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▶ ノベルスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-23
(54)【発明の名称】新規の胃内滞留性持続放出剤形
(51)【国際特許分類】
A61K 9/22 20060101AFI20230816BHJP
A61K 31/4035 20060101ALI20230816BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230816BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230816BHJP
A61K 9/30 20060101ALI20230816BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230816BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230816BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230816BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230816BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230816BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230816BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230816BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230816BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20230816BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230816BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230816BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230816BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230816BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230816BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230816BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230816BHJP
【ＦＩ】
A61K9/22
A61K31/4035
A61K31/519
A61K45/00
A61K9/30
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/44
A61K47/14
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/20
A61P17/06
A61P19/00
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P17/00
A61P37/08
A61P1/04
A61P37/06
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023505788
(86)(22)【出願日】2021-07-28
(85)【翻訳文提出日】2023-03-23
(86)【国際出願番号】 US2021043405
(87)【国際公開番号】W WO2022026519
(87)【国際公開日】2022-02-03
(31)【優先権主張番号】63/057,673
(32)【優先日】2020-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523028482
【氏名又は名称】ノベルスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】チョウ， ファン
(72)【発明者】
【氏名】フー， シャオ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC03
4C076DD25
4C076DD29
4C076DD41
4C076DD43
4C076DD46
4C076DD57
4C076DD57E
4C076DD57F
4C076DD67
4C076EE06
4C076EE07
4C076EE11
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE33
4C076EE37
4C076EE38
4C076EE45
4C076EE55
4C076FF31
4C084AA17
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA05
4C084MA34
4C084MA35
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA12
4C084ZA681
4C084ZA682
4C084ZA891
4C084ZA892
4C084ZA961
4C084ZA962
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB131
4C084ZB132
4C084ZB151
4C084ZB152
4C084ZC75
4C086AA01
4C086BC11
4C086CB05
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA34
4C086MA35
4C086NA12
4C086ZA68
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZC75
(57)【要約】
治療剤を充填するための薬物／活性層と、ＡＰＩ又は薬物剤形をそれを必要とする対象の胃内に保持するための持続層と、を含む新規な経口投与可能な剤形。剤形を用いて疾患を治療する方法も開示される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
経口投与可能な持続放出剤形であって、（ａ）治療的有効量の第１の治療剤と、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置内のシンカーを用いて３７℃で２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍｌを含む媒体中で８時間を超える期間にわたって、第１の治療剤の持続放出を提供する１つ又は複数の持続放出剤と、を含む医薬品原薬（ＡＰＩ）層と、
（ｂ）１つ又は複数の添加剤を含む保持層であって、１つ又は複数の添加剤が、
ｉ．剤形が媒体中で８時間を超えて浮遊状態のままであることと、
ｉｉ．剤形の保持層の長さ及び幅は両方とも、非撹拌脱イオン水又は媒体中で８時間を超えて１０ｍｍ以上のままであることと、
のうちの少なくとも１つを達成するように選択される、１つ又は複数の添加剤を含む保持層と、
を含む、経口投与可能な持続放出剤形。
【請求項2】
治療的有効量の第２の治療剤を含む第３の層を更に含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項3】
剤形を浮遊状態に保つための第３の層を更に含み、ＡＰＩ層が保持層と第３の層との間に挟まれている、請求項１に記載の剤形。
【請求項4】
第１の治療剤が、トファシチニブ又はアプレミラストである、請求項１から３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項5】
第１の治療剤が非晶質アプレミラストである、請求項１から４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項6】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤が、（ａ）第１の治療剤の３０％未満が約１時間以内に放出される、及び
（ｂ）第１の治療剤の約３５％～約８０％が約８時間以内に放出されるように、
媒体中の第１の治療剤の放出を制御するように選択され、
第１の治療剤がアプレミラストである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項7】
第１の治療剤の７０％超が１６時間で放出され、ｉ．剤形は媒体中で１６時間浮遊状態のままであるか、又は
ｉｉ．剤形の保持層の長さ及び幅は両方とも、媒体中で１６時間にわたり１０ｍｍ以上のままである、
請求項１から６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項8】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の浮遊剤が、１日１回（ＱＤ）投与された剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与された第１の治療剤の同じ１日投与量の曲線下面積（ＡＵＣ）の約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＡＵＣを提供するように、それを必要とする対象における第１の治療剤の放出を制御するために選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項9】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤が、第１の治療剤の放出を約４０ｍｇ～約８０ｍｇの範囲で制御するように選択され、それにより、食品と共にＱＤ投与された剤形が、即時放出製剤として１日２回（ＢＩＤ）投与された約６０ｍｇの１日投与量の第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ）の約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＡＵＣを提供し、第１の治療剤がアプレミラストである、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項10】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤が、第１の治療剤の放出を約８ｍｇ～約１５ｍｇの範囲で制御するように選択され、それにより、食品と共にＱＤ投与された剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与された約１０ｍｇの１日投与量の第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ）の約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＡＵＣを提供し、第１の治療剤がトファシチニブである、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項11】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤が、第１の治療剤の放出を約１５ｍｇ～約２５ｍｇの範囲で制御するように選択され、それにより、食品と共にＱＤ投与された剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与された約２０ｍｇの１日投与量の第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ）の約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＡＵＣを提供し、第１の治療剤がトファシチニブである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項12】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤が、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ワックス、及び脂肪酸のグリセリルエステルからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項13】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤が、５０ｍＰａ・Ｓより高い粘度を有するヒプロメロースと、グリセリルベヘネートとを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項14】
グリセリルベヘネートが、グリセリルベヘネート中に５０重量％を超える量のグリセリルジベヘネートを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項15】
ヒプロメロースとグリセリルベヘネートとが約１：１０～約１０：１の範囲の比である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項16】
ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートが独立して、ＡＰＩ層において約５％～約４０％の範囲である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項17】
ヒプロメロースが３０００ｍＰａ・Ｓより高い粘度を有し、ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートが約１：２～約２：１の範囲の比であり、ＡＰＩ層においてヒプロメロース及びグリセリルベヘネートが独立して約５％～約２０％の範囲である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項18】
１つ又は複数の持続放出剤が少なくとも２つのヒプロメロースを含み、少なくとも２つのヒプロメロースの一方が約３，０００ｍＰａ・Ｓより高い粘度を有し、少なくとも２つのヒプロメロースの他方が約２００ｍＰａ・Ｓより低い粘度を有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項19】
第１の治療剤と１つ又は複数の持続放出剤の全量との比が約１：１～約１：８の範囲である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項20】
１つ又は複数の持続放出剤の全重量が、保持層において約１０％～約５５％の範囲である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項21】
ＡＰＩ層と保持層とが約１：４～約２：１の範囲の比である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項22】
保持層中の１つ又は複数の添加剤が、酢酸セルロース、水添植物油、グリセリルベヘネート、エチルセルロース、及びワックスからなる群から選択される低密度剤を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項23】
保持層中の１つ又は複数の添加剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、及びキトサンからなる群から選択される１つ又は複数の膨潤剤を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項24】
保持層中の１つ又は複数の添加剤が、約１０：１～約１：１の範囲の比の、１０００ｋＤａ以上のＭＷを有するポリエチレンオキシドと、酢酸セルロースと、を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項25】
保持層中の１つ又は複数の添加剤が、保持層中で、独立して約５％～約６０％の範囲の、１０００ｋＤａ以上のＭＷを有するポリエチレンオキシドと、酢酸セルロースと、を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項26】
ポリエチレンオキシド及び酢酸セルロースが、約５：１～約２：１の範囲の比である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項27】
保持層において約５％～約５０％の範囲の量の低粘度ヒプロメロースを更に含み、低粘度ヒプロメロースが１５０ｍＰａ・Ｓ未満の粘度を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項28】
保持層が発泡剤及び酸源を更に含み、発泡剤及び酸源の全重量が保持層において約５％～約２０％の範囲である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項29】
ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤が、剤形が媒体中で３０分未満で浮遊し始めるように胃中での剤形の保持を制御するように選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項30】
保持層中の１つ又は複数の添加剤が、保持層の長さ及び幅が、独立して、約３０分以内に媒体中で約１０％から約２０％に拡張するように選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項31】
保持層中の１つ又は複数の添加剤が、保持層の長さ及び幅が、独立して、約８時間以内に媒体中で約３０％から約５０％に拡張するように選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項32】
媒体中で３０分以内に長さが１８ｍｍを超え、幅が１０ｍｍを超える、請求項１から３１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項33】
ＡＰＩ層がローラ圧縮乾式顆粒化プロセスによって調製され、ＡＰＩがアプレミラストである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項34】
ＡＰＩ層が湿式顆粒化プロセスによって調製される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項35】
ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、アミノメタクリレート共重合体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含むコーティングを更に含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項36】
ＡＰＩ層中に界面活性剤を更に含み、界面活性剤が１０より高いＨＬＢ値を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項37】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーからなる群から選択される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項38】
対象における疾患を治療する方法であって、対象に、請求項１から３７のいずれか一項に記載の剤形を投与することを含み、疾患が、乾癬、強直性脊椎炎、ベーチェット病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、対象における疾患を治療する方法。
【請求項39】
剤形が１日１回投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
１日の全量で約５０～８０ｍｇの第１の治療剤、又は相当量のその薬学的に許容される非晶質、多形、溶媒和物若しくは水和物を対象に投与する、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項41】
抗炎症薬（例えばＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、Ｃｏｘ－２阻害剤、ＴＮＦ－α阻害剤、抗リウマチ薬、抗乾癬薬、インターロイキン阻害剤、麻薬性鎮痛剤の組み合わせ、サリチレート、グルココルチコイド及び局所ルベファシエントからなる群から選択される追加の薬剤を対象に投与することを更に含む、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
対象において、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ）の約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＡＵＣを提供する方法であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の剤形を１日１回対象に投与することを含み、剤形中の第１の治療剤の量が、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約６０％～約１５０％の範囲である、方法。
【請求項43】
剤形中の第１の治療剤の量が、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約８０％～約１２０％の範囲である、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される第１の治療剤のＣｍａｘの約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＣｍａｘを提供する、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項45】
剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される第１の治療剤のＣｍａｘの約８０％～約１２０％の範囲の第１の治療剤のＣｍａｘを提供する、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
剤形中の第１の治療剤の量が、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約８０％～約１２０％の範囲であり、第１の治療剤がアプレミラストである、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
剤形中の第１の治療剤の量及び即時放出製剤中の第１の治療剤の１日量がそれぞれ６０ｍｇであり、第１の治療剤がアプレミラストである、請求項４２から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
剤形中の第１の治療剤の量が約８ｍｇ～約１５ｍｇの範囲であり、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量が約１０ｍｇであり、第１の治療剤がトファシチニブである、請求項４２から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
剤形中の第１の治療剤の量が約１５ｍｇ～約２５ｍｇの範囲であり、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量が約２０ｍｇであり、第１の治療剤がトファシチニブである、請求項４２から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
剤形が食品と共に投与される、請求項４２から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
対象が、乾癬、強直性脊椎炎、ベーチェット病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される疾患を有すると診断されている、請求項４２から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
対象がヒトである、請求項４２から５１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，６７３号の利益を主張し、その内容が参照により組み込まれる。
本出願は、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，６７３号の利益を主張し、その内容が参照により組み込まれる。
【0002】
様々なＰＤＥ４又はＴＮＦ－α関連疾患を治療するための治療剤の安全かつ効果的な送達を提供する新規な経口投与可能な持続放出剤形が本明細書で開示される。
【背景技術】
【0003】
ＰＤＥ４又はＴＮＦ－αを阻害することができる医薬化合物は、有益な治療薬であり得る。小分子阻害剤は、ＰＤＥ４又はＴＮＦ－αによって関与する炎症性疾患を治療又は予防する能力を実証している。アプレミラストは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に特異的なホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤である。ＰＤＥ４阻害は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらし、炎症性メディエーター放出の阻害に有効である。
【0004】
アプレミラストは、以下の構造を有する２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メタンスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオンの（＋）エナンチオマーである。
【0005】
アプレミラストは、米国特許第６，９６２，９４０号、同第７，２０８，５１６号、同第７，４２７，６３８号、又は同第７，８９３，１０１号に記載されており、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0006】
アプレミラストは、白色～淡黄色の非吸湿性粉末であり、ｐＨ範囲に関係なく水性バッファーに実質的に不溶性であり、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、塩化メチレン及びテトラヒドロフランに可溶型である。活性物質は、生物医薬品分類システム（すなわち、ＢＣＳクラス４）に従って、低い溶解度及び低い透過性を有すると分類される。
【0007】
アプレミラストは、単一のキラル中心の存在により立体異性体を示し、（Ｓ）－エナンチオマーは薬理的に活性である。活性物質安定性研究及び臨床研究は、貯蔵及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で、アプレミラスト（Ｓ）－エナンチオマーのその（Ｒ）－エナンチオマーへの相互変換がないことを実証した。多型は、アプレミラストについて観察され、活性物質の７つの多形（Ａ～Ｇと命名）が同定された。形態Ｂは、最も熱力学的に安定な無水形態のアプレミラストであることが見出された。
【0008】
様々な疾患を治療するための治療剤の安全かつ効果的な送達を提供するために、胃内でのアプレミラストの持続放出が必要とされている。
【発明の概要】
【0009】
本明細書に記載されるように、開示される実施形態は、この必要性に対処する。様々な実施形態は、活性な薬学的成分の持続放出のための２つ以上の層を含むことを提供する。活性成分（例えば、アプレミラスト）の吸収が主に（約９３％）近位小腸で起こる以前に報告された剤形とは対照的に、本明細書に開示される剤形は、剤形を対象の胃内に長期間保持し、治療剤を制御された様式で放出することによって、活性成分のバイオアベイラビリティを有意に改善する。
【0010】
特許文献の一態様は、経口投与可能な持続放出剤形を提供し、
（ａ）第１の治療剤と、媒体中の侵食を通して８時間を超える期間にわたって第１の治療剤の持続放出を提供する１つ又は複数の持続放出剤と、を含む医薬品原薬（ＡＰＩ）層であって、試験媒体が、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置内のシンカーを備えた３７℃の５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍｌを含む、医薬品原薬層と、
（ｂ）１つ又は複数の添加剤を含む保持層であって、１つ又は複数の添加剤が、以下のもの：
ｉ．剤形が媒体中で８時間を超えて浮遊状態のままであること、
及び
ｉｉ剤形の保持層の長さ及び幅は両方とも、非撹拌脱イオン水又は媒体中で８時間を超えて１０ｍｍ以上のままであること、
の少なくとも１つを達成するように選択される、１つ又は複数の添加剤を含む保持層と、
を含む。
（ａ）第１の治療剤と、媒体中の侵食を通して８時間を超える期間にわたって第１の治療剤の持続放出を提供する１つ又は複数の持続放出剤と、を含む医薬品原薬（ＡＰＩ）層であって、試験媒体が、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置内のシンカーを備えた３７℃の５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍｌを含む、医薬品原薬層と、
（ｂ）１つ又は複数の添加剤を含む保持層であって、１つ又は複数の添加剤が、以下のもの：
ｉ．剤形が媒体中で８時間を超えて浮遊状態のままであること、
及び
ｉｉ剤形の保持層の長さ及び幅は両方とも、非撹拌脱イオン水又は媒体中で８時間を超えて１０ｍｍ以上のままであること、
の少なくとも１つを達成するように選択される、１つ又は複数の添加剤を含む保持層と、
を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、剤形は第３の層を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の層は第２の治療剤を含有する。いくつかの実施形態では、第３の層は剤形を浮遊状態に保ち、ＡＰＩ層は保持層と第３の層との間に挟まれる。
【0012】
いくつかの実施形態では、第１及び第２の治療剤は、トファシチニブ及びアプレミラストから独立して選択される。いくつかの実施形態では、治療剤は非晶質アプレミラストである。いくつかの実施形態では、第１の治療剤は、剤形中約６０ｍｇの量のアプレミラストである。
【0013】
いくつかの実施形態では、第１の層／ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び第２の層／保持層中の１つ又は複数の添加剤は、媒体中の第１の治療剤の放出を制御するように選択され、それにより、
（ａ）第１の治療剤の３０％未満が約１時間以内に放出され、
（ｂ）第１の治療剤の約３５％～約８０％が約８時間以内に放出される。
（ａ）第１の治療剤の３０％未満が約１時間以内に放出され、
（ｂ）第１の治療剤の約３５％～約８０％が約８時間以内に放出される。
【0014】
いくつかの実施形態では、第１の治療剤の７０％超が１６時間で放出される。
【0015】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の浮遊剤は、１日１回投与される剤形（ＱＤ）が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される第１の治療剤のＡＵＣの約８０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するように、第１の治療剤の放出を制御するように選択される。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤は、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ワックス、及び脂肪酸のグリセリルエステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬物層中の１つ又は複数の持続放出剤は、５０ｍＰａ・Ｓより高い粘度（２０℃の水中２％濃度で測定）を有するヒプロメロース及びグリセリルベヘネートを含む。いくつかの実施形態では、グリセリルベヘネートは、グリセリルベヘネート中に５０重量％超、６０重量％超、７０重量％超、又は８０重量％超の量のグリセリルジベヘネートを含む。いくつかの実施形態では、ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートは、約１：１０～約１０：１の範囲の比である。いくつかの実施形態では、ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートは、ＡＰＩ層中で独立して約５％～約４０％の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒプロメロースは、３０００ｍＰａ・Ｓより高い粘度を有し、ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートが約１：２～約２：１の範囲の比であり、ＡＰＩ／第１層においてヒプロメロース及びグリセリルベヘネートは独立して約５％～約２０％の範囲である。
【0017】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の持続放出剤は、少なくとも２つのヒプロメロースを含み、少なくとも２つのヒプロメロースの一方は、約３，０００ｍＰａ・Ｓより高い粘度を有し、少なくとも２つのヒプロメロースの他方は、約２００ｍＰａ・Ｓより低い粘度を有する。
【0018】
いくつかの実施形態では、第１の治療剤と１つ又は複数の持続放出剤の総量との比は、約１：１～約１：８の範囲である。いくつかの実施形態では、１つ又はそれを超える持続放出剤の全重量は、第１の層において約１０％～約５５％の範囲である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ／第１の層及び保持／第２の層は、約１：４～約２：１の範囲の比である。
【0019】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層は、１０．０を超える、例えば１５．０を超える、より具体的には２０．０を超えるＨＬＢ（親水性親油性バランス）値を有する界面活性剤、好ましくはアニオン性又は非イオン性の界面活性剤を含む。適切なアニオン性界面活性剤としては、アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、アルキルカルボキシレート及びドクサートが挙げられる。好ましいアニオン性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。好ましい非イオン性界面活性剤としては、エトキシレート、ポリヒドロキシ化合物の脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、及びソルビトールの脂肪酸エステルが挙げられる。一例はポロキサマーであり、これは、一般式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨに適合するエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの一連の密接に関連したブロック共重合体である。いくつかの実施形態では、第１の治療剤と界面活性剤の全量との比は、約１０：１～約１：４の範囲である。いくつかの実施形態では、比は、９：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、又は１：２である。
【0020】
いくつかの実施形態では、保持層中の１つ又は複数の添加剤は、酢酸セルロース、水添植物油、グリセリルベヘネート、エチルセルロース、及びワックスからなる群から選択される低密度剤を含む。いくつかの実施形態では、保持／第２の層中の１つ又は複数の添加剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、及びキトサンからなる群から選択される１つ又は複数の膨潤剤を含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、保持／第２の層中の１つ又は複数の添加剤は、約１０：１～約１：１の範囲の比の、１０００ｋＤａ以上のＭＷを有するポリエチレンオキシドと、酢酸セルロースと、を含む。いくつかの実施形態では、保持／第２の層中の１つ又は複数の添加剤は、１０００ｋＤａ以上のＭＷを有するポリエチレンオキシドと、酢酸セルロースと、を独立して保持層中に約５％～約６０％の範囲で含む。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシド及び酢酸セルロースは、約５：１～約２：１の範囲の比である。
【0022】
剤形は、保持／第２の層において約５％～約５０％の範囲の量の低粘度ヒプロメロースを更に含み、低粘度ヒプロメロースは１５０ｍＰａ・Ｓ未満の粘度を有する。
【0023】
いくつかの実施形態では、保持層は発泡剤及び酸源を更に含み、発泡剤及び酸源の全重量は保持層において約５％～約２０％の範囲である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤は、剤形が媒体中で３０分未満で浮遊し始めるように胃中での剤形の保持を制御するように選択される。
【0024】
いくつかの実施形態では、保持層中の１つ又は複数の添加剤は、保持層の長さ及び幅が、独立して、約３０分以内に媒体中で約１０％から約２０％に拡張するように選択される。いくつかの実施形態では、保持層中の１つ又は複数の添加剤は、保持層の長さ及び幅が、独立して、約８時間以内に媒体中で約３０％から約５０％に拡張するように選択される。いくつかの実施形態では、媒体中で３０分以内に長さが１８ｍｍを超え、幅が１０ｍｍを超える。保持層の長さ及び幅は、剤形が望ましい期間にわたって胃内に保持されることを確実にする。保持層の長さ及び幅は、ＡＰＩ層に実質的に平行な平面を画定する。
【0025】
いくつかの実施形態では、治療剤、その薬学的に許容される塩、非晶質、多形、溶媒和物又は水和物は、剤形において約３０～約１００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、治療剤と１つ又は複数の持続放出剤の全量との比は、約２：１～約１：４の範囲である。いくつかの実施形態では、１つ又はそれを超える持続放出剤の全重量は、ＡＰＩ層において約１０％～約５５％の範囲である。いくつかの実施形態では、保持層は、１つ又は複数の膨潤剤を含み、１つ又は複数の１つ又は複数の膨潤剤の全重量は、約２５％～約８０％の範囲である。いくつかの実施形態では、保持層は発泡剤及び酸源を更に含み、発泡剤及び酸源の全重量は保持層において約５％～約２０％の範囲である。
【0026】
別の態様は、対象における疾患を治療する方法を提供し、対象に、本明細書に記載の剤形を投与することを含み、疾患は、乾癬、強直性脊椎炎、ベーチェット病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【0027】
いくつかの実施形態では、剤形は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１日の全量で約６０ｍｇのアプレミラスト又は相当量のその薬学的に許容される塩、非晶質、多形、溶媒和物若しくは水和物を対象に投与する。
【0028】
いくつかの実施形態では、方法は、抗炎症薬（例えばＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、Ｃｏｘ－２阻害剤、ＴＮＦ－α阻害剤、抗リウマチ薬、抗乾癬薬、インターロイキン阻害剤、麻薬性鎮痛剤の組み合わせ、サリチレート、グルココルチコイド及び局所ルベファシエントからなる群から選択される追加の薬剤を対象に投与することを更に含む。
【0029】
対象において、１日２回（ＢＩＤ）経口投与された第１の治療剤の曲線下面積の約７０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤のＡＵＣ（２４時間又は０～無限大におけるＡＵＣ）を即時放出製剤として提供する方法。方法は、請求項１に記載の剤形を１日１回対象に経口投与することを含み、剤形中の第１の治療剤の量は、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約６０％～約１５０％の範囲である。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【図1】パドル、７５ｒｐｍによる２％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ４．５、５０ｍＭの酢酸バッファー中の異なるアプレミラストＥＲ錠剤の薬物放出に対する異なる濃度のグリセリルベヘネートの効果を示す図である。
【図2】パドル、７５ｒｐｍによる３７℃での２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｒｐｍのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍｌ中の異なるアプレミラストＥＲ錠剤の溶解に対するヒプロメロース等級／粘度の効果を示す図である。
【図3】異なるアプレミラストＥＲ二層錠剤ロットＮＳ００２－１３７Ｃ／Ｅ／Ｆの薬物放出に対するグリセリルベヘネートの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0031】
この特許文献の様々な実施形態は、治療剤又は医薬品原薬（ＡＰＩ）の経口投与可能な剤形を開示している。剤形は、複数の層を含み、化合物が胃内に放出され、患者の上部消化管に吸収されるのに適した保持時間を提供する。更に、持続放出形態の化合物の薬物動態は、望ましい治療プロファイルを確保し、患者のコンプライアンスを促進する。
【0032】
上記の本文は、疾患又は状態を治療する剤形又は方法の特定の実施形態を参照又は例示することができるが、そのような特定の参照又は例に剤形又は方法の範囲を限定することを意図しない。剤形中の異なる添加剤の量及び比等の実際的及び経済的な考慮事項を考慮して、当業者によって様々な改変が行われ得る。
【0033】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、別途指示がない限り、「１つ又は複数」又は「少なくとも１つ」を指す。すなわち、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による実施形態の任意の要素又は成分への言及は、２つ以上の要素又は成分が存在する可能性を排除するものではない。
【0034】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、一般に、示された数の±１０％を指す。例えば、「約１０％」は９％～１１％の範囲を示すことができ、「約２０」は１８～２２を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入等の文脈から明らかであり得るので、例えば「約１」はまた、０．５～１．４を意味し得る。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ又は複数のありとあらゆる組み合わせを含む。
【0035】
「ＡＵＣ」という用語は、血漿濃度－時間曲線下面積を指す。試験された剤形を参照と比較する場合、試験された形態及び参照について同じ時間枠が使用される。いくつかの実施形態では、時間枠は、時間０～無限大を包含する。いくつかの実施形態では、時間枠は、剤形の投与後（時点０）の２４時間の期間である。
【0036】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことを意図している。非ヒト動物には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、及び爬虫類が含まれるが、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ及びウマが好ましい。好ましい対象には、免疫応答の増強を必要とするヒト患者が含まれる。方法は、免疫応答を増強することによって治療することができる障害を有するヒト患者を治療するのに特に適している。
【0037】
本明細書で使用される「治療剤」という用語は、疾患を治療するための治療効果を有する化合物又は薬剤を指す。
【0038】
「治療」又は「病状の治療には、１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露されているか又はかかりやすい可能性があるが、疾患状態の症状をまだ経験していないか又は示していない対象において疾患状態の臨床症状を発症させないこと、２）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を停止させること、３）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永続的な後退を引き起こすこと、が含まれる。
【0039】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、例えば研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的奏功を誘発する製剤又は医薬品の量を意味する。更に、「治療的有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防若しくは改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理的機能を増強するのに有効な量を含む。特定の用量は、常套的手順を使用して、当業者によって容易に決定することができる。
【0040】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、添加剤等を含む。対象に投与された後又は対象に投与された際の「薬学的に許容される担体」は、望ましくない生理的効果を引き起こさない。薬学的組成物中の担体は、活性成分と適合性であり、それを安定化することができるという意味でも「許容」でなければならない。１つ又は複数の可溶化剤を、活性薬剤の送達のための医薬担体として利用することができる。薬学的に許容される担体の例としては、剤形として使用可能な組成物を得るための浸透エンハンサー、乳化剤、増粘剤、皮膚軟化剤、生体適合性ビヒクル、アジュバント、添加剤、及び希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。更なる適切な薬学的担体及び希釈剤、並びにそれらの使用のための薬学的必要性は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
【0041】
「薬学的に許容される塩」は、活性成分の塩を指す。塩形態は、親化合物の所望の生物活性を保持し、いかなる望ましくない毒物学的効果も付与しない。薬学的に許容される塩は、無機酸塩、有機酸塩、又は金属塩であり得る。
【0042】
本明細書で使用される「持続放出」（ＥＲ）という用語は、約２時間超、好ましくは約４時間超、より好ましくは約８時間超、より好ましくは約１２時間超、より好ましくは約１６時間超、又は最大約２４時間超である長期間にわたる医薬品原薬の放出として定義される。
【0043】
本明細書で使用される「即時放出」という用語は、約１時間以下での約８０％以上の医薬品原薬の放出を指す。典型的には、即時放出製剤中の医薬品原薬の放出は、約３０分以下で約８０％以上である。
【0044】
「放出」又は「放出された」という用語は、薬学的組成物又は剤形に関連して使用される場合、水性環境との接触後に剤形を離れる原体の部分を指す。別途指示がない限り、剤形から放出される薬物の量は、本発明に記載の水性媒体中での溶解試験によって測定される。溶解試験の結果は、時間の関数として、又は放出時間として放出された％（ｗ／ｗ）として報告される。
【0045】
この特許文献の一態様は、多層の経口投与可能な剤形を提供する。剤形は、
（ａ）第１の治療剤と、媒体中の侵食を通して８時間超、１０時間超、１５時間超、又は２０時間超にわたって第１の治療剤の持続放出を提供する一又は複数の持続放出剤と、を含むＡＰＩ層であって、試験媒体が、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置中でシンカーを用いて３７℃で９００ｍｌの５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファーを含み、媒体が２％のＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含み得る、ＡＰＩ層と、
（ｂ）１つ又は複数の添加剤を含む保持層であって、１つ又は複数の添加剤が、以下のもの：
ｉ．剤形は、媒体中で５時間超、８時間超、１２時間超、１６時間超、２０時間超又は２４時間超浮遊状態のままであること、
及び
ｉｉ．剤形の保持層の長さ及び幅は両方とも、非撹拌脱イオン残留水又は（ａ）の媒体中で５時間超、８時間超、１２時間超、１６時間超又は２０時間超、１０ｍｍ以上のままである。
（ａ）第１の治療剤と、媒体中の侵食を通して８時間超、１０時間超、１５時間超、又は２０時間超にわたって第１の治療剤の持続放出を提供する一又は複数の持続放出剤と、を含むＡＰＩ層であって、試験媒体が、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置中でシンカーを用いて３７℃で９００ｍｌの５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファーを含み、媒体が２％のＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含み得る、ＡＰＩ層と、
（ｂ）１つ又は複数の添加剤を含む保持層であって、１つ又は複数の添加剤が、以下のもの：
ｉ．剤形は、媒体中で５時間超、８時間超、１２時間超、１６時間超、２０時間超又は２４時間超浮遊状態のままであること、
及び
ｉｉ．剤形の保持層の長さ及び幅は両方とも、非撹拌脱イオン残留水又は（ａ）の媒体中で５時間超、８時間超、１２時間超、１６時間超又は２０時間超、１０ｍｍ以上のままである。
【0046】
剤形は、２つ、３つ又はそれを超える層を含み得る。２つ以上の治療剤が剤形に含まれ得る。例えば、剤形は、即時放出型又は持続放出型であり、第１の治療剤と同じであっても異なっていてもよい第２の治療剤を含有する第３の層を含んでもよい。あるいは、剤形は、剤形の保持又は浮遊状態を維持するための第３の層を含んでもよく、ＡＰＩ層は２つの保持層の間に挟まれる。いくつかの実施形態では、剤形は二層錠剤である。ＡＰＩ層及び保持層は、１：４、１：３、１：２、１：１、又は２：１の比である。
【0047】
２つの層は互いに圧縮され、胃内での活性成分の吸収中に付着したままである。保持層は、保持層及び／又は浮遊層として機能し、有効成分の吸収が主に上部消化管で起こるように、胃内に保持又は懸濁された剤形を保持する。保持層は、剤形が浮遊状態で留まるように、又は剤形のサイズが胃の幽門直径よりも大きいままであり、保持時間を延長し、治療剤又は有効成分の吸収を延長するように、低密度及び／又は適切な材料（例えば、膨潤成分）を含むことができる。剤形の治療剤の９５％超、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、又は５０％超が上部消化管で放出及び吸収される。
【0048】
剤形は、錠剤であり得、楕円形、三角形、アーモンド形、ピーナッツ形、平行四辺形、五角形を含むがこれらに限定されない。最終剤形はまた、胃腸保持剤形からの治療剤の放出を妨げることなく、製剤開発の当業者に公知の機能的又は非機能的使用のいずれかのための適切なコーティング材料でコーティングされてもよい。
【0049】
活性成分を含有するＡＰＩ層と、保持及び／又は浮遊剤を含有する保持層との比率は、各層の具体的な組成物に応じて変化し得る。比は、一般に、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、約３：１～約１：１、約２：１～約１：１、約１：１～約１：２、又は約１：１～約１：３の範囲である。
【0050】
剤形中の治療剤、その薬学的に許容される塩、非晶質、多形、溶媒和物又は水和物の量は変化し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５５ｍｇ～約６５ｍｇの範囲である。いくつかの更なる例では、ＡＰＩの量又はその薬学的に許容される非晶質、多形、溶媒和物若しくは水和物の相当量は、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約５５、約６０、約６５、又は約７０ｍｇ、約８０、約９０、約１００ｍｇ又は約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の治療剤は、剤形中約５０、約５５、約６０、約６５、若しくは約７０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１２０ｍｇの量の非晶質アプレミラストである。いくつかの実施形態では、第１の治療剤は非晶質アプレミラストである。
【0051】
この特許文献の剤形は、即時放出剤形又は非胃内滞留性（ｎｏｎ－ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）持続放出剤形と比較して改善された吸収及び有効性のために制御された様式で消化管の上部に吸収窓を有する活性剤を放出する。この特許文献による持続放出剤形は、長期間にわたって薬物の徐放を達成し、それによって薬物作用の持続時間を従来の送達によって達成されるものより延長するものである。
【0052】
治療剤（ＱＤ投与）の投与量は、約２０～約１５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ＱＤ投与量は、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療剤は、胃腸経路の他の位置と比較して、対象の胃において最も高い溶解度を有する。治療剤は、トファシチニブ、アプレミラスト、その薬学的に許容される塩、及びその立体異性体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、治療剤は非晶質アプレミラストである。
【0053】
治療剤の放出は、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置中、シンカーを用いて３７℃で、２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ６．８又は４．５リン酸バッファー９００ｍｌを含む媒体中で決定することができる。この条件下で、本明細書に開示される任意の剤形又は方法のいくつかの実施形態では、以下の放出のいずれか１つ、２つ又は３つが達成され得る。
（ａ）１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、又は３５％未満の治療剤が約１時間以内に放出されるか、又は約３％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、又は８％～約１２％の治療剤が最初の１時間の時点までに放出される；
（ｂ）約２５％～約９０％、約３０％～約８５％、約３５％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約６０％、約３５％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約６５％～約７５％又は約３５％～約８０％の治療剤が、約８時間以内又は８時間目の時点までに放出される；並びに／あるいは
（ｃ）６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、又は９５％超の治療剤が１６時間以内又は１６時間の時点までに放出される。
（ａ）１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、又は３５％未満の治療剤が約１時間以内に放出されるか、又は約３％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、又は８％～約１２％の治療剤が最初の１時間の時点までに放出される；
（ｂ）約２５％～約９０％、約３０％～約８５％、約３５％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約６０％、約３５％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約６５％～約７５％又は約３５％～約８０％の治療剤が、約８時間以内又は８時間目の時点までに放出される；並びに／あるいは
（ｃ）６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、又は９５％超の治療剤が１６時間以内又は１６時間の時点までに放出される。
【0054】
本明細書に開示される任意の剤形又は方法のいくつかの実施形態では、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置内のシンカーを用いて、３７℃で２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍｌを含む媒体中で、上記放出のいずれかのうちの１つ、２つ又は３つが達成され得る。本明細書に開示される任意の剤形又は方法のいくつかの実施形態では、１００ｒｐｍのパドル回転速度を有する標準的なＵＳＰ回転パドル装置内のシンカーを用いて、３７℃で２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．１ＮのＨＣｌ９００ｍｌを含む媒体中で、上記放出のいずれかの１つ、２つ又は３つが達成され得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層は、全てのＡＰＩが放出されるまでに実質的に浸食される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの放出はマトリックス侵食機構によって制御される。
【0056】
本明細書に開示される任意の剤形又は方法のいくつかの実施形態では、剤形が対象に１日１回投与される場合、ヒトにおける以下の吸収が達成され得る。いくつかの実施形態では、剤形は食品と共に投与される。
（ａ）即時放出製剤（参照）中のＢＩＤ投与された同じ１日用量を有する同じ治療剤のＡＵＣの約６０％～約１４０％、約７０％～約１３０％、約８０％～約１２５％、約８０％～約１２０％、約８５％～約１１５％、約９０％～約１００％又は約９０％～約１１０％の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）；参照のＡＵＣに対する剤形のＡＵＣの百分率の非限定的な例としては、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％及び約１２０％が挙げられ、いくつかの実施形態では、ＡＵＣはＡＵＣ０－∞であり、いくつかの実施形態では、ＡＵＣはＡＵＣ０－２４である；
並びに／あるいは
（ｂ）約５：１～約１００：１、約１０：１～約１００：１、約１０：１～約９０：１、約１０：１～約８０：１、約１０：１～約６０：１、約１０：１～約５０：１、約１０：１～約４０：１、約１０：１～約３０：１、約１０：１～約２０：１、約５：１～約５０：１、又は約５：１～約２０：１の範囲の幾何平均血漿Ｃｍａｘ対Ｃｍｉｎの比；
並びに／あるいは
（ｃ）Ｃｍａｘが、即時放出製剤（参照）においてＢＩＤ投与された同じ１日用量を有する同じ治療剤のＣｍａｘの約７０％～約１５０％、約８０％～約１３０％、約８０％～約１２５％、約８０％～約１２０％、約８５％～約１１５％、約９０％～約１００％又は約９０％～約１１０％の範囲であること；参照のＣｍａｘに対する剤形のＣｍａｘの百分率の非限定的な例としては、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、及び約１３０％が挙げられる。
（ａ）即時放出製剤（参照）中のＢＩＤ投与された同じ１日用量を有する同じ治療剤のＡＵＣの約６０％～約１４０％、約７０％～約１３０％、約８０％～約１２５％、約８０％～約１２０％、約８５％～約１１５％、約９０％～約１００％又は約９０％～約１１０％の範囲の曲線下面積（ＡＵＣ）；参照のＡＵＣに対する剤形のＡＵＣの百分率の非限定的な例としては、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％及び約１２０％が挙げられ、いくつかの実施形態では、ＡＵＣはＡＵＣ０－∞であり、いくつかの実施形態では、ＡＵＣはＡＵＣ０－２４である；
並びに／あるいは
（ｂ）約５：１～約１００：１、約１０：１～約１００：１、約１０：１～約９０：１、約１０：１～約８０：１、約１０：１～約６０：１、約１０：１～約５０：１、約１０：１～約４０：１、約１０：１～約３０：１、約１０：１～約２０：１、約５：１～約５０：１、又は約５：１～約２０：１の範囲の幾何平均血漿Ｃｍａｘ対Ｃｍｉｎの比；
並びに／あるいは
（ｃ）Ｃｍａｘが、即時放出製剤（参照）においてＢＩＤ投与された同じ１日用量を有する同じ治療剤のＣｍａｘの約７０％～約１５０％、約８０％～約１３０％、約８０％～約１２５％、約８０％～約１２０％、約８５％～約１１５％、約９０％～約１００％又は約９０％～約１１０％の範囲であること；参照のＣｍａｘに対する剤形のＣｍａｘの百分率の非限定的な例としては、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、及び約１３０％が挙げられる。
【0057】
ヒトへのＡＰＩ吸収のための本明細書に開示される任意の剤形又は方法のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の浮遊剤は、ＱＤ投与される剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される約６０ｍｇの１日量で、第１の治療剤のＡＵＣの約８０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するように、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの範囲の第１の治療剤の放出を制御するように選択される。いくつかの実施形態では、第１の治療剤はアプレミラストである。
【0058】
本明細書に開示される任意の剤形又は方法のいくつかの実施形態では、本明細書に開示される剤形は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約１２０ｍｇのアプレミラストを含む。
【0059】
ヒトにおける吸収のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ層中の１つ又は複数の持続放出剤及び保持層中の１つ又は複数の添加剤は、１日１回（ＱＤ）投与される剤形が、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される約１０、約２０又は約２５ｍｇの１日投与量の第１の治療剤のＡＵＣの約８０％～約１２５％の範囲の第１の治療剤の曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）を提供するように、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇの範囲の第１の治療剤の放出を制御するように選択され、第１の治療剤はトファシチニブである。
【0060】
剤形に適した持続放出剤には、それらの放出遅延特性について製薬技術分野で周知の添加剤が含まれる。そのような薬剤の例には、ポリマー放出遅延剤、非ポリマー放出遅延剤、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0061】
この特許文献の目的のために使用されるポリマー持続放出剤には、セルロース誘導体、多価アルコール、糖類、ガム及びそれらの誘導体、ビニル誘導体、ポリマー、共重合体又はそれらの混合物、マレイン酸共重合体、ポリアルキレンオキシド又はその共重合体、アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体、あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。セルロース誘導体には、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。多価アルコールには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリプロピルグリコール、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。糖類、ガム及びそれらの誘導体には、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、フェヌグリーク繊維、ゲランガム等、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ビニル誘導体、ポリマー、共重合体又はそれらの混合物には、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（８部ｗ／ｗ）とポリビニルピロリドン（２部ｗ／ｗ）との混合物（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ）、ビニルピロリドンの共重合体、酢酸ビニル共重合体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ポリアルキレンオキシド又はその共重合体には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（オキシエチレン）－ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体（ポロキサマー）又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。マレイン酸共重合体には、酢酸ビニル無水マレイン酸共重合体、ブチルアクリレートスチレン無水マレイン酸共重合体等、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体には、カルボマー、メタクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート等、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されず、ポリメタクリレートには、ａ）メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルから選択されるモノマーから形成される共重合体、ｃ）エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド等から選択されるモノマーから形成される共重合体、又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0062】
非ポリマー性持続放出剤には、脂肪、油、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール及びそれらのエステル又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明で使用される非ポリマー放出遅延剤としては、Ｃｕｔｉｎａ（水添ヒマシ油）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（水添ダイズ油）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（水添ヒマシ油）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（水添ヒマシ油）、Ｃａｒｂｏｗａｘ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（グリセリルベヘネート）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（水添綿実油）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（水添綿実油）、Ａｐｉｆｉｌ（ワックスイエロー）、Ａｋｏｆｉｎｅ（水添綿実油）、Ｓｏｆｔｔｉｓａｎ（水添パーム油）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（水添ダイズ油）、Ｃｏｒｏｎａ（ラノリン）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（マクロゴールグリセリドラウリック（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ｌａｕｒｉｑｕｅｓ））、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（パルミトステアリン酸グリセリル）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（セチルアルコール）、Ｐｌｕｒｏｌ ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（ジイソステアリン酸ポリグリセリル）、及びＧｅｌｅｏｌ（ステアリン酸グリセリル）、並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【0063】
活性剤に対する持続放出剤の量は、所望の放出速度、遅延剤の性質及びそれらの物理化学的特性に応じて変化し得る。剤形のＡＰＩ層中の放出遅延剤の量は、一般に、組成物の約５重量％～約６０重量％で変動する。好ましくは、放出遅延剤の量は、剤形のＡＰＩ層の約５重量％～約５０重量％で変動する。
【0064】
剤形は、１、２、３又はそれを超える異なる持続放出剤を含有し得る。活性成分と各個々の持続放出剤との間の重量％の比は、約４：１～約１：５、約３：１～約１：４、約２：１～約１：３、約３：２～約４：３、約２：１～約３：４、約２：１～約１：３、約１：１～約１：８、約１：１～約１：５、約１：１～約１：３、約１：１～約１：２、又は約１：２～約１：３の範囲である。例示的な実施形態では、活性成分と各個々の持続放出剤との間の重量％の比は、約３：１、約２：１、約３：２、約１：１、約１：２、約２：３、又は約１：３である。いくつかの実施形態では、１、２、３又はそれを超える持続放出剤の全量は、ＡＰＩ層中の、約５重量％～約９５重量％、約５重量％～約８０重量％、約５重量％～約７０重量％、約５重量％～約６０重量％、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１５重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２５重量％、又は約５重量％～約２０重量％の範囲である。いくつかの実施形態では、各個々の持続放出剤は、ＡＰＩ層中の、約５重量％～約９５重量％、約５重量％～約８０重量％、約５重量％～約７０重量％、約５重量％～約６０重量％、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１５重量％～約７０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２５重量％、又は約５重量％～約２０重量％の範囲である。いくつかの実施形態では、持続放出剤は、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、グリセリルベヘネート、水添植物油、ワックス、及び脂肪酸のグリセリルエステル（グリセリド）のうちの１つ、２つ又は３つから選択される。ワックスとしては、合成ワックス、微晶質ワックス、パラフィンワックス、カルナウバロウ、蜜蝋又はそれらの混合物が挙げられる。グリセリドの非限定的な例としては、グリセリルモノオレエート、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水添植物油、グリセリルベヘネート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート又はそれらの混合物が挙げられる。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層中の持続放出剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びグリセリルベヘネートを含む。いくつかの実施形態では、持続放出剤は、少なくとも２つのヒプロメロースを含み、少なくとも２つのヒプロメロースの一方は、３，０００ｍＰａ・Ｓより高い粘度（例えば、３２００、３５００、３８００、４０００、４５００、又は５０００ｍＰａ・Ｓ）を有し、少なくとも２つのヒプロメロースの他方は、約２００ｍＰａ・Ｓより低い粘度（例えば１８０、１５０、１００、８０、５０又は３ｍＰａ・Ｓ）を有する。いくつかの実施形態では、高粘度ヒプロメロースと低粘度ヒプロメロースとの比は、約２０：１、１５：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：６、１：８、１：１０、１：１５、又は１：２０である。
【0066】
いくつかの実施形態では、持続放出剤は、ヒプロメロース及び脂肪酸のグリセリルエステルを含む。いくつかの実施形態では、ヒプロメロースは、５０ｍＰａ・Ｓより高いか、１００ｍＰａ・Ｓより高いか、２００ｍＰａ・Ｓより高いか、５００ｍＰａ・Ｓより高いか、１，０００ｍＰａ・Ｓより高いか、２，０００ｍＰａ・Ｓより高いか、又は３，０００ｍＰａ・Ｓより高い粘度を有する。いくつかの実施形態では、ヒプロメロースは、３，０００ｍＰａ・Ｓ（例えば、４０００、５０００、１５，０００、又は１００，０００ｍＰａ・Ｓ）より高い粘度を有する。グリセリルエステルは、脂肪酸のモノ－グリセリルエステル、ジ－グリセリルエステル、及びトリ－グリセリルエステルのうちの１つ、２つ又は３つを含むことができる。脂肪酸は飽和又は不飽和であり得る。飽和脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸が挙げられる。不飽和脂肪酸の例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ワクセン酸、及びリノール酸が挙げられる。
【0067】
ヒプロメロース及び脂肪酸のグリセリルエステルは、独立して、ＡＰＩ層において約５％～約５０％、約５％～約３０％、約１０％～約２０％、又は約１５％～約２０％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸のグリセリルエステルは、約１、約１．５、約２、約２．５又は約３の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。ＨＬＢ値は、周知のグリフィンの式により容易に算出することができる。いくつかの実施形態では、脂肪酸はベヘン酸であり、グリセリルエステル（グリセリルベヘネート）はベヘン酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドの混合物である。いくつかの実施形態では、グリセリルベヘネートは２のＨＬＢ値を有する。いくつかの実施形態では、グリセリルベヘネートは、５０％超、６０％超又は７０％超のベヘン酸のジグリセリド、及び３０％未満、２０％未満又は１５％未満のベヘン酸のモノグリセリドを含有する。
【0068】
いくつかの実施形態では、ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートは、約１：１０～約１０：１の範囲の比である。ヒプロメロースとグリセリルベヘネートとの例示的比としては、１０：１、８：１、６：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：６、１：８及び１：１０が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒプロメロース及びグリセリルベヘネートは、独立して、ＡＰＩ層中の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、又は約２５％、又は約３０％、約３５％、又は約４０％の量である。
【0069】
この特許文献の剤形は、ガス発生剤を含んでもよい。例えば、発泡性対としての酸源は、剤形の浮力を高める多孔質、好ましくはハニカム構造の形成を助けることができる。本明細書で使用され得るガス発生剤には、重炭酸ナトリウム、炭酸グリシンナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。ガス発生剤は、水又は単に胃酸との接触によって引き起こされる酸源と相互作用して二酸化炭素又は二酸化硫黄を生成し、これが捕捉されて高度に多孔性マトリックスを形成し、浮遊特性を改善する。クエン酸及びマレイン酸添加剤が含まれるが、これらに限定されない酸を添加してもよい。一実施形態では、ガス発生剤は重炭酸ナトリウムであり、酸源はクエン酸である。いくつかの実施形態では、保持層又はＡＰＩ層以外の追加の層中のガス発生剤は、保持層中の約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１０％、約１％～約８％、約３％～約１０％又は約３％～約１５％の範囲であり、ガス発生剤と酸源との比は、約１：５～約５：１、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、約３：１～約１：１、約２：１～約１：１、約１：１～約１：２、又は約１：１～約１：３の範囲である。
【0070】
剤形の密度を低下させることができる材料も組み込むことができる。いくつかの実施形態では、錠剤の保持／浮遊のための保持層は、酢酸セルロース、水添植物油、グリセリルベヘネート、エチルセルロース及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の低密度添加剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の低密度添加剤の重量比は、胃内滞留性（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）剤形の密度が対象の胃液の密度よりも低くなるように調整される。
【0071】
膨潤及び膨張は、嚥下時に剤形が、剤形の密度を低下させるだけでなく、幽門を通って胃から出ることも防止する程度に膨潤する、潜在的に信頼できる保持機構である。その結果、剤形は、胃内に長期間保持される。これらの剤形は、それらの膨潤又は拡張状態で約１０～１２ｍｍの直径を超えるので、幽門括約筋の通過から除外される。ポリ（エチレンオキシド）及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の他に、追加の材料としては、参照により組み込まれる米国特許第１０４６３６２３号に開示されているように、フェヌグリーク繊維及びローカストビーンガムのような天然起源のガムが挙げられる。いくつかの実施形態では、保持／第２の層又はＡＰＩ／第１の層以外の追加の層は、１、２、３、又はそれを超える膨潤剤を含み、その全重量は、保持層又は追加の層中の約５重量％～約９５重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１５重量％～約７０重量％、約２５重量％～約７５重量％、約３５重量％～約７５重量％、約４５重量％～約７５重量％、約５５重量％～約７５重量％、約６５重量％～約７５重量％、約１０重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２５重量％、又は約５重量％～約２０重量％の範囲である。いくつかの実施形態では、保持層又はＡＰＩ層以外の追加の層は、１、２、３、又はそれを超える膨潤剤を含み、個々の膨潤剤は、浮遊／保持層又は追加の層中の約５重量％～約９５重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１５重量％～約７０重量％、約２５重量％～約７５重量％、約３５重量％～約７５重量％、約３５重量％～約５５重量％、約３５重量％～約５０重量％、約６５重量％～約７５重量％、約１０重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２５重量％、又は約５重量％～約２０重量％の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、保持層又は追加の層は、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０３ ＬＥＯ）、ヒプロメロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３）、及びヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲ）から選択される１、２、３の膨潤剤を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、保持層は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、酢酸セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ又は複数の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、保持層は、１０００ｋＤａ以上（例えば、１０００ｋＤａ、２０００ｋＤａ、４０００ｋＤａ、５０００ｋＤａ、６０００ｋＤａ、７０００ｋＤａ、８０００ｋＤａ）のＭＷを有するＰＥＯ及び酢酸セルロースを含む。ＰＥＯと酢酸セルロースとの例示的な比は、約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、及び約１：２を含む。保持層中のＰＥＯ及び酢酸セルロースの量は、独立して、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、約１５％～約３０％、約２０％～約３０％、又は約１５％～約２０％の範囲である。
【0073】
いくつかの実施形態では、保持層は、約２０％～約５０％、又は約３０％～約４０％の範囲の量の低粘度ヒプロメロースを更に含み、低粘度ヒプロメロースは、１５０ｍＰａ・Ｓ未満、１００ｍＰａ・Ｓ未満、又は５０ｍＰａ・Ｓ未満の粘度を有する。
【0074】
この特許文献の剤形は、胃中滞留を更に促進するための膨潤及び／又は粘膜付着性を有する親水性ポリマーを含むがこれらに限定されないポリマーを含み得る。
【0075】
本発明の組成物に組み込むのに適した膨潤特性及び／又は粘膜付着性特性を有する親水性ポリマーとしては、ポリアルキレンオキシド、セルロースポリマー；アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー、並びにそれらのエステル、無水マレイン酸ポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィン性アルコール）；ポリ（Ｎ－ビニルラクタム）；ポリオール；ポリオキシエチル化糖類；ポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリビニルアセテート；ポリイミン；デンプン及びデンプン系ポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；多糖類ガム；ゼイン；シェラック系ポリマー；ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸、マルトデキストリン、アルファ化デンプン及びポリビニルアルコール、キトサン、これらの共重合体及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。この特許文献の剤形中の親水性ポリマーの重量パーセントは、約５～約９０重量パーセント、好ましくは約１０～約７０重量パーセント、最も好ましくは約１５～約５０重量パーセントである。
【0076】
いくつかの実施形態では、保持層は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、及びキトサンから選択される１つ又は複数の膨潤剤を含む。
【0077】
本明細書に記載の剤形は、様々な形態をとることができる。例えば、いくつかの実施形態では、胃内滞留性剤形は二層又は三層錠剤であり、ここで、保持層及び活性層は圧縮されるか又は他の方法で接合されて錠剤構造を形成する。
【0078】
本明細書中に記載される剤形はまた、他の薬学的に許容される添加剤を含み得る。当業者に周知のように、医薬添加剤は、固体剤形に常套的に組み込まれる。これは、製造プロセスを容易にし、並びに剤形の性能を改善するために行われる。剤形は、約０％～約９０重量％の範囲内の量の１つ又は複数の希釈剤、例えば、限定されないが、ラクトース、糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、無機塩、例えば炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び／又はセルロース誘導体、例えば木材セルロース及び微結晶性セルロースを含み得る。流動促進剤を使用して、打錠前及び打錠中の粉末流動特性を改善し、固化を低減することができる。適切な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、三塩基性リン酸カルシウム等が含まれるが、これらに限定されない。剤形は、潤滑剤、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバロウ等、又はそれらの任意の組み合わせを、組成物の約０．２重量％～約８重量％の量で含み得る。剤形は、デンプン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、天然及び合成ゴム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物から選択されるがこれらに限定されない適切な結合剤を更に含み得る。剤形には、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸等の安定剤も含まれ得るが、これらに限定されない。界面活性剤の例としては、ナトリウムドクサート、グリセリルモノオレエート、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー（ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に隣接したポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖から構成されるトリブロック共重合体）、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に開示される剤形での使用に適した充填剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【0079】
崩壊剤は、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供するための剤形で使用され得る。崩壊剤が多すぎる錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があるが、少なすぎる錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、本発明の固体経口剤形を形成するために、有効成分の放出を有害に変化させない多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を使用すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者には容易に認識可能である。
【0080】
本明細書で使用され得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン酸、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0081】
剤形は、対象に投与された後、膨潤した剤形の平均寸法が１、２、３、４、５、６、８、１０、１５又は２０時間以内に１０ｍｍを超えるように膨潤し、膨潤した剤形は、当該溶液中での完全性を少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも８、少なくとも１０、又は少なくとも１５時間維持する。いくつかの実施形態では、剤形は、膨潤した剤形の平均寸法が１０ｍｍを超えても超えなくてもよい場合、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも８、少なくとも１０、又は少なくとも１５時間、胃中で浮遊状態のままである。剤形が徐々に崩壊するためにもはや胃液中に浮遊しなくなった後、剤形は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間又は少なくとも８時間、幽門直径より大きい平均寸法を維持する。
【0082】
いくつかの実施形態では、剤形は、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも６、又は少なくとも８時間、胃液中に浮遊し、もはや胃中に浮遊しなくなった後、少なくとも１、２、３、４、５、又は６時間、幽門直径より大きい平均寸法を維持する。
【0083】
１つ又は複数の更なる層が場合により剤形に含まれる。例えば、活性成分を含有するＡＰＩ層は、２つの保持層の間に挟まれ得る。２つの保持層は、非摂食モード又は摂食モードで胃内の剤形の全体的な保持に寄与する同じ又は異なる役割を有し得る。いくつかの実施形態では、１つの層は、剤形を一定期間胃内で浮遊状態にさせるのに役立ち、一方、別の層は、非摂食モード又は摂食モードで胃の幽門直径よりも大きい剤形のサイズを維持する。いくつかの実施形態では、保持層はＡＰＩ又は治療剤を含まない。いくつかの実施形態では、保持層はＡＰＩ又は治療剤を含む。
【0084】
あるいは、各々が活性成分を含有する２つの層を中央保持層に付着させることができる。例えば、２つの層の一方は、持続放出形態の活性成分を含み、他方は即時放出活性成分を含む。即時放出層中の活性成分の量は、約１～約５０ｍｇ、約１～約３０ｍｇ、約１～約２０ｍｇ、約１～約１０ｍｇ、約１０～約５０ｍｇ、約１０～約２０ｍｇ、約５～約１０ｍｇ、又は約１～約５ｍｇの範囲である。
【0085】
剤形の複数の層が治療剤を含有するか又は保持層として機能する場合、各層中の添加剤の量又は比は、二層系（ＡＰＩのための第１の層及び保持のための第２の層）と同じであり得る。しかし層数に応じて量又は比を調整することもできる。例えば、剤形が２つのＡＰＩ層を含む場合、各ＡＰＩ層中の治療剤の量は、単一のＡＰＩ層のみを有する剤形中の治療剤の量の半分であり得る。
【0086】
本明細書に開示される剤形は、医薬品製造の適切な方法によって調製することができる。一般に、剤形は、高剪断顆粒化プロセス若しくは流動床顆粒化プロセスによる湿式顆粒化、又はローラ圧縮による乾式顆粒化、引き続いて回転式錠剤プレスでの錠剤圧縮、及びパンコータでのフィルムコーティングによって調製される。
【0087】
いくつかの実施形態では、保持層中の１つ又は複数の添加剤は、保持層の長さ及び幅が約３０分以内に約５％、約１０％、約１５％、又は約２０％独立して拡大するように選択される。いくつかの実施形態では、保持層の長さ及び幅は、約２時間以内、約６時間以内、約８時間以内、約１６時間以内、又は約２４時間以内に、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、又は約６０％独立して拡大する。いくつかの実施形態では、３０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、８時間以内、１６時間以内、２０時間以内、又は２４時間以内に、媒体中で長さが１８ｍｍを超え、及び／又は剤形の幅が１０ｍｍを超える。
【0088】
いくつかの実施形態では、剤形は、ポリマーを含むコーティングを更に含む。ポリマーの非限定的な例としては、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、アミノメタクリレート共重合体、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。例示的な実施形態では、ポリマーは、流動促進剤及び可塑剤と共に水に溶解される。ポリマー分散体は、例えば有孔パンコータ中で錠剤に噴霧及びコーティングすることができる。
【0089】
いくつかの態様では、ＡＰＩ層は、好ましくは８超、９超、１０超、１２超、１５超、１８超、又は２０超のＨＬＢ値を有する界面活性剤を更に含む。界面活性剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーが挙げられる。
【0090】
本文書の別の態様は、対象における疾患を治療する方法を提供し、本明細書に記載の剤形を対象に投与することを含む。哺乳動物におけるＴＮＦ－α産生の阻害によって改善される疾患又は障害には、ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸促進症候群；骨吸収疾患；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；喘息；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗血症症候群；虚血後再灌流障害；髄膜炎；乾癬；乾癬性関節炎；強直性脊椎炎；ベーチェット病；線維性疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；関節炎状態、例えば乾癬性関節炎、関節リウマチ及び変形性関節症；骨粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性紅斑性狼瘡；皮膚エリテマトーデス；肺サルコイドーシス；ハンセン病におけるらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）；照射損傷；喘息；及び過酸素性肺胞傷害が含まれるがこれらに限定されない。そのような障害には、限定されないが、頭部、甲状腺、頸部、眼、皮膚、口、喉、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、Ｓ状結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓、及びそれらの組み合わせのがんを含むがんが更に含まれるがこれらに限定されない。この方法によって治療することができる特定のがんは、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病及び固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、疾患としては、例えば、乾癬、強直性脊椎炎、ベーチェット病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【0091】
いくつかの実施形態では、対象における固形腫瘍、血液由来腫瘍、白血病、特に多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されないがんを治療又は予防する方法が本明細書で提供され、本明細書に開示される剤形をそのような治療又は予防を必要とする対象に投与することを含み、特に、対象は哺乳動物である。
【0092】
いくつかの実施形態では、細胞（例えば哺乳動物細胞）中のＰＤＥ４を本明細書に開示される剤形と接触させることを含む、ＰＤＥ４を阻害する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触は、ヒト対象において行われる。
【0093】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される剤形を必要とする対象に投与することを含む、対象のＰＤＥ４の阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法が本明細書で提供される。ＰＤＥ４の阻害によって回復する障害には、喘息、炎症（例えば、再灌流による炎症）、慢性若しくは急性閉塞性肺疾患、慢性若しくは急性肺炎症性疾患、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は大腸炎が含まれるが、これらに限定されない。
【0094】
いくつかの実施形態では、細胞を本明細書で提供される剤形、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物若しくは包接体と接触させることを含む、細胞中のｃＡＭＰレベルを制御する方法が本明細書で提供される。本明細書で使用される場合、「ｃＡＭＰレベルを制御する」という用語は、細胞中のアデノシン３’，５’－環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解速度を予防若しくは低下させること、又は細胞、好ましくは哺乳動物細胞、より好ましくはヒト細胞中に存在するアデノシン３’，５’－環状一リン酸の量を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、接触は、ヒト対象において行われる。
【0095】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される剤形を必要とする対象に投与することを含む、患者のうつ病、喘息、炎症、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は肺の炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病又は大腸炎を治療又は予防する方法が本明細書で提供される。
【0096】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される剤形を必要とする対象に投与することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療又は予防する方法が本明細書で提供される。ＭＤＳは、造血幹細胞障害の多様な群を指す。ＭＤＳは、形態及び成熟の障害（骨髄形成不全）、末梢血の血球減少、並びに無効な血球産生に起因する急性白血病への進行の可変リスクを有する細胞性骨髄を特徴とする。
【0097】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される剤形を必要とする対象に投与することを含む、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を治療又は予防する方法が本明細書で提供される。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、造血幹細胞のクローン異常を特徴とする障害の群を指す。
【0098】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される剤形を必要とする対象に投与することを含む、複合性局所疼痛症候群を含むがこれに限定されない疼痛を治療、予防又は管理する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、投与は、対象における複合局所疼痛症候群の症状を軽減又は回避することを対象とした手術又は理学療法の前、最中又は後である。
【0099】
本明細書に開示される任意の方法のいくつかの実施形態では、剤形は、例えば高脂肪食品又は高脂肪並びに／あるいは高カロリー食である食品と共に投与される。「高脂肪食」という用語は、一般に、少なくとも約７００ｋｃａｌ及び少なくとも約４５％の脂肪（脂肪であるｋｃａｌの相対的割合）、又は代替的に少なくとも約９００ｋｃａｌ及び少なくとも約５０％の脂肪の食事を指す。「高脂肪食品」という用語は、一般に、少なくとも２０ｇの脂肪、又は少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、若しくは５０ｇの脂肪、及び／又は少なくとも約４５％若しくは５０％の脂肪を含む食品を指す。１つのＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅは、「高脂肪食」を食事の全カロリー含有量の約５０％と定義しているが、「高カロリー食」は約８００～１０００カロリーである。ＦＤＡは、食品効果バイオアベイラビリティ及び摂食生物学的同等性試験のための試験食として高脂肪及び高カロリー食を推奨している。この試験食は、タンパク質、炭水化物及び脂肪からそれぞれ約１５０、２５０及び５００～６００カロリーを得るべきである。試験食の例は、バターで揚げた２個の卵、２片のベーコン、４オンスのハッシュブラウンポテト、及び８オンスの全乳からなる。タンパク質、炭水化物、及び脂肪からの同様の量のカロリーが同等の食事量及び粘度を有する場合、置換えが可能である（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｆｏｏｄ－Ｅｆｆｅｃｔ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００２）。
【0100】
剤形及び食品は、ほぼ同時に摂取されてもよく、又は剤形は食品の前又は後に摂取されてもよい。いくつかの実施形態では、食品、例えば高脂肪食品又は高脂肪並びに／あるいは高カロリー食を摂取してから、剤形を嚥下して摂取するまでの期間は、２分以下、５分以下、１０分以下、１５分以下、１５分以下、２０分以下、２５分以下、３０分以下、４０分以下、又は６０分以下であり得る。いくつかの実施形態では、剤形は、食事の摂取の６０分後、３０分後、２５分後、２０分後、１５分後、１０分後、又は５分後に投与され得る。
【0101】
本明細書に開示される任意の方法のいくつかの実施形態では、食品を含む崩壊形態の投与が薬物動態に影響を及ぼすことを対象に知らせる工程がある。いくつかの実施形態では、本方法は、食品なしで摂取した場合と比較して、食品と共に摂取した場合に剤形の吸収が増加することを患者に知らせる工程を含む。いくつかの実施形態では、患者は、食事、例えば高脂肪、高カロリー食事の直後の摂取が、以下のパラメータ：平均血漿濃度、Ｃｍａｘ、ＡＵＣのいずれか１つ、２つ、又は全ての増加をもたらすことを知らされる。いくつかの実施形態では、高脂肪食の剤形の投与は、食品なし（絶食状態）の剤形の投与と比較して、Ｃｍａｘ及びＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、相対的増加は、少なくとも２０％又は少なくとも３０％以上である。
【0102】
本明細書に開示される任意の方法のいくつかの実施形態では、剤形は１日１回投与される。ＡＰＩの量又はその薬学的に許容される非晶質、多形、溶媒和物若しくは水和物の相当量は、上記の通りである。
【0103】
本明細書に開示される任意の方法のいくつかの実施形態では、方法は、抗炎症薬（例えばＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、Ｃｏｘ－２阻害剤、ＴＮＦ－α阻害剤、抗リウマチ薬、抗乾癬薬、インターロイキン阻害剤、麻薬性鎮痛剤の組み合わせ、サリチレート、グルココルチコイド及び局所ルベファシエントからなる群から選択される追加の薬剤を対象に投与することを更に含む。追加の薬剤は、剤形に組み込まれてもよい。あるいは、追加の薬剤は、それ自体の別個の剤形であってもよい。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、本明細書に開示される剤形と共に投与される。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、本明細書に開示される剤形の投与の前又は後に投与される。
【0104】
いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、抗炎症薬、免疫抑制剤、ミコフェノール酸モフェチル、生物学的薬剤、又はＣｏｘ－２阻害剤からなる群より選択される。
【0105】
いくつかの実施形態では、第２の活性剤はスルファサラジンである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、レフルノミドである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤は経口コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、第２の活性剤はエタネルセプトである。
【0106】
いくつかの実施形態では、第２の活性剤は、それだけに限らないが、ジクロフェナク（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、ジフルニサル（例えばＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、エトドラク（例えば、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェン（例えば、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ、ＣＨＩＬＤＲＥＮ’Ｓ ＡＤＶＩＬ／ＭＯＴＲＩＮ、ＭＥＤＩＰＲＥＮ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＰＲＩＮ又はＰＥＤＩＡＣＡＲＥ ＦＥＶＥＲ（登録商標））、インドメタシン（例えば、ＡＲＴＨＲＥＸＩＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ケトロラク（例えば、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標））、ホスホマイシントロメタミン（例えば、ＭＯＮＵＲＡＬ（登録商標））、メクロフェナメート（例えば、Ｍｅｃｌｏｍｅｎ（登録商標））、ナブメトン（例えば、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、ナプロキセン（例えば、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）ＤＳ、ＥＣ－ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）、ＮＡＰＲＥＬＡＮ（登録商標）又はＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、オキサプロジン（例えば、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ピロキシカム（例えば、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、スリンダク（例えば、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、及びトルメチン（例えば、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）ＤＳ又はＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））を含むＮＳＡＩＤ等の抗炎症薬を含み得るがこれらに限定されない。
【0107】
他の実施形態では、第２の活性剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は免疫抑制薬、例えば限定するものではないが、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、及びシクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）又はＮｅｏｒａｌ（登録商標））を含み得るが、これらに限定されない。
【0108】
他の実施形態では、第２の活性剤は、経口コルチコステロイド、例えば限定されないが、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ（登録商標））、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン（Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標）、Ｆｌｏｒｉｎｅｆ（登録商標）アセテート）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロン及びプレドニゾンである。
【0109】
他の実施形態では、第２の活性剤は、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、臓器移植で広く使用され、自己免疫性及び炎症性皮膚障害の治療に有利である免疫抑制剤を含み得るが、これらに限定されない。
【0110】
更なる実施形態では、第２の活性薬剤としては、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））及びアダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））等の生物学的薬剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0111】
更なる実施形態では、第２の活性剤としては、Ｃｏｘ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0112】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の選択的活性剤は、アシトレチン、アダリムマブ、アルクロメタゾン、アレファセプト、アロエベラ、アムシノニド、乳酸アンモニウム／尿素、乳酸アンモニウム／ハロベタゾール、アンスラリン、ベンゾカイン／ピリラミン／酸化亜鉛、ベタメサゾン、ベタメサゾン／カルシポトリエン、カルシポトリエン、クロベタゾール、クロコルトロン、コールタール、コールタール／サリチル酸、コルチコトロピン、シクロスポリン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハロシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン／プラモキシン、ヒドロキシ尿素、インフリキシマブ、メトトレキセート、メトキサレン、モメタゾン、プラモキシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレジカルバート、レゾルシノール、タザロテン、トリアムシノロン及びウステキヌマブからなる群から選択される。
【0113】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の選択的活性剤は、アバタセプト、アセトアミノフェン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アセトアミノフェン／トラマドール、アダリムマブ、アレムツズマブ、水酸化アルミニウム／アスピリン／炭酸カルシウム／水酸化マグネシウム、アナキンラ、アスピリン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アトルバスタチン、アザチオプリン、セレコキシブ、セルトリズマブ、コンドロイチン、コルチゾン、コルチコトロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジフルニサル、ドキシサイクリン、エソメプラゾール、エソメプラゾール／ナプロキセン、エタネルセプト、エトオドラク、ファモチジン、ファモチジン／イブプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、ゴリムマブ、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、インドメタシン、インフリキシマブ、インターフェロン、インターフェロンγ－１ｂ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ランソプラゾール／ナプロキセン、レフルノミド、レバミソール、メクロフェナメート、メロキシカム、メトトレキセート、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ペニシラミン、フェニトイン、ピロキシカム、プレドニゾン、プリムローズオイル、リツキシマブ、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、スルファサラジン、テトラサイクリン、トシリズマブ、トファシチニブ、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、サリチル酸トロラミン、バルデコキシブ並びにその薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩からなる群から選択される。
【0114】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の選択的活性剤は、アバタセプト、アセトアミノフェン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アセトアミノフェン／トラマドール、アシトレチン、アダリムマブ、アルクロメタゾン、アレファセプト、アレムツズマブ、アロエベラ、水酸化アルミニウム／アスピリン／炭酸カルシウム／水酸化マグネシウム、アムシノニド、乳酸アンモニウム／尿素、乳酸アンモニウム／ハロベタゾール、アナキンラ、アンスラリン、アスピリン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アトルバスタチン、アザチオプリン、ベンゾカイン／ピリラミン／酸化亜鉛、ベタメサゾン、ベタメサゾン／カルシポトリエン、カルシポトリエン、セレコキシブ、セルトリズマブ、コンドロイチン、クロベタゾール、クロコルトラロン、コールタール、コールタール／サリチル酸、コルチコトロピン、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジフロラゾン、ジフルニサル、ドキシサイクリン、エソメプラゾール、エソメプラゾール／ナプロキセン、エタネルセプト、エトドラク、ファモチジン、ファモチジン／イブプロフェン、フェノプロフェン、フルオシノニド、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フォスタマチニブ、グルコサミン、チオマル酸金ナトリウム、ゴリムマブ、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン／プラモキシン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシクロロキン、イブプロフェン、インドメタシン、インフリキシマブ、インターフェロン、インターフェロンγ－１ｂ、イブルチニブ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ランソプラゾール／ナプロキセン、レフルノミド、レナリドミド、レバミゾール、メクロフェナメート、メロキシカム、メトトレキセート、メトキサレン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、ミノサイクリン、モメタゾン、ミコフェノール酸モフェチル、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ペニシラミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポマリドミド、プラモキシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニカルベート、プリムローズ油、レゾルシノール、リツキシマブ、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、スルファサラジン、タザロテン、テトラサイクリン、トシリズマブ、トファシチニブ、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、サリチル酸トロラミン、ウステキヌマブ、バルデコキシブ、３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン、（Ｓ）－３－（４－（（４－（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン並びにその薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩からなる群から選択される。
【0115】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の選択的活性剤は、ＰＤＥ７阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、セレブロン標的剤、Ｔｙｋ２阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＫ２阻害剤、ＥＲＰ５阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭＰ－３阻害剤、ＩＬ２３ｐ１９阻害剤、ＩＬ－１７遮断剤、ＩＫＫ－２阻害剤、ＬＨ２Ｂ阻害剤、ＰＫＣ－θ阻害剤、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、及びＲＯＲ－γ－Ｔ阻害剤からなる群から選択される。
【0116】
投与される第２の活性剤の量は、使用される特定の薬剤、治療される対象、疾患の重症度及び病期、並びに患者に同時に投与されるアプレミラスト及び任意の追加の第２の活性薬剤の量に基づいて決定することができる。当業者は、当技術分野で公知の従来の手順に従って具体的な量を決定することができる。最初に、治療に従来使用されている第２の活性薬剤の量から開始し、上記の因子に従って量を調整することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５９ｔｈ Ｅｄ．，２００５）を参照されたい。
【0117】
特定の実施形態では、第２の活性剤は、経口、局所、経皮、静脈内又は皮下投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、１日に１回～４回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、月に１回～４回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、毎週１回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、２週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、月に１回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、２ヶ月に１回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、３ヶ月に１回投与される。特定の実施形態では、第２の活性剤は、約１～約１，０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ又は約５０～約２００ｍｇの量で投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療される対象の年齢、疾患の重症度及び病期、並びに患者に同時に投与されるアプレミラスト及び任意の追加の第２の活性薬剤の量に依存する。
【0118】
特許文献の別の態様は、対象において、即時放出製剤としてＢＩＤ投与された第１の治療剤のＡＵＣの約７０％～約１２５％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、又は１２５％）の範囲の第１の治療剤の曲線下面積（０～２４時間又は０～∞無限大におけるＡＵＣ）を提供する方法を開示している。即時放出製剤としてＢＩＤ投与された第１の治療剤を参照として使用する。方法は、本明細書に開示される剤形を１日１回対象に投与することを含み、剤形中の第１の治療剤の量は、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約６０％～約１５０％（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１４０％又は１５０％）の範囲である。
【0119】
方法のいくつかの実施形態では、剤形中の第１の治療剤の量は、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約８０％～約１２０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、又は１２０％）の範囲である。いくつかの実施形態では、剤形は、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される第１の治療剤のＣｍａｘの約７０％～約１５０％（例えば、７０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１４０％、又は１５０％）の範囲の第１の治療剤のＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、剤形は、即時放出製剤としてＢＩＤ投与される第１の治療剤のＣｍａｘの約８０％～約１２０％の範囲の第１の治療剤のＣｍａｘを提供する。
【0120】
いくつかの実施形態では、剤形中の第１の治療剤の量は、即時放出製剤中の第１の治療剤の１日の全量の約８０％～約１２０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、又は１２０％）の範囲であり、第１の治療剤はアプレミラストである。いくつかの実施形態では、剤形中の第１の治療剤の量及び即時放出製剤中の第１の治療剤の１日量はそれぞれ６０ｍｇであり、第１の治療剤はアプレミラストである。
【0121】
いくつかの態実施形態では、剤形における第１の治療剤の量は約８ｍｇ～約１５ｍｇ（例えば、８、１０、１２、１４又は１５ｍｇ）の範囲であり、即時放出製剤における第１の治療剤の１日の全量は約１０ｍｇであり、ここで第１の治療剤はトファシチニブである。いくつかの実施形態では、剤形における第１の治療剤の量は約１５ｍｇ～約２５ｍｇ（例えば、１５、１８、２０、２２又は２５ｍｇ）の範囲であり、即時放出製剤における第１の治療剤の１日の全量は約２０ｍｇであり、ここで第１の治療剤はトファシチニブである。
【0122】
いくつかの実施形態では、剤形は食品と共に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、上記疾患を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、乾癬、強直性脊椎炎、ベーチェット病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0123】
本明細書に開示される任意の実施形態では、即時放出形態としての参照は、食品と共に、食品なしで、又は患者の絶食条件下で投与され得る。いくつかの実施形態では、参照は、アプレミラスト又はトファシチニブからの即時放出である。
【0124】
本明細書に開示される方法のいずれにおいても、患者への剤形及び第２の活性薬剤の投与は、同じ又は異なる投与経路によって同時に又は連続的に行うことができる。特定の第２の活性薬剤に使用される特定の投与経路の適合性は、第２の活性薬剤自体（例えば、分解することなく経口的又は局所的に投与することができるかどうか）及び処置される対象に依存する。第２の活性剤又は成分のための特定の投与経路は、当業者に公知である。例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，４４８（１７ｔｈ ｅｄ．，１９９９）を参照されたい。
【0125】
特許文献の別の態様は、本明細書に開示される剤形を調製する方法を提供する。方法は、一般に、１つ又は複数のＡＰＩ層及び１つ又は複数の保持層の調製、それに続く２種類の層の圧縮及び次いで任意選択的にコーティング工程を含む。ＡＰＩ、成分、添加剤、並びに製造のためのそれらのそれぞれの量及び比は、上記の通りである。
【0126】
いくつかの実施形態では、保持層の調製は、添加剤をミルに通し、添加剤を混合することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ層の調製は、ＡＰＩ及び顆粒内添加剤をミルに通し、顆粒内部分を形成し、次いでこれを顆粒外添加剤と混合してＡＰＩ層を形成することを含む。剤形の調製は、以下の実施例のセクションに例示される製造の任意の工程を組み込むことができる。
【実施例】
【0127】
以下の非限定的な例は、本発明を説明する。
【0128】
実施例１．アプレミラスト三層胃内滞留性ＥＲ錠剤
この実施例では、アプレミラスト（結晶形態Ｂ）三層錠剤を試験する。保持層は、アプレミラスト結晶形態Ｂを含有する２つの層の間に挟まれる。あるいは、ＡＰＩ層は、２つの保持層に隣接し得る。
この実施例では、アプレミラスト（結晶形態Ｂ）三層錠剤を試験する。保持層は、アプレミラスト結晶形態Ｂを含有する２つの層の間に挟まれる。あるいは、ＡＰＩ層は、２つの保持層に隣接し得る。
【0129】
三層錠剤は、シングルパンチ錠剤プレス（Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ Ｍａｎｕａｌ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅ，ＭＴＣＭ－Ｉ）で手動で作製した。５つの製剤は、異なる薬物放出遅延剤、例えばヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓ（２０℃の水中で２％濃度で測定）及びヒプロメロース粘度３ｍＰａ・Ｓによって複合化される、同じ保持層製剤であるが異なるＡＰＩ層製剤で開発された。ヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓ量を低下させ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用してラクトース一水和物を置換することによって、薬物放出を増加させることができる。ロット００４と００５とを比較すると、アミノメタクリレート共重合体及びポビドン（ポリビニルピロリドン）を使用してケイ化微結晶性セルロースを置き換えることによって、薬物放出をわずかに減少させることができた。調査した湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー（ポリオキシエチレンの２つの親水性鎖に隣接したポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロック共重合体）であった。ロット００３とロット００４とを比較すると、ポロキサマーを使用すると、ＳＬＳよりも薬物放出がわずかに速かった。
表１．三層錠剤のためのアプレミラスト層製剤
表２．保持層配合
表３．アプレミラスト三層錠剤組成物
表４．２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍＬへのディスク上のパドルによる溶解、７５ｒｐｍ
表１．三層錠剤のためのアプレミラスト層製剤
【0130】
実施例２．アプレミラスト（形態Ｂ）二層胃内滞留性ＥＲ錠剤
革新的な二層錠剤は、ＡＰＩ層及び保持層と組み合わされる。調査のためのＡＰＩとして、アプレミラスト（形態Ｂ又は非晶質形態）を使用した。溶解中、薬物放出速度及び程度はＡＰＩ層系によって制御される。保持層は迅速に水和され、膨潤し、胃液よりも低いバルク密度を有するように膨張し、それによって浮力を発生させ、錠剤が溶解媒体の表面に浮遊することを可能にする。現行の胃内滞留性錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの浮遊遅延時間は３０分以内であり、浮遊時間は少なくとも１６時間である。ｉｎ ｖｉｖｏ条件では、胃中滞留性又は浮遊性薬物送達システムは、胃液よりも小さいバルク密度を有し、そのため、胃排出速度に長期間影響されることなく胃中で浮揚性のままであり、一方、システムは胃内容物上で浮遊又は保持される。
革新的な二層錠剤は、ＡＰＩ層及び保持層と組み合わされる。調査のためのＡＰＩとして、アプレミラスト（形態Ｂ又は非晶質形態）を使用した。溶解中、薬物放出速度及び程度はＡＰＩ層系によって制御される。保持層は迅速に水和され、膨潤し、胃液よりも低いバルク密度を有するように膨張し、それによって浮力を発生させ、錠剤が溶解媒体の表面に浮遊することを可能にする。現行の胃内滞留性錠剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの浮遊遅延時間は３０分以内であり、浮遊時間は少なくとも１６時間である。ｉｎ ｖｉｖｏ条件では、胃中滞留性又は浮遊性薬物送達システムは、胃液よりも小さいバルク密度を有し、そのため、胃排出速度に長期間影響されることなく胃中で浮揚性のままであり、一方、システムは胃内容物上で浮遊又は保持される。
【0131】
２．１シングルパンチ錠剤プレス
保持層及びＡＰＩ層からなる二層錠剤を、シングルパンチ錠剤プレス（Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ Ｍａｎｕａｌ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅ，ＭＴＣＭ－Ｉ）で手動で圧縮した。１２時間～２４時間の異なる薬物放出速度プロファイルを提供するように４つの製剤を設計した。ヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓとヒプロメロース粘度３ｍＰａ・Ｓとの比を変化させることにより、薬物放出速度を調整する。２つの水溶性ポリマーはヒプロメロースであるが、それらは異なる粘度、それぞれ３ｍＰａ・Ｓ及び１００ｍＰａ・Ｓを有する。薬物放出速度は、製剤中のヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓ比の増加と共に減少する（表５、表６参照）。
表５．二層錠剤の製剤
表６．溶解方法：パドルオーバーディスク（９００ｍＬ ｐＨ４．５＋２％ ｔｗｅｅｎ８０、３７℃）、７５ｒｐｍ
保持層及びＡＰＩ層からなる二層錠剤を、シングルパンチ錠剤プレス（Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ Ｍａｎｕａｌ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅ，ＭＴＣＭ－Ｉ）で手動で圧縮した。１２時間～２４時間の異なる薬物放出速度プロファイルを提供するように４つの製剤を設計した。ヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓとヒプロメロース粘度３ｍＰａ・Ｓとの比を変化させることにより、薬物放出速度を調整する。２つの水溶性ポリマーはヒプロメロースであるが、それらは異なる粘度、それぞれ３ｍＰａ・Ｓ及び１００ｍＰａ・Ｓを有する。薬物放出速度は、製剤中のヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓ比の増加と共に減少する（表５、表６参照）。
表５．二層錠剤の製剤
【0132】
２．２ローラ圧縮による乾式顆粒化
ローラ圧縮は、乾式顆粒化プロセスにおける単位操作である。乾式顆粒化プロセス中、有効成分及び添加剤の乾燥粉末（乾燥結合剤、ポリマー、崩壊剤、充填剤、潤滑剤及び他の添加剤）をブレンダーで混合する。粉末混合物は、ローラ圧縮されてリボンになり、これはミルによって顆粒に寸法決めされる。顆粒粒径、密度、流動性及び圧縮性は、ローラ圧縮機の製剤組成物及びプロセスパラメータ（例：フィーダー速度、ローラ圧縮力、ローラ間隙、ローラ速度、ミル速度及びスクリーニングサイズ等）を変更することによって調整することができる。ローラ圧縮による乾式顆粒化は、製造手順の簡単さ、コスト上の利点、スケールアップが容易であること、及び生産量が多いこと等の様々な利点を有する。ローラ圧縮プロセスでは、液体又は乾燥プロセスが関与しないので、このプロセスは、水分及び感熱性薬物製剤により適している。直接圧縮と比較して、ローラ圧縮プロセスは、高い薬物負荷でより効率的に実行することができ、流れを改善し、材料の分離を伴わずに含有量均一性を改善することができる。
表７．製剤：アプレミラスト形態Ｂの二層錠剤ロット００８
表８．９００ｍＬのｐＨ４．５、２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭ酢酸バッファー中に３７℃でバスケットによって１５０ｒｐｍで溶解
ローラ圧縮は、乾式顆粒化プロセスにおける単位操作である。乾式顆粒化プロセス中、有効成分及び添加剤の乾燥粉末（乾燥結合剤、ポリマー、崩壊剤、充填剤、潤滑剤及び他の添加剤）をブレンダーで混合する。粉末混合物は、ローラ圧縮されてリボンになり、これはミルによって顆粒に寸法決めされる。顆粒粒径、密度、流動性及び圧縮性は、ローラ圧縮機の製剤組成物及びプロセスパラメータ（例：フィーダー速度、ローラ圧縮力、ローラ間隙、ローラ速度、ミル速度及びスクリーニングサイズ等）を変更することによって調整することができる。ローラ圧縮による乾式顆粒化は、製造手順の簡単さ、コスト上の利点、スケールアップが容易であること、及び生産量が多いこと等の様々な利点を有する。ローラ圧縮プロセスでは、液体又は乾燥プロセスが関与しないので、このプロセスは、水分及び感熱性薬物製剤により適している。直接圧縮と比較して、ローラ圧縮プロセスは、高い薬物負荷でより効率的に実行することができ、流れを改善し、材料の分離を伴わずに含有量均一性を改善することができる。
表７．製剤：アプレミラスト形態Ｂの二層錠剤ロット００８
【0133】
この場合、ローラ圧縮技術を使用して、ＡＰＩ層顆粒の流動性及び圧縮性を改善した。製剤を表７に列挙する。ローラ圧縮の顆粒で圧縮された錠剤は、直接圧縮プロセスによる錠剤よりも有意に遅い薬物放出プロファイルを提供した（ロット００９）。これは、ローラ圧縮の顆粒で圧縮された錠剤が錠剤中でより高い密度を有するためである。薬物放出は、ＡＰＩ層の組成物を変えることによって調整可能である。
【0134】
２．３．薬物放出及び浮遊能力に対する不活性脂肪材料の影響
不活性脂肪材料は、制御放出薬物送達系のための医薬添加剤に使用され、例えば水添植物油、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、エトキシル化グリセリド、食用脂肪酸のエステル、及び様々なアルコールが、通常脂肪酸を含有する主要な植物油誘導体である。この実施例では、グリセリルベヘネート（グリセリルベヘネート、脂肪酸、主にベヘン酸のグリセリドと１２．０～１８．０％の１－モノグリセリドとの混合物）及び水添植物油（Ｉ型、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））を、異なる機能領域、例えば、薬物放出制御剤、胃中滞留性浮遊剤、増粘剤及び潤滑剤のための脂質及び低密度添加剤を有する二層錠剤で調査した。
不活性脂肪材料は、制御放出薬物送達系のための医薬添加剤に使用され、例えば水添植物油、グリセリド、ポリオキシルグリセリド、エトキシル化グリセリド、食用脂肪酸のエステル、及び様々なアルコールが、通常脂肪酸を含有する主要な植物油誘導体である。この実施例では、グリセリルベヘネート（グリセリルベヘネート、脂肪酸、主にベヘン酸のグリセリドと１２．０～１８．０％の１－モノグリセリドとの混合物）及び水添植物油（Ｉ型、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））を、異なる機能領域、例えば、薬物放出制御剤、胃中滞留性浮遊剤、増粘剤及び潤滑剤のための脂質及び低密度添加剤を有する二層錠剤で調査した。
【0135】
製造プロセスは、以下に列挙される５つの主要な工程によって実施される。
１）保持層ブレンドの調製
・添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
・添加剤は、（ビン）ブレンダーで混合される。
２）アプレミラスト層ブレンドの調製
・アプレミラスト及び顆粒内添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
・アプレミラスト及び顆粒内添加剤をブレンダーで混合する。
・ブレンドをローラ圧縮し、粉砕して顆粒を形成する。
・顆粒外添加剤を秤量する（そしてコーンミルに通す）。
・顆粒外添加剤及びローラ圧縮顆粒をブレンダーで混合する。
３）二層錠剤圧縮
・二層錠剤プレスは、カプセル形状のＤツールを用いてセットアップする。
・保持層ブレンド及びアプレミラスト層ブレンドをホッパーに入れる。
・二層錠剤を目標重量及び硬度に圧縮する。
４）フィルムコーティング
・二層錠剤をパンコータ中でフィルムコートでコーティングする。
５）包装
・アプレミラストＥＲ錠剤を、乾燥剤及び３３ｍｍ ＣＲＣで密封した７５ｃｃ ＨＤＰＥボトルに充填する。
１）保持層ブレンドの調製
・添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
・添加剤は、（ビン）ブレンダーで混合される。
２）アプレミラスト層ブレンドの調製
・アプレミラスト及び顆粒内添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
・アプレミラスト及び顆粒内添加剤をブレンダーで混合する。
・ブレンドをローラ圧縮し、粉砕して顆粒を形成する。
・顆粒外添加剤を秤量する（そしてコーンミルに通す）。
・顆粒外添加剤及びローラ圧縮顆粒をブレンダーで混合する。
３）二層錠剤圧縮
・二層錠剤プレスは、カプセル形状のＤツールを用いてセットアップする。
・保持層ブレンド及びアプレミラスト層ブレンドをホッパーに入れる。
・二層錠剤を目標重量及び硬度に圧縮する。
４）フィルムコーティング
・二層錠剤をパンコータ中でフィルムコートでコーティングする。
５）包装
・アプレミラストＥＲ錠剤を、乾燥剤及び３３ｍｍ ＣＲＣで密封した７５ｃｃ ＨＤＰＥボトルに充填する。
【0136】
驚くべきことに、グリセリルベヘネートの組込みは、ＡＰＩ層と保持層との間の強い結合をもたらした。二層錠剤は、水中での良好な浮遊性を示した。
【0137】
異なるレベルのグリセリルベヘネートを有するＡＰＩ層の３つの製剤を調査し、結果は、ＡＰＩ層中のグリセリルベヘネート量を１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗに変化させることによって薬物放出速度を有意に調整できることを示した。薬物放出速度のｄ５０％時点は、製剤ロット０１０、ロット０１１及び０１２についてそれぞれ約３時間、８時間及び２０時間である。グリセリルベヘネートは、ベヘン酸の種々のエステルと、疎水性ポリマーの混合物であるグリセロールとのブレンドであり、薬物放出を遅らせるマトリックスを形成することができる。
表９ 製剤表
表１０ ロット０１０、０１１、及び０１２の溶解データ：グリセリルベヘネートの効果
表９ 製剤表
【0138】
グリセリルベヘネートは部分水素添加植物油であるが、水素添加植物油は、同様の化学的及び物理的特性を有する完全水素添加植物油生成物であり、制御放出及び胃中保持薬物送達系におけるグリセリルベヘネートの代替物として使用され得る。この場合、製剤ロット０１４は、グリセリルベヘネートを水添植物油の市販の製品である同じ量のＬｕｂｒｉｔａｂに置き換えたことを除いて、ロット０１３と同じ製造プロセス及び同じ製剤組成物を有する。ロット０１４の製剤は、ロット０１３の製剤と同様の溶解プロファイルを提供することができた。結果は、水添植物油及びグリセリルベヘネートが、制御放出及び胃中保持薬物送達系において互いに代替物として使用され得ることを示した。
表１２．ロット０１３及び０１４の製剤組成物
表１３．ロット０１３（グリセリルベヘネート）対ロット０１４（Ｌｕｂｒｉｔａｂ）の溶解
表１２．ロット０１３及び０１４の製剤組成物
【0139】
２．４．ヒプロメロースポリマー濃度がアプレミラスト放出に及ぼす影響
ヒプロメロースポリマーの粘度グレードがアプレミラスト薬物放出速度に及ぼす影響を調べた。３つの製剤は、ローラ圧縮部及び保持層において同じ組成物を組成した。顆粒外添加剤は、一定量のグリセリルベヘネート及びヒプロメロースの全量から構成されるが、ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓとヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓとの比は異なる。ヒプロメロースの４，０００ｍＰａ・Ｓ：１００ｍＰａ・Ｓ比は、３つの製剤において、ロット０１３については１００：０、ロット０１５については０：１００、ロット０１６については５０：５０であった。溶解の結果は、製剤中のヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓの量が増加するにつれて薬物放出を遅らせることができることを示した。ロット０１３及びロット０１６は同様の溶解プロファイルを有するので、ロット０１５は１２時間の持続薬物放出プロファイルを提供することができ、これはマトリックス拡散及び浸食プロセスによって１６時間の持続薬物放出プロファイルを提供する。ＡＰＩ層は、１００％ＡＰＩが放出された後に完全に消失し、これは、薬物放出がマトリックス侵食機構によって制御されることを示した。
ヒプロメロースポリマーの粘度グレードがアプレミラスト薬物放出速度に及ぼす影響を調べた。３つの製剤は、ローラ圧縮部及び保持層において同じ組成物を組成した。顆粒外添加剤は、一定量のグリセリルベヘネート及びヒプロメロースの全量から構成されるが、ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓとヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓとの比は異なる。ヒプロメロースの４，０００ｍＰａ・Ｓ：１００ｍＰａ・Ｓ比は、３つの製剤において、ロット０１３については１００：０、ロット０１５については０：１００、ロット０１６については５０：５０であった。溶解の結果は、製剤中のヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓの量が増加するにつれて薬物放出を遅らせることができることを示した。ロット０１３及びロット０１６は同様の溶解プロファイルを有するので、ロット０１５は１２時間の持続薬物放出プロファイルを提供することができ、これはマトリックス拡散及び浸食プロセスによって１６時間の持続薬物放出プロファイルを提供する。ＡＰＩ層は、１００％ＡＰＩが放出された後に完全に消失し、これは、薬物放出がマトリックス侵食機構によって制御されることを示した。
【0140】
二層錠剤は、実施例２．３に記載したのと同じ製造プロセスによって製造した。
表１４．ロット０１３、ロット０１５及びロット０１６の製剤
表１５．２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｒｐｍのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍＬ中、３７℃、パドル、７５ｒｐｍでの溶解データ
表１４．ロット０１３、ロット０１５及びロット０１６の製剤
【0141】
２．５薬物放出に対する顆粒化プロセスの影響
２．５．１薬物放出に対するローラ圧縮プロセスの影響
ローラ圧縮プロセスでは、いくつかの成分は、粒子密度を増加させるために顆粒内として添加され、したがって流動性及び圧縮性を増加させ、例えば、ＡＰＩ及び乾燥バインダー剤等であり、いくつかの成分は、最終ブレンドプロセスで顆粒外として添加され、例えば潤滑剤及び流動促進剤等である。薬物放出制御剤については、ローラ圧縮プロセスに添加するか、又は乾式ブレンドプロセスによって顆粒外として添加することができる。しかし、ローラ圧縮プロセスは、薬物放出制御剤の特性に影響を及ぼす可能性があり、したがって、薬物放出プロセスに影響を及ぼす可能性がある。この研究では、０１７及び０１８は同じ製剤及びプロセス（ローラ圧縮顆粒化、続いて錠剤圧縮）を共有する。唯一の違いは、ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓをロット０１７では顆粒外に添加し、ロット０１８では顆粒内に添加したことである。溶解データは、顆粒内ヒプロメロースを含む錠剤が、顆粒外ヒプロメロースを含む錠剤よりも小さい錠剤間％ＲＳＤでより遅い薬物放出をもたらしたことを実証している。これは、ローラ圧縮プロセスがドライレンディングプロセスよりも高密度の顆粒を製造し、したがってより遅い薬物放出プロファイルを提供することに起因する。
２．５．１薬物放出に対するローラ圧縮プロセスの影響
ローラ圧縮プロセスでは、いくつかの成分は、粒子密度を増加させるために顆粒内として添加され、したがって流動性及び圧縮性を増加させ、例えば、ＡＰＩ及び乾燥バインダー剤等であり、いくつかの成分は、最終ブレンドプロセスで顆粒外として添加され、例えば潤滑剤及び流動促進剤等である。薬物放出制御剤については、ローラ圧縮プロセスに添加するか、又は乾式ブレンドプロセスによって顆粒外として添加することができる。しかし、ローラ圧縮プロセスは、薬物放出制御剤の特性に影響を及ぼす可能性があり、したがって、薬物放出プロセスに影響を及ぼす可能性がある。この研究では、０１７及び０１８は同じ製剤及びプロセス（ローラ圧縮顆粒化、続いて錠剤圧縮）を共有する。唯一の違いは、ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓをロット０１７では顆粒外に添加し、ロット０１８では顆粒内に添加したことである。溶解データは、顆粒内ヒプロメロースを含む錠剤が、顆粒外ヒプロメロースを含む錠剤よりも小さい錠剤間％ＲＳＤでより遅い薬物放出をもたらしたことを実証している。これは、ローラ圧縮プロセスがドライレンディングプロセスよりも高密度の顆粒を製造し、したがってより遅い薬物放出プロファイルを提供することに起因する。
【0142】
２．５．２薬物放出に対する流動床プロセスの影響
ローラ圧縮乾式顆粒化プロセスと比較すると、流動床顆粒化は湿式顆粒化プロセスであり、低密度の顆粒を生成する。異なる顆粒特性は、錠剤圧縮及び薬物放出速度に影響を及ぼし得る。粒状化プロセスの影響を、顆粒内に組み込まれた、ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓを有する同様の製剤を有するロット０１８及びロット０１９を用いて調査したが、ロット０１９は流動床顆粒化プロセスによって顆粒化された。ロット０１９及びロット１２７の錠剤を同じ硬度に圧縮した。溶解データは、ロット０１８及びロット０１９が同様の溶解プロファイルを有することを示した。これは、顆粒化プロセスが現在の場合の薬物放出に有意な影響を及ぼさないことを示した。結果は、流動床顆粒化技術が、液体で安定なＡＰＩアプレミラスト形態Ｂに使用できることを示唆した。
表３２．ローラ圧縮ロット０１７及び０１８によるアプレミラスト二層錠剤の製剤組成物
表３３．アプレミラスト二層錠剤の製剤組成物：流動床顆粒化ロット０１９対ローラ圧縮ロット０１８
表３４．ロット０１７、０１９及び０１８の溶解。
溶解方法：３７℃において、２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍＬ、大きなヘリックスシンカーを伴うパドル速度（１００ｒｐｍ）
ローラ圧縮乾式顆粒化プロセスと比較すると、流動床顆粒化は湿式顆粒化プロセスであり、低密度の顆粒を生成する。異なる顆粒特性は、錠剤圧縮及び薬物放出速度に影響を及ぼし得る。粒状化プロセスの影響を、顆粒内に組み込まれた、ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓを有する同様の製剤を有するロット０１８及びロット０１９を用いて調査したが、ロット０１９は流動床顆粒化プロセスによって顆粒化された。ロット０１９及びロット１２７の錠剤を同じ硬度に圧縮した。溶解データは、ロット０１８及びロット０１９が同様の溶解プロファイルを有することを示した。これは、顆粒化プロセスが現在の場合の薬物放出に有意な影響を及ぼさないことを示した。結果は、流動床顆粒化技術が、液体で安定なＡＰＩアプレミラスト形態Ｂに使用できることを示唆した。
表３２．ローラ圧縮ロット０１７及び０１８によるアプレミラスト二層錠剤の製剤組成物
【0143】
顆粒化は、顆粒化の物理的特性に対する顆粒化プロセスの影響を評価するための粒径分布、バルク密度及びタップ密度の試験によって特性決定される。データは、ローラ圧縮プロセスによって作製された顆粒（ロット０１７及びロット０１８）が、流動床顆粒化プロセスによって作製された顆粒よりも高い密度、したがって良好な流動性を有することを示した（表３５）。ロット０１７及びロット０１８は、広い粒径分布を有する同様の粒径を有し、主に５００μｍメッシュまでのパン上に保持される。ロット０１９は、ロット０１７及びロット０１８よりも小さいが狭い粒度分布を有する。これは、流動床顆粒化プロセスがローラ圧縮プロセスよりも狭い粒度分布を生成できることを示唆した。
表３５．バルク／タップ密度及びＨａｕｓｎｅｒ比のデータ
表３５．バルク／タップ密度及びＨａｕｓｎｅｒ比のデータ
【0144】
２．６．浮遊能力に対する浮遊系の影響
保持層は、（ａ）ゲル形成剤ヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓ及び分子量７，０００，０００のポリ（エチレンオキシド）；（ｂ）ＣＯ２を形成するための、ガス発生剤、重炭酸ナトリウム及びクエン酸；（ｃ）低密度、水不溶性浮遊剤及びマトリックス形成剤酢酸セルロース；及び（ｄ）親水性充填剤ラクトース一水和物１１ＳＤから構成される。現在の革新的な胃中保持システム（ＧＲＳ）は、２つのシステムを組み合わせて錠剤を胃中に長時間保持する。１．）膨潤マトリックス系：この系は、ポリエチレンオキシド等のいくつかの親水性ポリマー及び／又は酢酸セルロース等の疎水性低密度ポリマーによって形成され、これを親水性ポリマーと一緒に組み合わせて、現在の場合にはマトリックス系を形成した。水と接触した後、親水性ポリマーは膨潤及び膨張して低密度マトリックス層を形成し、したがって浮力を発生させる。２）ガス発生システム：このシステムは、ＣＯ２を形成するためのガス発生剤によって形成され、例えば重炭酸ナトリウムはクエン酸と反応してＣＯ２を生成し、これはマトリックス中に多孔性を形成してマトリックス層を低密度にし、したがって胃液上に浮遊する。
保持層は、（ａ）ゲル形成剤ヒプロメロース粘度１００ｍＰａ・Ｓ及び分子量７，０００，０００のポリ（エチレンオキシド）；（ｂ）ＣＯ２を形成するための、ガス発生剤、重炭酸ナトリウム及びクエン酸；（ｃ）低密度、水不溶性浮遊剤及びマトリックス形成剤酢酸セルロース；及び（ｄ）親水性充填剤ラクトース一水和物１１ＳＤから構成される。現在の革新的な胃中保持システム（ＧＲＳ）は、２つのシステムを組み合わせて錠剤を胃中に長時間保持する。１．）膨潤マトリックス系：この系は、ポリエチレンオキシド等のいくつかの親水性ポリマー及び／又は酢酸セルロース等の疎水性低密度ポリマーによって形成され、これを親水性ポリマーと一緒に組み合わせて、現在の場合にはマトリックス系を形成した。水と接触した後、親水性ポリマーは膨潤及び膨張して低密度マトリックス層を形成し、したがって浮力を発生させる。２）ガス発生システム：このシステムは、ＣＯ２を形成するためのガス発生剤によって形成され、例えば重炭酸ナトリウムはクエン酸と反応してＣＯ２を生成し、これはマトリックス中に多孔性を形成してマトリックス層を低密度にし、したがって胃液上に浮遊する。
【0145】
製剤ロット０１７の保持層は、膨潤／膨張マトリックス浮遊システムとガス発生システムとの組み合わせであった。この実施例では、ロット０１７製剤と同じＡＰＩ層を有するが、ガス発生系が除去された保持層用の異なる製剤を用いて二層錠剤を調製した。製剤は、異なる比率のポリマー酢酸セルロース及びポリエチレンオキシド（７，０００，０００分子量）から構成された。
【0146】
ロット０２０Ａをロット０１７と比較することにより、ガス発生システムを含まない保持層は、浮遊遅延時間、浮遊時間、及び溶解プロファイルに影響を及ぼさないことが分かった。ロット０２０Ａ（酢酸セルロース２３．３３％）をロット０２０Ｃ（酢酸セルロースをラクトース一水和物で置き換える）及びロット０２０Ｄ（酢酸セルロースをポリエチレンオキシドに置き換える）と比較すると、溶解プロファイルは類似していたが、遅延時間は酢酸セルロースを含まない２つの製剤については増加した。驚くべきことに、保持層に酢酸セルロースを含めると、二層錠剤の浮遊遅延時間が短縮される。
【0147】
しかし、製剤中のポリエチレンオキシドを酢酸セルロース（ＣＡ）で置き換えた保持層（ロット０２０Ｂ）は、全浮遊時間が短く（保持層が１５時間以内に崩壊）、溶解が速くなった。これは、酢酸セルロースと比較して、ポリエチレンオキシドがより強力なマトリックス層を形成するのにより効率的であることを示した。これは、高分子量及び粘度を有する親水性ポリマーとしてのポリエチレンオキシドに起因する（ＭＷ７０００，０００、７５００～１０，０００ｍＰａ・Ｓ）。したがって、ポリエチレンオキシドは、より長い浮遊時間にわたってより強い保持層を形成するために重要な役割を果たし、したがってＡＰＩ層は胃液中に浮遊して維持されて、薬物放出を長期化した。驚くべきことに、約２３％の酢酸セルロースを含むロット０１７の製剤は最短の浮遊遅延時間を生じたが、錠剤は直ちに浮遊し、２４時間を超えて浮遊した。これは、酢酸セルロースが低密度の疎水性ポリマーであり、浮力を発生させるために水和／膨潤プロセスを必要としないが、低密度特性は錠剤が液体媒体の表面上に迅速に浮遊するのを助け、液体によって浸食されないことに起因する。したがって、保持層中の２種類のポリマー（ＣＡ及びポリエチレンオキシド）の配合比を変えることにより、保持層の浮遊能力を調整することができる。
【0148】
保持層の浮上能力は、保持層中の２種類のポリマーの配合比を変えることで調整することができる。
表４１．アプレミラストロットＮＳ００２－０２０Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ及びロット０１７の製剤組成物。
表４２．アプレミラストＥＲ二層錠剤６０ｍｇ、ロット０２０及びロット０１７の溶解データ
溶解方法：２％Ｔｗｅｅｎ８０を有する５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸ナトリウムバッファー９００ｍＬ、３７℃、パドル１００ｒｐｍ
表４１．アプレミラストロットＮＳ００２－０２０Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ及びロット０１７の製剤組成物。
【0149】
実施例３．アプレミラスト（非晶質）二層胃内滞留性ＥＲ錠剤
３．１アプレミラスト多型の影響（結晶形態Ｂ対非晶質）
多形によって示される異なる物理的特性は、貯蔵、安定性、圧縮率、密度及び溶解速度等の重要な医薬パラメータに影響を及ぼす。安定性の差は、化学反応性の変化、機械的変化（例えば、速度論的に有利な結晶形態が熱力学的により安定な結晶形態に変換するため、貯蔵時に崩壊する錠剤）又はその両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度での分解をより受けやすい）に起因し得る。
３．１アプレミラスト多型の影響（結晶形態Ｂ対非晶質）
多形によって示される異なる物理的特性は、貯蔵、安定性、圧縮率、密度及び溶解速度等の重要な医薬パラメータに影響を及ぼす。安定性の差は、化学反応性の変化、機械的変化（例えば、速度論的に有利な結晶形態が熱力学的により安定な結晶形態に変換するため、貯蔵時に崩壊する錠剤）又はその両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度での分解をより受けやすい）に起因し得る。
【0150】
非晶質形態は、一般に、結晶形態よりも良好な溶解度及びバイオアベイラビリティを提供し、製剤及び製品製造に重要なより良好な溶解度及び圧縮性等を有することができる製剤に有用であり得る。ＡＰＩ物理化学データは、以下のことを示した。１）結晶形態Ｂ及び非晶質形態は、異なるストレス試験条件に曝露した後に安定であった。２）様々なストレス試験条件への曝露下、並びに２５℃／６０％ＲＨ及び加速条件４０℃／７５％ＲＨの両方の長期条件下で、アプレミラスト非晶質形態は６ヶ月後に安定であった。３）溶解度はｐＨ依存性ではないが、形態Ｂよりも高い溶解度結果が、アプレミラスト非晶質形態について得られた。
【0151】
アプレミラスト形態Ｂ及びアプレミラスト非晶質形態を有する製剤を、それぞれ同じ組成物及び同じ製造プロセスで二層錠剤技術（Ｂｉｌａｙｅｒ Ｔａｂｌｅｔ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ ｂｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｅｓｓ ＥＰ２００Ｌ）により開発した。薬物放出速度を、大きなヘリックスシンカーを用いて、３７℃、パドル速度（７５ｒｐｍ対１００ｒｐｍ）で、２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍＬ中で試験した。
【0152】
溶解の結果は、アプレミラスト非晶質形態及びアプレミラスト形態Ｂを有する胃滞留性持続放出製剤が首尾よく開発され、アプレミラストの物理的特性が薬物放出速度に有意な影響を及ぼすことを示した。ロット０１７（形態Ｂ）の製剤は、パドル速度１００ｒｐｍで、ロット０２１（非晶質形態）（ｔ５０は約１２時間）よりも有意に速い薬物速度（ｔ５０は約６時間）を提供した。これは、アプレミラスト非晶形に起因し、アプレミラスト形態Ｂ（ｄ９０＝８μｍ）よりも有意に大きな粒子（ｄ９０＝２２μｍ）を有し、アプレミラスト非晶形であっても、ｐＨ４．５バッファー中で、アプレミラスト非晶形（０．０２０ｍｇ／ｍｌ）よりも比較的高い溶解度（０．２２４ｍｇ／ｍｌ）を有する。溶解データはまた、パドル速度の増加が、それぞれ、アプレミラスト形態Ｂ及びアプレミラスト非晶質形態によって構成される製剤の両方について、より速い薬物放出速度をもたらしたことを示した。
表４３．アプレミラストロット０１７及び０２１の製剤組成物
二層錠剤圧縮：Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ二層錠剤プレスＥＰ２００Ｌ
表４４．ロット０１７及び０２１の溶解
２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍＬ、３７℃、パドル速度（７５ｒｐｍ対１００ｒｐｍ）、大きなヘリックスシンカーを有する
表４３．アプレミラストロット０１７及び０２１の製剤組成物
表４４．ロット０１７及び０２１の溶解
【0153】
アプレミラスト二層錠剤の膨潤能力及び浮遊能力を３７℃の精製水中で評価した。錠剤が媒体中に浮遊している時間０、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間から錠剤の長さ、幅及び厚さを測定した。結果は、３０分～１時間の水和後、二層錠剤が急速に膨潤し、時間０でそれらの元のサイズよりも有意に大きいサイズに膨潤及び膨張したことを示した。錠剤長は、３０分で約１２％～約２０ｍｍ増加し、８時間で約５０％及び２４時間で約８４％増加した。錠剤幅は、３０分で約１６％～約１１ｍｍ、８時間で約４０％、２４時間で約５５％増加した。錠剤の厚さは、３０分で約６０％～約１２ｍｍまで急速に増加し、次いで４時間で約７０％及び２４時間で約９５％増加した。錠剤は、少なくとも２４時間、媒体中で浮遊していた。結果は、二層錠剤が３０～６０分で急速な膨潤を示したことを示唆している。三次元全てが２４時間の期間にわたって増加し続け、錠剤は２４時間で依然として浮遊していた。
【0154】
３．２グリセリルベヘネートの溶解に対する影響
この場合、製剤中のグリセリルベヘネートの比率をロット０２２Ｃで５％、ロット０２２Ｅで１０％及びロット０２２Ｆで約１５％からそれぞれ調整することに基づいて薬物放出速度を増加させるように３つの製剤を設計した（表２７）。溶解データは、３つの製剤全てが１６時間で９０％を超える薬物を放出できることを示した。グリセリルベヘネートが増加すると、薬物放出が減少した。結果は、薬物送達システムが、マトリックス浸食技術（表４５、錠剤４６及び図２）によって、３つ全ての製剤について４時間～６時間でのｔ５０及び１６時間でのｔ９０の柔軟な薬物放出プロファイルを提供できることを示した。
表４５．アプレミラストロット０２２Ｃ／Ｅ／Ｆの製剤組成物
表４６．アプレミラスト非晶質ＥＲ二層錠剤６０ｍｇロット０２２の溶解。
溶解方法：２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＭのｐＨ４．５酢酸バッファー９００ｍＬ、３７℃、大きなヘリックスシンカーによる１００ｒｐｍのパドル速度
この場合、製剤中のグリセリルベヘネートの比率をロット０２２Ｃで５％、ロット０２２Ｅで１０％及びロット０２２Ｆで約１５％からそれぞれ調整することに基づいて薬物放出速度を増加させるように３つの製剤を設計した（表２７）。溶解データは、３つの製剤全てが１６時間で９０％を超える薬物を放出できることを示した。グリセリルベヘネートが増加すると、薬物放出が減少した。結果は、薬物送達システムが、マトリックス浸食技術（表４５、錠剤４６及び図２）によって、３つ全ての製剤について４時間～６時間でのｔ５０及び１６時間でのｔ９０の柔軟な薬物放出プロファイルを提供できることを示した。
表４５．アプレミラストロット０２２Ｃ／Ｅ／Ｆの製剤組成物
【0155】
実施例４．異なる強度を有するアプレミラスト二層胃内滞留性ＥＲ錠剤
現在の革新的な二層錠は、６０ｍｇのアプレミラストに基づいて開発されたが、異なる強度の錠剤にも柔軟であった。この場合、ロット０２３の６０ｍｇのアプレミラスト製剤に基づいて、３０ｍｇ及び１００ｍｇのアプレミラストを開発した。同じＡＰＩ顆粒を使用して、６０ｍｇ錠剤に対するそれらの比に基づいて顆粒内顆粒重量を調整することによって、３０ｍｇ及び１００ｍｇの強度の錠剤を製剤化した。顆粒外組成物及び保持層は、３つの強度全てについて同じままであった。溶解データは、３つの異なる強度の錠剤が同様の溶解プロファイルを有することを示した。（ロット０２３の６０ｍｇ錠剤と比較してｆ２＞５５）。
表４７．アプレミラストＥＲ二層錠剤３０ｍｇ、６０ｍｇ及び１００ｍｇの製剤組成物。
表４８．アプレミラストＥＲ二層錠剤３０ｍｇ、６０ｍｇ及び１００ｍｇの溶解データ
現在の革新的な二層錠は、６０ｍｇのアプレミラストに基づいて開発されたが、異なる強度の錠剤にも柔軟であった。この場合、ロット０２３の６０ｍｇのアプレミラスト製剤に基づいて、３０ｍｇ及び１００ｍｇのアプレミラストを開発した。同じＡＰＩ顆粒を使用して、６０ｍｇ錠剤に対するそれらの比に基づいて顆粒内顆粒重量を調整することによって、３０ｍｇ及び１００ｍｇの強度の錠剤を製剤化した。顆粒外組成物及び保持層は、３つの強度全てについて同じままであった。溶解データは、３つの異なる強度の錠剤が同様の溶解プロファイルを有することを示した。（ロット０２３の６０ｍｇ錠剤と比較してｆ２＞５５）。
表４７．アプレミラストＥＲ二層錠剤３０ｍｇ、６０ｍｇ及び１００ｍｇの製剤組成物。
【0156】
実施例５．トファシチニブ胃内滞留性ＥＲ二層錠剤
トファシチニブシトレートの化学名は、分子式Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏに対応する３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸であり、相対分子量は３１２．４９ｇ／ｍｏｌであり、以下の構造を有する。
トファシチニブシトレートの化学名は、分子式Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏに対応する３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸であり、相対分子量は３１２．４９ｇ／ｍｏｌであり、以下の構造を有する。
【0157】
トファシチニブの化学構造は、ＵＶ分光法、赤外（ＩＲ）分光法、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ分光法、元素分析、質量分析及びＸ線結晶学によって十分に実証されている。活性物質は、白色からオフホワイト色の固体であり、水にわずかに可溶型であり（２．９ｍｇ／ｍＬ）、非吸湿性である。トファシチニブは、Ｃ３及びＣ４に２つのキラル中心を含有する。活性物質は、Ｃ－３位及びＣ－４位の両方について絶対配置（Ｒ）を有するエナンチオマーである。したがって、トファシチニブの全体的な立体化学は重要であると考えられ、出発物質の品質及び合成経路の設計によって保証される。
【0158】
活性物質については多型が検討されている。結晶性シトレート形態Ａは、全ての毒物学及び臨床研究で使用される活性物質の唯一の開発形態であった。溶解性トファシチニブシトレートはｐＨ依存性であり、溶解度はｐＨの上昇と共に減少する。ＦＤＡが公開したデータから、トファシチニブシトレートの水性溶解度はｐＨ依存性であり、低ｐＨではより高い溶解性を有し、３．９を超えるｐＨでは溶解度が劇的に低下することが分かる。溶解度データは、トファシチニブシトレートの最高溶解度がｐＨ１．２又は０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中であることを示す。ｐＨ依存性溶解度は、持続放出マトリックスからのｐＨ依存性ｉｎ ｖｉｖｏ薬物放出をもたらし得る。薬物放出は、異なるｐＨを有する消化管のセグメントを通る移動の関数として変化する。これは、胃腸管内のｐＨが対象間で有意に変動するため、非効率的な薬物送達及び大きな対象間変動をもたらし得る。最も高いバイオアベイラビリティを提供するであろうトファシチニブシトレート胃中保持薬物送達系は、薬物活性物質が胃中で最も高い溶解度を有するので、非常に望ましい。
表４９．異なるｐＨ媒体及び水におけるトファシチニブシトレートの溶解度
表４９．異なるｐＨ媒体及び水におけるトファシチニブシトレートの溶解度
【0159】
この場合、保持層及び持続放出ＡＰＩ層を有するトファシチニブ胃中保持二層錠剤が開発される。保持層は膨潤し、胃液中に浮遊するが、ＡＰＩ層は制御放出薬物プロファイルを提供する。この溶解結果は、胃中保持二層錠剤が延長された薬物放出プロファイルを提供することを示した。薬物放出は、ＡＰＩ層中のヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓの濃度を変えることによって調整することができる。ヒプロメロース粘度４，０００ｍＰａ・Ｓの量が増加すると、薬物放出が減少した。
表５０．トファシチニブＥＲ錠剤１１ｍｇロット０２６の製剤組成物
表５１．トファシチニブＥＲ二層錠剤１１ｍｇロット０２６の溶解データ：溶解に対するヒプロメロースの効果
表５０．トファシチニブＥＲ錠剤１１ｍｇロット０２６の製剤組成物
【0160】
実施例６．アプレミラスト胃内滞留性ＥＲ二層錠剤の相対バイオアベイラビリティ試験。 参照ＯＴＥＺＬＡアプレミラスト即時放出（ＩＲ）錠剤３０ｍｇに対する単回用量のアプレミラスト胃内滞留性ＥＲ二層錠剤６０ｍｇの相対バイオアベイラビリティを実施した。ＯＴＥＺＬＡ（アプレミラストＩＲ錠剤３０ｍｇ）を参照として使用した。
表５２．試験生成物であるアプレミラスト胃内滞留性ＥＲ二層錠剤６０ｍｇ
表５２．試験生成物であるアプレミラスト胃内滞留性ＥＲ二層錠剤６０ｍｇ
【0161】
剤形の調製
工程１：保持層ブレンドの調製
添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
添加剤は、ビンブレンダー内で混合する。
これは、二層錠剤圧縮のための保持層ブレンドである。
工程２：アプレミラスト層ブレンドの調製
アプレミラスト及び顆粒内添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
アプレミラスト及び顆粒内添加剤を混合する
アプレミラストブレンドは、ローラ圧縮又は流動床によって顆粒化する。
顆粒外添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
顆粒外添加剤及び顆粒をビンブレンダーで混合する。
これは、二層錠剤圧縮用のアプレミラスト層ブレンドである。
工程３：二層錠剤圧縮
二層錠剤プレスは、カプセル形状のＤツールを用いてセットアップする。
保持層ブレンド及びアプレミラスト層ブレンドは、それぞれ第１及び第２のホッパーに装填される。
保持層（二層錠剤の１層目）を目標重量に調整する。
二層錠剤を目標の重量及び硬度に圧縮する。
工程４コーティング
アプレミラストＥＲ錠剤をフィルムコートでコーティングする。
工程１：保持層ブレンドの調製
添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
添加剤は、ビンブレンダー内で混合する。
これは、二層錠剤圧縮のための保持層ブレンドである。
工程２：アプレミラスト層ブレンドの調製
アプレミラスト及び顆粒内添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
アプレミラスト及び顆粒内添加剤を混合する
アプレミラストブレンドは、ローラ圧縮又は流動床によって顆粒化する。
顆粒外添加剤を秤量し、コーンミルに通す。
顆粒外添加剤及び顆粒をビンブレンダーで混合する。
これは、二層錠剤圧縮用のアプレミラスト層ブレンドである。
工程３：二層錠剤圧縮
二層錠剤プレスは、カプセル形状のＤツールを用いてセットアップする。
保持層ブレンド及びアプレミラスト層ブレンドは、それぞれ第１及び第２のホッパーに装填される。
保持層（二層錠剤の１層目）を目標重量に調整する。
二層錠剤を目標の重量及び硬度に圧縮する。
工程４コーティング
アプレミラストＥＲ錠剤をフィルムコートでコーティングする。
【0162】
この試験は、絶食及び摂食条件下でのアプレミラスト６０ｍｇ徐放性錠剤（試験）の単回用量、並びに絶食条件下で１２時間間隔で健康な成人対象に１日２回投与されＡｍｇｅｎの参照ＯＴＥＺＬＡ（登録商標）（アプレミラスト）３０ｍｇ錠（参照）の単回用量の非盲検、無作為化、３回処置、３期間、６シーケンス、クロスオーバー、単回用量、相対バイオアベイラビリティ試験であった。全ての研究期間中、薬物動態分析のための血漿を提供するための血液試料を定期的な時点で採取した。試験結果を表５３及び表５４に示す。ＰＫデータは、摂食条件下で、６０ｍｇの１日１回のアプレミラストＥＲ錠剤が、驚くべきことに、１日２回のＯＴＥＺＬＡ（３０ｍｇのアプレミラスト即時放出錠剤）と同様のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞を有する有望なＰＫデータを提供したことを示した。
【0163】
米国特許第９，５３２，９７７号には、１日１回のアプレミラスト７５ｍｇＥＲが記載されており、これは、１日２回の３０ｍｇ ＩＲ錠剤と同様のＣｍａｘ及びＡＵＣのＰＫデータを有していた（実施例１３）。１日１回の７５ｍｇＥＲと比較して、この特許文献の剤形は、１日２回のＩＲ錠剤（合計で６０ｍｇ）の場合のように、生物学的に同等なＡＵＣを達成するために必要なＡＰＩが少ない（６０ｍｇ以下のアプレミラスト）。したがって、この特許文献の剤形は、ＩＲ錠剤のＡＰＩの放出のバーストに関連する有効性を達成し、潜在的な副作用を低減しながら、患者のコンプライアンスに大きな利益を提供する。
表５３．ＰＫデータ
表５４．ＰＫデータ
表５３．ＰＫデータ
【0164】
本明細書に記載された発明は、特に示され説明されたものに限定されないことが当業者には理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって規定される。上記の説明は、実施形態の例示的な例を表すにすぎないことを更に理解されるべきである。説明は、全ての可能な変形を網羅的に列挙しようとするものではない。代替の実施形態は、薬物組み合わせの特定の成分又は方法の工程について提示されていなくてもよく、記載された成分の異なる組み合わせから生じてもよく、又は他の記載されていない代替の実施形態が、組み合わせ又は方法に利用可能であり得ることは、それらの代替の実施形態の権利放棄と見なされるべきではない。これらの説明されていない実施形態の多くは、以下の特許請求の範囲の文字通りの範囲内にあり、他は同等であることが理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】