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特表2023-536188電位変調による連続グルコースモニタリングのための分析物濃度の非定常状態判定
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-23
(54)【発明の名称】電位変調による連続グルコースモニタリングのための分析物濃度の非定常状態判定
(51)【国際特許分類】
A61B 5/1486 20060101AFI20230816BHJP
【ＦＩ】
A61B5/1486
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023507398
(86)(22)【出願日】2021-08-04
(85)【翻訳文提出日】2023-03-29
(86)【国際出願番号】 EP2021071741
(87)【国際公開番号】W WO2022029162
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】63/061,135
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,152
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,157
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,167
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516106184
【氏名又は名称】アセンシア・ダイアベティス・ケア・ホールディングス・アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ホァン－ピン
(72)【発明者】
【氏名】セルッティ，マーク・ディー
【テーマコード（参考）】
4C038
【Ｆターム（参考）】
4C038KK10
4C038KL01
4C038KL09
4C038KX02
4C038KX04
4C038KY06
4C038KY08
(57)【要約】
連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法は、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することと、センサに定電圧電位を印加することと、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、測定された一次電流信号をメモリに記憶することと、センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することと、変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数を判定することと、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む。他の態様が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法であって、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することと、
前記センサに定電圧電位を印加することと、
前記定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、測定された一次電流信号を前記メモリに記憶することと、
前記センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、
前記プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号を前記メモリに記憶することと、
変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、
前記一次電流信号及び複数の前記プロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、
前記初期グルコース濃度及び前記接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む方法。
【請求項2】
プロービング電位変調シーケンスを印加することが、前記定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、及び前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、前記初期グルコース濃度を判定することが、変換関数、及び前記第４の電圧電位中に測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、前記初期グルコース濃度を判定することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記第４の電圧電位中に測定された前記プロービング電位変調電流信号が、前記第４の電圧電位中に測定された最終プロービング電位変調電流信号である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記一次電流信号及びプロービング電位変調電流信号が、動作電極電流信号である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
一次電流信号が、３～１５分毎に測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記プロービング電位変調シーケンスが、４つ以上の電圧ステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）デバイスであって、ウェアラブル部分であって、
間質液から電流信号を生成するように構成されたセンサと、
プロセッサと、
前記プロセッサに結合されたメモリと、
前記プロセッサに結合された送信機回路と、を有する、ウェアラブル部分を備え、
前記メモリが、基準センサに印加された定電圧電位の印加によって生成された一次電流信号、及び一次電流信号測定間に印加されたプロービング電位変調シーケンスの印加によって生成された複数のプロービング電位変調電流信号に基づく接続関数を含み、
前記メモリが、前記メモリに記憶されたコンピュータプログラムコードを含み、前記コンピュータプログラムコードが、前記プロセッサによって実行されたときに、前記ＣＧＭデバイスに、
前記ウェアラブル部分の前記センサ及びメモリを使用して、一次電流信号を測定及び記憶することと、
前記一次電流信号に関連付けられた複数のプロービング電位変調電流信号を測定及び記憶することと、
変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、
前記一次電流信号及び複数の前記プロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、
前記初期グルコース濃度及び前記接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を行わせる、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）デバイス。
【請求項9】
前記ウェアラブル部分が、前記定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、及び前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位を提供することを含む、プロービング電位変調シーケンスを印加するように構成されている、請求項８に記載のＣＧＭデバイス。
【請求項10】
前記メモリが、前記メモリ内に記憶されたコンピュータプログラムコードを含み、前記コンピュータプログラムコードが、前記プロセッサによって実行されたときに、前記ＣＧＭデバイスに、前記第４の電圧電位中に測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、前記初期グルコース濃度を判定させる、請求項９に記載のＣＧＭデバイス。
【請求項11】
前記第４の電圧電位中に測定された前記プロービング電位変調電流信号が、前記第４の電圧電位中に測定された最終プロービング電位変調電流信号である、請求項１０に記載のＣＧＭデバイス。
【請求項12】
前記一次電流信号及びプロービング電位変調電流信号が、動作電極電流信号である、請求項８に記載のＣＧＭデバイス。
【請求項13】
前記ウェアラブル部分が、前記センサに結合されており、かつ前記センサによって生成された電流信号を測定するように構成されている、電流検知回路と、
前記電流検知回路に結合されており、かつ測定された電流信号からデジタル化電流信号を生成するように構成されている、サンプリング回路と、を含む、請求項８に記載のＣＧＭデバイス。
【請求項14】
ポータブルユーザデバイスを更に備え、前記ポータブルユーザデバイスが、受信機回路及びディスプレイを含み、前記ウェアラブル部分の前記送信機回路が、前記ＣＧＭデバイスのユーザへの提示のために、前記ポータブルユーザデバイスの前記受信機回路にグルコース値を伝達するように構成されている、請求項８に記載のＣＧＭデバイス。
【請求項15】
連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法であって、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することと、
前記センサに定電圧電位を印加することと、
前記定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、測定された一次電流信号を前記メモリに記憶することと、
前記センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、
前記プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号を前記メモリに記憶することと、
測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、変換関数値を判定することと、
前記変換関数値に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、
前記一次電流信号及び複数の前記プロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、
前記初期グルコース濃度及び前記接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む方法。
【請求項16】
プロービング電位変調シーケンスを印加することが、前記定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、及び前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位を提供することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、前記変換関数値を判定することが、前記第４の電圧電位中に測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、前記変換関数値を判定することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記第４の電圧電位中に測定された前記プロービング電位変調電流信号が、前記第４の電圧電位中に測定された最終プロービング電位変調電流信号である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
一次電流信号が、３～１５分毎に測定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
前記プロービング電位変調シーケンスが、４つ以上の電圧ステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年８月４日に出願された「ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＡＮＡＬＹＴＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＳＥＮＳＯＲ ＣＡＬＩＢＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴＳ ＢＹ Ａ ＣＯＮＮＥＣＴＩＯＮ ＦＵＮＣＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１３５号、２０２０年８月４日に出願された「ＮＯＮ－ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＧＬＵＣＯＳＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＢＹ ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１５２号、２０２０年８月４日に出願された「ＥＸＴＲＡＣＴＩＮＧ ＰＡＲＡＭＥＴＥＲＳ ＦＯＲ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１５７号、及び２０２０年８月４日に出願された「ＢＩＯＳＥＮＳＯＲ ＷＩＴＨ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＦＯＲ ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＡＮＤ ＮＯＮ－ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮＳ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１６７号、の利益を主張し、それらのそれぞれの開示は、全ての目的のために、その全体がこれによって参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、概して、体液中の分析物の連続的なセンサモニタリングに関し、より詳細には、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）に関する。
【背景技術】
【0003】
例えば、ＣＧＭなどの、インビボ又はインビトロのサンプルにおける連続分析物検知は、医療デバイスの分野、より具体的には糖尿病療養において、日常的な検知動作になっている。例えば、指に針を刺して、血液サンプルを取得するなどの個別検知を用いて、全血サンプル内の分析物を測定するバイオセンサの場合、サンプルの温度、及び血液サンプルのヘマトクリットが、誤差の主な原因であり得る。しかしながら、連続インビボ検知動作で使用されるセンサなどの、比較的一定の温度を有する非全血環境において配備されるセンサの場合、他のセンサ誤差の原因が存在することがある。
【0004】
したがって、ＣＧＭセンサを用いてグルコース値を判定するための改善された装置及び方法が所望される。
【発明の概要】
【0005】
いくつかの実施形態では、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法は、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することと、センサに定電圧電位を印加することと、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、測定された一次電流信号をメモリに記憶することと、センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することと、変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む。
【0006】
いくつかの実施形態では、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）デバイスは、間質液から電流信号を生成するように構成されたセンサと、プロセッサと、プロセッサに結合されたメモリと、プロセッサに結合された送信機回路と、を有する、ウェアラブル部分を含む。メモリは、基準センサに印加された定電圧電位の印加によって生成された一次電流信号、及び一次電流信号測定間に印加されたプロービング電位変調シーケンスの印加によって生成された複数のプロービング電位変調電流信号に基づく接続関数を含む。メモリは、メモリに記憶されたコンピュータプログラムコードを含み、コンピュータプログラムコードは、プロセッサによって実行されたときに、ＣＧＭデバイスに、ウェアラブル部分のセンサ及びメモリを使用して、一次電流信号を測定及び記憶することと、一次電流信号に関連付けられた複数のプロービング電位変調電流信号を測定及び記憶することと、変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を行わせる。
【0007】
いくつかの実施形態では、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法が提供される。この方法は、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することと、センサに定電圧電位を印加することと、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、測定された一次電流信号をメモリに記憶することと、センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することと、測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、変換関数値を判定することと、変換関数値に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む。
【0008】
本開示の更に他の態様、特徴、及び利点は、本発明を実施するために企図される最良のモードを含む、いくつかの例示的な実施形態及び実装態様の以下の詳細な説明及び例解から容易に明らかとなり得る。本開示は、本発明の範囲から逸脱することなく、他の異なる実施形態を可能にし得、そのいくつかの詳細は、様々な点で修正され得る。例えば、以下の説明は、連続グルコースモニタリングに関連するが、以下に説明されるデバイス、システム、及び方法は、他の連続的分析物モニタリングシステムにおける、例えば、コレステロール、乳酸、尿酸、アルコール、これに類するものなどの他の分析物のモニタリングに容易に適合され得る。
【図面の簡単な説明】
【0009】
以下に説明される図面は、例解目的のためのものであり、必ずしも縮尺通りに描かれない。したがって、図面及び説明は、本質的に例示と見なされるべきであり、限定と見なされるべきではない。図面は、本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。
【図1】図１Ａは本開示の１つ以上の実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサの印加電圧Ｅ０対時間のグラフを例解する。図１Ｂは本開示の１つ以上の実施形態による、図１ＡのＣＧＭセンサについての、プロービング電位変調（ＰＰＭ）シーケンスの電流プロファイルのグラフを例解する。
【図2A】本開示の１つ以上の実施形態による、電極及びその近傍境界環境で付随される定常状態条件のグラフを例解する。
【図2B】本開示の１つ以上の実施形態による、プロービング電位変調（ＰＰＭ）シーケンスの例のグラフを例解する。
【図2C】本開示の１つ以上の実施形態による、Ｅ２及びＥ３電位ステップ中に電極及びその近傍境界環境で付随される非定常状態条件のグラフを例解する。
【図2D】本開示の１つ以上の実施形態により実施されたＰＰＭシーケンスのＩ－Ｖ曲線、及び個々の電位ステップのグラフを例解する。
【図2E】本開示の１つ以上の実施形態による、ＰＰＭサイクル後の非定常状態（ＮＳＳ）条件から定常状態（ＳＳ）条件への復帰のグラフを例解する。
【図2F】本開示の１つ以上の実施形態による、ＰＰＭシーケンスの電流実施における典型的な出力電流、及び各電位ステップにおける電流のラベル付けのグラフを例解する。
【図3A】本開示の１つ以上の実施形態による、ＰＰＭ法及び非ＰＰＭ（ＮＰＰＭ）法を使用した、４つのレベルのアセトアミノフェンとの線形性試験における、一次データポイントの時間的な電流プロファイルのグラフを例解する。
【図3B】本開示の１つ以上の実施形態によるＰＰＭ法を使用した、４つのレベルのアセトアミノフェンとの線形性試験における、グルコースへの非ＰＰＭ印加電圧下での一次電流応答のグラフを例解する。
【図3C】本開示の１つ以上の実施形態による、同じ試験における、グルコースへのＰＰＭ印加電圧下の一次電流応答のグラフを例解する。
【図3D】本開示の１つ以上の実施形態による、同じ試験における、グルコースに対するＰＰＭ電流ｉ４３応答を有するアセトアミノフェンの４つのレベルにおいて、線形性のためのＰＰＭ印加電圧下でのｉ４３電流応答線のグラフを例解する。
【図4A】本開示の１つ以上の実施形態によるＰＰＭ法を使用した線形性試験における、ＳＳ電流ｉ１０及びＮＳＳ電流ｉ４３の初期電流プロファイルのグラフを例解する。
【図4B】本開示の１つ以上の実施形態による、７つの異なるセンサからの、最初の６０分間における、個々の正規化されたＳＳ電流ｉ１０及び正規化されたＮＳＳ電流ｉ４３、並びにこれらの２つのグループの平均電流のグラフを例解する。
【図4C】本明細書に提供された１つ以上の実施形態による、１０個の異なるセンサを使用したインビトロ線形性試験のｉ４３電流対基準グルコースを例解する。
【図5A】本開示の１つ以上の実施形態による、例示的なＣＧＭデバイスのハイレベルブロック図を例解する。
【図5B】本開示の１つ以上の実施形態による、別の例示的なＣＧＭデバイスのハイレベルブロック図を例解する。
【図6】本開示の１つ以上の実施形態による、例示的なグルコースセンサの側面概略図である。
【図7】本明細書に提供された実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する例示的な方法を例解する。
【図8】本明細書に提供された実施形態による、ＣＧＭ測定中にグルコース値を判定する別の例示的な方法を例解する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本明細書に説明される実施形態は、分析物センサに印加される、定電圧の上部にプロービング電位変調（ＰＰＭ）を印加するためのシステム及び方法を含む。「電圧」、「電位」、及び「電圧電位」という用語は、本明細書において区別なく使用される。「電流」、「信号」、及び「電流信号」はまた、「連続分析物モニタリング」及び「連続分析物検知」と同様に、本明細書においても区別なく使用される。本明細書で使用される場合、ＰＰＭとは、センサへのプロービング電位ステップ、パルス、又は他の電位変調の印加など、連続分析物検知中にセンサに印加される、定電圧電位に周期的に行われる意図的な変化を指す。連続的な分析物検知中でのＰＰＭの使用は、ＰＰ又はＰＰＭ法と称される場合があるが、ＰＰＭなしで連続的な分析物検知を行うことは、ＮＰ又はＮＰＰＭ法と称される場合がある。
【0011】
一次データポイント又は一次電流とは、連続分析物検知中にセンサに印加される定電圧電位における分析物に応答して生成される電流信号の測定値を指す。例えば、図１Ａは、本開示の１つ以上の実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサの印加電圧Ｅ０対時間のグラフを例解している。一次データポイントの測定が行われ得、かつ後続のＰＰＭが印加され得る、例示的な時間が示されている。図１Ａに示されているように、この例では、分析物センサの動作電極に印加された定電圧電位Ｅ０は、約０．５５ボルトであり得る。他の電圧電位が使用され得る。図１Ａは、一定の印加電圧で取得された一次データポイントの典型的なサイクルの例を示している。一次データポイントは、連続グルコースモニタリング中に、一定の印加電圧、及び３～１５分などの規則的な間隔で測定又はサンプリングされたデータポイントであり、ユーザのグルコース値を計算するために使用される。一次データポイントは、例えば、連続分析物モニタリング中に、分析物センサについて測定される動作電極電流であり得る。図１Ａは、一次データポイントを示すのではなく、各一次データポイントが測定される時間及び電圧を示している。例えば、図１Ａの正方形１０２は、第１の一次データポイント（例えば、第１の動作電極電流）が、Ｅ０の電圧でバイアスされたセンサについて測定される時間／電圧（３分／０．５５ボルト）を表す。同様に、図１Ａの正方形１０４は、第２の一次データポイント（例えば、第２の動作電極電流）が、Ｅ０の電圧でバイアスされたセンサについて測定される時間／電圧（６分／０．５５ボルト）を表す。
【0012】
ＰＰＭ電流とは、連続分析物検知中にセンサに印加されるＰＰＭに応答して生成される電流信号の測定値を指す。ＰＰＭは、図２Ｂに関連して、以下に、より詳細に説明される。
【0013】
基準センサとは、例えば、血中グルコースメーター（ＢＧＭ）の読み取り値によって表される基準グルコース濃度に応答して、一次データポイント及びＰＰＭ電流（例えば、連続分析物モニタリング（ＣＡＭ）デバイスにその後記憶され、連続分析物検知中に使用されて、分析物濃度を判定する接続関数などの予測計算式を判定する目的のために測定される一次電流及びＰＰＭ電流）を生成するために使用されるセンサを指す。
【0014】
同様に、基準センサデータポイントとは、連続動作中のセンサ信号の時間に厳密に対応する時間における基準センサの読み取り値を指す。例えば、基準センサデータポイントは、ＹＳＩグルコースアナライザ（ＹＳＩ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ、Ｏｈｉｏ））、Ｃｏｎｔｏｕｒ ＮＥＸＴ Ｏｎｅ（Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ））、及び／又はこれに類するものなど、基準センサ／器具による重量計によって調製及び検証された基準分析物溶液の濃度として直接取得され得、その場合、線形性試験を含むインビトロ試験は、連続分析物センサをその基準溶液に晒すことによって実行される。別の例では、基準センサデータポイントは、静脈採血又は指穿刺のサンプリングを通じて、標的分析物の定期的なインビボ測定における基準センサの読み取り値から取得され得る。
【0015】
統一較正とは、唯一の較正感度、又はいくつかの較正感度のサブセットのうちの１つのサブセットが全てのセンサに常に適用される較正モードを指す。統一較正の下では、現場での指穿刺較正、又はセンサコードを用いた較正は、最小限に抑えられ得るか、又はもはや不要であり得る。
【0016】
連続インビボ検知動作で使用されるセンサなど、比較的一定の温度を有する非全血環境で配備されるセンサの場合、センサ誤差は、センサの短期及び長期の感度、並びにその後の較正方法に関連し得る。このような連続検知動作に関連付けられたいくつかの問題／課題があり、それらは、（１）長い試運転（ウォームアップ）時間、（２）工場又は現場での較正、及び（３）連続検知動作中の感度の変化、である。これらの課題／問題は、見たところ、初期の減衰（試運転／ウォームアップ時間）で表されるようなセンサ感度、センサの生産中の環境に対するセンサの感受性に起因する感度の変化、並びにセンサがその後配備される環境／条件に関係するように思われる。
【0017】
本開示の１つ以上の実施形態によれば、装置及び方法は、サンプル分析物についての連続センサ動作の初期開始状態を探って、その後、センサの連続検知動作中の任意の時点でセンサ状態を探るのに動作可能である。
【0018】
分析物センサから連続的に分析物濃度を正確に判定するために用いられ得る予測計算式（例えば、接続関数）のためのパラメータを策定する方法が提供される。更に、分析物濃度を判定するための方法及び装置が、ＰＰＭ自己充足信号（例えば、ＰＰＭの印加から生じる動作電極電流）を使用して提供される。そのような方法及び装置は、（１）異なるバックグラウンド干渉信号の影響を克服すること、（２）異なるセンサ感度の影響を均一化又は除去すること、（３）（長期の）連続モニタリングプロセスの開始時のウォームアップ時間を短縮すること、及び／又は（４）連続モニタリングプロセスにわたってセンサ感度の変化を修正すること、を行いながら、分析物濃度の判定を可能にし得る。これら及び他の実施形態は、図１Ａ～図８を参照して、以下に説明される。
【0019】
普通、一定の印加電圧で動作する連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）バイオセンサの場合、媒介物質からの電流は、標的分析物グルコースの酵素酸化の結果として連続的に測定される。実際には、電流は、連続的と称されるにもかかわらず、典型的には、３～１５分毎に、又は別の規則的な時間間隔で測定又は検知される。ＣＧＭセンサが最初にユーザに挿入／移植されるときに、初期の試運転時間があり、この時間は、３０分～数時間続き得る。ＣＧＭセンサが試運転されると、その感度は、様々な理由から依然として変化することがある。したがって、その初期の間、及び試運転時間の後に、センサの動作状態を検知して、その感度の任意の変化を特定する必要がある。
【0020】
ＣＧＭセンサ動作は、ＣＧＭセンサがユーザの皮下に挿入／移植された後に、印加電圧Ｅ０で開始する。この印加電圧Ｅ０は、通常、媒介物質の酸化還元平坦域上のポイントにある。グルコース酸化酵素の酵素を有する酸素の天然媒介物質の場合、過酸化水素Ｈ２Ｏ２（酵素反応の酸化生成物）の酸化平坦域は、約１００～１５０ｍＭの塩化物濃度の媒体中のＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極に対して、約０．５～０．８ボルトの範囲である。そのグルコースセンサの動作電位は、０．５５～０．７ボルトに設定され得、それは、平坦領域内にある。
【0021】
本明細書に説明される実施形態は、ＰＰＭを、（例えば、グルコースなどの生体サンプル分析物をモニタリングするための）連続検知動作において、皮下バイオセンサの動作電極に印加される定電圧電位に対する周期的な摂動として用いる。連続グルコースモニタリングなどの連続検知動作の間に、センサ動作電極電流は、通常、グルコース値判定のために、３～１５分毎に（又は何らかの他の頻度で）サンプリングされる。これらの電流測定は、連続検知動作中の分析物判定のために使用される一次電流及び／又は一次データポイントを表す。いくつかの実施形態では、プロービング電位変調の周期サイクルは、各一次電流測定の後に用い得、その結果、自給充足電流のグループは、センサ／電極ステータス及び／又は条件に関する情報を各一次データポイントに付随させる。
【0022】
ＰＰＭは、連続分析物モニタリング中に通常使用される定電圧電位とは異なる電位にある１つ以上のステップを含み得る。例えば、ＰＰＭは、定電圧電位超若しくは未満の第１の電位ステップ、定電圧電位超若しくは未満の第１の電位ステップであってその後に定電圧電位に復帰する第１の電位ステップ、定電圧電位超及び／若しくは未満の一連の電位ステップ、電圧ステップ、電圧パルス、同じ若しくは異なる持続時間のパルス、方形波、正弦波、三角波、又は任意の他の電位変調を含み得る。ＰＰＭシーケンスの例を図２Ｂに示す。
【0023】
説明されるように、連続分析物検知で使用される従来のバイオセンサは、定電位を、そのセンサの動作電極（ＷＥ）に印加することによって動作する。この条件下では、ＷＥからの電流は、定期的に（例えば、３～１５分毎に、又は他の何らかの他の時間間隔で）記録される。このようにして、バイオセンサは、印加電位の変化ではなく、分析物濃度の変化のみに帰すことができる電流を生成する。すなわち、異なる電位の印加に関連付けられた非定常状態電流が、回避されるか、又は最小限に抑えられる。このアプローチは、連続検知動作を簡略化するが、センサへの定電位の印加から生じるデータストリーム内の電流信号は、センサステータス／条件に関する最小限の情報を提供する。すなわち、センサへの定電位の印加から生じるセンサ電流信号は、ロット間の感度の変動、初期信号の減衰に起因する長いウォームアップ時間、長期のモニタリングプロセスにわたるセンサ感度の変化、様々なバックグラウンド干渉信号からの影響、これに類するものなど、センサによる長期の連続モニタリングに関連付けられる課題に関連する情報をほとんど提供しない。
【0024】
皮下に移植されたそのような連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサは、基準グルコース値に対して適時較正を必要とする。従来、この較正プロセスは、指穿刺グルコース測定値又は毛細血管グルコース値からの血中グルコースメーター（ＢＧＭ）の読み取り値を取得すること、及びそのＢＧＭ値をＣＧＭデバイスに入力して、次の動作期間の間にＣＧＭセンサの較正ポイントを設定することを内包する。通常、この較正プロセスは、ＣＧＭセンサの感度が日々変化し得るため、毎日のように、又は日毎に少なくとも１回の指穿刺グルコース測定を行う。これは、不便ではあるが、ＣＧＭセンサシステムの精度を確保するための必要なステップである。
【0025】
本明細書に説明される実施形態は、分析物センサに印加される定電圧の上部にＰＰＭを印加するためのシステム及び方法を含む。分析物センサから連続的に分析物濃度を正確に判定するために用いられ得る予測計算式（例えば、接続関数）のパラメータを策定するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、変換関数（例えば、ｉ４３電流信号又は別のＰＰＭ電流信号に基づく）を用いて、初期グルコース値を取得し、次いで、接続関数（例えば、一次電流信号及びＰＰＭ電流信号に基づく）を用いて、初期グルコース値から最終グルコース値を取得する。更に、プロービング電位変調（ＰＰＭ）自己充足信号を使用して分析物濃度を判定するための方法及びシステムが提供される。そのような方法及びシステムは、（１）異なるバックグラウンド干渉信号の影響を克服すること、（２）異なるセンサ感度の影響を均一化又は除去すること、（３）（長期の）連続モニタリングプロセスの開始時のウォームアップ時間を短縮すること、（４）連続モニタリングプロセスにわたってセンサ感度の変化を補正すること、及び／又は（５）現場での較正の必要性を排除すること、を行いながら、分析物濃度の判定を可能にし得る。これら及び他の実施形態は、図１Ａ～図８を参照して、以下に説明される。
【0026】
本開示の１つ以上の実施形態によれば、装置及び方法は、連続分析物モニタリング動作における分析物濃度を判定するために、ＰＰＭサイクル中に非定常状態条件からサンプリングされた電流を使用するために動作可能である。ＰＰＭサイクル中、電位変調は、センサの定印加電圧に提供される。定常状態条件から導出される一次データ、及び／又は非定常状態条件から導出されるＰＰＭ電流は、分析物濃度の指標として使用され得、関連するＰＰＭ電流及びＰＰＭパラメータは、誤差補償のためのセンサ及び電極状態に関する情報を提供するために使用され得る。以下に説明されるように、ＰＰＭ法を使用して動作する連続モニタリングセンサは、実際には、交番する定常状態（ＳＳ）及び非定常状態（ＮＳＳ）の条件下で動作する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に説明される２つの概念が存在する。第一に、ｉ４３（以下に説明される）などの非定常状態条件下での電流の使用は、連続分析物モニタリング動作における分析物濃度を判定するための異なる方法を表す。第二に、連続分析物モニタリングのための定常状態（ＳＳ）条件と非定常状態（ＮＳＳ）条件との間で交番する方法は、分析物濃度判定のためにも開示される電位変調の別の態様である。
【0027】
定常状態条件：連続分析物検知に使用される従来のバイオセンサは、定常状態条件下で動作し、その定常状態条件は、連続モニタリングセンサが動作電極（ＷＥ）に印加された一定の電位を有した状態で、整定時間後に安定化する。この条件下では、電流は、外膜によって作成された、定常状態の拡散条件にある入射分析物分子の一定の流れから引き出される。この条件は、図２Ａに示されている。この条件下では、理論的には、酵素層及び外膜によって画定されるような境界構造は、境界環境を作り出して、直線Ｃ媒介物質によって概ね画定される、測定可能種又は減少した媒介物質の一定の流束を引き出す。分析物濃度に変化がない場合、電流は、電極表面における測定可能種の濃度勾配に比例し、これは、境界条件によって画定されるような分析物濃度勾配に更に依存する。
【0028】
境界環境：図２Ａの境界条件は、理論的には、以下のように、分析物濃度Ｃ外側は、膜の外界面で膜濃度Ｃ膜と平衡にある何らかの値にあると解釈され得る。膜内の濃度Ｃ膜が低いことは、膜が、バイオセンサが定常状態条件で動作するように、分析物分子の流入を低減するように設計されていることを示している。Ｃ外側とＣ膜との間の関係は、平衡定数Ｋ外側＝Ｃ膜／Ｃ外側＜１によって概ね支配されている。更に、Ｄ外側よりも低い拡散係数Ｄ膜によって支配されている。合わせて、分析物に対する膜の透過率Ｐ膜＝Ｄ膜＊Ｃ膜は、分析物のスループットを規定する。分析物分子が酵素で覆われた電極に向かって移動すると、それらの分子は、酵素によって速やかにゼロに減衰する。一方、この酵素は、分析物分子を、グルコース酸化酵素に関して、酸素を媒介物質とするＨ２Ｏ２などの、電極で酸化可能な測定可能種に変換する。この測定可能種は、生成されると、電極に向かって、並びに膜に向かって拡散することになる。
【0029】
測定可能種を完全に酸化する一定の印加電圧の下では、測定可能種の一定の流束が、電極に向かって引き出されることになる。間もなく、電流が電極表面における測定可能種の濃度勾配（ｄＣ媒介物質／ｄｘ）に比例する定常状態が確立される。拡散制限条件（測定可能種の酸化／消費速度が最大であり、測定可能種の拡散のみによって制限されることを意味する）の下では、濃度勾配Ｃ媒介物質は、ゼロであるものとして電極表面で画定される直線、並びに、複数のプロセス（例えば、酵素に入る分析物流速、酵素による分析物の消費及び変換、並びに測定可能種の拡散）によって到達される平衡条件により画定される膜界面での点、であると予測される。膜への濃度Ｃ媒介物質は、拡散によって緩やかに規定される。この定常状態条件は、外側の分析物濃度が変化すると、動的に変化する。
【0030】
ＰＰＭサイクルによって支配される動作条件では、一次データポイントは、境界環境が各非定常状態電位変調サイクル後に定常状態を再開するため、事実上、定常状態条件下でサンプリング及び記録される。
【0031】
電位変調及び非定常状態条件：バイオセンサの非定常状態挙動に対する電位変調の効果が、図２Ｂ～図２Ｆを参照して、以下に説明される。図２Ｂは、本開示の１つ以上の実施形態による、プロービング電位変調（ＰＰＭ）シーケンスの例のグラフを例解している。図２Ｂでは、例示的なＰＰＭシーケンスは、６つの電圧電位ステップ１～６を有する。電圧電位変化の他の数、値、又はタイプが使用され得る。図２Ｃは、本開示の１つ以上の実施形態による、図２Ｂの電位ステップ２及び３（図２Ｄの電位ステップＥ２及びＥ３）の間に、電極及びその近傍境界環境で付随された非定常状態条件のグラフを例解している。図２Ｄは、本開示の１つ以上の実施形態により実施されたＰＰＭのＩ－Ｖ曲線及び個々の電位ステップのグラフを例解している。図２Ｅは、本開示の１つ以上の実施形態による、ＰＰＭサイクル後の、非定常状態（ＮＳＳ）条件から定常状態（ＳＳ）条件への復帰のグラフを例解している。図２Ｆは、本開示の１つ以上の実施形態による、ＰＰＭシーケンスの例示的な実施態様における典型的な出力電流、及び各電位ステップにおける電流のラベル付きのグラフを例解している。
【0032】
図２Ｂ及び図２Ｄを参照すると、印加電位が、０．５５Ｖ～０．６Ｖの電位ステップ（図２Ｂのステップ１及び図２ＤのＥ０～Ｅ１）であるが、依然として媒介物質の酸化平坦域内（Ｖ軸上の拡散制限領域）にあるなど、定電圧から離れて変調される場合、小さな減衰で生成されるいくつかの有限な電流が存在することになる。これは、ｅｘｐ（Ｅ印加－Ｅ０’）によって支配される非対称平坦域に起因する誘導電流プロセスであり、ここで、Ｅ印加は、印加電圧であり、Ｅ０’は、その電気化学的特性を表す酸化還元種の形式上の電位である。わずかな減衰を伴うこの有限電流は、平坦域上でわずかに異なる酸化状態を有する平坦域劣化電流と称される場合がある。媒介物質の電流対電圧の関係は、図２Ｄに概略的に示されている。そのような出力電流の例が、図２Ｆでは、ｉ１１、ｉ１２、及びｉ１３とラベル付けされているが、ｉ１０は、定常状態条件下での一次電流である。
【0033】
印加電位がより低い電圧に逆転される場合、又は具体的には、図２ＤのＥ１からＥ２に、更にＥ３に逆転される場合（図２Ｂのステップ２及び３）、以下の２つのことが起こり得、それらは、（１）測定可能種は、より低い電位のために、電極表面でもはや完全に酸化されないこと、（２）負の電流の生成を伴う、測定可能種、又は媒介物質の酸化形態の部分的な還元が存在すること、である。これら２つの事象の組み合わせ効果は、電極表面及びその近傍において過剰な測定可能種を蓄積する。したがって、濃度プロファイルは、電極表面においてゼロに達する直線状態から乱される。この状態は、非定常状態と称され、図２Ｃに示されており、この場合、Ｃ媒介物質は、電極表面ではゼロではない。そのような効果の出力電流は、負として示され、図２Ｂのステップ２及び３について、図２Ｆにおいては、ｉ２１、ｉ２２、ｉ２３、及びｉ３１、ｉ３２、ｉ３３としてラベル付けされている。負の電流は、電位ステップを高から低に部分的に減少させることを示唆している。定常状態条件の乱れは、膜（Ｃ膜及びＣ外側）の内側及び外側の境界環境が実質的に変化しないままである間、プロセスが短い場合にのみ電極表面の近くで起こる。
【0034】
ＮＳＳ及びＳＳ条件の交番：電位が図２Ｂのステップ４で再び逆転すると（図２Ｄに示されるように、Ｅ３からＥ２に）、蓄積された測定可能種の一部が消費され、その場合、酸化は、より高い電位Ｅ２によって設定されるより高い速度である。Ｅ２が酸化還元種の平坦領域にない場合であっても、このステップは、測定可能種の突然の消費をもたらし、非定常状態濃度からの電流出力のジャンプを生じさせ、したがって、濃度の強い指示を提供する。図２Ｂのステップ５（図２ＤのＥ２～Ｅ１）は、過剰種の非定常酸化を更に完了して、センサを再び平坦領域上の動作電位に位置付ける。図２Ｂのステップ６は、負の平坦域劣化ステップを受けて、次の電位変調サイクルの前に定常状態を再開することにつながる元の電位に復帰する。そのような状態は、図２Ｅに示されており、理論的には、図２Ａと同じである。したがって、ＰＰＭサイクルが繰り返されると、定常状態及び非定常状態の条件は、交番し、分析物濃度判定のための信号をもたらす。
【0035】
上記のＰＰＭ法は、分析物濃度の指標として一次データを提供し（ただし、ｉ４３などのＰＰＭ電流は、同様の情報を提供し得る）、一方、関連するＰＰＭ電流及びＰＰＭパラメータは、センサ及び電極状態補償に関する情報を提供するパラメータである。ＰＰＭシーケンス及び出力電流プロファイルの例は、全て、高に逆転して復帰する前に、高から低への電位ステップを有し、したがって、定常状態条件及び非定常状態条件の交番を有する。
【0036】
連続モニタリングの定常状態条件で動作する１つの欠点は、膜を通過して電極表面で酸化可能であることが可能な他の化学種が、各サンプリング時間における全体的な電流にも影響を及ぼすことである。これらの酸化性種は、標的分析物ではなく、したがって、全体的な信号に影響を及ぼす干渉種である。したがって、連続分析物検知の主な懸念は、センサの出力電流におけるバックグラウンド効果である。ここで、このバックグラウンド信号効果を例解するための例が提供される。
【0037】
図３Ａにおいて、電流は、本明細書に提供された実施形態による、ＰＰＭ法で動作されるセンサ、及び定印加電圧での従来の動作を有するセンサから示されている。これらのセンサは、グルコース溶液がバックグラウンド信号を表す４つの異なるレベルのアセトアミノフェンである、５つのグルコース溶液の４つのセット、すなわち、０．２ｍｇ／ｄＬ、０．６ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、及び１．８ｍｇ／ｄＬで、インビトロで試験された。０．２ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェン濃度は、干渉バックグラウンド信号の正常レベルと同等であると考えられ、０．６ｍｇ／ｄＬは、高レベルであると考えられる。１．２及び１．８ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェン濃度は、極めて高いレベルであると考えられる。５つのグルコース濃度は、異なるバックグラウンドアセトアミノフェンを有する線形性試験のための５０、１００、２００、３００、及び４５０ｍｇ／ｄＬであった。
【0038】
非ＰＰＭ（略して、ＮＰＰＭ又はＮＰ）及びＰＰＭ（略して、ＰＰ）バイアス法からの一次データポイントのグルコース濃度に関する応答は、それぞれ、図３Ｂ及び図３Ｃに示されている。示されているように、切片によって示されている、アセトアミノフェンの異なるバックグラウンドレベルの効果は、ＮＰＰＭ法及びＰＰＭ法について、事実上同じである。定常状態条件下でのＮＰＰＭセンサ動作からの一次データポイントは、添加されたアセトアミノフェンのレベルに対する切片の依存性を示すが、異なる切片レベルを有するＰＰＭ一次データポイントのこの結果は、ＰＰＭ法からの一次データポイントも定常状態条件からのものであることを間接的に示しており、ＮＰＰＭ法と同じである。
【0039】
これに対して、図３Ｄに示されているように、ｉ４３（図２Ｆに示されるような第４の電位変調ステップからの最後のサンプリング電流）などの非定常状態電流がグルコース濃度を示すために使用されるときに、４つの異なるレベルのアセトアミノフェンにおける４つの線の切片は、事実上同一である。ＮＳＳ電流ｉ４３による線形性信号は、バックグラウンド信号濃度（０．２～０．６、～１．２、～１．８ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェンの範囲）の９倍の範囲にわたる４つの線から１本の線に統合する。４つの線を統合するこの結果は、代替的に、ＰＰＭ法を用いた定常状態（ＳＳ）電流ｉ１０を使用すること、及びＰＰＭパラメータからの入力を用いた回帰によって判定される予測計算式を用いることによって達成され得る。更に、バイオセンサによる分析物濃度の連続モニタリングでは、定常状態条件及び非定常状態条件の交番により、各ＮＳＳ－ＳＳサイクルで定量化される分析物信号の繰り返し／連続動作パターンが作成される。したがって、干渉のない条件が連続的に維持され、分析物濃度判定のためのより良好な信号の基礎を提供する。
【0040】
非定常状態の信号／パラメータによる分析物濃度の判定の利点は、サンプル中の異なるレベルの酸化性種から生じる分析物信号に対するバックグラウンド効果を除去することにおいて明らかである。したがって、分析物濃度の非定常状態判定の方法は、連続分析物モニタリングに対する異なる、かつ独特なアプローチを表す。ＮＳＳ条件からの干渉のない信号は、更に精度を高めるために、回帰におけるより多くのリソース（パラメータ項目）を振り向けることになる。
【0041】
分析物濃度判定のためのＮＳＳ信号の別の利点は、図４Ａ及び図４Ｂに示されているように、連続モニタリングセンサの電流での初期減衰を実質的に低減することである。図４Ａは、インビトロ線形性試験の、単一センサからの定常状態電流ｉ１０及び非定常状態電流ｉ４３を比較する。初期減衰の影響を比較するために、最初の６０分間のｉ１０及びｉ４３の電流列の電流は、サンプリングされた最初の電流によって正規化されている。図４Ｂは、ＳＳ（Ｎ－ｉ１０）及びＮＳＳ（Ｎ－ｉ４３）電流からの正規化された電流、並びに７つの異なるＣＧＭセンサからのこれらの２つの電流グループの平均（Ａｖｇ－ｉ１０、Ａｖｇ－ｉ４３）を示している。図に示されているように、ｉ４３電流の初期減衰は、ｉ１０電流の初期減衰よりもはるかに小さい。すなわち、ＮＳＳ電流は、ＳＳ電流よりも初期減衰の影響を受けにくい。平均して、インビトロ試験では、ＳＳ電流は、最初の３０分間で３０％低下するが、ＮＳＳ電流は、１０％低下する。この小さな初期減衰は、連続モニタリングセンサのための短いウォームアップ時間につながることになる。
【0042】
インビトロ感度とインビボ感度との間に一対一の相関性があることについての不確定性を仮定すると、統一された「変換関数」をセンサ応答の広範囲のデータに適用し、その後、「接続関数」又は統一較正を適用して、グルコース誤差を狭い変動幅に低減することによる、インビトログルコースからインビボグルコースへの接続を行う方法が、本明細書に開示されている。この統一された変換関数は、生又は「初期」のグルコース値Ｇ生＝ｆ（信号）を計算し、ここで、信号は、測定された電流信号（又は１つ以上の測定された信号から導出されたパラメータ）であり、ｆは、線形又は非線形の関数であり得る。変換関数ｆが非線形である場合、感度又は応答勾配は、（以下に説明されるように）適用されない。
【0043】
その最も単純な形態では、統一された変換関数は、測定された電流信号と、インビトロ試験データから取得された基準グルコースレベルとの間の線形関係であり得る。例えば、統一された変換関数は、グルコース信号（例えば、Ｉｗ－Ｉｂ、ｉ４３又は別のＰＰＭ電流信号）、勾配と、基準グルコースＧ基準との間に、下記のような線形関係があり得、
信号＝勾配＊Ｇ基準
その結果、下記であり、
Ｇ基準＝信号／勾配
ここで、勾配は、複合勾配（勾配複合）を表し、以下に説明される、統一された複合勾配とも称される。次いで、上記の関係は、ＣＧＭ中に、初期又は生のグルコースＧ生を、下記のように、計算するために使用され得る。
Ｇ生＝信号／勾配複合
信号＝勾配＊Ｇ基準
その結果、下記であり、
Ｇ基準＝信号／勾配
ここで、勾配は、複合勾配（勾配複合）を表し、以下に説明される、統一された複合勾配とも称される。次いで、上記の関係は、ＣＧＭ中に、初期又は生のグルコースＧ生を、下記のように、計算するために使用され得る。
Ｇ生＝信号／勾配複合
【0044】
上述のように、ＰＰＭ電流信号は、干渉効果に対する感度が低く、より低いウォームアップ感度を提示し得る。このため、本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、統一された複合勾配は、ｉ４３又は別の好適なＰＰＭ電流信号などのＰＰＭ電流信号から判定され得る。例えば、図４Ｃは、本明細書に提供された実施形態による、１０個の異なるセンサを使用したインビトロ線形性試験のｉ４３電流対基準グルコースを示している。各センサには、１５日の長期試験において、５０、１００、２００、３００、４５０ｍｇ／ｄＬグルコースの３～６回の線形性試験がある。このデータから、例えば、変換関数が、線形回帰を使用して開発され得る。図４Ｃのデータに線形回帰をフィッティングさせると、ｉ４３＝０．０８０１＊Ｇｒｅｆ＋１２．７１３が得られる。これに基づき、ｉ４３＝０．０８０５＊Ｇｒｅｆ＋１２の関係を用いて、変換関数Ｇ＿ｒａｗ＝（ｉ４３－１２）／０．０８０５を得る。他の関係が使用され得る。一次データ（ｉ１０）のＩｗ－Ｉｂの同等の形態が使用され得ることに留意されたい。しかしながら、ｉ４３は、他の干渉種からの干渉効果に比較的無関係であるため、この例では、バックグラウンド減算は使用されない。
【0045】
いくつかの実施形態では、線形変換関数を使用するのではなく、（例えば、センサの様々な応答をより良好にフィッティングさせるために）多項式などの非線形変換関数が用いられ得る。
【0046】
上記の例では、この例における統一された複合勾配は、０．０８０５である。この複合勾配は、図４Ｃに示されているように、データ母集団の中心の観点から事前に選択されているが、センサの製造仕様毎に応答母集団全体の細分化にも関連し得る。Ｇ生を計算するための統一された複合勾配は、センサ毎にグルコースを計算するための、一対一に対応する勾配が存在せず、かつ１５日モニタリング中にその後の応答についての、個々の勾配も存在しないときに、％バイアス値をより多く散在する。しかしながら、接続関数が個々の誤差（％バイアス＝１００％＊ΔＧ／Ｇ＝１００％＊（Ｇ生－Ｇ基準）／Ｇ基準）に適用されてグルコースの狭い変動幅を取得する場合、単一変換が、インビボへのインビトロ接続を、較正のない単純な問題にする。この接続関数は、ΔＧ／Ｇ生値に基づいて、ＰＰＭパラメータから導出される。Ｇ生データから誤差変動幅をそのように狭くすることによって、その接続関数は、較正なしの、インビトロからインビボへの接続を行う接続関数と称され、センサの全ての応答を、誤差の狭い変動幅に収容することを意味する。
【0047】
接続関数は、その接続関数が予測インビボグルコース値を、較正なしの誤差の狭い変動幅に提供する場合、インビトログルコースからインビボグルコースへの広範囲な接続であると言われている。この文脈では、インビトロ感度及びインビボ感度について、一対一に対応する関係を確立することを追求してはいない。逆に、接続関数は、センサがグルコースに応答する限り、感度範囲内のセンサからのグルコース値を提供することになる。その応答は、線形又は非線形であり得る。
【0048】
ＰＰＭ電流からのＣＧＭセンサに関する豊富な情報を利用すると、この関数は、ＰＰＭ電流及び関連するパラメータから導出される。周期的なサイクルにおける各応答データポイントが複合変換関数によってグルコース値Ｇ生に変換されると、誤差、又はその誤差に関連付けられた％バイアスΔＧ／Ｇ生＝（Ｇ生－Ｇ基準）／Ｇ基準が存在する。Ｇ接続＝Ｇ基準を設定することによって、Ｇ接続＝Ｇ生／（１＋ΔＧ／Ｇ生）＝Ｇ生／（１＋接続関数）となり、ここで、接続関数＝ΔＧ／Ｇ生＝ｆ（ＰＰＭパラメータ）である。接続関数を導出するための１つの方法は、相対誤差ΔＧ／Ｇ生を、多変量回帰、及びＰＰＭパラメータからの入力パラメータの目標として設定することによるものである。
【0049】
追加のＰＰＭパラメータは、正規化されたＰＰＭ電流ｎｉ１１＝ｉ１１／ｉ１０、ｎｉ１２＝ｉ１２／ｉ１０、…、ｎｉ６３＝ｉ６３／ｉ１０、相対差ｄ１１＝（ｉ１１－ｉ１２）／ｉ１０、ｄ１２＝（ｉ１２－ｉ１３）／ｉ１０、ｄ２１＝（ｉ２１－ｉ２２）／ｉ１０、ｄ２２＝（ｉ２２－ｉ２３）／ｉ１０、…、ｄ６１＝（ｉ６１－ｉ６２）／ｉ１０、及びｄ６２＝（ｉ６２－ｉ６３）／ｉ１０、各ＰＰＭ電位ステップの平均電流ａｖ１＝（ｉ１１＋ｉ１２＋ｉ１３）／３、ａｖ２＝（ｉ２１＋ｉ２２＋ｉ２３）／３、…、並びにそれらの比ａｖ１２＝ａｖ１／ａｖ２などを含み得る。
【0050】
要約すると、いくつかの実施形態では、ｉ４３は、生電流信号を、生又は初期グルコース値Ｇ生に変換するために、変換関数の一部として使用され得る。例えば、Ｇ生は、以下のように計算され得る。
Ｇ生＝（ｉ４３－１２．０）／０．０８０５
Ｇ生とｉ４３（又は他のＰＰＭ電流信号）との間の他の関係が使用され得る。
Ｇ生＝（ｉ４３－１２．０）／０．０８０５
Ｇ生とｉ４３（又は他のＰＰＭ電流信号）との間の他の関係が使用され得る。
【0051】
Ｇ生がわかると、次いで接続関数は、補償された又は最終のグルコース信号又は濃度であるＧ複合を計算するために用いられ得る。例えば、接続関数は、ＳＳ信号（ｉ１０）及びＮＳＳ信号（ＰＰＭ信号）を入力パラメータとして、並びに相対誤差ΔＧ／Ｇ生を多変量回帰の目標として使用して、インビトロデータから導出され得る。例示的な接続関数ＣＦは、以下に提供される。他の数及び／又は用語の種類が使用され得ることが理解されるであろう。
ＣＦ＝２４．５３１３５＋０．５１００３６＊ｎｉ５３－９．９０６３４＊Ｒ５３＋７．２２９６５＊ｚ４３－５．６０２４４２＊ｙ５１＋０．０４９３７２＊ＧＲ１＋０．１４３７６５＊ＧＲ３－４．８７５５２４＊Ｒ６１Ｒ５３－１９．９８９２５＊Ｒ６５Ｒ５２－８．５９２５５＊Ｒ５１Ｒ３２＋０．３４８５７７＊Ｒ５４Ｒ４１－０．４９７５８９＊Ｒ５４Ｒ４２－０．０８４６５＊ＧＲ６１Ｒ５３＋０．０１３７０２＊ＧＲ６３Ｒ５２－０．０２７００２３＊ＧＲ６４Ｒ４１－０．１１５２６７＊ＧＲ５１Ｒ５２＋０．０１８３７７＊ＧＲ５１Ｒ４３－０．０１９５８７＊ＧＲ５４Ｒ４３…－０．０３３９６３５＊Ｇｙ６１ｙ６５－０．１２３７０１＊Ｇｙ６１ｙ５２＋０．１２９３８８＊Ｇｙ６１ｙ４２＋０．０７９１１６＊Ｇｙ６３ｙ４２＋０．０５４６７３＊Ｇｙ６３ｙ３１－０．０３５９９＊Ｇｙ６５ｙ３２－０．００１９８３＊Ｇｙ５１ｙ４３－０．０４９４＊Ｇｙ３１ｙ３２＋５９．１５４６＊Ｒ６１ｚ３２＋１８．９４９３＊Ｒ６５ｚ５３－２２．５０２４＊Ｒ６５ｚ５４＋７８．２５９４＊Ｒ６５ｚ４２＋７．０２２６９２＊Ｒ５３ｚ４１＋１０．９０８８１＊Ｒ５３ｚ４２－８．２８０３２４＊Ｒ４１ｚ４２＋０．０７０２８４＊ＧＲ６５ｚ５３＋０．０７７７９７＊ＧＲ５１ｚ４２…－０．０２２６６４＊Ｇｚ６１ｙ５２＋０．０４８９６２＊Ｇｚ６３ｙ５４＋０．０１５３８８＊Ｇｚ６３ｙ４３－０．０２５８３５＊Ｇｚ６４ｙ３２－０．００２５３３＊Ｇｚ５１ｙ４３＋０．００４５５９＊Ｇｚ５３ｙ３２＋０．００２５４＊Ｇｚ５４ｙ４３－０．０００８８４＊Ｇｚ４１ｙ４３－１．１７１６４＊ｄ６１－０．００６５９９＊Ｇｄ３２＋０．００５６６９＊Ｇｄ４１＋６．８４９７８６＊ｄ１１ｄ３１－０．９３９８８７＊ｄ２１ｄ５１－０．０７２７６９＊ｄ３１ｄ４２＋０．１６２１７６＊ｄ３２ｄ６１－３．７１４０４３＊ｄ４２ｄ５１…。
ＣＦ＝２４．５３１３５＋０．５１００３６＊ｎｉ５３－９．９０６３４＊Ｒ５３＋７．２２９６５＊ｚ４３－５．６０２４４２＊ｙ５１＋０．０４９３７２＊ＧＲ１＋０．１４３７６５＊ＧＲ３－４．８７５５２４＊Ｒ６１Ｒ５３－１９．９８９２５＊Ｒ６５Ｒ５２－８．５９２５５＊Ｒ５１Ｒ３２＋０．３４８５７７＊Ｒ５４Ｒ４１－０．４９７５８９＊Ｒ５４Ｒ４２－０．０８４６５＊ＧＲ６１Ｒ５３＋０．０１３７０２＊ＧＲ６３Ｒ５２－０．０２７００２３＊ＧＲ６４Ｒ４１－０．１１５２６７＊ＧＲ５１Ｒ５２＋０．０１８３７７＊ＧＲ５１Ｒ４３－０．０１９５８７＊ＧＲ５４Ｒ４３…－０．０３３９６３５＊Ｇｙ６１ｙ６５－０．１２３７０１＊Ｇｙ６１ｙ５２＋０．１２９３８８＊Ｇｙ６１ｙ４２＋０．０７９１１６＊Ｇｙ６３ｙ４２＋０．０５４６７３＊Ｇｙ６３ｙ３１－０．０３５９９＊Ｇｙ６５ｙ３２－０．００１９８３＊Ｇｙ５１ｙ４３－０．０４９４＊Ｇｙ３１ｙ３２＋５９．１５４６＊Ｒ６１ｚ３２＋１８．９４９３＊Ｒ６５ｚ５３－２２．５０２４＊Ｒ６５ｚ５４＋７８．２５９４＊Ｒ６５ｚ４２＋７．０２２６９２＊Ｒ５３ｚ４１＋１０．９０８８１＊Ｒ５３ｚ４２－８．２８０３２４＊Ｒ４１ｚ４２＋０．０７０２８４＊ＧＲ６５ｚ５３＋０．０７７７９７＊ＧＲ５１ｚ４２…－０．０２２６６４＊Ｇｚ６１ｙ５２＋０．０４８９６２＊Ｇｚ６３ｙ５４＋０．０１５３８８＊Ｇｚ６３ｙ４３－０．０２５８３５＊Ｇｚ６４ｙ３２－０．００２５３３＊Ｇｚ５１ｙ４３＋０．００４５５９＊Ｇｚ５３ｙ３２＋０．００２５４＊Ｇｚ５４ｙ４３－０．０００８８４＊Ｇｚ４１ｙ４３－１．１７１６４＊ｄ６１－０．００６５９９＊Ｇｄ３２＋０．００５６６９＊Ｇｄ４１＋６．８４９７８６＊ｄ１１ｄ３１－０．９３９８８７＊ｄ２１ｄ５１－０．０７２７６９＊ｄ３１ｄ４２＋０．１６２１７６＊ｄ３２ｄ６１－３．７１４０４３＊ｄ４２ｄ５１…。
【0052】
接続関数ＣＦの入力パラメータは、例えば、以下のような型であり得る。
【0053】
プロービング電流：プロービング電位変調電流ｉ１１、ｉ１２、ｉ１３、…、ｉ６１、ｉ６２、ｉ６３であり、ここで、イクシ（ｉｘｙ）フォーマットの第１の桁（ｘ）は、電位ステップを示すのに対し、第２の桁（ｙ）は、どの電流測定が電位ステップ（例えば、第１、第２、又は第３の測定）の印加後に行われたかを示す。
【0054】
Ｒパラメータ：これらの比は、終了ｐｐｍ電流が１つの電位ステップ内の第１のｐｐｍ電流で除算されることによって計算される。例えば、Ｒ１＝ｉ１３／ｉ１１、Ｒ２＝ｉ２３／ｉ２１、Ｒ３＝ｉ３３／ｉ３１、Ｒ４＝ｉ４３／ｉ４１、Ｒ５＝ｉ５３／ｉ５１、及びＲ６＝ｉ６３／ｉ６１である。
【0055】
Ｘ型パラメータ：この型のパラメータの一般的なフォーマットは、後の電位ステップの終了ｐｐｍ電流を、前の電位ステップの終了ｐｐｍ電流で除算した値で与えられる。例えば、パラメータｘ６１は、ｉ６３／ｉ１３によって判定され、ｉ６３は、ステップ毎に３つの記録された電流におけるステップ６の終了ｐｐｍ電流であり、ｉ１３は、ステップ１の終了ｐｐｍ電流である。更に、ｘ６１＝ｉ６３／ｉ１３、ｘ６２＝ｉ６３／ｉ２３、ｘ６３＝ｉ６３／ｉ３３、ｘ６４＝ｉ６３／ｉ４３、ｘ６５＝ｉ６３／ｉ５３、ｘ５１＝ｉ５３／ｉ１３、ｘ５２＝ｉ５３／ｉ２３、ｘ５３＝ｉ５３／ｉ３３、ｘ５４＝ｉ５３／ｉ４３、ｘ４１＝ｉ４３／ｉ１３、ｘ４２＝ｉ４３／ｉ２３、ｘ４３＝ｉ４３／ｉ３３、ｘ３１＝ｉ３３／ｉ１３、ｘ３２＝ｉ３３／ｉ２３、及びｘ２１＝ｉ２３／ｉ１３である。
【0056】
Ｙ型パラメータ：この型のパラメータの一般的なフォーマットは、後の電位ステップの終了ｐｐｍ電流を、前の電位ステップの最初のｐｐｍ電流で除算したものによって与えられる。例えば、パラメータｙ６１は、ｉ６３／ｉ１１によって判定され、ここで、ｉ６３は、ステップ毎に３つの記録された電流における、ステップ６の終了ｐｐｍ電流であり、ｉ１１は、ステップ１の最初のｐｐｍ電流である。更に、ｙ６１＝ｉ６３／ｉ１１、ｙ６２＝ｉ６３／ｉ２１、ｙ６３＝ｉ６３／ｉ３１、ｙ６４＝ｉ６３／ｉ４１、ｙ６５＝ｉ６３／ｉ５１、ｙ５１＝ｉ５３／ｉ１１、ｙ５２＝ｉ５３／ｉ２１、ｙ５３＝ｉ５３／ｉ３１、ｙ５４＝ｉ５３／ｉ４１、ｙ４１＝ｉ４３／ｉ１１、ｙ４２＝ｉ４３／ｉ２１、ｙ４３＝ｉ４３／ｉ３１、ｙ３１＝ｉ３３／ｉ１１、ｙ３２＝ｉ３３／ｉ２１、及びｙ２１＝ｉ２３／ｉ１１である。
【0057】
Ｚ型パラメータ：この型のパラメータの一般的なフォーマットは、後の電位ステップの第１のｐｐｍ電流を、前の電位ステップの終了ｐｐｍ電流で除算したものによって与えられる。例えば、パラメータｚ６１は、ｉ６１／ｉ１３によって判定され、ｉ６１は、ステップ毎に３つの記録された電流におけるステップ６の最初のｐｐｍ電流であり、ｉ１３は、ステップ１の終了ｐｐｍ電流である。更に、ｚ６１＝ｉ６１／ｉ１３、ｚ６２＝ｉ６１／ｉ２３、ｚ６３＝ｉ６１／ｉ３３、ｚ６４＝ｉ６１／ｉ４３、ｚ６５＝ｉ６１／ｉ５３、ｚ５１＝ｉ５１／ｉ１３、ｚ５２＝ｉ５１／ｉ２３、ｚ５３＝ｉ５１／ｉ３３、ｚ５４＝ｉ５１／ｉ４３、ｚ４１＝ｉ４１／ｉ１３、ｚ４２＝ｉ４１／ｉ２３、ｚ４３＝ｉ４１／ｉ３３、ｚ３１＝ｉ３１／ｉ１３、ｚ３２＝ｉ３１／ｉ２３、及びｚ２１＝ｉ２１／ｉ１３である。
【0058】
追加の用語は、正規化された電流：ｎｉ１１＝ｉ１１／ｉ１０、ｎｉ１２＝ｉ１２／ｉ１０、…、相対差：ｄ１１＝（ｉ１１－ｉ１２）／ｉ１０、ｄ１２＝（ｉ１２－ｉ１３）／ｉ１０…、各ＰＰＭ電位ステップの平均電流ａｖ１＝（ｉ１１＋ｉ１２＋ｉ１３）／３、ａｖ２＝（ｉ２１＋ｉ２２＋ｉ２３）／３、…、及び平均電流比ａｖ１２＝ａｖ１／ａｖ２、ａｖ２３＝ａｖ２／ａｖ３、…を含む。他の諸々の用語は、ＧＲ１＝Ｇ生＊Ｒ１、Ｇｚ６１＝Ｇ生＊ｚ６１、Ｇｙ５２＝Ｇ生＊ｙ５２、…、Ｒ６３Ｒ５１＝Ｒ６３／Ｒ５１、Ｒ６４Ｒ４３＝Ｒ６４／Ｒ４３、…、ｚ６４ｚ４２＝ｚ６４／ｚ４２、ｚ６５ｚ４３＝ｚ６５／ｚ４３、…、ｄ１１ｄ３１＝ｄ１１／ｄ３１、ｄ１２ｄ３２＝ｄ１２／ｄ３２、…、Ｇｚ６１ｙ５２＝Ｇ＊ｚ６１／ｙ５２…を含む。
【0059】
同等又は同様の情報を運ぶｐｐｍ電流差若しくは相対差、又は中間ｐｐｍ電流の比などの他の型のパラメータも使用され得る。
【0060】
したがって、ＮＳＳ電流ｉ４３は、生のグルコース分析物濃度を示すために使用することができ、接続関数は、ｉ４３から生のグルコース分析物濃度とともに使用して、インビトロからインビボグルコースに接続し得る。Ｇ生への変換関数、及びＧ複合への接続関数による補償の結果が、表１にまとめられており、この表は、ＳＳ信号及びＮＳＳ信号の両方が最終分析物濃度の狭い誤差変動幅に同等に収束することを示している。それらの結果は、ｉ４３が信号の示す分析物として使用され得、かつ接続関数によってグルコース値の狭い変動幅に対して広範囲の散在応答を収束させることが可能であることを示している。
【表1】
【0061】
一実施形態では、接続関数は、Ｇ接続＝Ｇ生／（１＋接続関数）によって提供され、ここで、接続関数＝ｆ（ＰＰＭパラメータ）は、多変量回帰によって導出され、その結果、勾配複合などの複合変換関数から導出された誤差は、減少／最小化されて、グルコース値を誤差の狭い変動幅内に生成する。別の実施形態では、接続関数は、Ｇ基準を、ＰＰＭ入力パラメータからの多変量回帰を有する回帰目標として設定することによって、単なる予測計算式である。
【0062】
いくつかの実施形態では、ＰＰＭサイクル又はシーケンスは、一次データサイクルのせいぜい半分の時間（例えば、３～５分）をかけて、次の一次データポイントが記録される前に、定常状態条件のための、動作電極への定電圧印加が再開されるのに十分な時間を可能にするように設計される。いくつかの実施形態では、ＰＰＭサイクルは、約１～９０秒程度、又は規則的な１８０秒の一次データサイクルのせいぜい５０％であり得る。
【0063】
１つ以上の実施形態では、ＰＰＭサイクルは、約１０～４０秒であり得、かつ／又は媒介物質の酸化還元平坦域の周りに、２つ以上の変調電位ステップを含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＰＭシーケンスは、規則的な一次データポイントサイクルの１０～２０％程度であり得る。例えば、規則的な一次データポイントサイクルが１８０秒（３分）である場合、３６秒のＰＰＭサイクルは、一次データポイントサイクルの２０％である。一次データサイクルの残り時間は、定常状態条件が定印加電圧で再開することを可能にする。ＰＰＭサイクルの電位ステップについて、連続時間は、一時的なものであり、その結果、これらの電位ステップによって作られる測定可能種の境界条件は、非定常状態である。したがって、各電位ステップは、いくつかの実施形態では、１～１５秒程度であり、他の実施形態では、約３～１０秒であり、更に他の実施形態では、約４～６秒であり得る。
【0064】
いくつかの実施形態では、プロービング電位変調は、非拡散律速酸化還元条件の電位領域、又は媒介物質の動力学領域にステップ化され得る（出力電流が印加電圧に依存し、より高い印加電圧が電極からより高い出力電流を生成することを意味する）。例えば、図２ＤのＥ２及びＥ３（図２Ｂのステップ２及び３）は、電極から非定常状態の出力電流を生成する、媒介物質の動力学領域における２つの電位ステップである。電位ステップが逆転すると、同じ大きさの印加電圧Ｅ２及びＥ１は、再開されて、電極から非定常状態の出力電流をプロービングする。
【0065】
非定常状態条件に付随する異なる実施形態が用いられ得る。例えば、非定常状態条件はまた、目標電位Ｅ２に直接進み、開始電位Ｅ１に復帰する、１つのステップによってプロービングされ得、これは、異なる非定常状態条件を有する動力学領域での異なる電位Ｅ３に直接進み、次いで、開始電位Ｅ１に直接復帰する、第２のプロービング電位ステップに続く。その意図は、印加電位を変調して、電極表面における測定可能種のための定常状態及び非定常状態条件の交番を作り出し、それによって、非定常状態からの信号が、分析物濃度を判定するために使用され得ることである。
【0066】
図５Ａは、本明細書に提供された実施形態による、例示的なＣＧＭデバイス５００のハイレベルブロック図を例解している。図５Ａには示されていないが、様々な電子部品及び／又は回路が、バッテリーなどに限定されない電源に結合するように構成されていることを理解されたい。ＣＧＭデバイス５００は、ＣＧＭセンサ５０４に結合するよう構成され得る、バイアス回路５０２を含む。バイアス回路５０２は、連続ＤＣバイアスなどのバイアス電圧を、ＣＧＭセンサ５０４を通して分析物含有流体に印加するように構成され得る。この例示の実施形態では、分析物含有流体は、ヒト間質液であり得、バイアス電圧は、ＣＧＭセンサ５０４の１つ以上の電極５０５（例えば、動作電極、バックグラウンド電極など）に印加され得る。
【0067】
バイアス回路５０２はまた、図２Ｂ又は別のＰＰＭシーケンスに示されているように、ＰＰＭシーケンスをＣＧＭセンサ５０４に印加するように構成され得る。例えば、ＰＰＭシーケンスは、初期及び／又は中間期に印加され得るか、又は各一次データポイントについて印加され得る。ＰＰＭシーケンスは、例えば、一次データポイントの測定の前、後、又は前後に印加され得る。
【0068】
いくつかの実施形態では、ＣＧＭセンサ５０４は、２つの電極を含み得、バイアス電圧及びプロービング電位変調は、一対の電極間に印加され得る。このような場合、電流は、ＣＧＭセンサ５０４を通して測定され得る。他の実施形態では、ＣＧＭセンサ５０４は、動作電極、カウンター電極、及び基準電極などの３つの電極を含み得る。このような場合、バイアス電圧及びプロービング電位変調は、動作電極と基準電極との間に印加され得、電流は、例えば、動作電極を通して測定され得る。ＣＧＭセンサ５０４は、還元酸化反応においてグルコース含有溶液と反応する化学物質を含み、電荷担体の濃度及びＣＧＭセンサ５０４の時間依存性インピーダンスに影響を与える。例示の化学物質としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、又はこれに類するものが含まれる。いくつかの実施形態では、フェリシアニド又はフェロセンなどのメディエーターが用いられ得る。
【0069】
バイアス回路５０２によって生成及び／又は印加される連続バイアス電圧は、例えば、基準電極に対して約０．１～１ボルトの範囲であり得る。他のバイアス電圧が使用され得る。例示的なＰＰＭ値は、以前に説明されている。
【0070】
ＰＰＭ電流、並びにＰＰＭ及び一定のバイアス電圧に応答する、分析物含有流体中のＣＧＭセンサ５０４を通る非ＰＰＭ（ＮＰＰＭ）電流は、ＣＧＭセンサ５０４から電流測定（Ｉ測定）回路５０６（電流検知回路とも称される）に運ばれ得る。電流測定回路５０６は、（例えば、好適な電流電圧変換器（ＣＶＣ）を使用して）ＣＧＭセンサ５０４から伝達される電流の大きさを示す大きさを有する電流測定信号を検知及び／又は記録するように構成され得る。いくつかの実施形態では、電流測定回路５０６は、既知の名目値及び既知の名目精度（例えば、いくつかの実施形態では、０．１％～５％、又は更に０．１％未満）を有する抵抗器を含み得、これを通して、ＣＧＭセンサ５０４から伝達される電流が通過する。電流測定回路５０６の抵抗器にわたって発生する電圧は、電流の大きさを表し、電流測定信号（又は未加工のグルコース信号ＳｉｇｎａｌＲａｗ）と称され得る。
【0071】
いくつかの実施形態では、サンプル回路５０８は、電流測定回路５０６に結合され得、電流測定信号をサンプリングするように構成され得る。サンプル回路５０８は、電流測定信号（例えば、デジタル化されたグルコース信号）を表すデジタル化された時間領域サンプルデータを生成し得る。例えば、サンプル回路５０８は、アナログ信号である電流測定信号を受信し、所望のビット数を出力として有するデジタル信号に変換するように構成されている、任意の好適なＡ／Ｄ変換器回路であり得る。サンプル回路５０８によって出力されるビット数は、いくつかの実施形態では、１６ビットであり得るが、他の実施形態では、より多い又はより少ないビットが使用され得る。いくつかの実施形態では、サンプル回路５０８は、毎秒約１０サンプル～毎秒１０００サンプルの範囲内のサンプリング速度で、電流測定信号をサンプリングし得る。より速い又はより遅いサンプリング速度を使用し得る。例えば、約１０ｋＨｚ～１００ｋＨｚなどのサンプリング速度を使用して、ダウンサンプリングし、信号対雑音比を更に低減し得る。任意の好適なサンプリング回路が用いられ得る。
【0072】
更に図５Ａを参照すると、プロセッサ５１０は、サンプル回路５０８に結合され得、メモリ５１２に更に結合され得る。いくつかの実施形態では、プロセッサ５１０及びサンプル回路５０８は、有線経路を介して（例えば、シリアル接続又は並列接続を介して）互いに直接的に通信するように構成されている。他の実施形態では、プロセッサ５１０とサンプル回路５０８との結合は、メモリ５１２によるものであり得る。この配置では、サンプル回路５０８は、メモリ５１２にデジタルデータを書き込み、プロセッサ５１０は、メモリ５１２からデジタルデータを読み取る。
【0073】
メモリ５１２は、一次データポイント（ＮＰＰＭ電流）及びＰＰＭ電流（電流測定回路５０６及び／又はサンプル回路５０８からの）に基づいて、グルコース値を判定する際に使用するための、１つ以上の接続関数など、１つ以上の予測計算式５１４を、その中に記憶していることがある。例えば、いくつかの実施形態では、２つ以上の予測計算式が、それぞれ、ＣＧＭ収集データの異なるセグメント（時間期間）とともに使用するために、メモリ５１２に記憶され得る。いくつかの実施形態では、メモリ５１２は、基準センサに印加された定電圧電位の印加によって生成された一次電流信号に基づく予測計算式（例えば、接続関数）、及び一次電流信号測定の間に印加されたＰＰＭシーケンスの印加によって生成された複数のＰＰＭ電流信号を含み得る。
【0074】
追加的又は代替的に、メモリ５１２は、前述のように、その場での較正中に使用するためのＰＰＭ電流に基づいて計算された較正インデックスをそこで記憶していることがある。
【0075】
メモリ５１２はまた、複数の命令をその中に記憶し得る。様々な実施形態では、プロセッサ５１０は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、組み込みマイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、マイクロコントローラとして動作するよう構成されているフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、又はこれに類するものなどの計算リソースであり得るが、それに限定されない。
【0076】
いくつかの実施形態では、メモリ５１２に記憶された複数の命令は、プロセッサ５１０によって実行されたときに、プロセッサ５１０に、（ａ）ＣＧＭデバイス５００に、（バイアス回路５０２、ＣＧＭセンサ５０４、電流測定回路５０６、及び／又はサンプル回路５０８を介して）間質液からの電流信号（例えば、一次電流信号及びＰＰＭ電流信号）を測定させること、（ｂ）メモリ５１２に電流信号を記憶すること、（ｃ）ＰＰＭシーケンス内の異なるパルス、電圧ステップ、又は他の電圧変化からの電流の比（及び／若しくは他の関係性）などの予測計算式（例えば、変換関数及び／若しくは接続関数）パラメータを計算すること、（ｄ）計算された予測計算式（例えば、変換関数及び／若しくは接続関数）パラメータを用いて、予測計算式（例えば、変換関数及び／若しくは接続関数）を使用して、グルコース値（例えば、濃度）を計算すること、並びに／又は（ｅ）グルコース値をユーザに伝達すること、を行わせる命令を含み得る。
【0077】
メモリ５１２は、限定されるものではないが、揮発性メモリ及び／又は不揮発性メモリのうちの１つ以上などの、任意の好適なタイプのメモリであり得る。揮発性メモリは、静的ランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、又は動的ランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）を含み得るが、それに限定されない。不揮発性メモリは、限定されるものではないが、電気的にプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的に消去可能なプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ（例えば、ＮＯＲ構成若しくはＮＡＮＤ構成のいずれかで、及び／又は積み重ね若しくは平面配置のいずれかで、及び／又はシングルレベルセル（ＳＬＣ）、マルチレベルセル（ＭＬＣ）、若しくはＳＬＣ／ＭＬＣの組み合わせの配置のいずれかでのタイプのＥＥＰＲＯＭ）、抵抗メモリ、フィラメント状メモリ、金属酸化物メモリ、相変化メモリ（例えば、カルコゲニドメモリ）、又は磁気メモリを含み得る。メモリ５１２は、例えば、単一のチップとして、又は複数のチップとしてパッケージ化され得る。いくつかの実施形態では、メモリ５１２は、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）などの集積回路に、１つ以上の他の回路とともに埋め込まれ得る。
【0078】
上述のように、メモリ５１２は、プロセッサ５１０によって実行されたときに、プロセッサ５１０に、記憶された複数の命令のうちの１つ以上によって指定される様々な操作を実施させる、そのメモリに記憶された複数の命令を有し得る。メモリ５１２は、複数の命令のうちの１つ以上の命令の実行に応答して、プロセッサ５１０による読み取り又は書き込み処理に使用され得る、１つ以上の「スクラッチパッド」記憶領域のために予約された部分を更に有し得る。
【0079】
図５Ａの実施形態では、バイアス回路５０２、ＣＧＭセンサ５０４、電流測定回路５０６、サンプル回路５０８、プロセッサ５１０、及び、予測計算式５１４を含むメモリ５１２は、ＣＧＭデバイス５００のウェアラブルセンサ部分５１６内に配設され得る。いくつかの実施形態では、ウェアラブルセンサ部分５１６は、グルコース濃度情報などの情報を表示するための（例えば、外部機器を使用しないで）ディスプレイ５１７を含み得る。ディスプレイ５１７は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイ、又は有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイなどであるがこれに限定されない、任意の好適なタイプの人感性ディスプレイであり得る。
【0080】
更に図５Ａを参照すると、ＣＧＭデバイス５００は、ポータブルユーザデバイス部分５１８を更に含み得る。プロセッサ５２０及びディスプレイ５２２は、ポータブルユーザデバイス部分５１８内に配設され得る。ディスプレイ５２２は、プロセッサ５２０に結合され得る。プロセッサ５２０は、ディスプレイ５２２によって示されるテキスト又は画像を制御し得る。ウェアラブルセンサ部分５１６及びポータブルユーザデバイス部分５１８は、通信可能に結合され得る。いくつかの実施形態では、ウェアラブルセンサ部分５１６及びポータブルユーザデバイス部分５１８の通信結合は、例えば、ウェアラブルセンサ部分５１６の送信／受信回路ＴｘＲｘ５２４ａ、及びポータブルユーザデバイス５１８の送信／受信回路ＴｘＲｘ５２４ｂなどの送信機回路及び／又は受信機回路を介した無線通信によるものであり得る。このような無線通信は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）通信プロトコルなどの標準ベースの通信プロトコルを含むが、これに限定されない、任意の好適な手段によるものであり得る。様々な実施形態では、ウェアラブルセンサ部分５１６とポータブルユーザデバイス部分５１８との間の無線通信は、代替的に、近距離通信（ＮＦＣ）、無線周波数（ＲＦ）通信、赤外線（ＩＲ）通信、又は光通信によるものであり得る。いくつかの実施形態では、ウェアラブルセンサ部分５１６、及びポータブルユーザデバイス部分５１８は、１つ以上のワイヤによって接続され得る。
【0081】
ディスプレイ５２２は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイ、又は有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイなどであるがこれに限定されない、任意の好適なタイプの人感性ディスプレイであり得る。
【0082】
ここで、図５Ｂを参照すると、図５Ａに例示されている実施形態と同様であるが、構成要素の異なる分割を有する、例示的なＣＧＭデバイス５５０が例解されている。ＣＧＭデバイス５５０では、ウェアラブルセンサ部分５１６は、ＣＧＭセンサ５０４に結合されたバイアス回路５０２、及びＣＧＭセンサ５０４に結合された電流測定回路５０６を含む。ＣＧＭデバイス５５０のポータブルユーザデバイス部分５１８は、プロセッサ５２０に結合されたサンプル回路５０８、及びプロセッサ５２０に結合されたディスプレイ５２２を含む。プロセッサ５２０は、メモリ５１２に更に結合され、そのメモリは、そのメモリに記憶される予測計算式５１４を有し得る。いくつかの実施形態では、ＣＧＭデバイス５５０内のプロセッサ５２０はまた、例えば、図５ＡのＣＧＭデバイス５００のプロセッサ５１０によって実行される先で説明される関数を実行し得る。ＣＧＭデバイス５５０のウェアラブルセンサ部分５１６は、サンプル回路５０８、プロセッサ５１０、メモリ５１２などがその中に含まれていないため、図５ＡのＣＧＭデバイス５００よりも小さく、かつより軽く、したがって、より低侵襲であり得る。他の構成要素の構成が用いられ得る。例えば、図５ＢのＣＧＭデバイス５５０に対する変形例として、サンプル回路５０８は、（ポータブルユーザデバイス５１８が、ウェアラブルセンサ部分５１６からデジタル化グルコース信号を受信するように）ウェアラブルセンサ部分５１６上に依然として残り得る。
【0083】
図６は、本明細書に提供された実施形態による、例示的なグルコースセンサ５０４の側面概略図である。いくつかの実施形態では、グルコースセンサ５０４は、動作電極６０２、基準電極６０４、カウンター電極６０６、及びバックグラウンド電極６０８を含み得る。動作電極は、還元酸化反応（電荷担体の濃度、及びＣＧＭセンサ５０４の時間依存性インピーダンスに影響を与える）において、グルコース含有溶液と反応する化学物質でコーティングされた導電層を含み得る。いくつかの実施形態では、動作電極は、白金又は表面粗化白金から形成され得る。他の動作電極材料が使用され得る。動作電極６０２の例示の化学触媒（例えば、酵素）としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、又はこれに類するものが含まれる。酵素成分は、例えば、グルタルアルデヒドなどの架橋剤によって電極表面上に固定され得る。外膜層を酵素層上に適用して、電極及び酵素層を含む全体的な内部成分を保護し得る。いくつかの実施形態では、フェリシアニド又はフェロセンなどのメディエーターが用いられ得る。他の化学触媒及び／又はメディエーターが用いられ得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、基準電極６０４は、Ａｇ／ＡｇＣｌから形成され得る。カウンター電極６０６及び／又はバックグラウンド電極６０８は、白金、金、パラジウム、又はこれに類するものなどの好適な導電体で形成し得る。他の材料は、基準電極、カウンター電極、及び／又はバックグラウンド電極に使用され得る。いくつかの実施形態では、バックグラウンド電極６０８は、動作電極６０２と同一であり得るが、化学触媒及び／又は媒介物質を含まない。カウンター電極６０６は、分離層６１０（例えば、ポリイミド又は別の好適な材料）によって他の電極から分離され得る。
【0085】
図７は、本明細書に提供された実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する例示的な方法７００を例解している。いくつかの実施形態では、ブロック７０２において、方法７００は、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイス（例えば、ＣＧＭデバイス５００）を提供することを含む。ブロック７０４において、方法７００は、定電圧電位（例えば、約０．５５ボルト、又は別の好適な電圧）をセンサに印加することを含む。ブロック７０６において、方法７００は、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、その測定された一次電流信号をメモリに記憶することを含む。ブロック７０８において、方法７００は、（例えば、図２Ｂ又は別の好適なＰＰＭシーケンスに示されているように）プロービング電位変調シーケンスをセンサに印加することを含む。ブロック７１０において、方法７００は、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、その測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することを含む。方法７００は、更に、ブロック７１２において、測定されたプロービング電位変調電流信号（例えば、ｉ４３又は別のＰＰＭ電流信号）に基づいて変換関数値を判定することと、ブロック７１４において、変換関数値（例えば、Ｇ生）に基づいて初期グルコース濃度を判定することと、ブロック７１６において、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて接続関数値を判定することと、ブロック７１８において、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて最終グルコース濃度（例えば、Ｇ複合）を判定することと、を含む。
【0086】
図８は、本明細書に提供された実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する、別の例示的な方法８００を例解している。いくつかの実施形態では、ブロック８０２において、方法８００は、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することを含む。ブロック８０４において、方法８００は、定電圧電位をセンサに印加することを含む。ブロック８０６において、方法８００は、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、その測定された一次電流信号をメモリに記憶することを含む。ブロック８０８において、方法８００は、プロービング電位変調シーケンスをセンサに印加することを含む。ブロック８１０において、方法８００は、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、その測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することを含む。ブロック８１２において、方法８００は、変換関数及び測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することを含む。ブロック８１４において、方法８００は、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することを含む。ブロック８１６において、方法８００は、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することを含む。
【0087】
いくつかの実施形態又はその部分は、非一時的命令を内部に記憶された機械可読媒体を含み得るコンピュータプログラム製品又はソフトウェアとして提供され得、それらは、１つ以上の実施形態によるコンピュータシステム、コントローラ、又は他の電子デバイスをプログラムするために使用され得る。
【0088】
本開示は、様々な修正及び代替的な形態の影響を受けやすいが、特定の方法及び装置の実施形態は、例として図面に示されており、本明細書で詳細に説明されている。しかしながら、本明細書に開示される特定の方法及び装置は、開示又は特許請求の範囲を限定することを意図しないことを理解されたい。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】