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特表2023-536189分析物濃度を判定するための、定常状態条件及び非定常状態条件の膜構造を備えたバイオセンサ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-23
(54)【発明の名称】分析物濃度を判定するための、定常状態条件及び非定常状態条件の膜構造を備えたバイオセンサ
(51)【国際特許分類】
A61B 5/1486 20060101AFI20230816BHJP
【ＦＩ】
A61B5/1486
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023507400
(86)(22)【出願日】2021-08-04
(85)【翻訳文提出日】2023-03-31
(86)【国際出願番号】 EP2021071744
(87)【国際公開番号】W WO2022029165
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】63/061,135
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,152
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,157
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/061,167
(32)【優先日】2020-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516106184
【氏名又は名称】アセンシア・ダイアベティス・ケア・ホールディングス・アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ホァン－ピン
【テーマコード（参考）】
4C038
【Ｆターム（参考）】
4C038KK10
4C038KL01
4C038KL09
4C038KX02
4C038KX04
4C038KY06
4C038KY08
(57)【要約】
バイオセンサシステムは、定常状態条件を確立し、定常状態条件と非定常状態条件との間で交番して、分析物濃度を判定するように構成される。バイオセンサシステムは、少なくとも１つの動作電極、及び１つのカウンタ電極を有する、電極システムを含む。動作電極は、分析物を測定可能種に変換するための分析物触媒層で覆われる。膜システムは、電極システムを取り囲み、かつ分析物透過膜を備える。膜は、膜の外側の分析物溶解度よりも低い分析物溶解度を有する分析物透過率を有する。膜は、膜内に測定可能種を捕捉して、分析物から生じる測定可能種の定常状態が電極表面の近傍に確立されるように構成される。バイアス回路は、電位変調シーケンスを動作電極に印加して、定常状態条件及び非定常状態条件の交番を分析物濃度判定のための電極システム内に引き起こすように構成される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
定常状態条件を確立し、前記定常状態条件と非定常状態条件との間で交番して、分析物濃度を判定するように構成されているバイオセンサシステムであって、少なくとも１つの動作電極及び１つのカウンタ電極を有する電極システムであって、前記動作電極が、分析物を前記動作電極及びその近傍において測定可能種に変換するための分析物触媒層で覆われている、電極システムと、
前記電極システムを取り囲み、かつ分析物透過膜を備える、膜システムであって、
前記分析物透過膜が、前記膜の外側の分析物溶解度よりも低い分析物溶解度を有する分析物透過率を有し、
前記膜は、前記膜内に測定可能種を捕捉して、前記分析物から生じる前記測定可能種の定常状態が前記電極表面の近傍に確立されるように構成されている、膜システムと、
プロービング電位変調シーケンスを前記動作電極に印加して、定常状態条件及び非定常状態条件の交番を分析物濃度判定のための前記電極システム内に引き起こすように構成されているバイアス回路と、
プロセッサと、
前記プロセッサに結合されているメモリと、を備え、
前記メモリが、前記メモリに記憶されたコンピュータプログラムコードを含み、前記コンピュータプログラムコードが、前記プロセッサによって実行されたときに、前記プロセッサに、
前記動作電極及びメモリを使用して、一次電流信号を測定及び記憶することと、
前記一次電流信号に関連付けられた複数のプロービング電位変調電流信号を測定及び記憶することと、
変換関数及び測定された電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、
前記一次電流信号及び複数の前記プロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、
前記初期グルコース濃度及び前記接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を行わせる、バイオセンサシステム。
【請求項2】
前記分析物透過膜が、５μｍ～１５μｍの範囲の乾燥厚さを有する、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項3】
前記分析物透過膜が、前記バイオセンサシステムのセンサの、皮膚への皮下挿入に応答して、３０μｍ～６０μｍの範囲の安定した厚さを有し、前記センサが、前記電極システムを備える、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項4】
前記分析物触媒層が、１μｍ～３μｍの範囲の乾燥厚さを有する、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項5】
前記分析物透過膜に対する前記分析物触媒層の厚さ比率が、前記バイオセンサシステムのセンサの、皮膚への皮下挿入に応答して、１：１０程度であり、前記センサが、前記電極システムを備える、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項6】
前記プロービング電位変調シーケンスが、一次データポイントサイクルの１０％～２０％の持続時間を有し、一次データポイントが、前記分析物濃度値を計算するために使用される電流信号の測定値を含み、前記電流信号の前記測定が、前記定常状態条件中に行われる、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項7】
前記一次データポイントサイクルが、３分～１５分の範囲である、請求項６に記載のバイオセンサシステム。
【請求項8】
前記プロービング電位変調シーケンスが、前記定常状態条件中に印加される定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、及び前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位を含む、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項9】
前記プロービング電位変調シーケンスが、前記定常状態条件中に印加される定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位、及び前記第４の電圧電位よりも大きい第５の電圧電位を含む、請求項１に記載のバイオセンサシステム。
【請求項10】
連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法であって、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイスを提供することであって、前記センサが、電極システム、及び前記電極システムを取り囲む膜システムを備え、前記膜システムが、前記膜の外側の分析物溶解度よりも低い分析物溶解度を有する分析物透過率を有する分析物透過膜を備える、提供することと、
前記センサに定電圧電位を印加することと、
前記定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、前記測定された一次電流信号を前記メモリに記憶することと、
前記センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、
前記プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号を前記メモリに記憶することと、
変換関数、及び測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、
前記一次電流信号及び複数の前記プロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、
前記初期グルコース濃度及び前記接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む、方法。
【請求項11】
前記動作電極にプロービング電位変調シーケンスを印加して、分析物濃度判定のための前記電極システム内に、定常状態条件及び非定常状態条件の交番を引き起こすように構成されたバイアス回路を前記ＣＧＭデバイスに提供することを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記電極システムが、少なくとも１つの動作電極及び１つのカウンタ電極を有し、前記動作電極及びその近傍において測定可能種に分析物を変換するための分析物触媒層で覆われている、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記分析物透過膜が、前記膜内に測定可能種を捕捉して、前記分析物から生じる前記測定可能種の定常状態が前記電極表面の近傍に確立されるように構成されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記分析物透過膜が、５μｍ～１５μｍの範囲の乾燥厚さを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項15】
前記分析物透過膜が、前記バイオセンサシステムのセンサの、皮膚への皮下挿入に応答して、３０μｍ～６０μｍの範囲の安定した厚さを有し、前記センサが、前記電極システムを備える、請求項１０に記載の方法。
【請求項16】
前記プロービング電位変調シーケンスを印加することが、前記定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、及び前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位を提供することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項17】
前記変換関数、及び測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて初期グルコース濃度を判定することが、変換関数、及び前記第１の電圧電位中に測定された、測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて、初期グルコース濃度を判定することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記変換関数、及び測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて初期グルコース濃度を判定することが、変換関数、及び前記第４の電圧電位中に測定された、測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて、初期グルコース濃度を判定することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記プロービング電位変調シーケンスを印加することが、前記定電圧電位よりも大きい第１の電圧電位、前記定電圧電位よりも小さい第２の電圧電位、前記第２の電圧電位よりも小さい第３の電圧電位、前記第３の電圧電位よりも大きい第４の電圧電位、及び前記第４の電圧電位よりも大きい第５の電圧電位を提供することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項20】
前記変換関数、及び測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて初期グルコース濃度を判定することが、変換関数、並びに前記第４及び第５の電圧電位中に測定された、測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて、初期グルコース濃度を判定することを含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月４日に出願された「ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＡＮＡＬＹＴＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＳＥＮＳＯＲ ＣＡＬＩＢＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴＳ ＢＹ Ａ ＣＯＮＮＥＣＴＩＯＮ ＦＵＮＣＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１３５号、２０２０年８月４日に出願された「ＮＯＮ－ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＧＬＵＣＯＳＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＢＹ ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１５２号、２０２０年８月４日に出願された「ＥＸＴＲＡＣＴＩＮＧ ＰＡＲＡＭＥＴＥＲＳ ＦＯＲ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１５７号、及び２０２０年８月４日に出願された「ＢＩＯＳＥＮＳＯＲ ＷＩＴＨ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＦＯＲ ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＡＮＤ ＮＯＮ－ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮＳ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１６７号、の利益を主張し、それらのそれぞれの開示は、全ての目的のために、その全体がこれによって参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年８月４日に出願された「ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＡＮＡＬＹＴＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＳＥＮＳＯＲ ＣＡＬＩＢＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴＳ ＢＹ Ａ ＣＯＮＮＥＣＴＩＯＮ ＦＵＮＣＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１３５号、２０２０年８月４日に出願された「ＮＯＮ－ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ ＦＯＲ ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＧＬＵＣＯＳＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＢＹ ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１５２号、２０２０年８月４日に出願された「ＥＸＴＲＡＣＴＩＮＧ ＰＡＲＡＭＥＴＥＲＳ ＦＯＲ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ ＤＥＴＥＲＭＩＮＡＴＩＯＮ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１５７号、及び２０２０年８月４日に出願された「ＢＩＯＳＥＮＳＯＲ ＷＩＴＨ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＦＯＲ ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＡＮＤ ＮＯＮ－ＳＴＥＡＤＹ－ＳＴＡＴＥ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ ＡＮＡＬＹＴＥ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮＳ」と題する米国仮特許出願第６３／０６１，１６７号、の利益を主張し、それらのそれぞれの開示は、全ての目的のために、その全体がこれによって参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、概して、体液中の分析物の連続的なセンサモニタリング（連続分析物モニタリング、連続分析物検知とも記載）に関し、より具体的には、連続的なグルコースのモニタリング（連続グルコースモニタリング、ＣＧＭとも記載）に関する。
【背景技術】
【0003】
例えば、ＣＧＭなどの、インビボ又はインビトロのサンプルにおける連続分析物検知は、医療デバイスの分野、より具体的には糖尿病療養において、日常的な検知動作になっている。例えば、指に針を刺して、血液サンプルを取得するなどの個別検知を用いて、全血サンプル内の分析物を測定するバイオセンサの場合、サンプルの温度、及び血液サンプルのヘマトクリットが、誤差の主な原因であり得る。しかしながら、連続インビボ検知動作で使用されるセンサなどの、比較的一定の温度を有する非全血環境において配備されるセンサの場合、他のセンサ誤差の原因が存在する場合がある。
【0004】
したがって、ＣＧＭセンサを用いてグルコース値を判定するための改善された装置及び方法が所望される。
【発明の概要】
【0005】
いくつかの実施形態では、バイオセンサシステムは、定常状態条件を確立し、定常状態条件と非定常状態条件との間で交番して、分析物濃度を判定するように構成される。本バイオセンサシステムは、少なくとも１つの動作電極及び１つのカウンタ電極を有する電極システムを含み、動作電極は、分析物を動作電極及びその近傍において測定可能種に変換するための分析物触媒層で覆われる。本バイオセンサシステムはまた、電極システムを取り囲み、かつ分析物透過膜を備える膜システムも含む。分析物透過膜は、膜の外側の分析物溶解度よりも低い分析物溶解度を有する分析物透過率を有する。膜は、膜内に測定可能種を捕捉して、分析物から生じる測定可能種の定常状態が電極表面の近傍に確立されるように構成される。本バイオセンサシステムは、電位（電圧、電圧電位とも記載）変調シーケンスを動作電極に印加して、定常状態条件及び非定常状態条件の交番を、分析物濃度判定のための電極システム内に引き起こすように構成されているバイアス回路を更に含む。本バイオセンサシステムは、プロセッサ、及びプロセッサに結合されたメモリを更に含む。メモリは、メモリに記憶されたコンピュータプログラムコードを含み、コンピュータプログラムコードは、プロセッサによって実行されたときに、プロセッサに、（ａ）動作電極及びメモリを使用して、一次電流信号（電流、信号とも記載）を測定及び記憶することと、（ｂ）一次電流信号に関連付けられた複数のプロービング電位変調電流信号を測定及び記憶することと、（ｃ）変換関数及び測定された電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、（ｄ）一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、（ｅ）初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を行わせる。
【0006】
いくつかの実施形態では、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）測定中にグルコース値を判定する方法は、ＣＧＭデバイスを提供することを含む。ＣＧＭデバイスは、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む。センサは、電極システム、及び電極システムを取り囲む膜システムを備え、膜システムは、膜の外側の分析物溶解度よりも低い分析物溶解度を有する分析物透過率を有する分析物透過膜を備える。本方法はまた、センサに定電圧電位を印加することと、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、測定された一次電流信号をメモリに記憶することと、センサにプロービング電位変調シーケンスを印加することと、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することと、変換関数、及び測定されたプロービング電位変調電流信号の比率に基づいて、初期グルコース濃度を判定することと、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定することと、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定することと、を含む。
【0007】
本開示の更に他の態様、特徴、及び利点は、本発明を実施するために企図される最良のモードを含む、いくつかの例示的な実施形態及び実装態様の以下の詳細な説明及び例解から容易に明らかとなり得る。本開示は、本発明の範囲から逸脱することなく、他の異なる実施形態を可能にし得、そのいくつかの詳細は、様々な点で修正され得る。例えば、以下の説明は、連続グルコースモニタリングに関連するが、以下に説明されるデバイス、システム、及び方法は、他の連続分析物モニタリングシステムにおける、例えば、コレステロール、乳酸、尿酸、アルコール、これに類するものなどの他の分析物のモニタリングに容易に適合され得る。
【0008】
以下に説明される図面は、例解目的のためのものであり、必ずしも縮尺通りに描かれない。したがって、図面及び説明は、本質的に例解と見なされるべきであり、限定と見なされるべきではない。図面は、本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1A】本開示の１つ以上の実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサの印加電圧Ｅ０対時間のグラフを例解する。
【図1B】本開示の１つ以上の実施形態による、電極及びその近傍の境界環境に伴う定常状態条件のグラフを例解する。
【図1C】本開示の１つ以上の実施形態による、プロービング電位変調（ＰＰＭ）シーケンスの例のグラフを例解する。
【図1D】本開示の１つ以上の実施形態による、Ｅ２及びＥ３電位ステップ中に電極及びその近傍の境界環境に伴う非定常状態条件のグラフを例解する。
【図2A】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロ線形性試験におけるセンサからのそれぞれの電位ステップの初期及び終了電流のグラフを例解し、特に、図１Ｃの電位ステップ１の初期及び終了電流のグラフを例解する。
【図2B】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロ線形性試験におけるセンサからのそれぞれの電位ステップの初期及び終了電流のグラフを例解し、特に、図１Ｃの電位ステップ２の初期及び終了電流のグラフを例解する。
【図2C】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロ線形性試験におけるセンサからのそれぞれの電位ステップの初期及び終了電流のグラフを例解し、特に、図１Ｃの電位ステップ３の初期及び終了電流のグラフを例解する。
【図2D】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロ線形性試験におけるセンサからのそれぞれの電位ステップの初期及び終了電流のグラフを例解し、特に、図１Ｃの電位ステップ４の初期及び終了電流のグラフを例解する。
【図2E】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロ線形性試験におけるセンサからのそれぞれの電位ステップの初期及び終了電流のグラフを例解し、特に、図１Ｃの電位ステップ５の初期及び終了電流のグラフを例解する。
【図2F】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロ線形性試験におけるセンサからのそれぞれの電位ステップの初期及び終了電流のグラフを例解し、特に、図１Ｃの電位ステップ６の初期及び終了電流のグラフを例解する。
【図3A】本開示の１つ以上の実施形態による、減衰定数Ｋ１及びＫ４を比較するグラフを例解する。
【図3B】本開示の１つ以上の実施形態による、比率定数Ｒ１及びＲ４を比較するグラフを例解する。
【図3C】本開示の１つ以上の実施形態による、比率定数Ｒ１及びＲ４と、減衰定数Ｋ１及びＫ４との間の相関性のグラフを例解する。
【図3D】本開示の１つ以上の実施形態による、比率定数Ｒ５及びｙ４５を比較するグラフを例解する。
【図3E】本開示の１つ以上の実施形態による、比率定数Ｒ２を比較するグラフを例解する。
【図3F】本開示の１つ以上の実施形態による、比率定数１／Ｒ６のグラフを例解する。
【図4A】本開示の１つ以上の実施形態による、例示的なＣＧＭデバイスのハイレベルブロック図を例解する。
【図4B】本開示の１つ以上の実施形態による、別の例示的なＣＧＭデバイスのハイレベルブロック図を例解する。
【図5】本開示の１つ以上の実施形態による、例示的なグルコースセンサの側面概略図である。
【図6】本開示の１つ以上の実施形態による、インビトロデータセットとともに、ｉ１０、Ｒ４、ｙ４５、及びＲ１からのＧ生及びＧ複合をまとめた表を例解する。
【図7】本明細書に提供された実施形態による、連続グルコースモニタリング測定中にグルコース値を判定する例示的な方法を例解する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本明細書に説明される実施形態は、分析物センサに印加される、定電圧の上部にプロービング電位変調（ＰＰＭ）を印加するためのシステム及び方法を含む。「電圧」、「電位」、及び「電圧電位」という用語は、本明細書において区別なく使用される。「電流」、「信号」、及び「電流信号」はまた、「連続分析物モニタリング」及び「連続分析物検知」と同様に、本明細書においても区別なく使用される。本明細書で使用される場合、ＰＰＭとは、センサへのプロービング電位ステップ、パルス、又は他の電位変調の印加など、連続分析物検知中にセンサに印加される、定電圧電位に周期的に行われる意図的な変化を指す。連続分析物検知中にＰＰＭを使用することは、ＰＰ又はＰＰＭ法と称される場合があるが、ＰＰＭなしで連続的な分析物検知を行うことは、ＮＰ又はＮＰＰＭ法と称される場合がある。
【0011】
一次データポイント又は一次電流とは、連続分析物検知中にセンサに印加される定電圧電位における分析物に応答して生成される電流信号の測定値を指す。例えば、図１Ａは、本開示の１つ以上の実施形態による、連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサの印加電圧Ｅ０対時間のグラフを例解している。一次データポイントの測定が行われ得、かつ後続のＰＰＭが印加され得る、例示的な時間が示されている。図１Ａに示されているように、この例では、分析物センサの動作電極に印加された定電圧電位Ｅ０は、約０．５５ボルトであり得る。他の電圧電位が使用され得る。
【0012】
図１Ａは、一定の印加電圧で取得された一次データポイントの典型的なサイクルの例を示している。一次データポイントは、連続グルコースモニタリング中に、一定の印加電圧、及び３～１５分などの規則的な間隔で測定又はサンプリングされたデータポイントであり、ユーザのグルコース値を計算するために使用される。一次データポイントは、例えば、連続分析物モニタリング中に、分析物センサについて測定される動作電極電流であり得る。図１Ａは、一次データポイントを示すのではなく、各一次データポイントが測定される時間及び電圧を示している。例えば、図１Ａの丸１０２は、第１の一次データポイント（例えば、第１の動作電極電流）が、Ｅ０の電圧でバイアスされたセンサについて測定される時間／電圧（３分／０．５５ボルト）を表す。同様に、図１Ａの丸１０４は、第２の一次データポイント（例えば、第２の動作電極電流）が、Ｅ０の電圧でバイアスされたセンサについて測定される時間／電圧（６分／０．５５ボルト）を表す。
【0013】
ＰＰＭ電流とは、連続分析物検知中にセンサに印加されるＰＰＭに応答して生成される電流信号の測定値を指す。ＰＰＭは、図１Ｃに関連して、以下に、より詳細に説明される。
【0014】
基準センサとは、例えば、血中グルコースメーター（ＢＧＭ）の読み取り値によって表される基準グルコース濃度に応答して、一次データポイント及びＰＰＭ電流（例えば、連続分析物モニタリング（ＣＡＭ）デバイスにその後記憶され、連続分析物検知中に使用されて、分析物濃度を判定する予測計算式を判定するために測定される一次電流及びＰＰＭ電流）を生成するために使用されるセンサを指す。
【0015】
連続インビボ検知動作で配備されるセンサなど、比較的一定の温度を有する非全血環境で使用されるセンサの場合、センサ誤差は、センサの短期及び長期の感度、並びにその後の較正方法に関連し得る。このような連続検知動作に関連付けられたいくつかの問題／課題があり、それらは、（１）長い試運転（ウォームアップ）時間、（２）工場又は現場での較正、及び（３）連続検知動作中の感度の変化、である。これらの課題／問題は、見たところ、初期の減衰（試運転／ウォームアップ時間）で表されるようなセンサ感度、センサの生産中の環境に対するセンサの感受性に起因する感度の変化、並びにセンサがその後配備される環境／条件に関係するように思われる。
【0016】
普通、一定の印加電圧で動作する連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）バイオセンサの場合、媒介物質からの電流は、標的分析物グルコースの酵素酸化の結果として連続的に測定される。実際には、電流は、典型的には、３～１５分毎に、又は連続的と称されるにもかかわらず、別の規則的な時間間隔で測定又は検知される。ＣＧＭセンサが最初にユーザに挿入／移植されるときに、初期の試運転時間があり、この時間は、３０分～数時間続くことがある。ＣＧＭセンサが試運転されると、その感度は、様々な理由から依然として変化することがある。したがって、その初期の間、及び試運転時間の後に、センサの動作状態を検知して、その感度の任意の変化を特定する必要がある。
【0017】
ＣＧＭセンサ動作は、ＣＧＭセンサがユーザの皮下に挿入／移植された後に、印加電圧Ｅ０で開始する。印加電圧Ｅ０は、通常、媒介物質の酸化還元平坦域上のポイントにある。グルコース酸化酵素の酵素を有する酸素の天然媒介物質の場合、過酸化水素Ｈ２Ｏ２（酵素反応の酸化生成物）の酸化平坦域は、約１００～１５０ｍＭの塩化物濃度の媒体中のＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極に対して、約０．５～０．８ボルトの範囲である。グルコースセンサの動作電位は、０．５５～０．７ボルトに設定され得、それは、平坦領域内にある。
【0018】
本明細書に説明される実施形態は、ＰＰＭを、（例えば、グルコースなどの生体サンプル分析物をモニタリングするための）連続検知動作において、皮下バイオセンサの動作電極に印加される定電圧電位に対する周期的な摂動として用いる。連続グルコースモニタリングなどの連続検知動作の間に、センサ動作電極電流は、通常、グルコース値判定のために、３～１５分毎に（又は何らかの他の頻度で）サンプリングされる。これらの電流測定は、連続検知動作中の分析物判定のために使用される一次電流及び／又は一次データポイントを表す。いくつかの実施形態では、プロービング電位変調（ＰＰＭ）の周期的なサイクルは、各一次電流測定の後に用いられ得、その結果、自給充足電流のグループは、センサ／電極ステータス及び／又は条件に関する情報を各一次データポイントに付随させる。
【0019】
ＰＰＭは、連続分析物モニタリング中に通常使用される定電圧電位とは異なる電位にある１つ以上のステップを含み得る。例えば、ＰＰＭは、定電圧電位超若しくは未満の第１の電位ステップ、定電圧電位超若しくは未満の第１の電位ステップであってその後に定電圧電位に復帰する、第１の電位ステップ、定電圧電位超及び／若しくは未満の一連の電位ステップ、電圧ステップ、電圧パルス、同じ若しくは異なる持続時間のパルス、方形波、正弦波、三角波、又は任意の他の電位変調を含み得る。ＰＰＭシーケンスの例を図１Ｃに示す。
【0020】
説明されるように、連続分析物検知で使用される従来のバイオセンサは、定電位を、センサの動作電極（ＷＥ）に印加することによって動作する。この条件下では、ＷＥからの電流は、定期的に（例えば、３～１５分毎に、又は何らかの他の時間間隔で）記録される。このようにして、バイオセンサは、印加電位の変化ではなく、分析物濃度の変化のみに帰すことができる電流を生成する。すなわち、異なる電位の印加に関連付けられた非定常状態電流は、存在しない。このアプローチは、連続検知動作を簡略化するが、センサへの定電位の印加から生じるデータストリーム内の電流信号は、センサステータス／条件に関する最小限の情報を提供する。すなわち、センサへの定電位の印加から生じるセンサ電流信号は、ロット間の感度の変動、初期信号の減衰に起因する長いウォームアップ時間、長期のモニタリングプロセスにわたるセンサ感度の変化、様々なバックグラウンド干渉信号からの影響、これに類するものなど、センサによる長期の連続モニタリングに関連付けられる課題に関連する情報をほとんど提供しない。
【0021】
皮下に移植された連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサは、基準グルコース値に対して適時較正を要求する。従来、較正プロセスは、指穿刺グルコース測定値又は毛細血管グルコース値からの血中グルコースメーター（ＢＧＭ）の読み取り値を取得すること、及びＢＧＭ値をＣＧＭデバイスに入力して、次の動作期間の間にＣＧＭセンサの較正ポイントを設定することを内包する。通常、この較正プロセスは、ＣＧＭセンサの感度が日々変化し得るため、毎日のように、又は日毎に少なくとも１回の指穿刺グルコース測定を行う。これは、不便ではあるが、ＣＧＭセンサシステムの精度を確保するための必要なステップである。
【0022】
本明細書に説明される実施形態は、分析物センサに印加される定電圧の上部にＰＰＭを印加するためのシステム及び方法を含む。分析物センサから分析物濃度を連続して正確に判定するために用いられ得る予測計算式のためのパラメータを策定する方法が提供される。更に、プロービング電位変調（ＰＰＭ）自己充足信号を使用して分析物濃度を判定するための方法及びシステムが提供される。そのような方法及びシステムは、（１）異なるバックグラウンド干渉信号の影響を克服すること、（２）異なるセンサ感度の影響を均一化又は除去すること、（３）（長期の）連続モニタリングプロセスの開始時のウォームアップ時間を短縮すること、及び／又は（４）連続モニタリングプロセスにわたってセンサ感度の変化を補正すること、を行いながら、分析物濃度の判定を可能にし得る。これら及び他の実施形態は、図１Ａ～図７を参照して、以下に説明される。
【0023】
連続分析物モニタリング動作において分析物濃度を判定するための、ＰＰＭサイクル中の非定常状態（ＮＳＳ）条件に関連するセンサ境界条件が、本明細書に開示される。センサ膜構造及び境界条件は、定常状態（ＳＳ）条件、ＮＳＳ条件、並びに分析物濃度を判定するためのＳＳ条件及びＮＳＳ条件の交番を確立する際に、独自の役割を果たす。以下に、ＳＳ及びＮＳＳの確立のため、かつ分析物濃度判定のための境界条件が説明される。
【0024】
定常状態条件：連続分析物検知に使用される従来のバイオセンサは、定常状態条件下で動作し、その定常状態条件は、連続モニタリングセンサが動作電極（ＷＥ）に印加された一定の電位を有した状態で、整定時間後に安定化する。この条件下では、電流は、外膜によって作成された、定常状態の拡散条件にある入射分析物分子の一定の流れから引き出される。この条件は、図１Ｂに示されている。
【0025】
外膜の典型的な乾燥厚さは、５～１５μｍ程度であり、８～１２μｍ程度の可能性がより高い。センサが液体サンプル中に浸漬されるか、又は皮膚中の皮下に挿入されると、膜構造は、再水和されて、３０～６０μｍ、及び可能性が高い４０～５０μｍ程度の安定した厚さに拡張されることになる。再水和の間、センサの応答は、時間の経過とともに変化するであろう。酵素層の典型的な乾燥厚さは、１～３μｍ程度であり、２μｍを下回る可能性がより高い。再水和の下では、酵素層は、結合剤による架橋に起因して、それほど拡張せず、構造を所定の位置にしっかりと固定する。センサ動作の有効性のために、外膜層に対する酵素層の比率は、安定化した膜の再水和の下では、１：１０程度であり得る。他の膜及び／又は酵素層の厚さが、用いられ得る。
【0026】
酵素層及び外膜によって画定されるような境界構造は、理論的には、境界環境を作り出して、直線Ｃ媒介物質によって概ね画定される、測定可能種又は減少した媒介物質の一定の流束を引き出す。分析物濃度に変化がない場合、電流は、電極表面における測定可能種の濃度勾配に比例し、これは、境界条件によって画定されるような分析物濃度勾配に更に依存する。
【0027】
境界環境：図１Ｂの境界条件は、理論的には、以下のように解釈され得る。分析物濃度Ｃ外部は、膜の外側の界面における膜濃度Ｃ膜と平衡にある何らかの値にある。膜内の濃度Ｃ膜がより低いことは、膜が、バイオセンサが定常状態条件で動作するよう、分析物分子の流入を低減するように設計されていることを示している。Ｃ外部及びＣ膜との間の関係は、平衡定数Ｋ外部＝Ｃ膜／Ｃ外部＜１によって概ね表される。更に、Ｄ外部よりも低い拡散係数Ｄ膜によって支配されている。合わせて、分析物についての膜の透過率Ｐ膜＝Ｄ膜＊Ｃ膜は、分析物のスループットを画定する。分析物分子が酵素で覆われた電極に向かって移動すると、それらの分子は、酵素によって速やかにゼロに減衰する。一方、酵素は、分析物分子を、グルコース酸化酵素に関する酸素を媒介物質とするＨ２Ｏ２などの、電極で酸化可能な測定可能種に変換する。測定可能種は、生成されると、電極に向かって、並びに膜に向かって拡散することになる。
【0028】
測定可能種を完全に酸化する一定の印加電圧の下では、測定可能種の一定の流束が、電極に向かって引き出されることになる。間もなく、電流が電極表面における測定可能種の濃度勾配（ｄＣ媒介物質／ｄｘ）に比例する定常状態が確立される。拡散制限条件（測定可能種の酸化／消費速度が最大であり、測定可能種の拡散のみによって制限されることを意味する）の下では、濃度勾配Ｃ媒介物質は、ゼロであるものとして電極表面で画定される直線、並びに、複数のプロセス（酵素に入る分析物流速、酵素による分析物の消費及び変換、並びに測定可能種の拡散）によって到達される平衡条件によって画定される膜界面でのポイント、であると予測される。膜への濃度Ｃ媒介物質は、拡散によって緩やかに規定される。測定可能種が膜の外側よりもむしろ膜内でゆっくりとした拡散速度を有するため、測定可能種は、酵素層から始まる膜内に捕捉されることが好ましい。この定常状態条件は、外側の分析物濃度が変化するにつれ、動的に変化している。ＰＰＭサイクルによって支配される動作条件では、一次データポイントは、境界環境が非定常状態電位変調サイクル後に定常状態条件を再開するため、実質上、定常状態条件下でサンプリング及び記録される。
【0029】
電位変調及び非定常状態条件：印加電位が、０．５５Ｖ～０．６Ｖの電位ステップ（図１Ｃのステップ１、及び図１ＥのＥ０～Ｅ１）などの定電圧から離れて変調されるが、依然として媒介物質の酸化平坦域（Ｖ軸内の拡散制限領域）内にある場合、わずかな減衰で生成される何らかの有限な電流が存在することになる。これは、ｅｘｐ（Ｅａｐｐ－Ｅ０’）によって支配される非対称平坦域に起因する誘導電流プロセスであり、ここで、Ｅａｐｐは、印加電圧であり、Ｅ０’は、その電気化学的特性を表す酸化還元種の形式上の電位である。わずかな減衰を伴うこの有限電流は、平坦域退化電流と称される場合があり、平坦域上でわずかに異なる酸化状態を意味する。媒介物質の電流対電圧の関係は、図１Ｆに概略的に説明されている。そのような出力電流の例が、図１Ｆでは、ｉ１１、ｉ１２、及びｉ１３として表示及びラベル付けされているが、ｉ１０は、定常状態条件下での一次電流である。例えば、ｉ１１は、第１の電位ステップ中にサンプリングされた第１の電流である。
【0030】
印加電位がより低い電圧に逆転される場合、又は具体的には、図１ＥのＥ１からＥ２に、更にＥ３に逆転される場合（図１Ｃのステップ２及び３）、以下の２つのことが起こり得、それらは、（１）測定可能種は、より低い電位のために、電極表面でもはや完全に酸化されないこと、（２）負の電流の生成を伴う、測定可能種、又は媒介物質の酸化形態の部分的な還元が存在すること、である。これら２つの事象の組み合わせ効果は、電極表面及びその近傍において過剰な測定可能種を蓄積する。したがって、濃度プロファイルは、それ以外の場合では、電極表面においてゼロに達する直線状態から乱される。この状態は、非定常状態と称され、図１Ｄに示されており、この場合、Ｃ媒介物質は、電極表面においては、ゼロではない。そのような効果の出力電流は、負として示され、図１Ｃのステップ２及び３について、図１Ｆにおいては、ｉ２１、ｉ２２、ｉ２３、及びｉ３１、ｉ３２、ｉ３３としてラベル付けされている。負の電流は、高から低への、電位ステップによる部分的な還元を示唆している。定常状態条件の乱れは、膜の内側及び外側の境界環境（Ｃ膜及びＣ外部）が変化しないままの状態でプロセスが短い場合、電極表面の近傍のみで起こる。
【0031】
ＮＳＳ及びＳＳ条件の交番：電位が、ステップ４において、図１Ｃ及び図１Ｅに示されているように、Ｅ３からＥ２へ再び逆転されると、蓄積された測定可能種の一部が消費され、その場合、酸化は、より高い電位Ｅ２によって設定されるよりも高い速度にある。Ｅ２が酸化還元種の平坦領域にない場合であっても、このステップは、測定可能種の突然の消費をもたらし、非定常状態濃度からの電流出力のジャンプを生じさせ、したがって、濃度の強い指示を提供する。図１Ｃのステップ５は、Ｅ２からＥ１に（図１Ｅ）、過剰種の非定常状態酸化を更に完了させて、センサを平坦領域上の動作電位に再び位置付ける。図１Ｃのステップ６は、負の平坦域退化ステップを受けて、次の電位変調サイクルの前に定常状態条件を再開することにつながる元の電位に復帰する。そのような条件は、図１Ｂに示されている。したがって、ＰＰＭサイクルが繰り返されるときに、定常状態及び非定常状態の条件は、交番しており、分析物濃度判定のための信号をもたらしている。
【0032】
上記のＰＰＭ法は、分析物濃度の指標として一次データ（例えば、ＳＳ中に得られた一次電流）を提供し、一方、関連するＰＰＭ電流及びＰＰＭパラメータは、センサ及び電極条件補償に関する情報を提供するパラメータである。例示的なＰＰＭシーケンス及び出力電流プロファイルは、全て、高に逆転して復帰する前に、高から低への電位ステップを有し、したがって、定常状態条件及び非定常状態条件の交番を有する。
【0033】
非定常状態を達成するための境界環境、並びに定常状態条件及び非定常状態条件の交番の重要な態様は、膜がＫ外部＝Ｃ膜／Ｃ外部＜１の関係を維持し、更にＤ外部よりも低い拡散係数Ｄ膜によって維持することである。合わせて、分析物に対する膜の透過率Ｐ膜＝Ｄ膜＊Ｃ膜は、分析物のスループットを規定する。この関係は、分析物溶解度が膜の外側の溶解度よりも低いことを表している。いくつかの実施形態では、Ｋ外部は、約０．１～０．９であり得、いくつかの実施形態では、約０．２～０．７であり得、いくつかの実施形態では、約０．２～０．４であり得る。
【0034】
酵素及び膜の多層構造は、外膜界面がＫ外部＜１によって固定されている場合、２つの異なる媒体を横断する拡散を有する複合質量輸送プロセスを提供する。入射分析物については、外膜を通る拡散は、主なプロセスであり、その濃度は、酵素層によって速やかにゼロに減衰する。酵素反応生成物、又は測定可能種については、酵素層中の質量輸送は、非常に薄い酵素層のために一過性であろう。一般的に知られている定義（Ｄｔ）１／２による拡散層厚さを取ると、拡散種が測定可能種について５×１０－７ｃｍ２／秒の拡散係数で３μｍの酵素層を横断するのに、わずか０．１８秒しかかからないであろう。これに対して、拡散種が同じ拡散係数で３０μｍの膜厚を横断するには１８秒かかるであろう。これは、酵素層内の拡散プロセスが、電位変調のサイクル中に、膜層内のプロセスと比較して、実質的に無視することができることを意味する。膜は、測定可能種の捕捉としての役割を果たし、膜の外側への拡散を防止する（酵素層から始まるゆっくりとした拡散の条件下で）。特に電位ステップ４（図１Ｃ）における定常状態及び非定常状態の交番サイクルは、逆電位ステップ２及び３（図１Ｃ）の間に蓄積された過剰な測定可能種のほぼ全てを捕捉する。十分な量の媒介物質が存在する限り、酵素反応は、平衡定数Ｋ外部＜１によって支配される入射分析物の一定供給で一定の速度で維持され、これにより、図１Ｂに示される定常状態条件の確立が確実になる。
【0035】
図２Ａ～図２Ｆは、本明細書に提供された実施形態による、それぞれ、図１Ｃの電位ステップ１～６から生じる線プロットにおける５つの異なるセンサからの初期電流及び終了電流の例示的な出力電流信号を提示する。以下の観察が行われている。第一に、電流の初期過渡減衰は、電位逆転を有する電位ステップについて最小である（図２Ｂ、図２Ｄ、及び図２Ｆを参照）。これは、図１Ｃの電位ステップ２、４、及び６を含む。第二に、応答電流は、電位ステップ２、４、及び６についても、分析物濃度に対して段階的に明確に画定されている。第三に、対照的に、安定した状態から延びる、又はより高い電位に正に延びる電位ステップは、インビトロ試験で少なくとも１時間持続する個々のセンサの強力な初期減衰を与える。これは、図１Ｃの電位ステップ１及び５を含む（線プロット内の各センサの先頭である、図２Ａ及び図２Ｅの丸みを帯びた領域を参照）。第四に、図２Ｃに示されているように、負電位を延ばす電位ステップ（図１Ｃのステップ３）における電流は、分析物濃度に対応する明確に画定されたステップを有しない。第五に、電位ステップの初期電流と終了電流との間の電流の差は、図１Ｃの電位ステップ１及び６などの平坦域退化条件については小さい（図２Ａ及び図２Ｆを参照）。第六に、電位ステップの初期電流と終了電流との間の電流の差は、電位方向が切り替わる電位ステップについて比較的大きい（図２Ｂ及び図２Ｄを参照）。これは、図１Ｃの電位ステップ２及び４を含む。
【0036】
上記のデータ提示及び観察から、図１Ｃの電位ステップ４（図２Ｄも参照）は、最小の初期減衰、分析物濃度に対する明確に画定された応答、１つの電位ステップ内の初期電流と終了電流との間の大きな分離などの、いくつかの望ましい特徴につながることが分かる。これは、非定常状態条件からの、データの説明及び分析を考えると、偶然ではない。
【0037】
電位ステップにおける電流変化、又は電流減衰を捕捉するために、減衰定数が、減衰プロセスを記述するために定義される。この点では、２つの減衰定数が、以下に考え出される。１つは、ｌｎ（自然対数）関数で表され、１つは、単純な電流比率で表される。ｌｎ関数式において、減衰定数は、Ｋ＝（ｌｎ（ｉ２）－ｌｎ（ｉ１））／（ｌｎ（ｔ２）－ｌｎ（ｔ１））と定義される。この式では、減衰がない場合、Ｋ＝０である。更に、減衰定数値が０に近い場合、減衰が小さい／浅いのに対して、減衰定数が０からはるかに離れている場合、減衰が比較的大きい／高い。電流比率式では、定数は、Ｒ＝ｉ＿ｔ２／／ｉ＿ｔ１と定義される。Ｋ及びＲの両方の定義において、ｔ２＞ｔ１は、ｔ２が、ｔ１よりも遅い時間であることを示す。電位ステップ当たり３つのＰＰＭ電流を有する電流記録フォーマットについては、１つのステップに関連付けられた２つの定数がある。これらは、例えば、電位ステップ１のために、ｉ１３／ｉ１２及びｉ１３／ｉ１１によって定義される定数である。次節で説明される実施形態について、減衰定数は、Ｒ１＝ｉ１３／ｉ１１、Ｒ２＝ｉ２３／ｉ２１、Ｒ３＝ｉ３３／ｉ３１、Ｒ４＝ｉ４３／ｉ４１、Ｒ５＝ｉ５３／ｉ５１、及びＲ６＝ｉ６３／ｉ６１、すなわち、比率＝最後の電流／最初の電流として定義される。Ｒ式では、減衰がない場合、Ｒ＝１となる。小さな減衰のプロセスでは、Ｒ値が１に近づき、これに対して、大きな減衰のプロセスでは、Ｒ値が１から離れる。
【0038】
図３Ａ～図３Ｆは、本明細書に提供された実施形態による、減衰定数の概念、並びに定常状態及び非定常状態とのそれらの関係を説明するために、それぞれ、図２Ａ～図２Ｆの電流から変換された線プロットを提示する。図３Ａは、図１Ｃの電位ステップ１及び４のＰＰＭ電流から、Ｋ＝（ｌｎ（ｉｔ＝６秒）－ｌｎ（ｉｔ＝２秒））／（ｌｎ（６秒）－ｌｎ（２秒））によって計算された減衰定数Ｋ１及びＫ４の比較であり、ここで、同じデータセットは、異なるセンサの異なる線形性試験から得られたものである。異なるステップからのＫ定数を比較することによって、減衰定数の相対的な大きさは、それらが浅いか急であるかにかかわらず、減衰の性質を反映しており、したがって、電気化学的プロセスの性質を反映する。例えば、Ｋ１＝（ｌｎ（ｉ１３）－ｌｎ（ｉ１１））／（ｌｎ（６）－ｌｎ（２））の場合である。電位ステップ４のプロセスでは、Ｋ４値は、逆電位ステップ２及び３の間に蓄積された過剰な測定可能種を酸化した結果として、非定常状態条件から導出される。減衰定数値は、実質的に、減衰状態から離れているか、又はその他の場合には、０値である。
【0039】
図３Ｂは、図１Ｃの電位ステップ１及び４からのＰＰＭ電流から、比率＝ｉｔ＝６秒／ｉｔ＝２秒によって計算された、Ｋ１及びＫ４の対応物である比率定数Ｒ１及びＲ４の比較である。例えば、Ｒ１＝ｉ１３／ｉ１１の場合である。異なるステップからのＲ定数を比較することによって、減衰定数の相対的な大きさは、それらが浅いか、又は急であるかにかかわらず、減衰の性質を反映しており、したがって、電気化学プロセスの性質を反映する。電位ステップ１からのＲ１値は、無減衰条件である１に近く、これに対して、電位ステップ４からのＲ４値は、実質的に１から離れている（減衰条件）。各一次データ点に隣接するセンサ情報を反映するこれらの一見暗黙的な定数は、最も代表的なパラメータが補償計算式のために選択される多変量回帰（以下に説明される）に送られる。
【0040】
図３Ｃは、図３Ａ及び図３ＢからのＲ１、Ｒ４比率と、Ｋ１、Ｋ４値との間の相関性である。全体として、相関曲線は、減衰プロセスの異なる数式を反映する。Ｒ１及びＫ１定数は、Ｒ４及びＫ４定数がこれらの限界から離れている間、減衰のないそれらの限界に近い。曲線の上部についてのＲ１＝０．３７３１＊Ｋ１２＋１．０１１２＊Ｋ１＋０．９８９４の曲線フィッティング計算式は、Ｋ１値がゼロに近づくにつれて、Ｒ１比率が１に近づくことを示している（０．９８９４の切片）。これは、減衰しない状態であり、偶然ではない。Ｒ定数及びＫ定数の両方は、ステップ１、又は平坦域退化プロセスからの減衰が有限の電気化学反応のみで浅いことを表している。
【0041】
図３Ａ、図３Ｂ、及び図３Ｃの比較から、電位ステップ４が電位ステップ１よりも実質的に電気化学反応に関与していることが分かる。応答に関して、電位ステップ４からの電流信号及び比率定数の両方は、電位ステップ１からのものよりも、分析物濃度に対して応答性が高い。更に、ステップ４からの信号／比率は、ステップ１からのものよりもはるかに短い初期ウォームアップ時間を提供する。減衰定数が分析物濃度に対して段階的な応答を提供するという事実は、それらの基礎となる電流信号が分析物濃度に応答することから生じる。しかしながら、抽出されたパラメータは、電気化学プロセスの減衰などの、異なる次元のセンサ応答情報を提供する。
【0042】
図３Ｄは、本明細書に提供された実施形態による、Ｒ５（＝ｉ５３／ｉ５１）の比率値、及びステップ間ｙ４５（＝ｉ４３／ｉ５１）の比率値を示している。比較すると、Ｒ５の範囲は、Ｒ１値とＲ４値との間にある。これは、減衰プロセスが電位ステップ１のプロセスよりも急であるが、電位ステップ４のプロセスよりも小さいことを示している。比率ｙ４５は、上で定義された意味の減衰定数ではないが、依然としてＲ４と同様の挙動を表し、分析物濃度に対して非常に強い応答を提供する。最後に、パラメータｙ４５は、酸化還元平坦域に復帰する２つの電位ステップにわたるプロセスの相対的な尺度を提供する。グルコースに対する段階的な応答を提供することに加えて、このパラメータは、全ての正の応答パラメータの中で最も低い切片項、又はバックグラウンド値を有する。
【0043】
図３Ｅは、Ｒ２（＝ｉ２３／ｉ２１）及びＲ３（＝ｉ３３／ｉ３１）定数を示している。図１Ｃの電位ステップ２は、負の電位切り替えに起因して、負の電流逆転を誘発する。結果として生じる負の電流切り替えは、部分的には、電位Ｅ２における測定可能種の完全未満の酸化／部分的還元に、酸化還元状態を設定することに起因する。しかしながら、電流減衰は、依然として正であり、これは、電位ステップにおける後の電流が正又は負の領域のいずれかにおける前の電流（絶対値）よりも低いことを意味する。Ｒ２比率は、分析物濃度に対して強力ではあるが、線形ではない応答を提供する。図１Ｃの電位ステップ３は、電圧を酸化還元の異なる比率に更に低下させ、その場合、全体的なＲ３比率は、それらが依然として正の応答を提供している場合であっても、分析物濃度に応答する際に明確には画定されていない。
【0044】
文献によれば、過酸化水素Ｈ２Ｏ２は、約１．５×１０－５～２×１０－５ｃｍ２ｓ－１の有効係数で水中に拡散し、膜内の水分量が減少するにつれて、拡散率への影響は、比較的顕著である。したがって、拡散のための制限因子は、水分となるが、一方、膜内の低レベルの水では、制限因子は、ポリマー鎖となる。Ｈ２Ｏ２のこの性質は、測定可能種の過剰量として近傍に留まるのではなく、Ｈ２Ｏ２が膜の外側に拡散する前に、膜を捕捉する。
【0045】
過酸化水素の透過率のための様々な市販のポリマーが試験されている。有効な拡散係数が、ポリマー膜によって分離された２つの区画におけるＨ２Ｏ２の濃度進化から得られた。測定値は、ポリウレタンについては、５．１２×１０－９±８．５０×１０－１０～２．２５×１０－６±１．００×１０－７、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）１１７（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｕｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能）などのペルフルオロ化イオン交換膜については、１．５０×１０－６±７．００×１０－８、及びポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）については、５．７６×１０－７±４．６０×１０－８の範囲であった。
【0046】
いくつかの実施形態では、ＰＰＭサイクル又はシーケンスは、一次データサイクルのせいぜい半分の時間（例えば、３～５分）をかけて、次の一次データポイントが記録される前に、定常状態条件のための、動作電極への定電圧印加が再開されるのに十分な時間を可能にするように設計される。いくつかの実施形態では、ＰＰＭサイクルは、約１～９０秒程度、又は規則的な１８０秒の一次データサイクルの５０％以下であり得る。
【0047】
１つ以上の実施形態では、ＰＰＭサイクルは、約１０～４０秒であり得、かつ／又は媒介物質の酸化還元平坦域の周りに、２つ以上の変調電位ステップを含み得る。いくつかの実施形態では、ＰＰＭシーケンスは、規則的な一次データポイントサイクルの１０～２０％程度であり得る。例えば、規則的な一次データポイントサイクルが１８０秒（３分）である場合、３６秒のＰＰＭサイクルは、一次データポイントサイクルの２０％である。一次データサイクルの残り時間は、定常状態条件が定印加電圧で再開することを可能にする。ＰＰＭサイクルの電位ステップについて、連続時間は、一時的なものであり、その結果、これらの電位ステップによって作られる測定可能種の境界条件は、非定常状態である。したがって、各電位ステップは、いくつかの実施形態では、１～１５秒程度であり、他の実施形態では、約３～１０秒であり、更に他の実施形態では、約４～６秒であり得る。
【0048】
いくつかの実施形態では、プロービング電位変調は、非拡散律速酸化還元条件の電位領域、又は媒介物質の動力学領域にステップ化し得る（出力電流が印加電圧に依存し、より高い印加電圧が電極からより高い出力電流を生成することを意味する）。例えば、図１ＥのＥ２及びＥ３（図１Ｃのステップ２及び３）は、電極から非定常状態の出力電流を生成する、媒介物質の動力学領域における２つの電位ステップである。電位ステップが逆転すると、同じ大きさの印加電圧Ｅ２及びＥ１は、再開されて、電極から非定常状態の出力電流をプロービングする。
【0049】
非定常状態条件に付随する異なる実施形態が用いられ得る。例えば、非定常状態条件はまた、目標電位Ｅ２に直接進み、開始電位Ｅ１に復帰する、１つのステップによってプロービングされ得、これは、異なる非定常状態条件を有する動力学領域での異なる電位Ｅ３に直接進み、次いで、開始電位Ｅ１に直接復帰する、第２のプロービング電位ステップに続く。その意図は、印加電位を変調して、電極表面における測定可能種のための定常状態及び非定常状態条件の交番を作り出し、それによって、非定常状態からの信号が、分析物濃度を判定するために使用され得ることである。
【0050】
変換関数及び接続関数の使用
インビトロ感度とインビボ感度との間に一対一の相関性があるという不確定性を仮定すると、統一された「変換関数」をセンサ応答の広範囲のデータに適用して、その後、「接続関数」によりグルコース誤差を狭い変動幅に低減することによる、インビトログルコースからインビボグルコースへの接続を行う方法が、本明細書に開示されている。統一された変換関数は、生又は「初期」のグルコース値Ｇ生＝ｆ（信号）を計算し、ここで、「信号」は、測定された電流信号（又は１つ以上の測定された信号から導出されたパラメータ）であり、「ｆ」は、線形又は非線形の関数であり得る。変換関数ｆが非線形である場合、感度又は応答勾配は、（以下に説明されるように）適用されない。
インビトロ感度とインビボ感度との間に一対一の相関性があるという不確定性を仮定すると、統一された「変換関数」をセンサ応答の広範囲のデータに適用して、その後、「接続関数」によりグルコース誤差を狭い変動幅に低減することによる、インビトログルコースからインビボグルコースへの接続を行う方法が、本明細書に開示されている。統一された変換関数は、生又は「初期」のグルコース値Ｇ生＝ｆ（信号）を計算し、ここで、「信号」は、測定された電流信号（又は１つ以上の測定された信号から導出されたパラメータ）であり、「ｆ」は、線形又は非線形の関数であり得る。変換関数ｆが非線形である場合、感度又は応答勾配は、（以下に説明されるように）適用されない。
【0051】
その最も単純な形態では、統一された変換関数は、測定された電流信号と、インビトロ試験データから取得された基準グルコースレベルとの間の線形関係であり得る。例えば、統一された変換関数は、グルコース信号（例えば、Ｉｗ－Ｉｂ、Ｒ１、Ｒ４、ｙ４５、又は別のＰＰＭ電流信号若しくはパラメータ）、勾配と、基準グルコースＧ基準との間に、下記のような線形関係があり得、
信号＝勾配＊Ｇ基準
その結果、下記であり、
Ｇ基準＝信号／勾配
ここで、勾配は、複合勾配（勾配複合）を表し、統一された複合勾配とも称される。次いで、上記の関係は、ＣＧＭ中に、初期又は生のグルコースＧ生を、下記のように、計算するために使用され得る。
Ｇ生＝信号／勾配複合
信号＝勾配＊Ｇ基準
その結果、下記であり、
Ｇ基準＝信号／勾配
ここで、勾配は、複合勾配（勾配複合）を表し、統一された複合勾配とも称される。次いで、上記の関係は、ＣＧＭ中に、初期又は生のグルコースＧ生を、下記のように、計算するために使用され得る。
Ｇ生＝信号／勾配複合
【0052】
Ｒ１、Ｒ４、及びｙ４５などのＰＰＭ電流信号パラメータは、干渉効果に対する感度が低く、より低いウォームアップ感度を提示し得る。この理由により、本明細書に提供されたいくつかの実施形態では、統一された複合勾配は、Ｒ１、Ｒ４、及びｙ４５、又は別の好適なＰＰＭ電流信号パラメータなどのＰＰＭ電流信号パラメータから判定され得る。いくつかの実施形態では、線形変換関数を使用するのではなく、（例えば、センサの様々な応答をより良好にフィッティングさせるために）多項式などの非線形変換関数が用いられ得る。例えば、グルコースＧ基準を参照するためのＲ１、Ｒ４、及びｙ４５の多項式フィッティングは、Ｒ１、Ｒ４、又はｙ４５からの初期又は生のグルコース値を判定するための接続関数として機能し得る。以下は、Ｒ１、Ｒ４、及びｙ４５についての例示的な計算式である。
Ｒ１の場合：Ｇ生＝４３５１．９＊（Ｒ１）２－４１３４．４＊（Ｒ１）＋１０３１．９
Ｒ４の場合：Ｇ生＝５０６８＊（Ｒ４）２－２２１３．３＊（Ｒ４）＋２９０．０５
ｙ４５の場合：Ｇ生＝６２６６．８＊（ｙ４５）２－１３２５．２＊（ｙ４５）＋１１７．４９
Ｒ１の場合：Ｇ生＝４３５１．９＊（Ｒ１）２－４１３４．４＊（Ｒ１）＋１０３１．９
Ｒ４の場合：Ｇ生＝５０６８＊（Ｒ４）２－２２１３．３＊（Ｒ４）＋２９０．０５
ｙ４５の場合：Ｇ生＝６２６６．８＊（ｙ４５）２－１３２５．２＊（ｙ４５）＋１１７．４９
【0053】
他の関係が使用され得る。一次データ（ｉ１０）のＩｗ－Ｉｂの同等の形態が使用され得ることに留意されたい。しかしながら、Ｒ１、Ｒ４、及びｙ４５は、他の干渉種からの干渉効果に対して比較的影響がないため、バックグラウンド減算は使用されない。いくつかの実施形態では、複数の変換関数が使用され得る。
【0054】
接続関数が個々の誤差（％バイアス＝１００％＊ΔＧ／Ｇ＝１００％＊（Ｇ生－Ｇ基準）／Ｇ基準）に適用されてグルコースの狭い変動幅を取得する場合、単一変換が、インビトロからインビボへの接続を、較正なしの単純な問題にする。この接続関数は、ΔＧ／Ｇ生値に基づいて、ＰＰＭパラメータから導出される。初期又は生のグルコースＧ生から誤差変動幅をそのように狭くすることによって、接続関数は、較正なしの、インビトロからインビボへの接続を行う接続関数と称され、センサの全ての応答を、誤差の狭い変動幅に収容することを意味する。
【0055】
接続関数は、接続関数が予測インビボグルコース値を、較正なしの誤差の狭い変動幅に提供する場合、インビトログルコースからインビボグルコースへの広範囲な接続であると言われる。この文脈では、インビトロ感度及びインビボ感度について、一対一に対応する関係を確立することを追求してはいない。逆に、接続関数は、センサがグルコースに応答する限り、感度範囲内のセンサからのグルコース値を提供することになる。それらの応答は、線形又は非線形であり得る。
【0056】
ＰＰＭ電流からのＣＧＭセンサに関する豊富な情報を利用すると、この関数は、ＰＰＭ電流及び関連するパラメータから導出される。周期的なサイクルにおける各応答データポイントが複合変換関数によってグルコース値Ｇ生に変換されると、誤差、又はその誤差に関連付けられた％バイアスΔＧ／Ｇ生＝（Ｇ生－Ｇ基準）／Ｇ基準が存在する。Ｇ接続＝Ｇ基準を設定することによって、Ｇ接続＝Ｇ生／（１＋ΔＧ／Ｇ生）＝Ｇ生／（１＋接続関数）となり、ここで、接続関数＝ΔＧ／Ｇ生＝ｆ（ＰＰＭパラメータ）である。接続関数を導出するための１つの方法は、相対誤差ΔＧ／Ｇ生を、多変量回帰、及びＰＰＭパラメータからの入力パラメータの目標として設定することによるものである。
【0057】
要約すると、いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、又はｙ４５ＰＰＭパラメータは、生の電流信号情報を、生又は初期のグルコース値Ｇ生に変換するための変換関数の一部として使用され得る。Ｇ生が分かると、次いで接続関数は、補償された又は最終のグルコース信号又は濃度であるＧ複合を計算するために用いられ得る。例えば、接続関数は、ＳＳ信号（ｉ１０）及びＮＳＳ信号（ＰＰＭ信号）を入力パラメータとして、並びに相対誤差ΔＧ／Ｇ生を多変量回帰の目標として使用して、インビトロデータから導出され得る。例示的な接続関数ＣＦは、パラメータＲ４について、以下に提供される。他の数及び／又は用語の種類が使用され得ることが理解されるであろう。
ＣＦ＝３０．０２６７２＋３．５９３８８４＊ｎｉ２３－１１．７４１５２＊Ｒ３－０．９１５２２４＊ｚ５４＋０．０２６５５７＊ＧＲ４１－０．０６１０１１＊ＧＲ４３＋０．１７８７６＊Ｇｙ４３＋０．３５５５５６＊Ｒ６２Ｒ５４－１．９１０６６７＊Ｒ５４Ｒ４２－０．３６７６２６＊Ｒ５４Ｒ４３－０．０１０５０１＊ＧＲ４３Ｒ３１－４．９２５８５＊ｚ６１ｚ６３－４８．９９０９＊ｚ６３ｚ３２－２２．９７２７７＊ｚ６４ｚ４２－２．５６６３５３＊ｚ６４ｚ４３＋６９．９３４１３＊ｚ６５ｚ５２－７５．５６３６＊ｚ６５ｚ３２－１６．２８５８３＊ｚ５２ｚ３２…＋０．０１７５８８＊Ｇｙ５１ｙ４２＋０．０２０２８１＊Ｇｙ５１ｙ３２－１．９２６６５＊Ｒ６２ｚ５１－０．３４８１９３＊Ｒ６２ｚ５３－０．９０１９２７＊Ｒ６２ｚ３１＋７５．６９２９６＊Ｒ６４ｚ５２－２２２．６７５＊Ｒ６５ｚ５２－２９．０５６６２＊Ｒ６５ｚ５３－１４２．１４５＊Ｒ６５ｚ３２＋１５．４７３９６＊Ｒ５１ｚ５３＋７４．８８３６＊Ｒ５１ｚ３２＋２３．１０６１＊Ｒ４２ｚ３２＋０．００１８３９６＊ＧＲ５２ｚ４１＋０．１００６１５＊ＧＲ３１ｚ３２－８．８９８４１＊Ｒ６１ｙ５２＋１．８７３７６５＊Ｒ６１ｙ４２＋２．４５９９７４＊Ｒ６１ｙ４３…＋４．９１１５９２＊ｚ４ｌｙ３１－１．０４２６１＊ｚ３１ｙ３２－０．０１４８８９＊Ｇｚ６１ｙ４２＋０．００７１３３＊Ｇｚ６３ｙ６５＋０．０１９９８９＊Ｇｚ６４ｙ５１＋０．００４５３６＊Ｇｚ６４ｙ４３－０．０１６０５＊Ｇｚ６５ｙ５４＋０．０００１１＊Ｇｚ５２ｙ３２＋０．００４７７５＊Ｇｚ５３ｙ５４－０．５３１８２７＊ｄ３２－０．０２６３８７＊Ｇｄｌｌ－０．０１０２９６＊Ｇｄ２１＋０．００３４２６＊Ｇｄ３２－６．３５０１６８＊ｄ２１ｄ３１＋８．３９６５２＊ｄ２２ｄ３１－０．０３２９０２５＊Ｇｄｌｌｄ３１－０．０３９５２７＊ａｖｌ－２．３４２１２７＊ａｖｌｉｌ０＋０．５５０１５９＊ａｖ３ｉ１０－４．８７６６９＊ａｖｌ４－０．１３９８６５＊ａｖｌ６＋１４．５９８３５＊ａｖ２５－９．３１ｅ－５＊Ｇａｖ３－０．０００１４３＊Ｇａｖ４＋０．００１１５７＊Ｇａｖｌ６－０．０２２３９４＊Ｇａｖ２５－０．０００８８８＊Ｇａｖ２６－０．９２８１３５＊Ｒ３０＋２．３０７８６５＊Ｒ５０－４．５０１２６９＊ｚ６０－７．４９１８４６＊ｗ６５ｗ５１－３．５６４５８＊ｗ６５ｗ５３＋７．１４７５３５＊ｗ４３ｗ３２…。
ＣＦ＝３０．０２６７２＋３．５９３８８４＊ｎｉ２３－１１．７４１５２＊Ｒ３－０．９１５２２４＊ｚ５４＋０．０２６５５７＊ＧＲ４１－０．０６１０１１＊ＧＲ４３＋０．１７８７６＊Ｇｙ４３＋０．３５５５５６＊Ｒ６２Ｒ５４－１．９１０６６７＊Ｒ５４Ｒ４２－０．３６７６２６＊Ｒ５４Ｒ４３－０．０１０５０１＊ＧＲ４３Ｒ３１－４．９２５８５＊ｚ６１ｚ６３－４８．９９０９＊ｚ６３ｚ３２－２２．９７２７７＊ｚ６４ｚ４２－２．５６６３５３＊ｚ６４ｚ４３＋６９．９３４１３＊ｚ６５ｚ５２－７５．５６３６＊ｚ６５ｚ３２－１６．２８５８３＊ｚ５２ｚ３２…＋０．０１７５８８＊Ｇｙ５１ｙ４２＋０．０２０２８１＊Ｇｙ５１ｙ３２－１．９２６６５＊Ｒ６２ｚ５１－０．３４８１９３＊Ｒ６２ｚ５３－０．９０１９２７＊Ｒ６２ｚ３１＋７５．６９２９６＊Ｒ６４ｚ５２－２２２．６７５＊Ｒ６５ｚ５２－２９．０５６６２＊Ｒ６５ｚ５３－１４２．１４５＊Ｒ６５ｚ３２＋１５．４７３９６＊Ｒ５１ｚ５３＋７４．８８３６＊Ｒ５１ｚ３２＋２３．１０６１＊Ｒ４２ｚ３２＋０．００１８３９６＊ＧＲ５２ｚ４１＋０．１００６１５＊ＧＲ３１ｚ３２－８．８９８４１＊Ｒ６１ｙ５２＋１．８７３７６５＊Ｒ６１ｙ４２＋２．４５９９７４＊Ｒ６１ｙ４３…＋４．９１１５９２＊ｚ４ｌｙ３１－１．０４２６１＊ｚ３１ｙ３２－０．０１４８８９＊Ｇｚ６１ｙ４２＋０．００７１３３＊Ｇｚ６３ｙ６５＋０．０１９９８９＊Ｇｚ６４ｙ５１＋０．００４５３６＊Ｇｚ６４ｙ４３－０．０１６０５＊Ｇｚ６５ｙ５４＋０．０００１１＊Ｇｚ５２ｙ３２＋０．００４７７５＊Ｇｚ５３ｙ５４－０．５３１８２７＊ｄ３２－０．０２６３８７＊Ｇｄｌｌ－０．０１０２９６＊Ｇｄ２１＋０．００３４２６＊Ｇｄ３２－６．３５０１６８＊ｄ２１ｄ３１＋８．３９６５２＊ｄ２２ｄ３１－０．０３２９０２５＊Ｇｄｌｌｄ３１－０．０３９５２７＊ａｖｌ－２．３４２１２７＊ａｖｌｉｌ０＋０．５５０１５９＊ａｖ３ｉ１０－４．８７６６９＊ａｖｌ４－０．１３９８６５＊ａｖｌ６＋１４．５９８３５＊ａｖ２５－９．３１ｅ－５＊Ｇａｖ３－０．０００１４３＊Ｇａｖ４＋０．００１１５７＊Ｇａｖｌ６－０．０２２３９４＊Ｇａｖ２５－０．０００８８８＊Ｇａｖ２６－０．９２８１３５＊Ｒ３０＋２．３０７８６５＊Ｒ５０－４．５０１２６９＊ｚ６０－７．４９１８４６＊ｗ６５ｗ５１－３．５６４５８＊ｗ６５ｗ５３＋７．１４７５３５＊ｗ４３ｗ３２…。
【0058】
接続関数ＣＦの入力パラメータは、例えば、以下のような型であり得る。
【0059】
プロービング電流：プロービング電位変調電流は、ｉ１１、ｉ１２、ｉ１３、…、ｉ６１、ｉ６２、ｉ６３であり、ここで、ｉｘｙ形式の第１の桁（ｘ）は、電位ステップを示すのに対し、第２の桁（ｙ）は、どの電流測定が電位ステップ（例えば、第１、第２、又は第３の測定）の印加後に行われたかを示す。
【0060】
Ｒパラメータ：これらの比率は、終了ＰＰＭ電流が１つの電位ステップ内の最初のＰＰＭ電流で除算されることによって計算される。例えば、Ｒ１＝ｉ１３／ｉ１１、Ｒ２＝ｉ２３／ｉ２１、Ｒ３＝ｉ３３／ｉ３１、Ｒ４＝ｉ４３／ｉ４１、Ｒ５＝ｉ５３／ｉ５１、及びＲ６＝ｉ６３／ｉ６１である。
【0061】
Ｘ型パラメータ：この型のパラメータの一般的なフォーマットは、後の電位ステップの終了ＰＰＭ電流が、前の電位ステップの終了ＰＰＭ電流で除算されることによって与えられる。例えば、パラメータｘ６１は、ｉ６３／ｉ１３によって判定され、ここで、ｉ６３は、ステップ毎の３つの記録された電流のうちのステップ６の終了ＰＰＭ電流であり、ｉ１３は、ステップ１の終了ＰＰＭ電流である。更に、ｘ６１＝ｉ６３／ｉ１３、ｘ６２＝ｉ６３／ｉ２３、ｘ６３＝ｉ６３／ｉ３３、ｘ６４＝ｉ６３／ｉ４３、ｘ６５＝ｉ６３／ｉ５３、ｘ５１＝ｉ５３／ｉ１３、ｘ５２＝ｉ５３／ｉ２３、ｘ５３＝ｉ５３／ｉ３３、ｘ５４＝ｉ５３／ｉ４３、ｘ４１＝ｉ４３／ｉ１３、ｘ４２＝ｉ４３／ｉ２３、ｘ４３＝ｉ４３／ｉ３３、ｘ３１＝ｉ３３／ｉ１３、ｘ３２＝ｉ３３／ｉ２３、及びｘ２１＝ｉ２３／ｉ１３である。
【0062】
Ｙ型パラメータ：この型のパラメータの一般的なフォーマットは、後の電位ステップの終了ＰＰＭ電流が、前の電位ステップの最初のＰＰＭ電流で除算されることによって与えられる。例えば、パラメータｙ６１は、ｉ６３／ｉ１１によって判定され、ここで、ｉ６３は、ステップ毎の３つの記録された電流のうちの、ステップ６の終了ＰＰＭ電流であるのに対し、ｉ１１は、ステップ１の最初のＰＰＭ電流である。更に、ｙ６１＝ｉ６３／ｉ１１、ｙ６２＝ｉ６３／ｉ２１、ｙ６３＝ｉ６３／ｉ３１、ｙ６４＝ｉ６３／ｉ４１、ｙ６５＝ｉ６３／ｉ５１、ｙ５１＝ｉ５３／ｉ１１、ｙ５２＝ｉ５３／ｉ２１、ｙ５３＝ｉ５３／ｉ３１、ｙ５４＝ｉ５３／ｉ４１、ｙ４１＝ｉ４３／ｉ１１、ｙ４２＝ｉ４３／ｉ２１、ｙ４３＝ｉ４３／ｉ３１、ｙ３１＝ｉ３３／ｉ１１、ｙ３２＝ｉ３３／ｉ２１、及びｙ２１＝ｉ２３／ｉ１１である。
【0063】
Ｚ型パラメータ：この型のパラメータの一般的なフォーマットは、後の電位ステップの最初のＰＰＭ電流が、前の電位ステップの終了ＰＰＭ電流で除算されることによって与えられる。例えば、パラメータｚ６１は、ｉ６１／ｉ１３によって判定され、ここで、ｉ６１は、ステップ毎の３つの記録された電流のうちの、ステップ６の最初のＰＰＭ電流であり、ｉ１３は、ステップ１の終了ＰＰＭ電流である。更に、ｚ６１＝ｉ６１／ｉ１３、ｚ６２＝ｉ６１／ｉ２３、ｚ６３＝ｉ６１／ｉ３３、ｚ６４＝ｉ６１／ｉ４３、ｚ６５＝ｉ６１／ｉ５３、ｚ５１＝ｉ５１／ｉ１３、ｚ５２＝ｉ５１／ｉ２３、ｚ５３＝ｉ５１／ｉ３３、ｚ５４＝ｉ５１／ｉ４３、ｚ４１＝ｉ４１／ｉ１３、ｚ４２＝ｉ４１／ｉ２３、ｚ４３＝ｉ４１／ｉ３３、ｚ３１＝ｉ３１／ｉ１３、ｚ３２＝ｉ３１／ｉ２３、及びｚ２１＝ｉ２１／ｉ１３である。
【0064】
追加の項は、正規化された電流：ｎｉ１１＝ｉ１１／ｉ１０、ｎｉ１２＝ｉ１２／ｉ１０、…、相対差：ｄ１１＝（ｉ１１－ｉ１２）／ｉ１０、ｄ１２＝（ｉ１２－ｉ１３）／ｉ１０…、各ＰＰＭ電位ステップの平均電流ａｖ１＝（ｉ１１＋ｉ１２＋ｉ１３）／３、ａｖ２＝（ｉ２１＋ｉ２２＋ｉ２３）／３、…、及び平均電流比ａｖ１２＝ａｖ１／ａｖ２、ａｖ２３＝ａｖ２／ａｖ３、…を含む。他の諸々の項は、ＧＲ１＝Ｇ生＊Ｒ１、Ｇｚ６１＝Ｇ生＊ｚ６１、Ｇｙ５２＝Ｇ生＊ｙ５２、…、Ｒ６３Ｒ５１＝Ｒ６３／Ｒ５１、Ｒ６４Ｒ４３＝Ｒ６４／Ｒ４３、…、ｚ６４ｚ４２＝ｚ６４／ｚ４２、ｚ６５ｚ４３＝ｚ６５／ｚ４３、…、ｄ１１ｄ３１＝ｄ１１／ｄ３１、ｄ１２ｄ３２＝ｄ１２／ｄ３２、…、Ｇｚ６１ｙ５２＝Ｇ＊ｚ６１／ｙ５２…を含む。
【0065】
同等若しくは同様の情報を運ぶＰＰＭ電流差若しくは相対差、又は中間ＰＰＭ電流の比率などの他の型のパラメータも使用され得る。
【0066】
したがって、抽出されたパラメータＲ１、Ｒ４、及びｙ４５を使用して、生のグルコース分析物濃度を示すことができ、接続関数を、生のグルコース分析物濃度とともに使用して、インビトロからインビボグルコースに接続し得る。Ｇ生に対する変換関数、及びＧ複合に対する接続関数による補償の結果が、図６の表６００にまとめられている。結果は、Ｒ１、Ｒ４、及びｙ４５が信号の示す分析物として使用され得、かつ接続関数によってグルコース値の狭い変動幅に対して広い拡散応答を収束させることが可能であることを示している。
【0067】
図４Ａは、本明細書に提供された実施形態による、例示的なＣＧＭデバイス４００のハイレベルブロック図を例解している。図４Ａには示されていないが、様々な電子部品及び／又は回路が、バッテリーなどに限定されない電源に結合するように構成されていることを理解されたい。ＣＧＭデバイス４００は、ＣＧＭセンサ４０４に結合するよう構成され得る、バイアス回路４０２を含む。バイアス回路４０２は、連続ＤＣバイアスなどのバイアス電圧を、ＣＧＭセンサ４０４を通して分析物含有流体に印加するように構成され得る。この例示的な実施形態では、分析物含有流体は、ヒト間質液であり得、バイアス電圧は、ＣＧＭセンサ４０４の１つ以上の電極４０５（例えば、動作電極、バックグラウンド電極など）に印加され得る。
【0068】
バイアス回路４０２はまた、図１Ｃに示されているように、ＰＰＭシーケンス、又は別のＰＰＭシーケンスをＣＧＭセンサ４０４に印加するように構成され得る。例えば、ＰＰＭシーケンスは、初期及び／又は中間期に印加され得るか、又は各一次データポイントについて印加され得る。ＰＰＭシーケンスは、例えば、一次データポイントの測定の前、後、又は前後に印加され得る。
【0069】
いくつかの実施形態では、ＣＧＭセンサ４０４は、２つの電極を含み得、バイアス電圧及びプロービング電位変調（ＰＰＭ）は、一対の電極間に印加され得る。このような場合、電流は、ＣＧＭセンサ４０４を通して測定され得る。他の実施形態では、ＣＧＭセンサ４０４は、動作電極、カウンタ電極、及び基準電極などの３つの電極を含み得る。このような場合、バイアス電圧及びＰＰＭは、動作電極と基準電極との間に印加され得、電流は、例えば、動作電極を通じて測定され得る。ＣＧＭセンサ４０４は、還元酸化反応においてグルコース含有溶液と反応する化学物質を含み、電荷担体の濃度及びＣＧＭセンサ４０４の時間依存性インピーダンスに影響を与える。例示的な化学物質としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、又はこれに類するものが含まれる。一部の実施形態では、フェリシアニド又はフェロセンなどの媒介物質が用いられ得る。
【0070】
バイアス回路４０２によって生成及び／又は印加される連続バイアス電圧は、例えば、基準電極に対して約０．１～１ボルトの範囲であり得る。他のバイアス電圧が使用され得る。例示的なＰＰＭ値は、以前に説明されている。
【0071】
ＰＰＭ電流、並びにＰＰＭ及び一定のバイアス電圧に応答する、分析物含有流体中のＣＧＭセンサ４０４を通る非ＰＰＭ（ＮＰＰＭ）電流は、ＣＧＭセンサ４０４から電流測定（Ｉ測定）回路４０６（電流検知回路とも称される）に運ばれ得る。電流測定回路４０６は、（例えば、好適な電流電圧変換器（ＣＶＣ）を使用して）ＣＧＭセンサ４０４から伝達される電流の大きさを示す大きさを有する電流測定信号を検知及び／又は記録するように構成され得る。一部の実施形態では、電流測定回路４０６は、既知の名目値及び既知の名目精度（例えば、一部の実施形態では、０．１％～５％、又は更に０．１％未満）を有する抵抗器を含み得、これを通して、ＣＧＭセンサ４０４から伝達される電流が通過する。電流測定回路４０６の抵抗器の両端に発生する電圧は、電流の大きさを表し、電流測定信号と称され得る。
【0072】
いくつかの実施形態では、サンプル回路４０８は、電流測定回路４０６に結合され得、電流測定信号をサンプリングするように構成され得る。サンプル回路４０８は、電流測定信号（例えば、デジタル化されたグルコース信号）を表すデジタル化された時間領域サンプルデータを生成し得る。例えば、サンプル回路４０８は、アナログ信号である電流測定信号を受信し、所望のビット数を出力として有するデジタル信号に変換するように構成されている、任意の好適なＡ／Ｄ変換器回路であり得る。サンプル回路４０８によって出力されるビット数は、一部の実施形態では、１６ビットであり得るが、他の実施形態では、より多い又はより少ないビットが使用され得る。一部の実施形態では、サンプル回路４０８は、毎秒約１０サンプル～毎秒１０００サンプルの範囲内のサンプリング速度で、電流測定信号をサンプリングし得る。より速い又はより遅いサンプリング速度を使用し得る。例えば、約１０ｋＨｚ～１００ｋＨｚなどのサンプリング速度を使用して、ダウンサンプリングし、信号対雑音比を更に低減し得る。任意の好適なサンプリング回路が用いられ得る。
【0073】
更に図４Ａを参照すると、プロセッサ４１０は、サンプル回路４０８に結合され得、メモリ４１２に結合され得る。一部の実施形態では、プロセッサ４１０及びサンプル回路４０８は、有線経路を介して（例えば、シリアル接続又は並列接続を介して）互いに直接的に通信するように構成されている。他の実施形態では、プロセッサ４１０とサンプル回路４０８との結合は、メモリ４１２によるものであり得る。この配置では、サンプル回路４０８は、メモリ４１２にデジタルデータを書き込み、プロセッサ４１０は、メモリ４１２からデジタルデータを読み取る。
【0074】
メモリ４１２は、一次データポイント（ＮＰＰＭ電流）、並びにＰＰＭ電流（電流測定回路４０６及び／又はサンプル回路４０８からの）に基づいて、グルコース値を判定する際に使用するための１つ以上の予測計算式４１４をそのメモリに記憶している場合がある。いくつかのケースでは、予測計算式は、変換関数及び／又は接続関数を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、２つ以上の予測計算式が、それぞれ、ＣＧＭ収集データの異なるセグメント（時間期間）とともに使用するために、メモリ４１２に記憶され得る。いくつかの実施形態では、メモリ４１２は、基準センサに印加された定電圧電位の印加によって生成された一次電流信号に基づく予測計算式、及び一次電流信号測定の間に印加されたＰＰＭシーケンスの印加によって生成された複数のＰＰＭ電流信号を含み得る。
【0075】
メモリ４１２はまた、複数の命令をその中に記憶し得る。様々な実施形態では、プロセッサ４１０は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、組み込みマイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、マイクロコントローラとして動作するよう構成されているフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、又はこれに類するものなどの計算リソースであり得るが、それに限定されない。
【0076】
いくつかの実施形態では、メモリ４１２に記憶された複数の命令は、プロセッサ４１０によって実行されたときに、プロセッサ４１０に、（ａ）ＣＧＭデバイス４００に、（バイアス回路４０２、ＣＧＭセンサ４０４、電流測定回路４０６、及び／又はサンプル回路４０８を介して）間質液からの電流信号（例えば、一次電流信号及びＰＰＭ電流信号）を測定させること、（ｂ）メモリ４１２に電流信号を記憶すること、（ｃ）ＰＰＭシーケンス内の異なる電圧ステップ、又は他の電圧変化からの電流の比（及び／若しくは他の関係性）などの予測計算式パラメータを計算すること、（ｄ）計算された予測計算式パラメータを採用して、予測計算式を使用して、グルコース値（例えば、濃度）を計算すること、並びに／又は（ｅ）グルコース値をユーザに伝達すること、を行わせる命令を含み得る。
【0077】
メモリ４１２は、揮発性メモリ及び／又は不揮発性メモリのうちの１つ以上などの任意の好適なタイプのメモリであり得るが、これらに限定されない。揮発性メモリには、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）又はダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）が含まれ得るが、これらに限定されない。不揮発性メモリは、限定されるものではないが、電気的にプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的に消去可能なプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ（例えば、ＮＯＲ構成若しくはＮＡＮＤ構成のいずれかで、及び／又は積み重ね若しくは平面配置のいずれかで、及び／又はシングルレベルセル（ＳＬＣ）、マルチレベルセル（ＭＬＣ）、若しくはＳＬＣ／ＭＬＣの組み合わせの配置のいずれかでのタイプのＥＥＰＲＯＭ）、抵抗メモリ、フィラメント状メモリ、金属酸化物メモリ、相変化メモリ（例えば、カルコゲニドメモリ）、又は磁気メモリを含み得る。メモリ４１２は、例えば、単一のチップとして、又は複数のチップとしてパッケージ化され得る。一部の実施形態では、メモリ４１２は、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）などの集積回路に、１つ以上の他の回路とともに埋め込まれ得る。
【0078】
上述のように、メモリ４１２は、プロセッサ４１０によって実行されたときに、プロセッサ４１０に、記憶された複数の命令のうちの１つ以上によって指定される様々な操作を実施させる、そのメモリに記憶された複数の命令を有し得る。メモリ４１２は、複数の命令のうちの１つ以上の命令の実行に応答して、プロセッサ４１０による読み取り又は書き込み処理に使用され得る、１つ以上の「スクラッチパッド」記憶領域のために予約された部分を更に有し得る。
【0079】
図４Ａの実施形態では、バイアス回路４０２、ＣＧＭセンサ４０４、電流測定回路４０６、サンプル回路４０８、プロセッサ４１０、及び、予測計算式４１４を含むメモリ４１２は、ＣＧＭデバイス４００のウェアラブルセンサ部分４１６内に配設され得る。一部の実施形態では、ウェアラブルセンサ部分４１６は、グルコース濃度情報などの情報を表示するための（例えば、外部機器を使用せずに）ディスプレイ４１７を含み得る。ディスプレイ４１７は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイ、又は有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイなどであるが、これに限定されない、任意の好適なタイプの人感性ディスプレイであり得る。
【0080】
更に図４Ａを参照すると、ＣＧＭデバイス４００は、ポータブルユーザデバイス部分４１８を更に含み得る。プロセッサ４２０及びディスプレイ４２２は、ポータブルユーザデバイス部分４１８内に配設され得る。ディスプレイ４２２は、プロセッサ４２０に結合され得る。プロセッサ４２０は、ディスプレイ４２２によって示されるテキスト又は画像を制御し得る。ウェアラブルセンサ部分４１６及びポータブルユーザデバイス部分４１８は、通信可能に結合され得る。いくつかの実施形態では、ウェアラブルセンサ部分４１６及びポータブルユーザデバイス部分４１８の通信可能な結合は、例えば、ウェアラブルセンサ部分４１６の送信／受信（Ｔｘ／Ｒｘ）回路４２４ａ、及びポータブルユーザデバイス部分４１８の送信／受信（Ｔｘ／Ｒｘ）回路４２４ｂなど、送信機回路及び／又は受信機回路を介した無線通信によるものであり得る。このような無線通信は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）通信プロトコルなどの標準ベースの通信プロトコルを含むが、これに限定されない、任意の好適な手段によるものであり得る。様々な実施形態では、ウェアラブルセンサ部分４１６とポータブルユーザデバイス部分４１８との間の無線通信は、代替的に、近距離通信（ＮＦＣ）、無線周波数（ＲＦ）通信、赤外線（ＩＲ）通信、又は光通信によるものであり得る。一部の実施形態では、ウェアラブルセンサ部分４１６、及びポータブルユーザデバイス部分４１８は、１つ以上のワイヤによって接続され得る。
【0081】
ディスプレイ４２２は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイ、又は有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイなどであるが、これに限定されない、任意の好適なタイプの人感性ディスプレイであり得る。
【0082】
ここで、図４Ｂを参照すると、図４Ａに例解された実施形態と同様であるが、構成要素の異なる分割を有する、例示的なＣＧＭデバイス４５０が示されている。ＣＧＭデバイス４５０では、ウェアラブルセンサ部分４１６は、ＣＧＭセンサ４０４に結合されたバイアス回路４０２、及びＣＧＭセンサ４０４に結合された電流測定回路４０６を含む。ＣＧＭデバイス４５０のポータブルユーザデバイス部分４１８は、プロセッサ４２０に結合されたサンプル回路４０８、及びプロセッサ４２０に結合されたディスプレイ４２２を含む。プロセッサ４２０は、メモリ４１２に更に結合され、そのメモリは、そのメモリに記憶される予測計算式４１４を有し得る。いくつかの実施形態では、ＣＧＭデバイス４５０内のプロセッサ４２０はまた、例えば、図４ＡのＣＧＭデバイス４００のプロセッサ４１０によって実行される、先に説明された関数も実行し得る。ＣＧＭデバイス４５０のウェアラブルセンサ部分４１６は、サンプル回路４０８、プロセッサ４１０、メモリ４１２などがその中に含まれていないため、図４ＡのＣＧＭデバイス４００よりも小さく、かつより軽く、したがって、より低侵襲であり得る。他の構成要素の構成が用いられ得る。例えば、図４ＢのＣＧＭデバイス４５０に対する変形例として、サンプル回路４０８は、（ポータブルユーザデバイス部分４１８が、ウェアラブルセンサ部分４１６からデジタル化グルコース信号を受信するように）ウェアラブルセンサ部分４１６上に依然として残り得る。
【0083】
図５は、本明細書に提供された実施形態による、例示的なグルコースセンサ４０４の側面概略図である。一部の実施形態では、グルコースセンサ４０４は、動作電極５０２、基準電極５０４、カウンタ電極５０６、及びバックグラウンド電極５０８を含み得る。動作電極は、還元酸化反応（電荷担体の濃度、及びＣＧＭセンサ４０４の時間依存性インピーダンスに影響を与える）において、グルコース含有溶液と反応する化学物質でコーティングされた導電層を含み得る。いくつかの実施形態では、動作電極は、白金又は表面粗化白金から形成され得る。他の動作電極材料が使用され得る。動作電極５０２の例示的な化学触媒（例えば、酵素）としては、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、又はこれに類するものが含まれる。酵素成分は、例えば、グルタルアルデヒドなどの架橋剤によって電極表面上に固定され得る。外膜層を酵素層上に適用して、電極及び酵素層を含む全体的な内部成分を保護し得る。一部の実施形態では、フェリシアニド又はフェロセンなどの媒介物質が用いられ得る。他の化学触媒及び／又は媒介物質が用いられ得る。
【0084】
一部の実施形態では、基準電極５０４は、Ａｇ／ＡｇＣｌから形成され得る。カウンタ電極５０６及び／又はバックグラウンド電極５０８は、白金、金、パラジウム、又はこれに類するものなどの好適な導電体で形成し得る。他の材料は、基準電極、カウンタ電極、及び／又はバックグラウンド電極に使用され得る。いくつかの実施形態では、バックグラウンド電極５０８は、動作電極５０２と同一であり得るが、化学触媒及び／又は媒介物質を含まない。カウンタ電極５０６は、分離層５１０（例えば、ポリイミド又は別の好適な材料）によって他の電極から分離され得る。
【0085】
図７は、本明細書に提供された実施形態による、連続グルコースモニタリング測定中にグルコース値を判定する例示的な方法７００を例解する。方法７００は、ブロック７０２において、センサ、メモリ、及びプロセッサを含む、ＣＧＭデバイス（例えば、図４Ａ及び図４ＢのＣＧＭデバイス４００又は４５０）を提供することを含み、センサは、電極システム、及び電極システムを取り囲む膜システムを備え、膜システムは、膜の外側の分析物溶解度よりも低い分析物溶解度を有する、分析物透過膜を備える。
【0086】
方法７００はまた、ブロック７０４において、定電圧電位をセンサに印加することも含む（例えば、図１ＡのＥ０）。ブロック７０６において、方法７００は、定電圧電位から生じる一次電流信号を測定して、その測定された一次電流信号をメモリに記憶することを含む。ブロック７０８において、方法７００は、プロービング電位変調シーケンスをセンサに印加することを含む（例えば、図１ＣのＰＰＭシーケンス）。ブロック７１０において、方法７００は、プロービング電位変調シーケンスから生じるプロービング電位変調電流信号を測定して、その測定されたプロービング電位変調電流信号をメモリに記憶することを含む。方法７００は、ブロック７１２において、変換関数及び複数の測定されたプロービング電位変調電流信号に基づいて、初期グルコース濃度を判定すること、ブロック７１４において、一次電流信号及び複数のプロービング電位変調電流信号に基づいて、接続関数値を判定すること、及びブロック７１６において、初期グルコース濃度及び接続関数値に基づいて、最終グルコース濃度を判定すること、を更に含む。最終グルコース濃度は、（例えば、図４Ａ又は図４Ｂのディスプレイ４１７又は４２２を介して）ユーザに伝達され得る。
【0087】
いくつかの実施形態又はその部分は、非一時的命令を内部に記憶された機械可読媒体を含み得るコンピュータプログラム製品又はソフトウェアとして提供され得、それらは、１つ以上の実施形態によるコンピュータシステム、コントローラ、又は他の電子デバイスをプログラムするために使用され得る。
【0088】
本開示は、様々な修正及び代替的な形態の影響を受けやすいが、特定の方法及び装置の実施形態は、例として図面に示されており、本明細書で詳細に説明されている。しかしながら、本明細書に開示される特定の方法及び装置は、開示又は特許請求の範囲を限定することを意図しないことを理解されたい。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】