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特表2023-536080遺伝子治療によるアルツハイマー病などのタウオパチーの治療に使用するためのウイルス粒子
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-23
(54)【発明の名称】遺伝子治療によるアルツハイマー病などのタウオパチーの治療に使用するためのウイルス粒子
(51)【国際特許分類】
C12N 15/56 20060101AFI20230816BHJP
C12N 7/01 20060101ALI20230816BHJP
C12N 15/113 20100101ALI20230816BHJP
C12N 15/864 20060101ALI20230816BHJP
C12N 15/35 20060101ALI20230816BHJP
C12N 15/11 20060101ALI20230816BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20230816BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230816BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20230816BHJP
【ＦＩ】
C12N15/56
C12N7/01 ZNA
C12N15/113 Z
C12N15/864 100Z
C12N15/35
C12N15/11 Z
A61K35/76
A61P25/28
G01N33/53 D
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023504163
(86)(22)【出願日】2021-08-06
(85)【翻訳文提出日】2023-03-16
(86)【国際出願番号】 EP2021072074
(87)【国際公開番号】W WO2022029322
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2020/072091
(32)【優先日】2020-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516373926
【氏名又は名称】ファンダシオン パラ ラ インベスティガシオン メディカ アプリカダ
【氏名又は名称原語表記】ＦＵＮＤＡＣＩＯＮ ＰＡＲＡ ＬＡ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＳＩＯＮ ＭＥＤＩＣＡ ＡＰＬＩＣＡＤＡ
【住所又は居所原語表記】Ａｖｄａ．Ｐｉｏ ＸＩＩ，５５，Ｅ－３１００８ Ｐａｍｐｌｏｎａ（ＥＳ）
(71)【出願人】
【識別番号】522047974
【氏名又は名称】コンソーシオ セントロ デ インベスティガシオン バイオメディカ エン レド
(71)【出願人】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ゴンザレス － アセギノラザ、グロリア
(72)【発明者】
【氏名】スクンザ ギベルト、ディエゴ
(72)【発明者】
【氏名】ランシエゴ ぺレス、ホセ ルイス
(72)【発明者】
【氏名】リンデン、ラルフ マイケル
【テーマコード（参考）】
4B065
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA97X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA01
4B065CA44
4B065CA45
4B065CA46
4C087AA01
4C087AA02
4C087BC83
4C087CA12
4C087MA66
4C087NA05
4C087ZA15
4C087ZA16
(57)【要約】
本開示は、タウオパチー、特にアルツハイマー病を遺伝子治療によって治療する際に使用するためのウイルス粒子に関する。より具体的には、本発明は、タウオパチーの治療を必要とする対象において、遺伝子療法によるタウオパチーの治療に使用するためのウイルス粒子に関し、該ウイルス粒子は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含む核酸構築物を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含む核酸構築物を含むウイルス粒子。
【請求項2】
前記導入遺伝子が、配列番号５、６、８、１７および１８からなる群から選択されるヒトグルコセレブロシダーゼのコード配列、典型的には配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される配列を含む、請求項１に記載のウイルス粒子。
【請求項3】
前記核酸構築物が、前記導入遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含み、前記プロモーターが、好ましくは、少なくとも黒質緻密部（ＳＮｃ）の神経細胞およびミクログリア細胞において、前記導入遺伝子の発現を可能にする、請求項１または２に記載のウイルス粒子。
【請求項4】
前記プロモーターが、遍在性プロモーター、とりわけ配列番号２または２０のＧｕｓＢプロモーター、配列番号９または２１のＣＡＧプロモーターおよび配列番号１３のｈＳｙｎプロモーターからなる群から選択されるプロモーターである、請求項３に記載のウイルス粒子。
【請求項5】
少なくともニューロンおよびグリア細胞を同時に標的とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項6】
前記ウイルス粒子が、少なくとも大脳皮質、ならびにマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造に位置するニューロンおよびグリア細胞を同時に標的とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項7】
少なくともニューロンおよびミクログリア細胞を同時に標的とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項8】
少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞を同時に標的とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項9】
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子であり、好ましくはＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８およびＡＡＶ－ＴＴからなる群から選択されるカプシドタンパク質を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項10】
好ましくは、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有する配列を含むＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項11】
前記核酸構築物が、ポリアデニル化シグナル配列、好ましくは配列番号３の配列のポリアデニル化シグナル配列をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項12】
前記核酸構築物が、５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ配列、好ましくはアデノ随伴ウイルスの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ配列、より好ましくは配列番号１５および／もしくは１６の配列、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むかまたはそれらからなる、ＡＡＶ２血清型由来の５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ配列をさらに含むウイルスベクターに含まれる、請求項１～１１のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項13】
前記ウイルスベクターが、配列番号４、または配列番号４と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項14】
前記核酸構築物が、プロモーターの制御下でヒトグルコセレブロシダーゼのコード配列を含み、ドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞の少なくとも両方で前記ヒトグルコセレブロシダーゼの発現を可能にし、前記ウイルス粒子が、少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞を標的とするウイルス粒子、典型的にはＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９からなる群から選択されるカプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子の中から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項15】
前記核酸構築物が、プロモーターの制御下でヒトグルコセレブロシダーゼのコード配列を含み、ドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞の少なくとも両方、好ましくは黒質緻密部および大脳皮質の少なくともニューロンにおいて前記ヒトグルコセレブロシダーゼの発現を可能にし、前記ウイルス粒子が、逆行性輸送のウイルス粒子、典型的にはＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８およびＡＡＶ－ＴＴからなる群から選択されるＡＡＶｒｅｔｒｏカプシドタンパク質を含むウイルス粒子の中から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項16】
逆行性輸送が可能なカプシドタンパク質（ＡＡＶｒｅｔｒｏ）を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項17】
インビボ播種アッセイで決定される非ヒト霊長類の尾状核または被殻核への実質注射後に、大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および前記大脳皮質に播種することができる、請求項１６に記載のウイルス粒子。
【請求項18】
ａ．緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をコードする導入遺伝子を含むｒＡＡＶを実質内注射によって非ヒト霊長類の後交連被殻に注射する工程、およびｂ．注射の約１ヶ月後に、大脳皮質、好ましくはＧＦＰを発現する尾状核被殻核を神経支配する脳領域におけるニューロンの数を計数する工程
を含むインビボ播種アッセイ。
【請求項19】
大脳皮質、好ましくは尾状核被殻核を神経支配する脳領域においてＧＦＰを発現するニューロンの数を、非ヒト霊長類の後交連被殻に緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をコードする導入遺伝子を含むＡＡＶ－ＴＴを実質内注射によって注射することによって行われる対照実験と比較する工程ｃ）をさらに含む、請求項１８に記載のインビボ播種アッセイ。
【請求項20】
大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および前記大脳皮質に、請求項１８～１９のいずれか一項に記載のインビボ播種アッセイで決定されるＡＡＶ－ＴＴと少なくとも同じレベルまで播種することができるＡＡＶｒｅｔｒｏの中から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項21】
前記ＡＡＶｒｅｔｒｏが、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８およびＡＡＶ－ＴＴからなる群から選択される、請求項１～１７および２０のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項22】
好ましくは、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有する配列を含むＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質を含む、請求項１～１７または２０～２１のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項23】
治療に使用するための、請求項１～１７または２０～２２のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項24】
タウオパチーの治療を必要とする対象において、遺伝子療法によるタウオパチーの治療に使用するための、請求項１～１７または２０～２２のいずれか一項に記載のウイルス粒子。
【請求項25】
前記タウオパチーが、ヒト散発性タウオパチーである、請求項２４に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項26】
前記治療される対象が、進行期のタウオパチーである患者の中から選択される、請求項２４～２５のいずれか一項に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項27】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、典型的には散発性アルツハイマー病である、請求項２４～２６に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項28】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病以外の臨床単位であり、これが進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症およびピック病を含むがこれらに限定されない、請求項２４～２６に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項29】
前記ウイルスベクターが、髄腔内投与または実質内投与によって前記対象に投与され、後者が、好ましくは大脳皮質などの脳領域およびマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造に投与される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項30】
前記ウイルスベクターが、実質内投与によって、前記対象に、好ましくは黒質緻密部および／または尾状核被殻核の脳領域に投与される、請求項２９に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項31】
前記ウイルスベクターが、前記対象に、実質内投与によって、好ましくは海馬体の歯状回に投与される、請求項２９に記載の使用のためのウイルス粒子。
【請求項32】
タウオパチー、好ましくは散発性タウオパチーの治療を必要とする対象において、タウオパチーを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～１７または２０～２２のいずれか一項に記載のウイルス粒子を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項33】
前記治療される対象が、進行期のタウオパチーである患者の中から選択される、請求項３２に記載のタウオパチーを治療する方法。
【請求項34】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、請求項３２または３３に記載のタウオパチーを治療する方法。
【請求項35】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病以外の臨床単位であり、これが進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症およびピック病を含むがこれらに限定されない、請求項３２または３３に記載のタウオパチーを治療する方法。
【請求項36】
前記ウイルス粒子が、髄腔内投与または実質内投与によって対象に投与され、後者が、好ましくは大脳皮質などの脳領域およびマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造に投与される、請求項３２～３５に記載のタウオパチーを治療する方法。
【請求項37】
前記ウイルス粒子が、実質内投与によって、対象に、好ましくは黒質緻密部の脳領域、尾状核被殻核または海馬体の歯状回に、投与される、請求項３２～３５に記載のタウオパチーを治療する方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、タウオパチー、特にアルツハイマー病を遺伝子治療によって治療する際に使用するためのウイルス粒子に関する。より具体的には、本発明は、タウオパチーの治療を必要とする対象において、遺伝子療法によるタウオパチーの治療に使用するためのウイルス粒子に関し、該ウイルス粒子は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含む核酸構築物を含む。
【背景技術】
【0002】
神経変性疾患は、ミスフォールドタンパク質の病理学的凝集を特徴とする持続性脳障害の混成群であり、現在、全体的に神経変性タンパク質症と見なされている。神経変性疾患は、典型的にはこれらの障害に見出されるタンパク質性凝集体の種類の機能として、大きく２つの主要な群に、すなわち、シヌクレイン病およびタウオパチーに分類され得る（以下の表１参照）。
【表1】
【0003】
アルファ－シヌクレインおよびタウに加えて、神経変性疾患の主要な神経病理学的特徴を表すタンパク質凝集物もまた、ハンチントン病（ハンチンチンタンパク質凝集物）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ユビキチン凝集体）について記載されている。これらの障害のほとんどが２つの共通の特徴を共有していることも注目に値する：第１に、初期の変性傷害は脳の特定の領域、例えばパーキンソン病（ＰＤ）の黒質緻密部、およびアルツハイマー病（ＡＤ）を考慮する場合はマイネルト基底核、青斑核、および嗅内皮質に限定される。疾患が進行するにつれて、タンパク質凝集体（ＰＤのアルファ－シヌクレイン、ＡＤのタウ）は、皮質回路を利用することによって、より広範な脳位置に「プリオン様」様式で拡散し、最終的には脳全体のより広範なタンパク症をもたらし、典型的には神経変性疾患を特徴付ける症状および徴候の臨床的進行の根拠となる。現在、タウ凝集が神経細胞死を促進する最終的な機構は、まだ十分に特徴付けられていないが、神経細胞死は、主に、最初に神経原線維変化の形態のタウの細胞内凝集によって引き起こされ、後にミクログリア細胞の活性化が続く２段階現象と見なされている。活性化されたミクログリア細胞は炎症促進性サイトカインを放出し、ニューロン死をさらに増強し持続させる。換言すれば、実施されるアプローチは、任意の潜在的な疾患修飾治療を設計することに関して、２つの同時プロセスの同時標的化、すなわちミクログリア駆動炎症促進現象の減衰と共にミスフォールドタウの効率的なクリアランスを必要とする。
【0004】
家族性症例の割合が最小限であることに加えて、ＡＤおよび関連するタウオパチーは主に散発性障害と見なされ、これは、それらがランダムに発生し、遺伝的原因に起因し得ないことを意味する。散発性ＡＤについては、遺伝的感受性が記載されており、特に、有意な割合の散発性ＡＤ症例で記載されているＡＰＯＥ４対立遺伝子の遺伝に関連する。ＡＤ症例の約０．１％が、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ならびにプレセニリン１および２をコードする遺伝子の変異に起因し得る常染色体優性遺伝の家族性形態であると推定されている。ニューロンは、ミスフォールドタウタンパク質の進行性細胞内凝集時に死滅し、これらの凝集物は既知の神経原線維変化である。ＡＤにおける神経原線維変化の分布は、ブラークステージ（Ｂｒａａｋ ａｎｄ Ｂｒａａｋ，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １９９１；８２：２３９－２５９）によって定義される。ステージＩおよびＩＩの場合、神経原線維変化は、前脳基底部および嗅内皮質などの別個の脳領域に限定される。辺縁領域はステージＩＩＩおよびＩＶで関与するようになったが、ステージＶおよびＶＩでは、より広範囲の新皮質病変が存在する。ＡＤの原因はほとんど不明のままであるが（例えば、ＡＤは特発性障害と見なされる）、事象の疾患カスケードを引き起こす２つの主な仮説、すなわちアミロイドおよびタウ仮説が考慮されている。アミロイド仮説は、細胞外アミロイド斑（アミロイドベータタンパク質の凝集体で作られる）の存在がＡＤの主な病理学的特徴であると仮定する。この仮説は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子が最もよく知られている遺伝的リスク因子であり、実際、ＡＰＯＥ４対立遺伝子はアミロイドベータタンパク質の破壊に効率的ではないという事実によって支持される。対照的に、タウ仮説は、神経原線維変化の形態の過リン酸化タウタンパク質の病理学的凝集がこの疾患の主な原因であり、ニューロン輸送機構の障害をもたらし、最終的にニューロン死を引き起こすことを示唆している。タウ仮説の裏付けは、神経原線維変化が最初に明らかになった脳領域の１つが、コリン作動性ニューロンで作られた脳領域であるマイネルト基底核であるという事実によって提供される。ＡＤにおけるコリン作動性伝達の減少があり、実際に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用がＡＤの初期段階でいくらかの有益な医学的効果を有することは周知である。
【0005】
現在、ＡＤのために現在利用可能な薬理学的治療は、わずかな症候緩和を示し、大部分は、本質的に単なる緩和的であると見なされている。したがって、主な満たされていない医学的必要性は、ＡＤおよび関連するタウオパチーのための疾患修飾戦略を開発することであり、これらの壊滅的な脳障害の容赦ない進行過程を減速させること、または理想的には停止させることさえ意図されている。理想的な候補は、神経保護効果を示し、最終的にはタウの経ニューロン通過を妨げるタウ凝集体の効率的なクリアランスを行うことができる方法であるべきである（プリオン様拡散；Ｍａｘａｎ ａｎｄ Ｃｉｃｃｈｅｔｔｉ，Ｊ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８；１２：１－４）。
【0006】
タウオパチー以外の神経変性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）およびレビー小体型認知症（ＤＬＢ）などのミスフォールドアルファ－シヌクレインの細胞内凝集を特徴とするものを考慮すると、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）として知られるリソソーム酵素をコードするＧＢＡ１遺伝子のホモおよびヘテロ接合変異の両方が数値的にＰＤおよびＤＬＢの主な遺伝的リスク因子を表すことが最近特徴付けられている。ＧＢＡ１変異は、リソソーム内のグルコセレブロシダーゼの活性喪失をもたらし、最終的にいくつかの未知の機構、すなわちアルファ－シヌクレインの病理学的凝集を引き起こす。散発性ＡＤに関しては、ミスフォールドタウタンパク質の病理学的凝集をもたらす機構におけるＧＢＡ１変異の潜在的な関与は解明されていない。
【0007】
リソソーム酵素として、グルコセレブロシダーゼは脳全体に遍在的に発現されるが、最近、ニューロンがグルコセレブロシダーゼの濃縮された含有量を示すマカクのいくつかの脳領域が同定された（Ｄｏｐｅｓｏ－Ｒｅｙｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。
【0008】
米国第２０１５／０２８４４７２号は、哺乳動物で神経機能の喪失を予防する方法を報告しており、該方法は、グルコセレブロシダーゼ活性を増加させる治療有効量の薬剤を投与することを含む。
【0009】
ＡＡＶを使用したＡＤおよび関連するタウオパチーについて疾患修飾療法の実施を考慮すると、以下のように、必要なエンドポイントに適切に到達するためにいくつかの主要目標を満たす療法を提供する必要性が依然として存在する。
－ＡＡＶに基づく遺伝子治療がニューロンでタウクリアランスを誘導するという原理の証明、
－タウ負荷の減少が神経保護効果を発揮することの実証。
－ＡＡＶに基づく遺伝子治療がニューロンでタウクリアランスを誘導するという原理の証明、
－タウ負荷の減少が神経保護効果を発揮することの実証。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、アルツハイマー病および関連するタウオパチーの進行段階にある患者において、該疾患を治療するための遺伝子治療に使用する逆行性輸送ウイルス粒子を提供し、特に大脳皮質に関与する場合に、広範囲のタウオパチーが脳全体に存在する。本治療戦略は、特に散発性アルツハイマー病のマウスモデルで得られた結果を考慮して、上記の要件を満たし、ならびに所与のコードされた導入遺伝子の逆行性拡散をさらに増強するように改変されたＡＡＶカプシドの使用を利用する。
【0011】
第１の態様では、本開示は、ウイルス粒子、およびタウオパチーの治療を必要とする対象における遺伝子療法によるタウオパチー治療での該ウイルス粒子の使用に関し、該ウイルス粒子は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含む核酸構築物を含む。
【0012】
一実施形態では、該導入遺伝子は、配列番号５、６、８、１７および１８からなる群から選択されるヒトグルコセレブロシダーゼのコード配列、典型的には配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される配列を含む。
【0013】
特定の実施形態では、該核酸構築物は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含み、該プロモーターは、少なくとも黒質緻密部（ＳＮｃ）の神経細胞およびミクログリア細胞において、好ましくは、少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体および尾側髄板内核を含む他の脳領域のニューロン細胞においても、該導入遺伝子の発現を可能にする。典型的には、該核酸構築物は、遍在性プロモーター、例えばＧｕｓＢプロモーター、とりわけ配列番号２もしくは２０のプロモーター、配列番号９もしくは２１のＣＡＧプロモーターまたは配列番号１３のヒトシナプシン１プロモーター（ｈＳｙｎ）の制御下でグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含み得る。
【0014】
特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、好ましくは大脳皮質および細胞内構造、例えばマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質に位置する、少なくともニューロンおよびグリア細胞を同時に標的とするウイルス血清型の中から選択される。より具体的な実施形態では、該ウイルス粒子は、少なくともニューロンおよびミクログリア細胞を同時に標的とする。より具体的には、該ウイルス粒子は、少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞を同時に標的とするウイルス粒子の中から選択され得る。
【0015】
特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、ｒＡＡＶ粒子の中から選択され、好ましくはＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８、およびＡＡＶ ＴＴ血清型からなる群から選択されるカプシドタンパク質を含む。
【0016】
より具体的な実施形態では、該ウイルス粒子は、好ましくは配列番号１４の配列または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有する配列を含むＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質を含む。
【0017】
特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、逆行性輸送を有するウイルス変異血清型（ＡＡＶｒｅｔｒｏ）の中から選択されるウイルスカプシドタンパク質を含む。
【0018】
典型的には、該ＡＡＶｒｅｔｒｏは、インビボ播種アッセイで決定されるように、非ヒト霊長類の尾状核または被殻核への実質注射後に、大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および大脳皮質に逆行性に播種することができる。有利には、非ヒト霊長類の尾状核－被殻核に注射されたＡＡＶｒｅｔｒｏは、少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体、および尾側髄板内核を含む、尾状核－被殻核を神経支配する他の脳領域にも逆行性に播種することができる。
【0019】
別の態様では、本開示は、以下の工程を含むインビボ播種アッセイに関する。
ａ）ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）をコードする導入遺伝子（ｒＡＡＶ－ＧＦＰ）を含む試験ｒＡＡＶを、非ヒト霊長類の後交連被殻への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって、注射する工程、および
ｂ）注射の１ヶ月後、大脳皮質、好ましくは尾状核被殻核を神経支配する脳領域、より具体的には少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体および尾側髄板内核におけるＧＦＰを発現するニューロンの数を計数する工程。
ａ）ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）をコードする導入遺伝子（ｒＡＡＶ－ＧＦＰ）を含む試験ｒＡＡＶを、非ヒト霊長類の後交連被殻への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって、注射する工程、および
ｂ）注射の１ヶ月後、大脳皮質、好ましくは尾状核被殻核を神経支配する脳領域、より具体的には少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体および尾側髄板内核におけるＧＦＰを発現するニューロンの数を計数する工程。
【0020】
他の実施形態では、該インビボ播種アッセイは、大脳皮質、好ましくは尾状核被殻核を神経支配する脳領域の標識ニューロンの割合を、ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを用いて実施した対照実験と比較する工程ｃ）をさらに含む。
【0021】
特定の実施形態では、本開示によるウイルス粒子は、有利には、大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および大脳皮質に、上記のインビボ播種アッセイで決定されるＡＡＶ－ＴＴと少なくとも同じレベルまで播種することができるＡＡＶｒｅｔｒｏ粒子の中から選択される。
【0022】
特定の実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏカプシドタンパク質は、以下の変異血清型：ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８およびＡＡＶ－ＴＴの中から選択される。
【0023】
より具体的な実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏ粒子は、好ましくは配列番号１４の配列または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有する配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型カプシドタンパク質を含む。
【0024】
特定の実施形態では、ウイルス粒子の該核酸構築物は、ポリアデニル化シグナル配列、とりわけ配列番号３の配列のポリアデニル化シグナル配列をさらに含む。
【0025】
特定の実施形態では、該核酸構築物は、５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ配列、好ましくはアデノ随伴ウイルスの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ配列、より好ましくは配列番号１５および／もしくは１６の配列、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むかまたはそれらからなる、ＡＡＶ２血清型由来の５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ配列をさらに含むウイルスベクターに含まれる。
【0026】
特定の実施形態では、該核酸構築物は、配列番号４の核酸配列、または配列番号４と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含む。
【0027】
特定の実施形態では、該核酸構築物は、プロモーターの制御下でヒトグルコセレブロシダーゼのコード配列を含み、ドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞の少なくとも両方で前記ヒトグルコセレブロシダーゼの発現を可能にし、該ウイルス粒子は、少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞を標的とするウイルス粒子、典型的にはＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８、およびＡＡＶ ＴＴ血清型からなる群から選択されるカプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子の中から選択される。
【0028】
別の態様では、本開示は、治療する際の上記ウイルス粒子の使用、好ましくはタウオパチーを治療する際、遺伝子治療により、それを必要とする対象における上記ウイルス粒子の使用に関する。具体的な実施形態では、該タウオパチーはヒト散発性タウオパチーである。より具体的な実施形態では、該タウオパチーはアルツハイマー病、典型的には散発性アルツハイマー病である。
【0029】
他の実施形態では、該タウオパチーは、アルツハイマー病以外の臨床単位であり、これは進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症およびピック病を含むがこれらに限定されない。
【0030】
特定の実施形態では、該ウイルスベクターは、髄腔内投与または実質内投与によって対象に投与され、後者は、好ましくは大脳皮質などの脳領域およびマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造に投与される。
【0031】
該ウイルスベクターは、好ましくは、実質内投与によって、対象に、より好ましくは黒質緻密部の脳領域、尾状核被殻核または海馬体の歯状回に投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】ＡＡＶ－ＴＴカプシドタンパク質配列とＡＡＶ－２とのアミノ酸配列アラインメントである。
【図2】ＡＡＶ－ＴＴカプシドタンパク質配列とＡＡＶ－９とのアミノ酸配列アラインメントである。
【図3】マウスで実施された実験計画の概略図である。
【図4】マウス脳の冠状切片におけるタウタンパク質の免疫組織化学的検出であり、タウのクリアランスに対するＧＣａｓｅ増強の有効性を示す。最初に、ｒＡＡＶ２／９－Ｔａｕ３０１Ｌをマウスの両側に注射した。４週間後、右線条体にｒＡＡＶ２／９－ＧＢＡ１の実質内注射を行った一方、対照の欠損ウイルスベクター（ｒＡＡＶ２／９欠損）を左線条体に注射した。ｒＡＡＶ２／９－ＧＢＡ１の送達の４週間後（例えば、ｒＡＡＶ２／９－Ｔａｕ３０１Ｌの注射の８週間後）に動物を屠殺した。得られた予備データは、ウイルス媒介性のＧＣａｓｅ活性の増強が、右大脳皮質および線条体の両方においてタウ凝集体の広範なクリアランスを誘導したことを実証しており（それぞれパネル３および４）、これにより、対照ベクターは、左大脳皮質および線条体の両方において観察されたように、タウ病態に対していかなる効果も示さなかった（それぞれパネル１および２）。
【図5】心室造影術支援定位手術中のすべてのＡＡＶについての注入部位を示す矢状Ｒｘプレートである。
【図6】すべてのＡＡＶの注射部位を示す代表的な顕微鏡写真である。
【図7】全動物（Ａ：Ｍ２９５および２９６、Ｂ：２９７および２９８）の注射部位を示す図である。
【図8】動物Ｍ２９５（Ａ）およびＭ２９６（Ｂ）（ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを注射）におけるＧＦＰ＋ニューロンの生体内分布および推定強度を示す。小サイズのドット（「低」と表示）は、１～２００ＧＦＰ＋細胞を表し、中サイズのドット（「中程度」と表示）は２０１～４００ＧＦＰ＋細胞を表し、大サイズのドット（「高」と表示）は４０１超のＧＦＰ＋細胞を表す。
【図9】動物Ｍ２９７（Ａ）およびＭ２９８（Ｂ）（ＡＡＶ－９－ＧＦＰを注射）におけるＧＦＰ＋ニューロンの生体内分布および推定強度を示す。小サイズのドット（「低」と表示）は、１～２００ＧＦＰ＋細胞を表し、中サイズのドット（「中程度」と表示）は２０１～４００ＧＦＰ＋細胞を表し、大サイズのドット（「高」と表示）は４０１超のＧＦＰ＋細胞を表す。
【図10】定量。全動物のＧＦＰ＋ニューロンの総数を示すヒストグラムである。
【図11】定量。いくつかの対象領域にわたる全動物のＧＦＰ＋ニューロンの数を示すヒストグラムである。略語：前帯状回（ＡｃＧｇ）、上前頭回（ＳＦＧ）、中心前回（ＰｒＧ）、中心後回（ＰｏＧ）、島回（Ｉｎｇ）、正中中心－束傍複合体（ＣＭ－Ｐｆ）、黒質緻密部（ＳＮｃ）。
【図12】定量。左半球のいくつかの対象領域にわたる全動物のＧＦＰ＋ニューロンの吻側尾側生体内分布を示すヒストグラムである。略語：前帯状回（ＡｃＧｇ）、上前頭回（ＳＦＧ）、中心前回（ＰｒＧ）、中心後回（ＰｏＧ）、島回（Ｉｎｇ）、正中中心－束傍複合体（ＣＭ－Ｐｆ）、黒質緻密部（ＳＮｃ）。
【図13】定量。右半球のいくつかの対象領域にわたる全動物のＧＦＰ＋ニューロンの吻側尾側生体内分布を示すヒストグラムである。略語：前帯状回（ＡｃＧｇ）、上前頭回（ＳＦＧ）、中心前回（ＰｒＧ）、中心後回（ＰｏＧ）、黒質緻密部（ＳＮｃ）。
【発明を実施するための形態】
【0033】
本発明者らは、遺伝子療法、より具体的にはアルツハイマー病、特に散発性アルツハイマー病によってタウオパチーを治療するための新しい治療戦略を同定した。
【0034】
したがって、本開示は、ウイルス粒子、およびタウオパチーの治療を必要とする対象における遺伝子療法によるタウオパチー治療での該ウイルス粒子の使用に関し、該ウイルス粒子は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含むウイルスベクター核酸構築物を含む。
【0035】
本明細書で使用される場合、「ウイルス粒子」という用語は、（ｉｉ）カプシド内にパッケージングされた（ｉ）ウイルスベクター、および場合によっては、（ｉｉｉ）カプシドを取り囲む脂質エンベロープを含む、感染性かつ典型的には複製欠損性のウイルス粒子に関する。
【0036】
「ウイルスベクター」という用語は、典型的には、カプシドにパッケージングされた、本明細書に開示されるウイルス粒子の核酸部分を指す。
【0037】
したがって、該ウイルスベクターは、典型的には、少なくとも（ｉ）導入遺伝子および遺伝子療法によって治療される宿主におけるその発現に適した核酸エレメントを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）ウイルスゲノムの全部または一部、例えばウイルスゲノムの少なくとも逆位末端反復配列を含む。
【0038】
本明細書で使用される場合、「核酸構築物」という用語は、組換えＤＮＡ技術の使用から生じる天然に存在しない核酸を指す。特に、核酸構築物は、核酸配列のセグメントを含有するように改変された核酸分子であり、これらは、本来なら自然界に存在しない様式で組み合わされるかまたは並置される。
【0039】
本明細書で使用される場合、「導入遺伝子」という用語は、遺伝子治療における有効成分として使用するための遺伝子産物をコードする核酸分子、ＤＮＡまたはｃＤＮＡを指す。遺伝子産物は、ＲＮＡ、ペプチドまたはタンパク質であり得る。
【0040】
「核酸」および「ポリヌクレオチド」または「ヌクレオチド配列」という用語は、単量体単量体ヌクレオチドで構成されるかまたはそれを含む任意の分子を指すために同義で使用され得る。核酸は、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであり得る。ヌクレオチド配列は、ＤＮＡまたはＲＮＡであり得る。ヌクレオチド配列は、化学的に修飾されていても人工的であってもよい。ヌクレオチド配列には、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノおよびロックド核酸（ＬＮＡ）、ならびにグリコール核酸（ＧＮＡ）およびトレオース核酸（ＴＮＡ）が含まれる。これらの配列の各々は、分子の骨格の変化によって天然に存在するＤＮＡまたはＲＮＡと区別される。また、ホスホロチオアートヌクレオチドを使用してもよい。他のデオキシヌクレオチド類似体としては、メチルホスホナート、ホスホルアミダート、ホスホロジチオチオアート、Ｎ３’Ｐ５’－ホスホルアミダートおよびオリゴリボヌクレオチドホスホロチオアート、ならびに本発明のヌクレオチドで使用され得るそれらの２’－０－アリル類似体および２’－０－メチルリボヌクレオチドメチルホスホナートが挙げられる。
【0041】
本明細書で使用される場合、「逆位末端反復配列（ＩＴＲ）」という用語は、回文配列を含み、ＤＮＡ複製の開始中にプライマーとして機能するＴ字形ヘアピン構造を形成するように折り畳むことができる、ウイルスの５’末端（５’ＩＴＲ）に位置するヌクレオチド配列および３’末端（３’ＩＴＲ）に位置するヌクレオチド配列を指す。それらはまた、宿主ゲノムへのウイルスゲノムの組込み、宿主ゲノムからのレスキュー、および成熟ビリオンへのウイルス核酸のカプシド形成にも必要である。ＩＴＲは、ベクターゲノム複製およびウイルス粒子へのそのパッケージングのためにシスで必要とされる。
【0042】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他の要素を除外しない。本開示の目的のために、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｆ）」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。
【0043】
本明細書で使用される場合、「とりわけ」、「典型的に」または「特に」という用語は、いくつかの実施形態のうちの１つの代替形態を指すために同義で使用され、「好ましくは」という用語は好ましい実施形態を指す。
【0044】
本明細書で使用されるように、ＳＮｃとは、黒質緻密部（ＳＮｃ）の頭字語である。
【0045】
本開示の核酸構築物
本開示による核酸構築物は、導入遺伝子と、少なくとも、本開示のウイルスベクターを用いた遺伝子治療によって治療される該宿主における発現に適切な核酸エレメントとを含む。
本開示による核酸構築物は、導入遺伝子と、少なくとも、本開示のウイルスベクターを用いた遺伝子治療によって治療される該宿主における発現に適切な核酸エレメントとを含む。
【0046】
例えば、該核酸構築物は、グルコセレブロシダーゼのコード配列および関連する細胞型または組織における該コード配列の発現に必要な１つ以上の制御配列からなる導入遺伝子を含む。一般に、核酸構築物は、選択された遺伝子産物の発現に必要なコード配列およびコード配列の前（５’非コード配列）および後（３’非コード配列）の調節配列を含む。したがって、特定の実施形態では、該核酸構築物は、少なくとも（ｉｉ）プロモーターおよび（ｉｉｉ）通常ポリアデニル化部位および／または転写ターミネーターを含む３’非翻訳領域の制御下で（ｉ）グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含む。核酸構築物はまた、例えば、エンハンサー配列、イントロン、マイクロＲＮＡ標的化配列、ベクター内へのＤＮＡ断片の挿入を促進するポリリンカー配列および／またはスプライシングシグナル配列などの追加の調節エレメントも含み得る。
【0047】
以下に開示される配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される核酸配列または配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される核酸配列の一部を含む特定の核酸構築物、ならびにそのような特定の核酸構築物を含むベクターまたは粒子も本開示の一部である。
【0048】
グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子
特に、本開示による核酸構築物は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子、好ましくは配列番号５、６、８、１７および１８からなる群から選択されるヒトグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子、好ましくは配列番号５、６または８のヒトグルコセレブロシダーゼイソ型１をコードする導入遺伝子を含む。
特に、本開示による核酸構築物は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子、好ましくは配列番号５、６、８、１７および１８からなる群から選択されるヒトグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子、好ましくは配列番号５、６または８のヒトグルコセレブロシダーゼイソ型１をコードする導入遺伝子を含む。
【0049】
本明細書で使用される場合、「グルコセレブロシダーゼ」という用語は、細胞膜（特に皮膚細胞）に豊富に存在する糖脂質代謝の中間体である化学物質グルコセレブロシドのベータ－グルコシド結合を加水分解によって切断するために必要なグルコシルセラミダーゼ活性（ＥＣ ３．２．１．４５）を有する酵素であるβ－グルコセレブロシダーゼ（酸性β－グルコシダーゼ、Ｄ－グルコシル－Ｎ－アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、またはＧＣａｓｅとも呼ばれる）を指す。「グルコセレブロシダーゼ」という用語は、酵素および任意の追加の同時翻訳または翻訳後修飾を指す。
【0050】
ヒトグルコセレブロシダーゼは、グルコセレブロシダーゼの３つの異なるイソ型をコードする５つの選択的にスプライシングされたｍＲＮＡを生成したヒトのＧＢＡ１遺伝子によって天然にコードされる（イソ型１（配列番号５）、イソ型２（配列番号１７）およびイソ型３（配列番号１８））。本明細書で使用される場合、「グルコセレブロシダーゼ」という用語は、グルコセレブロシダーゼの３つのイソ型を指す。ヒトＧＢＡ１ ｍＲＮＡイソ型１（ＧｅｎｅＢａｎｋ参照Ｍ１９２８５．１：１２３－１７３３）のコード配列部分ＣＤＳに対応するヌクレオチド配列は、配列番号７で表される。
【0051】
特定の実施形態では、該核酸構築物は、天然に存在するまたは組換えグルコセレブロシダーゼのコード配列に対して少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％の同一性を有するコード核酸配列の全部または一部（少なくとも１０００、１１００、１５００、２０００、２５００または少なくとも１５００個のヌクレオチド）を含む。天然に存在するグルコセレブロシダーゼとしては、ヒト、霊長類、マウスまたは他の哺乳動物の既知のグルコセレブロシダーゼ、典型的には配列番号５、１７または１８のヒトグルコセレブロシダーゼが挙げられる。
【0052】
組換えグルコセレブロシダーゼの例としては、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）、ベラグルセラーゼ（Ｖｐｒｉｖ）およびタリグルセラーゼ（Ｅｌｅｌｙｓｏ）が挙げられる。
【0053】
好ましい実施形態では、該核酸構築物は、配列番号５、６、８、１７および１８からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子、例えば、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される配列によって表されるコード配列、または配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有するコード配列からなる変異導入遺伝子を含む。好ましくは、該導入遺伝子は、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される配列のコード核酸部分、例えば、最適化配列の配列番号１、配列番号７または１９の領域５８．．１５５１、配列番号７または１９の領域５８．．１６１１および配列番号７または１９の領域１１８．．１６１１を含む。一実施形態では、配列番号５、６、８、１７もしくは１８の一部をコードするか、またはヒトグルコセレブロシダーゼと実質的に同じグルコセレブロシダーゼ活性を有する配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択される配列に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有するコード配列からなる該変異導入遺伝子。特に、変異核酸構築物は、アミノ酸残基の１つ以上が欠失している切断型グルコセレブロシダーゼをコードする。
【0054】
本明細書で使用される場合、「配列同一性」または「同一性」という用語は、２つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列のアラインメントからの位置における一致（同一の核酸またはアミノ酸残基）数を指す。配列同一性は、配列ギャップを最小化しながら重複および同一性を最大化するように整列された場合の配列を比較することによって決定される。特に、配列同一性は、２つの配列の長さに応じて、いくつかの数学的なグローバルアライメントまたはローカルアライメントのアルゴリズムのいずれかを使用して決定され得る。類似の長さの配列は、好ましくは、全長にわたって配列を最適にアラインメントするグローバルアライメントアルゴリズム（例えば、ニードルマンとヴンシュのアルゴリズム；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．；４８（３）：４４３－５３）を用いてアラインメントされ、一方、実質的に異なる長さの配列は、好ましくは、ローカルアライメントアルゴリズム（例えば、スミスとウォーターマンのアルゴリズム（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，１９８１，Ｊ Ｔｈｅｏｒ Ｂｉｏｌ．；９１（２）：３７９－８０））またはアルトシュルのアルゴリズム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．；２５（１７）：３３８９－４０２．；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．；２１（８）：１４５１－６）を用いてアラインメントされる。核酸配列同一性率またはアミノ酸配列同一性率を決定するためのアラインメントは、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｅｍｂｏｓｓ／などのインターネットウェブサイトで入手可能な公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当技術分野の技能の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。本明細書の目的のために、核酸またはアミノ酸の％配列同一性値とは、ニードルマン－ヴンシュのアルゴリズムを使用して２つの配列の最適なグローバルアライメントを作成するペアワイズ配列アラインメントプログラムＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅを使用して生成された値を指し、すべての検索パラメータはデフォルト値、すなわちスコアリングマトリックス（Ｓｃｏｒｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ）＝ＢＬＯＳＵＭ６２、ギャップオープン（Ｇａｐ ｏｐｅｎ）＝１０、ギャップイクステンド（Ｇａｐ ｅｘｔｅｎｄ）＝０．５、エンドギャップペナルティー（Ｅｎｄ ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｙ）＝偽（ｆａｌｓｅ）、エンドギャップオープン（Ｅｎｄ ｇａｐ ｏｐｅｎ）＝１０およびエンドギャップイクステンド（Ｅｎｄ ｇａｐ ｅｘｔｅｎｄ）＝０．５に設定される。
【0055】
本開示の核酸構築物と共に使用するためのプロモーター
一実施形態では、核酸構築物はプロモーターを含む。該プロモーターは、宿主細胞への導入時に導入遺伝子発現を開始する。
一実施形態では、核酸構築物はプロモーターを含む。該プロモーターは、宿主細胞への導入時に導入遺伝子発現を開始する。
【0056】
本明細書で使用される場合、「プロモーター」という用語は、それが作動可能に連結されている核酸の転写を指示する調節要素を指す。プロモーターは、作動可能に連結された核酸の転写の速度および効率の両方を調節することができる。プロモーターはまた、核酸のプロモーター依存性転写を増強する（「エンハンサー」）または抑制する（「リプレッサー」）他の調節エレメントに作動可能に連結され得る。これらの調節エレメントとしては、限定されるものではないが、転写因子結合部位、リプレッサーおよびアクチベータタンパク質結合部位、ならびにプロモーターからの転写量を調節するために直接的または間接的に作用することが当業者に知られている任意の他のヌクレオチド配列、例えば、アテニュエーター、エンハンサーおよびサイレンサーなどが挙げられる。プロモーターは、同じ鎖上およびＤＮＡ配列の上流で（センス鎖の５’領域に向かって）、機能的に連結された遺伝子またはコード配列の転写開始部位の近くに位置する。プロモーターは、約１００～１０００塩基対長であり得る。プロモーター内の位置は、特定の遺伝子の転写開始部位に対して指定される（すなわち、上流の位置は、－１から逆算した負の数であり、例えば、－１００は、上流の１００塩基対の位置である）。
【0057】
本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」という用語は、機能的関係にあるポリヌクレオチド（またはポリペプチド）要素の連結を指す。核酸は、別の核酸配列と機能的関係にある場合、「作動可能に連結されている」。例えば、プロモーターまたは転写調節配列は、コード配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結される。作動可能に連結されているとは、連結されているＤＮＡ配列が典型的には隣接していることを意味し、２つのタンパク質コード領域を連結する必要がある場合、それらは隣接しており、リーディングフレーム内にある。
【0058】
特定の実施形態では、本開示の核酸構築物は、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含み、該プロモーターは、少なくともニューロンおよびグリア細胞、典型的には大脳皮質、ならびに細胞内構造、例えばマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質に位置するニューロンおよびグリア細胞、より好ましくは黒質緻密部（ＳＮｃ）のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞、ならびに好ましくは少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体および尾側髄板内核を含む他の脳領域のニューロン細胞においても、該導入遺伝子の発現を指示する。
【0059】
典型的には、そのようなプロモーターは、組織もしくは細胞型に特異的なプロモーター、または器官特異的プロモーター、または複数の器官に特異的なプロモーター、または全身性もしくは遍在性のプロモーターであり得る。
【0060】
本明細書で使用される場合、「遍在性プロモーター」という用語は、より具体的には、脳の様々な異なる細胞または組織、例えばニューロン細胞とグリア細胞の両方、典型的には大脳皮質に位置するニューロン細胞とグリア細胞、ならびにマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造、より具体的には少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞、好ましくは少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体、および尾側髄板内核を含む他の脳領域のニューロン細胞においても活性であるプロモーターに関する。
【0061】
少なくとも神経細胞およびグリア細胞、好ましくは黒質緻密部のミクログリア細胞における導入遺伝子の発現に適したプロモーターの例としては、ＣＭＶプロモーター（Ｋａｐｌｉｔｔ １９９４，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．８：１４８－１５４）、ＳＶ４０プロモーター（Ｈａｍｅｒ １９７９，Ｃｅｌｌ １７：７２５－７３５）、ニワトリベータアクチン（ＣＢＡ）プロモーター（Ｍｉｙａｚａｋｉ １９８９，Ｇｅｎｅ ７９：２６９－２７７）、ＣＡＧプロモーター（Ｎｉｗａ １９９１，Ｇｅｎｅ １０８：１９３－１９９）、ｂ－グルクロニダーゼプロモーター（ＧｕｓＢ）（Ｓｈｉｐｌｅｙ １９９１，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１００９－１０１８）、伸長因子１アルファプロモーター（ＥＦ１α）（Ｎａｋａｉ １９９８，Ｂｌｏｏｄ ９１：４６００－４６０７）、ヒトシナプシン１遺伝子プロモーター（ｈＳｙｎ）（Ｋｕｇｌｅｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２００３．１０（４）：３３７－４７）またはホスホグリセラートキナーゼ１プロモーター（ＰＧＫ１）（Ｈａｎｎａｎ １９９３，Ｇｅｎｅ １３０：２３３－２３９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
特定の実施形態では、該遍在性プロモーターは、好ましくは配列番号２２または２３または２８のヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーター、好ましくは配列番号２４または２９のヒトホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーターおよび配列番号２５または２６または３０のヒトＣＢＡ／ＣＢｈプロモーターからなる群から選択することができる。
【0063】
一実施形態では、プロモーターは、典型的には配列番号２または２０のＧｕｓＢ遺伝子プロモーターである。別の実施形態では、プロモーターは、典型的には配列番号９または２１のＣＡＧプロモーターである。別の実施形態では、プロモーターは、ｈＳｙｎ１プロモーター、典型的には配列番号１３である。
【0064】
これらのプロモーター配列はすべて、少なくともニューロン細胞およびグリア細胞、典型的には大脳皮質に位置するニューロン細胞およびグリア細胞、ならびにマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造、より具体的には少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞、好ましくは少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体、および尾側髄板内核を含む他の脳領域のニューロン細胞においても、該導入遺伝子の発現を可能にする特性を有する。
【0065】
好ましい実施形態では、該核酸構築物は、典型的には配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子に作動可能に連結された配列番号２または２０のＧｕｓＢプロモーターを含む。別の実施形態では、該核酸構築物は、典型的には配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子に作動可能に連結された配列番号９または２１のＣＡＧプロモーターを含む。別の実施形態では、該核酸構築物は、典型的には配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子に作動可能に連結された配列番号１３のｈＳｙｎプロモーターを含む。
【0066】
特定の実施形態では、本開示で使用するためのプロモーターは、化学誘導性プロモーターであり得る。本明細書で使用される場合、化学誘導性プロモーターは、それを必要とする該対象への化学誘導剤のインビボ投与によって調節されるプロモーターである。適切な化学誘導性プロモーターの例としては、限定されるものではないが、テトラサイクリン／ミノサイクリン誘導性プロモーター（Ｃｈｔａｒｔｏ ２００３，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．３５２：１５５－１５８）またはラパマイシン誘導性系（Ｓａｎｆｔｎｅｒ ２００６，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１３：１６７－１７４）が挙げられる。
【0067】
本開示の核酸構築物と共に使用するためのポリアデニル化配列
これらの核酸構築物の各実施形態はまた、他の任意のヌクレオチド要素の有無に関わらず、ポリアデニル化シグナル配列も含み得る。本明細書で使用される場合、「ポリアデニル化シグナル」または「ポリ（Ａ）シグナル」という用語は、前駆体ｍＲＮＡ分子に転写され、遺伝子転写の終結をガイドする、遺伝子の３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）内の特異的な認識配列を指す。ポリ（Ａ）シグナルは、新たに形成された前駆体ｍＲＮＡのその３’末端でのエンドヌクレアーゼ切断、およびアデニン塩基のみからなるＲＮＡストレッチのこの３’末端への付加のためのシグナルとして作用する（ポリアデニル化プロセス；ポリ（Ａ）尾部）。ポリ（Ａ）尾部は、ｍＲＮＡの核外輸送、翻訳および安定性にとって重要である。本発明の文脈において、ポリアデニル化シグナルは、哺乳動物細胞における哺乳動物遺伝子および／またはウイルス遺伝子のポリアデニル化を指示することができる認識配列である。
これらの核酸構築物の各実施形態はまた、他の任意のヌクレオチド要素の有無に関わらず、ポリアデニル化シグナル配列も含み得る。本明細書で使用される場合、「ポリアデニル化シグナル」または「ポリ（Ａ）シグナル」という用語は、前駆体ｍＲＮＡ分子に転写され、遺伝子転写の終結をガイドする、遺伝子の３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）内の特異的な認識配列を指す。ポリ（Ａ）シグナルは、新たに形成された前駆体ｍＲＮＡのその３’末端でのエンドヌクレアーゼ切断、およびアデニン塩基のみからなるＲＮＡストレッチのこの３’末端への付加のためのシグナルとして作用する（ポリアデニル化プロセス；ポリ（Ａ）尾部）。ポリ（Ａ）尾部は、ｍＲＮＡの核外輸送、翻訳および安定性にとって重要である。本発明の文脈において、ポリアデニル化シグナルは、哺乳動物細胞における哺乳動物遺伝子および／またはウイルス遺伝子のポリアデニル化を指示することができる認識配列である。
【0068】
ポリ（Ａ）シグナルは、典型的には、ａ）プレメッセンジャーＲＮＡ（プレ－ｍＲＮＡ）の３’末端切断およびポリアデニル化の両方に必要であり、ならびに下流の転写終結を促進することが示されているコンセンサス配列ＡＡＵＡＡＡ、ならびにｂ）ポリ（Ａ）シグナルとしてのＡＡＵＡＡＡの利用効率を制御するＡＡＵＡＡＡの上流および下流のさらなる要素からなる。哺乳動物遺伝子におけるこれらのモチーフにはかなりの多様性がある。
【0069】
一実施形態では、場合により上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明の核酸構築物のポリアデニル化シグナル配列は、哺乳動物遺伝子またはウイルス遺伝子のポリアデニル化シグナル配列である。適切なポリアデニル化シグナルとしては、とりわけ、ＳＶ４０初期ポリアデニル化シグナル、ＳＶ４０後期ポリアデニル化シグナル、ＨＳＶチミジンキナーゼポリアデニル化シグナル、プロタミン遺伝子ポリアデニル化シグナル、アデノウイルス５ ＥＩｂポリアデニル化シグナル、成長ホルモンポリアデニル化シグナル、ＰＢＧＤポリアデニル化シグナル、インシリコ設計ポリアデニル化シグナル（合成）などが挙げられる。
【0070】
特定の実施形態では、核酸構築物のポリアデニル化シグナル配列は、ウシ成長ホルモン遺伝子に基づくポリアデニル化シグナル配列、より具体的には配列番号３のポリアデニル化シグナルである。
【0071】
特定の実施形態では、本開示に従って使用するための核酸構築物は、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるＧＢＡ１遺伝子のコード配列および配列番号３のポリアデニル化シグナル配列に作動可能に連結された配列番号２または２０のＧｕｓＢプロモーターを含む。
【0072】
特定の実施形態では、本開示に従って使用するための核酸構築物は、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるＧＢＡ１遺伝子のコード配列および配列番号３のポリアデニル化シグナル配列に作動可能に連結された配列番号９または２１のＣＡＧプロモーターを含む。
【0073】
特定の実施形態では、本開示に従って使用するための核酸構築物は、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるＧＢＡ１遺伝子のコード配列および配列番号３のポリアデニル化シグナル配列に作動可能に連結された配列番号１３のｈＳｙｎ １プロモーターを含む。
【0074】
ウイルスベクター
本開示のウイルスベクターは、典型的には、少なくとも（ｉ）導入遺伝子および遺伝子療法によって治療される該宿主におけるその発現に適した核酸エレメントを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）ウイルスゲノムの全部または一部、例えばウイルスゲノムの少なくとも逆位末端反復配列を含む。
本開示のウイルスベクターは、典型的には、少なくとも（ｉ）導入遺伝子および遺伝子療法によって治療される該宿主におけるその発現に適した核酸エレメントを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）ウイルスゲノムの全部または一部、例えばウイルスゲノムの少なくとも逆位末端反復配列を含む。
【0075】
一実施形態では、本開示によるウイルスベクターは、ウイルスの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲ、ならびに場合によりψパッケージングシグナルを含む。
【0076】
「ψパッケージングシグナル」は、ウイルスゲノムのシス作用ヌクレオチド配列であり、いくつかのウイルス（例えば、アデノウイルス、レンチウイルス．．．）では、複製中にウイルスゲノムをウイルスカプシドにパッケージングするプロセスに不可欠である。
【0077】
一実施形態では、ウイルスベクターは、パルボウイルス（特にアデノ随伴ウイルス）、アデノウイルス、アルファウイルス、レトロウイルス（特にガンマレトロウイルス、およびレンチウイルス）、ヘルペスウイルス、およびＳＶ４０からなる群から選択されるウイルスの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲを含み、好ましい実施形態では、ウイルスは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス（Ａｄ）、またはレンチウイルスである。
【0078】
一実施形態では、ウイルスベクターは、ＡＡＶの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲを含む。
【0079】
ＡＡＶは、ヒト遺伝子治療のための潜在的なベクターとしてかなりの関心を集めている。ウイルスの好ましい特性の中には、任意のヒト疾患との関連性の欠如、分裂細胞および非分裂細胞の両方に感染する能力、ならびに感染し得る異なる組織に由来する広範囲の細胞株がある。ＡＡＶゲノムは、４６８１塩基（Ｂｅｒｎｓ ａｎｄ Ｂｏｈｅｎｚｋｙ，１９８７，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）３２：２４３－３０７）を含む線状一本鎖ＤＮＡ分子で構成されている。ゲノムは、各末端に逆位末端反復配列（ＩＴＲ）を含み、これはシスでＤＮＡ複製の起点として、およびウイルスのパッケージングシグナルとして機能する。ＩＴＲは約１４５ｂｐ長である。
【0080】
本発明のウイルスベクターにおけるＡＡＶ ＩＴＲは、野生型ヌクレオチド配列を有し得るか、または公知のＡＡＶ ＩＴＲと比較して、１つ以上のヌクレオチドの挿入、欠失または置換、典型的には５、４、３、２または１ヌクレオチド以下の挿入、欠失または置換によって変化し得る。ＡＡＶベクターの逆位末端反復配列（ＩＴＲ）の血清型は、任意の公知のヒトまたは非ヒトのＡＡＶ血清型から選択され得る。
【0081】
特定の実施形態では、ウイルスベクターは、任意のＡＡＶ血清型のＩＴＲを使用することによって実施され得る。公知のＡＡＶ ＩＴＲとしては、限定されるものではないが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３（３Ａおよび３Ｂ型を含む）、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、鳥類ＡＡＶ、ウシＡＡＶ、イヌＡＡＶ、ウマＡＡＶ、ヒツジＡＡＶが挙げられる。
【0082】
一実施形態では、上記の核酸構築物は、血清型ＡＡＶ２のＡＡＶの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲをさらに含む該ウイルスベクターに含まれる。特定の実施形態では、ウイルスベクターは、血清型ＡＡＶ２、好ましくは配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列のＡＡＶの５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲを含む。
【0083】
したがって、より具体的な実施形態では、本開示のウイルスベクターは、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号２または２０のＧｕｓＢプロモーターを含む核酸構築物を含み、該ウイルスベクターは、該核酸構築物に隣接するＡＡＶ ＩＴＲ、例えばＡＡＶ２、好ましくは配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲをさらに含む。
【0084】
別の具体的な実施形態では、本開示のウイルスベクターは、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号９または２１のＣＡＧ遺伝子プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む核酸構築物を含み、該ウイルスベクターは、該核酸構築物に隣接するＡＡＶ ＩＴＲ、例えばＡＡＶ２、好ましくは配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲをさらに含む。
【0085】
別の具体的な実施形態では、本開示のウイルスベクターは、配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号１３のｈＳｙｎ １遺伝子プロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む核酸構築物を含み、該ウイルスベクターは、該核酸構築物に隣接するＡＡＶ ＩＴＲ、例えばＡＡＶ２、好ましくは配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲをさらに含む。
【0086】
特定の実施形態では、本開示のウイルスベクターは、配列番号４、または配列番号４と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、またはそれらからなる。
【0087】
一方、本開示のウイルスベクターは、合成５’ＩＴＲおよび／または３’ＩＴＲを使用することによって、また、異なる血清型のウイルスに由来する５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲを使用することによっても実施することができる。ウイルスベクター複製に必要な他のすべてのウイルス遺伝子は、以下に記載されるように、ウイルス産生細胞（パッケージング細胞）内にトランスで提供することができる。したがって、ウイルスベクターへのそれらの包含は任意である。
【0088】
一実施形態では、ウイルスベクターは、ウイルスの５’ＩＴＲ、ψパッケージングシグナル、および３’ＩＴＲを含む。
【0089】
ウイルス粒子
上記に開示されたウイルスベクターは、カプシドタンパク質によって形成されたカプシドにパッケージングされ、それにより、次の節に記載されるようにウイルス粒子を構成し得る。
上記に開示されたウイルスベクターは、カプシドタンパク質によって形成されたカプシドにパッケージングされ、それにより、次の節に記載されるようにウイルス粒子を構成し得る。
【0090】
好ましい実施形態では、カプシドは、以下ＡＡＶベクター粒子と呼ばれるアデノ随伴ウイルスのカプシドタンパク質から形成される。
【0091】
本明細書で使用される場合、ＡＡＶベクター粒子は、ＡＡＶゲノムの少なくとも５’ＩＴＲおよび３’ＩＴＲならびにアデノ随伴ウイルスのカプシドタンパク質を含む。ＡＡＶベクター粒子という用語は、既知のｒＡＡＶの遺伝子操作によって得られた任意の組換えＡＡＶベクター粒子（ｒＡＡＶ）または変異ＡＡＶベクター粒子を包含する。
【0092】
アデノ随伴ウイルスのウイルスカプシドのタンパク質には、カプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３が含まれる。様々なＡＡＶ血清型のカプシドタンパク質配列間の相違により、異なる細胞表面受容体が細胞侵入に使用される。代替的な細胞内プロセシング経路と組み合わせて、これは各ＡＡＶ血清型に対して異なる組織向性を生じさせる。
【0093】
特定の実施形態では、本開示によるＡＡＶウイルス粒子は、特定のＡＡＶ血清型に由来するＡＡＶベクター／ゲノムのウイルスベクターを、同じ特定の血清型のＡＡＶに対応する天然Ｃａｐタンパク質によって形成されたウイルス粒子にカプセル化することによって調製され得る。それにもかかわらず、天然に存在するＡＡＶウイルス粒子の構造特性および機能特性を改変および改善するためのいくつかの技術が開発されている（Ｂｕｎｎｉｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ ２００８；１０：７１７－７３３）。したがって、別の実施形態では、本開示によるＡＡＶウイルス粒子は、例えば、ａ）同じまたは異なるＡＡＶ血清型［例えば、ＡＡＶ２ ＩＴＲおよびＡＡＶ９カプシドタンパク質、ＡＡＶ２ ＩＴＲおよびＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質またはＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏ、ＡＡＶ ＭＮＭ００４もしくはＡＡＶ ＭＮＭ００８などのＡＡＶｒｅｔｒｏ血清型由来の他のカプシドタンパク質など］に由来するカプシドタンパク質で構成されるウイルス粒子、ｂ）異なるＡＡＶ血清型または変異体に由来するカプシドタンパク質の混合物で構成されたモザイクウイルス粒子［例えば、２つまたは複数のＡＡＶ血清型のタンパク質によって形成されたカプシドを有するＡＡＶ２ ＩＴＲ］、ｃ）異なるＡＡＶ血清型または変異体間のドメイン交換によって切断されたカプシドタンパク質で構成されるキメラウイルス粒子［例えば、ＡＡＶ３ドメインを有するＡＡＶ５カプシドタンパク質を有するＡＡＶ２ ＩＴＲ］、またはｄ）選択的結合ドメインを提示し、標的細胞に特異的な受容体とのストリンジェントな相互作用を可能にするように操作された標的ウイルス粒子にパッケージングされた所与のＡＡＶ血清型のＩＴＲに隣接するグルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子を含む核酸構築物を含む。
【0094】
ＣＮＳを標的とするＡＡＶ系遺伝子治療は、Ｐｉｇｎａｔａｒｏ Ｄ，Ｓｕｃｕｎｚａ Ｄ，Ｒｉｃｏ ＡＪ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ ２０１８；１２５：５７５－５８９で既に概説されている。より具体的には、ＡＡＶ粒子は、少なくともニューロン細胞およびグリア細胞、特に少なくとも大脳皮質に位置するニューロン細胞およびグリア細胞、ならびに細胞内構造、例えばマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質、より具体的には少なくとも黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンおよびミクログリア細胞を標的とするように選択および／または操作され得る。
【0095】
特定の実施形態では、本開示によるＡＡＶウイルス粒子の使用のためのカプシドタンパク質のＡＡＶ血清型の例には、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９、ＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏ、ＡＡＶ ＭＮＭ００４、ＡＡＶ ＭＮＭ００８、およびＡＡＶ ＴＴが含まれる。より好ましい実施形態では、カプシドタンパク質の該ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ９およびＡＡＶ ＴＴ血清型から選択される。
【0096】
特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴との組合せにおいて、ウイルス粒子は、上記のようなＡＡＶウイルスベクター、好ましくは配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるコード配列を含み、ＡＡＶ９血清型またはＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質、好ましくは配列番号１４のアミノ酸配列または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質を含む組換えＡＡＶウイルス粒子である。
【0097】
別の特定の実施形態では、ウイルス粒子は、プロモーターの制御下にあるヒトグルコセレブロシダーゼのコード配列を含む核酸構築物を含み、該プロモーターは、少なくともニューロン細胞とグリア細胞の両方、好ましくはニューロン細胞とミクログリア細胞の両方で該ヒトグルコセレブロシダーゼの発現を可能にする。該ウイルス粒子は、少なくともニューロンおよびグリア細胞、好ましくは少なくとも黒質緻密部のニューロンおよびミクログリア細胞を標的とするウイルス粒子、典型的にはＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９、ＡＡＶ ＭＮＭ００４、ＡＡＶ ＭＮＭ００８またはＡＡＶ ＴＴ血清型からなる群から選択されるカプシドタンパク質、好ましくは配列番号１４のアミノ酸配列または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子の中から選択される。
【0098】
より具体的な実施形態では、本開示による当該組換えＡＡＶウイルス粒子は、ＡＡＶ９、ＡＡＶ ＭＮＭ００４、ＡＡＶ ＭＮＭ００８またはＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質と、（ｉ）配列番号２または２０のＧｕｓＢプロモーター、配列番号９または２１のＣＡＧプロモーター、および配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号１３のｈＳｙｎプロモーターからなる群から選択されるプロモーターを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）該核酸構築物に隣接するＡＡＶ２の５’および３’ＩＴＲ、好ましくは、配列番号１５および／もしくは１６または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲなどのＡＡＶ ＩＴＲを含むＡＡＶウイルスベクターとを含む。
【0099】
より具体的な実施形態では、本開示による当該組換えＡＡＶウイルス粒子は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質と、（ｉ）配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号２または２０のＧｕｓＢプロモーターを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）該核酸構築物に隣接するＡＡＶ２の５’および３’ＩＴＲ、好ましくは、配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲのＡＡＶ ＩＴＲを含むＡＡＶウイルスベクターとを含む。
【0100】
より具体的な実施形態では、本開示による当該組換えＡＡＶウイルス粒子は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質と、（ｉ）配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号９または２１のＣＡＧプロモーターを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）該核酸構築物に隣接するＡＡＶ２の５’および３’ＩＴＲ、好ましくは、配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲのＡＡＶ ＩＴＲを含むＡＡＶウイルスベクターとを含む。
【0101】
より具体的な実施形態では、本開示による当該組換えＡＡＶウイルス粒子は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型のカプシドタンパク質と、（ｉ）配列番号１、７、１１、１２および１９からなる群から選択されるグルコセレブロシダーゼのコード配列に作動可能に連結された配列番号１３のｈＳｙｎプロモーターを含む核酸構築物、ならびに（ｉｉ）該核酸構築物に隣接するＡＡＶ２の５’および３’ＩＴＲ、好ましくは、配列番号１５および／もしくは１６、または配列番号１５および／もしくは１６と少なくとも８０％もしくは少なくとも９０％の同一性を有する配列の５’および３’ＩＴＲのＡＡＶ ＩＴＲを含むＡＡＶウイルスベクターとを含む。
【0102】
組換えＡＡＶウイルス粒子の構築は当技術分野で一般的に公知であり、例えば米国第５，１７３，４１４号および米国第５，１３９，９４１号、国際公開第９２／０１０７０号、国際公開第９３／０３７６９号、Ｌｅｂｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：３９８８－３９９６、Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｖａｃｃｉｎｅｓ ９０（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃａｒｔｅｒ，Ｂ．Ｊ．（１９９２）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３：５３３－５３９、Ｍｕｚｙｃｚｋａ，Ｎ．（１９９２）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：９７－１２９、およびＫｏｔｉｎ，Ｒ．Ｍ．（１９９４）Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：７９３－８０１に記載されている。血清型ＡＡＶ ＴＴのカプシドタンパク質を有するウイルス粒子はまた、Ｔｏｒｄｏ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ２０１８；１４１：２０１４－２０３１にも記載されている。
【0103】
逆行性輸送のウイルス粒子
いくつかの実施形態では、本開示による該ウイルス粒子は、逆行性輸送のウイルス変異血清型（ＡＡＶｒｅｔｒｏ）の中から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示による該ウイルス粒子は、逆行性輸送のウイルス変異血清型（ＡＡＶｒｅｔｒｏ）の中から選択される。
【0104】
軸索輸送（軸索原形質輸送または軸索流とも呼ばれる）とは、所与のニューロンの細胞体から軸索末端に向かう細胞小器官およびタンパク質の移動（順行性輸送として知られる）を指す。本明細書で使用される場合、「逆行性輸送」という用語は、反対方向、すなわち軸索終末から親細胞体に戻る粒子の輸送を指す。これに関して、神経向性ウイルス（狂犬病ウイルスが最良の例である）は、典型的には軸索終末によって取り込まれ、逆行性輸送を利用することによってニューロンの細胞体に輸送される。
【0105】
ＡＡＶｒｅｔｒｏ粒子の例には、カプシドタンパク質、好ましくはＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏ、ＡＡＶ－ＴＴ、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４およびＡＡＶ－ＭＮＭ００８のカプシドタンパク質、より好ましくはＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏ、ＡＡＶ－ＴＴ、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４およびＡＡＶ－ＭＮＭ００８のＶＰ１カプシドタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
【0106】
ＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏカプシドタンパク質は、国際公開第２０１７／２１８８４２号Ａ１に記載されている。
【0107】
ＡＡＶ－ＴＴ、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４およびＡＡＶ－ＭＮＭ００８などの他の様々な異なる種類の改変ウイルスカプシドもまた、ウイルスベクターの逆行性拡散によってウイルスベクターが送達される領域を神経支配するニューロンに形質導入するように設計されている。
【0108】
ＡＡＶ－ＭＮＭ００４およびＡＡＶ－ＭＮＭ００８は、例えば、Ｄａｖｉｄｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．Ｄｅｃ ９ ２０１９ ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１９１００６１１１６および国際公開第２０１９／１５８６１９号に記載されている。
【0109】
ＡＡＶ２真型カプシドとも呼ばれるＡＡＶ－ＴＴカプシドは、例えば国際公開第２０１５／１２１５０１号に記載されている。一実施形態では、ＡＡＶ－ＴＴ ＶＰ１カプシドタンパク質は、ＡＡＶ２タンパク質配列（ＮＣＢＩ参照配列：ＹＰ＿６８０４２６．１）の以下の位置：１２５，１５１，１６２，３１２，４５７，４９２，４９９，５３３，５４６，５４８，５８５，５８８および／または５９３のうちの１つ以上に対応する位置に野生型ＡＡＶ ＶＰ１カプシドタンパク質に対する少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、より具体的には、ＡＡＶ－ＴＴは、野生型ＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列：ＹＰ＿６８０４２６．１）に対する以下のアミノ酸置換：Ｖ１２５Ｉ、Ｖ１５１Ａ、Ａ１６２Ｓ、Ｔ２０５Ｓ、Ｎ３１２Ｓ、Ｑ４５７Ｍ、Ｓ４９２Ａ、Ｅ４９９Ｄ、Ｆ５３３Ｙ、Ｇ５４６Ｄ、Ｅ５４８Ｇ、Ｒ５８５Ｓ、Ｒ５８８Ｔおよび／またはＡ５９３Ｓのうちの１つ以上を含む。ＡＡＶ－ＴＴは、４５７、４９２、４９９および５３３の位置に野生型ＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対して４つ以上の変異を含む。
【0110】
さらなる実施形態では、ＡＡＶ－ＴＴカプシドは、ＡＡＶ２以外のＡＡＶ血清型に由来し、例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９またはＡＡＶ１０カプシドタンパク質に由来し得る。特に、ＡＡＶ２に関して上述した位置に対応する位置は、例えば図１および図２に示すように、配列アラインメントによって容易に同定することができる。一実施形態では、本開示のＡＡＶ－ＴＴ ＶＰ１カプシドタンパク質は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはこれからなる。
【0111】
特定の実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏウイルス粒子は、インビボ播種アッセイで決定される非ヒト霊長類の尾状核または被殻核への実質内注射後に、大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および大脳皮質に逆行性播種することができるものの中から本開示に従って選択される。
【0112】
より具体的な実施形態では、本開示による該ＡＡＶｒｅｔｒｏウイルス粒子は、インビボ播種アッセイで決定されるＡＡＶ－ＴＴと少なくとも同じレベルまで非ヒト霊長類の尾状核または被殻核への実質内注射後に、大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および大脳皮質に逆行性播種することができるものの中から選択される。
【0113】
本発明者らは実際に、アルツハイマー病などの本明細書に開示されるタウオパチーを治療するための遺伝子療法で使用する真の逆行性輸送のｒＡＡＶを決定し、例えばＡＡＶ－ＴＴ ｒＡＡＶ－ＧＦＰなどの陽性対照と比較することを可能にするインビボ播種アッセイを設計した。
【0114】
播種アッセイの１つの重要な特徴は、ｒＡＡＶが通過線維（ｆｉｂｅｒｓ ｏｆ ｐａｓｓａｇｅ）の存在しない領域に注射される非ヒト霊長類におけるインビボアッセイであることである。したがって、通過線維（ｆｉｂｅｒｓ ｏｆ ｐａｓｓａｇｅ）、すなわち注入領域を通ってより遠くの目的地に向かって進む繊維によって偽陽性取り込みを得ることはできない。非ヒト霊長類では、尾状核および被殻核は１００％の実質構造であり、したがって通過線維（ｆｉｂｅｒｓ ｏｆ ｐａｓｓａｇｅ）を含まない。したがって、有利には、提案された播種アッセイによって、逆行性輸送を伴う適切なｒＡＡＶを本開示に従って比較および選択することができる。
【0115】
好ましい実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏウイルス粒子は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、インビボ播種アッセイで決定される非ヒト霊長類の尾状核または被殻核への実質内注射後に、大脳皮質、好ましくは少なくとも黒質緻密部および大脳皮質に逆行性に播種することができるＡＡＶ ＴＴ血清型カプシドタンパク質を含む。
【0116】
好ましい実施形態では、該インビボ播種アッセイは、以下の工程を含む：
ａ．ＧＦＰをコードする導入遺伝子（ｒＡＡＶ－ＧＦＰ）を含む試験ｒＡＡＶを、非ヒト霊長類の後交連被殻への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって、注射する工程、
ｂ注射の１ヶ月後に尾状核被殻核を神経支配する大脳皮質、好ましくは脳領域でＧＦＰを発現するニューロンの数を計数する工程。
ａ．ＧＦＰをコードする導入遺伝子（ｒＡＡＶ－ＧＦＰ）を含む試験ｒＡＡＶを、非ヒト霊長類の後交連被殻への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって、注射する工程、
ｂ注射の１ヶ月後に尾状核被殻核を神経支配する大脳皮質、好ましくは脳領域でＧＦＰを発現するニューロンの数を計数する工程。
【0117】
ＧＦＰをコードする導入遺伝子は、ＧＦＰをコードする配列番号１０もしくは配列番号２７の核酸または最適化配列を有するその機能的変異体もしくは切断型から調製され得る。
【0118】
ＧＦＰを発現するニューロンは、抗ＧＦＰ抗体を使用して免疫ペルオキシダーゼ染色によって可視化され得る。ＧＦＰを発現するニューロンは、有利には、注射された非ヒト霊長類の大脳皮質全体にわたって自動的に計数され得る。ＧＦＰ陽性ニューロンの優先的な位置は、大脳皮質の深層に生じると予想される。皮質領に加えて、ＧＦＰを発現するニューロンはまた、注入された後交連被殻または尾状核－被殻核、特に少なくとも黒質緻密部、扁桃体および尾側髄板内核を神経支配するすべての脳領域において定量化され得る。
【0119】
１つの具体的な実施形態では、本開示によるＡＡＶ－ｒｅｔｒｏウイルス粒子は、該インビボ播種アッセイで決定されるように、注射部位を神経支配する大脳皮質の深層Ｖ－ＶＩのニューロンの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または少なくとも９０％がＧＦＰを発現しているものの中から選択される。好ましい実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏウイルス粒子は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型カプシドタンパク質を含み、該インビボ播種アッセイで決定されるように、注射部位を神経支配する大脳皮質の深層Ｖ－ＶＩのニューロンの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または少なくとも９０％がＧＦＰを発現している。
【0120】
より具体的な実施形態では、播種アッセイは、例に記載されているように実施される。
【0121】
より具体的な実施形態では、該インビボ播種アッセイは以下の工程を含む：
ａ．ＧＦＰ導入遺伝子を含む試験ｒＡＡＶを、非ヒト霊長類の後交連被殻内への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって注射する工程、
ｂ．注射１ヶ月後の大脳皮質、好ましくは尾状核被殻核を神経支配する脳領域、より好ましくは少なくとも大脳皮質、黒質、扁桃体および尾側髄板内核でＧＦＰを発現するニューロンの数を計数する工程、
ｃ．大脳皮質における標識ニューロンの割合を、ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを用いて実施した対照実験と比較する工程。
ａ．ＧＦＰ導入遺伝子を含む試験ｒＡＡＶを、非ヒト霊長類の後交連被殻内への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって注射する工程、
ｂ．注射１ヶ月後の大脳皮質、好ましくは尾状核被殻核を神経支配する脳領域、より好ましくは少なくとも大脳皮質、黒質、扁桃体および尾側髄板内核でＧＦＰを発現するニューロンの数を計数する工程、
ｃ．大脳皮質における標識ニューロンの割合を、ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを用いて実施した対照実験と比較する工程。
【0122】
他の実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏは、以下の変異血清型：ＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏ、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８およびＡＡＶ－ＴＴの中から選択されるカプシドタンパク質を含む。
【0123】
好ましい実施形態では、該ＡＡＶｒｅｔｒｏウイルス粒子は、配列番号１４のアミノ酸配列、または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＡＡＶ ＴＴ血清型カプシドタンパク質を含む。
【0124】
ウイルス粒子の製造方法
上記に開示される発現ウイルスベクターを有するウイルス粒子の作製は、従来の方法およびプロトコルによって行うことができ、これらは、作製されるウイルス粒子の実際の実施形態について選択される構造特徴を考慮して選択される。
上記に開示される発現ウイルスベクターを有するウイルス粒子の作製は、従来の方法およびプロトコルによって行うことができ、これらは、作製されるウイルス粒子の実際の実施形態について選択される構造特徴を考慮して選択される。
【0125】
簡潔には、ウイルス粒子は、宿主細胞、より具体的には、ヘルパーベクターまたはウイルスもしくは他のＤＮＡ構築物の存在下で、パッケージングされる核酸構築物またはウイルスベクターでトランスフェクトされた特定のウイルス産生細胞（パッケージング細胞）で産生され得る。
【0126】
本明細書で使用される「パッケージング細胞」という用語は、本開示の核酸構築物またはウイルスベクターでトランスフェクトされ得る細胞または細胞株を指し、ウイルスベクターの完全な複製およびパッケージングに必要なすべての欠損機能をトランスで提供する。典型的には、パッケージング細胞は、該欠損ウイルス機能の１つ以上を構成的または誘導的に発現する。該パッケージング細胞は、接着細胞または浮遊細胞であり得る。
【0127】
典型的には、ウイルス粒子を生成するプロセスは、以下の工程を含む：
ａ）上記の核酸構築物またはウイルスベクターを含むパッケージング細胞を培地で培養する工程；および
ｂ）該細胞培養上清および／または該細胞内から該ウイルス粒子を採取する工程。
ａ）上記の核酸構築物またはウイルスベクターを含むパッケージング細胞を培地で培養する工程；および
ｂ）該細胞培養上清および／または該細胞内から該ウイルス粒子を採取する工程。
【0128】
従来の方法を使用して、グルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を有する核酸構築物または発現ベクター（例えば、プラスミド）、ｒｅｐ遺伝子およびｃａｐ遺伝子をコードするがＩＴＲ配列を保有しない核酸構築物（例えば、ＡＡＶヘルパープラスミド）、ＡＡＶ複製に必要なアデノウイルス機能を提供する第３の核酸構築物（例えば、プラスミド）を用いた一過性細胞同時トランスフェクションからなるＡＡＶウイルス粒子のウイルス粒子を産生することができる。ＡＡＶ複製に必要なウイルス遺伝子は、本明細書ではウイルスヘルパー遺伝子と呼ばれる。典型的には、ＡＡＶ複製に必要な該遺伝子は、アデノウイルスヘルパー遺伝子、例えばＥ１Ａ、Ｅ１Ｂ、Ｅ２ａ、Ｅ４、またはＶＡ ＲＮＡである。好ましくは、アデノウイルスヘルパー遺伝子はＡｄ５またはＡｄ２血清型のものである。
【0129】
本開示によるＡＡＶ粒子の大規模生産はまた、例えば、組換えバキュロウイルスの組み合わせによる昆虫細胞の感染によって行うこともできる（Ｕｒａｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２００２；１３：１９３５－１９４３）。パッケージングされるＡＡＶ ｒｅｐ、ＡＡＶ ｃａｐおよびＡＡＶベクターをそれぞれ発現する２つまたは３つのバキュロウイルスベクターをＳＦ９細胞に同時感染させる。組換えバキュロウイルスベクターは、ウイルス複製および／またはパッケージングに必要なウイルスヘルパー遺伝子機能を提供する。Ｓｍｉｔｈら、２００９（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．１７，ｎｏ．１１，ｐｐ １８８８－１８９６）はさらに、昆虫細胞におけるＡＡＶ粒子の大規模産生用の二重バキュロウイルス発現系を記載している。
【0130】
適切な培養培地は当業者に公知である。そのような培地を構成する成分は、培養される細胞の種類に応じて変化し得る。栄養組成に加えて、浸透圧およびｐＨは、培養培地の重要なパラメータと考えられる。細胞増殖培地は、アミノ酸、ビタミン、有機塩および無機塩、炭水化物源、脂質、微量元素（ＣｕＳ０４、ＦｅＳ０４、Ｆｅ（Ｎ０３）３、ＺｎＳ０４．．．）を含む当業者に周知の多数の成分を含み、各成分は、インビトロでの細胞の培養（すなわち、細胞の生存および成長）を支持する量で存在する。成分はまた、緩衝物質（重炭酸ナトリウム、Ｈｅｐｅｓ、Ｔｒｉｓ．．．と同様）、酸化安定剤、機械的ストレスを和らげる安定剤、プロテアーゼ阻害剤、動物成長因子、植物加水分解物、凝集防止剤、消泡剤などの異なる補助物質も含み得る。細胞増殖培地の特性および組成は、特定の細胞要件に応じて変化する。市販の細胞増殖培地の例は、ＭＥＭ（最小必須培地）、ＢＭＥ（イーグル基本培地）ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、Ｉｓｃｏｖｅｓ ＤＭＥＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）、ＧＭＥＭ、ＲＰＭＩ １６４０、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ Ｌ－１５、ＭｃＣｏｙ、培地１９９、Ｈａｍ（ハム培地）Ｆ１０および誘導体、Ｈａｍ Ｆ１２、ＤＭＥＭ／Ｆ１２などである。
【0131】
本開示に従って使用するためのウイルスベクターの構築および産生のさらなる指針は、Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７３７．Ｍｅｒｔｅｎ ａｎｄ Ａｌ－Ｒｕｂｅａｉ（Ｅｄｓ．）；２０１１ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）；Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｍ．Ｇｉａｃｃａ．２０１０ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ；Ｈｅｉｌｂｒｏｎｎ Ｒ．ａｎｄ Ｗｅｇｅｒ Ｓ．Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｉｎ：Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７；Ｍ．Ｓｃｈａｆｅｒ－Ｋｏｒｔｉｎｇ（Ｅｄ．）．２０１０ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ；ｐｐ．１４３－１７０；Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｒ．Ｏ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｍｏｕｌｌｌｉｅｒ（Ｅｄｓ）．２０１１ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）；Ｂｕｎｎｉｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．２００８；１０：７１７－７３３；Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｍ．Ｃｈｉｌｌｏｎ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｓｃｈ（Ｅｄｓ．）；Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．２０１４ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）に見出され得る。
【0132】
本開示はまた、上記のグルコセレブロシダーゼをコードする核酸構築物またはウイルスベクターを含む宿主細胞に関する。より具体的には、本開示による宿主細胞は、ヘルパーベクターまたはウイルスまたは他のＤＮＡ構築物の存在下で、上記の核酸構築物またはウイルスベクターでトランスフェクトされ、ウイルス粒子の完全な複製およびパッケージングに必要なすべての欠損機能をトランスで提供するパッケージング細胞とも呼ばれる特定のウイルス産生細胞である。該パッケージング細胞は、接着細胞または浮遊細胞であり得る。
【0133】
例えば、該パッケージング細胞は、サル、ヒト、イヌおよびげっ歯類細胞を含む哺乳動物細胞などの真核細胞であり得る。ヒト細胞の例は、ＰＥＲ．Ｃ ６細胞（ＷＯ０１／３８３６２）、ＭＲＣ－５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１７１）、ＷＩ－３８（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－７５）、ＨＥＫ－２９３細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５７３）、ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ２）および胎児アカゲザル肺細胞（ＡＴＣＣ ＣＬ－１６０）である。非ヒト霊長類細胞の例は、Ｖｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ８１）、ＣＯＳ－１細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５０）またはＣＯＳ－７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）である。イヌ細胞の例は、ＭＤＣＫ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－３４）である。齧歯類細胞の例は、ＢＨＫ２１－Ｆ、ＨＫＣＣ細胞、またはＣＨＯ細胞などのハムスター細胞である。
【0134】
哺乳動物供給源の代替として、ウイルス粒子を産生するためのパッケージング細胞は、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラまたはキジなどの鳥類供給源に由来し得る。鳥類細胞株の例としては、鳥類胚性幹細胞（国際公開第０１／８５９３８号および国際公開第０３／０７６６０１号）、不死化アヒル網膜細胞（国際公開第２００５／０４２７２８号）、およびニワトリ細胞（国際公開第２００６／１０８８４６号）またはアヒル細胞、例えばＥＢ６６細胞株（国際公開第２００８／１２９０５８号および国際公開第２００８／１４２１２４号）を含む鳥類胚性幹細胞に由来する細胞が挙げられる。
【0135】
別の実施形態では、細胞は、バキュロウイルスの感染および複製を許容する任意のパッケージング細胞であり得る。特定の実施形態では、該細胞は、ＳＦ９細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１７１１）、Ｓｆ２１細胞（ＩＰＬＢ－Ｓｆ ２１）、ＭＧ１細胞（ＢＴＩ－ＴＮ－ＭＧ１）またはＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ（商標）細胞（ＢＴＩ－ＴＮ－５Ｂ１－４）などの昆虫細胞である。
【0136】
したがって、特定の実施形態では、任意に上記または下記の様々な実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、宿主細胞は、
－上記グルコセレブロシダーゼ（例えば、ＡＡＶベクター）をコードする導入遺伝子を含む核酸構築物またはウイルスベクター、
－ＩＴＲ配列を有しないＡＡＶ ｒｅｐおよび／またはｃａｐ遺伝子をコードする核酸構築物、例えばプラスミド、ならびに任意で、
－ウイルスヘルパー遺伝子を含む核酸構築物、例えばプラスミドまたはウイルス
を含む。
－上記グルコセレブロシダーゼ（例えば、ＡＡＶベクター）をコードする導入遺伝子を含む核酸構築物またはウイルスベクター、
－ＩＴＲ配列を有しないＡＡＶ ｒｅｐおよび／またはｃａｐ遺伝子をコードする核酸構築物、例えばプラスミド、ならびに任意で、
－ウイルスヘルパー遺伝子を含む核酸構築物、例えばプラスミドまたはウイルス
を含む。
【0137】
別の態様では、本開示は、本開示のウイルス粒子で形質導入された宿主細胞に関し、本明細書で使用される「宿主細胞」という用語は、目的のウイルスによる感染を受けやすく、インビトロでの培養に適した任意の細胞株を指す。
【0138】
医薬組成物
本開示の別の態様は、本開示の核酸構築物、ウイルスベクター、ウイルス粒子または宿主細胞を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、本開示の核酸構築物、ウイルスベクター、ウイルス粒子または宿主細胞を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【0139】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物および／またはヒトでの使用について、規制機関によって承認されているか、または欧州薬局方などの認識されている薬局方を意味する。「賦形剤」という用語は、治療剤と共に投与される希釈剤、アジュバント、担体、またはビヒクルを指す。
【0140】
任意の適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を医薬組成物の調製に使用することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｐｒｉｌ １９９７を参照のこと）。医薬組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で滅菌かつ安定である。医薬組成物は、溶液（例えば、生理食塩水、デキストロース溶液、または緩衝溶液、または他の薬学的に許容される滅菌流体）、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い生成物濃度（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子）に適応するのに適した他の秩序構造として製剤化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。
【0141】
好ましくは、該医薬組成物は、溶液として、より好ましくは任意で緩衝生理食塩水として製剤化される。補足的な活性化合物を本発明の医薬組成物に組み込むこともできる。さらなる治療薬の同時投与に関する指針は、例えば、カナダ薬剤師会のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ（ＣＰＳ）に見出すことができる。
【0142】
一実施形態では、医薬組成物は、実質内、脳内、静脈内または髄腔内の投与に適した組成物である。これらの医薬組成物は例示にすぎず、他の非経口および非経口投与経路に適した医薬組成物を限定するものではない。本明細書に記載される医薬組成物は、単一単位剤形または複数剤形で包装され得る。
【0143】
治療用途
本発明者らは、マウスの散発性タウオパチーの動物モデルを使用して、意外なことに、グルコセレブロシダーゼ活性のＡＡＶ媒介性増強が大脳皮質および線条体の両方でタウ凝集体の広範なクリアランスを誘導することを見出した。
本発明者らは、マウスの散発性タウオパチーの動物モデルを使用して、意外なことに、グルコセレブロシダーゼ活性のＡＡＶ媒介性増強が大脳皮質および線条体の両方でタウ凝集体の広範なクリアランスを誘導することを見出した。
【0144】
これらの結果は、ヒト対象におけるタウオパチー、特に散発性タウオパチー、より具体的にはアルツハイマー病を治療するための可能な治療戦略の強力な証拠を提供する。
【0145】
したがって、本開示は、タウオパチー、例えばアルツハイマー病、より具体的には散発性アルツハイマー病の治療を必要とする対象を治療する方法に関し、該方法は、治療有効量の上記のウイルス粒子またはウイルスベクターを該対象に投与することを含む。
【0146】
特定の実施形態では、該方法は、大脳皮質のニューロン、好ましくは大脳皮質の深層Ｖ－ＶＩのニューロン、好ましくは投与部位を神経支配する大脳皮質の深層Ｖ－ＶＩのニューロンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または少なくとも９０％に送達される治療有効量の上記のウイルス粒子またはウイルスベクターを対象に投与することを含む。
【0147】
別の特定の実施形態では、該方法は、注射部位を神経支配する脳領域のニューロンに送達される、好ましくは尾状核－被殻核、すなわち少なくとも視床の黒質緻密部、大脳皮質、扁桃体および尾側髄板内核を神経支配する少なくとも脳領域のニューロン、好ましくはこれらのニューロンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または少なくとも９０％に送達される治療有効量の上記のウイルス粒子またはウイルスベクターを対象に投与することを含む。
【0148】
別の特定の実施形態では、該方法は、注射部位を神経支配する脳領域のニューロンに送達される、好ましくは海馬体の歯状回を神経支配する少なくとも脳領域のニューロン、すなわち少なくとも嗅内皮質の層ＩＩおよびＩＩＩに位置するニューロン、好ましくはこれらのニューロンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または少なくとも９０％に送達される、治療有効量の上記のウイルス粒子またはウイルスベクターを対象に投与することを含む。
【0149】
さらなる態様では、本開示は、医薬品として、それを必要とする対象において使用するための、より具体的には、タウオパチー、好ましくはアルツハイマー病、より具体的には散発性アルツハイマー病の治療を必要とする対象の治療において使用するための、上記の核酸構築物、ウイルスベクター、ウイルス粒子、宿主細胞または医薬組成物に関する。
【0150】
別のさらなる態様では、本開示は、好ましくはタウオパチー、好ましくはアルツハイマー病、より具体的には散発性アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における上記の核酸構築物、ウイルスベクター、ウイルス粒子、宿主細胞または医薬組成物の使用に関する。
【0151】
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を指す。開示される治療方法から利益を得ることができる哺乳動物種としては、ヒト、非ヒト霊長類、例えば類人猿、チンパンジー、サルおよびオランウータン、イヌおよびネコを含む飼育動物、ならびに家畜、例えばウマ、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギ、または限定されないが、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスターなどを含む他の哺乳動物種が挙げられるが、これらに限定されない。
【0152】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患の治療、防止、予防および遅延などの患者の健康状態を改善することを意図した任意の行為を指す。特定の実施形態では、そのような用語は、疾患、典型的にはタウオパチーにおけるタウ凝集体に関連する疾患または症状の改善または根絶を指す。
【0153】
他の実施形態では、この用語は、そのような疾患を有する対象への１つ以上の治療薬の投与から生じる疾患の拡散または悪化を最小限に抑えることを指す。
【0154】
本明細書で使用される場合、タウオパチーとは、神経病理学的特徴が脳組織におけるタウタンパク質の細胞質内凝集、特に神経原線維変化の形態の過リン酸化タウタンパク質の凝集によって表される疾患を指す。特に、タウオパチーには、アルツハイマー病などの神経変性障害が含まれるが、前頭側頭葉変性症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、神経原線維変化優位型認知症（Ｔａｎｇｌｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＴＰＤ）、グアム・パーキンソン認知症症候群、嗜銀顆粒性病（ＡＧＤ）、およびピック病（ＡＤは無関係）も含まれる。
【0155】
本明細書で使用される場合、アルツハイマー病（ＡＤ）は、原因不明の中枢神経系の進行性神経変性障害を指す。ＡＤとの関連において、明確な特徴は認知障害である。診断された症例のほとんどについて、認知障害は、うつ病、不安、易怒性、不適切な行動、激越および精神病などの気分症状および行動症状を伴う。ＡＤ診断は、臨床評価および情報提供者のインタビューによって行われることが多い。精神障害の診断と統計のハンドブック（ＤＳＭ－ＩＶ）によれば、可能性のあるアルツハイマー病の診断に到達するには以下の基準が必要である：（１）複数の認知障害、（２）社会的および労働力の低下、（３）緩除な発症および悪化、および（４）他の原因では説明できない。国立神経・伝達障害・脳卒中研究所（ＮＩＮＣＤＳ）およびアルツハイマー病・関連障害協会（ＡＲＲＤＡ）が１９８４年に発行した基準は、以下の通りである：（１）関与する２つ以上の領域、（２）進行性認知症の存在、（３）意識の無変化、（４）４０年～９０歳で発症、および（５）他の原因では説明できない。さらに、軽度認知障害（ＭＣＩ）として知られるアルツハイマー前の前駆病状は、対象の年齢および教育レベルについての客観的な異常な記憶喪失として定義される。ＭＣＩの基準には、（１）家族によって確証された記憶愁訴、（２）他の認知機能が正常であること、（３）正常な日常活動、（４）年齢についての異常な記憶、および（５）認知症がないことが含まれる。
【0156】
上記の方法は、散発性タウオパチー、特にアルツハイマー病、より具体的には散発性アルツハイマー病の治療に特に適している。本明細書で使用される場合、散発性タウオパチー（特発性障害とも呼ばれる）は、既知の特定の遺伝子変異に関連しないタウオパチーを指す（家族性症例）。家族性タウオパチーに関連するこのような既知の遺伝子変異には、２１番染色体上のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子、１４番染色体上のプレセニリン１（ＰＳＥＮ１）および１番染色体上のプレセニリン２（ＰＳＥＮ２）をコードする遺伝子からなる群から選択される遺伝子における変異が含まれる。
【0157】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の治療結果、例えば以下の治療結果の１つ以上を達成するのに必要な投与量および期間で有効な量を指す：
－該対象のニューロンにおけるタウ凝集体の有意な減少、
－ニューロンの有意な神経保護効果、
－タウ除去によって引き起こされるミクログリア駆動性炎症促進現象の有意な減衰、
－タウのプリオン様経ニューロン通過の有意な遮断。
－該対象のニューロンにおけるタウ凝集体の有意な減少、
－ニューロンの有意な神経保護効果、
－タウ除去によって引き起こされるミクログリア駆動性炎症促進現象の有意な減衰、
－タウのプリオン様経ニューロン通過の有意な遮断。
【0158】
使用される場合、「タウのプリオン様経ニューロン通過」とは、タウを発現する軸索終末によって神経支配されているニューロン軸索終末から次のニューロンにジャンプするタンパク質の能力を指す。
【0159】
脳領域（例えば大脳皮質のニューロン）のタウ負荷の有意な減少は、最低４週間の治療後に、対応する脳領域（例えば大脳皮質）のタウ凝集物の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または少なくとも９０％の減少に対応し得る。
【0160】
いくつかの実施形態では、治療患者におけるニューロンの有意な神経保護効果は、最低５２週間（１年間）の治療後に、未治療患者と比較してニューロン生存が少なくとも１０％、少なくとも２０％または少なくとも３０％改善されたと推定され得る。
【0161】
他の具体的な実施形態では、本開示の生成物による治療は、タウオパチーの１つ以上の症状の進行を阻害するかもしくは発症を遅延させるか、または重症度を低下させ得る。例えば、治療は、以下の症状の１つ以上の進行を阻害するか、または発症を遅延させるか、または重症度を低下させることができる。
－ニューロンの変性（例えば、マイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体、嗅内皮質および大脳皮質領域全体）、
－軽度から重度の認知障害、
－気分変動、
－うつ、
－感情鈍麻
－時間と場所の混乱、
－幻覚、
－行動障害、
－姿勢不安定性、
－共感の欠如、
－意思決定における障害、
－健忘症、易怒性、
－錯覚、激越、および
－とりわけ、日常活動への無関心および社会的交流からの引きこもり。
－ニューロンの変性（例えば、マイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体、嗅内皮質および大脳皮質領域全体）、
－軽度から重度の認知障害、
－気分変動、
－うつ、
－感情鈍麻
－時間と場所の混乱、
－幻覚、
－行動障害、
－姿勢不安定性、
－共感の欠如、
－意思決定における障害、
－健忘症、易怒性、
－錯覚、激越、および
－とりわけ、日常活動への無関心および社会的交流からの引きこもり。
【0162】
一実施形態では、有効量の上記ウイルス粒子（またはウイルスベクター）は、実質内、脳内、脳室内（ｉｃｖ）、髄腔内、または静脈内経路によって対象または患者に投与される。
【0163】
典型的には、治療有効量の該ウイルスベクターは、好ましくは髄腔内または実質内経路によって投与され、後者は、好ましくは大脳皮質などの脳領域、ならびにマイネルト基底核、黒質緻密部、青斑核、海馬体および嗅内皮質などの細胞内構造に投与される。
【0164】
特定の実施形態では、治療量の該ウイルスベクターは、実質内経路によって、好ましくは海馬体の歯状回に投与されて、少なくとも貫通路（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｔ ｐａｔｈ）を介して嗅内皮質の層ＩＩおよびＩＩＩに位置するニューロンに播種される。本明細書で使用される場合、該貫通路（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｔ ｐａｔｈ）とは、嗅内皮質と歯状回とを連結する解剖学的経路を指す。
【0165】
本明細書で使用される場合、「好ましい局所投与」とは、すべてのウイルス粒子が脳の該領域に投与されることを意味するのではなく、ウイルス粒子の大部分、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％（ｖｇ）が該領域に投与されることを意味する。
【0166】
脳脊髄腔への投与では、ニューロン形質導入は脳脊髄液循環動態に依存するため、（１）脳室周囲領域、すなわち脳室に近接する領域で、（２）非特異的に、すなわちニューロンは脳室またはくも膜下腔のいずれかからの拡散によって形質導入され、皮質上層Ｉ～ＩＶ（例えば、くも膜下腔からの拡散によって）で強い標識が観察されると予想され、（３）被殻に接続していない小脳および海馬などの脳領域で観察されると予想される。黒質などの脳深部領域のニューロンの脳室系からの形質導入は、黒質が脳室から遠く離れて位置し、したがって受動拡散によって形質導入されることが非常に困難であることを踏まえれば、非常に可能性が低い。
【0167】
脳脊髄腔での投与とは対照的に、尾状核被殻核へのウイルスベクターの投与は、注射部位を神経支配する大脳皮質、視床、扁桃体、黒質緻密部、および背側縫線核に位置するニューロンの特異的形質導入、ならびに被殻を神経支配することが知られている脳領域、例えば、予想外の領域への逆行性拡散なしに被殻に突出する皮質領域の層Ｖにおける回路特異的逆行性拡散などのいくつかの利点を示す（例えば、被殻を神経支配しないことが知られている領域への逆行性輸送の欠如）。
【0168】
したがって、実質内経路は、尾状核－被殻核へのウイルス粒子の局所投与を促進し、したがって注射部位を神経支配する任意の脳領域への導入遺伝子の逆行性播種を促進し得る。
【0169】
好ましい実施形態では、ウイルス粒子は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、ヒト対象または患者に投与され得る。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内の注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。ウイルス粒子のこのような高い注入速度は、ウイルス安定性を高め、患者のより良い管理を可能にする。
【0170】
特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、ｒＡＡＶ粒子の中から選択され、好ましくはＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ９、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８、およびＡＡＶ ＴＴ血清型からなる群から選択されるカプシドタンパク質を含む。
【0171】
特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、以下の変異血清型：ＡＡＶ２－ｒｅｔｒｏ、ＡＡＶ－ＭＮＭ００４、ＡＡＶ－ＭＮＭ００８およびＡＡＶ－ＴＴの中から選択されるカプシドタンパク質を含むＡＡＶｒｅｔｒｏである。
【0172】
一実施形態では、ＡＡＶ－ＴＴ粒子は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、ヒト対象または患者に投与され得る。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内の注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。
【0173】
別の実施形態では、ＡＡＶ－９粒子は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、ヒト対象または患者に投与され得る。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内の注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。
【0174】
一実施形態では、実質内経路は、尾状核－被殻核へのＡＡＶの好ましい局所投与を促進し、したがって注射部位を神経支配する任意の脳領域へのＧＢＡ１導入遺伝子の逆行性播種を促進し得る。
【0175】
本開示は、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に使用するための本開示によるＧＢＡ１導入遺伝子を含むウイルス粒子、好ましくはＡＡＶ粒子に関し、該ウイルス粒子は、実質内経路を介して尾状核－被殻核に投与される。
【0176】
好ましい実施形態では、本開示によるＡＡＶウイルス粒子は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、アルツハイマー病などのタウオパチーの治療のために、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、ヒト対象または患者に投与され得る。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内の注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。
【0177】
特定の実施形態では、本開示によるＡＡＶ－ＴＴは、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、アルツハイマー病などのタウオパチーの治療のためにヒト対象または患者に投与することができる。
【0178】
本開示による該ＡＡＶ－ＴＴ粒子は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、アルツハイマー病などのタウオパチーの治療のために、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、ヒト対象または患者に投与され得る。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内の注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。
【0179】
好ましい実施形態では、配列番号５、６、８、１７および１８からなる群から選択される配列、典型的には配列番号１、７ １１、１２および１９からなる群から選択される配列を含むヒトグルコセレブロシダーゼをコードする導入遺伝子を含む核酸構築物を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子が提供され、該核酸構築物は、該導入遺伝子に作動可能に連結されたプロモーターをさらに含み、該ｒＡＡＶ粒子は、シヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｏｐａｔｈｉｅｓ）、好ましくはゴーシェ病（神経障害性ゴーシェ病など）またはＰＤ（散発性ＰＤなど）などの神経変性疾患の治療に使用するために、配列番号１４のアミノ酸配列または配列番号１４と少なくとも９８．５％、好ましくは９９％もしくは９９．５％の同一性を有する配列を含むＡＡＶ－ＴＴカプシドタンパク質を含み、該ｒＡＡＶ粒子は、実質内経路を介して、好ましくは被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、該尾状核－被殻核に投与される。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内に含まれる注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。
【0180】
別の実施形態では、本開示によるＡＡＶ－９は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、アルツハイマー病などのタウオパチーの治療のためにヒト対象または患者に投与することができる。
【0181】
本開示による該ＡＡＶ－９粒子は、尾状核－被殻核への実質内経路を介して、アルツハイマー病などのタウオパチーの治療のために、好ましくは１０１３～１０１４ｖｇ／ｍＬ（ｖｇ：ウイルスゲノム）の範囲内に含まれる濃度で、被殻当たり５０～１０００μＬ、好ましくは２００～７００μＬの範囲内に含まれる体積で、ヒト対象または患者に投与され得る。特定の実施形態では、該ウイルス粒子は、０．５～５μＬ／分の範囲内の注入デビットで、好ましくは２～６時間投与される。
【0182】
別の実施形態では、実質内経路は、海馬体の歯状回へのＡＡＶｒｅｔｒｏの好ましい局所投与を促進し、したがって、注入部位を神経支配する任意の脳領域、好ましくは嗅内皮質の層ＩＩおよびＩＩＩに位置するニューロンへのＧＢＡ１導入遺伝子の逆行性播種を促進し得る。
【0183】
治療有効量の本開示の生成物またはそれを含む医薬組成物は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する生成物または医薬組成物の能力などの因子に従って変動し得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
【0184】
治療有効量はまた、典型的には、治療上有益な効果が生成物または医薬組成物の任意の毒性作用または有害作用を上回る量である。
【0185】
任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンは、個々の必要性、および組成物を投与する人または投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調整され得る。本明細書に記載の投与量範囲は例示にすぎず、医師によって選択され得る投与量範囲を限定するものではない。
【0186】
一実施形態では、本開示によるＡＡＶウイルス粒子は、アルツハイマー病などのタウオパチーの治療のために、１０８～１０１４ｖｇ／ｋｇ（ｖｇ：ウイルスゲノム；ｋｇ：被験者または患者の体重）の範囲内に含まれる量または用量で、ヒト対象または患者に投与することができる。
【0187】
キット
別の態様では、本開示はさらに、１つ以上の容器に、上記の核酸構築物、ウイルスベクター、宿主細胞、ウイルス粒子または医薬組成物を含むキットに関する。キットは、キット内に含まれる核酸構築物、ウイルスベクター、ウイルス粒子、宿主細胞または医薬組成物を患者に投与する方法を記載する説明書または包装材料を含み得る。キットの容器は、任意の適切な材料、例えばガラス、プラスチック、金属など、および任意の適切なサイズ、形状、または構成のものとすることができる。特定の実施形態では、キットは、適切な液体または溶液形態の本発明の製品を含有する１つ以上のアンプルまたはシリンジを含み得る。
別の態様では、本開示はさらに、１つ以上の容器に、上記の核酸構築物、ウイルスベクター、宿主細胞、ウイルス粒子または医薬組成物を含むキットに関する。キットは、キット内に含まれる核酸構築物、ウイルスベクター、ウイルス粒子、宿主細胞または医薬組成物を患者に投与する方法を記載する説明書または包装材料を含み得る。キットの容器は、任意の適切な材料、例えばガラス、プラスチック、金属など、および任意の適切なサイズ、形状、または構成のものとすることができる。特定の実施形態では、キットは、適切な液体または溶液形態の本発明の製品を含有する１つ以上のアンプルまたはシリンジを含み得る。
【0188】
以下の例は例示として提供され、それらは本開示を限定することを意図するものではない。
【0189】
例
ＡＡＶを試験し、逆行性輸送と比較するためのインビボ播種アッセイ
ｒＡＡＶを産生するための標準的な方法を使用して、試験ｒＡＡＶ－ＧＦＰを調製した。試験ｒＡＡＶ－ＧＦＰは、ＣＡＧプロモーターの制御下で、導入遺伝子としてＧＦＰコード配列を有し、ＡＡＶ２のＩＴＲを有する核酸構築物を使用し、該核酸構築物は、その逆行性輸送特性について試験されるＡＡＶ血清型のカプシドタンパク質と共にパッケージングされている。
ＡＡＶを試験し、逆行性輸送と比較するためのインビボ播種アッセイ
ｒＡＡＶを産生するための標準的な方法を使用して、試験ｒＡＡＶ－ＧＦＰを調製した。試験ｒＡＡＶ－ＧＦＰは、ＣＡＧプロモーターの制御下で、導入遺伝子としてＧＦＰコード配列を有し、ＡＡＶ２のＩＴＲを有する核酸構築物を使用し、該核酸構築物は、その逆行性輸送特性について試験されるＡＡＶ血清型のカプシドタンパク質と共にパッケージングされている。
【0190】
インビボ播種アッセイには、非ヒト霊長類の後交連被殻内への該ｒＡＡＶ－ＧＦＰの実質内注射によって該試験ｒＡＡＶ－ＧＦＰを注射する第１の工程が含まれた。
【0191】
次いで、このアッセイには、注射の１ヶ月後に大脳皮質、黒質、扁桃体および尾側髄板内核におけるＧＦＰ発現ニューロンの数を計数する工程が含まれた。細胞の計数は、脳組織標本における免疫ペルオキシダーゼ染色細胞の自動不偏計数のために設計された全スライドデジタルイメージングおよび深層畳み込みニューロンネットワーク（ｄｅｅｐ ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）（ＣＮＮ）アルゴリズムであるＡｉｆｏｒｉａ（商標）を利用することによって行った（Ｐｅｎｔｔｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８；４８：２３５４－２３６１）。
【0192】
抗ＧＦＰ抗体を使用して、免疫ペルオキシダーゼ染色によって、ＧＦＰを発現するニューロンを可視化した。注射された非ヒト霊長類の脳全体にわたって、ＧＦＰを発現するニューロンを自動的に計数した。ＧＦＰ陽性ニューロンの優先的な位置は、図７Ａおよび図７Ｂに示すように大脳皮質の深層に生じた。皮質領域に加えて、ＧＦＰを発現するニューロンを、注入された後交連被殻、特に黒質緻密部、扁桃体および尾側髄板内核を神経支配するすべての脳領域で定量化した（図７～図１３）。
【0193】
１．マウスにおける研究：
本発明者らは、以下の遺伝子治療産物候補を設計した。
例えば以下に記載される配列番号４の構築物ｐＡＡＶ．ｎＧＵＳＢ．ＧＢＡ１を使用した、構成的プロモーターＧｕｓＢ（ｒＡＡＶ２／９－ＧＢＡ１）の制御下におけるＧＢＡ１遺伝子をコードする組換えアデノ随伴ウイルスベクター血清型２／９。
本発明者らは、以下の遺伝子治療産物候補を設計した。
例えば以下に記載される配列番号４の構築物ｐＡＡＶ．ｎＧＵＳＢ．ＧＢＡ１を使用した、構成的プロモーターＧｕｓＢ（ｒＡＡＶ２／９－ＧＢＡ１）の制御下におけるＧＢＡ１遺伝子をコードする組換えアデノ随伴ウイルスベクター血清型２／９。
【0194】
ニューロンおよびグリア細胞の両方においてグルコセレブロシダーゼ活性を増強する必要性を踏まえれば、導入遺伝子の発現を駆動する構成的プロモーター（ＧｕｓＢ）の選択は、本明細書では好ましい。
【0195】
ウイルスベクターは、有利には実質内に送達され、すなわち、ウイルスベクターの投与は、定位手術による所望の脳領域への直接注射によって達成され得る。
【0196】
より具体的には、本発明者らは、グルコセレブロシダーゼの発現がタウ凝集をもたらす過程に関与し得ると仮定した。
【0197】
このような作業仮説の概念実証として、本発明者らは、野生型マウス（ｎ＝２）で、ニューロン特異的シナプシンプロモーター（ｒＡＡＶ２／９－Ｔａｕ３０１Ｌ）の制御下で、ヒトタウタンパク質（Ｔａｕ３０１Ｌ）の変異型をコードする組換えアデノ随伴ウイルスベクター（ＡＡＶ）血清型９を線条体に両側注入する実験を行った。各線条体に、１．０マイクロリットルの１．２２×１０Ｅ１３のウイルス懸濁液を投与した。
【0198】
次に、タウ駆動性神経変性過程が既に進行中であったが、非復帰点（例えば、ｒＡＡＶ２／９－Ｔａｕ３０１Ｌ送達の４週間後）に達する前に、左線条体に注入された導入遺伝子をコードしない空の対照ｒＡＡＶ２／９（ｒ－ＡＡＶ２／９－ｎｕｌｌ）と共に、構成的プロモーターＧｕｓＢの制御下にあるＧＢＡ１遺伝子をコードする組換えＡＡＶ２／９（ｒＡＡＶ２／９－ＧＢＡ１）を、右線条体（ウイルス懸濁液の１．２５×１０Ｅ１３の１．０マイクロリットル）に送達した。３週間後（例えば、最初のｒＡＡＶ２／９－Ｔａｕ３０１Ｌ送達の８週間後）、動物を屠殺し、神経病理学的分析のために処理した。実験計画を図３に要約する。
【0199】
実施された予備の神経病理学的分析により、グルコセレブロシダーゼのｒＡＡＶ２／９－ＧＢＡ１媒介性増強が、意外なことに、タウ関連神経病理を示す脳領域、すなわち線条体および大脳皮質全体にわたってタウ凝集体のほぼ完全なクリアランスをもたらしたことが明らかになった（図４）。
【0200】
２．非ヒト霊長類脳におけるＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰおよびＡＡＶ９－ＧＦＰの生体内分布および比較性能
２．１ 実施した実験
最大４匹の成体若齢雄カニクイザル霊長類（体重３．０～３．４Ｋｇ）に、５μＬのＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰ（１×１０１３ｖｇ／ｍＬ；２匹の動物）または５μＬのＡＡＶ９－ＧＦＰ（１×１０１３ｖｇ／ｍＬ；２匹の動物）のいずれかを注射した。両ＡＡＶは、ＣＡＧプロモーターの制御下でＧＦＰをコードしていた。
２．１ 実施した実験
最大４匹の成体若齢雄カニクイザル霊長類（体重３．０～３．４Ｋｇ）に、５μＬのＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰ（１×１０１３ｖｇ／ｍＬ；２匹の動物）または５μＬのＡＡＶ９－ＧＦＰ（１×１０１３ｖｇ／ｍＬ；２匹の動物）のいずれかを注射した。両ＡＡＶは、ＣＡＧプロモーターの制御下でＧＦＰをコードしていた。
【0201】
Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを利用することによって、心室造影術支援定位手術によってＡＡＶを投与した。圧力注入は０．５μＬ／分のパルスで達成した。非ヒト霊長類では、デビットはより低い範囲に調整される。しかしながら、ヒトの試験では、高い注射速度はウイルス安定性を可能にし、より良好な患者管理およびデビットは０．５μＬ～５μＬ／分の範囲であり得る。ＡＡＶ送達が完了したら、注射針をさらに１０分間留置し、注射管を通るＡＡＶ逆流を最小限に抑えた（図５）。手術の直前に、体液試料（血液およびＣＳＦ）を採取し、－８０℃で保存した。
【0202】
心臓内灌流によるＡＡＶ送達の１ヶ月後に動物を屠殺した。屠殺前に、体液試料（血液およびＣＳＦ）を採取し、－８０℃で保存した。灌流液は、生理食塩水リンゲル液と、それに続くパラホルムアルデヒドの緩衝溶液（３，０００ｍｌ／動物）、ならびに１０％グリセリンおよび１％ ＤＭＳＯを含むホスファート緩衝液０．１Ｍ、ｐＨ ７．３からなる１，０００ｍＬの凍結保護溶液からなっていた。
【0203】
リンゲル液による灌流中、新鮮な組織試料（例えば固定されていない）を、心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、精巣および線条体筋を含むいくつかの末梢器官から採取した。試料をドライアイス上で凍結し、－８０℃で保存した。
【0204】
灌流が完了したら、脳を頭蓋骨から取り出し、幅約１ｃｍの脳ブロックを作製し、２０％グリセリンおよび２％ ＤＭＳＯを含むホスファート緩衝液０．１Ｍ、ｐＨ ７．３からなる凍結保護溶液に保存した（すべての脳ブロックから軟膜（ｐｉａ ｍａｔｔｅｒ）を除去した）。固定末梢器官からの試料を得て（心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、精巣、後腹膜神経節、松果体および線条体筋）、さらにパラフィンに包埋した。
【0205】
凍結保護溶液中で最低４８時間後、１０シリーズの凍結冠状脳切片（４０μｍ厚）をスライド式ミクロトームで作製し、凍結保護溶液に回収した。ウサギで産生された一次ポリクローナル抗体を利用することによって、ＧＦＰの免疫ペルオキシダーゼ検出のために一連の切片全体（例えば、サルの脳の１０番目ごとの切片を含む）を処理した。ビオチン化ヤギ抗ウサギＩｇＧとインキュベートした後、切片をＡＢＣキットとインキュベートし、最後にＨ２Ｏ２－ＤＡＢ溶液を用いて染色した。染色が完了したら、浮遊切片を顕微鏡スライドに載せ、一晩風乾し、ｅｎｔｅｌｌａｎでカバーガラスを覆った。染色された切片を、Ａｐｅｒｉｏ ＣＳ２スライドスキャナー（Ｌｅｉｃａ）を使用してスキャンし、専用のソフトウェアを使用して処理した。
【0206】
２．２ 結果
ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰまたはＡＡＶ９－ＧＦＰのいずれかによる標識は、後交連被殻を神経支配することが知られている脳領域全体でのみ見られた一方、注射部位を神経支配していない脳領域では、単一の標識ニューロンさえも観察されなかった（例えば、海馬、小脳など）。さらに、得られた逆行性標識は「ゴルジ様」形態であり、すなわち、ニューロン標識は細胞体に限定されず、実際に遠位樹状突起上、特に大脳皮質全体の位置に及ぶ。樹状突起スパインなどの小さな樹状突起プロセスが時には目に見えることも注目に値する。
ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰまたはＡＡＶ９－ＧＦＰのいずれかによる標識は、後交連被殻を神経支配することが知られている脳領域全体でのみ見られた一方、注射部位を神経支配していない脳領域では、単一の標識ニューロンさえも観察されなかった（例えば、海馬、小脳など）。さらに、得られた逆行性標識は「ゴルジ様」形態であり、すなわち、ニューロン標識は細胞体に限定されず、実際に遠位樹状突起上、特に大脳皮質全体の位置に及ぶ。樹状突起スパインなどの小さな樹状突起プロセスが時には目に見えることも注目に値する。
【0207】
注射部位での事象
ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰの両注射は正確であり、後交連被殻の境界内に適切に配置された。注射部位について得られたサイズは、ＡＡＶ９－ＧＦＰよりもＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰの方が一貫して小さく、動物Ｍ２９５およびＭ２９６（ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを注射）では２８．０１％および２１．８３％を占めた一方、ＡＡＶ９－ＧＦＰを注射した動物（Ｍ２９７およびＭ２９８）では、後交連被殻の３２．４６％および５５．８６％がそれぞれ注射部位内に含まれた（図６）。ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを用いた両注射は、注射管を通じたＡＡＶ取り込みの完全な欠如を示した（例えば、これらは両方とも非常に清潔な注射である）。対照的に、ＡＡＶ９－ＧＦＰを用いて行われた注射は、注射管を介した中程度から高い取り込みを示し、後交連被殻の上に位置する白質路によるＡＡＶ９－ＧＦＰ取り込みのために、得られた結果が偽陽性標識（おそらく皮質領域内で特に悪名高い）によって混入される可能性が非常に高いことを意味する。偽陽性結果に関連する問題を図７Ｂに示す。さらに、動物Ｍ２９７におけるＡＡＶ９－ＧＦＰの送達は、後交連被殻の境界を超えて拡散し、淡蒼球外節（ＧＰｅ）のかなりの部分も含む。
ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰの両注射は正確であり、後交連被殻の境界内に適切に配置された。注射部位について得られたサイズは、ＡＡＶ９－ＧＦＰよりもＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰの方が一貫して小さく、動物Ｍ２９５およびＭ２９６（ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを注射）では２８．０１％および２１．８３％を占めた一方、ＡＡＶ９－ＧＦＰを注射した動物（Ｍ２９７およびＭ２９８）では、後交連被殻の３２．４６％および５５．８６％がそれぞれ注射部位内に含まれた（図６）。ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰを用いた両注射は、注射管を通じたＡＡＶ取り込みの完全な欠如を示した（例えば、これらは両方とも非常に清潔な注射である）。対照的に、ＡＡＶ９－ＧＦＰを用いて行われた注射は、注射管を介した中程度から高い取り込みを示し、後交連被殻の上に位置する白質路によるＡＡＶ９－ＧＦＰ取り込みのために、得られた結果が偽陽性標識（おそらく皮質領域内で特に悪名高い）によって混入される可能性が非常に高いことを意味する。偽陽性結果に関連する問題を図７Ｂに示す。さらに、動物Ｍ２９７におけるＡＡＶ９－ＧＦＰの送達は、後交連被殻の境界を超えて拡散し、淡蒼球外節（ＧＰｅ）のかなりの部分も含む。
【0208】
逆行性拡散の効力
逆行性標識されたニューロンの総数および観察された強度の両方が、注射部位の程度に直接関係している。換言すれば、交連後被殻のより大きな領域を占める注射部位から、より多数のＧＦＰ＋ニューロンが予想される。これに関して、また、各対象領域において観察されるニューロンの数の正確な定量化を提供することに加えて、この最終的な数は、後交連被殻領域が注射部位によって覆われる程度によって補正される必要がある。ニューロンの数は、Ａｉｆｏｒｉａ（登録商標）で行われた定量に基づいて提供される。ＡＡＶ－ＴＴ対ＡＡＶ９の性能を適切に比較するためには、得られた生データを注射部位の程度を考慮して標準化する必要がある。したがって、各ＡＡＶの予想される逆行性拡散を適切に推定するために、注射部位のサイズに基づく補正係数を計算した。補正係数は、Ｍ２９５についてはｘ３．５７、Ｍ２９６についてはｘ４．５８、Ｍ２９７についてはｘ３．０８、Ｍ２９８についてはｘ１．７９であった。図８～図１３に示すデータを生成するために補正係数を使用した。
逆行性標識されたニューロンの総数および観察された強度の両方が、注射部位の程度に直接関係している。換言すれば、交連後被殻のより大きな領域を占める注射部位から、より多数のＧＦＰ＋ニューロンが予想される。これに関して、また、各対象領域において観察されるニューロンの数の正確な定量化を提供することに加えて、この最終的な数は、後交連被殻領域が注射部位によって覆われる程度によって補正される必要がある。ニューロンの数は、Ａｉｆｏｒｉａ（登録商標）で行われた定量に基づいて提供される。ＡＡＶ－ＴＴ対ＡＡＶ９の性能を適切に比較するためには、得られた生データを注射部位の程度を考慮して標準化する必要がある。したがって、各ＡＡＶの予想される逆行性拡散を適切に推定するために、注射部位のサイズに基づく補正係数を計算した。補正係数は、Ｍ２９５についてはｘ３．５７、Ｍ２９６についてはｘ４．５８、Ｍ２９７についてはｘ３．０８、Ｍ２９８についてはｘ１．７９であった。図８～図１３に示すデータを生成するために補正係数を使用した。
【0209】
最も強い標識を示す脳領域
全動物（ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰおよびＡＡＶ９－ＧＦＰ）において、上前頭回および中心前回で最も強い標識が観察された（図８）。（より低い程度ではあるが）ＧＦＰ＋ニューロンを一貫して示す他の皮質領域は、前帯状皮質、中心後回および島状回である。まばらなニューロン標識が、中前頭回、下前頭回、眼窩前頭皮質（眼窩前頭、外側眼窩および内側眼窩領域）、上、中および下側頭回、ならびに上頭頂小葉および縁上回において観察された。さらに、ＧＦＰ＋ニューロンは、同側皮質の鏡様表現として対側皮質において一貫して見出された（明らかにはるかに少ない数のＧＦＰ＋ニューロンを含む）。後交連被殻（運動に関連する被殻領域）におけるＡＡＶ送達の際に、最も強い標識が中心前回および上前頭回（一次運動皮質および補足運動領域をそれぞれ含む皮質回）の両方で観察されたことを踏まえれば、結果は、予想されたものと完全に一致し、実際に非常に関連性がある。皮質下標識に関しては、２つの構造、すなわち黒質緻密部（ＳＮｃ）および正中中心－束傍複合体（ＣＭ－Ｐｆ）が特に関連する。さらに、ＣＭ－Ｐｆ視床複合体が視床線条体投射の主な供給源であることを踏まえれば、ＣＭ－Ｐｆで観察されるＧＦＰ＋ニューロンの量は、予想されるが、非常に印象的である。ＣＭ－Ｐｆの他に、腹側前側、腹側外側および腹側後内側の視床核、中心外側および中心傍の髄板内核ならびに背側縫線核（被殻へのセロトニン作動性投射の主な供給源であることが知られている小型脳幹核）にもまばらな標識が見出された。さらに、扁桃体複合体のレベルで観察された標識は、両ＡＡＶ型について最初に予想されたよりも低い。扁桃体複合体は被殻に対する別の求心性神経源と見なされることが多いが（皮質、視床および黒質と共に）、ＡＡＶ－ＴＴおよびＡＡＶ９で得られたデータは、この解剖学的経路の重要性が以前の解剖学的研究では過大評価されている可能性が高いことを明らかに示唆した。
全動物（ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰおよびＡＡＶ９－ＧＦＰ）において、上前頭回および中心前回で最も強い標識が観察された（図８）。（より低い程度ではあるが）ＧＦＰ＋ニューロンを一貫して示す他の皮質領域は、前帯状皮質、中心後回および島状回である。まばらなニューロン標識が、中前頭回、下前頭回、眼窩前頭皮質（眼窩前頭、外側眼窩および内側眼窩領域）、上、中および下側頭回、ならびに上頭頂小葉および縁上回において観察された。さらに、ＧＦＰ＋ニューロンは、同側皮質の鏡様表現として対側皮質において一貫して見出された（明らかにはるかに少ない数のＧＦＰ＋ニューロンを含む）。後交連被殻（運動に関連する被殻領域）におけるＡＡＶ送達の際に、最も強い標識が中心前回および上前頭回（一次運動皮質および補足運動領域をそれぞれ含む皮質回）の両方で観察されたことを踏まえれば、結果は、予想されたものと完全に一致し、実際に非常に関連性がある。皮質下標識に関しては、２つの構造、すなわち黒質緻密部（ＳＮｃ）および正中中心－束傍複合体（ＣＭ－Ｐｆ）が特に関連する。さらに、ＣＭ－Ｐｆ視床複合体が視床線条体投射の主な供給源であることを踏まえれば、ＣＭ－Ｐｆで観察されるＧＦＰ＋ニューロンの量は、予想されるが、非常に印象的である。ＣＭ－Ｐｆの他に、腹側前側、腹側外側および腹側後内側の視床核、中心外側および中心傍の髄板内核ならびに背側縫線核（被殻へのセロトニン作動性投射の主な供給源であることが知られている小型脳幹核）にもまばらな標識が見出された。さらに、扁桃体複合体のレベルで観察された標識は、両ＡＡＶ型について最初に予想されたよりも低い。扁桃体複合体は被殻に対する別の求心性神経源と見なされることが多いが（皮質、視床および黒質と共に）、ＡＡＶ－ＴＴおよびＡＡＶ９で得られたデータは、この解剖学的経路の重要性が以前の解剖学的研究では過大評価されている可能性が高いことを明らかに示唆した。
【0210】
線条体求心系
本研究は、この目的のために設計されなかったが、実施された定量化により、それぞれ異なる線条体求心系、すなわち皮質線条体経路（同側および対側）、視床線条体および黒質線条体の投射の「重量」を数値的に推定することが可能になる。得られたデータは、同側の皮質線条体投射が群を抜いて最も豊富な投射（平均で全線条体求心性神経の６９．３７％）であり、次いで対側の皮質線条体投射ニューロン（全線条体求心性神経の１５．９９％）、次いで黒質線条体投射（平均で７．９９％）、最後に正中中心－束傍視床複合体から生じる視床線条体投射（６．６７％）が続くことを示した。この点に関して、対側皮質線条体経路は、基底核の機能および機能不全を扱うほとんどの研究では無視されることが多いが、この投射は、総線条体求心性神経のおおよそ最大１６％に相当し、視床線条体および黒質線条体の投射に関連するものを明らかに上回る割合であることも注目に値する。
本研究は、この目的のために設計されなかったが、実施された定量化により、それぞれ異なる線条体求心系、すなわち皮質線条体経路（同側および対側）、視床線条体および黒質線条体の投射の「重量」を数値的に推定することが可能になる。得られたデータは、同側の皮質線条体投射が群を抜いて最も豊富な投射（平均で全線条体求心性神経の６９．３７％）であり、次いで対側の皮質線条体投射ニューロン（全線条体求心性神経の１５．９９％）、次いで黒質線条体投射（平均で７．９９％）、最後に正中中心－束傍視床複合体から生じる視床線条体投射（６．６７％）が続くことを示した。この点に関して、対側皮質線条体経路は、基底核の機能および機能不全を扱うほとんどの研究では無視されることが多いが、この投射は、総線条体求心性神経のおおよそ最大１６％に相当し、視床線条体および黒質線条体の投射に関連するものを明らかに上回る割合であることも注目に値する。
【0211】
得られた結果は、ＡＡＶ９－ＧＦＰと比較した場合、ＡＡＶ－ＴＴ－ＧＦＰの優れた性能を支持した。結果の詳細な比較は、ＡＡＶ－ＴＴがＡＡＶ９よりも良好な候補であることを示した。ＡＡＶ－ＴＴは、特に、注射管を通じた取り込みの欠如と共に、逆行性拡散に関してより高い「効力」を扱う場合に、いくつかの重要な利点を有する。ＡＡＶ－ＴＴの使用は、偽陽性の完全な欠如を示す。
【0212】
本発明を実施する際に使用するための配列
本発明を実施する際に使用するための配列を以下に記載する（非限定的なリスト）：
配列番号１：ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（例で使用される最適化配列）：
ＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＧＣＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＣＣＣＴＧＴＡＴＣＣＣＣＡＡＡＴＣＣＴＴＴＧＧＡＴＡＣＴＣＡＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＧＴＧＴＴＴＧＴＡＡＴＧＣＣＡＣＴＴＡＴＴＧＴＧＡＴＡＧＣＴＴＴＧＡＣＣＣＣＣＣＣＡＣＣＴＴＴＣＣＴＧＣＡＣＴＧＧＧＣＡＣＣＴＴＴＴＣＡＡＧＧＴＡＴＧＡＡＴＣＴＡＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＡＡＡＣＣＡＴＡＣＴＧＧＣＡＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＡＡＡＧＴＧＡＡＧＧＧＣＴＴＴＧＧＡＧＧＡＧＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＴＣＡＡＴＡＴＴＴＴＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＣＣＣＴＧＣＴＣＡＧＡＡＴＣＴＣＣＴＴＴＴＧＡＡＡＴＣＡＴＡＣＴＴＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＧＧＡＡＴＴＧＧＡＴＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＡＧＧＧＴＧＣＣＡＡＴＧＧＣＣＴＣＡＴＧＴＧＡＣＴＴＴＡＧＴＡＴＴＡＧＧＡＣＴＴＡＣＡＣＣＴＡＴＧＣＴＧＡＴＡＣＣＣＣＴＧＡＴＧＡＴＴＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＴＡＡＣＴＴＣＴＣＡＴＴＧＣＣＴＧＡＧＧＡＧＧＡＴＡＣＣＡＡＡＴＴＧＡＡＧＡＴＣＣＣＡＣＴＣＡＴＴＣＡＣＡＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＡＣＴＧＧＣＴＣＡＧＡＧＡＣＣＡＧＴＧＴＣＡＴＴＧＣＴＧＧＣＣＴＣＣＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴＣＣＣＣＡＡＣＴＴＧＧＣＴＣＡＡＡＡＣＣＡＡＴＧＧＧＧＣＴＧＴＣＡＡＴＧＧＴＡＡＧＧＧＣＴＣＴＣＴＴＡＡＧＧＧＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＡＣＡＴＴＴＡＣＣＡＴＣＡＧＡＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＧＴＡＴＴＴＴＧＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＴＧＣＴＴＡＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＡＡＡＴＴＧＣＡＡＴＴＴＴＧＧＧＣＴＧＴＴＡＣＡＧＣＴＧＡＧＡＡＴＧＡＡＣＣＣＴＣＴＧＣＡＧＧＡＣＴＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＴＡＴＣＣＴＴＴＣＣＡＧＴＧＣＣＴＧＧＧＣＴＴＴＡＣＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＡＧＧＧＡＴＴＴＣＡＴＴＧＣＣＡＧＧＧＡＣＣＴＧＧＧＡＣＣＴＡＣＴＣＴＴＧＣＣＡＡＴＡＧＣＡＣＡＣＡＣＣＡＴＡＡＴＧＴＧＡＧＧＣＴＴＣＴＧＡＴＧＣＴＴＧＡＴＧＡＣＣＡＧＡＧＡＣＴＴＣＴＧＣＴＧＣＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＧＴＴＧＴＣＣＴＧＡＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＣＣＡＡＧＴＡＴＧＴＴＣＡＴＧＧＧＡＴＴＧＣＴＧＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＴＧＧＡＣＴＴＣＣＴＴＧＣＴＣＣＡＧＣＴＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＧＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＣＡＧＧＴＴＧＴＴＴＣＣＣＡＡＴＡＣＡＡＴＧＣＴＴＴＴＴＧＣＡＴＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＣＡＧＴＡＡＡＴＴＴＴＧＧＧＡＧＣＡＧＴＣＴＧＴＴＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＧＣＴＧＧＧＡＴＡＧＡＧＧＡＡＴＧＣＡＡＴＡＣＴＣＣＣＡＴＴＣＴＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＡＴＣＴＧＣＴＣＴＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＡＣＴＧＧＡＡＣＣＴＴＧＣＣＣＴＴＡＡＣＣＣＴＧＡＧＧＧＴＧＧＣＣＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＣＡＧＧＡＡＴＴＴＴＧＴＧＧＡＴＡＧＴＣＣＣＡＴＣＡＴＴＧＴＧＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＡＴＴＣＴＡＴＡＡＧＣＡＡＣＣＡＡＴＧＴＴＣＴＡＴＣＡＣＣＴＧＧＧＴＣＡＣＴＴＴＡＧＴＡＡＧＴＴＴＡＴＣＣＣＴＧＡＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＧＧＧＴＧＧＧＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＴＣＣＣＡＧＡＡＧＡＡＴＧＡＴＣＴＧＧＡＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＣＴＧＡＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＴＴＧＴＴＧＴＴＣＴＣＡＡＴＡＧＡＡＧＣＴＣＴＡＡＡＧＡＴＧＴＧＣＣＣＴＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＡＴＴＴＣＣＣＣＴＧＧＴＴＡＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＴＧＧＡＧＡＡＧＧＣＡＧＴＧＡ
本発明を実施する際に使用するための配列を以下に記載する（非限定的なリスト）：
配列番号１：ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（例で使用される最適化配列）：
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【0213】
配列番号２：ｎＧＵＳＢプロモーターヌクレオチド配列
ＡＴＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＡＡＧＣＡＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＴＣＣＴＴＧＡＡＧＡＡＡＣＡＧＧＧＧＧＡＴＣＣＣＡＣＣＧＡＴＣＴＣＡＧＧＧＧＴＴＣＴＧＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＡＴＣＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＧＧＧＧＴＧＧＧＧＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＧＣＣＣＴＴＡＴＣＧＧＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＧＴＧＡＧＧＧＴＣＣＣＧＴＴＴＣＣＣＣＡＡＡＧＧＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＴＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＡＣＴＣＧＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＣＧＧＡＴＧＧＣＴＴＣＡＧＧＣＧＣＡＴＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＧＴＣＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＣＣＣＴＡＣＧＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＧＣＧＣＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＧＣＣＧＣＡＧＡＣＧＧＴＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＧＧＡＣＣＧＧＧＡＡＧＣＡＴＧＧＣＣＣＧＧＧＣＴ
ＡＴＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＡＡＧＣＡＡＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＴＣＣＴＴＧＡＡＧＡＡＡＣＡＧＧＧＧＧＡＴＣＣＣＡＣＣＧＡＴＣＴＣＡＧＧＧＧＴＴＣＴＧＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＡＴＣＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＧＧＧＧＴＧＧＧＧＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＧＣＣＣＴＴＡＴＣＧＧＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＧＴＧＡＧＧＧＴＣＣＣＧＴＴＴＣＣＣＣＡＡＡＧＧＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＧＧＴＴＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＴＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＡＣＴＣＧＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＧＡＴＧＧＣＧＣＧＧＡＴＧＧＣＴＴＣＡＧＧＣＧＣＡＴＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＧＣＧＣＧＴＣＡＣＧＣＧＡＣＣＣＧＣＣＣＴＡＣＧＧＧＣＡＣＣＴＣＣＣＧＣＧＣＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＧＣＣＧＣＡＧＡＣＧＧＴＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＧＧＡＣＣＧＧＧＡＡＧＣＡＴＧＧＣＣＣＧＧＧＣＴ
【0214】
配列番号３：ウシ成長ホルモン（ＢＧＨ）ポリアデニル化シグナル
ＧＣＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴ
ＧＣＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴ
【0215】
配列番号４：ｐＡＡＶ．ｎＧＵＳＢ．ＧＢＡ１ヌクレオチド配列
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【0216】
配列番号５：（配列番号１によってコードされるような）シグナルペプチド配列を有しないヒトグルコセレブロシダーゼのアミノ酸配列
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【0217】
配列番号６：（配列番号１によってコードされるような）短シグナルペプチドを含むヒトグルコセレブロシダーゼの全アミノ酸配列
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【0218】
配列番号７：ヒトＧＢＡ１遺伝子（野生型）のコード配列の全ヌクレオチド配列
ヒトグルコセレブロシダーゼｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ
ＧｅｎＢａｎｋ：Ｍ１９２８５．１
＞Ｍ１９２８５．１：１２３－１７３３ヒトグルコセレブロシダーゼｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ
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ヒトグルコセレブロシダーゼｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ
ＧｅｎＢａｎｋ：Ｍ１９２８５．１
＞Ｍ１９２８５．１：１２３－１７３３ヒトグルコセレブロシダーゼｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ
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【0219】
配列番号８：長シグナルペプチドを含むヒトグルコセレブロシダーゼの全アミノ酸配列
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【0220】
配列番号９：ＣＡＧプロモーターのヌクレオチド配列
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【0221】
配列番号１０：ＧＦＰをコードするヌクレオチド配列
Ａｔｇｇｔｇａｇｃａａｇｇｇｃｇａｇｇａｇｃｔｇｔｔｃａｃｃｇｇｇｇｔｇｇｔｇｃｃｃａｔｃｃｔｇｇｔｃｇａｇｃｔｇｇａｃｇｇｃｇａｃｇｔａａａｃｇｇｃｃａｃａａｇｔｔｃａｇｃｇｔｇｔｃｃｇｇｃｇａｇｇｇｃｇａｇｇｇｃｇａｔｇｃｃａｃｃｔａｃｇｇｃａａｇｃｔｇａｃｃｃｔｇａａｇｔｔｃａｔｃｔｇｃａｃｃａｃｃｇｇｃａａｇｃｔｇｃｃｃｇｔｇｃｃｃｔｇｇｃｃｃａｃｃｃｔｃｇｔｇａｃｃａｃｃｃｔｇａｃｃｔａｃｇｇｃｇｔｇｃａｇｔｇｃｔｔｃａｇｃｃｇｃｔａｃｃｃｃｇａｃｃａｃａｔｇａａｇｃａｇｃａｃｇａｃｔｔｃｔｔｃａａｇｔｃｃｇｃｃａｔｇｃｃｃｇａａｇｇｃｔａｃｇｔｃｃａｇｇａｇｃｇｃａｃｃａｔｃｔｔｃｔｔｃａａｇｇａｃｇａｃｇｇｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃｃｇｃｇｃｃｇａｇｇｔｇａａｇｔｔｃｇａｇｇｇｃｇａｃａｃｃｃｔｇｇｔｇａａｃｃｇｃａｔｃｇａｇｃｔｇａａｇｇｇｃａｔｃｇａｃｔｔｃａａｇｇａｇｇａｃｇｇｃａａｃａｔｃｃｔｇｇｇｇｃａｃａａｇｃｔｇｇａｇｔａｃａａｃｔａｃａａｃａｇｃｃａｃａａｃｇｔｃｔａｔａｔｃａｔｇｇｃｃｇａｃａａｇｃａｇａａｇａａｃｇｇｃａｔｃａａｇｇｔｇａａｃｔｔｃａａｇａｔｃｃｇｃｃａｃａａｃａｔｃｇａｇｇａｃｇｇｃａｇｃｇｔｇｃａｇｃｔｃｇｃｃｇａｃｃａｃｔａｃｃａｇｃａｇａａｃａｃｃｃｃｃａｔｃｇｇｃｇａｃｇｇｃｃｃｃｇｔｇｃｔｇｃｔｇｃｃｃｇａｃａａｃｃａｃｔａｃｃｔｇａｇｃａｃｃｃａｇｔｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａａａｇａｃｃｃｃａａｃｇａｇａａｇｃｇｃｇａｔｃａｃａｔｇｇｔｃｃｔｇｃｔｇｇａｇｔｔｃｇｔｇａｃｃｇｃｃｇｃｃｇｇｇａｔｃａｃｔｃｔｃｇｇｃａｔｇｇａｃｇａｇｃｔｇｔａｃａａｇｔｇａ
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【0222】
配列番号１１：ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（ＩＤＴ最適化配列）
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【0223】
配列番号１２：ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ最適化配列）
ＡＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＡＡＧＣＣＣＣＴＣＡＣＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＣＣＴＡＡＧＣＣＣＣＴＧＴＣＡＣＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＴＡＴＧＧＣＣＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＣＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＣＣＧＴＧＡＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＧＡＧＣＣＡＧＧＣＣＴＴＧＣＡＴＣＣＣＡＡＡＧＴＣＴＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＣＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＴＧＣＡＡＣＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＴＣＧＡＴＣＣＣＣＣＴＡＣＣＴＴＴＣＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＴＴＴＣＴＡＧＡＴＡＣＧＡＧＴＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＣＧＧＡＧＡＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＴＧＧＧＣＣＣＴＡＴＣＣＡＧＧＣＣＡＡＴＣＡＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＣＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＴＴＴＧＧＡＧＧＡＧＣＡＡＴＧＡＣＡＧＡＣＧＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＡＡＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＣＣＣＡＣＣＣＧＣＣＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＴＴＣＴＣＴＧＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＣＧＧＣＴＡＴＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＧＧＧＴＧＣＣＣＡＴＧＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＣＴＴＴＴＣＣＡＴＣＡＧＡＡＣＣＴＡＣＡＣＡＴＡＴＧＣＣＧＡＴＡＣＣＣＣＴＧＡＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＣＡＡＴＴＴＴＴＣＣＣＴＧＣＣＡＧＡＧＧＡＧＧＡＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＣＣＣＣＣＴＧＡＴＣＣＡＣＣＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＧＴＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴＣＣＣＣＴＡＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＡＣＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＧＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＴＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＡＣＡＴＧＧＧＣＣＡＧＡＴＡＴＴＴＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＴＧＧＡＴＧＣＣＴＡＣＧＣＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＣＡＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＧＣＡＧＡＧＡＡＣＧＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＡＧＣＧＧＣＴＡＴＣＣＣＴＴＣＣＡＧＴＧＣＣＴＧＧＧＣＴＴＴＡＣＡＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＧＡＣＴＴＴＡＴＣＧＣＣＡＧＡＧＡＴＣＴＧＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＣＡＣＡＣＣＡＣＡＡＴＧＴＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＡＴＧＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＣＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＴＧＣＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＴＧＧＡＴＴＴＣＣＴＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＧＧＡＧＡＧＡＣＡＣＡＣＣＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＴＡＡＣＡＣＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＧＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＴＧＣＧＴＧＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＴＴＴＧＧＧＡＧＣＡＧＴＣＣＧＴＧＡＧＧＣＴＧＧＧＡＴＣＴＴＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＡＴＧＣＡＧＴＡＣＴＣＣＣＡＣＴＣＴＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＡＴＣＴＧＣＴＧＴＡＴＣＡＣＧＴＧＧＴＧＧＧＣＴＧＧＡＣＡＧＡＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＧＣＣＣＴＧＡＡＴＣＣＡＧＡＧＧＧＣＧＧＣＣＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＡＡＡＴＴＴＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＣＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡＴＡＣＡＴＴＣＴＡＣＡＡＧＣＡＧＣＣＡＡＴＧＴＴＴＴＡＴＣＡＣＣＴＧＧＧＣＣＡＣＴＴＣＴＣＴＡＡＧＴＴＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＧＧＣＡＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＡＡＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＡＴＧＣＣＧＴＧＧＣＣＣＴＧＡＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＣＴＣＣＧＣＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＡＴＣＧＣＴＣＴＡＧＣＡＡＧＧＡＣＧＴＧＣＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＧＧＡＴＣＣＡＧＣＣＧＴＧＧＧＣＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＣＴＡＴＴＴＣＣＣＣＣＧＧＣＴＡＴＴＣＡＡＴＴＣＡＴＡＣＣＴＡＴＣＴＧＴＧＧＡＧＡＡＧＧＣＡＧＴＧＡ
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【0224】
配列番号１３：ｈＳｙｎプロモーターのヌクレオチド配列（ＮＣＢＩ参照ＮＧ＿００８４３７．１）
ＡＧＴＧＣＡＡＧＴＧＧＧＴＴＴＴＡＧＧＡＣＣＡＧＧＡＴＧＡＧＧＣＧＧＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＧＡＣＣＧＡＣＣＣＣＧＡＣＣＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＧＣＡＣＣＣＡＡＣＣＣＣＣＡＴＴＣＣＣＣＡＡＡＴＴＧＣＧＣＡＴＣＣＣＣＴＡＴＣＡＧＡＧＡＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＡＡＣＡＧＧＡＴＧＣＧＧＣＧＡＧＧＣＧＣＧＴＧＣＧＣＡＣＴＧＣＣＡＧＣＴＴＣＡＧＣＡＣＣＧＣＧＧＡＣＡＧＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＡＡＧＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＧＴＣＡＣＴＣＧＣＣＧＧＴＣＣＣＣＣＧＣＡＡＡＣＴＣＣＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＴＧＧＴＣＧＣＧＴＣＣＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＣＣＡＧＣＣＧＧＡＣＣＧＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＧＧＣＧＣＧＡＧＡＴＡＧＧＧＧＧＧＣＡＣＧＧＧＣＧＣＧＡＣＣＡＴＣＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＧＡＣＴＣＡＧＣＧＣＴＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＴＣＧＴＧＴＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＧＣＡＧ
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【0225】
配列番号１４：ＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質のアミノ酸配列
ＭＡＡＤＧＹＬＰＤＷＬＥＤＴＬＳＥＧＩＲＱＷＷＫＬＫＰＧＰＰＰＰＫＰＡＥＲＨＫＤＤＳＲＧＬＶＬＰＧＹＫＹＬＧＰＦＮＧＬＤＫＧＥＰＶＮＥＡＤＡＡＡＬＥＨＤＫＡＹＤＲＱＬＤＳＧＤＮＰＹＬＫＹＮＨＡＤＡＥＦＱＥＲＬＫＥＤＴＳＦＧＧＮＬＧＲＡＶＦＱＡＫＫＲＩＬＥＰＬＧＬＶＥＥＰＶＫＴＡＰＧＫＫＲＰＶＥＨＳＰＡＥＰＤＳＳＳＧＴＧＫＳＧＱＱＰＡＲＫＲＬＮＦＧＱＴＧＤＡＤＳＶＰＤＰＱＰＬＧＱＰＰＡＡＰＳＧＬＧＴＮＴＭＡＳＧＳＧＡＰＭＡＤＮＮＥＧＡＤＧＶＧＮＳＳＧＮＷＨＣＤＳＴＷＭＧＤＲＶＩＴＴＳＴＲＴＷＡＬＰＴＹＮＮＨＬＹＫＱＩＳＳＱＳＧＡＳＮＤＮＨＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣＨＦＳＰＲＤＷＱＲＬＩＮＮＮＷＧＦＲＰＫＲＬＳＦＫＬＦＮＩＱＶＫＥＶＴＱＮＤＧＴＴＴＩＡＮＮＬＴＳＴＶＱＶＦＴＤＳＥＹＱＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰＡＤＶＦＭＶＰＱＹＧＹＬＴＬＮＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦＰＳＱＭＬＲＴＧＮＮＦＴＦＳＹＴＦＥＤＶＰＦＨＳＳＹＡＨＳＱＳＬＤＲＬＭＮＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＭＳＲＬＱＦＳＱＡＧＡＳＤＩＲＤＱＳＲＮＷＬＰＧＰＣＹＲＱＱＲＶＳＫＴＡＡＤＮＮＮＳＤＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨＬＮＧＲＤＳＬＶＮＰＧＰＡＭＡＳＨＫＤＤＥＥＫＹＦＰＱＳＧＶＬＩＦＧＫＱＤＳＧＫＴＮＶＤＩＥＫＶＭＩＴＤＥＥＥＩＲＴＴＮＰＶＡＴＥＱＹＧＳＶＳＴＮＬＱＳＧＮＴＱＡＡＴＳＤＶＮＴＱＧＶＬＰＧＭＶＷＱＤＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰＨＴＤＧＨＦＨＰＳＰＬＭＧＧＦＧＬＫＨＰＰＰＱＩＬＩＫＮＴＰＶＰＡＮＰＳＴＴＦＳＡＡＫＦＡＳＦＩＴＱＹＳＴＧＱＶＳＶＥＩＥＷＥＬＱＫＥＮＳＫＲＷＮＰＥＩＱＹＴＳＮＹＮＫＳＶＮＶＤＦＴＶＤＴＮＧＶＹＳＥＰＲＰＩＧＴＲＹＬＴＲＮＬ
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【0226】
配列番号１５：ＡＡＶ２のＦｌｉｐ ＩＴＲのヌクレオチド配列
ＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴ
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【0227】
配列番号１６：ＡＡＶ２のＦｌｏｐ ＩＴＲのヌクレオチド配列
ＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡ
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【0228】
配列番号１７：ヒトＧＢＡ１イソ型２アミノ酸配列（ＮＣＢＩ参照ＮＰ＿００１１６５２８２．１）
ＭＥＬＳＭＧＰＩＱＡＮＨＴＧＴＧＬＬＬＴＬＱＰＥＱＫＦＱＫＶＫＧＦＧＧＡＭＴＤＡＡＡＬＮＩＬＡＬＳＰＰＡＱＮＬＬＬＫＳＹＦＳＥＥＧＩＧＹＮＩＩＲＶＰＭＡＳＣＤＦＳＩＲＴＹＴＹＡＤＴＰＤＤＦＱＬＨＮＦＳＬＰＥＥＤＴＫＬＫＩＰＬＩＨＲＡＬＱＬＡＱＲＰＶＳＬＬＡＳＰＷＴＳＰＴＷＬＫＴＮＧＡＶＮＧＫＧＳＬＫＧＱＰＧＤＩＹＨＱＴＷＡＲＹＦＶＫＦＬＤＡＹＡＥＨＫＬＱＦＷＡＶＴＡＥＮＥＰＳＡＧＬＬＳＧＹＰＦＱＣＬＧＦＴＰＥＨＱＲＤＦＩＡＲＤＬＧＰＴＬＡＮＳＴＨＨＮＶＲＬＬＭＬＤＤＱＲＬＬＬＰＨＷＡＫＶＶＬＴＤＰＥＡＡＫＹＶＨＧＩＡＶＨＷＹＬＤＦＬＡＰＡＫＡＴＬＧＥＴＨＲＬＦＰＮＴＭＬＦＡＳＥＡＣＶＧＳＫＦＷＥＱＳＶＲＬＧＳＷＤＲＧＭＱＹＳＨＳＩＩＴＮＬＬＹＨＶＶＧＷＴＤＷＮＬＡＬＮＰＥＧＧＰＮＷＶＲＮＦＶＤＳＰＩＩＶＤＩＴＫＤＴＦＹＫＱＰＭＦＹＨＬＧＨＦＳＫＦＩＰＥＧＳＱＲＶＧＬＶＡＳＱＫＮＤＬＤＡＶＡＬＭＨＰＤＧＳＡＶＶＶＶＬＮＲＳＳＫＤＶＰＬＴＩＫＤＰＡＶＧＦＬＥＴＩＳＰＧＹＳＩＨＴＹＬＷＲＲＱ
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【0229】
配列番号１８：ヒトＧＢＡ１イソ型３アミノ酸配列（ＮＣＢＩ参照ＮＰ＿００１１６５２８３．１）
ＭＥＦＳＳＰＳＲＥＥＣＰＫＰＬＳＲＶＳＩＭＡＧＳＬＴＧＬＬＬＬＱＡＶＳＷＡＳＧＡＲＰＣＩＰＫＳＦＧＹＳＳＶＶＣＶＣＮＡＴＹＣＤＳＦＤＰＰＴＦＰＡＬＧＴＦＳＲＹＥＳＴＲＳＧＲＲＭＥＬＳＭＧＰＩＱＡＮＨＴＧＴＧＩＧＹＮＩＩＲＶＰＭＡＳＣＤＦＳＩＲＴＹＴＹＡＤＴＰＤＤＦＱＬＨＮＦＳＬＰＥＥＤＴＫＬＫＩＰＬＩＨＲＡＬＱＬＡＱＲＰＶＳＬＬＡＳＰＷＴＳＰＴＷＬＫＴＮＧＡＶＮＧＫＧＳＬＫＧＱＰＧＤＩＹＨＱＴＷＡＲＹＦＶＫＦＬＤＡＹＡＥＨＫＬＱＦＷＡＶＴＡＥＮＥＰＳＡＧＬＬＳＧＹＰＦＱＣＬＧＦＴＰＥＨＱＲＤＦＩＡＲＤＬＧＰＴＬＡＮＳＴＨＨＮＶＲＬＬＭＬＤＤＱＲＬＬＬＰＨＷＡＫＶＶＬＴＤＰＥＡＡＫＹＶＨＧＩＡＶＨＷＹＬＤＦＬＡＰＡＫＡＴＬＧＥＴＨＲＬＦＰＮＴＭＬＦＡＳＥＡＣＶＧＳＫＦＷＥＱＳＶＲＬＧＳＷＤＲＧＭＱＹＳＨＳＩＩＴＮＬＬＹＨＶＶＧＷＴＤＷＮＬＡＬＮＰＥＧＧＰＮＷＶＲＮＦＶＤＳＰＩＩＶＤＩＴＫＤＴＦＹＫＱＰＭＦＹＨＬＧＨＦＳＫＦＩＰＥＧＳＱＲＶＧＬＶＡＳＱＫＮＤＬＤＡＶＡＬＭＨＰＤＧＳＡＶＶＶＶＬＮＲＳＳＫＤＶＰＬＴＩＫＤＰＡＶＧＦＬＥＴＩＳＰＧＹＳＩＨＴＹＬＷＲＲＱ
ＭＥＦＳＳＰＳＲＥＥＣＰＫＰＬＳＲＶＳＩＭＡＧＳＬＴＧＬＬＬＬＱＡＶＳＷＡＳＧＡＲＰＣＩＰＫＳＦＧＹＳＳＶＶＣＶＣＮＡＴＹＣＤＳＦＤＰＰＴＦＰＡＬＧＴＦＳＲＹＥＳＴＲＳＧＲＲＭＥＬＳＭＧＰＩＱＡＮＨＴＧＴＧＩＧＹＮＩＩＲＶＰＭＡＳＣＤＦＳＩＲＴＹＴＹＡＤＴＰＤＤＦＱＬＨＮＦＳＬＰＥＥＤＴＫＬＫＩＰＬＩＨＲＡＬＱＬＡＱＲＰＶＳＬＬＡＳＰＷＴＳＰＴＷＬＫＴＮＧＡＶＮＧＫＧＳＬＫＧＱＰＧＤＩＹＨＱＴＷＡＲＹＦＶＫＦＬＤＡＹＡＥＨＫＬＱＦＷＡＶＴＡＥＮＥＰＳＡＧＬＬＳＧＹＰＦＱＣＬＧＦＴＰＥＨＱＲＤＦＩＡＲＤＬＧＰＴＬＡＮＳＴＨＨＮＶＲＬＬＭＬＤＤＱＲＬＬＬＰＨＷＡＫＶＶＬＴＤＰＥＡＡＫＹＶＨＧＩＡＶＨＷＹＬＤＦＬＡＰＡＫＡＴＬＧＥＴＨＲＬＦＰＮＴＭＬＦＡＳＥＡＣＶＧＳＫＦＷＥＱＳＶＲＬＧＳＷＤＲＧＭＱＹＳＨＳＩＩＴＮＬＬＹＨＶＶＧＷＴＤＷＮＬＡＬＮＰＥＧＧＰＮＷＶＲＮＦＶＤＳＰＩＩＶＤＩＴＫＤＴＦＹＫＱＰＭＦＹＨＬＧＨＦＳＫＦＩＰＥＧＳＱＲＶＧＬＶＡＳＱＫＮＤＬＤＡＶＡＬＭＨＰＤＧＳＡＶＶＶＶＬＮＲＳＳＫＤＶＰＬＴＩＫＤＰＡＶＧＦＬＥＴＩＳＰＧＹＳＩＨＴＹＬＷＲＲＱ
【0230】
配列番号１９：ヒトＧＢＡ１遺伝子のコード配列の全ヌクレオチド配列
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【0231】
配列番号２０：ｎＧＵＳＢプロモーターヌクレオチド配列＃２
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【0232】
配列番号２１：ＣＡＧプロモーター＃２のヌクレオチド配列
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【0233】
配列番号２２：ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターショートバージョンのヌクレオチド配列
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【0234】
配列番号２３：ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターロングバージョンのヌクレオチド配列
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【0235】
配列番号２４：ホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーターのヌクレオチド配列
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【0236】
配列番号２５：ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター＃１のヌクレオチド配列
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【0237】
配列番号２６：ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター＃２のヌクレオチド配列
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【0238】
配列番号２７：ＧＦＰをコードするヌクレオチド配列＃２
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配列番号２８：ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターロングバージョン＃２のヌクレオチド配列
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【0240】
配列番号２９：ホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーター＃２のヌクレオチド配列
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【0241】
配列番号３０：ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター＃３のヌクレオチド配列
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【0242】
配列番号３１：ＡＡＶ２カプシドタンパク質のアミノ酸配列
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【0243】
配列番号３２：ＡＡＶ９カプシドタンパク質のアミノ酸配列
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【配列表フリーテキスト】
【0244】
配列表４ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（組換え構築物）
配列表９ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（組換え構築物）
配列表１１ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（ＩＤＴ最適化配列））
配列表１２ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ最適化配列））
配列表１４ ＜２２３＞合成ポリペプチド（ＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質）
配列表１５ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＡＡＶ２のＦｌｉｐ ＩＴＲ）
配列表１６ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＡＡＶ２のＦｌｏｐ ＩＴＲ）
配列表１９ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトＧＢＡ１遺伝子変異体）
配列表２０ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ｎＧＵＳＢプロモーター＃２）
配列表２１ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＡＧプロモーター＃２）
配列表２２ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターショートバージョン）
配列表２３ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターロングバージョン）
配列表２４ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーター）
配列表２５ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター）
配列表２６ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター）
配列表２７ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＧＦＰをコードするヌクレオチド配列＃２）
配列表２８ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターロングバージョン＃２）
配列表２９ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーター＃２）
配列表３０ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター＃３）
配列表３１ ＜２２３＞合成ポリペプチド（ＡＡＶ２カプシドタンパク質）
配列表３２ ＜２２３＞合成ポリペプチド（ＡＡＶ９カプシドタンパク質）
配列表９ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（組換え構築物）
配列表１１ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（ＩＤＴ最適化配列））
配列表１２ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトＧＢＡ１をコードするヌクレオチド配列（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ最適化配列））
配列表１４ ＜２２３＞合成ポリペプチド（ＡＡＶ ＴＴカプシドタンパク質）
配列表１５ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＡＡＶ２のＦｌｉｐ ＩＴＲ）
配列表１６ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＡＡＶ２のＦｌｏｐ ＩＴＲ）
配列表１９ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトＧＢＡ１遺伝子変異体）
配列表２０ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ｎＧＵＳＢプロモーター＃２）
配列表２１ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＡＧプロモーター＃２）
配列表２２ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターショートバージョン）
配列表２３ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターロングバージョン）
配列表２４ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーター）
配列表２５ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター）
配列表２６ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター）
配列表２７ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＧＦＰをコードするヌクレオチド配列＃２）
配列表２８ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ヒトユビキチンＣ（ＵｂＣ）プロモーターロングバージョン＃２）
配列表２９ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ホスホグリセラートキナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーター＃２）
配列表３０ ＜２２３＞合成ポリヌクレオチド（ＣＢＡ／ＣＢｈプロモーター＃３）
配列表３１ ＜２２３＞合成ポリペプチド（ＡＡＶ２カプシドタンパク質）
配列表３２ ＜２２３＞合成ポリペプチド（ＡＡＶ９カプシドタンパク質）
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【図12-1】
【図12-2】
【図13-1】
【図13-2】
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【国際調査報告】