特表 2023-536053 イトヒメハギの乾燥根の抽出物を含有する組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-23

(54)【発明の名称】イトヒメハギの乾燥根の抽出物を含有する組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/69 20060101AFI20230816BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230816BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230816BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230816BHJP

【ＦＩ】

A61K36/69

A61P25/24

A61K47/02

A61K9/48

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023502736

(86)(22)【出願日】2021-04-09

(85)【翻訳文提出日】2023-03-07

(86)【国際出願番号】 US2021026676

(87)【国際公開番号】W WO2022019967

(87)【国際公開日】2022-01-27

(31)【優先権主張番号】16/936,032

(32)【優先日】2020-07-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523013411

【氏名又は名称】バイオライト インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢｉｏＬｉｔｅ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110003214

【氏名又は名称】弁理士法人服部国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チ－シン リチャード キング

(72)【発明者】

【氏名】シェン－ミン ウー

(72)【発明者】

【氏名】ホワード ドゥーン

(72)【発明者】

【氏名】ツン－シャン ジャング

【テーマコード（参考）】

4C076

4C088

【Ｆターム（参考）】

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD29

4C076DD41

4C088AB54

4C088AC11

4C088BA10

4C088CA06

4C088CA14

4C088MA52

4C088NA14

4C088ZA12

(57)【要約】

【課題】イトヒメハギの乾燥根の抽出物を含有する組成物、及び、大うつ病性障害を治療する方法を提供する。
【解決手段】本発明は、オンジ（イトヒメハギの乾燥根）抽出物（ＰＤＣ－１４２１）を含有する組成物を対象に経口投与することにより、大うつ病性障害を治療する方法に関する。ＰＤＣ－１４２１の固体剤形をゼラチンカプセルに調製することができる。健康なボランティアにおけるＰＤＣ－１４２１の経口投与は、３８０ｍｇ～３８００ｍｇの１日用量について安全であり、十分に許容された。組成物は少なくとも２５日間にわたって慢性的に投与することができる。１日用量は、１日１回、１日２回、または１日３回投与され、各用量は植物抽出物３８０～７６０ｍｇである。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とする対象に、１日用量３８０～３８００ｍｇの量の植物抽出物を含有する組成物を経口投与することを含み、
前記植物抽出物は、
ｉ）イトヒメハギの乾燥根からの極性溶媒抽出物で、極性溶媒は水または水とメタノールまたはエタノールの混合物、
ｉｉ）前記極性溶媒抽出物を有機溶媒で抽出して得られる水性画分、
ｉｉｉ）前記極性溶媒抽出物または前記水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、水および有機溶媒でカラムを溶出させることによる有機溶出剤、
ｉｖ）前記有機溶出剤中の分子量が３０，０００未満の濾液、
のうちの一つ、あるいは、これらの組み合わせである、大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項2】

前記組成物は、経口剤形で投与される、請求項１に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項3】

前記組成物は、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含有し、カプセルの形態である、請求項１に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項4】

前記組成物は、うつ病性障害の症状の発症時に投与される、請求項３に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項5】

前記組成物は、慢性的に投与される、請求項３に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項6】

前記組成物は、１日を通してスケジュールに従って投与される、請求項５に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項7】

前記１日用量は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される、請求項６に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項8】

各用量は、前記植物抽出物３８０～７６０ｍｇである、請求項７に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項9】

少なくとも２５日間にわたって毎日投与する、請求項８に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項10】

前記対象は、投与終了時およびその後少なくとも１ヶ月後に評価を受ける、請求項５に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【請求項11】

前記評価は、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）および／またはハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ－１７）および／またはハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）および／または臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）および／またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の結果を管理および評価することを含む、請求項１０に記載の大うつ病性障害を治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オンジ（Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇａｌａｅ）、すなわち、イトヒメハギ（Ｐｏｌｙｇａｌａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ Ｗｉｌｌｄ）の乾燥根の抽出物を含有する組成物を対象に経口投与することによって、大うつ病性障害を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２０１５年には約２億１６００万人（世界人口の３％）が大うつ病性障害に罹患した(GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (October 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1545-602.; the DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, Washington DC, 2000)に分類される))。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

うつ病患者は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）などの第一選択の抗うつ薬で治療されているが、患者の４０人～５０％は投与された抗うつ薬に反応しない。さらに、うつ病エピソードの再発は、死亡率および自殺未遂率を２１％に上昇させる（Sartorius N, Angstt J. Suicide in population subgroups. Int Clin Psychopharmacol. 2001; 16 Suppl 2: 2p preceding S1.）。したがって、より高い有効性および安全性を有する新しいタイプの抗うつ薬がうつ病の治療に必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法であって、必要とする対象に、１日用量３８０～３８００ｍｇの量の植物抽出物を含有する組成物を経口投与することを含む。
植物抽出物は、
ｉ）イトヒメハギの乾燥根の極性溶媒抽出物であり、極性溶媒は水または水とメタノールまたはエタノールとの混合物、
ｉｉ）極性溶媒抽出物を有機溶媒で抽出して得られる水性画分、
ｉｉｉ）極性溶媒抽出物または水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、水および有機溶媒でカラムを溶出することによる有機溶出剤、
ｉｖ）有機溶出剤中の分子量が３０，０００未満の濾液、
のうちの１つ、あるいは、その組合せである。

【0005】

いくつかの実施形態では、組成物は、経口剤形で投与される。

【0006】

いくつかの実施形態では、組成物は、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含有し、カプセルの形態である。

【0007】

いくつかの実施形態では、組成物は、うつ病性障害の症状の発症時に投与される。

【0008】

いくつかの実施形態では、組成物は、慢性的に投与される。

【0009】

いくつかの実施形態では、組成物は、１日を通してスケジュールに従って投与される。

【0010】

いくつかの実施形態では、１日用量は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。

【0011】

いくつかの実施形態では、各用量は、植物抽出物３８０～７６０ｍｇである。

【0012】

いくつかの実施形態では、少なくとも２５日間にわたって毎日投与する。

【0013】

いくつかの実施形態では、対象は、投与終了時およびその後少なくとも１ヶ月後に評価を受ける。

【0014】

評価は、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）および／またはハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ－１７）および／またはハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）および／または臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）および／またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の結果を管理および評価することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】インビボでのテトラベナジン誘発低体温試験を示す。イミプラミン（陽性対照）、ＰＤＣ－１４２１、第１画分１０～１９、第１画分３３、第２画分－１（主要成分はポリガラテノシドＡ／Ｂ／Ｃである）、第２画分－３、ＴＭＣＡ、ポリガラキサントンＩＩＩ、オンジサポニンＢ、シビリコースＡ５、７－Ｏ－メチルマンギフェリンおよびシビリカキサントンＢを試験物質として投与し、温度回復（％）を記録した。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本明細書に開示される特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わせることができる。同じ、同等、または同様の目的を果たす代替的な特徴は、本明細書に開示される各特徴に置き換えることができる。したがって、明示的に別段の定めがない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の同等または類似の特徴の一例にすぎない。

【0017】

（略語・定義一覧）
ＡＥ 有害事象
ＣＧＩ 臨床全般印象尺度
Ｃ－ＳＳＲＳ コロンビア自殺重症度評価尺度
ＤＳＳＳ うつ病および身体症状評価尺度
ＨＡＭ－Ｄ－１７ ハミルトンうつ病評価尺度
ＨＡＭ－Ａ ハミルトン不安評価尺度
ＭＡＤＲＳ モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度
ＮＲＩ ノルエピネフリン再取り込み阻害剤

【0018】

＜実施例１：オンジ(イトヒメハギ)抽出物ＰＤＣ－１４２１の調製＞

【0019】

イトヒメハギの乾燥全根を、水中で２回、つまり、還流下で１００ｋｇ～８００ｋｇの比率で１時間、還流下で１００ｋｇ～７００ｋｇの比率でさらに１時間、処理する。２つの処理された混合物を混合した後、水性抽出物が得られる。水性抽出物を真空中で蒸発させることによって４００ｋｇに濃縮し、遠心フィルターによって濾過する。次いで、得られた濃縮物をクロマトグラフィー用樹脂カラムで濾過する。特定の濾過溶離液を回収する。溶離液を真空中での蒸発によって濃縮し、噴霧乾燥機によって乾燥させて、粉末生成物ＰＤＣ－１４２１を得る。

【0020】

＜実施例２：インビボテトラベナジン誘発低体温アッセイ＞

【0021】

実施例１におけるＰＤＣ－１４２１の約７０％は、スクロエステル（３４％）、サポニン（１８％）およびキサントン（１７％）から構成される。実施例１における粉末生成物のいくつかの活性化合物、ポリガラテノシドＡ/Ｂ/Ｃ(第２画分１）、ポリガラキサントンＩＩＩ、シビリコースＡ５、および７－Ｏ－メチルマンギフェリンも、インビボテトラベナジン誘発低体温試験（マウスにおける抗うつ剤様活性を評価するためのげっ歯類モデルの１つ）によって発見される。イミプラミン（陽性対照）、ＰＤＣ－１４２１、第１画分１０～１９、第１画分３３、第２画分－１（主要成分はポリガラテノシドＡ／Ｂ／Ｃ）、第２画分－３、ＴＭＣＡ、ポリガラキサントンＩＩＩ、オンジサポニンＢ、シビリコースＡ５、７－Ｏ－メチルマンギフェリンおよびシビリカキサントンＢを注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、強制経口投与した。投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。試験物質およびビヒクル（ＷＦＩ）を、テトラベナジン（ＴＢＺ、８５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射の６０分前に、体重２３±３ｇの８匹のＩＣＲ雄マウスの群に強制経口投与により投与した。体温を、ＴＢＺチャレンジの前（０分）、ならびに６０、９０および１２０分後に記録した。試験物質の温度回復率（％）を図１に示す。

【0022】

＜実施例３：推奨投与量及び投与経路の前臨床試験＞

【0023】

初回用量の決定は、新薬がヒトに初めて投与される場合に重要である。ＦＤＡのガイダンス文書に基づき、毒性試験のＮＯＡＥＬを用いて、本試験の開始用量を推定した。表２は、ラットおよびイヌを用いた７５倍の安全域を用いた２８日間反復投与試験のＮＯＡＥＬから算出した６０ｋｇヒト／日のＭＲＳＤをまとめたものである。

【表1】

【0024】

これらの計算に基づいて、本発明者らは、ＰＤＣ－１４２１の開始用量を３８０ｍｇ／日と提案した。本第Ｉ相試験では、健康被験体にＰＤＣ－１４２１を単回（経口）投与し、安全性を検討する。開始用量および投薬レジメンは、食後１日１回、３８０ｍｇのＰＤＣ－１４２１（ＰＤＣ－１４２１カプセル１カプセル）である。

【0025】

＜実施例４：ＰＤＣ－１４２１カプセルの調製＞

【0026】

オンジ（イトヒメハギ）抽出物（ＰＤＣ－１４２１）の固体剤形は、当業者に公知の従来の技術によってゼラチンカプセルに調製することができる。本発明の好ましい実施形態ではマトリックスが２つの賦形剤を含み、そのうちの第１の賦形剤は、流動促進剤として働く二酸化ケイ素が充填物の約２～１０％、より好ましくは５％を構成し得る。滑沢剤としての役割を果たす第２の賦形剤であるステアリン酸マグネシウムは、充填物の約２～１０％、より好ましくは５％を構成し得る。

【表2】

【0027】

＜実施例５：健常被験体における第Ｉ相＞

【0028】

第Ｉ相試験では、全部で８５の被験体が試験施設でスクリーニングされ、３０の被験体が登録された。これらはＰＤＣ－１４２１（３８０ｍｇ）を投与された７体およびプラセボを投与された２体の、コホートＡの９体の被験体であり、７体のＰＤＣ－１４２１の被験体のうち１体はベースラインで臨床検査データを有さなかった。ＰＤＣ－１４２１（１１４０ｍｇ）を投与された６体およびプラセボを投与された２体の、コホートＢの８体の被験体。ＰＤＣ－１４２１（２２８０ｍｇ）を投与された３体およびプラセボを投与された１体の、コホートＣの４体の被験体。ＰＤＣ－１４２１（３８００ｍｇ）を投与された７体およびプラセボを投与された２体の、コホートＤの９体の被験体であり、７体のＰＤＣ－１４２１の被験体のうち１体はスクリーニング検査で検査値異常があった。

【0029】

身体検査は、各コホートの全ての身体系において「正常」であると決定され、ＤＬＴおよび毒性グレードを有する被験体はいなかった。

【0030】

ＰＤＣ－１４２１およびプラセボ群のベースラインからのバイタルサインの変化は全て軽度であり、正常範囲の限界を超えなかった。さらに、バイタルサインの毒性グレードの全ては、グレード１で最も低く、収縮期血圧であり、４時間でベースラインよりも＞２０ｍｍ／Ｈｇ増加した。医学的介入／治療は必要なかった。ＰＤＣ－１４２１の用量間で、ベースラインからの変化またはバイタルサインの毒性グレードの変化の相関はない。

【0031】

ＰＤＣ－１４２１群のベースラインからの臨床検査データの変化は全て軽度であり、臨床的に有意な正常範囲からの逸脱はなかった。さらに、ＰＤＣ－１４２１群およびプラセボ群の臨床検査データの毒性グレードは最低のグレード１であった。医学的介入／治療は必要なかった。ＰＤＣ－１４２１の用量間で、ベースラインからの変化または臨床検査の毒性グレードの変化の相関はなかった。プラセボ群ではグレード２の毒性（コホートＡではグルコース中２４時間、コホートＢではグルコース中４時間）が２件のみ認められ、これらの症例には医学的介入／治療は必要ではなかった。

【0032】

ＥＣＧは、各時点および各コホートにおいて「正常」であると決定された。ＤＬＴおよび毒性グレードの被験体はいなかった。Ｃ－ＳＳＲＳは、それぞれのコホートにおいて、自殺念慮、自殺念慮の強さ、自殺行動のすべてで０点であった。

【0033】

重篤な有害事象は認められず、有害事象により中止した被験体はなく、理学的検査、バイタルサイン、心電図、臨床検査値、Ｃ－ＳＳＲＳは投与期間を通じて認められず、健康被験体におけるＰＤＣ－１４２１の経口投与は安全であり、３８０ｍｇから３８００ｍｇまでの用量で忍容性が良好であった。投与期間中、５の被験体に、表３に示す軽度の有害事象が８件認められた。これら５の、有害事象の重症度は全て軽度であり、医学的処置を必要としなかった。ＰＤＣ－１４２１の用量とプラセボとの間には、有害事象の数、重症度、関係および転帰の相関は認められなかった。さらに、臨床試験において、モニタリング中に電解質レベルの偏差はなく、有意な胃腸の不快感もなかった。心拍数の低下および収縮期血圧の上昇などの２つの軽度の有害事象があった。心拍数の低下はイヌテレメトリー試験に連動していたが、収縮期血圧の上昇は連動していなかった。

【表3】

【0034】

要約すると、重篤な有害事象は認められず、有害事象による中止例も認められなかった。理学的検査、バイタルサイン、心電図、臨床検査値、およびＣ－ＳＳＲＳにおける臨床的に有意な所見は、治療期間を通して観察されなかった。健康なボランティアにおけるＰＤＣ－１４２１の経口投与は３８０ｍｇ～３８００ｍｇの用量について安全であり、十分に許容された。

【0035】

＜実施例６：大うつ病性障害（ＭＤＤ）被験体における第ＩＩ相＞

【0036】

この第ＩＩ相臨床試験は、ＭＤＤの成体におけるＰＤＣ－１４２１の安全性および有効性を評価することを目的とした。この試験は２つのパートを含んでいた。パートＩ試験は、２つの用量レベル（１日３回１または２カプセル、１１４０ｍｇまたは２２８０ｍｇ／日）を連続的に用いた、多施設、オープンラベル、用量漸増評価であった。パートＩＩ試験は、ＰＤＣ－１４２１カプセルの２つの用量レベル（１または２カプセル、１日３回）対対照（プラセボ、１日３回）での有効性および安全性プロファイルを比較するための３つの試験群を有する、多施設無作為化（１：１：１）、二重盲検、プラセボ対照、並行群であった。

【0037】

主要目的は、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）を用いた大うつ病性障害（ＭＤＤ）における、ＰＤＣ－１４２１カプセルの有効性プロファイルを評価することであった。副次的目的は、ＭＤＤにおけるＰＤＣ－１４２１カプセルの有効性および安全性プロファイルを他の評価尺度で評価することであった。

【0038】

パートＩでは、１２体の被験体をコホート１（低用量群、Ｎ＝６）およびコホート２（高用量群、Ｎ＝６）に無作為化した。すべての被験体が試験を完了し、パートＩからの離脱はなかった。パートＩＩにおいて、６０体の被験体（台湾の施設で５０体、米国の施設で１０体）を３つの試験群に無作為に割り付けた。（１）低用量群（Ｎ＝１９）、（２）高用量群（Ｎ＝１９）および（３）プラセボ群（Ｎ＝２０）。計４８例が治験を完了し、１２例が治験を中止した（低用量群:Ｎ＝５、高用量群:Ｎ＝２、プラセボ群:Ｎ＝５）（表５、表６）。

【0039】

有効性の結果

【0040】

ＩＴＴ集団では、ベースラインから６週目までのＭＡＤＲＳの正味の変化が低用量群、高用量群およびプラセボ群でそれぞれ－９．２１、－１３．１９、および－９．２０であった。ＰＰ集団では、ベースラインから６週目までのＭＡＤＲＳの正味の変化が３つの治療群でそれぞれ－１０．４０、－１３．４０、および－８．６４であった。ＭＡＤＲＳの平均スコアのより大きな低下が、ＩＴＴおよびＰＰ集団の両方において、低用量群およびプラセボ群と比較して高用量群において観察されたが、群の差は統計的有意性に達しなかった。

【0041】

ＩＴＴ集団におけるＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ｄ－１７、ＨＡＭ－Ａ、ＤＳＳＳ－うつ病、およびＣＧＩ－重症度における正味の変化、ならびに６週目のＭＡＤＲＳおよびＨＡＭ－Ｄ－１７における奏効率を、以下の表４にまとめた。

【表4】

【0042】

ＩＴＴ集団において、ベースラインから６週目までのＨＡＭ－Ｄ－１７の正味の変化は、低用量群、高用量群およびプラセボ群でそれぞれ－８．８、－１１．０、および－８．７であった。ＰＰ集団では、ベースラインから６週目までのＨＡＭ－Ｄ－１７の正味の変化が３つの治療群でそれぞれ－１０．０、－１１．１、および－７．９であった。ＨＡＭ－Ｄ－１７の平均スコアのより大きな低下が、ＩＴＴおよびＰＰ集団の両方において、低用量群およびプラセボ群と比較して高用量群において観察されたが、群の差は統計的有意に達しなかった（ＩＴＴについてＰ＝０．４０６、ＰＰについてＰ＝０．３９２）。

【0043】

２週目のＩＴＴ集団におけるＨＡＭ－Ｄ－１７およびＨＡＭ－Ａの正味の変化に対する有意な群差が、３つの群の間で見出された（ＨＡＭ－Ｄ－１７についてＰ＝０．０３８、ＨＡＭ－ＡについてＰ＝０．０４１）。事後対比較は、ＨＡＭ－Ｄ－１７（高用量対プラセボ＝－７．９０対－４．３０、調整Ｐ＝０．０３９）およびＨＡＭ－Ａ(－５．３８対－２．９０、調整Ｐ＝０．０２２）において、高用量群とプラセボ群との間で有意差を実証したが、低用量群対プラセボ群ではそうではなく、２週目までにＰＤＣ－１４２１カプセル２つを１日３回服用した被験体は、プラセボ群と比較してより大きな改善を示したことを示唆している（ＨＡＭ－Ｄ－１７について正味の変化＝３．６、ＨＡＭ－Ａについて２．４８）。

【0044】

６週目では、ＭＡＤＲＳについて、ＩＴＴ集団における奏効率に有意な群間差は観察されず（Ｐ＝０．２３０）、ＰＰ集団においてほぼ有意な差が観察された（Ｐ＝０．０６２）。６週目の「レスポンダー」の割合は、高用量群で最も高かった（低用量群対高用量群対プラセボ群＝ＩＴＴ群で３２％［ｎ＝６］対５２％［ｎ＝１１］対３５％［ｎ＝７］、ＰＰ群で３３％［ｎ＝５］対５３％［ｎ＝８］対２９％［ｎ＝４］）。

【0045】

２週目に、ＨＡＭ－Ｄ－１７について、ＩＴＴ集団およびＰＰ集団の両方において、３つの処置群間で有意な群差が見出された（それぞれ、Ｐ＝０．０２８および０．０３７）。ＩＴＴおよびＰＰ集団で、「レスポンダー」の割合が最も高かったのは低用量群で、次いで高用量群およびプラセボ群であった（低用量対高用量対プラセボ＝ＩＴＴで２６％対１４％対１０％、ＰＰで２７％対２０％対１４％）。

【0046】

安全性の結果

【0047】

安全性評価は、少なくとも１用量のＩＰを服用し、ベースライン後の安全性データのいずれかを収集したＩＴＴ集団に基づく。

【0048】

ＴＥＡＥの発現率については、パートＩ試験の各投与コホートにおいて計４例（３３．３％）に１件以上のＴＥＡＥが認められ、パートＩＩ試験では計３２例（５３．３％）に１件以上のＴＥＡＥが認められ、低用量群では１２例（６３．２％）、高用量群では１１例（５２．４％）、プラセボ群では９例（４５．０％）であった。

【0049】

より一般的なＴＥＡＥに関して、パートＩにおいて最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、「感染症および寄生虫症」（合計:ｎ＝２［１６．７％］、低用量:ｎ＝１、高用量:ｎ＝１）、および、「精神障害」（合計:ｎ＝２［１６．７％］、低用量:ｎ＝０、高用量:ｎ＝２）を含んだ。パートＩＩにおいて、最も一般的に報告されたＴＥＡＥは、「胃腸障害」（合計:ｎ＝１７［２８．３％］、低用量:ｎ＝７、高用量:ｎ＝５、プラセボ:ｎ＝５）、「神経系障害」（合計:ｎ＝４［６．７％］、低用量:ｎ＝１、高用量:ｎ＝２、プラセボ:ｎ＝１）、および、「精神障害」（合計:ｎ＝４［６．７％］、低用量:ｎ＝３、高用量:ｎ＝０、プラセボ:ｎ＝１）を含んだ。発現率が５％以上のＴＥＡＥのうち、低用量群および高用量群（各群ｎ＝３）のいずれにおいても、プラセボ群（ｎ＝１）よりも多くの被験体が「口渇」を報告した。

【0050】

重症度については、パートＩ試験で計６件のＴＥＡＥが軽度または中等度と評価され、パートＩＩ試験で計６８件のＴＥＡＥが記録され（事象番号：低用量群対高用量群対プラセボ群＝２０対２６対２２）、５３件が軽度（１９対１７対１７）、１４件が中等度（１対９対４）、１件がプラセボ群で重度と評価された。本試験では死亡または重篤な有害事象は認められなかった。

【0051】

中止例における有害事象の発現について、中止例２例（低用量群：ｎ＝１、プラセボ群：ｎ＝１）はうつ病によるものであり、１例（低用量群）は不安によるものであり、本事象はＰＩにより被験薬との因果関係が否定された。これらの有害事象は病態に関連している可能性があるが、治療に関連しているわけではない。

【0052】

予定された各来院時の臨床検査値に関して、臨床的有意性（ＣＳ）を有する異常値は、パートＩまたはパートＩＩ試験のいずれにおいてもほとんど観察されなかった。ＣＳの異常発生率が最も高かったのはトリグリセリドであった（パートＩ：高用量群ｎ＝１、パートＩＩ：高用量群ｎ＝３）。

【0053】

生命徴候およびＥＣＧについては、パートＩ試験においてＣＳの異常として評価された被験体はいなかった。パートＩＩ試験では、ＣＳを伴う異常なＳＢＰおよびＤＢＰが高用量群で検出された（４週目および６週目のＳＢＰ：ｎ＝１、ベースラインから７週目までのＤＢＰ：ｎ＝１）。これらの異常血圧事象はすべて、高血圧の既往歴を有する同一被験体において検出された。他のすべての値は、生命徴候またはＥＣＧのいずれかについてＣＳを伴う異常に変化することなく、非臨床的有意性（ＮＣＳ）を伴う正常または異常として評価された。

【0054】

身体診察では、パートＩおよびパートＩＩの試験のいずれにおいても、予定されていたすべての来院について、被験体が正常から異常（ＮＣＳまたはＣＳ）に変更されなかったことから、治療期間および追跡期間中に身体的評価が悪化することはなかったことが示唆された。

【0055】

自殺念慮と自殺行動の評価についてはＣ－ＳＳＲＳに基づく「自殺念慮」及び「自殺念慮又は自殺行動」の発現率は低く、１～２例程度の被験体を対象としたパートＩ試験では２群間で類似しており、投与期間中に「自殺行動」は認められなかった。パートＩＩでは、３群のいずれにおいても「自殺行動」は認められなかった。これらの結果は、ＰＤＣ－１４２１の治療が自殺念慮または自殺行動のいずれのリスクも増加させなかったことを示唆する。

【0056】

上記の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修正を行って、それを様々な使用及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態もまた、本願の特許請求の範囲内である。

【0057】

［表５］

【0058】

［表５の続き］

【0059】

［表６］

【0060】

［表６の続き］

【図1】

【手続補正書】

【提出日】2023-03-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

大うつ病性障害を治療する方法において必要とする対象に経口投与される組成物であって、
１日用量３８０～３８００ｍｇの量の植物抽出物を含有し、
前記植物抽出物は、
ｉ）イトヒメハギの乾燥根からの極性溶媒抽出物で、極性溶媒は水または水とメタノールまたはエタノールの混合物、
ｉｉ）前記極性溶媒抽出物を有機溶媒で抽出して得られる水性画分、
ｉｉｉ）前記極性溶媒抽出物または前記水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、水および有機溶媒でカラムを溶出させることによる有機溶出剤、
ｉｖ）前記有機溶出剤中の分子量が３０，０００未満の濾液、
のうちの一つ、あるいは、これらの組み合わせである、組成物。

【請求項2】

経口剤形で投与される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをさらに含有し、カプセルの形態である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

うつ病性障害の症状の発症時に投与される、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

慢性的に投与される、請求項３に記載の組成物。

【請求項6】

１日を通してスケジュールに従って投与される、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記１日用量は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

各用量は、前記植物抽出物３８０～７６０ｍｇである、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

少なくとも２５日間にわたって毎日投与される、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記対象は、投与終了時およびその後少なくとも１ヶ月後に評価を受ける、請求項５に記載の組成物。

【請求項11】

前記評価は、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）および／またはハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ－１７）および／またはハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）および／または臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）および／またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の結果を管理および評価することを含む、請求項１０に記載の組成物。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0001】

本発明は、大うつ病性障害を治療する方法において対象に経口投与される、オンジ（Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇａｌａｅ）、すなわち、イトヒメハギ（Ｐｏｌｙｇａｌａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ Ｗｉｌｌｄ）の乾燥根の抽出物を含有する組成物に関する。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0004】

本発明は大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法において必要とする対象に経口投与される組成物である。
組成物は、１日用量３８０～３８００ｍｇの量の植物抽出物を含有する。
植物抽出物は、
ｉ）イトヒメハギの乾燥根の極性溶媒抽出物であり、極性溶媒は水または水とメタノールまたはエタノールとの混合物、
ｉｉ）極性溶媒抽出物を有機溶媒で抽出して得られる水性画分、
ｉｉｉ）極性溶媒抽出物または水性画分を逆相クロマトグラフィーカラムに導入し、水および有機溶媒でカラムを溶出することによる有機溶出剤、
ｉｖ）有機溶出剤中の分子量が３０，０００未満の濾液、
のうちの１つ、あるいは、その組合せである。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0012】

いくつかの実施形態では、少なくとも２５日間にわたって毎日投与される。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0024】

これらの計算に基づいて、本発明者らは、ＰＤＣ－１４２１の開始用量を３８０ｍｇ／日と提案した。本第Ｉ相試験では、健康被験者にＰＤＣ－１４２１を単回（経口）投与し、安全性を検討する。開始用量および投薬レジメンは、食後１日１回、３８０ｍｇのＰＤＣ－１４２１（ＰＤＣ－１４２１カプセル１カプセル）である。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0027】

＜実施例５：健常被験者における第Ｉ相＞

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0028】

第Ｉ相試験では、全部で８５の被験者が試験施設でスクリーニングされ、３０の被験者が登録された。これらはＰＤＣ－１４２１（３８０ｍｇ）を投与された７人およびプラセボを投与された２人の、コホートＡの９人の被験者であり、７人のＰＤＣ－１４２１の被験者のうち１人はベースラインで臨床検査データを有さなかった。ＰＤＣ－１４２１（１１４０ｍｇ）を投与された６人およびプラセボを投与された２人の、コホートＢの８人の被験者。ＰＤＣ－１４２１（２２８０ｍｇ）を投与された３人およびプラセボを投与された１人の、コホートＣの４人の被験者。ＰＤＣ－１４２１（３８００ｍｇ）を投与された７人およびプラセボを投与された２人の、コホートＤの９人の被験者であり、７人のＰＤＣ－１４２１の被験者のうち１人はスクリーニング検査で検査値異常があった。

【手続補正9】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0029】

身体検査は、各コホートの全ての身体系において「正常」であると決定され、ＤＬＴおよび毒性グレードを有する被験者はいなかった。

【手続補正10】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0032】

ＥＣＧは、各時点および各コホートにおいて「正常」であると決定された。ＤＬＴおよび毒性グレードの被験者はいなかった。Ｃ－ＳＳＲＳは、それぞれのコホートにおいて、自殺念慮、自殺念慮の強さ、自殺行動のすべてで０点であった。

【手続補正11】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0033】

重篤な有害事象は認められず、有害事象により中止した被験者はなく、理学的検査、バイタルサイン、心電図、臨床検査値、Ｃ－ＳＳＲＳは投与期間を通じて認められず、健康被験者におけるＰＤＣ－１４２１の経口投与は安全であり、３８０ｍｇから３８００ｍｇまでの用量で忍容性が良好であった。投与期間中、５人の被験者に、表３に示す軽度の有害事象が８件認められた。これら５の、有害事象の重症度は全て軽度であり、医学的処置を必要としなかった。ＰＤＣ－１４２１の用量とプラセボとの間には、有害事象の数、重症度、関係および転帰の相関は認められなかった。さらに、臨床試験において、モニタリング中に電解質レベルの偏差はなく、有意な胃腸の不快感もなかった。心拍数の低下および収縮期血圧の上昇などの２つの軽度の有害事象があった。心拍数の低下はイヌテレメトリー試験に連動していたが、収縮期血圧の上昇は連動していなかった。

【手続補正12】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0035】

＜実施例６：大うつ病性障害（ＭＤＤ）被験者における第ＩＩ相＞

【手続補正13】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0036】

この第ＩＩ相臨床試験は、ＭＤＤの成人におけるＰＤＣ－１４２１の安全性および有効性を評価することを目的とした。この試験は２つのパートを含んでいた。パートＩ試験は、２つの用量レベル（１日３回１または２カプセル、１１４０ｍｇまたは２２８０ｍｇ／日）を連続的に用いた、多施設、オープンラベル、用量漸増評価であった。パートＩＩ試験は、ＰＤＣ－１４２１カプセルの２つの用量レベル（１または２カプセル、１日３回）対対照（プラセボ、１日３回）での有効性および安全性プロファイルを比較するための３つの試験群を有する、多施設無作為化（１：１：１）、二重盲検、プラセボ対照、並行群であった。

【手続補正14】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0038】

パートＩでは、１２人の被験者をコホート１（低用量群、Ｎ＝６）およびコホート２（高用量群、Ｎ＝６）に無作為化した。すべての被験者が試験を完了し、パートＩからの離脱はなかった。パートＩＩにおいて、６０人の被験者（台湾の施設で５０人、米国の施設で１０人）を３つの試験群に無作為に割り付けた。（１）低用量群（Ｎ＝１９）、（２）高用量群（Ｎ＝１９）および（３）プラセボ群（Ｎ＝２０）。計４８例が治験を完了し、１２例が治験を中止した（低用量群:Ｎ＝５、高用量群:Ｎ＝２、プラセボ群:Ｎ＝５）（表５、表６）。

【手続補正15】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0043】

２週目のＩＴＴ集団におけるＨＡＭ－Ｄ－１７およびＨＡＭ－Ａの正味の変化に対する有意な群差が、３つの群の間で見出された（ＨＡＭ－Ｄ－１７についてＰ＝０．０３８、ＨＡＭ－ＡについてＰ＝０．０４１）。事後対比較は、ＨＡＭ－Ｄ－１７（高用量対プラセボ＝－７．９０対－４．３０、調整Ｐ＝０．０３９）およびＨＡＭ－Ａ(－５．３８対－２．９０、調整Ｐ＝０．０２２）において、高用量群とプラセボ群との間で有意差を実証したが、低用量群対プラセボ群ではそうではなく、２週目までにＰＤＣ－１４２１カプセル２つを１日３回服用した被験者は、プラセボ群と比較してより大きな改善を示したことを示唆している（ＨＡＭ－Ｄ－１７について正味の変化＝３．６、ＨＡＭ－Ａについて２．４８）。

【手続補正16】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0049】

より一般的なＴＥＡＥに関して、パートＩにおいて最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、「感染症および寄生虫症」（合計:ｎ＝２［１６．７％］、低用量:ｎ＝１、高用量:ｎ＝１）、および、「精神障害」（合計:ｎ＝２［１６．７％］、低用量:ｎ＝０、高用量:ｎ＝２）を含んだ。パートＩＩにおいて、最も一般的に報告されたＴＥＡＥは、「胃腸障害」（合計:ｎ＝１７［２８．３％］、低用量:ｎ＝７、高用量:ｎ＝５、プラセボ:ｎ＝５）、「神経系障害」（合計:ｎ＝４［６．７％］、低用量:ｎ＝１、高用量:ｎ＝２、プラセボ:ｎ＝１）、および、「精神障害」（合計:ｎ＝４［６．７％］、低用量:ｎ＝３、高用量:ｎ＝０、プラセボ:ｎ＝１）を含んだ。発現率が５％以上のＴＥＡＥのうち、低用量群および高用量群（各群ｎ＝３）のいずれにおいても、プラセボ群（ｎ＝１）よりも多くの被験者が「口渇」を報告した。

【手続補正17】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0053】

生命徴候およびＥＣＧについては、パートＩ試験においてＣＳの異常として評価された被験者はいなかった。パートＩＩ試験では、ＣＳを伴う異常なＳＢＰおよびＤＢＰが高用量群で検出された（４週目および６週目のＳＢＰ：ｎ＝１、ベースラインから７週目までのＤＢＰ：ｎ＝１）。これらの異常血圧事象はすべて、高血圧の既往歴を有する同一被験者において検出された。他のすべての値は、生命徴候またはＥＣＧのいずれかについてＣＳを伴う異常に変化することなく、非臨床的有意性（ＮＣＳ）を伴う正常または異常として評価された。

【手続補正18】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0054】

身体診察では、パートＩおよびパートＩＩの試験のいずれにおいても、予定されていたすべての来院について、被験者が正常から異常（ＮＣＳまたはＣＳ）に変更されなかったことから、治療期間および追跡期間中に身体的評価が悪化することはなかったことが示唆された。

【手続補正19】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0055】

自殺念慮と自殺行動の評価についてはＣ－ＳＳＲＳに基づく「自殺念慮」及び「自殺念慮又は自殺行動」の発現率は低く、１～２例程度の被験者を対象としたパートＩ試験では２群間で類似しており、投与期間中に「自殺行動」は認められなかった。パートＩＩでは、３群のいずれにおいても「自殺行動」は認められなかった。これらの結果は、ＰＤＣ－１４２１の治療が自殺念慮または自殺行動のいずれのリスクも増加させなかったことを示唆する。

【国際調査報告】