＧ００１製剤）又はプラセボによる治療開始時の息切れ≧３（１１％）を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者の在宅コホートの回復を示す。回復は、「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」と定義される。（プラセボ＝６、ＳＮＧ００１治療ｎ＝６）。
【0033】
【図6】治療開始時に顕著な／重度の息切れを示したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者の在宅コホートの中での息切れ状態の変化を示す（ａ）プラセボの提供（ｎ＝６）（ｂ）吸入ＩＦＮ－βによる治療（ｎ＝６）。
【0034】
【図7】吸入ＩＦＮ－β（ＳＮＧ００１製剤）又はプラセボによる治療開始時の顕著な／重度の息切れの有無にかかわらず、病院及び在宅の併合コホートの回復を示す。回復は、「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」として定義される（ａ）３未満の息切れスコアで治療を開始した患者の回復（プラセボｎ＝５１、ＳＮＧ００１ ｎ＝４７）。（ｂ）少なくとも３の息切れスコアで治療を開始した患者の回復（プラセボｎ＝３６、ＳＮＧ００１ ｎ＝３３、ＨＲ３．４１、９５％ＣＩ１．４７～７．９４、ｐ＝０．００４）。
【0035】
【図8】ＳＮＧ００１及びプラセボで治療された入院及び在宅患者コホートのサブグループの回復を示す。回復は、「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」と定義される。（ａ）息切れスコアが少なくとも３又はＯＳＣＩスコアが少なくとも３のサブグループの回復。（プラセボｎ＝５５、ＳＮＧ００１ ｎ＝５４、ＨＲ２．４９、９５％ＣＩ１．２６～４．９３、ｐ＝０．００９）（ｂ）息切れスコアが少なくとも３又はＯＳＣＩスコアが少なくとも４のサブグループの回復（プラセボｎ＝４３、ＳＮＧ００１ ｎ＝４８、ＨＲ２．６８、９５％ＣＩ１．２５～５．７５、ｐ＝０．０１１）。
【0036】
【図9】吸入使用によって達成可能な濃度で、ＳＮＧ１００製剤中に存在するＩＦＮ－β１ａが、「武漢様」（ドイツ／ＢａｖＰａｔ１／２０２０）と命名されたＳＡＲ２－ＣｏＶ－２並びに認識されている関心対象の変異体、アルファ変異体（Ｂ．１．１７）及びベータ変異体（Ｂ．１．３５１）を阻害する能力を示す結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0037】
本発明による吸入ＩＦＮ－βの使用は、現在のところ、主に、コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者における下気道疾患の重症度の予防若しくは軽減、並びに／又はそのように感染した患者における１つ若しくはそれ以上の症状及び／若しくはアウトカムの改善に関連して提案された適用である。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、一般にウイルス誘導性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と呼ばれる重度の呼吸器疾患の原因病原体として近年出現したコロナウイルスの一例にすぎない。このカテゴリーにおける他の以前から公知のコロナウイルスには、別の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１としても知られているＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳウイルス）が含まれる。上記のように、本発明は、公知であるか、又は将来出現する可能性があるかにかかわらず、任意のそのようなコロナウイルスに等しく適用可能である。コロナウイルス誘導性ＡＲＤＳに関する呼吸器ウイルス分野で周知の情報は、例えば、Luyt et al. Virus-induced acute respiratory distress syndrome: epidemiology, management and outcome. Presse Med. 2011; 40(12 Pt 2):e561-8及びHorie et al. Emerging pharmacological therapies for ARDS:COVID-19 and beyond. Intensive Care Med. 2020; 46(12)2265-2283を参照することによって見出すことができる。
【0038】
そのようなコロナウイルスによって引き起こされる呼吸器疾患の重症度の理由は、それらの人獣共通感染起源（ヒト以外の動物宿主からヒト宿主に、時には中間宿主を介してジャンプする）に関連している可能性が高いと考えられている（Heeney et al. (2006) J. Intern. Med. 260, 399-408）。ワクチンが存在しない場合、ヒト宿主は、新しい病原体に対する特異的免疫を欠き、ウイルスに対して感染し、感受性細胞内で複製し、組織傷害を引き起こす機会を高める。しかしながら、全体的なリスクは、ウイルスが集団内で拡散する能力によって均衡が保たれる。残念なことに、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２の場合、ウイルスはヒトからヒトへの伝播によく適合しており、人から人へ急速に拡散する（Chan et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission:a study of a family cluster. Lancet. 2020; 395(10223):514-23）。その結果、２０２０年７月までに、ＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックは世界中で約１４００万の症例、約６０万の死亡例をもたらし（https://covid19.who.int/）、影響を受けた患者の多くについて、肺及び他の臓器の損傷による長期的な健康上の結果のリスクが依然として存在する（George et al. Pulmonary fibrosis and COVID-19:the potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir. Med. (2020) 8, 807-815）。さらに、世界中のウイルスの拡散を制御するためにとられたロックダウン措置は、莫大な経済的結果をもたらした（https://www.ons.gov.uk/economy/grossdomesticproductgdp/articles/coronavirusandtheimpactonoutputintheukeconomy/may2020）。複数の標的化介入及び非標的化介入が報告され、そのうちのいくつかは上記で考察されているにもかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９の新しい治療は依然として優先順位の高い要件である。
【0039】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している多くの人々は無症候性であるが、感受性個体の肺へのウイルスの拡散は、びまん性肺胞損傷を引き起こし、毛細血管から肺胞腔への液体の漏出を可能にし、そこで液体が集まって酸素及び二酸化炭素の正常な交換が制限され、呼吸不全に至る（Buja et al. The emerging spectrum of cardiopulmonary pathology of the coronavirus disease 2019 (COVID-19): Report of 3 autopsies from Houston, Texas, and review of autopsy findings from other United States cities. Cardiovasc Pathol. 2020; 48:107233）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染すると、潜伏期間の中央値は症状発症前約４～５日であり、症候性患者の９７．５％が１１．５日以内に症状を発症する（Guan et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. (2020) 382(18):1708-20; Lauer et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)From Publicly Reported Confirmed Cases:Estimation and Application. Ann. Intern. Med. 2020; 172(9):577-82; Pung et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore:implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020; 395(10229):1039-46及びLi et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N. Engl. J. Med. 2020; 382(13):1199-207を参照）。
【0040】
ＣＯＶＩＤ－１９患者は、通常、発熱、乾性咳、息切れ、頭痛及び倦怠感を呈する。肺炎への進行は、通常、症状の開始から１～２週間後に起こり、酸素飽和度の低下、血液ガスの悪化、多巣性すりガラス状陰影、又は胸部Ｘ線若しくはＣＴにおける斑状／分節状の硬化を伴う。重度のＣＯＶＩＤ－１９症例は、症状発症後平均で約８～９日で急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に進行する（Huang et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223):497-506; Wang et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020, 323(11):1061-1069）。肺におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、「サイトカインストーム」として知られる深刻な下流サイトカインカスケードを伴い、これは、その調節不全が肺損傷、ＡＲＤＳ、敗血症、臓器不全に寄与し、最も重度の症例では致死的となり得る過剰活性免疫応答を示唆する（Rageb et al. The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far. Front Immunol. 2020; 11:1446）。本発明は、ＡＲＤＳ（又は代替では重症急性呼吸器症候群とも呼ばれる）の発症に関連する同様の臨床像を呈する、任意のコロナウイルスに適用可能である。
【0041】
コロナウイルスは、ほとんどが鳥類及び哺乳動物に感染するエンベロープＲＮＡウイルスの大きなファミリーである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと７９％の遺伝的相同性を有し、かつ、コウモリコロナウイルスＲａＴＧ１３と９８％の相同性を有するベータコロナウイルスである（Zhou et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin, Nature, 2020; 579(7798):270-3）。
これは、呼吸器液滴中に拡散し、その細胞受容体であるＡＣＥ２へのウイルススパイクタンパク質の結合によって鼻、気管支及び肺胞上皮細胞に感染する（Walls et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. (2020) 180, 281-292）。
これは、呼吸器液滴中に拡散し、その細胞受容体であるＡＣＥ２へのウイルススパイクタンパク質の結合によって鼻、気管支及び肺胞上皮細胞に感染する（Walls et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. (2020) 180, 281-292）。
【0042】
ウイルス複製過程のエラーを起こしやすい性質のために、ＲＮＡウイルス、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は変異を蓄積し、ある程度の配列多様性をもたらす。それにもかかわらず、配列決定及び配列系統樹によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の異なる株を認識することができる。分離株の迅速な配列決定を用いたこのような系統樹解析の例示は、例えば、Meredith et al. Rapid Implementation of SARS-CoV-2 sequencing to investigate cases of health-care associated COVID-19:a prospective genomic surveillance study in The Lancet, published on-line 14th July 2020によって報告されている。増幅されたＳＡＲＳウイルスゲノムの配列は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株武漢－Ｈｕ－１全ゲノムに対応するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について、ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０４５５１２．２又は同等のＧｅｎＢａｎｋ参照ＭＮ９０８９４７．３と比較することができる（Wu et al. Nature 579, 265-269）。したがって、ＳＡＲＳ２－ＣｏＶ－２変異株を認識することができ、参照ゲノムに対して高い相同性、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％を有すると予想することができる。このような配列決定サーベイランスは、ヒトに感染する任意の新しいＳＡＲＳウイルスを同様に同定することを可能にし得る。吸入ＩＦＮ－βの使用は、任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶウイルス、特に任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス株に感染したヒトにおける下気道疾患の重症度の予防又は軽減において好ましいと考えられる。
【0043】
投与のためのインターフェロンベータの性質
ＩＦＮ－ベータ又はＩＦＮ－βという用語は、本明細書で使用される場合、天然のＩＦＮ－βの生物学的活性を保持し、好ましくは、ウイルス感染、例えばインフルエンザ又はライノウイルス感染によって誘導された場合に肺、特に肺上皮に存在するＩＦＮ－βの活性を保持するＩＦＮ－βの任意の形態又は類似体を指すと理解されるであろう。
ＩＦＮ－ベータ又はＩＦＮ－βという用語は、本明細書で使用される場合、天然のＩＦＮ－βの生物学的活性を保持し、好ましくは、ウイルス感染、例えばインフルエンザ又はライノウイルス感染によって誘導された場合に肺、特に肺上皮に存在するＩＦＮ－βの活性を保持するＩＦＮ－βの任意の形態又は類似体を指すと理解されるであろう。
【0044】
ＩＦＮ－βは、ヒトＩＦＮ－β１ａ又はヒトＩＦＮβ－１ｂの配列と同一であってもよいか、又は該配列を含んでもよい。しかしながら、ＩＦＮ－βはまた、そのような天然の配列に対する変異体、例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５～９９％の同一性を有する変異体であってもよい。これは、所望の生物学的活性が保持される限り、１つ又はそれ以上の化学修飾を有してもよい。
【0045】
ＩＦＮ－βは、好ましくは、例えば、組換え発現ベクターからのポリペプチドの発現によってインビトロで細胞において産生され、そのような培養物から精製される組換えＩＦＮ－βであろう。
【0046】
例えば、Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ ＳＥ又はＡｋｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬＬＣ（Ａｋｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）から入手可能なヒト組換えＩＦＮ－β１ａが好ましい。
【0047】
製剤及び投与様式
吸入による投与のためのＩＦＮ－βは、一般に、好ましくは中性ｐＨ又はほぼ中性ｐＨ、例えば約ｐＨ６～７、好ましくは例えばｐＨ６．５の水溶液として製剤化されるであろう。水溶液中で気道送達のためにＩＦＮ－βを製剤化する方法は周知であり、例えば、米国特許第６，０３０．６０９号明細書及び欧州特許第２５４４７０５号明細書を参照のこと。好ましくは、注射用ＩＦＮ－β製剤中に存在するマンニトール、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びアルギニンを含有しないそのような水性製剤が使用されるであろう。組成物は、好ましくは酸化防止剤、例えばメチオニン、例えばＤＬ－メチオニンを含有してもよい。ＩＦＮ－β１ａのこのようなすぐに使用可能な製剤はまた、商業的に入手することができ、例えば、ＩＦＮ－βの適切な希釈度でシリンジ中に調製することができ、例えば、Ｖｅｔｔｅｒ Ｐｈａｒｍａから入手することができる。それは、喘息又はＣＯＰＤのウイルス増悪を示す患者において上記で言及された臨床試験で以前に使用されたＳＮＧ００１として本明細書で指定された製剤（正確なＩＦＮ－β１ａ濃度の変動の可能性がある）に適合する可能性がある。この製剤のさらなる詳細は、欧州特許第２５４４７０５号明細書及び本明細書の以下の例示において入手可能である。ＩＦＮ－β１ａの濃度は、下記で考察するように調整されてもよい。ＩＦＮ－β、又はより詳細にはＩＦＮ－β１ａの正確な好ましい濃度は、正確な送達様式によって異なる場合がある。
吸入による投与のためのＩＦＮ－βは、一般に、好ましくは中性ｐＨ又はほぼ中性ｐＨ、例えば約ｐＨ６～７、好ましくは例えばｐＨ６．５の水溶液として製剤化されるであろう。水溶液中で気道送達のためにＩＦＮ－βを製剤化する方法は周知であり、例えば、米国特許第６，０３０．６０９号明細書及び欧州特許第２５４４７０５号明細書を参照のこと。好ましくは、注射用ＩＦＮ－β製剤中に存在するマンニトール、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びアルギニンを含有しないそのような水性製剤が使用されるであろう。組成物は、好ましくは酸化防止剤、例えばメチオニン、例えばＤＬ－メチオニンを含有してもよい。ＩＦＮ－β１ａのこのようなすぐに使用可能な製剤はまた、商業的に入手することができ、例えば、ＩＦＮ－βの適切な希釈度でシリンジ中に調製することができ、例えば、Ｖｅｔｔｅｒ Ｐｈａｒｍａから入手することができる。それは、喘息又はＣＯＰＤのウイルス増悪を示す患者において上記で言及された臨床試験で以前に使用されたＳＮＧ００１として本明細書で指定された製剤（正確なＩＦＮ－β１ａ濃度の変動の可能性がある）に適合する可能性がある。この製剤のさらなる詳細は、欧州特許第２５４４７０５号明細書及び本明細書の以下の例示において入手可能である。ＩＦＮ－β１ａの濃度は、下記で考察するように調整されてもよい。ＩＦＮ－β、又はより詳細にはＩＦＮ－β１ａの正確な好ましい濃度は、正確な送達様式によって異なる場合がある。
【0048】
ＳＮＧ００１は、細胞ベースのアッセイにおいて広範囲のウイルスを阻害することが示されている。特に関連性があることとして、ＳＮＧ００１は、文献で報告されているもの及び他のウイルス型に対して同様の効力で、細胞ベースのアッセイにおいて、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）感染後のウイルス排出を阻害することが示されている。吸入送達に適用可能な濃度で様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体に対して活性を有するＳＮＧ００１の能力を確認する、例示で報告されている細胞ベースのアッセイも参照されたい。これは、ここで提案された治療的使用を支える一般的に提案されている機序を反映している。
【0049】
より低いｐＨの製剤ではなく、ｐＨ中性又はほぼ中性のｐＨのＩＦＮ－β製剤、例えばｐＨ６．５が特に好ましい。低ｐＨは咳を誘発することが知られている。喘息患者を対象としたＳＮＧ００１の第ＩＩ相試験では、咳が患者の１０％未満で発生し、発生率はプラセボで見られたものと異ならなかった。
【0050】
送達は、ＩＦＮ－β活性を保持する液体製剤のエアロゾル化のための任意のデバイス、例えばネブライザを使用して行われてもよい。薬物送達のための様々なネブライザが市販されており、例えば、それぞれＰｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ及びＡｅｒｏｇｅｎ製のＩ－ｎｅｂ又はＵｌｔｒａネブライザを使用してもよい。両デバイスは、エアロゾル化後にＩＦＮ－β活性を保持しつつＩＦＮ－β１ａの簡便な吸入送達を可能にすることが示されている。
【0051】
投与量
任意の吸入送達様式のための好適なＩＦＮ－β用量は、肺における誘導された抗ウイルス応答の評価を行う用量漸増研究によって確立されてもよく、一般に、用量投与後２４時間以内に頑健な抗ウイルス応答を確実にする用量であり、好ましくは、１日１回の投与レジメンを裏付けるための用量である。これは、適切なバイオマーカーを参照することによって評価されてもよい。
任意の吸入送達様式のための好適なＩＦＮ－β用量は、肺における誘導された抗ウイルス応答の評価を行う用量漸増研究によって確立されてもよく、一般に、用量投与後２４時間以内に頑健な抗ウイルス応答を確実にする用量であり、好ましくは、１日１回の投与レジメンを裏付けるための用量である。これは、適切なバイオマーカーを参照することによって評価されてもよい。
【0052】
ＩＦＮ－β１ａを含有する水性製剤のネブライザ送達のために、約１１～１３ＭＩＵ／ｍｌ ＩＦＮ－β１ａ（例えば、１１～１２ＭＩＵ／ｍｌ）を含有する上記で考察されるような水性製剤が好適であることが見出される場合がある。
【0053】
好適な１日１回の投与スケジュールは、約１１～１２ＭＩＵ／ｍｌのＩＦＮ－β１ａ、好ましくは１２ＭＩＵ／ｍｌ ＩＦＮ－β１ａを含有する水性製剤０．５ｍｌ又は約０．５ｍｌをＩ－ｎｅｂネブライザ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｒｏｎｉｃｓ）から送達することによって達成されており、気道送達の同様の効率を提供する他のネブライザに好適である場合がある。代替ネブライザを使用する場合、肺への薬物送達の効率の差を考慮に入れるために用量を調整する必要がある場合がある。１日１回の送達を行うことが好ましい場合がある。送達は、ＬＲＴ疾患を軽減し、好ましくはスコアの改善をより低いスコアに戻すために、例えば少なくともＯＳＣＩスコア１まで回復させるために、数日間にわたって、例えば３日間以上、５日間以上又は７日間以上、例えば最大１４～１５日間以上であってもよい。
【0054】
投与時期
上述のように、これまでの指示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染後にＣＯＶＩＤ－１９患者で観察されるような重症急性呼吸器症候群を引き起こす能力を有するコロナウイルス感染に関連する患者におけるＬＲＴ疾患を軽減することを少しでも考慮する場合、ＩＦＮ－βの投与は、症状の発症からの早期介入、より詳細には７日前までに限定されることが推奨され、どちらかと言えばその時点より前に投与量を段階的に下げるべきであるということであった（再びHung et al. (2020) Lancet 395:1695-16704 entitled 「Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with covid-19:an open-label, randomised, phase 2 trial」; first published on-line 8 May 2020を参照されたい）。対照的に、ここで提示されるデータは、吸入によるＩＦＮ－βの投与がＳＡＲ２－ＣｏＶ－２感染に起因するＬＲＴ疾患の軽減に有益であり得ることを初めて立証するだけでなく、このような介入は、少なくとも３又はさらには少なくとも４の臨床スコアを臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）に割り当てなければならないようなＬＲＴ疾患と同等の症状を呈する患者であっても有益であり得ることを初めて立証するものである。そのような患者は、一般に入院を必要とする確立されたＬＲＴ疾患を有し、一般に活動に影響を及ぼすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状を経験しているであろう。そのような患者は、一般に、少なくとも７日間、そのような感染の症状を有していたであろう。本明細書中に報告される研究における患者については、症状の開始から吸入ＩＦＮ－βによる治療の開始までの期間の中央値が９日超であった。
上述のように、これまでの指示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染後にＣＯＶＩＤ－１９患者で観察されるような重症急性呼吸器症候群を引き起こす能力を有するコロナウイルス感染に関連する患者におけるＬＲＴ疾患を軽減することを少しでも考慮する場合、ＩＦＮ－βの投与は、症状の発症からの早期介入、より詳細には７日前までに限定されることが推奨され、どちらかと言えばその時点より前に投与量を段階的に下げるべきであるということであった（再びHung et al. (2020) Lancet 395:1695-16704 entitled 「Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with covid-19:an open-label, randomised, phase 2 trial」; first published on-line 8 May 2020を参照されたい）。対照的に、ここで提示されるデータは、吸入によるＩＦＮ－βの投与がＳＡＲ２－ＣｏＶ－２感染に起因するＬＲＴ疾患の軽減に有益であり得ることを初めて立証するだけでなく、このような介入は、少なくとも３又はさらには少なくとも４の臨床スコアを臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）に割り当てなければならないようなＬＲＴ疾患と同等の症状を呈する患者であっても有益であり得ることを初めて立証するものである。そのような患者は、一般に入院を必要とする確立されたＬＲＴ疾患を有し、一般に活動に影響を及ぼすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状を経験しているであろう。そのような患者は、一般に、少なくとも７日間、そのような感染の症状を有していたであろう。本明細書中に報告される研究における患者については、症状の開始から吸入ＩＦＮ－βによる治療の開始までの期間の中央値が９日超であった。
【0055】
したがって、本発明によれば、ＩＦＮ－β、例えば組換えＩＦＮ－β１ａは、重度のＬＲＴ疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を引き起こす能力を有するウイルス感染、より詳細には、例えばコロナウイルス感染を有する患者に、ＷＨＯ臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）で少なくとも３又は少なくとも４のスコアに対応する段階で、吸入によって投与されてもよい。使用は、ウイルス感染の症状の発症後７日以上、例えばウイルス感染の症状の発症後９日以上の患者を包含してもよい。一般に、そのような投与は、患者がスコア５に達する前又は患者がスコア６に達する前に行われるであろう。好ましくは、投与は任意の機械的換気の前に行われるであろう。そのような投与は、プラセボと比較して、患者がより高いスコア、例えば集中治療及び／又は非侵襲的換気又は場合によっては機械的換気を必要とするまで進行するのを防ぐより高い可能性を提供し、むしろより低いスコアに戻ることを促進することが示されている。吸入ＩＦＮ－βの投与は、スコアの増加を伴わないことが望ましいであろう。
【0056】
有効性は、息切れを評価すること又はＢＣＳＳスコアを得ることによって毎日評価されてもよい。一般に、投与は、息切れ又はＢＣＳＳスコアの改善を伴って継続されるであろう。望ましくは、それは、例えば、１４日又はそれ以下、７日未満、より好ましくは、６日未満、例えば５日、さらにより好ましくは、４日未満、例えば３日以内の、ＷＨＯ臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）での１又はそれ以上の段階の低下、好ましくは１段階又はそれ以上のスコアの低下を達成することに伴うものであろう。望ましくは、吸入ＩＦＮ－βの投与は、例えば、ＩＦＮ－β投与の１４日以内に、活動に対する制限なし、又は感染の臨床的若しくはウイルス学的証拠なしという達成を伴うであろう。全体的に望ましいアウトカムは、マスク又は鼻プロングによる酸素補給供給を超える治療がない場合に予想されるよりも早く退院することであろう。
【0057】
上記のように、吸入ＩＦＮ－β治療の好ましい標的化は、息切れスコア、より詳細には、３又は４（顕著な又は重度の息切れと同等）の息切れスコアに基づく場合があることが見出されている。これは、在宅環境、及び２（活動の制限と同等）のＯＳＣＩスコアから入院を必要としない１又は０のＯＳＣＩスコアまでの急速な改善が望まれるＯＳＣＩスコアを有するＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染者に転換される。図５及び例示を参照されたい。
【0058】
したがって、ここで、ウイルス感染、より詳細には、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の結果としての疾患に罹患している本発明による患者の治療に使用するための吸入ＩＦＮ－βであって、３～４の息切れスコアが、病院環境又は在宅環境のいずれかでの吸入ＩＦＮ－βの投与のための決定因子として使用される、吸入ＩＦＮ－βが提案される。
【0059】
したがって、単一症状スコアリング（息切れ）に基づく、吸入ＩＦＮ－β治療のＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染患者へのこのような簡便なポイント・オブ・ケア標的化は、このような患者の臨床管理に対する重要な貢献としてここで示されており、このことは、インターフェロンＩ型作用の以前のどのような知識からも予測されなかった。
【0060】
併用療法
ここで提示されるデータは、上記で考察したように、コロナウイルス感染患者におけるＬＲＴ疾患の重症度を予防又は軽減するための唯一の治療剤としての吸入ＩＦＮ－βの使用を裏付けるものであるが、ＩＦＮ－βのそのような投与は、ウイルス感染に起因する患者の１つ又はそれ以上の症状の改善を補助する可能性がある１つ又はそれ以上の他の治療剤によって排除されないことが理解されるであろう。吸入ＩＦＮ－βの使用は、例えば、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、又はＡＲＤＳを呈する傾向があるコロナウイルス感染者におけるＬＲＴ疾患の重症度を予防又は軽減するために以前に提案された任意の他の剤、例えばロピナビル－リトナビル及び／又はリバビリン又は静脈内レムデシビル（ＣＯＶＩＤ－１９患者の退院までの時間を短縮することが示されているが、気道ウイルス量を減少させないＲＮＡポリメラーゼ阻害剤）の投与と組み合わせてもよい。そのような併用療法は、必要に応じて、ＩＦＮ－β及び別の治療剤の同時の、逐次的な又は別々の投与を含んでもよい。特に興味深いのは、吸入ＩＦＮ－βとデキサメタゾンとの組合せである可能性がある（The RECOVERY Collaborative Group, Dexamethosone in Hospitalised Patients with Covid-19-Preliminary Report, N. England J. Med. 17 July 2020）。特に興味深いのは、吸入コルチコステロイドの追加投与である可能性がある。そのようなコルチコステロイド及びＩＦＮ－βの、例えば、気道へのエアロゾル送達のための単一の医薬組成物としての併用が、喘息又はＣＯＰＤのウイルス増悪の軽減に使用するために以前に提案されている（欧州特許第１７３４９８７号明細書を参照）。
ここで提示されるデータは、上記で考察したように、コロナウイルス感染患者におけるＬＲＴ疾患の重症度を予防又は軽減するための唯一の治療剤としての吸入ＩＦＮ－βの使用を裏付けるものであるが、ＩＦＮ－βのそのような投与は、ウイルス感染に起因する患者の１つ又はそれ以上の症状の改善を補助する可能性がある１つ又はそれ以上の他の治療剤によって排除されないことが理解されるであろう。吸入ＩＦＮ－βの使用は、例えば、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、又はＡＲＤＳを呈する傾向があるコロナウイルス感染者におけるＬＲＴ疾患の重症度を予防又は軽減するために以前に提案された任意の他の剤、例えばロピナビル－リトナビル及び／又はリバビリン又は静脈内レムデシビル（ＣＯＶＩＤ－１９患者の退院までの時間を短縮することが示されているが、気道ウイルス量を減少させないＲＮＡポリメラーゼ阻害剤）の投与と組み合わせてもよい。そのような併用療法は、必要に応じて、ＩＦＮ－β及び別の治療剤の同時の、逐次的な又は別々の投与を含んでもよい。特に興味深いのは、吸入ＩＦＮ－βとデキサメタゾンとの組合せである可能性がある（The RECOVERY Collaborative Group, Dexamethosone in Hospitalised Patients with Covid-19-Preliminary Report, N. England J. Med. 17 July 2020）。特に興味深いのは、吸入コルチコステロイドの追加投与である可能性がある。そのようなコルチコステロイド及びＩＦＮ－βの、例えば、気道へのエアロゾル送達のための単一の医薬組成物としての併用が、喘息又はＣＯＰＤのウイルス増悪の軽減に使用するために以前に提案されている（欧州特許第１７３４９８７号明細書を参照）。
【0061】
治療方法
別の態様において、本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす能力を有するコロナウイルス若しくは他のパンデミックを引き起こす可能性があるウイルスに感染した患者における下気道疾患の重症度を予防若しくは軽減し、かつ／又はそのように感染した患者における１つ若しくはそれ以上の症状及び／若しくはアウトカムを改善する方法であって、吸入によってＩＦＮ－βを投与する工程を含む方法を提供する。ＩＦＮ－βは、上記で考察したように、同じウイルス感染に起因する１つ又はそれ以上の症状の改善を補助するために、唯一の治療剤として、又は１つ若しくはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与されてもよい。上記のように、そのような投与の前に、好ましくは、顕著な又は重度と同等の息切れスコアを決定してもよく、そのような投与は、好ましくはＯＳＣＩで少なくとも１までの回復を促進する目的で、在宅環境又は病院環境で行われてもよい。
別の態様において、本発明は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす能力を有するコロナウイルス若しくは他のパンデミックを引き起こす可能性があるウイルスに感染した患者における下気道疾患の重症度を予防若しくは軽減し、かつ／又はそのように感染した患者における１つ若しくはそれ以上の症状及び／若しくはアウトカムを改善する方法であって、吸入によってＩＦＮ－βを投与する工程を含む方法を提供する。ＩＦＮ－βは、上記で考察したように、同じウイルス感染に起因する１つ又はそれ以上の症状の改善を補助するために、唯一の治療剤として、又は１つ若しくはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与されてもよい。上記のように、そのような投与の前に、好ましくは、顕著な又は重度と同等の息切れスコアを決定してもよく、そのような投与は、好ましくはＯＳＣＩで少なくとも１までの回復を促進する目的で、在宅環境又は病院環境で行われてもよい。
【0062】
本発明はまた、本明細書に開示される下気道疾患の重症度を予防又は軽減する方法に使用するための組成物を製造するためのＩＦＮ－βの使用であって、組成物が吸入によって投与される使用を提供する。上記のように、そのような投与は、一般に、ＩＦＮ－β活性を保持する液体製剤のエアロゾル化のための任意のデバイス、例えばネブライザを使用するであろう。
【実施例】
【0063】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされたＣＯＶＩＤ－１９で入院した患者に投与されたプラセボとの吸入インターフェロン－ベータの有効性及び安全性の比較。
【0064】
プロトコルの概要
これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された患者への噴霧による送達のための中性ｐＨで水性製剤として製剤化された吸入組換えＩＦＮ－β１ａの無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された９８例の入院患者（２０２０年３月３０日～２０２０年５月２７日の期間に英国の９つの専門病院施設から募集）を、吸入ＩＦＮ－β（ｎ＝４８）又はプラセボ（ｎ＝５０）による１４日間の治療に無作為化した。最初の治療に対する陽性検査結果から２４時間以内に患者を無作為化した（陽性検査結果が入院前に生じた場合を除く）。選択基準には、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度のために入院しており、１８歳以上であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する（強い臨床的疑いの存在下で、ＲＴ－ＰＣＲ検査結果陽性又はポイント・オブ・ケア検査陽性のいずれかによって判定）患者が含まれた。
これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された患者への噴霧による送達のための中性ｐＨで水性製剤として製剤化された吸入組換えＩＦＮ－β１ａの無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された９８例の入院患者（２０２０年３月３０日～２０２０年５月２７日の期間に英国の９つの専門病院施設から募集）を、吸入ＩＦＮ－β（ｎ＝４８）又はプラセボ（ｎ＝５０）による１４日間の治療に無作為化した。最初の治療に対する陽性検査結果から２４時間以内に患者を無作為化した（陽性検査結果が入院前に生じた場合を除く）。選択基準には、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度のために入院しており、１８歳以上であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する（強い臨床的疑いの存在下で、ＲＴ－ＰＣＲ検査結果陽性又はポイント・オブ・ケア検査陽性のいずれかによって判定）患者が含まれた。
【0065】
患者群は、平均年齢（プラセボについては５６．５歳及びＳＮＧ００１については５７．８歳）、併存症及び登録前のＣＯＶＩＤ－１９症状の平均持続期間（プラセボについては９．８日及びＳＮＧ００１については９．６日）に関して均一に一致させた。
【0066】
患者は、携帯型メッシュ式ネブライザ（Ｉ－ｎｅｂ、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ、英国チチェスターから供給）から吸入ＩＦＮ－β又はプラセボ（ＩＦＮ－βを含まない製剤緩衝液）の投与を受けた。主要評価項目は、９点式の臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）内の段階的移動によって決定される重度の下気道疾患の予防であった。
【0067】
組換えＩＦＮ－β１ａ製剤
製剤（ＳＮＧ００１と称される）は、ｐＨ６．５で緩衝化された水溶液として製剤化された組換えＩＦＮ－β１ａ（Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ ＳＥ又はＡｋｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬＬＣ製）を提供する。組成を以下の表に示す。いくつかの他の市販の調製物とは異なり、マンニトール、ヒト血清アルブミン又はアルギニンを含有しない。製剤は、Ｖｅｔｔｅｒ Ｐｈａｒｍａによってすぐに使用可能なシリンジで提供された。
製剤（ＳＮＧ００１と称される）は、ｐＨ６．５で緩衝化された水溶液として製剤化された組換えＩＦＮ－β１ａ（Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ ＳＥ又はＡｋｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬＬＣ製）を提供する。組成を以下の表に示す。いくつかの他の市販の調製物とは異なり、マンニトール、ヒト血清アルブミン又はアルギニンを含有しない。製剤は、Ｖｅｔｔｅｒ Ｐｈａｒｍａによってすぐに使用可能なシリンジで提供された。
【表2】
【0068】
上記のように、ＳＮＧ００１は、細胞ベースのアッセイにおいて広範囲のウイルスを阻害することが示されている。特に関連性があることとして、ＳＮＧ００１は、文献で報告されているもの及び他のウイルス型に対して同様の効力で、細胞ベースのアッセイにおいて、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）感染後のウイルス排出を阻害することが示されている（Scagnolari et al. Increased sensitivity of SARS-coronavirus to a combination of human type I and type II interferons. Antivir. Ther. 2004 Dec; 9(6):1003-11; Sheahan et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat. Commun. 2020 Jan 10; 11(1):222; Spiegel et al. The antiviral effect of interferon-beta against SARS-coronavirus is not mediated by MxA protein. J. Clin. Virol. 2004 Jul; 30(3):211-3）。
【0069】
吸入ＳＮＧ００１のこれまでに行われたすべての臨床試験（喘息では３件、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］では１件）において、投与後２４時間にわたって痰中の肺抗ウイルスバイオマーカーをアップレギュレートすることが示され、生物学的に活性な薬物の肺への送達の成功が確認され、作用機序の検証（proof-of-mechanism）が実証され、用量選択が裏付けられた。
【0070】
選択されたネブライザを用いた用量漸増試験により、用量投与の２４時間後に存在した肺における抗ウイルス応答を誘導した標的肺用量が確立された。
投与プロトコル
ＳＮＧ００１ネブライザ溶液を、ＩＦＮ－β１ａ濃度が１２ＭＩＵ／ｍｌである０．６５ｍｌのＩＦＮ－β１ａ水溶液を含有するガラスシリンジに入れた。０．５３ｍｌチャンバを取り付けたＩ－ｎｅｂネブライザに１シリンジの内容物を充填した。患者は、１日１用量又はプラセボ溶液を吸入した。ネブライザは、その安静呼吸（tidal breathing）モードで使用した。このモードでは、Ｉ－ｎｅｂはエアロゾルの短いパルスを各吸入に送達し、患者に安静呼吸（tidal breathing）を使用することを要求する。
投与プロトコル
ＳＮＧ００１ネブライザ溶液を、ＩＦＮ－β１ａ濃度が１２ＭＩＵ／ｍｌである０．６５ｍｌのＩＦＮ－β１ａ水溶液を含有するガラスシリンジに入れた。０．５３ｍｌチャンバを取り付けたＩ－ｎｅｂネブライザに１シリンジの内容物を充填した。患者は、１日１用量又はプラセボ溶液を吸入した。ネブライザは、その安静呼吸（tidal breathing）モードで使用した。このモードでは、Ｉ－ｎｅｂはエアロゾルの短いパルスを各吸入に送達し、患者に安静呼吸（tidal breathing）を使用することを要求する。
【0071】
呼吸及び他の評価
臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）を参照した１日１回の評価に加えて、試験における患者はまた、ＢＣＳＳ評価及び肺炎についての評価を受けた。
臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）を参照した１日１回の評価に加えて、試験における患者はまた、ＢＣＳＳ評価及び肺炎についての評価を受けた。
【0072】
ＢＣＳＳ評価
ＢＣＳＳは、患者が３つの症状：息切れ、咳及び痰の重症度を記録するように求められる毎日の日誌としてデザインされた患者報告式アウトカム尺度である。
ＢＣＳＳは、患者が３つの症状：息切れ、咳及び痰の重症度を記録するように求められる毎日の日誌としてデザインされた患者報告式アウトカム尺度である。
【0073】
各症状は、０～４の範囲の５点式尺度で評価される単一の項目によって表され、より高いスコアはより重度の症状を示す。総スコアは、０～１２の範囲で、３項目スコアの合計として表される。ＢＣＳＳの総尺度で１点の平均低下は、症状の重症度の大幅な軽減を意味する。
【0074】
この評価は、毎日同じ時間（＋／－３時間）に１日１回実施した。
可能であれば、患者によって記入された。しかしながら、必要に応じて、現場スタッフは、対面で又は電話／ビデオリンクを介してのいずれかで患者に質問を読み上げた。
可能であれば、患者によって記入された。しかしながら、必要に応じて、現場スタッフは、対面で又は電話／ビデオリンクを介してのいずれかで患者に質問を読み上げた。
【0075】
ＢＣＳＳの質問及び考えられる回答は以下の通りである。
１．今日は呼吸困難の程度はどのくらいでしたか？
０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在
２．今日は咳はどうでしたか？
０＝咳なし－咳に気づかない
１＝稀－咳が時々生じる
２＝時折－１時間に１回未満
３＝頻繁－１時間に１回又はそれ以上
４＝ほぼ常に－咳が絶えないか、又は咳をせざるを得ない
３．今日は痰によるトラブルはどのくらいありましたか？
０＝なし－何らトラブルに気づかない
１＝軽度－トラブルはほとんどなかった
２＝中等度－トラブルが目立つ
３＝顕著－大きなトラブルが生じた
４＝重度－ほぼ常にトラブルがあった
１．今日は呼吸困難の程度はどのくらいでしたか？
０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在
２．今日は咳はどうでしたか？
０＝咳なし－咳に気づかない
１＝稀－咳が時々生じる
２＝時折－１時間に１回未満
３＝頻繁－１時間に１回又はそれ以上
４＝ほぼ常に－咳が絶えないか、又は咳をせざるを得ない
３．今日は痰によるトラブルはどのくらいありましたか？
０＝なし－何らトラブルに気づかない
１＝軽度－トラブルはほとんどなかった
２＝中等度－トラブルが目立つ
３＝顕著－大きなトラブルが生じた
４＝重度－ほぼ常にトラブルがあった
【0076】
ＣＯＶＩＤ－１９患者へのＩＦＮ－β投与のベネフィットを裏付ける所見
治療期間中に重度の疾患を発症する患者のオッズは、プラセボ群と比較してＳＮＧ００１で治療された患者において７２％低下した。より詳細には、治療期間中に重度の疾患（例えば、換気を必要とするか、又は死に至る）を発症する患者のオッズは、プラセボの投与を受けた患者と比較して、ＳＮＧ００１の投与を受けた患者では７２％顕著に低下した（ＯＲ０．２８［９５％ＣＩ０．０７～１．０８］、ｐ＝０．０６４）
治療期間中に重度の疾患を発症する患者のオッズは、プラセボ群と比較してＳＮＧ００１で治療された患者において７２％低下した。より詳細には、治療期間中に重度の疾患（例えば、換気を必要とするか、又は死に至る）を発症する患者のオッズは、プラセボの投与を受けた患者と比較して、ＳＮＧ００１の投与を受けた患者では７２％顕著に低下した（ＯＲ０．２８［９５％ＣＩ０．０７～１．０８］、ｐ＝０．０６４）
【0077】
試験結果は、ＳＮＧ００１が、酸素を必要とする状態（ＷＨＯ臨床改善のための順序尺度（Ordinal Scale for Clinical Improvement）でのスコア４）から換気を必要とする状態（スコア５以上）に進行した入院ＣＯＶＩＤ－１９患者の数を大幅に減少させたことを示した。
【0078】
ＳＮＧ００１の投与を受けた患者は、プラセボの投与を受けた患者の２倍超ＣＯＶＩＤ－１９から回復する（「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」と定義される）可能性が高かった（ＨＲ２．１９［９５％ＣＩ１．０３～４．６９］、ｐ＝０．０４３）。図１を参照されたい。
【0079】
入院時により重度の疾患を有する（すなわち、酸素補給による治療を必要とする）患者の場合、ＳＮＧ００１で治療された患者（ｎ＝２８）は、プラセボ群（ｎ＝３６）よりも治療期間の終わりまでに回復した可能性が２倍超であり、２８日目の回復のオッズが高かった。図２を参照されたい。ここでも回復は、「活動に対する制限なし」又は「感染の臨床的又はウイルス学的証拠なし」と定義された。
【0080】
入院時により重度の疾患を有する（すなわち、酸素補給による治療を必要とする）患者では、ＳＮＧ００１による治療は退院の可能性を増加させた。退院までの期間の中央値は、ＳＮＧ００１で治療された患者については６日であり、プラセボの投与を受けて治療された患者については９日であった。図３を参照されたい。
【0081】
治療期間にわたって、重度ＣＯＶＩＤ－１９の主な症状の１つである息切れは、プラセボの投与を受けた患者と比較して、ＳＮＧ００１の投与を受けた患者で顕著に減少した（ｐ＝０．００７）。図４を参照されたい。
【0082】
プラセボに無作為化された後、３例の被験者が死亡した。ＳＮＧ００１で治療された被験者の中に死亡は見られなかった。
【0083】
上記のように、２８日目までに、ＳＮＧ００１治療を受けた入院時により重度の疾患を有する（すなわち、酸素補給による治療を必要とする）患者は、回復のオッズが有意に良好であった（ＯＲ３．８６［９５％ＣＩ１．２７～１１．７５］、ｐ＝０．０１７）。
【0084】
興味深いことに、有効性分析は、吸入ＳＮＧ００１治療効果と以前のＣＯＶＩＤ－１９症状の持続期間との間の関連性の証拠がないことを示している。これは、ＩＦＮ－βの使用が、症状の発症から７日未満の早期介入に限定されるべきであるという以前の示唆とは反対のものである。
【0085】
在宅環境におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者への吸入ＩＦＮ－βの投与
入院患者を対象とした上記で考察した試験が、在宅環境における１２０例のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者のコホートに拡大された。すべての患者は、入院を必要とする進行のリスクがある患者（６５歳超、又はリスク因子を有する５０歳超）とみなされた。試験の全参加者は、治療開始時にＷＨＯ順序尺度でスコア１（活動の制限なし）又はスコア２（活動の制限があるが入院を必要としない）のいずれかであった。ここでも、ＳＮＧ００１又はプラセボをメッシュ式ネブライザによって１日１回吸入させた。遠隔装置訓練を参加者に提供し、ビデオ通話を使用して試験を実施した。
入院患者を対象とした上記で考察した試験が、在宅環境における１２０例のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者のコホートに拡大された。すべての患者は、入院を必要とする進行のリスクがある患者（６５歳超、又はリスク因子を有する５０歳超）とみなされた。試験の全参加者は、治療開始時にＷＨＯ順序尺度でスコア１（活動の制限なし）又はスコア２（活動の制限があるが入院を必要としない）のいずれかであった。ここでも、ＳＮＧ００１又はプラセボをメッシュ式ネブライザによって１日１回吸入させた。遠隔装置訓練を参加者に提供し、ビデオ通話を使用して試験を実施した。
【0086】
参加者を、悪化、及び最初はスコア２であった場合、リバウンドのないスコア１又は０への回復について評価した。２例の患者のみがスコア３以上に悪化し、両例ともプラセボの投与を受けていた。これは、リスクのあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者に対する予想に一致するものであった。
【0087】
毎日評価されるＷＨＯ順序尺度での全体的な疾患スコアに加えて、試験の参加者はまた、上記に示され、以下に繰り返し示される息切れスコアリング尺度で息切れについて毎日スコア化された。
質問に応じた息切れスコアリング：今日は呼吸困難の程度はどのくらいでしたか？
０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在。
質問に応じた息切れスコアリング：今日は呼吸困難の程度はどのくらいでしたか？
０＝なし－何ら困難に気づかない
１＝軽度－激しい活動（例えば、ランニング）を行っているときに目立つ
２＝中等度－軽い活動（例えば、ベッドメイキング又は食料品の運搬）を行っているときでも目立つ
３＝顕著－洗濯又は身じたく時に目立つ
４＝重度－ほぼ常に、安静時でも存在。
【0088】
特に興味深いのは、図５に示すように、治療開始時に少なくとも３の息切れスコアを有する患者の１１％について、プラセボと比較して、回復の促進に対するＳＮＧ００１の効果が明らかであったという予測不可能な所見であった。プラセボと比較して、治療開始時に顕著な又は重度の息切れを有する患者の息切れ状態の改善を有意に促進するＳＮＧ００１の能力も、図６ａ及び図６ｂによって示されている。
【0089】
したがって、吸入ＩＦＮ－βは、回復を加速させ、かつ、入院を必要とするまでに進行するリスクを低下させる目的で、顕著から重度の息切れを在宅で経験しているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者のための有用なポイント・オブ・ケア治療として指摘される。
さらに、病院及び在宅の研究コホートからのデータを組み合わせることによって、同じ息切れスコアリング（顕著な又は重度の息切れと同等である３～４のスコア）が、回復を加速させる目的での吸入ＩＦＮ－βによる治療のために、病院環境であろうと在宅であろうと、ＣＯＶＩＤ－１９患者を標的とすることにおいて有用に用いられる可能性がある簡便かつ迅速な基準であることがここで示される。息切れスコアが０、１又は２の患者では、ＳＮＧ００１とプラセボ治療との間で回復率に有意差は見られなかったが、ＳＮＧ００１の投与を受けた息切れに関するスコアが３又は４の患者は、プラセボの投与を受けたそのような患者と比較して有意に加速された回復を示すことが分かった。図７ａ及び図７ｂを参照されたい。
さらに、病院及び在宅の研究コホートからのデータを組み合わせることによって、同じ息切れスコアリング（顕著な又は重度の息切れと同等である３～４のスコア）が、回復を加速させる目的での吸入ＩＦＮ－βによる治療のために、病院環境であろうと在宅であろうと、ＣＯＶＩＤ－１９患者を標的とすることにおいて有用に用いられる可能性がある簡便かつ迅速な基準であることがここで示される。息切れスコアが０、１又は２の患者では、ＳＮＧ００１とプラセボ治療との間で回復率に有意差は見られなかったが、ＳＮＧ００１の投与を受けた息切れに関するスコアが３又は４の患者は、プラセボの投与を受けたそのような患者と比較して有意に加速された回復を示すことが分かった。図７ａ及び図７ｂを参照されたい。
【0090】
息切れについて３又は４のスコアを付け、ＳＮＧ００１を投与した患者は、プラセボを摂取した患者よりも回復する可能性が３倍を超えることが分かった［ＨＲ３．４１（９５％ＣＩ、１．４７、７．９４）ｐ＝０．００４］。
【0091】
回復を促進するための吸入ＩＦＮ－βによる治療についてＣＯＶＩＤ－１９患者をカテゴリー化するための簡便な息切れスコアリングの有用性が、図８ａ及び図８ｂによってさらに裏付けられ、それらの図は、ＷＨＯ順序スコアリング尺度（Ordinal Scoring Scale）での全体的な疾患重症度スコア又は少なくとも３の息切れスコアに基づく入院患者及び在宅患者のサブグループ：グループ１：息切れスコア少なくとも３又は順序スコア少なくとも３、グループ２：息切れスコア少なくとも３又は順序スコア少なくとも４、についての治療（ＳＮＧ００１又はプラセボ）による回復パーセンテージを示す。顕著な息切れ又は３若しくは４のＯＳＣＩスコアを示す患者は、ＳＮＧ００１の非常に有意な効果を示した。
【0092】
したがって、簡便な息切れスコアリングに基づく、吸入ＩＦＮ－β治療のＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染患者への標的化は、このような患者の臨床管理に対する重要な貢献としてここで示されており、このことは、このようなインターフェロンのどのような作用についての以前の知識によっても予示されなかった。顕著な／重度の息切れに基づく入院ＣＯＶＩＤ－１９患者における吸入ＩＦＮ－β治療の標的化は、回復を促進するための手段として示されており、これは、息切れの問題を有するが、病院のベッドの必要性を正当化する全体的な疾患症状の重症度をまだ示していない在宅のＣＯＶＩＤ－１９患者に転換することができる。
【0093】
吸入製剤中に存在するＩＦＮ－β１ａがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体を阻害する能力を確認するインビトロ研究
上記で考察した試験を補足するために、吸入送達によって達成可能な濃度のＳＮＧ００１がＳＡＲ２－ＣｏＶ－２のアルファ及びベータ変異体（そのような変異体に対するＷＨＯギリシャ文字ラベリングスキームによって現在命名されている）、並びに「武漢様」ＳＡＲ２－ＣｏＶ－２（ドイツ／ＢａｖＰａｔ１／２０２０）の両方に対して活性を有することを確認するためにインビトロ実験を行った。アルファ及びベータ変異体は、以前はそれぞれＢ．１．１．７及びＢ１．３５１と呼ばれていたか、又は一般にそれぞれ英国Ｋｅｎｔ変異体及び南アフリカ変異体と呼ばれていた。ＷＨＯのウェブサイト及び２０２１年５月３１日に発行されたＳＡＲ２－ＣｏＶ－２変異体の命名に関する通知を参照されたい。
上記で考察した試験を補足するために、吸入送達によって達成可能な濃度のＳＮＧ００１がＳＡＲ２－ＣｏＶ－２のアルファ及びベータ変異体（そのような変異体に対するＷＨＯギリシャ文字ラベリングスキームによって現在命名されている）、並びに「武漢様」ＳＡＲ２－ＣｏＶ－２（ドイツ／ＢａｖＰａｔ１／２０２０）の両方に対して活性を有することを確認するためにインビトロ実験を行った。アルファ及びベータ変異体は、以前はそれぞれＢ．１．１．７及びＢ１．３５１と呼ばれていたか、又は一般にそれぞれ英国Ｋｅｎｔ変異体及び南アフリカ変異体と呼ばれていた。ＷＨＯのウェブサイト及び２０２１年５月３１日に発行されたＳＡＲ２－ＣｏＶ－２変異体の命名に関する通知を参照されたい。
【0094】
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、上記のようにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の前後に様々な濃度でＳＮＧ００１製剤で処理した。感染の１６～２４時間後、ＳＡＲ２－ＣｏＶ－２ウイルスタンパク質の存在を免疫染色法を用いて決定した。ＳＮＧ００１は、「武漢様」ウイルス又は上記変異体のいずれかに感染した細胞において、ウイルスを検出不能なレベルまで強力に減少させた。９０％阻害（ＩＣ９０）を与えることが見出されたＩＦＮ－βの吸入送達後に容易に達成可能な濃度は、図９に示されるように、３．２、３．４及び４．０ＩＵ／ｍｌであった。
【0095】
このデータはさらに、吸入広域スペクトル抗ウイルス製品としての一般的な機序を介して、公知の変異体及び可能性のある将来の新興変異体にまで及ぶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに関連する下気道疾患の重症度の予防又は軽減において特許請求される吸入ＩＦＮ－βの使用を裏付けている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】