特表 2023-535829 コーティングされたＡＰＩを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-21

(54)【発明の名称】コーティングされたＡＰＩを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/04 20060101AFI20230814BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20230814BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20230814BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20230814BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230814BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20230814BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20230814BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230814BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230814BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20230814BHJP

   A61K 31/192 20060101ALN20230814BHJP

【ＦＩ】

A61K47/04

A61K9/50

A61K47/44

A61K47/42

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/06

A61K47/10

A61K9/20

A61P29/00

A61K31/192

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023506302

(86)(22)【出願日】2021-07-30

(85)【翻訳文提出日】2023-02-28

(86)【国際出願番号】 IB2021056976

(87)【国際公開番号】W WO2022024066

(87)【国際公開日】2022-02-03

(31)【優先権主張番号】63/059,684

(32)【優先日】2020-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519135460

【氏名又は名称】キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ロザリーン・マクラフリン

(72)【発明者】

【氏名】サイモン・アンドリュー・マーティン・ハウズ

(72)【発明者】

【氏名】クレイグ・ウェドン

(72)【発明者】

【氏名】ジョナソン・ホワイトハウス

(72)【発明者】

【氏名】アダム・パーカー

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・ジョン・ハッチンソン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA41

4C076AA64

4C076DD29

4C076DD29H

4C076DD34

4C076DD34T

4C076DD37

4C076DD37T

4C076DD38

4C076DD67

4C076DD67T

4C076EE30

4C076EE30G

4C076EE42

4C076EE53

4C076EE53H

4C076EE55

4C076EE55H

4C076FF01

4C076GG14

4C076GG31

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA24

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA55

4C206MA58

4C206MA72

4C206NA03

4C206NA09

4C206ZB11

(57)【要約】

コーティングされたＡＰＩを含む医薬組成物及び医薬組成物を調製するための方法が提供される。コーティングされたＡＰＩに結合しない過剰なコーティング材料は、篩い分けプロセスにより除去され得る。過剰な未結合のコーティング材料の量を最小にするために、コーティング及び投入比も最適化され得る。加えて、組成物は、懸濁液に混合するときに、コーティングされたＡＰＩの機能性コーティングを保存し、ＡＰＩの空気混和を最小にするように製剤化され得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含む８５～９５％ｗ／ｗのＡＰＩ、
３～７％ｗ／ｗのマトリックス形成剤、並びに
２～６％ｗ／ｗの構造形成剤
を含む医薬組成物。

【請求項2】

水不溶性材料が、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの１０～３０％ｗ／ｗを構成する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

シリカが、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの０．５～２％ｗ／ｗを構成する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

水不溶性材料がワックスを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

ワックスがカルナウバワックスを含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

シリカが疎水性シリカを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

マトリックス形成剤がゼラチンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

構造形成剤がマンニトールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

粘度調整剤を更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

０．１～１％ｗ／ｗの粘度調整剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

粘度調整剤がキサンタンガムを含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

甘味料を更に含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

０．１～２％ｗ／ｗの甘味料を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

甘味料がスクラロースである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

香味剤及び／又は抗空気混和剤を更に含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

０．５～３％ｗ／ｗの香味剤及び／又は抗空気混和剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

香味剤及び／又は抗空気混和剤がテルペン及び／又はテルピノールを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

１５分後に７０％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

コーティングされたＡＰＩを製造する方法であって、
未処理のＡＰＩを篩い分ける工程；
篩い分けられた未処理のＡＰＩ及び水不溶性材料を容器内で混合する工程；
機械的エネルギーを容器に加え、容器を５０℃以上の温度に加熱する工程；及び
機械的エネルギーを加え続け、かつ容器の温度を維持しながら、シリカを容器に添加して、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含むコーティングされたＡＰＩを形成する工程と
を含む、方法。

【請求項20】

未処理のＡＰＩを篩い分ける工程が、未処理のＡＰＩを７５～２５０ミクロンの平均粒径に篩い分けることを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程を更に含む、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程が、コーティングされたＡＰＩを７５～２５０ミクロンの平均粒径に篩い分けることを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

水不溶性材料がワックスを含む、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

ワックスがカルナウバワックスを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

シリカが疎水性シリカを含む、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの少なくとも１つのコーティングとＡＰＩとの比が１５～４０：６０～８５である、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

コーティングされたＡＰＩが１５分後に７０％以下の低容量６０分溶解試験結果を有する、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

医薬組成物を製造する方法であって、
水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含む３０～５０％ｗ／ｗのＡＰＩ；
１～５％ｗ／ｗのマトリックス形成剤；
１～３％ｗ／ｗの構造形成剤；並びに
溶媒
を含む、医薬懸濁液を形成する工程と、
医薬懸濁液を型に入れる工程と、
入れられた医薬懸濁液を型内で凍結乾燥させて医薬組成物を形成する工程と
を含む、方法。

【請求項29】

水不溶性材料が、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの１０～３０％ｗ／ｗを構成する、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

シリカが、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの０．５～２％ｗ／ｗを構成する、請求項２８又は２９に記載の方法。

【請求項31】

水不溶性材料がワックスを含む、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ワックスがカルナウバワックスを含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

シリカが疎水性シリカを含む、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

マトリックス形成剤がゼラチンを含む、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

構造形成剤がマンニトールを含む、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

粘度調整剤を更に含む、請求項２８から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

医薬懸濁液が０．０１～０．１％ｗ／ｗの粘度調整剤を含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

粘度調整剤がキサンタンガムを含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

甘味料を更に含む、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

医薬懸濁液が０．１～１％ｗ／ｗの甘味料を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

甘味料がスクラロースである、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

香味剤及び／又は抗空気混和剤を更に含む、請求項２８から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

医薬懸濁液が０．１～１％ｗ／ｗの香味剤及び／又は抗空気混和剤を含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

香味剤及び／又は抗空気混和剤がテルペン及び／又はテルピノールを含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

医薬組成物が、１５分後に７０％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する、請求項２８から４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

医薬組成物を製造する方法であって、
未処理のＡＰＩを篩い分ける工程；
篩い分けられた未処理のＡＰＩ及び水不溶性材料を容器内で混合する工程；
機械的エネルギーを容器に加え、かつ容器を５０℃以上の温度に加熱する工程；
機械的エネルギーを加え続け、かつ容器の温度を維持しながら、シリカを容器に添加して、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含むコーティングされたＡＰＩを形成する工程；
コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程；
水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含む３０～５０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩ、
１～５％ｗ／ｗのマトリックス形成剤、
１～３％ｗ／ｗの構造形成剤、及び
溶媒
を含む医薬懸濁液を形成する工程；
医薬懸濁液を型に入れる工程；並びに
入れられた医薬懸濁液を型内で凍結乾燥させて医薬組成物を形成する工程、
を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年７月３１日に出願された米国仮出願第６３／０５９，６８４号に基づく優先権を主張する。

【0002】

本発明は、ＡＰＩをコーティングし、コーティングされたＡＰＩを凍結乾燥口腔内崩壊剤形に組み込むためのプロセスに関する。具体的には、本発明は、水不溶性材料及びシリカを含む、ＡＰＩをコーティングするためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0003】

医薬組成物は、典型的には活性医薬成分と共に１種又は複数の不活性成分の両方を含む。活性医薬成分（ＡＰＩ）は、生物学的に活性であり得、患者の症状、疾患、障害、及び／又は病気に直接影響を及ぼすように設計され得る。活性医薬成分の１つの例はイブプロフェンである。一方、医薬組成物の不活性成分は、薬学的に不活性であり、長期安定化を向上させること、固体製剤に充填すること若しくはそれを希釈すること、薬物吸収を促進すること、液体製剤の粘度を調整すること、溶解性を増強すること、及び／又は医薬組成物の製造を補助することを含むが、これらに限定されない様々な目的のために使用され得る。

【0004】

加えて、一部の不活性成分は、イブプロフェン等のＡＰＩの味をマスキングするために使用され得る。多くのＡＰＩは、口腔内で溶解させると、苦味、灼熱感、及びしびれ等の不快な官能特性を示すことが知られている。例えば、一部の経口投与医薬組成物は、水なしでの投与を可能にするために口内で分散するように設計され、嚥下困難を有し得る小児患者、老齢患者、動物患者及び／又は他の種類の患者を対象とする。これらの種類の経口投与医薬組成物について、不活性成分は、ＡＰＩの味をマスキングするための「機能性コーティング」を形成するために使用され得る。

【0005】

例えば、不活性成分は、ＡＰＩ粒子を湿式コーティング又は乾式コーティングしてＡＰＩ粒子を囲む機能性コーティングを作り出し、それが口内でのＡＰＩ放出を防止することによりＡＰＩの味をマスキングするために使用され得る。湿式粒子コーティングにおいて、不活性成分（ポリマー及び添加剤）は、溶媒又は水中に溶解又は分散して、懸濁液又は溶液を形成する。次いでこの懸濁液又は溶液は、ＡＰＩ粒子の表面に噴霧されて、溶媒又は水の蒸発によりフィルムのコーティングを形成することができる。湿式粒子コーティング技術の例は、マイクロカプセル化、流動層コーティング、噴霧乾燥、パンコーティング等を含む。乾式粒子コーティング（無溶媒コーティングとも称される）において、ＡＰＩ粒子は、不活性成分（ポリマー及び添加剤）の微粒子で物理的にコーティングされて粒子複合体を形成する。乾式粒子コーティングの例は、ホットメルトコーティング、超臨界コーティング、インパクションコーティング、静電コーティングを含む。味マスキング不活性成分でコーティングされたＡＰＩ粒子は、嚥下困難を有するか、又はそうしなければ負の患者経験及び不十分な服薬順守につながる味に対する感受性を有する患者に、より心地よい経験をもたらすことができる。

【0006】

加えて、医薬組成物の１つのタイプは口腔内崩壊錠剤（orally-disintegrating tablet,ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、典型的には、嚥下困難を有し得る小児患者、老齢患者、動物患者、及び／又は他の種類の患者を対象とする医薬組成物である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】米国特許第５，９７６，５７７号明細書

【特許文献2】米国特許第６，４１３，５４９号明細書

【特許文献3】米国特許第６，７０９，６６９号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第２０１１／０２２９５７３号明細書

【特許文献5】米国特許第９，１０７，８５１号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

医薬組成物を小さな投与可能な形態に正確に分配するために、疎水性コーティングされたＡＰＩ粒子をマトリックス溶液／懸濁液に入れて医薬懸濁液を形成することができる。混合して医薬懸濁液を形成することは、投入精度の向上を可能にする。多くの場合、この疎水性コーティングされたＡＰＩ粒子を含む医薬懸濁液は、型に投入され、乾燥され、次いで成型品は例えば瓶に移され得る。しかし、医薬組成物のこの種のハンドリングは、損傷及び混入等のリスクを増加させ得る。

【0009】

したがって、現在、多くのＡＰＩ懸濁液は、代わりに、予め成形されたブリスターパックに投入される。予め成形されたブリスターパックは、上記のハンドリング工程の１つを排除する。型に投入し、次いで成型品をパッケージングのための瓶に移す代わりに、予め成形されたブリスターパックは、製造業者が、凍結、乾燥、次いで密封及びパッケージングされ得る予め成形されたブリスターパックに医薬懸濁液を投入することを可能にする。したがって、予め成形されたブリスターパックは、型、及び医薬組成物が保管され得るパッケージの両方として機能する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本出願人らは、水溶性及び／又は水膨潤性材料をコーティングから排除することができるＡＰＩコーティングプロセスを発見した。代わりに、コーティングされるＡＰＩは、ワックス等の水不溶性材料でコーティングされ得る。加えて、ＡＰＩは、水不溶性材料と同じコーティング中にあってもよい、水不溶性材料コーティングの上の第２のコーティング中にあってもよい、又はこれらの組合せであってもよい第２のコーティング材料（例えばシリカ）でコーティングされ得る。更に、本出願人らは、ＡＰＩのコーティングプロセスがコーティング又は粉砕の媒体を必要としないことを発見した。代わりに、ＡＰＩは単に、第１のコーティング材料（例えば水不溶性材料）及び第２のコーティング材料（例えばシリカ）と、ＡＰＩ、第１のコーティング材料、及び第２のコーティング材料の組合せに加えられる機械的及び／又は熱エネルギーとを使用してコーティングされ得る。

【0011】

加えて、様々な混合プロセスを使用して製造されたコーティングされたＡＰＩのコーティング材料の凝集を最小限にするための方法を提供する。コーティング材料の凝集は、医薬製品の安定性を経時的に低下させ得る。例えば、医薬製品が凝集したコーティング材料を含む場合、医薬製品の崩壊時間は経時的に増加し得る。崩壊時間の増加及び／又は溶解速度の低下は、不安定な医薬製品を暗示する。不安定な医薬製品は、所望よりも短い貯蔵寿命につながり得る。したがって、提供される実施形態は、コーティングされたＡＰＩのコーティング材料の凝集を最小限にして、保管中の医薬製品の安定性を向上させ、その貯蔵寿命を増加させることに役立ち得る。

【0012】

例えば、記載する方法は、過剰なコーティング材料を、コーティングされたＡＰＩから除去して、コーティング材料粒子の凝集の可能性を最小にする工程を含む。特に、提供する方法は、最終医薬製品が乾燥マトリックスによって適切に囲まれ、保管時のコーティング材料粒子のいかなる凝集も最小限にするように、コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程を含む。記載する医薬組成物は、経時的に比較的安定なままで、ある崩壊時間及び溶解速度をもたらす。

【0013】

懸濁液中の疎水性コーティングされたＡＰＩの空気混和を最小限にすることができる組成物及び組成物を調製するための方法も提供される。例えば、疎水性コーティングされたＡＰＩは、マトリックス溶液／懸濁液に混合されて医薬懸濁液を形成し、型に正確に入れられて、患者に投与するための固体医薬組成物（例えば、物品、錠剤等）を形成することができる。しかし、コーティングされたＡＰＩの疎水性は、コーティングされたＡＰＩが溶液／懸濁液中への分散に抵抗する原因になり得る。結果として、これは、空気混和（エアレーション）としても知られる、空気が医薬懸濁液に連行される原因になり得る。医薬懸濁液の連行された空気又は空気混和は、医薬懸濁液中のコーティングされたＡＰＩの相分離を引き起こし、不均質な医薬懸濁液をもたらし得る。空気混和及び不均質な医薬懸濁液は、予め成形されたブリスターパックに投入された、疎水性ＡＰＩを含む医薬懸濁液の不十分な投入質量精度及び完成製品（すなわち医薬組成物）における不十分な含有量均一性につながり得る。

【0014】

抗空気混和及び／又は空気混和の最少化の伝統的な機械的手段は、医薬懸濁液の高い粘度ゆえに、成功することは見出されていない。例えば、空気混和を最小限にすることは、真空を医薬懸濁液に適用することによって達成され得るが、組成物及び更なる処理要件に応じて、この手法は適切でないことがある。特に、粘性の懸濁液は連行した空気に「しがみつく」ので、真空を医薬懸濁液に適用することは、懸濁液を上昇させ得る。揮発性の製剤成分が、真空処理中に失われる可能性もある。更に、エタノール又はシメチコン乳剤等の伝統的な抗空気混和剤は、懸濁液の空気混和に抗するのにおいて同様に効果的でない。

【0015】

したがって、本明細書で提供される組成物及び方法は、疎水性コーティングされたＡＰＩを含む医薬懸濁液の空気混和を最小限にして懸濁液の均質性を向上させ、投入質量（用量質量）精度を高める。具体的には、提供される実施形態は、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物を含むマトリックス溶液／懸濁液を含み得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液は、テルペンであるリモネンを含み得る。リモネン等のテルペンを含む化合物を導入することにより、疎水性コーティングされたＡＰＩは、より容易にマトリックス溶液／懸濁液中へと組み込まれ、医薬懸濁液の全体の空気混和を最少化することができる。

【0016】

製造プロセス中に、機能性コーティングがされたＡＰＩの機能性コーティングを保持するように製剤化される医薬組成物及び医薬組成物を調製するための方法も本明細書で提供される。機能性コーティングされたＡＰＩは、多くの場合、混合されて医薬懸濁液を形成する。医薬懸濁液は、投与可能な医薬製品を形成するための正確な用量を可能にする。典型的には、機能性コーティングされたＡＰＩを医薬懸濁液中に組み込むのに必要とされる剪断力は、機能性コーティングを浸食し得る。このコーティングの浸食は、機能性コーティングの特性を破壊又は損ない得る。したがって、浸食されたコーティングを有する機能性コーティングがされたＡＰＩは、患者に経口投与される場合、溶解速度の増大及び味マスキング特性の低下を起こし得る。

【0017】

しかし、本明細書で提供される医薬組成物及び医薬組成物を調製するための方法は、医薬懸濁液中の機能性コーティングされたＡＰＩのコーティングを疎水性ヒュームドシリカで保存することを含む。具体的には、疎水性のヒュームドシリカは、機能性コーティングされたＡＰＩ粒子を囲む及び／又はそれに埋め込まれた保護層をもたらすことができる。一部の実施形態では、機能性コーティングされたＡＰＩを製造するための無溶媒プロセスは、第１のコーティングを含むＡＰＩを製造することができる。一部の実施形態によると、疎水性のヒュームドシリカは、無溶媒混合プロセス中に添加されて、機能性コーティングされたＡＰＩを囲む及び／又はそれに部分的若しくは完全に埋め込まれた第２の保護コーティングを作り出すことができる。

【0018】

加えて、第２の保護コーティングは、マトリックスの性能特性に対する機能性コーティングされたＡＰＩの影響を最小化するように、機能性コーティングされたＡＰＩとマトリックス溶液／懸濁液の間の相互作用を制限することができる。

【0019】

一部の実施形態では、医薬組成物は、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩ ８５～９５％ｗ／ｗ；３～７％ｗ／ｗのマトリックス形成剤；並びに２～６％ｗ／ｗの構造形成剤を含む。一部の実施形態では、水不溶性材料は、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの１０～３０％ｗ／ｗを構成する。一部の実施形態では、シリカは、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの０．５～２％ｗ／ｗを構成する。一部の実施形態では、水不溶性材料はワックスを含む。一部の実施形態では、ワックスはカルナウバワックスを含む。一部の実施形態では、シリカは疎水性シリカを含む。一部の実施形態では、マトリックス形成剤はゼラチンを含む。一部の実施形態では、構造形成剤はマンニトールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は粘度調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は０．１～１％ｗ／ｗの粘度調整剤を含む。一部の実施形態では、粘度調整剤はキサンタンガムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は甘味料を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は０．１～２％ｗ／ｗの甘味料を含む。一部の実施形態では、甘味料はスクラロースである。一部の実施形態では、医薬組成物は香味剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は０．５～３％ｗ／ｗの香味剤を含む。一部の実施形態では、香味剤はテルペン及び／又はテルピノールを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１５分後で７０％以下の中容量（mid volume）６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、３０分後で８５％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、４５分後で９０％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、６０分後で９５％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する。

【0020】

一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩを調製する方法は、未処理（raw）のＡＰＩを篩い分ける工程と、篩い分けられた未処理のＡＰＩ及び水不溶性材料を容器内で混合する工程と、機械的エネルギーをその容器に加え、かつ容器を５０℃以上の温度に加熱する工程と、機械的エネルギーを加え続け、容器の温度を維持しながらシリカを容器に添加して、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含むコーティングされたＡＰＩを形成する工程とを含む。一部の実施形態では、未処理のＡＰＩを篩い分ける工程は、未処理のＡＰＩを７５～２５０ミクロンの平均粒径に篩い分けることを含む。一部の実施形態では、その方法は、コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程を含む。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程は、コーティングされたＡＰＩを７５～２５０ミクロンの平均粒径に篩い分けることを含む。一部の実施形態では、水不溶性材料はワックスを含む。一部の実施形態では、ワックスはカルナウバワックスを含む。一部の実施形態では、シリカは疎水性シリカを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの少なくとも１つのコーティングのＡＰＩに対する比は１５～４０：６０～８５である。

【0021】

一部の実施形態では、医薬組成物を調製する方法は、３０～５０％ｗ／ｗの、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩ；１～５％ｗ／ｗのマトリックス形成剤；１～３％ｗ／ｗの構造形成剤；並びに溶媒、を含む医薬懸濁液を形成する工程と、その医薬懸濁液を型に入れる工程と、入れた医薬懸濁液を型内で凍結乾燥させて医薬組成物を形成する工程とを含む。一部の実施形態では、水不溶性材料は、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの１０～３０％ｗ／ｗを構成する。一部の実施形態では、シリカは、少なくとも１つのコーティングを含むＡＰＩの０．５～２％ｗ／ｗを構成する。一部の実施形態では、水不溶性材料はワックスを含む。一部の実施形態では、ワックスはカルナウバワックスを含む。一部の実施形態では、シリカは疎水性シリカを含む。一部の実施形態では、マトリックス形成剤はゼラチンを含む。一部の実施形態では、構造形成剤はマンニトールを含む。一部の実施形態では、医薬懸濁液は粘度調整剤を含む。一部の実施形態では、医薬懸濁液は０．０１～０．１％ｗ／ｗの粘度調整剤を含む。一部の実施形態では、粘度調整剤はキサンタンガムを含む。一部の実施形態では、医薬懸濁液は甘味料を含む。一部の実施形態では、医薬懸濁液は０．１～１％ｗ／ｗの甘味料を含む。一部の実施形態では、甘味料はスクラロースである。一部の実施形態では、医薬懸濁液は香味剤を含む。一部の実施形態では、医薬懸濁液は０．１～１％ｗ／ｗの香味剤を含む。一部の実施形態では、香味剤はテルペン及び／又はテルピノールを含む。

【0022】

一部の実施形態では、医薬組成物を調製する方法は、未処理（raw）のＡＰＩを篩い分ける工程と、篩い分けられた未処理のＡＰＩ及び水不溶性材料を容器内で混合する工程と、機械的エネルギーを容器に加え、かつ容器を５０℃以上の温度に加熱する工程と、機械的エネルギーを加え続け、かつ容器の温度を維持しながら、シリカを容器に添加して、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含むコーティングされたＡＰＩを形成する工程と、コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程と、水不溶性材料及びシリカを含む少なくとも１つのコーティングを含む３０～５０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩ、１～５％ｗ／ｗのマトリックス形成剤、１～３％ｗ／ｗの構造形成剤、並びに溶媒を含む医薬懸濁液を形成する工程と、その医薬懸濁液を型に入れる工程と、入れられた医薬懸濁液を型内で凍結乾燥させて医薬組成物を形成する工程とを含む。

【0023】

追加の利点は、以下の詳細な記載から当業者に容易に明らかであろう。本明細書の実施例及び記載は、本質的に例示とみなされるべきであり、制限的ではない。

【0024】

この出願で参照される特許文献、科学論文及びデータベースを含む全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が参照により個々に組み込まれるのと同程度まで、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み込まれる。本明細書に記載の定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開出願及び他の刊行物に記載の定義に反するか、又はそうでなければ一致しない場合、本明細書に記載の定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義より優先する。

【0025】

本発明はこれから、添付の図面を参照して、単なる例として記載される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】図１Ａは、一部の実施形態による、変形可能なコーティング材料の粒子（すなわち第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示している。図１Ｂは、一部の実施形態による、変形可能なコーティング材料の連続的なフィルム層（すなわち第１のコーティング層）でコーティングされたＡＰＩ粒子を示している。図１Ｃは、一部の実施形態による、第１のコーティング層の表面上に部分的に埋め込まれた及び／又は埋め込まれたシリカの粒子（すなわち第２のコーティング層）を含む変形可能なコーティング材料（すなわち第１のコーティング層）の連続的なフィルム層でコーティングされたＡＰＩ粒子を示している。

【図2】図２は、一部の実施形態による、コーティングされていないＡＰＩ粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示している。

【図3】図３は、一部の実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示している。

【図4-1】図４Ａは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。図４Ｂは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。

【図4-2】図４Ｃは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。図４Ｄは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。

【図4-3】図４Ｅは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。図４Ｆは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。

【図4-4】図４Ｇは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。図４Ｈは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。

【図4-5】図４Ｉは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。図４Ｊは、実施例１～４の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩを撮影した一連の顕微鏡写真である。

【図5】図５は、一部の実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む機能性コーティングされたＡＰＩのｄ１０粒径の評価を示すグラフである。

【図6A】図６は、一部の実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む機能性コーティングされたＡＰＩのｄ５０粒径の評価を示すグラフである。

【図6B】図６は、一部の実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む機能性コーティングされたＡＰＩのｄ５０粒径の評価を示すグラフ（後半）である。

【図7】図７は、一部の実施形態による、異なる濃度のシリカの第２の保護コーティングを含む機能的にコーティングされたＡＰＩのｄ９０粒径の評価を示すグラフである。

【図8】図８は、一部の実施形態による、様々なレベルの疎水性ヒュームドシリカを含むカルナウバワックスでコーティングされたＡＰＩの低容量溶解のグラフを示している。

【図9】図９は、一部の実施形態による、様々なレベルの疎水性ヒュームドシリカを含むサゾール（合成）ワックスでコーティングされたＡＰＩの低容量溶解のグラフを示している。

【図10】図１０は、様々な濃度の液体香味料を用いた疎水性コーティングされたＡＰＩのｄ１０粒径の評価を示すグラフを示している。

【図11】図１１は、様々な濃度の液体香味料を用いた疎水性コーティングされたＡＰＩのｄ５０粒径の評価を示すグラフを示している。

【図12】図１２は、様々な濃度の液体香味料を用いた疎水性コーティングされたＡＰＩのｄ９０粒径の評価を示すグラフを示している。

【図13】図１３は、様々な濃度の純粋なリモネンを用いた疎水性コーティングされたＡＰＩのｄ１０粒径の評価を示すグラフを示している。

【図14】図１４は、様々な濃度の純粋なリモネンを用いた疎水性コーティングされたＡＰＩのｄ５０粒径の評価を示すグラフを示している。

【図15】図１５は、様々な濃度の純粋なリモネンを用いた疎水性コーティングされたＡＰＩのｄ９０粒径の評価を示すグラフを示している。

【図16】図１６は、ストロベリー及びオレンジの液体香味料を用いた疎水性コーティングされたＡＰＩの様々な粒径分析を比較しているグラフを示している。

【図17】図１７は、本明細書で開示される一部の実施形態に従って、コーティングされたＡＰＩを製造する方法のフローチャートの例を図示している。

【図18】図１８は、本明細書で開示される一部の実施形態に従って、剤形を作る方法のフローチャートの例を図示している。

【図19】図１９Ａは、試料Ｚ３７０３／１３６／０７のＳＥＭ画像を図示している。図１９Ｂは、試料Ｚ３７０３／１３６／０７のＳＥＭ画像を図示している。

【図20】図２０Ａは、試料Ｚ３７０３／１３６／０９のＳＥＭ画像を図示している。図２０Ｂは、試料Ｚ３７０３／１３６／０９のＳＥＭ画像を図示している。

【図21】図２１Ａは、試料Ｚ３７０３／１３６／１０のＳＥＭ画像を図示している。図２１Ｂは、試料Ｚ３７０３／１３６／１０のＳＥＭ画像を図示している。

【図22】図２２Ａは、試料Ｚ３７０３／１３６／１２のＳＥＭ画像を図示している。図２２Ｂは、試料Ｚ３７０３／１３６／１２のＳＥＭ画像を図示している。

【図23】図２３は、実施例で説明しているコーティング媒体を用いて、及び用いずに（すなわち粉砕）製造されたコーティングされたＡＰＩの溶解結果についての図表である。

【図24】図２４は、低容量５分溶解試験を使用して、ＡＰＩ原料及びコーティングされたＡＰＩ原料を比較する図表である。

【図25】図２５は、本明細書で開示している６０分の時間枠にわたるコーティングされたＡＰＩ溶解プロファイルを示す図表である。

【図26】本明細書に記載されるようなコーティングされたＡＰＩ（ＬＶＤ）及び２００ｍｇの完成製品（ＭＶＤ）の溶解比較を示す図表である。

【図27】図２７は、低容量溶解試験を使用してＡＰＡＰ原料及びコーティングされたＡＰＡＰを示す図表である。

【発明を実施するための形態】

【0027】

水溶性及び／又は水膨潤性材料をＡＰＩのコーティングから排除することができる、ＡＰＩをコーティングするための方法の例示的な実施形態が、本明細書に記載されている。これらの方法は、ＡＰＩを水不溶性材料、例えばワックスでコーティングする工程を含み得る。加えて、ＡＰＩは、水不溶性材料と同じコーティング中にあってもよい、水不溶性材料コーティングの上の第２のコーティング中にあってもよい、又はこれらの組合せであってもよい第２のコーティング材料（例えばシリカ）でコーティングされ得る。次いで、コーティングされたＡＰＩは、マトリックスのプレミックスと混合されて医薬懸濁液を形成し、次に、凍結乾燥されて医薬組成物（例えば剤形）を形成することができる。

【0028】

図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃは、コーティングされたＡＰＩ粒子（例えば、一部の実施形態によるイブプロフェン又はアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ））の異なる相を示す。図１７は、本明細書に記載している一部の実施形態に従ってＡＰＩ粒子をコーティングするためのフロー図の例を示している。一部の実施形態では、ＡＰＩ粒子は１種又は複数のコーティング材料と混ぜ合わされて、コーティングされたＡＰＩを作ることができる。本出願人は、水溶性及び／又は水膨潤性材料がコーティングに必要でないことを発見した。したがって、このコーティングは、水不溶性材料を含む材料を含み得る。

【0029】

例えば、図１Ａは、コーティング材料の粒子１０４によって囲まれたＡＰＩ粒子１０２を示している。図１ＡのコーティングされたＡＰＩ粒子を達成するために、混ぜ合わされたＡＰＩ（すなわちＡＰＩ粒子１０２）及び１種又は複数のコーティング材料（すなわちコーティング材料粒子１０４）は、機械的及び／又は熱エネルギーに曝されて、ＡＰＩ粒子１０２の表面を層状化するコーティング材料粒子１０４の離散的な層を含むＡＰＩ粒子１０２の規則的な混合物を作り出すことができる。図１ＡのＡＰＩ粒子１０２は、コーティング材料の離散的な粒子の単一層と共に示される。しかし、ＡＰＩ粒子１０２は、コーティング粒子の２つ以上の離散的な層を有し得る。加えて、図２はコーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像を示している。

【0030】

図１Ｂは、連続的な、変形したフィルム層１０４によって囲まれたＡＰＩ粒子１０２を示している。具体的には、図１Ｂは、コーティング材料粒子１０４の全てが変形可能であることができ、機械的応力及び／又は上昇した温度を受けた場合に変形し得ることを示している。したがって、全てのコーティング材料が、変形可能である特性を含むので、図１Ｂのコーティング材料１０４は、機械的及び／又は熱エネルギーへの曝露後の比較的滑らかで連続的なコーティング層である。一部の実施形態では、ＡＰＩ粒子１０２は、２つ以上の比較的滑らかで連続的なコーティング層を有し得る。「連続的なフィルム」は、本明細書で使用される場合、個々のコーティング材料粒子がＡＰＩ粒子を囲む単一の連続的な層を構成するように、個々のコーティング材料粒子の１種又は複数の変形可能な成分を融解／軟化又はそうでなければ分解することによって形成された、ＡＰＩ粒子を囲む層であり得る。また図３は、一部の実施形態による、コーティングされたＡＰＩ粒子を示すＳＥＭ画像を提供している。

【0031】

一部の実施形態では、コーティング材料の１種又は複数は、変形可能でないことがあるが、変形可能なコーティング層に埋め込まれ得る。したがって、連続的なフィルムは、変形したコーティング材料内に埋め込まれた非変形可能材料の固体粒子を含み得る。図１Ｃは、連続的なフィルム１０４が、連続的なフィルム１０４の変形したコーティング材料内に部分的に埋め込まれた及び／又は埋め込まれた１種又は複数の非変形可能材料の固体の非変形可能粒子１０８を含み得ることを示している。図１Ｂ又は図１Ｃのこの連続的なフィルム１０４は、コーティング（例えば、ＡＰＩの味をマスキングするコーティング）及び遅延ＡＰＩ放出を確実にすることができる。一部の実施形態では、ＡＰＩ粒子１０２は、非変形可能コーティング材料粒子が部分的に埋め込まれた及び／又は埋め込まれた２つ以上の連続的なコーティング層を有し得る。また図３は、一部の実施形態による機能性コーティングされたＡＰＩ粒子を示すＳＥＭ画像を提供している。

【0032】

本明細書で使用される場合、用語「変形可能」、「変形可能な成分」、「コーティング材料の変形可能な成分」及び他の関連する用語は、機械的応力及び／又は上昇した温度をうけた場合に分解され得る水不溶性材料（水に不溶性の材料）の１種又は複数の成分を指す。実施例で説明しているように、ＡＰＩのコーティングは、水溶性又は水膨潤性材料の使用なしに実現され得る。

【0033】

一部の実施形態では、ＡＰＩをコーティングする方法は、図１７に示されるように、未処理のＡＰＩを篩い分ける工程と、ＡＰＩをコーティング材料でコーティングする工程と、コーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程とを含み得る。一部の実施形態では、未処理のＡＰＩ（例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン等）は、５０～５００ミクロン、５０～３００ミクロン、又は７５～２５０ミクロンの平均サイズに篩い分けられ得る。一部の実施形態では、微細な及び粗い材料の除去によって、コーティングプロセスに望ましい粒径画分を得るために、未処理のＡＰＩは、２５、５０、７５、又は１００（底部篩メッシュ）及び１５０、２００、２５０、３００、４００、又は５００（上部篩メッシュ）ミクロンメッシュ並びに適当な篩い分け装置を使用して篩い分けられ得る。

【0034】

任意のＡＰＩが、この発明で使用され得る。当業者は、安定性、他の成分との適合性、所望の薬物放出プロファイル等の様々な理由のために、ある特定の活性成分及び／又はＡＰＩが剤形への製剤化のために望ましいことを理解するであろう。一部の実施形態では、ＡＰＩはヒト又は獣医学的疾患の治療のための活性医薬成分であり得る。ＡＰＩは固体の凍結乾燥剤形を使用して送達される成分であり得る。ＡＰＩは粘膜を介して吸収され得る成分であり得る。ＡＰＩは抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤、陣痛促進剤、殺精子剤、プロスタグランジン、ステロイド、及び殺菌薬、タンパク質／ペプチド、並びにワクチン抗原の１種又は複数であり得る。

【0035】

ＡＰＩは、医薬成分並びにビタミン及び栄養補助食品等の摂取され得る他の種類の活性成分を含み得る。適切なＡＰＩは、限定することなしに、鎮痛薬及び抗炎症剤（例えばイブプロフェン）、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗不安抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤及び免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬及び神経弛緩薬、ベータ遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸塩及び抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組換え薬、性ホルモン及び避妊薬、殺精子薬、刺激薬、禁煙製品、並びにこれらの組合せを含む。活性成分の具体的な例のリストは、米国特許第５，９７６，５７７号明細書、同第６，４１３，５４９号明細書、及び同第６，７０９，６６９号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１１／０２２９５７３号明細書に見ることができ、これらの全ては、それらの全体を参照により本明細書に援用する。

【0036】

ＡＰＩは、単一の化学物質等の単一の活性医薬成分であってもよく、又はいくつかの活性医薬成分の混合物であってもよい。活性医薬成分は、活性医薬成分の多くの分類のいずれかであってもよい。活性医薬成分は、アシクロビル、フルコナゾール、プロゲステロン及びその誘導体、ノノキシノール－９、テルブタリン、リドカイン、テストステロン及び誘導体、ジノプロストン、ラクトバチルス、エストロゲン及び誘導体、ナフタレン２－スルホン酸、ラスミジタン、ドキシサイクリン、ドロキシドパ、サプロプテリン、ブトコナゾール、硝酸／リン酸クリンダマイシン、ネオマイシン硫酸塩、ポリミキシン硫酸塩、ナイスタチン、クロトリマゾール、デキストリン硫酸塩、グリミノックス（ｇｌｙｍｉｎｏｘ）、ミコナゾール硝酸塩、ベンザルコニウム塩化物、ラウリル硫酸ナトリウム、テノホビル、インスリン、カルシトニン、ダナゾール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、セフポドキシムプロキセチル、デスロラタジン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ビタミン及び／又はミネラル、アジピン酸、アスコルビン酸、マクロライド抗生物質、ＮＳ－ＡＩＤＳ、セフロキシムアキセチル、アモバルビタール、シプロフロキサシン塩酸塩、シルデナフィルクエン酸塩、ピナベリウムブロミド、プロパンテリン臭化物、トリプロリジンＨｃｌ、ジメンヒドリナート、セフカネルダロキサートＨＣｌ、エノキサシン、スパルフロキサシン、アスピリン、ファモチジン、アモキシシリン三水和物、モルヒネＨＣｌ、アミプリロースＨＣｌ、テルフェナジン、ベクラミド、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ニザチジン、セトラキサートＨＣｌ、シプロフロキサシン、ビフェメランＨＣｌ、セフロキシムアキセチル、ピレンゼピン及び／又はオキシブチニン、ジクロフェナク、ニコランジル、レボフロキサシン、アクリフラビン、リュープロレリン酢酸塩、メトロニダゾール、ベンジダミン塩酸塩、クロラムフェニコール、オキシブチニン、エチニルエストラジオール、プロスタグランジン、インスリン、カルシトニン並びにこれらの組合せからなる群から選択され得るが、これらに限定されない。活性医薬成分は、Ｂ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、クラミジア、淋菌感染の治療のためのもの等のワクチン抗原であってもよい。

【0037】

ＡＰＩは、前述のいずれかの活性成分の塩、エステル、水和物、溶媒和物、及び誘導体も含み得る。適切な誘導体は、活性成分と同じ活性を持つことが当業者に公知であるものであるが、活性レベルはより低くても又はより高くてもよい。ＡＰＩは、経口送達方法又は経口送達組成物と適合しない任意の活性成分も含み得る。

【0038】

存在する場合、ＡＰＩは、典型的には、臨床研究により確定されるような少なくとも１つの生理的効果をもたらすのに必要とされる投与量を提供するのに必要な有効量で製剤中に用いられる。当業者は、本開示に従って作られる多層剤形に含めるための活性成分の適当な量を容易に決定することができる。

【0039】

一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子又は医薬組成物は、３０．０～９０．０％ｗ／ｗのＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子又は医薬組成物は、４０．０～８５．０％ｗ／ｗ、５０．０～８０．０％ｗ／ｗ、６５．０～８０．０％ｗ／ｗのＡＰＩ、又は６８～７８％ｗ／ｗのＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子又は医薬組成物は、４０．０％ｗ／ｗ超、５０．０％ｗ／ｗ超、６０．０％ｗ／ｗ超、６５％ｗ／ｗ超、６８％ｗ／ｗ超、７０．０％ｗ／ｗ超、７５．０％ｗ／ｗ超、７７％ｗ／ｗ超、８０．０％ｗ／ｗ超、又は８５．０％ｗ／ｗ超のＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子又は医薬組成物は、９０．０％ｗ／ｗ未満、８５．０％ｗ／ｗ未満、８０．０％ｗ／ｗ未満、７８％ｗ／ｗ未満、７５．０％ｗ／ｗ未満、７０．０％ｗ／ｗ未満、６９％ｗ／ｗ未満、６５％ｗ／ｗ未満、６０．０％ｗ／ｗ未満、５０．０％ｗ／ｗ未満、又は４０．０％ｗ／ｗ未満のＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ粒子は、約６３．５～７７．５％ｗ／ｗのＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約６８．７５％ｗ／ｗのＡＰＩを含み得る。

【0040】

ＡＰＩ粒子１０２を囲むコーティング１０４は、水不溶性材料を含む材料を含み得る。一部の実施形態では、このコーティングは、ＡＰＩ粒子（例えばイブプロフェン）を直接コーティングすることができ、又は１つ若しくは複数のコーティングを既に含むＡＰＩ粒子をコーティングすることができる。一部の実施形態では、ＡＰＩに対するコーティング材料の比は、過剰なコーティング材料を最小限にするために最適化され得る。例えば、コーティング材料は、ＡＰＩ及びコーティング材料の混合物の５～８５％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗ、１５～３０％ｗ／ｗ、２０～２５％ｗ／ｗ、又は２２．５％ｗ／ｗを構成し得る。一部の実施形態では、コーティング材料は、ＡＰＩ及びコーティング材料の混合物又は医薬組成物の８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、又は１０％未満を構成し得る。一部の実施形態では、コーティング材料は、ＡＰＩ及びコーティング材料の混合物又は医薬組成物の５％超、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、又は７５％超を含み得る。一部の実施形態では、コーティング材料のパーセンテージは、２つ以上の層のコーティング材料を含み得る。

【0041】

コーティング材料の水不溶性材料は、ＡＰＩの平均粒径未満の平均粒径を含む粒子であり得る。例えば、水不溶性材料は、約１～２０μｍ、約１～１２μｍ、約２～１０μｍ、約５～１２μｍ、又は約５～６μｍの平均粒径を含み得る。一部の実施形態では、規則的な混合及びコーティングを可能にするために、水不溶性材料はＡＰＩの平均粒径のおよそ１０分の１であり得る。コーティング材料の水不溶性材料は、機械的応力及び／又は上昇した温度下で変形可能であり得る。コーティングされたＡＰＩ又は医薬組成物は、５～７０％ｗ／ｗ、１０～６０％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗ、１０～４０％ｗ／ｗ、１０～３５％ｗ／ｗ、１５～３０％ｗ／ｗ、１５～２５％ｗ／ｗ、又は１８～２１％ｗ／ｗの水不溶性材料を含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ又は医薬組成物は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、１８％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２１％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、３５％ｗ／ｗ超、又は４０％ｗ／ｗ超の水不溶性材料を含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ又は医薬組成物は、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２２％ｗ／ｗ未満、又は２０％ｗ／ｗ未満の水不溶性材料を含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩは２１％ｗ／ｗの水不溶性材料を含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は１８．６３％ｗ／ｗの水不溶性材料を含み得る。適切な水不溶性材料の例は、エチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、ヒマシワックス、ポリアミドワックス、及び／又は合成ワックスを含むが、これらに限定されない。

【0042】

溶解速度を遅くするために、ＡＰＩを第２のコーティング材料としてシリカで乾式コーティングすることは、コーティングのｉｎ ｖｉｖｏでの味のマスキング性能を向上させることができる。上で論じた通り、第２のコーティング材料は、水不溶性材料の上に第２のコーティングを形成することができ、水不溶性材料でのコーティングの一部であってもよく若しくはコーティングの中に埋め込まれてもよく、又はこれらの組合せであってもよい。コーティングされたＡＰＩ（例えばイブプロフェン）は、０．５～３５％ｗ／ｗ、０．５～５％ｗ／ｗ、０．５～３％ｗ／ｗ、又は１～２％ｗ／ｗのシリカを含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ又は医薬組成物は、０．５～２０％ｗ／ｗ、０．５～１０％ｗ／ｗ、０．５～５％ｗ／ｗ、０．５～３％ｗ／ｗ、又は１～２％ｗ／ｗのシリカ（例えば疎水性ヒュームドシリカ）を含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩは約１．５％ｗ／ｗの疎水性シリカを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は約１．３３％ｗ／ｗの疎水性シリカを含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ又は医薬組成物は、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、又は３０％ｗ／ｗ超のシリカ（例えば疎水性ヒュームドシリカ）を含み得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ又は医薬組成物は、３５％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、又は１．０％ｗ／ｗ未満のシリカ（例えば疎水性ヒュームドシリカ）を含み得る。使用され得るシリカの例は、アエロジルＲ９７２シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ社）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ ＥＨ－５シリカ（Ｃａｂｏｔ社）、ＯＸ－５０シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ社）、ＣＯＳＭ０５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ社（日本））、Ｐ－５００親水性シリカ（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ社（日本））、及びＴＳ５シリカ（Ｃａｂｏｔ社）を含むが、これらに限定されない。さらに、シリカで乾式コーティングするために使用され得る適切な装置は、Ｃｏｍｉｌ（Ｑｕａｄｒｏ社Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｕ．Ｓ．のＵ３ Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ）、ＬａｂＲＡＭ（Ｒｅｓｏｄｙｎｅ社Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、Ｕ．Ｓ．）、Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｉｍｐａｃｔ Ｃｏａｔｅｒ（ＭＡＩＣ、Ａｖｅｋａ社Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、Ｕ．Ｓ．）、及び流体エネルギーミル（ＦＥＭ、Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ社Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｕ．Ｓ．のＱｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）を含むが、これらに限定されない。

【0043】

一部の実施形態では、機械的及び／又は熱エネルギーを使用して、コーティング中にＡＰＩ上への１種若しくは複数の水不溶性材料及び／又はシリカを変形することができる。例えば、機械的応力は、ＰｈａｒｍａＲＡＭ ＩＩ音響ミキサー（すなわち音響エネルギー）、ＲＡＭ ５ Ｐｈａｒｍａミキサー、又はＲＡＭ ５５ Ｐｈａｒｍａミキサー（Ｒｅｓｏｄｙｎ Ｍｉｘｅｒｓ社）を使用して、機能性コーティングされたＡＰＩに加えられ得る。コーティングされたＡＰＩは、この音響混合プロセス中に、重力の最大１００倍（１００Ｇ加速度）に曝露され得る。これらの高い力は、ＡＰＩ上への水不溶性材料又はシリカを変形するのに使用され得る熱の形態のエネルギーを生成する粒子－粒子衝突を引き起こし得る。

【0044】

一部の実施形態では、ＡＰＩ及び水不溶性材料の所望の量をミキサーに添加することができ、機械的及び／又は熱エネルギー（すなわち加熱）を使用して、コーティング中にＡＰＩ上への水不溶性材料を変形することができる。次に、シリカ（例えば疎水性シリカ）をミキサーに添加することができ、機械的及び／又は熱エネルギーを加え続け、水不溶性材料を含むＡＰＩコーティングに又はその上にシリカを加えることができる。

【0045】

一部の実施形態では、ミキサーを使用して、予め篩い分けられたＡＰＩの所望の粒径画分を水不溶性材料でコーティングすることができる。ＡＰＩの所望の粒径画分及び水不溶性材料をミキサー容器に添加することができ、機械的応力及び／又は熱エネルギーを容器内の混合物に加えることができる。混合中の容器の温度は、少なくとも３０℃（±２℃）、３５℃（±２℃）、４０℃（±２℃）、４５℃（±２℃）、５０℃（±２℃）、５５℃（±２℃）、又は６０℃（±２℃）及び最大でも１００℃（±２℃）、９０℃（±２℃）、８０℃（±２℃）、７５℃（±２℃）、７０℃（±２℃）、６５℃（±２℃）、６０℃（±２℃）、５５℃（±２℃）、又は５０℃（±２℃）であり得、この設定点で維持され得る。次いで、機械的及び／又は熱応力を加え続けながらシリカを添加及び混合して、コーティングされたＡＰＩの流動性を補助し、取り扱い性を向上させることができる。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩは、５０～５００ミクロン、５０～３００ミクロン、又は７５～２５０ミクロンの平均サイズに篩い分けられ得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩは、２５、５０、７５、又は１００（底部篩メッシュ）及び１５０、２００、２５０、３００、４００、又は５００（上部篩メッシュ）ミクロンメッシュ並びに適当な篩い分け装置を使用して篩い分けられて、望ましい粒径画分を得ることができ、下流の剤形製造のために収集及び保管され得る。

【0046】

上記のコーティングプロセスは、「離れた」又は「遊離した」コーティング材料粒子を生じ得る。図２は、コーティングされていないＡＰＩ粒子のＳＥＭ画像である。図３は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２のＳＥＭ画像である。「離れた」又は「遊離した」コーティング材料粒子３１４は、コーティングされたＡＰＩ粒子３１２に結合されていない。

【0047】

篩い分けられたら、コーティングされたＡＰＩはマトリックス溶液／懸濁液中に混合されて医薬懸濁液（例えば、コーティングされたＡＰＩを含むマトリックス溶液／懸濁液）を形成し、予め成形されたブリスターパックのポケット内に目方で投入されて医薬懸濁液のアリコートを形成することができる。一部の実施形態では、医薬懸濁液中のコーティングされたＡＰＩとマトリックス溶液／懸濁液との比は、約２０～６０：４０～８０、約３０～５０：５０～７０、約３５～４５：５５～６５、又は約４０：６０であり得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液（すなわち凍結乾燥前）は、約２０～６０％ｗ／ｗ、約３０～５０％ｗ／ｗ、約３５～４５％ｗ／ｗ、約３８～４２％ｗ／ｗ、又は約４０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、又は約４０％ｗ／ｗのコーティングされたＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、最大でも約６０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、又は約４０％ｗ／ｗを含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、約１０～５０％ｗ／ｗ、約２０～４０％ｗ／ｗ、約２５～３５％ｗ／ｗ、約２８～３３％ｗ／ｗ、又は約３１％ｗ／ｗのＡＰＩ（例えばイブプロフェン）を含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、約１～２０％ｗ／ｗ、約５～１５％ｗ／ｗ、約５～１０％ｗ／ｗ、又は約８．４％ｗ／ｗの水不溶性材料（コーティングされたＡＰＩの一部として）を含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、約０．１～５％ｗ／ｗ、約０．１～３％ｗ／ｗ、約０．１～１％ｗ／ｗ、又は約０．６％ｗ／ｗのシリカ（例えば疎水性シリカ）（コーティングされたＡＰＩの一部として）を含み得る。

【0048】

マトリックス溶液／懸濁液は、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒を含み得る。例えば、マトリックス形成剤は、薬理学的に許容される又は機能性コーティングされたＡＰＩに対して不活性である任意の水溶性又は水分散性材料を含み得る。一部の実施形態では、マトリックス形成剤はゼラチン等のポリペプチドであり得る。ゼラチンは少なくとも部分的に加水分解され得る（水中での加熱により）。他の適切なマトリックス形成剤材料は、多糖類、例えば、加水分解デキストラン、デキストリン、及びアルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、並びに／又はアラビアゴムを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、約１～１０％ｗ／ｗ、約１～５％ｗ／ｗ、約１～３％ｗ／ｗ、約２～３％ｗ／ｗ、又は約２．４％ｗ／ｗのマトリックス形成剤を含む。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、約０．１～１０％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、１．０～８．０％ｗ／ｗ又は２．０～５．０％ｗ／ｗを含み得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、４．５％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、又は８．０％ｗ／ｗ超を含み得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中のマトリックス形成剤の量は、１０％ｗ／ｗ未満、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、又は１．０％ｗ／ｗ未満を含み得る。

【0049】

マトリックス溶液／懸濁液の構造形成剤又は増量剤は糖を含み得る。例えば、適切な構造形成剤は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、グリシン、シクロデキストリン、又はこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。構造形成剤は、結晶化して、フリーズドライ剤形に構造的頑強性をもたらすので、凍結乾燥において増量剤として使用され得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液中の構造形成剤の量は、約０．１～１０％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中の構造形成剤の量は、１．０～８．０％ｗ／ｗ、１．０～５％ｗ／ｗ、１～３％ｗ／ｗ、１．５～２．０％ｗ／ｗ、又は１．８％ｗ／ｗを含み得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中の構造形成剤の量は、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、又は８．０％ｗ／ｗ超を含み得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中の構造形成剤の量は、１０％ｗ／ｗ未満、８．０％ｗ／ｗ未満、６．０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、又は１．０％ｗ／ｗ未満を含み得る。

【0050】

一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液及び医薬懸濁液は粘度調整剤を含み得る。例えば、本明細書において提供される実施形態による粘度調整剤は、キサンタンガム、アルギニン、グアーガム、若しくはローカストビーンガム等の植物性ガム、コラーゲン若しくはゼラチン等のタンパク質、寒天、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、若しくはカラギーナン等の糖、アロールート、トウモロコシデンプン、カタクリデンプン、ジャガイモデンプン、サゴ、若しくはタピオカ等のデンプン、及び／又は他の適切な粘度調整剤を含み得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中の粘度調整剤の量は、０～０．２％ｗ／ｗ、０．０１～０．１％ｗ／ｗ、０．０２～０．０８％ｗ／ｗ、又は約０．０５％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中の粘度調整剤の量は、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０３％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．０７％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．１２％ｗ／ｗ超、０．１５％ｗ／ｗ超、又は０．１７％ｗ／ｗ超であり得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液又は医薬懸濁液中の粘度調整剤の量は、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１８％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、０．１２％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満、０．０８％ｗ／ｗ未満、０．０６％ｗ／ｗ未満、又は０．０３％ｗ／ｗ未満であり得る。

【0051】

マトリックス溶液／懸濁液及び医薬懸濁液の溶媒は水であり得るが、懸濁溶液は共溶媒も含み得る。一部の実施形態では、溶媒はエタノール、アルコール、イソプロパノール、他の低級アルカノール、水（例えば精製水）、又はこれらの組合せであり得る。例えば、適切な溶媒及び／又は共溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコールであり得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液中の溶媒の量は、約３５～７５％ｗ／ｗ、約４５～６５％ｗ／ｗ、約５０～６０％ｗ／ｗ、約５２～５８％ｗ／ｗ、又は約５４．９％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液の残りの残部は溶媒である（すなわち全体が１００％となる適量）。

【0052】

マトリックス溶液／懸濁液及び医薬懸濁液は、追加の薬学的に許容される薬剤又は賦形剤も含有し得る。そのような追加の薬学的に許容される薬剤又は賦形剤は、限定することなく、糖、無機塩、例えば、塩化ナトリウム及びケイ酸アルミニウム、加工デンプン、保存剤、抗酸化剤、増粘剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、甘味料、味マスキング剤、並びにこれらの組合せを含む。適切な着色剤は、赤色、黒色及び黄色酸化鉄並びにＦＤ＆Ｃ青２号及びＦＤ＆Ｃ赤４０号等のＦＤ＆Ｃ色素、並びにこれらの組合せを含み得る。適切な香味剤は、ミント、ラズベリー、リコリス、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリー及びブドウ香味料並びにこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、約０．１～５％ｗ／ｗ、約０．１～３％ｗ／ｗ、約０．１～１％ｗ／ｗ、約０．５～０．９％ｗ／ｗ、又は約０．６％ｗ／ｗの香味剤を含む。適切なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム（例えば３％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液）、及びこれらの組合せを含み得る。適切な甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ及びタウマチン、並びにこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、医薬懸濁液は、約０．１～５％ｗ／ｗ、約０．１～３％ｗ／ｗ、約０．１～１％ｗ／ｗ、約０．１～０．５％ｗ／ｗ、又は約０．２４％ｗ／ｗの甘味料を含む。適切な味マスキング剤は、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着剤、又はマイクロカプセル化活性物質、及びこれらの組合せを含み得る。当業者は、必要に応じてこれらの様々な追加の賦形剤の適切な量を容易に決定することができる。

【0053】

図１８は、本明細書で開示されている一部の実施形態に従って剤形を製造する方法のフローチャートの例を示している。一部の実施形態では、マトリックス形成剤、構造形成剤、粘度調整剤、及び溶媒は一緒に混合されてマトリックスのプレミックスを形成することができる。プレミックスは約３０～９０℃、４０～８０℃、５０～７０℃、５５～６５℃、又は６０℃に加熱されて、微生物量を減少させることができる。次いで、プレミックスは冷却され、適切な容器のなかへ濾過され得る。濾過の完了時に、プレミックスは、最大でも１５℃、２０℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、又は３０℃に冷却され得る。次に、甘味料及び香味剤がプレミックスに添加されて、マトリックス溶液／懸濁液を形成することができる。マトリックス溶液／懸濁液は混合され（例えば、連続的に撹拌され）、最大でも１５℃、２０℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、又は３０℃で維持され得る。

【0054】

一部の実施形態では、プレミックス及びコーティングされたＡＰＩは、混合されて医薬懸濁液を形成することができる。ブリスターポケットは、ある特定の量のＡＰＩ（例えば、２００ｍｇ、１００ｍｇ、又は５０ｍｇ）のＡＰＩ剤形に対する特定のｍｇ量の医薬懸濁液の目標湿潤用量で充填（すなわち、医薬懸濁液が入れられる）され得る。ひとたびそれが入れられると、アリコートの医薬懸濁液を含むブリスターパックは、零度以下の条件下で凍結される。入れられた医薬懸濁液の凍結されたアリコートは、凍結乾燥の準備ができるまで凍結されたままにされ、凍結乾燥中に医薬懸濁液の溶媒が除去されて、医薬組成物を形成する。一部の実施形態では、医薬懸濁液がブリスターポケットに入れられた後、懸濁液は凍結トンネル内で凍結され得る。トンネルの温度及び懸濁液がトンネル内に留まる時間は、製造された全ての単位が十分に凍結されることを確実にするように制御され得る。凍結後、凍結保管期間を通してそれらの単位が凍結されたままであることを確実にするように温度制御され、モニターされる凍結機内に凍結された製品が保管され得る。

【0055】

医薬懸濁液が凍結された後、凍結された懸濁液は凍結乾燥され得る。凍結乾燥プロセスは、低圧の真空下での昇華によって、凍結された水を迅速に除去し、固体剤形（すなわち医薬組成物）を形成することができる。乾燥すると、剤形は、乾燥保管キャビネットに移され、製品の欠陥及び錠剤質量についての検査のためにプロセス内試験が行われる間、温度及び湿度が制御された環境中に保持され得る。プロセス内試験の完了時に、乾燥された剤形は、ブリスターパックの上に蓋をするホイルをつけるための密封ラインに移され得る。

【0056】

一部の実施形態では、医薬組成物（剤形としても知られる）は、医薬懸濁液を予め成形されたブリスターパックに入れることにより調製され得る。一部の実施形態では、凍結乾燥された口腔内崩壊錠剤は、懸濁液をブリスターパックに入れることにより調製され得る。一部の実施形態では、投入ポンプは体積単位でポンプ注入するが、このプロセスは質量で制御される。したがって、１つの剤形から次の剤形への含有量の均一性を確実にするために、投入プロセスは、入れられた懸濁液の体積対質量のパーセンテージが一貫しているように制御され得る。例えば、体積対質量のパーセンテージは、１０パーセント以内、８パーセント以内、６パーセント以内、５パーセント以内、４パーセント以内、３パーセント以内、２パーセント以内、１．５パーセント以内、１パーセント以内、０．５パーセント以内、又は０．２５パーセント以内で一貫していてもよい。一部の実施形態では、入れられる医薬懸濁液の質量は、目標質量の１０パーセント以内、８パーセント以内、６パーセント以内、５パーセント以内、４パーセント以内、２．５パーセント以内、２パーセント以内、１．５パーセント以内、１パーセント以内、０．５パーセント以内、又は０．２５パーセント以内である。加えて、医薬懸濁液の粘度は、入れやすいように十分低く維持されるべきである。上述した通り、医薬懸濁液の高い粘度は、投入中にポンプの焼き付きを引き起こすことがある。

【0057】

一部の実施形態では、医薬組成物（例えば、口腔内崩壊錠剤又は剤形）中のコーティングされたＡＰＩの量は、約５０～９９％ｗ／ｗ、約７０～９９％ｗ／ｗ、約８０～９５％ｗ／ｗ、約８５～９５％ｗ／ｗ、約８５～９０％ｗ／ｗ、又は約８８．７１％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のコーティングされたＡＰＩの量は、９９％ｗ／ｗ未満、９５％ｗ／ｗ未満、９３％ｗ／ｗ未満、９０％ｗ／ｗ未満、８９％ｗ／ｗ未満、８５％ｗ／ｗ未満、又は８０％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のコーティングされたＡＰＩの量は、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、８５％ｗ／ｗ超、８６％ｗ／ｗ超、８７％ｗ／ｗ超、８８％ｗ／ｗ超、又は９０％ｗ／ｗ超であり得る。

【0058】

一部の実施形態では、医薬組成物中のＡＰＩの量は、約５０～９０％ｗ／ｗ、約６０～８０％ｗ／ｗ、約６５～７５％ｗ／ｗ、約６５～７０％ｗ／ｗ、又は約６８．７５％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のＡＰＩの量は、９０％ｗ／ｗ未満、８５％ｗ／ｗ未満、８０％ｗ／ｗ未満、７５％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６９％ｗ／ｗ未満、又は６５％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のＡＰＩの量は、５０％ｗ／ｗ超、５５％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、６２％ｗ／ｗ超、６３％ｗ／ｗ超、６５％ｗ／ｗ超、６６％ｗ／ｗ超、６８％ｗ／ｗ超、又は７０％ｗ／ｗ超であり得る。

【0059】

一部の実施形態では、医薬組成物中の水不溶性材料の量は、約１～４０％ｗ／ｗ、約１０～３０％ｗ／ｗ、約１５～２５％ｗ／ｗ、約１５～２０％ｗ／ｗ、又は約１８．６３％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の水不溶性材料の量は、４０％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２２％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、又は１９％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の水不溶性材料の量は、１％ｗ／ｗ超、５％ｗ／ｗ超、８％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１２％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、１６％ｗ／ｗ超、１７％ｗ／ｗ超、又は１８％ｗ／ｗ超であり得る。

【0060】

一部の実施形態では、医薬組成物中のシリカの量は、約０．１～５％ｗ／ｗ、約０．５～３％ｗ／ｗ、約１～３％ｗ／ｗ、約１～２％ｗ／ｗ、約１～１．５％ｗ／ｗ、又は約１．３３％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のシリカの量は、５％ｗ／ｗ未満、４％ｗ／ｗ未満、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１．８％ｗ／ｗ未満、１．６％ｗ／ｗ未満、又は１．５％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のシリカの量は、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、０．７５％ｗ／ｗ超、０．８％ｗ／ｗ超、１％ｗ／ｗ超、１．２％ｗ／ｗ超、又は１．３％ｗ／ｗ超であり得る。

【0061】

一部の実施形態では、医薬組成物中のマトリックス形成剤の量は、約１～１５％ｗ／ｗ、約１～１０％ｗ／ｗ、約２～８％ｗ／ｗ、約３～７％ｗ／ｗ、約４～６％ｗ／ｗ、約５～６％ｗ／ｗ、又は約５．３２％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のマトリックス形成剤の量は、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１２％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、７％ｗ／ｗ未満、又は６％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中のマトリックス形成剤の量は、１％ｗ／ｗ超、２％ｗ／ｗ超、３％ｗ／ｗ超、４％ｗ／ｗ超、５％ｗ／ｗ超、又は５．１％ｗ／ｗ超であり得る。

【0062】

一部の実施形態では、医薬組成物中の構造形成剤の量は、約１～１５％ｗ／ｗ、約１～１０％ｗ／ｗ、約２～８％ｗ／ｗ、約２～６％ｗ／ｗ、約３～７％ｗ／ｗ、約３～６％ｗ／ｗ、約３～５％ｗ／ｗ、又は約４％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の構造形成剤の量は、２０％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１２％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、８％ｗ／ｗ未満、７％ｗ／ｗ未満、又は５％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の構造形成剤の量は、１％ｗ／ｗ超、２％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３％ｗ／ｗ超、３．５％ｗ／ｗ超、又は４％ｗ／ｗ超であり得る。

【0063】

一部の実施形態では、医薬組成物中の粘度調整剤の量は、約０．０１～１％ｗ／ｗ、約０．０１～０．５％ｗ／ｗ、約０．０５～０．５％ｗ／ｗ、約０．０８～０．３％ｗ／ｗ、又は約０．１１％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の粘度調整剤の量は、１％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．５％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、又は０．１２％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の粘度調整剤の量は、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０３％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．０８％ｗ／ｗ超、０．０９％ｗ／ｗ超、又は０．１％ｗ／ｗ超であり得る。

【0064】

一部の実施形態では、医薬組成物中の香味剤の量は、約０．０１～２％ｗ／ｗ、約０．０１～１％ｗ／ｗ、約０．１～１％ｗ／ｗ、約０．３～０．８％ｗ／ｗ、又は約０．５３％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の香味剤の量は、２％ｗ／ｗ未満、１％ｗ／ｗ未満、０．９％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．７％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満、又は０．５％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の香味剤の量は、０．０１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．２％ｗ／ｗ超、０．３％ｗ／ｗ超、又は０．４％ｗ／ｗ超であり得る。

【0065】

一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料の量は、約０．１～５％ｗ／ｗ、約０．５～３％ｗ／ｗ、約１～３％ｗ／ｗ、約１～２％ｗ／ｗ、約１～１．５％ｗ／ｗ、又は約１．３３％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料の量は、５％ｗ／ｗ未満、４％ｗ／ｗ未満、３％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ未満、１．８％ｗ／ｗ未満、１．６％ｗ／ｗ未満、又は１．５％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の甘味料の量は、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、０．７５％ｗ／ｗ超、０．８％ｗ／ｗ超、１％ｗ／ｗ超、１．２％ｗ／ｗ超、又は１．３％ｗ／ｗ超であり得る。

【0066】

＜コーティングされたＡＰＩのコーティング材料の凝集の最少化及び／又は防止＞
過剰なコーティング材料の量及び／又は保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最少にする、ＡＰＩを含む医薬組成物を調製するための方法を以下に記載する。

【0067】

一部の実施形態による方法は、過剰なコーティング材料粒子を除去して、医薬製品中でのコーティング材料の凝集を最少にする及び／又は防止する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、未処理のＡＰＩ及び／又はコーティングされたＡＰＩを篩い分ける工程を含み得る。具体的には、提供される方法は、ＡＰＩ及び／又はコーティングされたＡＰＩを篩い分けて、過剰なコーティング材料粒子等の望まない粒子を除去する工程を含み得る。開示される実施形態による篩い分けプロセスは、最終製品の崩壊時間及び／又は溶解速度に悪影響を及ぼし得るコーティング材料凝集の可能性を防止する及び／又は最小にするのに役立ち得る。方法は、このプロセスのコーティング及び／又は用量比を最適化することも含み得る。

【0068】

本明細書に記載した実施形態による、コーティング材料粒子の凝集を最小限にする及び／又は防止するための方法は、ＡＰＩをコーティングするための乾式無溶媒混合プロセスに適用され得る。したがって、提供される方法は、ＡＰＩをコーティングするための１つ又は複数の乾式無溶媒混合プロセスとの関連で以下に記載されている。しかし、コーティング／カプセル化プロセスの他の変形法も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形法、圧縮コーティング、乾式コーティングの他の変形法、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び／又は他の適切な種類のコーティングが使用され得る。

【0069】

一般的に、ＡＰＩをコーティングするための無溶媒混合プロセスは、コーティング材料をＡＰＩと混合して、コーティングされたＡＰＩを製造する工程を含む。次に、コーティングされたＡＰＩに、機械的及び／又は熱的に応力を加えて、変形可能なコーティング材料を変形して、ＡＰＩを囲む連続的なフィルムを作りだす。次に、コーティングされたＡＰＩをマトリックス溶液／懸濁液と混合して医薬懸濁液を形成させる。コーティングされたＡＰＩを含む医薬懸濁液は、ブリスターパック等の予め成形された型に入れられ、更に処理されて分配可能な医薬組成物（例えば、凍結乾燥物、ウェーファー、錠剤等）を製造することができる。

【0070】

しかし、最終製品（すなわち医薬組成物）を保管するとき、コーティングされたＡＰＩに結合していない過剰なコーティング材料粒子が凝集し得る。凝集の量及び／又は激しさは、経時的に増大し得る。過剰なコーティング材料の凝集は、医薬製品の崩壊時間を増大させ及び／又は溶解速度を低下させて、コーティング材料の機能特性に悪影響を及ぼし得る。崩壊時間の増加は、ｉｎ ｖｉｖｏで、許容されない分散及び食感特性も引き起こし得る。

【0071】

したがって、コーティングされたＡＰＩを篩い分けることによって、過剰なコーティング材料を除去することができ、それにより保管時の過剰なコーティング材料の凝集の量を最少にすることができることが発見された。更に、一部の実施形態は、コーティング比（コーティングされていないＡＰＩの量に対するコーティング材料の量）を最適化すること、及び用量比（全ての他の不活性成分を含む水溶液マトリックスに対するコーティングされたＡＰＩの量）を最適化することを含み、過剰なコーティング材料粒子の凝集を最小限にすることもできる。

【0072】

本明細書において提供される実施形態は、乾式無溶媒プロセスを使用して製造されるコーティングされたＡＰＩに適用され得る。本明細書に記載の実施形態による一部の混合プロセスは、ＡＰＩを、味をマスキングするコーティングでコーティングすることを含む。そのようなコーティングは、口に入れられたとき、最初の数分の間に経口投与時のＡＰＩの放出が遅延する又は著しく減少するが、嚥下後、経口投与から３０分以内に十分な量のＡＰＩが放出されるように、口内分散性医薬組成物の崩壊時間及び／又は溶解速度を制御することができる。（例えば、十分な量のＡＰＩは、コーティングなしで放出されるＡＰＩ量の９０％であり得る）。その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，１０７，８５１号（’８５１特許）明細書は、医薬成分をコーティングするための例示的な乾式無溶媒プロセスを対象としている。

【0073】

しかし、コーティング／カプセル化プロセスの他の変形法も使用され得る。例えば、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化の他の変形法、圧縮コーティング、乾式コーティングの他の変形法、溶融コーティング、浸漬コーティング、ロータリーダイコーティング、静電コーティング、及び／又は他の適切な種類のコーティングが使用され得る。

【0074】

加えて、本明細書で提供される具体的なデータは崩壊時間に関連している。崩壊時間は、米国薬局方（崩壊７０１）により記載されている方法に従って測定され得る。一部の実施形態では、崩壊時間は２～３０秒又は５～２０秒であり得る。一部の実施形態では、崩壊時間は３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、又は５秒未満であり得る。一部の実施形態では、崩壊時間は２秒超、５秒超、１０秒超、１５秒超、２０秒超、又は２５秒超であり得る。同様に、溶解速度も米国薬局方（溶解７１１）により記載されている方法に従って試験され得る。

【0075】

一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、より狭い粒径範囲を達成するために、コーティングプロセスの前に篩い分けられ得る。例えば、未処理のＡＰＩは、大型の粒子を除去するため及び／又は小型の粒子を除去するために篩い分けられ得る。一部の実施形態では、ある特定の粒子を除去するために、１つより多くのメッシュが使用され得る。例えば、篩い分けデバイスは、メッシュのサイズに従ってある特定のサイズの粒子を除去するために、一連の２つ以上のメッシュを含み得る。篩は、デバイスの一連のメッシュを通して粒子を輸送するための真空移送システムを組み込むことができる。加えて、材料の流れを向上させ、処理中のメッシュの目詰りを最小限にするために、超音波プローブが篩い分けデバイスに組み込まれ得る。

【0076】

一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、３０μｍ～５００μｍ、５０μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、又は２００μｍ～３００μｍのメッシュサイズを使用して篩い分けられ得る。一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、１５０未満、又は１００μｍ未満のメッシュサイズを使用して篩い分けられ得る。一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、３０μｍ超、５０μｍ超、１００μｍ超、１５０μｍ超、２００μｍ超、２５０μｍ超、３００μｍ超、３５０μｍ超、又は４００μｍ超のメッシュサイズを使用して篩い分けられ得る。

【0077】

ＡＰＩがコーティング材料によりコーティングされて、コーティングされたＡＰＩが製造されたら、コーティングされたＡＰＩは篩い分けられて、過剰なコーティング材料、及びコーティングされていないか、部分的にコーティングされたか又はコーティングされた残りの微細なＡＰＩを除去することができる。過剰なコーティング材料は、コーティングされたＡＰＩに結合していないコーティング材料粒子を含み得る。最終医薬製品の保管時に、過剰なコーティング材料が凝集し得る。例えば、過剰なコーティング粒子と、ＡＰＩに既に結合しているコーティング粒子との間に融合が生じ、そうでなければ単位若しくは錠剤の崩壊又はコーティングされたＡＰＩの溶解を補助する媒体の侵入を妨ぐ可能性がある。したがって、過剰なコーティング材料の凝集は、投与時の崩壊時間の増大及び／又は溶解速度の低下を引き起こし得る。

【0078】

しかし、過剰なコーティング材料をコーティングされたＡＰＩから篩い分ける方法は、コーティング材料の凝集を最小限にし、最終製品の初期崩壊時間及び／又は溶解速度を維持することができることが確認された。篩い分けプロセスは、バッチ又は連続のどちらであってもよい。加えて、この篩い分けプロセスは、上記した未処理のＡＰＩに行われる篩い分けプロセスに加えて、又はそれに代えて行われてもよい。一部の実施形態では、篩い分けプロセスパラメーターは、コーティングされていない未処理のＡＰＩと、コーティングされたＡＰＩとで異なり得る。

【0079】

一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩは篩い分けられて、所望の平均のコーティングされたＡＰＩ粒径未満の平均粒径を有するコーティング材料粒子を除去することができる。一部の実施形態では、１つより多くのメッシュを使用して、ある特定の粒子を除去することができる。例えば、篩い分けデバイスは、メッシュサイズに従ってある特定のサイズの粒子を除去するための一連の２つ以上のメッシュを含み得る。篩は、粒子をデバイスの一連のメッシュに送達するための真空移送システムを組み込み得る。加えて、材料の流れを向上させ、処理中のメッシュの目詰りを最小限にするために、超音波プローブが篩い分けデバイスに組み込まれ得る。篩を通る移動を促進するために流動助剤（例えばシリカ）が含まれ得る。例えば、ＡＰＩをコーティングするために使用されるコーティング材料は流動助剤を含み得る。逆に、未処理のＡＰＩは凝集性ではなく、篩い分け中に流動助剤の補助を必要としないことがある。篩い分けプロセスは、バッチプロセス又は連続プロセスであってもよい。

【0080】

一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、３０μｍ～５００μｍ、５０μｍ～４５０μｍ、１００μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、又は２００μｍ～３００μｍのメッシュサイズを使用して篩い分けられ得る。一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、１５０未満、又は１００μｍ未満のメッシュサイズを使用して篩い分けられ得る。一部の実施形態では、未処理のＡＰＩは、３０μｍ超、５０μｍ超、１００μｍ超、１５０μｍ超、２００μｍ超、２５０μｍ超、３００μｍ超、３５０μｍ超、又は４００μｍ超のメッシュサイズを使用して篩い分けられ得る。

【0081】

コーティング比（すなわち、コーティングされていないＡＰＩの量に対するコーティング材料の量）は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限にする及び／又は防止するために最適化され得る。例えば、一部の実施形態では、コーティング比は、１５～９５％ｗ／ｗ、５０～９０％ｗ／ｗ、６０～９０％ｗ／ｗ、６０～８５％ｗ／ｗ、６０～８０％ｗ／ｗ、６３．５～７７．５％ｗ／ｗ、７０～８５％ｗ／ｗ、７５～８５％ｗ／ｗ、７５～８０％ｗ／ｗ、又は７７．５％ｗ／ｗのコーティングされていないＡＰＩに対して、５～８５％ｗ／ｗ、１０～５０％ｗ／ｗ、１０～４０％ｗ／ｗ、１５～４０％ｗ／ｗ、２０～４０％ｗ／ｗ、２２．５～３６．５％ｗ／ｗ、１５～２５％ｗ／ｗ、２０～２５％ｗ／ｗ、又は２２．５％ｗ／ｗのコーティング材料の範囲であり得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ中のコーティング材料の量は、８０％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、又は１０％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ中のコーティング材料の量は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、３５％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、又は７０％ｗ／ｗ超であり得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ中のコーティングされていないＡＰＩの量は、９５％ｗ／ｗ未満、８５％ｗ／ｗ未満、８０％ｗ／ｗ未満、７５％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６５％ｗ／ｗ未満、５５％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、３５％ｗ／ｗ未満、又は２５％ｗ／ｗ未満であり得る。一部の実施形態では、コーティングされたＡＰＩ中のコーティングされていないＡＰＩの量は、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、６５％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、７５％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、又は９０％ｗ／ｗ超であり得る。

【0082】

用量比（dosing ratio）（すなわち、全ての不活性成分を含めたマトリックス溶液／懸濁液の量に対するコーティングされたＡＰＩの量）は、過剰なコーティング材料の凝集を最小限にする及び／又は防止するために最適化され得る。例えば、一部の実施形態では、用量比は、４０～９５％ｗ／ｗ、４０～８０％ｗ／ｗ、５０～７０％ｗ／ｗ、５５～６５％ｗ／ｗ、又は６０％ｗ／ｗのマトリックス溶液／懸濁液に対して、５～６０％ｗ／ｗ、２０～６０％ｗ／ｗ、３０～５０％ｗ／ｗ、３５～４５％ｗ／ｗ、又は４０％のコーティングされたＡＰＩの範囲であり得る。一部の実施形態では、用量比は、６０％ｗ／ｗ未満、５０％ｗ／ｗ未満、４５％ｗ／ｗ未満、４０％ｗ／ｗ未満、３０％ｗ／ｗ未満、２０％ｗ／ｗ未満、又は１０％ｗ／ｗ未満のコーティングされたＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、用量比は、５％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、３０％ｗ／ｗ超、３５％ｗ／ｗ超、４０％ｗ／ｗ超、又は５０％ｗ／ｗ超のコーティングされたＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、用量比は、９５％ｗ／ｗ未満、９０％ｗ／ｗ未満、８０％ｗ／ｗ未満、７０％ｗ／ｗ未満、６５％ｗ／ｗ未満、６０％ｗ／ｗ未満、又は５０％ｗ／ｗ未満のマトリックス溶液／懸濁液を含み得る。一部の実施形態では、用量比は、４０％ｗ／ｗ超、５０％ｗ／ｗ超、５５％ｗ／ｗ超、６０％ｗ／ｗ超、７０％ｗ／ｗ超、８０％ｗ／ｗ超、又は９０％ｗ／ｗ超のマトリックス溶液／懸濁液を含み得る。

【0083】

＜乾式無溶媒混合プロセスにより製造され、かつ懸濁液中に混合された機能性コーティングされたＡＰＩの保存＞
本明細書において提供される医薬組成物及び医薬組成物を調製するための方法は、コーティングプロセス中に疎水性ヒュームドシリカを添加して、機能性コーティングされたＡＰＩの機能層（又は「第１のコーティング」）をとり囲む及び／又はその中に部分的に若しくは完全に埋め込まれた保護層を設けることを含み得る。この疎水性ヒュームドシリカ層（又は「第２の層」）の付加は、機能性コーティングされたＡＰＩの第１のコーティング層に対して保護層を設けることができ、機能性コーティングされたＡＰＩを医薬懸濁液に混合するのに必要な剪断力による第１のコーティング層の浸食を最小限にすることができる。

【0084】

一般的に、ＡＰＩをコーティングするための無溶媒混合プロセスは、コーティング材料をＡＰＩと混合して、機能性コーティングされたＡＰＩを製造することを含む。次に、機能性コーティングされたＡＰＩに、機械的及び／又は熱的に応力を加えて、変形可能なコーティング材料を変形して、ＡＰＩを囲む連続的なフィルムを作りだす。次いで、機能性コーティングされたＡＰＩはマトリックス溶液又は懸濁液と混合されて、医薬懸濁液を形成する。機能性コーティングされたＡＰＩを含む医薬懸濁液は、ブリスターパック等の予め成形された型に入れられ、更に処理されて、分配可能な医薬組成物（例えば、凍結乾燥物、ウェーファー、錠剤等）を製造することができる。一部の実施形態では、分配可能な医薬組成物は口内分散性製品であり得る。理想的には、あるとしても、最終の分配可能な医薬組成物のＡＰＩの最小量が、経口投与の最初の数分以内に溶解する。このＡＰＩ放出の遅延又は実質的な減少は、口内分散性製品が患者の口に入れられたとき、ＡＰＩの味がマスキングされることを可能にする。それに代えて、ＡＰＩは、医薬組成物が胃腸管へと送られると放出し得る。

【0085】

しかし、機能性コーティングされたＡＰＩがマトリックス溶液／懸濁液中に混合されるとき、その粒子をマトリックス溶液／懸濁液中に混合するのに必要とされる剪断力が、ＡＰＩの機能性コーティングを浸食し得る。コーティングの浸食は、機能性コーティングの特性を破壊又は損ない得る。例えば、機能性コーティングの浸食は、機能性コーティングの味をマスキングする特性を破壊し又は損ない、かつＡＰＩが口腔内で溶解を受けさせ得る。

【0086】

したがって、下流での処理を補助するための機能性コーティングされたＡＰＩの流動助剤としても使用される疎水性ヒュームドシリカは、機能性コーティングされたＡＰＩの最初のコーティングをとり囲む及び／又はその中に部分的に若しくは完全に埋め込まれた疎水性バリア層を設けるためにも使用され得ることが発見された。具体的には、疎水性ヒュームドシリカによって形成される疎水性バリア層は、医薬懸濁液の調製及び機能性コーティングされたＡＰＩの他の下流での処理中に、機能性コーティングされたＡＰＩの１つ又は複数の下にあるコーティングを保護することができる。したがって、本明細書に記載の一部の実施形態によるＡＰＩは、第１の機能性コーティング及び第２の保護コーティングを有し得る。一部の実施形態では、第１のコーティング材料及び第２のコーティング材料はＡＰＩ（例えばイブプロフェン）と同時に又は次々に混合することができ、次に機械的応力及び／又は熱エネルギーが加えられてコーティング層を形成することができる。一部の実施形態では、第１のコーティング材料がＡＰＩと混合され、機械的応力及び／又は熱エネルギーが加えられ、次に、機械的応力及び／又は熱エネルギーを加え続けながら、第２のコーティング材料が添加される。一部の実施形態では、コーティング層は、重ねてもよく、又は両方のコーティング材料を含む１つの層であってもよく、又はこれらの組合せであってもよい。

【0087】

本明細書で提供される一部の医薬組成物及び医薬組成物を調製する方法は、第１のコーティング及び第２のコーティングより多くを含み得る。例えば、一部の医薬組成物及びそれを調製する方法は、３つ、４つ、５つ、６つ、又はより多くのコーティングを含み得る。したがって、用語「第１のコーティング」及び「第２のコーティング」は、本明細書で使用される場合、狭義に解釈されるべきでない。一部の実施形態では、用語「第１のコーティング」は、ＡＰＩの機能性コーティングを指すことができ、「第２のコーティング」はシリカを含む保護コーティングを指すことができる。一部の実施形態では、機能性コーティングされたＡＰＩは、「第１のコーティング」と「第２のコーティング」の間に１つ又は複数のコーティング層を有し得る。一部の実施形態では、機能性コーティングされたＡＰＩは、ＡＰＩと「第１のコーティング」の間に１つ又は複数のコーティング層を有し得る。一部の実施形態では、機能性コーティングされたＡＰＩは、「第２のコーティング」の上に１つ又は複数のコーティング層を有し得る。

【0088】

機能性コーティングがされたＡＰＩが調製されたら、それらはマトリックス／懸濁溶液中に混合されて、小分け使用のための医薬懸濁液を形成することができる。機能性コーティングされたＡＰＩをマトリックス溶液／懸濁液中に混合することは、機能性コーティングされたＡＰＩの機能性コーティングを浸食し得る。一部の実施形態では、この浸食を最小限にするために、疎水性ヒュームドシリカを使用して、コーティングされたＡＰＩの機能性コーティングされた層をとり囲む並びに／又はそれに部分的に埋め込まれた及び／若しくは埋め込まれた第２のコーティング層を形成することができる。

【0089】

しかし、後にマトリックス溶液／懸濁液に混合される機能性コーティングされたＡＰＩ（すなわち、上記のような少なくとも第１のコーティングを含むＡＰＩ）を疎水性ヒュームドシリカでコーティングすることは当然、直観により認識されることではない。上述した通り、本明細書に記載の実施形態による口内分散性医薬組成物を作るために、機能性コーティングされたＡＰＩは、マトリックス形成剤、構造形成剤、及び溶媒（多くの場合水）を含むマトリックス溶液／懸濁液中に混合されて、医薬懸濁液を形成する。しかし、疎水性材料は当然、マトリックス溶液／懸濁液中への混合に抵抗性である。したがって、疎水性ヒュームドシリカは機能性コーティングされたＡＰＩとマトリックス溶液／懸濁液との界面張力を増大させ、機能性コーティングされたＡＰＩをマトリックス溶液／懸濁液に組み込む難しさを高め、医薬懸濁液の相分離を潜在的に引き起こすことが推測されるかもしれない。

【0090】

興味深いことに、マトリックス溶液／懸濁液への機能性コーティングされたＡＰＩの組込みを実質的に妨げることなく、第１の機能性コーティングを保存することを含めて、機能性コーティングされたＡＰＩをコーティングすることに疎水性ヒュームドシリカを使用できることが確認されている。上述した通り、マトリックス溶液／懸濁液中の疎水性材料、例えば、上記のマトリックス溶液／懸濁液中の疎水性ヒュームドシリカで覆われた機能性コーティングされたＡＰＩは、疎水性材料とマトリックス溶液／懸濁液との間の比較的高い表面張力を特徴的に示す。したがって、疎水性の機能性コーティングされたＡＰＩとマトリックス溶液／懸濁液との間の表面張力も比較的高い可能性が高い。

【0091】

しかし、後述する通り、マトリックス溶液／懸濁液は、ゼラチン等のマトリックス形成剤を含み得る。ゼラチンを含めた一部のマトリックス形成剤は、穏やかな界面活性剤であり、それが２種の材料の間の表面張力を下げることができることを意味する。したがって、界面活性剤様作用を示すマトリックス形成剤は、機能性コーティングされたＡＰＩとマトリックス溶液／懸濁液との間の表面張力を低下させることができ、次にこれが、機能性コーティングされたＡＰＩの第１の機能性コーティングに対する疎水性ヒュームドシリカコーティング層の保護特性を同時に維持しながら、マトリックス溶液／懸濁液への機能性コーティングされたＡＰＩの組込みを可能にすると考えられる。疎水性ヒュームドシリカを含むこの第２のコーティング層は、その下にある機能性コーティングされたＡＰＩの第１のコーティングに疎水性バリアを設けて、機能性コーティングされたＡＰＩを医薬懸濁液中に混合するのに必要とされる剪断力から、その下にある第１のコーティングを保護することができる。疎水性ヒュームドシリカを含む疎水性バリアで、機能性コーティングされたＡＰＩをコーティングすることによって、その下にある（第１の）コーティングは浸食から保護され得る。更に、記載した方法に従って疎水性ヒュームドシリカを使用することは、マトリックス溶液／懸濁液がコーティングを通ってＡＰＩに達することを防止することができる。

【0092】

通常の処理条件下で、疎水性ヒュームドシリカコーティング層がなければ、機能性コーティングされたＡＰＩのコーティングは、機能性コーティングされたＡＰＩをマトリックス溶液／懸濁液中に混合するのに必要とされる剪断力下で経時的に浸食され得る。しかし、コーティングが無傷なままであることができ、その機能性が損なわれないままであることができる、機能性コーティングされたＡＰＩがマトリックス溶液／懸濁液中に最初に混合された時間から２時間以上の「処理ウィンドウ」が存在し得る。この「処理ウィンドウ」の正確な時間はさまざまに異なり、機能性コーティングされたＡＰＩの様々な成分の組成、マトリックス溶液／懸濁液の組成、機能性コーティングされたＡＰＩのコーティングを調製するために使用される材料の量、及び／又はＡＰＩの物理化学特性に応じて変わりうる。しかし、ヒュームドシリカを含む第２のコーティングを有する機能性コーティングされたＡＰＩであれば、この「処理ウィンドウ」は広がり得る。

【0093】

一部の実施形態では、医薬組成物又はコーティングされたＡＰＩは、０．５～３５％ｗ／ｗの疎水性ヒュームドシリカを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物又はコーティングされたＡＰＩは、０．５～２０％ｗ／ｗ、０．５～１０％ｗ／ｗ、又は０．５～５％ｗ／ｗの疎水性ヒュームドシリカを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物又はコーティングされたＡＰＩは、０．５％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、５．０％ｗ／ｗ超、１０％ｗ／ｗ超、１５％ｗ／ｗ超、２０％ｗ／ｗ超、２５％ｗ／ｗ超、又は３０％ｗ／ｗ超の疎水性ヒュームドシリカを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物又はコーティングされたＡＰＩは、３５％ｗ／ｗ未満、２５％ｗ／ｗ未満、１５％ｗ／ｗ未満、１０％ｗ／ｗ未満、５．０％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、又は１．０％ｗ／ｗ未満の疎水性ヒュームドシリカを含み得る。疎水性ヒュームドシリカは、アエロジルＲ９７２シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ社）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ ＥＨ－５シリカ（Ｃａｂｏｔ社）、ＯＸ－５０シリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ社）、ＣＯＳＭ０５５（Ｃａｔａｌｙｓｔ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ社（日本））、ＴＳ５シリカ（Ｃａｂｏｔ社）、及び／又は他の適切な種類のシリカのいずれかであってもよい。

【0094】

疎水性ヒュームドシリカを含む保護層の有効性は、医薬懸濁液中の機能性コーティングされたＡＰＩの粒径を経時的に測定することにより決定され得る。コーティングされたＡＰＩの粒径は、粒径及び形状分析器を使用して測定され得る。疎水性ヒュームドシリカがコーティングの保存に有効である場合、機能性コーティングされたＡＰＩの粒径は、経時的に一定のままであるか又はほとんど低下しないことが可能である。効果がない場合、機能性コーティングされたＡＰＩの粒径は、経時的に、より実質的に低下しうる。機能性コーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ等の粒子分析器、又は微粒子を分析するための任意の他の適切な手段を使用して測定され得る。

【0095】

疎水性ヒュームドシリカを含む保護層の有効性は、機能性コーティングされたＡＰＩについて溶解試験を行うことによっても決定され得る。疎水性ヒュームドシリカがコーティングの保存に有効である場合、経時的な機能性コーティングされたＡＰＩの放出量（例えば、放出のパーセント割合）は、溶解試験においてより遅くなる。有効でない場合は、経時的な機能性コーティングされたＡＰＩの放出量はより多くなる。機能性コーティングされた粒子の放出量は、溶解試験、Ｐｉｏｎ ＭｉｃｒｏＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ等の分光光度分析器、又は溶解試験を行うための任意の他の適切な手段を使用して測定され得る。そのような場合、機能性コーティングされたＡＰＩの溶解は、１５分後に７０％以下であり得る。

【0096】

＜ＡＰＩを含む懸濁液の空気混和の最小化＞
本明細書で提供される実施形態は、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物をマトリックス溶液／懸濁液に添加することを含み得る。具体的には、本明細書で提供される医薬懸濁液の実施形態は、テルペン及び／又はテルピノールを含む液体香味料を含み得る。一部の実施形態では、液体香味料はテルペンであるリモネンを含み得る。特定の化合物、具体的には、リモネンを含む液体香味料の添加は、懸濁液の空気混和を最小にすることができ、懸濁液の均質性を高めることができ、懸濁液が型に注入されるときの用量質量精度を向上させることができる。本明細書で使用される場合、「用量質量精度」及び関連する用語は、医薬懸濁液を、予め成形された型に正確に分配する能力を指す。ここに分配される医薬懸濁液の用量質量精度は多くの変数によって左右されるが、それらには、均質性、粘度、化学成分、分配注入機器が含まれるが、これらに限定されない。

【0097】

上述した通り、抗空気混和及び／又は空気混和の最小化の伝統的な機械的手段は、医薬懸濁液の高い粘度ゆえに、成功すると思われなかった。例えば、真空を医薬懸濁液に適用することは、懸濁液の高さの上昇を引き起こす可能性があり、なぜなら、粘稠な懸濁液は連行された空気上で「もちこたえる」からである。揮発性の製剤成分が、真空処理中に失われることもありえる。更に、エタノール又はシメチコンエマルション等の伝統的な抗空気混和剤は、懸濁液の抗空気混和について同様に有効でない。

【0098】

したがって、いくつかの化合物、特に、リモネン等のテルペン及び／又はテルピノールを含む液体香料は、疎水性コーティングされたＡＰＩがマトリックス溶液／懸濁液中に混合されるとき、医薬懸濁液の空気混和を最小化することができることが発見された。空気混和を最小にすることにより、疎水性コーティングされたＡＰＩは医薬懸濁液全体に、より効率的及び効果的に分散する。この分散の増進は、医薬懸濁液の均質性、用量質量精度、並びに完成製品の内容物の均一性を高めることができる。

【0099】

上述した通り、疎水性コーティングされたＡＰＩをマトリックス溶液／懸濁液中に混合することは、連行された空気又は気泡を液体中に生じさせ得る。コーティングされたＡＰＩは疎水性なので、それらは一般的にマトリックス溶液／懸濁液に対して低い親和性を有する。したがって、マトリックス溶液／懸濁液と容易に合わさり、その中に分散する代わりに、疎水性コーティングされたＡＰＩは連行された空気と好ましく合わさる。多くの流体において、気泡は典型的には、流体の表面に移動し、その上の空気中に消える。しかし、疎水性コーティングされたＡＰＩは連行された空気に対して親和性を有するので、疎水性コーティングされたＡＰＩは気泡の上で「もちこたえ」、気泡が、表面に移動し流体の上の空気中に放出されることを妨げる。このことが、医薬懸濁液が空気混和されることを引き起こす。医薬懸濁液の空気混和は、相分離、したがって、不均質な懸濁液をもたらし得る。相分離はまた、用量投入ポンプにより誘導される剪断力への曝露によっても悪化し得る。不均質な医薬懸濁液は、用量投入ポンプを通過するときにポンプの焼き付きを引き起こすことがあり、不正確な用量質量及び完成製品全体の均一性の欠如並びに停止による不十分な生産効率につながりうる。

【0100】

加えて、疎水性コーティングされたＡＰＩを含む医薬懸濁液は、疎水性コーティングされたＡＰＩの高い含有量（すなわち５０ｗｔ％もの疎水性コーティングされたＡＰＩ）ゆえに、高い粘度を有し得る。上述した通り、懸濁液中への疎水性コーティングされたＡＰＩのインライン混合中に空気を医薬懸濁液に連行することは、医薬懸濁液の粘度をより更に増大させ得る。したがって、懸濁液の相分離及び不均質性は、用量質量精度及び最終製品の均一性に悪影響を及ぼすだけでなく、粘度の増加にも悪影響を及ぼす。

【0101】

興味深いことに、ある特定の化合物は、マトリックス溶液／懸濁液に添加されると、疎水性コーティングされたＡＰＩを含む医薬懸濁液の空気混和を最小にすることができることが発見された。特に、本明細書で提供される一部の実施形態によれば、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物は、マトリックス溶液／懸濁液中への疎水性コーティングされたＡＰＩのインライン混合によってもたらされる医薬懸濁液中の連行された空気の量を最小にすることができる。例えば、テルペン及び／又はテルピノールを含む液体香味料を含む懸濁液は、たとえそれが比較的低い濃度であっても、医薬懸濁液の空気混和を最小にすることができる。具体的には、リモネンを含む１種又は複数の液体香味料を含むマトリックス溶液／懸濁液は、疎水性コーティングされたＡＰＩのインライン混合中に、医薬懸濁液中の空気混和を最小にすることができることが発見された。テルペン及びテルピノールを含む他の化合物も、同様に、医薬懸濁液の空気混和を最小にするのに成功することが示された。例えば、リモネン、カルボン、フムレン、タキサジエン、及びスクアレン等のテルペンを含む化合物は、医薬懸濁液の空気混和を最小にするのに適切であり得る。テルピノールも適切な抗空気混和剤であり得る。一部の実施形態では、純粋なテルペン及び／又は純粋なテルピノールが、抗空気混和剤として使用され得る。一部の実施形態では、テルペン及び／又はテルピノールを含む液体香味料が抗空気混和剤として使用され得る。一部の実施形態では、テルペン及び／又はテルピノールを含む他の適切な化合物が抗空気混和剤として使用され得る。

【0102】

テルペン及び／又はテルピノールを含むいくつかの化合物、例えばいくつかの液体香味料によってもたらされる１つの課題は、それらが比較的油性である傾向があることである。従来の油及び水のように、これらの油性化合物は、マトリックス溶液／懸濁液中に容易に分散しない可能性がある。しかし、後述する通り、本明細書の実施形態によるマトリックス溶液／懸濁液は、マトリックス形成剤としてゼラチンを含み得る。ゼラチンは本質的に穏やかな界面活性剤である。界面活性剤は、２種の材料間の表面張力を下げることができる。したがって、一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液のゼラチンは、油性化合物とマトリックス溶液／懸濁液との間の表面張力を低下させることができる。これは、マトリックス溶液／懸濁液中への液体香味料等の油性化合物の十分な組込みを可能にすることができる。

【0103】

通常の処理条件下で、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物の使用なしでは、疎水性コーティングされたＡＰＩのコーティングは、疎水性コーティングされたＡＰＩをマトリックス溶液／懸濁液中に混合して医薬懸濁液を形成するために必要とされる剪断力によって時間とともに浸食される。しかし、コーティングが顕著な機能性を保持する２時間以上の「処理ウィンドウ」が存在する。この「処理ウィンドウ」の正確な時間は、各生成物に対して異なり、疎水性コーティングされたＡＰＩの成分の組成、マトリックス溶液／懸濁液の組成、疎水性コーティングされたＡＰＩを調製するために使用される材料の量、ＡＰＩの物理化学特性、及び／又は混合の条件に左右されうる。残念なことに、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物の存在下では、これらの化合物と疎水性コーティングされたＡＰＩのコーティングとの相互作用によって、この「処理ウィンドウ」は著しく減じ得る。これらの相互作用は、コーティングの機能特性を損ない得る。例えば、液体香味料と疎水性コーティングされたＡＰＩのコーティングとの間の相互作用は、コーティングの味マスキング機能を損ない得る。とは言え、閾値の化合物（すなわち液体香味料）濃度が存在し、それ未満では、その化合物がコーティングを顕著には損なわず、そのうえ、疎水性コーティングされたＡＰＩのコーティングが顕著に浸食されるほど「処理ウィンドウ」が減じないことが発見された。したがって、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物のこの最適な量は、医薬懸濁液の空気混和を十分に最小化し、型に正確に入れられて均一な最終製品を得ることができる均質な医薬懸濁液をもたらす。

【0104】

加えて、テルペン及び／又はテルピノールを含む化合物、特に、リモネンを含む液体香味剤は、医薬懸濁液の凝固点を下げる可能性を有し、これは凍結乾燥によって更に処理される生成物の融解欠陥につながり得る。特に、リモネンは－７４℃の凝固点を有する。しかし、開示されている生成物の調製時には、融解欠陥は観察されず、したがって、テルペン及び／又はテルピノールを含む少なくともいくつかの化合物は、下流での凍結及び凍結乾燥プロセス工程に悪影響を及ぼすようには医薬懸濁液に影響を与えない。本状況下で融解欠陥がないことは、凝固点低下剤（すなわちリモネン）の存在下でさえ、生成物の構造を維持するのに役立つ、懸濁液の高い固体含有量によるものと考えられる。

【0105】

本明細書に記載されている実施形態によるマトリックス溶液／懸濁液組成物は、マトリックス形成剤、構造形成剤、抗空気混和剤、粘度調整剤、及び／又は溶媒を含み得る。

【0106】

一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、医薬懸濁液、又は医薬組成物中のテルペン及び／又はテルピノールを含む化合物（すなわち抗空気混和剤）の量は、０．００１～５．０％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、マトリックス溶液／懸濁液、医薬懸濁液、又は医薬組成物中のテルペン及び／又はテルピノールを含む化合物（すなわち抗空気混和剤）の量は、１～５％ｗ／ｗ、１～４％ｗ／ｗ、１～３％ｗ／ｗ、１～２％ｗ／ｗ、０．０５～３．０％ｗ／ｗ、０．１～２．０％ｗ／ｗ、又は０．５～１．０％ｗ／ｗであり得る。一部の実施形態では、０．００１％ｗ／ｗ超、０．０１％ｗ／ｗ超、０．０５％ｗ／ｗ超、０．１％ｗ／ｗ超、０．３％ｗ／ｗ超、０．５％ｗ／ｗ超、０．８％ｗ／ｗ超、１．０％ｗ／ｗ超、１．５％ｗ／ｗ超、２．０％ｗ／ｗ超、２．５％ｗ／ｗ超、３．０％ｗ／ｗ超、３．５％ｗ／ｗ超、４．０％ｗ／ｗ超、又は４．５％ｗ／ｗ超のテルペン及び／又はテルピノールを含む化合物（すなわち抗空気混和剤）がマトリックス溶液／懸濁液、医薬懸濁液、又は医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、５．０％ｗ／ｗ未満、４．５％ｗ／ｗ未満、４．０％ｗ／ｗ未満、３．５％ｗ／ｗ未満、３．０％ｗ／ｗ未満、２．５％ｗ／ｗ未満、２．０％ｗ／ｗ未満、１．５％ｗ／ｗ未満、１．０％ｗ／ｗ未満、０．８％ｗ／ｗ未満、０．６％ｗ／ｗ未満、０．３％ｗ／ｗ未満、又は０．１％ｗ／ｗ未満のテルペン及び／又はテルピノールを含む化合物（すなわち抗空気混和剤）がマトリックス溶液／懸濁液、医薬懸濁液、又は医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、適切な抗空気混和剤は、オレンジ香味料、イチゴ香味料、ミント香味料、ラズベリー香味料、リコリス香味料、オレンジ香味料、レモン香味料、ライム香味料、グレープフルーツ香味料、キャラメル香味料、バニラ香味料、チェリー香味料、グレープ香味料、ミックスフルーツ香味料、トゥッティフルッティ（tutti-frutti）香味料、又はこれらの任意の組合せを含み得る。

【0107】

＜凝集を最小限にする例＞
篩い分けによって過剰なコーティング材料をコーティングされたＡＰＩから除去すること、並びにコーティング比及び用量比を最適化することの有効性を評価するためにいくつかの試験を行った。様々なコーティングされたＡＰＩを含有する医薬組成物の崩壊時間を様々な条件下で測定して、過剰なコーティング材料を篩い分ける効果を研究した。過剰なコーティング材料を除去することがコーティング材料の凝集を最小にできることは合理的に推測できる。コーティング及び用量比を最適化することも、コーティング材料凝集を最小にすることを補助することができる。次に、凝集の量を最小にすることは、医薬組成物及びコーティングされたＡＰＩの所望の崩壊時間及び／又は溶解速度を維持するのにも役立ち得る。したがって、崩壊時間は、以下の実施例において凝集の量を評価するための測定基準として使用される。一部の実施形態では、５０℃での加速崩壊データは、篩い分けられていない過剰なコーティング材料の存在を示し得る。

【0108】

加えて、コーティング比及び用量比（dosing ratio）の情報が、下記の実施例に対して提供される。コーティング比は、コーティングされていないＡＰＩの量に対するコーティング材料の量を指す。用量比は、全ての不活性成分を含めたマトリックス溶液／懸濁液に対するコーティングされたＡＰＩの量を指す。

【実施例1】

【0109】

イブプロフェンをカルナウバワックスで、２６：７４のコーティング比でコーティングした。４０：６０の用量比を使用して凍結乾燥錠剤を製造した。４つの個別のバッチの錠剤を試験し、バッチ１～３は２カ月の期間にわたり、バッチ４は６カ月の期間にわたった。これらのバッチの錠剤は、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨのＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）安定性条件で各々試験し、バッチ１、２、及び３については１カ月及び２カ月で試料採取した。加えて、各バッチを５０℃のストレス条件に曝露して、各試験について２週間及び４週間の両方での加速データを得た。下の表１は、コーティングされたイブプロフェンの２カ月の試験のバッチ１～３についての崩壊時間データを提供する。

【0110】

【表1】

【0111】

バッチ２のコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンコーティング後に不十分に篩い分けられた。篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｂ）は、過剰量の未結合のコーティング材料の存在を示した。篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査は、イブプロフェンが不十分にコーティングされていたことも示した。表１の最後の列に示されている通り、このバッチは、２カ月後に、４０℃／７５％ＲＨ安定性試験条件で著しくより長い崩壊時間を示した。（初期崩壊時間は２秒未満であり、２カ月での崩壊時間はほぼ１５秒であった）。したがって、この結果は、医薬製品中の過剰量の未結合のコーティング材料の存在が、保管中の未結合のコーティング材料の凝集による、経時的な（医薬製品が老化するにつれての）崩壊時間の延長の原因であるという仮説を裏付けている。

【0112】

逆に、バッチ３のコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンコーティング後に十分に篩い分けられた。篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｃ）は、未結合のコーティング材料が存在しないので、イブプロフェンが十分にコーティングされたことを示した。このバッチの試料の崩壊時間は、ＩＣＨ安定性条件のいずれに対しても２カ月の期間にわたってほとんど変化しなかった。（２カ月の試験を通しての崩壊時間は、およそ１秒～およそ３秒の間で変動した）。これは、特により高い温度で長時間保管する場合、例えば篩い分けによって過剰な未結合のコーティング材料の存在を最小限にすることが医薬製品中のコーティング材料の凝集を防止するのに役立つという仮説を裏付ける。

【0113】

バッチ１のコーティングされたイブプロフェンをイブプロフェンコーティング後に篩い分けた。バッチ１は、初期時間のデータ点についてバッチ２及び３と比較して、２秒未満の同様の崩壊時間を示した。しかし、４０℃／７５％ＲＨ安定性試験条件において２カ月後に、崩壊時間はおよそ７秒以下に伸びた。５０℃において４週間保管した場合、崩壊時間はおよそ１０秒以下に伸びた。このことは、このバッチの篩い分けプロセスが過剰なコーティング材料を十分に除去しなかったこと、したがって、残留する未結合コーティング材料の存在を示唆する。バッチ２は、バッチ１よりも大きい程度まで、更に多くの未結合のコーティング材料及び保管時の凝集を起こした。篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ａ）は、イブプロフェン粒子が中程度に十分コーティングされており、残留量の未結合のコーティング材料が存在することを示していた。

【0114】

下の表２は、コーティングされたイブプロフェンの６カ月の試験（すなわちバッチ４）についての崩壊時間データを示している。

【0115】

【表2】

【0116】

バッチ４のためのコーティングされたイブプロフェンをイブプロフェンコーティング後に篩い分けた。表２のバッチ４は、６カ月の試験の期間を通して崩壊時間の変化をあまり示さなかった。バッチ４の初期崩壊時間はおよそ５秒であり、２５℃／６０％ＲＨ試料の最終崩壊時間はおよそ２秒であり、３０℃／６５％ＲＨ試料はおよそ２秒であり、４０℃／７５％ＲＨ試料はおよそ２秒であった。しかし、５０℃で保管した場合、増加が見られた。４０℃以下の温度において保管した錠剤において増加は見られなかったので、これは、篩い分けが、未結合の過剰なコーティング材料のほとんどを除去したが、錠剤を５０℃に置いた場合に凝集する十分な残留量があったことを示唆している。顕微鏡検査（図４Ｄ）は、篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンは、イブプロフェンが中程度に良くコーティングされ、残留量の未結合のコーティング材料が存在することを示していた。

【実施例2】

【0117】

イブプロフェンをサゾール（Saspol）（合成）ワックスで、２６：７４の理論コーティング比でコーティングした。コーティングされたイブプロフェンをコーティング後に篩い分けた。４０：６０の用量比を使用して、凍結乾燥錠剤を製造し、２カ月にわたって試験した。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。各バッチを２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨのＩＣＨ安定性条件において試験をした。加えて、試料を５０℃のストレス条件に曝露して、試験中の２週間及び４週間において加速データを得た。下の表３は、４０：６０の用量比のコーティングがされたイブプロフェンの２カ月の試験についての崩壊時間データを提供している。篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｅ）は、イブプロフェンが中程度に良くコーティングされ、少量の未結合のコーティング材料が存在することを示していた。

【0118】

【表3】

【0119】

表３のバッチ５は、２カ月の試験中でも、５０℃の加速条件でも、崩壊時間の実質的な変化を示していない。具体的には、バッチ５の初期崩壊時間はおよそ３秒であり、全ての３つのＩＣＨ安定性条件（２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨ）に対する２カ月における崩壊時間はおよそ４秒であった。５０℃の加速条件に対する崩壊時間は、２週間でおよそ３秒であり、４週間でおよそ４秒であった。５０℃のデータに基づいて、未結合の過剰なコーティング材料の少しの残留量が存在し得る。その場合、崩壊時間は、増加するとしてもそれほど増加しないので、この少量の未結合の過剰なコーティング材料は、保管時に著しい量の凝集を引き起こさない。これは、異なるワックスを使用した実施例１のバッチ３に十分に匹敵する。これらの２つの例は、未結合の過剰なコーティング材料が篩い分けにより効率的に除去された場合、特により高い温度において、及び長期保管期間に、保管時の医薬製品中のコーティング材料の凝集が最小化され得る又は防止され得ることを実証している。

【実施例3】

【0120】

イブプロフェンをサゾール（合成）ワックスで、２６：７４の理論コーティング比でコーティングした。次に、コーティングされたイブプロフェンをコーティング後に篩い分けた。５０：５０の用量比を使用して、凍結乾燥錠剤を製造し、３カ月にわたって試験した。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。上の実施例１及び実施例２のように、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨのＩＣＨ安定性条件において各バッチを試験した。試料を５０℃のストレス条件にも曝露して、各試験中に２週間及び４週間において加速データを得た。下の表４は、５０：５０のサゾールワックスでコーティングされたイブプロフェンの３カ月の試験についてのデータを提供している。バッチ６の篩い分けられたコーティングされたＡＰＩの顕微鏡検査（図４Ｆ）は、イブプロフェンが十分にコーティングされたこと、及びいくらかの未結合のコーティング材料が存在することを示している。

【0121】

【表4】

【0122】

バッチ６もバッチ７も、３カ月の試験の経過にわたって、崩壊時間の著しい変化を示さなかった。具体的には、バッチ６の試料の初期崩壊時間はおよそ１秒であり、３つのＩＣＨ安定性条件（２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨ）の各々についての最終の３カ月での崩壊時間はおよそ２秒であった。バッチ６の２週間及び４週間の加速５０℃条件の両方に対して、崩壊時間はおよそ２秒であった。

【0123】

バッチ７の試料についての初期崩壊時間はおよそ２秒であり、２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／６５％ＲＨ ＩＣＨ安定性条件に対する最終の３カ月での崩壊時間はおよそ２秒であった。４０℃／７５％ＲＨ ＩＣＨ安定性条件に対する最終の３カ月での崩壊時間はおよそ３秒であった。２週間及び４週間の加速５０℃条件の両方についての崩壊時間は、およそ５秒であった。５０：５０の高いコーティング比は、篩い分けないままにした場合、過剰な未結合のコーティング材料の量を増加させ得る。両方のバッチは、コーティングされたイブプロフェンの高い使用料及び未結合の過剰なコーティング材料を意味する５０：５０のより高い用量比を使用したが、これらのデータは、コーティングされたイブプロフェンの篩い分けプロセスが、未結合の過剰なコーティング材料を除去して凝集を最小化にするのに有効であったことを暗示していた。

【実施例4】

【0124】

イブプロフェンをカルナウバワックスで、２２．５：７７．５及び３０：７０の理論コーティング比でコーティングした。３０：７０の用量比を使用して凍結乾燥錠剤を製造し、２カ月の期間にわたて試験をした。イブプロフェン強度は２００ｍｇであった。バッチを４０℃においてオーブン中に保管した。錠剤を、崩壊時間について、初期、２５日目、及び２カ月の時点において試験した。下の表５は、この研究に対する崩壊時間を提供している。篩い分けられていないコーティングされたイブプロフェン（図４Ｇ及び図４Ｈ）及び篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンの顕微鏡検査（図４Ｉ及び図４Ｊ）。イブプロフェンは十分にコーティングされていた。篩い分けられた試料には、未結合のコーティング材料は存在していない。

【0125】

【表5】

【0126】

バッチ８～１１は、篩い分けられていない（バッチ８及び１０）又は篩い分けられた（バッチ９及び１１）コーティングされたイブプロフェンについて３０：７０の用量比を用いて、４０℃において保管した錠剤の崩壊時間が経時的に伸びなかったことを示している。これは、用量比を３０：７０等に低下させることによって、より高い温度において長時間保管した場合に、過剰な未結合の材料の凝集を最小化することができるレベルまで過剰な未結合のワックスの量が十分に低下するという仮説を裏付けている。

【0127】

上記の実施例の結果の全体のまとめを表６に表す。

【0128】

【表6A】

【表6B】

【0129】

＜機能性コーティングされたイブプロフェンを保存する例＞

【実施例5】

【0130】

疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による、機能性コーティングされたイブプロフェンをコーティングした。具体的には、使用した疎水性ヒュームドシリカはアエロジルＲ９７２（「アエロジル」）であった。２つの異なる濃度１．５％ｗ／ｗ及び１．０％ｗ／ｗのアエロジルＲ９７２を試験した。機能性コーティングされたイブプロフェンのサイズを６時間の保持期間にわたって評価し、その間、機能性コーティングされたイブプロフェンは低剪断混合を受けていた。

【0131】

図５、図６、及び図７はそれぞれ、６時間の期間にわたるｄ１０粒径、ｄ５０粒径、及びｄ９０粒径の評価を示している。一般的に言えば、そのｄ１０で表される粒径は、所定の量の試料中の粒子の１０パーセントが所定の粒径未満であることを意味する。したがって、そのｄ５０で表される粒径は、所定の量の試料中の粒子の５０パーセントが所定の粒径未満であることを意味し、そのｄ９０で表される粒径は、所定の量の試料中の粒子の９０パーセントが所定の粒径未満であることを意味する。

【0132】

図５に示されている通り、より高濃度のシリカ（１．５％ｗ／ｗ）は、より低濃度のシリカ（１．０％ｗ／ｗ）より、元の粒径を維持し、したがって、コーティングを維持するのにさらに有効であった。具体的には、６時間の期間中、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、それらの元のサイズのおよそ３０％を失ったが、１．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、それらの元の粒径のおよそ８０％を失った。

【0133】

図６は、ここでもまた、より高濃度のシリカ（１．５％ｗ／ｗのアエロジル）が、より低濃度のシリカ（１．０％ｗ／ｗのアエロジル）よりも、元の機能性コーティングされたイブプロフェンの粒径を維持し、したがって、機能性コーティングを保存するのに有効であったことを示している。具体的には、６時間の期間中、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、それらの元のサイズのほぼ２０％を失ったが、１．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、それらの元の機能性コーティングされたＡＰＩ粒径のおよそ４５％を失った。

【0134】

図７もまた、より高濃度のシリカ（１．５％ｗ／ｗのアエロジル）が、より低濃度のシリカ（１．０％ｗ／ｗのアエロジル）よりも、元の機能性コーティングされたイブプロフェン粒径を維持し、したがって、機能性コーティングされたイブプロフェンの機能性コーティングを保存するのに有効であったことを示している。具体的には、６時間の期間中、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、それらの元のサイズのほぼ１５％を失ったが、１．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、それらの元の粒径のおよそ３５％を失った。

【0135】

加えて、機能性コーティングされたイブプロフェンの粒径が低下するのにしたがって、５μｍ～２０μｍの粒径を含む粒子の別の集団が現れ、かつ時間とともに増加した。これらの粒子は、剪断力に起因するコーティングの浸食前に、変形した連続的なコーティング材料のなかに埋め込まれた非変形性コーティング材料粒子であると考えられる。したがって、コーティングが浸食され、かつ機能性コーティングされたイブプロフェンの粒径が低下するにつれて、これらのより小さな粒子の集団サイズは、これらをとり囲む変形したコーティング材料が浸食されるにつれて増加し、これらの非変形性粒子が機能性コーティングされたイブプロフェンから放出される。

【0136】

全体として、これらの試験は、機能性コーティングされたイブプロフェンをコーティングする１．５％ｗ／ｗのアエロジルが、シリカなしにおいて存在する２時間の「処理ウィンドウ」の代わりに、「処理ウィンドウ」をおよそ４時間に延ばし得ることを示唆している。懸濁液中での最初の４時間の処理のなかで、１．５％ｗ／ｗのアエロジルを含む第２の外側のコーティングを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、コーティングの浸食を、それがあったとしてもほとんど示さない。

【実施例6】

【0137】

疎水性ヒュームドシリカを使用して、本明細書に記載の実施形態による機能性コーティングされたイブプロフェンのコーティングをした。具体的には、使用した疎水性ヒュームドシリカはアエロジルＲ９７２（「アエロジル」）であった。５つの異なる濃度０．０％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、５．０％ｗ／ｗ、及び１０．０％ｗ／ｗのアエロジルＲ９７２を試験した。溶解試験（すなわちｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ＳＤＳの溶解媒体、３７℃の媒体温度、及び１０ｍｌの媒体体積（イブプロフェン））を使用して、機能性コーティングされたイブプロフェンの放出量を評価した。

【0138】

図８及び図９は、５又は３０分のどちらかの期間にわたり、機能性コーティングされたイブプロフェンで行った放出量の評価を示している。一般的に言えば、その％放出で表される低容量溶解結果は、添加した材料の質量の「ｘ」パーセントが溶液中に溶解したことを意味する。

【0139】

図８は、カルナウバワックス及び様々な量の疎水性シリカでコーティングされたイブプロフェンの放出データを示している。図に示されている通り、より高濃度のシリカ（１０．０％ｗ／ｗまで）は、より低濃度のシリカよりも、溶解試験においてより遅い放出速度をもたらし、したがって、コーティングを維持するのに有効であった。具体的には、５分の試験期間中、１０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェン（すなわち、カルナウバワックスでコーティングされたイブプロフェン）は、５分後に１．５％の放出を示したが、一方、０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは２４．９％の放出を示した。中間レベルのアエロジル（すなわち１．５％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、及び５．０％ｗ／ｗ）を含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、５分後にそれぞれ１２．１％の放出、７．４％の放出、及び２．３％の放出の溶解結果を示した。

【0140】

図９は、サゾール（合成）ワックス及び様々なレベルの疎水性シリカでコーティングされたイブプロフェンの放出データを示している。図１０もまた、より高濃度のシリカ（１０．０％ｗ／ｗまで）が、より低濃度のシリカよりも、溶解試験においてより遅い放出速度をもたらし、したがって、コーティングを維持するのに有効であったことを示している。具体的には、５分の試験期間中、１０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェン（すなわち、合成ワックスでコーティングされたイブプロフェン）は、５分後に２．８％の放出を示したが、０．０％ｗ／ｗのアエロジルを含む機能性コーティングされたイブプロフェンは８．５％の放出を示す。中間レベルのアエロジル（すなわち１．５％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、及び５．０％ｗ／ｗ）を含む機能性コーティングされたイブプロフェンは、５分後にそれぞれ４．３％の放出、３．６％の放出、及び２．４％の放出の溶解結果を示した。

【0141】

＜空気混和を最小限にする例＞
空気混和を最小限にすることにおけるテルペン及び／又はテルピノールを含む化合物の有効性は、一部は、医薬懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径を経時的に測定することによって決定することができる。その化合物が有効である場合、懸濁液の空気混和は十分に低くなり、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的に一定のままであるか、又はほとんど低下しない。有効でない場合は、懸濁液の空気混和は所望するよりも高く、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径は、経時的により実質的に低下する可能性がある。懸濁液の空気混和の程度は、混合容器内の泡の高さの測定により判定される。機能性コーティングされた粒子の粒径は、レーザー回折、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ等の粒子分析器、又は微粒子を分析するための任意の他の適切な手段を使用して測定され得る。

【実施例7】

【0142】

様々なレベルのリモネン、オレンジ香味料、及びストロベリー香味料を含有するマトリックス溶液／懸濁液中にコーティングされたイブプロフェンを混合することにより、一連の懸濁混合物を製造した。これらの懸濁液からの泡の高さは、それぞれ表７、表８、及び表９にまとめられている。

【0143】

【表7】

【0144】

【表8】

【0145】

【表9】

【0146】

表７及び表８中の結果は、０．１５％ｗ／ｗ以上のレベルでのリモネン及びオレンジ香味料の添加が空気混和を最小にすることを示している。ストロベリー（表９）については、これも空気混和を減少させたが、同じ程度ではなかった。

【実施例8】

【0147】

図１０、図１１、及び図１２は、様々な濃度の液体オレンジ香味料を含む医薬懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径（それぞれｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０）の低下を示す。そのｄ１０で表される粒径は、所定の体積の試料中の粒子の１０パーセントが所定の粒径未満であることを意味する。したがって、ｄ５０粒径は、所定の体積の試料中の粒子の５０パーセントが所定の粒径未満であることを表し、ｄ９０粒径は、所定の体積の試料中の粒子の９０パーセントが所定の粒径未満であることを表す。具体的には、図１０～図１２は、低剪断混合で６時間までの期間にわたって保持された、疎水性コーティングされたイブプロフェン並びに０．０％、０．１５％、０．４５％、及び０．６０％ｗ／ｗを含む濃度の液体オレンジ香味料を含有する懸濁製剤の試験結果を示している。

【0148】

０．４５％ｗ／ｗまでのオレンジ香味料の濃度において（０．１５％ｗ／ｗを含む）、最初の２時間の「処理ウィンドウ」内のｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径の低下は、いずれの液体香味料も含まない（０％液体香味料）、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む医薬懸濁液のものと非常に類似している。しかし、０．６％ｗ／ｗの液体オレンジ香味料の濃度において、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングは容易に除去され、粒径の急速な低下が観察される。更に、０．３％ｗ／ｗの液体オレンジ香味料濃度において、懸濁液の空気混和は十分に低く、コーティングされたイブプロフェンのコーティングに対する損傷は、あったとしてもほとんどなく、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径の低下は最小限のみであった。

【実施例9】

【0149】

図１３、図１４、及び図１５は、一部の液体香味料に存在する特定の成分であるリモネンについて、疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径のそれぞれの低下に関するデータを提供している。これらの試験は、懸濁液中の疎水性コーティングされたイブプロフェンに対する、液体香味料の特定の成分であるリモネンの作用を調べるために行った。図に示されるリモネンの濃度は、液体香味料が使用される場合に存在するであろうリモネンの濃度よりも著しく高いことに留意されたい。図１３～図１５において、純粋なリモネンを０．２５％ｗ／ｗ、０．４５％ｗ／ｗ、及び０．７５％ｗ／ｗの濃度で使用し、２４時間の期間にわたり試験した。全ての３つの図にわたって示されている通り、０．２５％ｗ／ｗのリモネン濃度は、０．４５％ｗ／ｗ及び０．７５％ｗ／ｗのリモネン濃度よりも、疎水性コーティングされたイブプロフェン粒径のコーティングに対してはるかに少ない有害な効果を有していた。更に、０．２５％ｗ／ｗのリモネンで試験した医薬懸濁液は、十分に低い量の空気混和を含んでいた。したがって、これらの試験は、図１０～図１２において試験した液体オレンジ香味料のリモネンが、医薬懸濁液の空気混和を最小にすること、及びその後、比較的多い量及び／又は比較的長い曝露時間で、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングを浸食することを少なくとも部分的に担っていることを確認するものである。

【実施例10】

【0150】

図１６は、２つの異なる液体香味料であるストロベリー及びオレンジの試験データを示している。疎水性コーティングされたイブプロフェンのｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径をストロベリー液体香味料及びオレンジ液体香味料の両方について試験した。ストロベリー及びオレンジ液体香味料の両方がリモネンを含む。図に示されている通り、両方の香味料は、疎水性コーティングされたイブプロフェン粒径に関して同様に作用する。ｄ１０粒子試料は、試験の最初の２時間以内にｄ５０及びｄ９０粒径試料よりも多くの量の粒径低下を示した。ｄ５０及びｄ９０粒径試料は、同じ２時間の期間内で、より少ない粒径低下を示した。しかし、この観察は、以前に検討した実施例のｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０粒径のデータと一致している。

【0151】

加えて、疎水性コーティングされたＡＰＩ（イブプロフェン）粒子の粒径が低下するにつれて、５μｍ～２０μｍの粒径を含む粒子の別の集団が現れ、時間とともに増加することが、全ての試験において観察された。これらの粒子は、剪断力に起因するコーティングの浸食の前に、変形した連続的なコーティング材料内に埋め込まれた非変形性コーティング材料粒子であると考えられる。したがって、コーティングが浸食され、疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径が低下するにつれて、これらのより小さい粒子の集団サイズは、これらをとり囲む変形したコーティング材料が浸食されるにつれて増加し、これらの非変形性粒子が、疎水性コーティングされたイブプロフェンから放出される。

【0152】

全体として、これらの試験は、疎水性コーティングされたイブプロフェンを含む医薬懸濁液に添加するテルペンであるリモネンの量を最適化することによって、懸濁液中の空気混和の量を最小にして、下流の処理を可能にすることができると同時に、疎水性コーティングされたイブプロフェンのコーティングに対して悪影響を有しないことを示している（疎水性コーティングされたイブプロフェンの粒径により決定される通り。）

【0153】

水溶性賦形剤を用いた及び用いないコーティング
本出願人らは、コーティングされたＡＰＩが、カルナウバワックス及びヒドロキシプロピルセルロース（すなわち可溶性賦形剤）でのコーティングに対して、カルナウバワックス単独の第１のコーティングを用いたほうが良好であるかどうかも試験した。これらの試験は、可溶性コーティング賦形剤を用いずに、良好なイブプロフェン粒子が製造されることを示した。これらの試験のときに、コーティングプロセスを補助するためのコーティング媒体としてＣｅｌｌｅｔｓ ３５０を使用した。

【0154】

コーティングされたイブプロフェンのバッチを、以下の通りＬａｂＲＡＭ音響ミキサーで、３段階で製造した。（１）第１の段階の混合について、１４ｇの予め篩い分けられた７５～２５０μｍのイブプロフェンＡＰＩ、１．８２ｇのカルナウバワックス（コーティングポリマーとして使用される）、及び１０．３６ｇのＣｅｌｌｅｔｓ ３５０微結晶セルロース（コーティング媒体として使用される）を１２５ｍｌのプラスチック容器に入れた。バッチＺ３７０３／１３６／０７及び０９については、０．５ｇの水溶性賦形剤である微粒子化されたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＳＬも添加した。次いで、コーティングを８８Ｇの加速度で１５分間行った。（２）第１のコーティング段階の完了後、追加の１．８２のカルナウバワックスを混合容器に添加し、適用可能な場合は（バッチＺ３７０３／１３６／０７及び０９）、微粒子化されたＨＰＣ ＳＳＬの別の０．５ｇのアリコートを添加した。次にコーティングを８８Ｇで更に１５分間再開した（第２のコーティング段階）。（３）第２のコーティング段階の完了後、１ｇの疎水性シリカ（アエロジルＲ９７２）をその混合物に流動助剤として添加した。次にコーティングを８８Ｇで更に１分間再開した。（４）コーティング後、中間生成物を＜２５０μｍに後篩い分けし、篩い分けされた後のコーティングされたＡＰＩを顕微鏡下で分析して、達成されたコーティングのレベルを決定した。下の表１０は、顕微鏡試験からのコーティングの判定を示している。

【0155】

【表10】

【0156】

加えて、図１９Ａ～図１９Ｂ、図２０Ａ～図２０Ｂ、図２１Ａ～図２１Ｂ、及び図２２Ａ～図２２Ｂは、それぞれバッチＺ３７０３／１３６／０７、Ｚ３７０３／１３６／０９、Ｚ３７０３／１３６／１０、及びＺ３７０３／１３６／１２のＳＥＭ画像を示している。水溶性賦形剤ＨＰＣを用いて及び用いずに製造された同等のバッチの顕微鏡分析は、水溶性材料の存在がコーティング性能の向上をもたらさないことを実証した。逆に、ＨＰＣを用いずに製造されたバッチは、コーティングのレベルの向上を有することが観察され、ＡＰＩの表面に対するポリマー変形の増大が観察され、結合していないコーティング材料のレベルが低下した。したがって、水溶性材料を用いないコーティングプロセスは、水溶性賦形剤を用いて製造されたバッチと比較してプロセスの改善になると結論付けられた。

【0157】

コーティング媒体を用いたコーティング及び用いないコーティング
本出願人らは、コーティング媒体を用いて及び用いずにイブプロフェンをコーティングすることも試験した。コーティングの質は、コーティングされた粒子からの５分にわたるイブプロフェンのパーセント放出についての溶解試験により判定した。試験は、コーティング媒体の使用がコーティングに関して利益をもたらさないことを示していた。加えて、それは、より低い収率をもたらした。

【0158】

コーティングされたイブプロフェンのバッチを以下の通りＲＡＭ２音響ミキサーで、２段階で製造した。

【0159】

バッチＺ４５９２／７３／０４及び０９：第１の段階のコーティング（２０１．８１ｇのバッチサイズで行った）について、４８％ｗ／ｗの予め篩い分けられた＞７５μｍのイブプロフェンＡＰＩ、３５％ｗ／ｗのＣｅｌｌｅｔｓ ３５０微結晶セルロース（コーティング媒体として使用した）、及び１６％ｗ／ｗのコーティングポリマー（バッチＺ４５９２／７３／０４にはカルナウバワックス及びＺ４５９２／７３／０９にはサゾールワックス）を５３０ｍｌのステンレスのジャケット付き内側容器に添加した。次に、温度制御を施すために使用される水冷却を用いて、コーティングを８５Ｇの加速度で１０分間、指定の混合温度設定点（Ｚ４５９２／７３／０４には５３℃及びＺ４５９２／７３／０９には４７℃）で行った。第１のコーティング段階の完了後、１％ｗ／ｗ疎水性シリカ（アエロジルＲ９７２）をその混合物に流動助剤として添加した。次にコーティングを８０Ｇの加速度で３０秒間再開した。コーティングの後、中間生成物を７５～２５０μｍに後篩い分けし、後篩い分けされたコーティングされたＡＰＩを溶解試験によって分析して、達成されたコーティングのレベルを決定した。

【0160】

バッチＺ４５９２／７３／１６及び１９： 第１のコーティング段階について（バッチＺ４５９２／７３／１６及びＺ４５９２／７３／１９について、それぞれ１９３．１９ｇ及び１４０．６７ｇのバッチサイズで行った）、７７．８７％ｗ／ｗの予め篩い分けられた＞７５μｍのイブプロフェンＡＰＩ及び２１．１３％ｗ／ｗのコーティングポリマー（バッチＺ４５９２／７３／１６にはサゾールワックス及びＺ４５９２／７３／１９にはカルナウバワックス）を５３０ｍｌのステンレスのジャケット付き内側容器に添加した。次いで、温度制御を施すために使用される水冷却を用いて、コーティングを９７Ｇ（Ｚ４５９２／７３／１６）及び９８Ｇ（Ｚ４５９２／７３／１９）の加速度で２０分間、指定の混合温度設定点（Ｚ４５９２／７３／１６には４７℃及びＺ４５９２／７３／１９には５６℃）で行った。第１のコーティング段階の完了後、１％ｗ／ｗの疎水性シリカ（アエロジルＲ９７２）をその混合物に流動助剤として添加した。次に混合を８０Ｇの加速度で３０秒間再開した。コーティング後、中間生成物を７５～２５０μｍに後篩い分けし、後篩い分けされたコーティングされたＡＰＩを溶解試験により分析して、達成されたコーティングのレベルを決定した。下の表１１は、これらの試験の結果を示している。加えて、コーティング（すなわち粉砕）媒体を用いて及び用いずに製造されたコーティングされたイブプロフェンの溶解結果を図２３に示す。

【0161】

【表11】

【0162】

コーティング媒体を用いて及び用いずに、かつ２つの異なるコーティングポリマーを使用して製造されたコーティングされたイブプロフェンの溶解結果は、全てのバッチについて同様の放出速度を示し、全ての時点の結果は測定技術変動の限度内であった。したがって、全てのバッチについて同様のレベルのコーティングが達成され、コーティング媒体はコーティングプロセスに対して改善をもたらさないと結論付けることができる。コーティングされたＡＰＩを後篩い分けした後に得られた７５～２５０μｍのコーティングされたＡＰＩの収率は、コーティング媒体を用いずに製造されたバッチでの著しい増加を示す。したがって、コーティング媒体を用いないコーティングプロセスは、コーティング媒体を用いて製造されたバッチと比較してプロセスの改善になると結論付けられた。

【0163】

溶解の測定
低容量溶解（ＬＶＤ）５分プロファイル
活性医薬成分（ＡＰＩ）原料及びコーティングされたＡＰＩ材料の低容量溶解を決定するために使用される分析方法を下記に記載する。その方法は、ｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ｗ／ｖのＳＤＳを溶解媒体として用い、５ｍｍの光路長を使用して、７５ｒｐｍで、Ｐｉｏｎ社のＲａｉｎｂｏｗ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＲＤＤＭ）及びＭｉｎｉ－Ｂａｔｈ（ＭＢ８）を用いる。光路長及び溶解媒体はＡＰＩの特性に応じて変わる。分析は、第二次導関数によるＵＶ検出を用いた、Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを使用する光ファイバーＵＶ検出によるものであり、ソフトウェア内で、ＡＰＩの発色団及びそのスペクトル応答に応じて変わる。２７７～２８７ｎｍのＵＶ検出範囲をイブプロフェンについて設定した。５点較正曲線をＰｉｏｎ社のソフトウェア上で構成する。秤量したＡＰＩ参照標準の量はＡＰＩに左右される。以下はイブプロフェンの例である。

【0164】

較正点１：１５．０ｍｇ（１４．３～１５．７ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ２０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、少なくとも５分間超音波処理して完全に溶解する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点１作業標準溶液（濃度：およそ０．１５ｍｇ／ｍＬ）である。

【0165】

較正点２：２０．０ｍｇ（１９．０～２１．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ２０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、少なくとも５分間超音波処理して完全に溶解する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点２作業標準溶液（濃度：およそ０．２０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0166】

較正点３：３０．０ｍｇ（２８．５～３１．５ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ２０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、少なくとも５分間超音波処理して完全に溶解する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点３作業標準溶液（濃度：およそ０．３０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0167】

較正点４：４０．０ｍｇ（３８．０～４２．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ２０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、少なくとも５分間超音波処理して完全に溶解する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点４作業標準溶液（濃度：およそ０．４０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0168】

較正点５：６０．０ｍｇ（５７．０～６３．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ２０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、少なくとも５分間超音波処理して完全に溶解する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点５作業標準溶液（濃度：およそ０．６０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0169】

＜試料分析＞
イブプロフェン原料：６つの試料を分析する。各試料について、４０ｍｇ±１．０％のイブプロフェン原料をＰｉｏｎ社の低容量溶解容器に正確に秤量する。６つの容器の平均試料質量を機器の効力の計算に使用する。

【0170】

コーティングされたイブプロフェン材料：６つの試料を分析する。各試料について、５０ｍｇ^＊±１．０％のイブプロフェンのコーティングされた材料をＰｉｏｎ社の低容量溶解容器に正確に秤量する。６つの容器の平均試料質量を機器の効力の計算に使用する。（^＊必要に応じて、コーティングされたＡＰＩの効力について調整された５０ｍｇのコーティングされた材料。）

【0171】

各試験の実施について、交互の１０ｍｌの溶解媒体添加及び磁気撹拌機開始は、各溶解容器条件を一定に保ち続けて実施しなければならない。必要に応じて選択することができる指定の時点及び間隔で、試料を光ファイバーＵＶ検出によって自動的に分析する。６つのプローブは、容器内のＡＰＩの吸光度を測定し、較正曲線に基づいて、％薬物溶解を決定する。１００％薬物溶解は、約４ｍｇ／ｍＬの最終溶液濃度に等しい。

【0172】

＜低容量溶解（ＬＶＤ）６０分プロファイル＞
以下の分析方法を使用して、ＡＰＩ原料及びコーティングされたＡＰＩ材料の低容量溶解を決定する。この方法は、ｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ｗ／ｖのＳＤＳを溶解媒体として用いて、７５ｒｐｍで、Ｐｉｏｎ社のＲａｉｎｂｏｗ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＲＤＤＭ）及びＭｉｎｉ－Ｂａｔｈ（ＭＢ８）を用いる。分析は、２ｍｍの光路長を使用し、第二次導関数の下でのＵＶ検出を用いた、Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを使用する光ファイバーＵＶ検出による。光路長、溶解媒体及び波長範囲は、ＡＰＩ特性に応じて変わる。２７７～２８７ｎｍのＵＶ検出範囲をイブプロフェンに対して設定した。５点較正曲線をＰｉｏｎ社のソフトウェアに対して設定する。秤量したＡＰＩ参照標準の量はそのＡＰＩに応じて変わる。以下はイブプロフェンの例である。

【0173】

較正点１：４０．０ｍｇ（３８．０～４２．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点１作業標準溶液（濃度：およそ０．４ｍｇ／ｍＬ）である。

【0174】

較正点２：１００．０ｍｇ（９５．０～１０５．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点２作業標準溶液（濃度：およそ１．０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0175】

較正点３：３００．０ｍｇ（２８５．０～３１５．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点３作業標準溶液（濃度：およそ３．０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0176】

較正点４：４００．０ｍｇ（３８０．０～４２０．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点４作業標準溶液（濃度：およそ４．０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0177】

較正点５：４４０．０ｍｇ（４１８．０～４６２．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する（この標準溶液は、全てのイブプロフェンを溶解するのにわずかな加熱を必要とし得る）。必要に応じて溶液を室温に平衡化し、溶解媒体で容積まで希釈し、十分に混合する。これは較正点５作業標準溶液（濃度：およそ４．４ｍｇ／ｍＬ）である。

【0178】

＜試料分析＞
イブプロフェン原料：６つの試料を分析する。各試料について、４０ｍｇ±１．０％のイブプロフェン原料をＰｉｏｎ社の低容量溶解容器に正確に秤量する。６つの容器の平均試料質量を、機器の効力の計算に使用する。

【0179】

イブプロフェンのコーティングされた材料：６つの試料を分析する。各試料について、５０ｍｇ^＊±１．０％のイブプロフェンのコーティングされた材料をＰｉｏｎ社の低容量溶解容器に正確に秤量する。６つの容器の平均試料質量を、機器の効力の計算に使用する。（^＊必要に応じて、コーティングされたＡＰＩの効力について調整された５０ｍｇのコーティングされた材料。）

【0180】

この方法は、１００％溶解までの材料の完全放出までの完全プロファイルを可能にする。各試験の実施について、交互の１０ｍｌの溶解媒体添加及び磁気撹拌機開始は、各溶解容器条件を一定にするために行われなければならない。必要に応じて指定の時点及び選択され得る間隔で、試料を光ファイバーＵＶ検出により自動的に分析する。６つのプローブは、容器内のＡＰＩの吸光度を測定し、較正曲線に基づいて％薬物溶解を決定する。１００％薬物溶解は、約４ｍｇ／ｍＬの最終溶液濃度に等しい。

【0181】

＜中容量溶解（ＭＶＤ）６０分プロファイル＞
この分析方法を使用して、凍結乾燥させた完成製品の中容量溶解（mid-volume dissolution）を決定する。方法はＤｉｓｔｅｋ社のｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｋｉｔを用いる。この方法は、ｐＨ７．２リン酸緩衝液を溶解媒体として用いて、７５ｒｐｍで、Ｐｉｏｎ社のＲａｉｎｂｏｗ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＲＤＤＭ）を使用する。分析は、２ｍｍの光路長を使用して、第二次導関数によるＵＶ検出を用いた、Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを使用する光ファイバーＵＶ検出による。光路長、溶解媒体、及び波長範囲は、ＡＰＩ特性に依存して変わる。２７５～２８５ｎｍのＵＶ検出範囲をイブプロフェンについて設定した。５点較正曲線をＰｉｏｎ社のソフトウェアで構成する。秤量されるＡＰＩ参照標準の量はそのＡＰＩに左右される。以下はイブプロフェンの例である。

【0182】

較正点１：４０．０ｍｇ（３８．０～４２．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点１作業標準溶液（濃度：およそ０．４ｍｇ／ｍＬ）である。

【0183】

較正点２：１００．０ｍｇ（９５．０～１０５．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点２作業標準溶液（濃度：およそ１．０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0184】

較正点３：３００．０ｍｇ（２８５．０～３１５．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点３作業標準溶液（濃度：およそ３．０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0185】

較正点４：４００．０ｍｇ（３８０．０～４２０．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点４作業標準溶液（濃度：およそ４．０ｍｇ／ｍＬ）である。

【0186】

較正点５：４４０．０ｍｇ（４１８．０～４６２．０ｍｇ）のイブプロフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する（この標準溶液は、全てのイブプロフェンを溶解するのにわずかな加熱を必要とし得る）。必要に応じて、溶液を室温に平衡化し、溶解媒体で容積まで希釈し、十分に混合する。これは較正点５作業標準溶液（濃度：およそ４．４ｍｇ／ｍＬ）である。

【0187】

＜試料分析＞
ＵＳＰ＜７１１＞の通り、非反応性材料の小さなゆるく結合した小片、例えば、螺旋状ワイヤー上での数回転以下を、それがなければ浮く凍結乾燥錠剤に付着させることができる。６つの溶解容器の各々に１つの凍結乾燥錠剤を入れる。その６つのプローブは容器内のＡＰＩの吸光度を測定し、較正曲線に基づいて％薬物溶解を決定する。

【0188】

＜溶解例１：低容量５分溶解試験による、イブプロフェン原料及びコーティングされたイブプロフェン原料の比較＞
コーティングされたイブプロフェンとコーティングされていないイブプロフェン原料について、５分にわたる低容量溶解試験においてイブプロフェンの％放出を比較することによって、凍結乾燥した錠剤中のイブプロフェンを味覚マスキングするためのコーティングプロセスの有効性の判定を行う。

【0189】

コーティングする前に、コーティングされていないイブプロフェンを篩い分けた。そのＡＰＩを、共振音響混合（ＲＡＭ ＩＩスケール）製造プロセスを使用してコーティングし、コーティング後に篩い分けた。６０分で８５％以上の放出であるＵＳＰ＜７１１＞及びＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３基準に準拠する溶解要件に準拠し続けながら味覚マスキング特性を有する、投与量強度２００ｍｇ、１００ｍｇ、及び５０ｍｇの凍結乾燥錠剤の製造に、篩い分けられたコーティングされたイブプロフェンを使用した。試験したフリーズドライ錠剤の組成を下の表１２に示す。

【0190】

【表12】

【0191】

示した全てのイブプロフェン溶解データは、２００ｍｇの投与量強度組成物によるものである。

【0192】

試料分析：イブプロフェン原料：４０ｍｇのイブプロフェン原料を各試料バイアルに正確に秤量し、１０ｍｌのｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ｗ／ｖのＳＤＳを３０秒の間隔で添加した。Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを用いた試験の実施。較正曲線に基づく％溶解の自動計算。イブプロフェンのコーティングされた材料：５０ｍｇのイブプロフェンのコーティングされた材料を各試料バイアルに正確に秤量し、１０ｍｌのｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ｗ／ｖのＳＤＳを３０秒の間隔で添加した。Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを用いた試験実施。較正曲線に基づく％溶解の自動計算。

【0193】

両方の実験についての％イブプロフェン溶解結果を表１３に詳しく示す。この方法は、使用するプローブ先端のサイズゆえに、２５％薬物溶解の検出上限を有する。２５％を超える結果は＞２５％と報告する。イブプロフェン原料は自由に溶解することができ、３０秒の時点で、この方法の最大定量可能値（２５％）に到達した。次に、これは、残りの時点のあいだ一定のままである。コーティングがＡＰＩの即時溶解を防止しているので、コーティングされたイブプロフェン材料は、より遅いプロファイルを有する。３０秒において、イブプロフェン原料の＞２５％と比較して、わずか２．８％のイブプロフェンが放出される。これは著しい差である。２分の時点で、コーティングされたイブプロフェンは、１１％の溶解で、依然として著しく少なく溶解する。５分までに、コーティングされたイブプロフェンも２５％のこの方法の最大定量可能閾値に到達した。このデータは図２４に表した。

【0194】

【表13】

【0195】

遅延放出は、コーティング製造の有効性を示している。その差は著しく、イブプロフェンＡＰＩの味のマスキングを示す。提案されている仕様は、コーティングされた材料が＜２５％の薬物放出になることである。低容量溶解試験の結果は、コーティングされたイブプロフェンからの最初の５分以内での原薬の＜２５％の遅延放出を明らかに示した。対照的に、コーティングされていないイブプロフェンは、３０秒以内に原薬の迅速な放出を示した。原薬の％放出の著しい差は、イブプロフェンの味をマスキングするためのコーティングプロセスの有効性を示している。

【0196】

一部の実施形態では、本明細書で開示されているコーティングされたＡＰＩは、５分後に約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、又は約１５％以下の薬物放出の低容量５分溶解試験結果を有する。

【0197】

＜溶解例２：低容量６０分溶解試験によるイブプロフェン原料及びコーティングされたイブプロフェン原料の比較＞
コーティング効率のより詳細な判定を行うために、溶解例１のコーティングされたイブプロフェンバッチは、６０分にわたる低容量溶解（ＬＶＤ）を使用する追加の評価を受けた。

【0198】

試料分析：コーティングされた材料：５０ｍｇのコーティングされたイブプロフェン材料を各試料バイアルに正確に秤量し、１０ｍｌのｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ｗ／ｖのＳＤＳを３０秒の間隔で添加した。Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを用いた試験を実施。較正曲線に基づく％溶解の自動計算。コーティングされたイブプロフェンＡＰＩについての実験の％薬物溶解結果を表１４に詳細に示す。この方法はもはや、５分の試験について記載されたような２５％の検出上限による制限はない。代わりに、約１００％の溶解が達成されるまで、プロファイルを６０分にわたって正確にモニタリングすることができる。ソフトウェアは、この実験のために指定されたのと同数の時点での％薬物溶解を記録することができるが、以下の時点、２、５、１５、３０、４５及び６０分が、報告するのに最も適当であると考えられた。注：原料イブプロフェンは、約２分までに１００％溶解に到達する。コーティングされたイブプロフェン材料は、コーティングがＡＰＩの即時溶解を防止しているので、より遅いプロファイルを有する。２分の時点で、コーティングされたＡＰＩは、６％溶解で、依然として著しく少なく溶解する。次いでプロファイルは低速放出軌道をたどり続け、６０分で９５％放出を達成した。コーティングされた材料のＬＶＤは、味のマスキングを示す、１５分までの低速放出プロファイルを示した。このデータは、±５％のエラーバーとともに図２５及び表１４に示されている。

【0199】

【表14】

【0200】

データは、味のマスキングの証拠である、コーティングされた材料の低速放出プロファイルを示している。遅延放出は、コーティング製造の有効性の結果である。提案される仕様は、コーティングされた材料が１５分において７０％以下の薬物放出になることである。

【0201】

一部の実施形態では、本明細書で開示されるコーティングされたＡＰＩは、１５分後に約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、又は約６０％、又は約５５％、又は約５０％又は約４５％以下の低容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示されるコーティングされたＡＰＩは、３０分後に約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、又は約７０％以下の低容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示されるコーティングされたＡＰＩは、４５分後に約９５％、約９０％、約８５％、又は約８０％以下の低容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示されるコーティングされたＡＰＩは、６０分後に約９９％、約９８％、約９５％、又は約９０％以下の低容量６０分溶解試験結果を有する。

【0202】

＜溶解例３：中容量６０分溶解試験によるイブプロフェンのコーティングされたイブプロフェン材料及び完成製品の比較＞
次いで、コーティングされたイブプロフェンを、完成製品単位をもたらす剤形製造プロセスから取り出す。コーティングされたＡＰＩの６０分プロファイルに基づく追加の方法である中容量溶解（ＭＶＤ）は、コーティングされたＡＰＩの溶解プロファイルを得られた完成製品単位と直接比較することができるように開発された。これは、ＡＰＩのコーティングされた特性と、完成製品ＯＤＴ内のコーティングされた特性との直接比較を可能にする。

【0203】

次に、溶解例１（表１２）からのイブプロフェン２００ｍｇ完成製品のＭＶＤデータ及びそれぞれのコーティングされたイブプロフェンからのＬＶＤデータを図２６のように重ねることができる。（注：コーティングされていない材料は、約５分以内に約８０％の完全放出を達成する）。これらのデータによってわかる通り、イブプロフェン完成製品は、先行するコーティングされたイブプロフェンと十分に一致している低速放出プロファイルを有する。完成製品は、報告された時点、すなわち２、５、１５、３０、４５、及び６０分の各々において、コーティングされたイブプロフェンの±５％以内の％薬物放出の値を有する。完成製品の低速放出は、コーティングされたイブプロフェンが製造プロセス中にその完全性を維持し、かつ味がマスキングされた完成製品単位を作り出す証拠である。提案される仕様：ＬＶＤ及びＭＶＤの両方について１５分における７０％未満の薬物放出は、味のマスキングの達成を示している。

【0204】

【表15】

【0205】

一部の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、１５分後に約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、又は約５５％、又は約５０％又は約５０％、又は約４５％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、３０分後に約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、又は約７０％以下の中容量６０分溶解試験（mid volume 60-minute dissolution test）の結果を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、４５分後に約９５％、約９０％、約８５％、又は約８０％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する。一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、６０分後に約９９％、約９８％、約９５％、又は約９０％以下の中容量６０分溶解試験結果を有する。

【0206】

＜溶解例４（ＡＰＩとしてのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ））＞
この分析方法は、アセトアミノフェン原料及びコーティングされたアセトアミノフェン材料の低容量溶解を決定するために使用される。その方法は、ｐＨ７．２リン酸緩衝液中０．０１％ｗ／ｖのＳＤＳを溶解媒体として用い、５０ｒｐｍで、Ｐｉｏｎ社のＲａｉｎｂｏｗ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＲＤＤＭ）及びＭｉｎｉ－Ｂａｔｈ（ＭＢ８）を用いる。分析は、２ｍｍの光路長を使用し、第二次導関数による、３２０～３３０ｎｍのＵＶ検出範囲を用いた、Ｐｉｏｎ社のμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを使用する光ファイバーＵＶ検出による。

【0207】

以下は、この例のための作業標準５点較正曲線の作成である。較正点１：５０．０ｍｇのアセトアミノフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点１作業標準溶液（濃度：およそ０．５ｍｇ／ｍＬ）である。較正点２：１００．０ｍｇのアセトアミノフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点２作業標準溶液（濃度：およそ１．０ｍｇ／ｍＬ）である。較正点３：２００．０ｍｇのアセトアミノフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点３作業標準溶液（濃度：およそ２．０ｍｇ／ｍＬ）である。較正点４：５００．０ｍｇのアセトアミノフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する。十分に混合しながら溶解媒体で容積まで希釈する。これは較正点４作業標準溶液（濃度：およそ５．０ｍｇ／ｍＬ）である。較正点５：５５０．０ｍｇのアセトアミノフェン参照標準を１００ｍＬのメスフラスコに正確に秤量する。およそ８０ｍＬの溶解媒体中に溶解し、完全に溶解するまで超音波処理する（この標準溶液は、全てのアセトアミノフェンを溶解するのにわずかな加熱を必要とし得る）。必要に応じて、溶液を室温に平衡化し、溶解媒体で容積まで希釈し、十分に混合する。これは較正点５作業標準溶液（濃度：およそ５．５ｍｇ／ｍＬ）である。

【0208】

＜試料分析＞
アセトアミノフェン原料：６つの試料を分析する。各試料について、１００ｍｇのアセトアミノフェン原料をＰｉｏｎ社の低容量溶解容器に正確に秤量する。各容器に対する個々のソフトウェア効力を実験の開始時に、ＤｉｓｓｏＰＲＯソフトウェアに入力する。

【0209】

アセトアミノフェンのコーティングされた材料：アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）を７５μｍ及び２５０μｍメッシュに通して予め篩い分けて、微粒子及び大型の粒子も除去した。それをカルナウバワックス及び疎水性シリカでコーティングした。コーティングされたＡＰＡＰ材料の組成は以下の通りである。

【0210】

【表16】

【0211】

６つの試料を分析する。各試料について、１２５ｍｇのコーティングされたアセトアミノフェン材料をＰｉｏｎ社の低容量溶解容器に正確に秤量する。各容器の個々のソフトウェア効力を試験の開始時にＤｉｓｓｏＰＲＯソフトウェアに入力する。

【0212】

ＡＰＡＰ原料及びコーティングされたＡＰＡＰを３０分の期間にわたり判定した。ＡＰＡＰ原料は、容易に溶解し、最初の２分以内に１００％を超える平衡点に到達する。コーティングされたＡＰＡＰは、共振音響混合製造プロセスを使用するベンチ規模の操作でコーティングを受けた。コーティングされたＡＰＡＰ材料の溶解結果は、それぞれのコーティングされていない原料よりも著しく遅い％薬物放出プロファイルを示した。このプロファイルは、３０分間で１５％未満の薬物溶解で遅いままであり、この期間にわたって低速放出プロファイルを示す。この低速放出プロファイルは、コーティングの成功の達成及びＡＰＩが容易に溶解することの防止、したがって、味がマスキングされたＡＰＩを示している。下の表１６及び図２７は、ＡＰＡＰのコーティングについて達成された著しく低下した溶解プロファイルを示す。

【0213】

【表17】

【0214】

追加の定義
他に定義がされない限り、本明細書で使用される全ての専門用語、注釈並びに他の技術及び科学用語又は学術用語は、特許請求される主題が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図する。一部の場合、一般的に理解される意味を有する用語は、明確性及び／又は素早い参照のために本明細書で定義され、本明細書にそのような定義を含めることは、必ずしも当技術分野で一般的に理解されるものとの実質的な差異を表すと解釈されるべきでない。

【0215】

本明細書における「約」値又はパラメーターへの言及は、その値又はパラメーター自体に向けられた変動を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。加えて、一連の値又はパラメーターが後に続くフレーズ「未満」、「超」、「最大でも」、「少なくとも」、「以下」、「以上」、又は他の同様のフレーズへの言及は、フレーズを一連の値又はパラメーター内の各値又はパラメーターに当てはめることを意図する。例えば、層が少なくとも約５ｃｍ、約１０ｃｍ、又は約１５ｃｍの厚みを有するという記述は、層が少なくとも約５ｃｍ、少なくとも約１０ｃｍ、又は少なくとも約１５ｃｍの厚みを有することを意味することを意図する。

【0216】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、複数形も含むことを意図する。用語「及び／又は」は、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の関連する列挙された項目のありとあらゆる可能な組合せを指し、包含することも理解されるべきである。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び／又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、記述された特徴、整数、工程、操作、要素、成分、及び／又は単位の存在を明示するが、１つ又は複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、単位、及び／又はこれらの群の存在又は追加を排除しないことが更に理解されるべきである。

【0217】

この出願は、いくつかの数値範囲を本文及び図において開示する。この開示は開示される数値範囲全体で実施することができるので、正確な範囲限界が本明細書に逐語的に記述されていないが、開示される数値範囲は、終点を含む開示される数値範囲内の任意の範囲又は値を本質的に支持する。

【0218】

上記の記載は、当業者が本開示を作製し、使用することができるように提示され、特定の適用及びその要件の文脈で提供される。好ましい実施形態に対する様々な改変が当業者に容易に明らかであり、本明細書で定義される一般原理は、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく他の実施形態及び適用に当てはめることができる。したがって、この開示は、示された実施形態に限定されることを意図しないが、本明細書で開示された原理及び特徴と一致する最も広い範囲を受ける。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図4-4】

【図4-5】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【国際調査報告】