特表 2023-536442 オキサアザスピロ環系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-25

(54)【発明の名称】オキサアザスピロ環系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20230818BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 5/16 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230818BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 CSP

A61K31/4162

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P37/02

A61P35/00

A61P35/02

A61P11/06

A61P19/02

A61P25/00

A61P17/14

A61P7/06

A61P1/16

A61P27/16

A61P11/00

A61P1/04

A61P21/00

A61P3/10

A61P15/00

A61P13/12

A61P5/16

A61P5/14

A61P7/04

A61P13/10

A61P17/00

A61P21/04

A61P25/20

A61P17/06

A61P25/18

A61P9/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023505442

(86)(22)【出願日】2021-07-29

(85)【翻訳文提出日】2023-01-25

(86)【国際出願番号】 CN2021109205

(87)【国際公開番号】W WO2022022630

(87)【国際公開日】2022-02-03

(31)【優先権主張番号】202010746651.0

(32)【優先日】2020-07-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010954059.X

(32)【優先日】2020-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110210203.3

(32)【優先日】2021-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516174219

【氏名又は名称】江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】516174208

【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】陸 標

(72)【発明者】

【氏名】張 蔡華

(72)【発明者】

【氏名】賀 峰

(72)【発明者】

【氏名】陶 維康

【テーマコード（参考）】

4C071

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C071AA01

4C071AA07

4C071BB01

4C071BB05

4C071CC02

4C071CC21

4C071DD40

4C071EE15

4C071FF04

4C071GG01

4C071GG02

4C071HH01

4C071HH05

4C071HH08

4C071HH28

4C071JJ01

4C071JJ04

4C071JJ08

4C071KK14

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB26

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA18

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA53

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA92

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC06

4C086ZC20

4C086ZC35

(57)【要約】

本開示は、オキサアザスピロ環系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的に、本開示は、一般式（Ｉ）で示されるオキサアザスピロ環系誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物とその治療剤としての用途、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤としての用途、並びにＰＩ３Ｋδへの阻害により改善される疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における用途に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅとＲ^ｆは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈと－ＯＲ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^０、Ｒ^１は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、その結合したヘテロ環においてスピロ環を形成し、前記スピロ環は、任意選択的に１つ又は複数のＲ’で置換され、
Ｒ’は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８とニトロ基から選ばれ、
Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９とＲから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
前記Ｒは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、前記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９と－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＲ^ｉ、－ＣＯＲ^ｉ、－ＣＯＯＲ^ｉ、－ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^ｉ、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^ｉ、－ＮＲ^６ＣＯＲ^ｉ、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^ｉ、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９と－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
又は、２つの隣接するＲ^３は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^６は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基とアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基とアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ｇとＲ^ｈは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれるか、
又は、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^ｇとＲ^ｈは、それらの結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^９とＲ^ｉは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｎは１又は２であり、
ｑは０、１、２、３又は４であり、
ｓとｙは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に０、１、２、３、４又は５から選ばれ、且つ
ｔとｘは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に０、１又は２から選ばれる］
で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^０とＲ^１は、それらの結合する炭素と一緒になって、その結合したヘテロ環においてスピロ３員～６員環を形成し、好ましくはスピロ３員～６員炭素環を形成し、より好ましくはスピロシクロプロピル基を形成する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、一般式（ＩＩ）：

【化2】

［式中、ｍは０、１、２又は３であり、
Ｒ’、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、Ｒ^２～Ｒ^５とｑは、請求項１に定義された通りである］
で示される、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^５はアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９とＲから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
前記Ｒは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、前記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基と－ＯＲ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、ｙとｔは、請求項１に定義された通りである、
請求項１～３の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^５はアリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にＲで置換され、前記Ｒは、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、前記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基とハロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、請求項１～４の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、一般式（ＩＩＩ）：

【化3】

［式中、
Ｒ^１０は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基と－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^１１は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基とシクロアルキルアルキル基から選ばれ、
それぞれのＲ^１２は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、ｕが２以上である場合、２つのＲ^１２は、モルホリン環においてスピロ環又は架橋環系を形成してもよく、
ｗは０、１、２、３又は４であり、
ｕは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ’、Ｒ^ａ～Ｒ^ｈ、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^９、ｓ、ｍ、ｙとｑは、請求項３に定義された通りである］
で示される、請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ^２とＲ^４は何れも水素原子である、請求項１～６の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基とＣ_１－６アルキル基から選ばれ、
好ましくは、Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれる、
請求項１～７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１０は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^１０は水素原子である、請求項６～８の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１１は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^１１は水素原子である、請求項６～９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１２は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^１２は水素原子である、請求項６～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^ａ～Ｒ^ｆは、それぞれ独立的に水素原子である、請求項１～１１の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

という化合物から選ばれる、請求項１～１２の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、

【化4】

一般式（ＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ^０～Ｒ^５、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、ｎとｑは、請求項１に定義された通りである、
方法。

【請求項15】

請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項16】

請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の、ＰＩ３Ｋδを阻害するための薬剤の調製における用途。

【請求項17】

請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の、炎症性疾患、自己免疫性疾患、がん及び関連疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途であって、
前記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、大腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精原細胞瘤、精巣腫瘍、白血病、頭頸部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、脳腫瘍、ＣＮＳがん、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫から選ばれることが好ましく、前記白血病は慢性リンパ球白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄細胞白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞白血病（ＣＭＬ）と有毛細胞白血病から選ばれることが好ましく、前記リンパ腫は小リンパ球リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫とびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれることが好ましく、前記肺がんは非小細胞肺がん又は小細胞肺がんが好ましく、前記骨髄腫は多発性骨髄腫（ＭＭ）が好ましく、前記自己免疫性疾患は、喘息、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、天疱瘡、類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗－トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、肺腎症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ｌｇＡ腎症、免疫性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、間質性膀胱炎、ループス、ループス腎炎、膜性腎症、混合性結合組織疾患、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、強皮症、眼球口腔乾燥症候群、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑とウェゲナー肉芽腫症から選ばれることが好ましく、前記ループスはエリテマトーデス又は全身性エリテマトーデスが好ましく、前記天疱瘡は尋常性天疱瘡が好ましく、前記肝がんは肝細胞がんが好ましく、前記頭頸部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、前記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫が好ましく、前記大腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい、
用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は医薬分野に属し、一般式（Ｉ）で示されるオキサアザスピロ環系誘導体、その調製方法、当該誘導体を含む医薬組成物及びその治療剤としての用途、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤としての用途、並びにＰＩ３Ｋδへの阻害により改善される疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ、ＰＩ３Ｋ）は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路における肝心な調節キナーゼであり、細胞の増殖、分化、アポトーシス及び血管新生などのプロセスの調節に関与する。ＰＩ３Ｋの異常活性化は、種々の腫瘍の発生と発展に緊密に関わっており、さまざまな種類のＰＩ３Ｋは様々な機能を果たす。ＰＩ３Ｋには、それぞれα、β、γとδである４種類のアイソフォームがあり、そのうち、ＰＩ３Ｋδは主に免疫細胞と血液細胞に存在し、免疫、血液腫瘍及び炎症の発生に緊密に関わっている（Ｃｅｌｌ， １７０（４）， ６０５－６３５）。

【0003】

ＰＩ３Ｋδは主に免疫細胞と造血細胞に発現し、Ｂ細胞中のＢＣＲのシグナル伝達に関与し、体内のＢ細胞の発達と成熟のプロセスを制御する。抗原が体を刺激すると、ＢＣＲ表面の特異的表面免疫グロブリンＩｇは、抗原に結合することで、ＣＤ７９Ａ／Ｂ複合物の細胞内領域のＩＴＡＭをリン酸化することができ、リン酸化されたＩＴＡＭは、ＳＹＫを動員して活性化し、ＢＴＫ及びその下流分子ＰＬＣγ２を更に活性化することができる。活性化されたＳＹＫは、ＰＩ３ＫδのＰ８５サブユニットに結合し、ＰＩ３Ｋδを活性化し、ＰＩＰ３の生成を促進することができ、生成されたＰＩＰ３は、ＢＴＫのＮ末端ドメインを認識し、且つそれと相互作用してＢＴＫの細胞膜上への動員を媒介することで、ＢＴＫにより媒介されるＢ細胞シグナル伝達を活性化し、多くの関連遺伝子の発現を誘導することができる。また、リン酸化されたＣＤ１９も、細胞膜上のＰＩ３Ｋδを動員し、ＰＩ３Ｋδを活性化し、ＰＩＰ２によるＰＩＰ３の生成に触媒作用を及ぼし、ＡＫＴを活性化し、細胞の増殖、移動、アポトーシスなどのプロセスを促進することができる（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３７９， ２０５２－２０６２）。Ｂ細胞の機能を調節する他に、最近の研究報告によると、ＰＩ３Ｋδの活性化は、Ｔｒｅｇ細胞の発達、成熟及び動員を促進することができる（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ， ２， １０８０－１０８９）。ＰＩ３Ｋδの阻害は、ＣＤ８＋記憶Ｔ細胞の増殖と生存を促進することができる（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ７７， ４１３５－４１４５）。従って、ＰＩ３Ｋδは、Ｂ細胞リンパ腫を治療する理想的な標的の一つであり、選択的なＰＩ３Ｋδ阻害剤を血液腫瘍治療薬として開発することは、ますます重視されるようになる。

【0004】

イデラリシブ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）は、初めての販売が承認されたＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤であり、２０１４年に慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）と小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の治療に承認された。その後、２０１８年にＤｕｖｅｌｉｓｉｂ（ＰＩ３Ｋδとγに作用する）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）と濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療に承認された。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、これらの血液腫瘍の治療においてかなりの効果を上げたが、早期の上記阻害剤は一般的に、ＰＩ３Ｋキナーゼに対する選択性が比較的悪いので、薬剤に関連する肝毒性及び胃腸管毒性や副作用が多く臨床的に認められた。ＰＩ３Ｋδ阻害剤の潜在的な副作用を更に低減するために、ここ数年で、多くの会社は第２世代の高選択性のＰＩ３Ｋδ阻害剤を積極的に開発しており、代表的なものとして、Ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ、ＭＥ－４０１とＩＯＡ－２４４などがあり、これらの薬剤は現在、それぞれ異なる臨床段階にある。

【0005】

ＩＯＡ－２４４は、ｉＯｎｃｔｕｒａ社により開発された第２世代のＰＩ３Ｋδ阻害剤である（ＷＯ２０１１０５８１４９、ＷＯ２０１４１２１９０１）。従来のＰＩ３Ｋδ阻害剤と比べ、ＡＴＰ非競合的な阻害剤であるという特徴によって、この薬剤は、ＰＩ３Ｋδアイソフォームへの阻害に高い選択性を有するようになる。

【0006】

現在市販されている第１世代のＰＩ３Ｋδ阻害剤は、何れも副作用が比較的顕著で、このタイプの薬剤のより多くの患者集団における使用が制限されているので、第２世代の高選択性のＰＩ３Ｋδ阻害剤の開発は、関連患者集団において満たされていない大きな医学的ニーズが存在している。

【0007】

現在、関連する特許出願は、ＷＯ２０１１０５８１４９Ａ１、ＷＯ２０１５１９６７５９Ａ１、ＷＯ２０１５１９６３３５Ａ１、ＷＯ２０１４２０９９８０Ａ１、ＷＯ２００４０６９８２４Ａ１などを含む。

【発明の概要】

【0008】

本開示は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする：

【化1】

そのうち、
Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅとＲ^ｆは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈと－ＯＲ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、そのうち、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅとＲ^ｆのうちの少なくとも２つは、、それらの結合する炭素原子と一緒になって、その結合したヘテロ環においてスピロ環を形成し、上記スピロ環は任意選択的に１つ又は複数のＲ’で置換され、
Ｒ’は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８とニトロ基から選ばれ、
Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９とＲから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
上記Ｒは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、上記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９と－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＲ^ｉ、－ＣＯＲ^ｉ、－ＣＯＯＲ^ｉ、－ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^ｉ、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^ｉ、－ＮＲ^６ＣＯＲ^ｉ、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^ｉ、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９と－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
又は、２つの隣接するＲ^３は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^６は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基とアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ｇとＲ^ｈは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
又は、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^ｇとＲ^ｈは、それらの結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^９とＲ^ｉは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｎは１又は２であり、
ｑは０、１、２、３又は４であり、
ｓとｙは同じであるか、又は異なり、それぞれ独立的に０、１、２、３、４又は５から選ばれ、且つ
ｔとｘは同じであるか、又は異なり、それぞれ独立的に０、１又は２から選ばれる。

【0009】

本開示は、更に、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする：

【化2】

そのうち、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅとＲ^ｆは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈと－ＯＲ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^０、Ｒ^１は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、その結合したヘテロ環においてスピロ環を形成し、上記スピロ環は、任意選択的に１つ又は複数のＲ’で置換され、
Ｒ’は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８とニトロ基から選ばれ、
Ｒ^５は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９とＲから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
上記Ｒは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、上記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９と－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＲ^ｉ、－ＣＯＲ^ｉ、－ＣＯＯＲ^ｉ、－ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^ｉ、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^ｉ、－ＮＲ^６ＣＯＲ^ｉ、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^ｉ、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９と－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
又は、２つの隣接するＲ^３は、それらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的に水素原子、アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^６は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基とアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ｇとＲ^ｈは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
又は、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^ｇとＲ^ｈは、それらの結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^９とＲ^ｉは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｎは１又は２であり、
ｑは０、１、２、３又は４であり、
ｓとｙは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に０、１、２、３、４又は５から選ばれ、且つ
ｔとｘは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に０、１又は２から選ばれる。

【0010】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^０とＲ^１は、それらの結合する炭素と一緒になって、その結合したヘテロ環においてスピロ環を形成し、好ましくはスピロ３員～６員環を形成し、より好ましくはスピロ３員～６員炭素環を形成し、更に好ましくはスピロシクロプロピル基を形成する。

【0011】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、それは、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩である：

【化3】

そのうち、ｍは０、１、２又は３であり、
Ｒ’、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、Ｒ^２～Ｒ^５とｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。

【0012】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^５はアリール基又はヘテロアリール基であり、上記アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、－ＣＯＲ^９、－ＣＯＯＲ^９、－ＯＳ（Ｏ）_ｔＲ^９、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^９、－ＮＲ^６ＣＯＲ^９、－ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９とＲから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
上記Ｒは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、上記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基と－ＯＲ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、ｙとｔは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に定義された通りである。

【0013】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^５はアリール基又はヘテロアリール基であり、上記アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にＲで置換され、上記Ｒは、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリールアルキル基とヘテロアリールアルキル基から選ばれ、上記Ｒは、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基とハロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ^５はアリール基であり、上記アリール基は、任意選択的にヘテロシクリルアルキル基で置換され、上記ヘテロシクリルアルキル基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基とハロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
更に好ましくは、Ｒ^５は６員～１０員アリール基であり、上記６員～１０員アリール基は、任意選択的に３員～８員ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル基で置換され、上記３員～８員ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
より好ましくは、Ｒ^５はフェニル基であり、上記フェニル基はモルホリニルメチル基で置換され、更により好ましくは、Ｒ^５は

【化4】

である。

【0014】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、それは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩である：

【化5】

そのうち、
Ｒ^１０は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基と－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ^１１は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基とシクロアルキルアルキル基から選ばれ、
それぞれのＲ^１２は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈ、－ＯＲ^９、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、ｕが２以上である場合、２つのＲ^１２は、モルホリン環においてスピロ環又は架橋環系を形成してもよく、
ｗは０、１、２、３又は４であり、
ｕは０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ’、Ｒ^ａ～Ｒ^ｈ、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^７～Ｒ^９、ｓ、ｍ、ｙとｑは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に定義された通りである。

【0015】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ’は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基とハロゲンから選ばれ、好ましくは、Ｒ’は同じであるか、又は異なり、それぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基とハロゲンから選ばれ、より好ましくは水素原子である。

【0016】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基とシクロアルキルアルキル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基とシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、シアノ基と－ＯＲ^９から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ^９は、一般式（Ｉ）に定義された通りであり、
好ましくは、Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^２とＲ^４は何れも水素原子である。

【0017】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８と－ＯＲ^ｉから選ばれ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^ｉ、ｓは、一般式（Ｉ）に定義された通りであり、
好ましくは、Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基とＣ_１－６アルキル基から選ばれ、
より好ましくは、Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、更に好ましくはフッ素である。

【0018】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^６は、水素原子、アルキル基とシクロアルキル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基とシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ^６は水素原子又はＣ_１－６アルキル基である。

【0019】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^７とＲ^８は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基とシクロアルキル基から選ばれ、又はＲ^７とＲ^８は、それらの結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシアルキル基とシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ^７とＲ^８は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれ、又はＲ^７とＲ^８は、それらの結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基とハロゲンから選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。

【0020】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^９とＲ^ｉは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ^９とＲ^ｉは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基とシクロアルキル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基とシクロアルキル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基とハロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
より好ましくは、Ｒ^９とＲ^ｉは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６ハロアルキル基から選ばれる。

【0021】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１０は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^７Ｒ^８と－ＯＲ^９から選ばれ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９とｓは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りであり、
好ましくは、Ｒ^１０は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。

【0022】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１１は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基と－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈから選ばれ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈとｙは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りであり、
好ましくは、Ｒ^１１は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。

【0023】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^１２は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、－（ＣＨ_２）_ｙＮＲ^ｇＲ^ｈと－ＯＲ^９から選ばれ、Ｒ^９、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈとｙは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りであり、
好ましくは、Ｒ^１２は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。

【0024】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基とヒドロキシアルキル基から選ばれ、
好ましくは、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆは何れも水素原子である。

【0025】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｎは１である。

【0026】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｑは０、１、２又は３であり、好ましくは１である。

【0027】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｓとｙは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に０又は１から選ばれ、好ましくは０である。

【0028】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｔとｘは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に０又は２から選ばれ、好ましくは２である。

【0029】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｍは０、１又は２であり、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。

【0030】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｕは０、１、２又は３であり、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。

【0031】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、ｗは０、１又は２であり、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。

【0032】

本開示の幾つかの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であり、そのうち、Ｒ’、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅとＲ^ｆは同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、ｍは０又は１であり、ｗは０又は１であり、ｕは０又は１であり、Ｒ^１１、Ｒ^２とＲ^４は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、Ｒ^３は同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基とＣ_１－６アルキル基から選ばれ、且つｑは１である。

【0033】

表Ａ 本開示の典型的な化合物は、次のものを含むが、これらに限定されない：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0034】

本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化6】

一般式（ＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ^０～Ｒ^５、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、ｎとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。

【0035】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化7】

一般式（ＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ’、Ｒ^２～Ｒ^５、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、ｍとｑは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。

【0036】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、

【化8】

一般式（ＩＩＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＩＢ）又はその薬学的に許容される塩と反応させ、一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ’、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、Ｒ^１０～Ｒ^１２、ｑ、ｕ、ｗとｍは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

【0037】

本開示の別の態様は、本開示に係る一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0038】

本開示は、更に、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物の、ＰＩ３Ｋδを阻害する薬剤の調製における用途に関する。

【0039】

本開示は、更に、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物の、炎症性疾患、自己免疫性疾患、がん及び関連疾患を治療及び／又は予防する薬剤の調製における用途に関し、上記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、大腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精原細胞瘤、精巣腫瘍、白血病、頭頸部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、脳腫瘍、ＣＮＳがん、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫（上記腫瘍は何れも対応する悪性腫瘍）から選ばれることが好ましく、上記白血病は、慢性リンパ球白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄細胞白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞白血病（ＣＭＬ）と有毛細胞白血病から選ばれることが好ましく、上記リンパ腫は、小リンパ球リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫とびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれることが好ましく、上記肺がんは非小細胞肺がん又は小細胞肺がんが好ましく、上記骨髄腫は多発性骨髄腫（ＭＭ）が好ましく、上記自己免疫性疾患は、喘息、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、天疱瘡、類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗－トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、肺腎症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ｌｇＡ腎症、免疫性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、間質性膀胱炎、ループス、ループス腎炎、膜性腎症、混合性結合組織疾患、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、猝睡症、ニューロミオトニア、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、強皮症、眼球口腔乾燥症候群、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑とウェゲナー肉芽腫症から選ばれることが好ましく、上記ループスはエリテマトーデス又は全身性エリテマトーデスが好ましく、上記天疱瘡は尋常性天疱瘡が好ましく、上記肝がんは肝細胞がんが好ましく、上記頭頸部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、上記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫が好ましく、上記大腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい。

【0040】

本開示は、更に、ＰＩ３Ｋδを阻害する方法に関し、それは、必要とする患者に阻害有効量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む。

【0041】

本開示は、更に、ＰＩ３Ｋδ媒介性の疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む。

【0042】

本開示は、更に、炎症性疾患、自己免疫性疾患、がん及び関連疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療又は予防有効量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含み、上記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、大腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精原細胞瘤、精巣腫瘍、白血病、頭頸部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、脳腫瘍、ＣＮＳがん、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫から選ばれることが好ましく、上記白血病は、慢性リンパ球白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄細胞白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞白血病（ＣＭＬ）と有毛細胞白血病から選ばれることが好ましく、上記リンパ腫は、小リンパ球リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫とびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれることが好ましく、上記肺がんは非小細胞肺がん又は小細胞肺がんが好ましく、上記骨髄腫は多発性骨髄腫（ＭＭ）が好ましく、上記自己免疫性疾患は、喘息、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、天疱瘡、類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗－トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、肺腎症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ｌｇＡ腎症、免疫性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、間質性膀胱炎、ループス、ループス腎炎、膜性腎症、混合性結合組織疾患、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、強皮症、眼球口腔乾燥症候群、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑とウェゲナー肉芽腫症から選ばれることが好ましく、上記ループスはエリテマトーデス又は全身性エリテマトーデスが好ましく、上記天疱瘡は尋常性天疱瘡が好ましく、上記肝がんは肝細胞がんが好ましく、上記頭頸部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、上記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫が好ましく、上記大腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい。

【0043】

本開示は、更に、薬剤として利用される、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。

【0044】

本開示は、更に、ＰＩ３Ｋδ阻害剤として利用される、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。

【0045】

本開示は、更に、ＰＩ３Ｋδ媒介性の疾患を治療及び／又は予防するための一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。

【0046】

本開示は、更に、炎症性疾患、自己免疫性疾患、がん及び関連疾患を治療及び／又は予防するための一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａに示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関し、上記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝がん、腎がん、肺がん、鼻咽頭がん、胃がん、食道がん、大腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、精原細胞瘤、精巣腫瘍、白血病、頭頸部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、脳腫瘍、ＣＮＳがん、骨髄腫、星状細胞腫、膠芽細胞腫と神経膠腫から選ばれることが好ましく、上記白血病は、慢性リンパ球白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄細胞白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞白血病（ＣＭＬ）と有毛細胞白血病から選ばれることが好ましく、上記リンパ腫は、小リンパ球リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫とびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選ばれることが好ましく、上記肺がんは非小細胞肺がん又は小細胞肺がんが好ましく、上記骨髄腫は多発性骨髄腫（ＭＭ）が好ましく、上記自己免疫性疾患は、喘息、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、天疱瘡、類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗－トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、肺腎症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ｌｇＡ腎症、免疫性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、間質性膀胱炎、ループス、ループス腎炎、膜性腎症、混合性結合組織疾患、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、ニューロミオトニア、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、強皮症、眼球口腔乾燥症候群、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑とウェゲナー肉芽腫症から選ばれることが好ましく、上記ループスはエリテマトーデス又は全身性エリテマトーデスが好ましく、上記天疱瘡は尋常性天疱瘡が好ましく、上記肝がんは肝細胞がんが好ましく、上記頭頸部腫瘍は頭頸部扁平上皮がんが好ましく、上記肉腫は骨肉腫又は軟部組織肉腫が好ましく、上記大腸がんは結腸がん又は直腸がんが好ましい。

【0047】

活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示の活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示の化合物は、例えば、タブレット剤、硬・軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、錠剤又はシロップなどの剤形に調製されてもよい。

【0048】

一般的な目安として、本開示の活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自己投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、タブレット剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１ ｍｇ～１０００ ｍｇであってもよい。

【0049】

本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物が含まれてもよく、上記添加物は、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤や賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方法によって、０．１重量％～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。

【0050】

タブレット剤は、活性成分と、タブレット剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらのタブレット剤は、コーティングされなくてもよく、又は、薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングされてもよい。

【0051】

その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。

【0052】

水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。

【0053】

油性懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するためには、上記甘味料及び矯味薬を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。

【0054】

本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、又は鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。

【0055】

本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内投与装置を使用することができる。このような装置の実例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ． ＴＭ． ５４００型静脈注射ポンプである。

【0056】

本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油性懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。このために、任意の配合用固定油を使用することができる。また、脂肪酸も、注射剤を製造することができる。

【0057】

本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬物を放出する刺激性のない適切な賦形剤とを混合することにより、調製することができる。

【0058】

本開示の化合物は、水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、投与することができる。これらの医薬組成物は、活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、調製することができる。

【0059】

当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、疾患の重症度、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤の組成などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などは、従来の治療計画に従って検証することができる。

【0060】

用語の説明
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。

【0061】

「アルキル基」という用語は、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１個～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは１個～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５及び６個）を含むアルキル基である。その非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１個～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、その非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、それは任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0062】

「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基であり、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含み、より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ_２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0063】

「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルケニル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、１つ又は複数の以下の基、即ち、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

【0064】

「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルキニル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、１つ又は複数の以下の基、即ち、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

【0065】

「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～１２個の炭素原子を含み、好ましくは３個～８個（例えば、３、４、５、６、７と８個）の炭素原子を含み、より好ましくは３個～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。

【0066】

「スピロシクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数により、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員又は６員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、

【化9】

を含む。

【0067】

「縮合シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員と６員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、

【化10】

を含む。

【0068】

「架橋シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、

【化11】

を含む。

【0069】

上記シクロアルキル環は、上記シクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、

【化12】

などを含み、

【化13】

が好ましい。

【0070】

シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、それは任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0071】

「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基とブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、１つ又は複数の以下の基、即ち、独立的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。

【0072】

「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の置換基を指し、３個～２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的に酸化されてもよい（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３個～１２個（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の環原子を含み、そのうち、１個～４個（例えば１、２、３及び４個）がヘテロ原子であり、より好ましくは３個～８個の環原子（例えば３、４、５、６、７及び８個）を含み、そのうち、１個～３個（例えば１、２及び３個）がヘテロ原子であり、更に好ましくは３個～６個の環原子を含み、そのうち、１個～３個がヘテロ原子であり、最も好ましくは５又は６個の環原子を含み、そのうち、１個～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。

【0073】

「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は、任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。スピロヘテロシクリル基は、環同士の共有するスピロ原子の数により、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員又は６員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、

【化14】

を含む。

【0074】

「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員及び６員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、

【化15】

を含む。

【0075】

「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５員～１４員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、

【化16】

を含む。

【0076】

上記ヘテロシクリル環は、上記ヘテロシクリル基（単環、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、

【化17】

などを含む。

【0077】

ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、それは任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0078】

「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記アリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、

【化18】

を含む。

【0079】

アリール基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、それは任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0080】

「ヘテロアリール基」という用語は、１個～４個（例えば１、２、３及び４個）のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５員～１０員（例えば５、６、７、８、９又は１０員）であることが好ましく、５員又は６員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記ヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、

【化19】

を含む。

【0081】

ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、それは任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。

【0082】

上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体環原子から１つの水素原子を除去して誘導された残基、又は母体の同じ又は２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を含む。

【0083】

「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、除去され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実施例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基から選ばれる１個～３個の置換基で置換可能である。

【0084】

「ヒドロキシ保護基」という用語は、この分野で知られているヒドロキシ基の保護に適用される基を指し、文献（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ５^Ｔｈ Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）におけるヒドロキシ保護基が参照される。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基などの（Ｃ_１－１０アルキル又はアリール）_３シラン基であってもよく、Ｃ_１－１０アルキル基又は置換アルキル基であってもよく、好ましくはアルコキシ基又はアリール基で置換されたアルキル基で、より好ましくはＣ_１－６アルコキシ基で置換されたＣ_１－６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ_１－６アルキル基で、最も好ましくはＣ_１－４アルコキシ基で置換されたＣ_１－４アルキル基で、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）などであり、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイルなどの（Ｃ_１－１０アルキル又はアリール）アシル基であってもよく、（Ｃ_１－６アルキル又はＣ_６－１０アリール）スルホニル基であってもよく、（Ｃ_１－６アルコキシ又はＣ_６－１０アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。

【0085】

「アリールアルキル基」という用語は、アリール－アルキレン－を指し、そのうち、アリール基とアルキレン基は上記に定義された通りである。

【0086】

「ヘテロアリールアルキル基」という用語は、ヘテロアリール－アルキレン－を指し、そのうち、ヘテロアリール基とアルキレン基は上記に定義された通りである。

【0087】

「シクロアルキルアルキル基」という用語は、シクロアルキル－アルキレン－を指し、そのうち、シクロアルキル基とアルキレン基は上記に定義された通りである。

【0088】

「ヘテロシクリルアルキル基」という用語は、ヘテロシクリル－アルキレン－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基とアルキレン基は上記に定義された通りである。

【0089】

「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。

【0090】

「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。

【0091】

「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

【0092】

「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

【0093】

「ハロアルコキシ基」という用語は、アルコキシ基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。

【0094】

「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。

【0095】

「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。

【0096】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0097】

「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。

【0098】

「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。

【0099】

「アミノ基」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

【0100】

「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。

【0101】

「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

【0102】

「オキソ基」という用語は、「＝Ｏ」を指す。

【0103】

「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。

【0104】

「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【0105】

「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）、（アルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。

【0106】

本開示に記載される化合物の化学構造において、結合

【化20】

は未指定の配置を表し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、結合

【化21】

は

【化22】

であってもよく、或いは

【化23】

の２種類の配置を同時に含んでもよい。

【0107】

本開示に係る化合物は、その同位体誘導体を含んでもよい。「同位体誘導体」という用語は、１種又は複数種の同位体に富む原子が存在するだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を有し、「重水素」又は「三重水素」で水素を置換した以外、又は^１８Ｆ－フッ素標識（^１８Ｆ同位体）でフッ素を置換し、又は^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－に富む炭素（^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－炭素標識、^１１Ｃ－、^１３Ｃ－、又は^１４Ｃ－同位体）で炭素原子を置換した化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態学的又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。

【0108】

本開示は、種々の重水素化形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａの化合物を更に含む。炭素原子に連結されている各々の利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換可能である。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａの化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は表Ａの化合物は調製される場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある時に、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。

【0109】

「任意選択」又は「任意選択的に」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合と、を含む。

【0110】

「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１個～５個、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論で）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は、不安定になる可能性がある。

【0111】

「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載される化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためである。

【0112】

「薬学的に許容される塩」とは、本開示に係る化合物の塩であり、このような塩は哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。

【0113】

薬物又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験で決定されてよい。

【0114】

本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。

【0115】

本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。

【0116】

「約」という用語は、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられる場合、このパラメータが±１０％、場合により、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、ただ説明のために数字が示されている。
本開示に係る化合物の合成方法

【0117】

本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。

【0118】

技術案１
本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【化24】

一般式（ＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（好ましくは塩酸塩）と塩基性条件下で、任意選択的な縮合剤の存在下で反応させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ^０～Ｒ^５、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、ｎとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。

【0119】

技術案２
本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【化25】

一般式（ＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（好ましくは塩酸塩）と塩基性条件下で、任意選択的な縮合剤の存在下で反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ’、Ｒ^２～Ｒ^５、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、ｍとｑは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。

【0120】

技術案３
本開示に係る一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、

【化26】

一般式（ＩＩＩＡ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を一般式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（好ましくは塩酸塩）と塩基性条件下で、任意選択的な縮合剤の存在で反応させ、一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、Ｒ’、Ｒ^２～Ｒ^４、Ｒ^ａ～Ｒ^ｆ、Ｒ^１０～Ｒ^１２、ｑ、ｕ、ｗとｍは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。

【0121】

上記反応における塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基と無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又は１，８－ビアザジシクロウンデカ－７－エンを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び／又は４－ジメチルアミノピリジンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと４－ジメチルアミノピリジンの組み合わせである。

【0122】

上記反応に記載される縮合剤は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートとも称する）、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール－１－オキシトリス（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスファート又はベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを含むが、これらに限定されず、好ましくは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩及び／又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は単独のＨＡＴＵであり、より好ましくは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩と１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせである。

【0123】

上記反応は、溶媒において行われることが好ましく、使用される溶媒は、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、トルエン、キシレン、ピリジン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとその混合物を含むが、これらに限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0124】

以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。

【0125】

実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０^－６（ｐｐｍ）の単位で表記される。ＮＭＲの測定には、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ５００Ｍが使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0126】

ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。

【0127】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。

【0128】

キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。

【0129】

分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１が使用された。

【0130】

キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。

【0131】

ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。

【0132】

薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。

【0133】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製２００メッシュ～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。

【0134】

キナーゼ平均阻害率及びＩＣ_５０値の測定には、マイクロプレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。

【0135】

本開示に係る既知の出発原料はこの分野で知られている方法を採用し、又はそれに従って合成してもよいし、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社より購入してもよい。

【0136】

実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。

【0137】

アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが連結されていることを指す。

【0138】

水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌの水素バルーンが連結されていることを指す。

【0139】

加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。

【0140】

水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。

【0141】

マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。

【0142】

実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。

【0143】

実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。

【0144】

実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整してもよく、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。

【0145】

実施例１
（６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン １

【化27】

【化28】

【0146】

ステップ１
１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）ヒドラジノ－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２ｂ
アルゴン雰囲気下で、化合物４－（４－ヨードベンジル）モルホリン２ａ（５１ ｇ、１６８．２４ ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２００８３２１９１Ａ２」中の明細書の第５９頁の実施例１７．１に開示された方法により調製されて得られた）とヒドラジノギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．３４７ ｇ、１７６．６６ ｍｍｏｌ、韶遠）を４００ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、１０分間撹拌し、更にヨウ化第１銅（１．６０３ ｇ、８．４２ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、１７時間撹拌しながら反応させた。４００ ｍＬの水を加え、水相を酢酸エチル（３００ ｍＬ×６）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物２ｂ（５１ ｇ、収率９８．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０８．１ ［Ｍ＋１］。

【0147】

ステップ２
４－（４－ヒドラジノベンジル）モルホリン ２ｃの塩酸塩
０℃で、化合物２ｂ（５１ ｇ、１６５．９１ ｍｍｏｌ）を８０ ｍＬのメタノールに溶け、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３５０ ｍＬ、４．０ Ｍ、研峰科技）を滴下し、室温まで自然に昇温し、１７時間撹拌しながら反応させた。減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物２ｃの塩酸塩（４５．４ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0148】

ステップ３
３－（（２－フルオロフェニル）チオ）プロピオン酸 １ｅ
２－フルオロチオフェノール１ｄ（５０ ｇ、３９０．１１ ｍｍｏｌ、韶遠）、炭酸カリウム（７０ ｇ、５０７．１４ ｍｍｏｌ、国薬）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ ｍＬ）に溶け、６０℃で１時間撹拌し、３－ブロモプロピオン酸（６５．６ ｇ、４２９．１５ ｍｍｏｌ、韶遠）を加え、６０℃で３時間反応させ続けた。反応が完了した後、反応液に１０００ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（３００ ｍＬ×２）、水相を濃塩酸でｐＨ約３に調整し、酢酸エチルで抽出し（４００ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、順に水（４００ ｍＬ×３）、飽和食塩水溶液（４００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１ｅ（７０ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９８．９ ［Ｍ－１］。

【0149】

ステップ４
８－フルオロチオクロマン－４－オン １ｆ
化合物１ｅ（７０ ｇ、３５６．６５ ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ ｍＬ）に溶け、０℃で３時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を１０００ ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し（４００ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液（４００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１ｆ（３０ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0150】

ステップ５
２－（８－フルオロ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル １ｇ
ナトリウムエチラート（５２ ｇ、１５２．５９ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液、Ａｄａｍａｓ）を５００ ｍＬの三口フラスコに入れ、０℃で、シュウ酸ジエチル（１６．７ ｇ、１１４．４７ ｍｍｏｌ、１００ ｍＬトルエンに溶けた、韶遠）を徐々に滴下した後、化合物１ｆ（１３．９ ｇ、７６．２８ ｍｍｏｌ、１００ ｍＬのトルエンに溶けた）を徐々に滴下した。反応液を減圧濃縮し、残留物に４００ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２００ ｍＬ×２）、水相を５ ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（２５０ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１ｇ（２２ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８０．９ ［Ｍ－１］。

【0151】

ステップ６
２－（８－フルオロ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル １ｈ
化合物１ｇ（２２ ｇ、７７．９３ ｍｍｏｌ）を２５０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（３４．８ ｇ、１７１．４６ ｍｍｏｌ、沃凱）を加え、室温で１７時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物１ｈ（２４．５ ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１３．０ ［Ｍ－１］。

【0152】

ステップ７
６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド １ｉ
化合物１ｈ（９．４ ｇ、２９．９０ ｍｍｏｌ）、化合物２ｃの塩酸塩（６．８ ｇ、７５％）及び氷酢酸（３．６ ｇ、５９．９４ ｍｍｏｌ、滬試）を２００ ｍＬの無水エタノールに溶け、還流するまで昇温し、３時間撹拌した。３００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合液を酢酸エチル（２５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物１ｉ（７．５ ｇ、収率５１．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８６．１ ［Ｍ＋１］。

【0153】

ステップ８
６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド １ａ
化合物１ｉ（１４ ｇ、２９．０７ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（５８．２ ｍＬ、２ Ｍ）を加え、４時間撹拌した。濃塩酸溶液を加え、ｐＨを約３に調整し、減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１ａ（２１．２ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５８．０ ［Ｍ＋１］。

【0154】

ステップ９
（６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン １
化合物１ａ（１００ ｍｇ、２１８．５９ ｍｍｏｌ）と４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３３ ｍｇ、２２０．７７ ｍｍｏｌ、江蘇艾康）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２５１ ｍｇ、６５１．７７ ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９ ｍｇ、６５５．７７ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５３ ｍｇ、４３７．１８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶け、室温で１６時間撹拌した。５０ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンとメタノール（ｖ：ｖ＝１０：１）の混合溶剤（６０ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、順に水（６０ ｍＬ）と飽和食塩水溶液（６０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１（６０ ｍｇ， 収率：４９．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５３．３ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．６２－７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．５９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ４Ｈ） ， ０．７３－０．６０ （ｍ， ４Ｈ）。

【0155】

実施例２
（６－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ２

【化29】

【化30】

【0156】

ステップ１
１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）ヒドラジノ－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２ｂ
アルゴン雰囲気下で、化合物４－（４－ヨードベンジル）モルホリン２ａ（５１ ｇ、１６８．２４ ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２００８３２１９１Ａ２」中の明細書の第５９頁の実施例１７．１に開示された方法により調製されて得られた）とヒドラジノギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．３４７ ｇ、１７６．６６ ｍｍｏｌ、韶遠）を４００ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、１０分間撹拌し、更にヨウ化第１銅（１．６０３ ｇ、８．４２ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、１７時間撹拌しながら反応させた。４００ ｍＬの水を加え、水相を酢酸エチル（３００ ｍＬ×６）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物２ｂ（５１ ｇ、収率９８．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０８．１ ［Ｍ＋１］。

【0157】

ステップ２
４－（４－ヒドラジノベンジル）モルホリン ２ｃの塩酸塩
０℃で、化合物２ｂ（５１ ｇ、１６５．９１ ｍｍｏｌ）を８０ ｍＬのメタノールに溶け、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（３５０ ｍＬ、４．０ Ｍ、研峰科技）を滴下し、室温まで自然に昇温し、１７時間撹拌しながら反応させた。減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物２ｃの塩酸塩（４５．４ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0158】

ステップ３
２－（８－クロロ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ２ｅ
化合物２－（８－クロロ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル２ｄ（２５．７ ｇ、８６．０３ ｍｍｏｌ、特許「ＣＮ１０２６９５７１０Ｂ」中の明細書の第１６９頁の中間体Ｅ４に開示された方法により調製されて得られた）を２５０ ｍＬジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（４３．６６４ ｇ、２１５．０７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物２ｅ（２８．３２３ ｇ、収率９９．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３０．９ ［Ｍ＋１］。

【0159】

ステップ４
６－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド ２ｆ
化合物２ｅ（１０ ｇ、３０．２４ ｍｍｏｌ）、化合物２ｃの塩酸塩（９．１９２ ｇ、７５％）及び氷酢酸（３．６３２ ｇ、６０．４８ ｍｍｏｌ、滬試）を３００ ｍＬの無水エタノールに溶け、還流するまで昇温し、３時間撹拌した。３００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合液を酢酸エチル（２５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物２ｆ（１０ ｇ、収率６５．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５０２．０ ［Ｍ＋１］。

【0160】

ステップ５
６－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ２ｇ
化合物２ｆ（１０ ｇ、１９．９２ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（３９．８ ｍＬ、２．５ Ｍ）を加え、４時間撹拌した。濃塩酸溶液を加え、ｐＨを約３に調整し、減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物２ｇ（１７．０２８ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７４．０ ［Ｍ＋１］。

【0161】

ステップ６
（６－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ２
化合物２ｇ（５４４ ｍｇ、６３３．６１ μｍｏｌ、５５．２％）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（９７ ｍｇ、６４８．３２ μｍｏｌ、薬石）、ＨＡＴＵ（２９０ ｍｇ、７６２．７０ μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１１ ｍｇ、３．１８ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、室温で１７時間撹拌した。５０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物２（１０８ ｍｇ、収率：３０．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６９．０ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８３－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２－５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４６－２．４１ （ｍ， ４Ｈ） ， ０．７３－０．６１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0162】

実施例３
（９－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ３

【化31】

【化32】

【0163】

ステップ１
５－メトキシチオクロマン－４－オン ３ｂ
３－（３－メトキシフェニルチオ）ギ酸 ３ａ（１２ ｇ、５６．５３ ｍｍｏｌ、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０２０， ２２（３）， １１５５－１１５９」に開示された方法により調製されて得られた）、硫酸（４０ ｍＬ）を１００ ｍＬの単口フラスコに加え、常温で３時間撹拌した。反応液を１００ ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し（１００ ｍＬ×３）、有機相を飽和食塩水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、目標生成物３ｂ（３００ ｍｇ、収率：２．７３％）を得た。

【0164】

ステップ２
２－（５－メトキシ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ３ｃ
ナトリウムエチラート（１．４４ ｇ、４．２３ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を２０ ｍＬのトルエンに溶け、０℃に冷却し、シュウ酸ジエチル（４６３ ｍｇ、３．１６６ ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬのトルエン溶液を滴下し、更に化合物３ｂ（４１０ ｍｇ、２．１１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物に１００ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５０ ｍＬ）、水相を５ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物３ｃ（９００ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。

【0165】

ステップ３
２－（５－メトキシ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ３ｄ
粗生成物３ｃ（９００ ｍｇ、３．０５８ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、３－クロロ過安息香酸（１．２ ｇ、６．９５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物３ｄ（５５０ ｍｇ、収率：５５．１％）を得た。

【0166】

ステップ４
９－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド ３ｅ
化合物３ｄ（５５０ ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのエタノールに溶け、化合物２ｃの塩酸塩（３８４ ｍｇ）、氷酢酸（２０３ ｍｇ、３．３８０４ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌しながら反応させた。減圧濃縮し、エタノールでスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して表題生成物３ｅ（７００ ｍｇ）を得て、収率：８３．４％であった。

【0167】

ステップ５
９－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ３ｆ
化合物３ｅ（１０．２ ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（３ Ｍ、２．８ ｍＬ）を加え、常温で４時間撹拌した。反応液を５．０ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、減圧濃縮し、粗生成物である表題生成物３ｆ（１ ｇ、６０％の純度）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0168】

ステップ６
（９－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ３
粗生成物化合物３ｆ（３００ ｍｇ、３３２．２６ μｍｏｌ、純度６０％）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（５０ ｍｇ、３３４．１８ μｍｏｌ、薬石）、ＨＡＴＵ（１５２ ｍｇ、３９９．７６ μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１５ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、室温で１７時間撹拌した。５０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物３（４０ ｍｇ、収率：２１．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６５．０ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７７－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９－３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０－２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0169】

実施例４
（７－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ４

【化33】

【化34】

【0170】

ステップ１
２－（７－メトキシ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ４ｂ
ナトリウムエチラート（１９．２６７ ｇ、５６．６２ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を５００ ｍＬの単口フラスコに入れ、０℃でシュウ酸ジエチル（６．２０７ ｇ、４２．４７ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液３００ ｍＬを加え、更に７－メトキシチオクロマン－４－オン ４ａ（５．５ ｇ、２８．３１ ｍｍｏｌ、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０２０， ２２（ ３）， １１５５－１１５９」に開示された方法により調製されて得られた）を加え、常温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に４００ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２００ ｍＬ×２）、水相を５ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（２００ ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物である表題化合物４ｂ（８．３ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。

【0171】

ステップ２
２－（７－メトキシ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ４ｃ
粗生成物である化合物４ｂ（８．３ ｇ、２８．２０ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（１２．１６６ ｇ、７０．５０ ｍｍｏｌ）を加え、常温で１７時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物４ｃ（８．８ ｇ、収率：９５．６％）を得た。

【0172】

ステップ３
７－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド ４ｄ
化合物４ｃ（８．８ ｇ、２６．９６ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのエタノールに溶け、２ｃの塩酸塩（６．７ ｇ）、氷酢酸（３．２３９ ｇ、５３．９３ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌しながら反応させた。減圧濃縮し、エタノールでスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して表題生成物４ｄ（１０．２ ｇ）を得て、収率：７６．０％であった。

【0173】

ステップ４
７－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ４ｅ
化合物４ｄ（１０．２ ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ Ｍ、１０２．５ ｍＬ）を加え、常温で４時間撹拌した。反応液を５．０ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、減圧濃縮し、表題生成物４ｅ（１６．３ ｇ、純度８．８％）を得た。

【0174】

ステップ５
（７－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ４
化合物４ｅ（３００ ｍｇ、３３２．２６ μｍｏｌ、５８．８％）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（５０ ｍｇ、３３４．１８ μｍｏｌ、薬石）、ＨＡＴＵ（１５１ ｍｇ、３９７．１３ μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１５ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、室温で１７時間撹拌した。１０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物４（４７ ｍｇ、収率：２５．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６５．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６２－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３－３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0175】

実施例５
（６－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ５

【化35】

【化36】

【0176】

ステップ１
３－（（２－メトキシフェニル）チオ）プロピオン酸 ５ｂ
２－メトキシチオフェノール ５ａ（２５．０ ｇ、１７８．３１ ｍｍｏｌ、韶遠）と炭酸カリウム（３６．９ ｇ、２６７．５０ ｍｍｏｌ、国薬）を２００ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、窒素雰囲気下で、６０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、３－ブロモプロピオン酸（２８．６ ｇ、１８７．２８ ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）を加え、窒素雰囲気下で６０℃で３時間撹拌し続けた。反応液に１０００ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（３００ ｍＬ×２）、水相を濃塩酸でｐＨ約３に調整し、酢酸エチルで抽出し（４００ ｍＬ×２）、有機相を合わせて順に水（４００ ｍＬ×２）、飽和食塩水（４００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題生成物５ｂ（３７ ｇ）を得て、収率：９８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１３．１ ［Ｍ－１］。

【0177】

ステップ２
８－メトキシチオクロマン－４－オン ５ｃ
化合物５ｂ（３７ ｇ、１７４．３ ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ ｍＬ）に溶け、０℃で２時間撹拌した。反応液を１０００ ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し（３００ ｍＬ×３）、有機相を飽和食塩水（３００ ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製して表題生成物５ｃ（１．７４ ｇ、収率：４．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９４．９ ［Ｍ＋１］。

【0178】

ステップ３
２－（８－メトキシ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ５ｄ
ナトリウムエチラート（６．１０ ｇ、１７．９２ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を１００ ｍＬの三口フラスコに入れ、０℃でシュウ酸ジエチル（１．９７ ｇ、１３．４９ ｍｍｏｌ、３０ ｍＬのトルエンに溶けた）と化合物５ｃ（１．７４ ｇ、８．９５ ｍｍｏｌ、３０ ｍＬのトルエンに溶けた）を加え、室温で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物に８０ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（８０ ｍＬ×２）、水相を５ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（７０ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ ｍＬ×２）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題生成物５ｄ（２．６ ｇ）を得て、収率：９８．６％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９５．０［Ｍ＋１］。

【0179】

ステップ４
２－（８－メトキシ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ５ｅ
化合物５ｄ（２．６ ｇ、８．８３ ｍｍｏｌ）を２５０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（３．９ ｇ、１９．４７ ｍｍｏｌ、沃凱）を加え、室温で１７時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物５ｅ（２．８ ｇ、収率９７．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２６．９ ［Ｍ＋１］。

【0180】

ステップ５
６－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド ５ｆ
化合物５ｅ（１．３ ｇ、３．９８ ｍｍｏｌ）、化合物２ｃの塩酸塩（８２５．７ｍｇ）及び氷酢酸（４７８．４ ｍｇ、７．９６ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬの無水エタノールに溶け、還流するまで昇温し、３時間撹拌した。６０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合液を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物５ｆ（１．６３ ｇ、収率８２．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４９８．０ ［Ｍ＋１］。

【0181】

ステップ６
６－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ５ｇ
化合物５ｆ（１．６３ ｇ、３．２７ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（６．５ ｍＬ、２．５ Ｍ）を加え、４時間撹拌した。濃塩酸溶液を加え、ｐＨを約３に調整し、減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物５ｇ（２．４ ｇ、収率１５６．０％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７０．０ ［Ｍ＋１］。

【0182】

ステップ７
（６－メトキシ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ５
粗生成物である化合物５ｇ（３３０ ｍｇ、４２１．７１ μｍｏｌ、６０％の純度）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（６３ ｍｇ、４２１．７４ μｍｏｌ、江蘇艾康）とＨＡＴＵ（２９７．６ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２６ ｍｇ、２．５３ ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌しながら反応させた。６０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し（８０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物５（１０２ ｍｇ、収率４２．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６５．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．５３－７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５（ｄ， １Ｈ）， ６．３９－６．３７（ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．５７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， ４Ｈ），０．７４－０．５９ （ｍ， ４Ｈ）。

【0183】

実施例６
（６－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ６

【化37】

【化38】

【0184】

ステップ１
３－（ｏ－メチルフェニルチオ）プロピオン酸 ６ｂ
２－メチルチオフェノール６ａ（２５．０ ｇ、２０１．２ ｍｍｏｌ、韶遠）と炭酸カリウム（４１．７ ｇ、３０１．９ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、窒素雰囲気下で６０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却し、３－ブロモプロピオン酸（３２．３ ｇ、２１１．４ ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）を加え、窒素雰囲気下で６０℃で３時間撹拌し続けた。反応液に１０００ ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（３００ ｍＬ×２）、水相を濃塩酸でｐＨ約３に調整し、酢酸エチルで抽出し（４００ ｍＬ×２）、有機相を合わせて順に水（４００ ｍＬ×２）、飽和食塩水（４００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題生成物６ｂ（３９ ｇ）を得て、収率：９８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９５．２ ［Ｍ－１］。

【0185】

ステップ２
８－メチルチオクロマン－４－オン ６ｃ
化合物６ｂ（３９ ｇ、１９８．６ ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ ｍＬ）に溶け、０℃で２時間撹拌した。反応液を１０００ ｍＬの氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し（３００ ｍＬ×３）、有機相を飽和食塩水（３００ ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製して表題生成物６ｃ（１５．５ ｇ、収率：４３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７８．９ ［Ｍ＋１］。

【0186】

ステップ３
２－（８－メチル－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ６ｄ
ナトリウムエチラート（５９ ｇ、１７３．９３ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を５００ ｍＬの三口フラスコに入れ、０℃でシュウ酸ジエチル（１９ ｇ、１３０．４９ ｍｍｏｌ、１００ ｍＬのトルエンに溶けた）と化合物６ｃ（１５．５ ｇ、８６．９ ｍｍｏｌ、１００ ｍＬのトルエンに溶けた）を加え、室温で１６時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残留物に４００ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２００ ｍＬ×２）、水相を５ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（２００ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで１５ ｍｉｎ乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題生成物６ｄ（２４ ｇ）を得て、収率：９９．０％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７９．０［Ｍ＋１］。

【0187】

ステップ４
２－（８－メチル－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ６ｅ
化合物６ｄ（２４ ｇ、８６．２３ ｍｍｏｌ）を２５０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（２９ ｇ、１７２．５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物６ｅ（２６ ｇ、収率９７．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１０．９ ［Ｍ＋１］。

【0188】

ステップ５
６－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド ６ｆ
化合物６ｅ（１５ ｇ、４９．０１ ｍｍｏｌ）、化合物２ｃの塩酸塩（１０ ｇ）及び氷酢酸（５．９ ｇ、９８．１１ ｍｍｏｌ）を３００ ｍＬの無水エタノールに溶け、還流するまで昇温し、３時間撹拌した。３００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合液を酢酸エチル（２５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物６ｆ（２０ ｇ、収率８６．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８２．０ ［Ｍ＋１］。

【0189】

ステップ６
６－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ６ｇ
化合物６ｆ（１４ ｇ、２９．０７ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（５８．２ ｍＬ、２．５ Ｍ）を加え、４時間撹拌した。濃塩酸溶液を加え、ｐＨを約３に調整し、減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物６ｇ（２１．２ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５４．０ ［Ｍ＋１］。

【0190】

ステップ７
（６－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ６
化合物６ｇ（２５０ ｍｇ、３３０．７５ μｍｏｌ）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４９．５ ｍｇ、３３０．７７ μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３３．４ ｍｇ、９９２．２８ μｍｏｌ）を３０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５６ ｍｇ、１．９８ ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌しながら反応させた。６０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し（８０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物６（４０ ｍｇ、収率２２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５４９．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．５２－７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１－６．６８ （ｍ，１Ｈ）， ４．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．５７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ），２．４１ （ｔ， ４Ｈ）， ０．７２－０．６１（ｍ， ４Ｈ）。

【0191】

実施例７
（７－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ７

【化39】

【化40】

【0192】

ステップ１
２－（７－クロロ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ７ｂ
ナトリウムエチラート（６２．０ ｇ、１８２．２ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を５００ ｍＬの単口フラスコに入れ、０℃でシュウ酸ジエチル（１９．９ ｇ、１３６．２ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液３００ ｍＬを加え、更に７－クロロチオクロマン－４－オン ７ａ（１８．０ ｇ、９０．６ ｍｍｏｌ、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０２０， ２２（ ３）， １１５５－１１５９」に開示された方法により調製されて得られた）を加え、常温で１７ ｈ撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に４００ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２００ ｍＬ×２）、水相を５ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（２００ ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物７ｂ（１３．７ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。

【0193】

ステップ２
２－（７－クロロ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ７ｃ
粗生成物である化合物７ｂ（１１．８０ ｇ、３６．１５ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、３－クロロ過安息香酸（１７．２ ｇ、８１．７９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物７ｃ（１２．３ ｇ）を得て、収率：９８．３％であった。

【0194】

ステップ３
７－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド７ ｄ
化合物７ｃ（１１．３ ｇ、３３．６ ｍｍｏｌ）を８０ ｍＬのエタノールに溶け、化合物２ｃの塩酸塩（９．０ ｇ）、氷酢酸（２０ ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌しながら反応させた。減圧濃縮し、エタノールでスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを真空下で乾燥して表題生成物７ｄ（１３．９ ｇ）を得て、収率：８３．２％であった。

【0195】

ステップ４
７－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ７ｅ
化合物７ｄ（１３．９ ｇ、２８．３ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム（３ Ｍ、５．５ ｍＬ）水溶液を加え、常温で１６時間撹拌した。反応液を５．０ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、減圧濃縮し、表題生成物７ｅ（１６．１ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0196】

ステップ５
（７－クロロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ７
粗生成物である化合物７ｅ（２００ ｍｇ、２５５．２ μｍｏｌ）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４９．５ ｍｇ、３３０．７７ μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３３．４ ｍｇ、９９２．２８ μｍｏｌ）を１０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５６ ｍｇ、１．９８ ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌しながら反応させた。６０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し（８０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物７（５５ ｍｇ、収率３２．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６９．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１－７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．５９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ４Ｈ）。

【0197】

実施例８
（１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－６－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ８

【化41】

【化42】

【0198】

ステップ１
３－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）プロピオン酸 ８ｂ
化合物８ａ（１０．４ ｇ、５８．３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（１６．１ ｇ、１１６．５ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。冷却後、ブロモプロピオン酸（９．８ ｇ、６４．３ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌し続けた。冷却し、水に注入し、２ Ｍの塩酸をｐＨ＝２に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物８ｂ（１１．０ ｇ）を得て、収率：７５．３％であった。

【0199】

ステップ２
８－（トリフルオロメチル）チオクロマン－４－オン ８ｃ
化合物８ｂ（１１．０ ｇ、４６．５ ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１５０ ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水に注入し、均一に撹拌した。ろ過し、水で洗浄し、固体を酢酸エチルに溶けた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤体Ａで精製し、表題化合物８ｃ（８．０ ｇ）を得て、収率：７１．８％であった。

【0200】

ステップ３
２－（８－（トリフルオロメチル）－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ８ｄ
ナトリウムエチラート（２３．５ ｇ、６９．１ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を５００ ｍＬの単口フラスコに加え、０℃でシュウ酸ジエチル（７．６ ｇ、５１．７ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液２００ ｍＬを加え、更に化合物８ｃ（８．０ ｇ、３４．５ ｍｍｏｌ）を加え、常温で１７ ｈ撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に３００ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１００ ｍＬ×２）、水相を５ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出し（１００ ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物である表題化合物８ｄ（９．１ ｇ）を得て、生成物を精製せずに次のステップに使用した。

【0201】

ステップ４
２－（８－（トリフルオロメチル）－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ８ｅ
粗生成物である化合物８ｄ（９．１ ｇ、２７．２ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、３－クロロ過安息香酸（１１．６ ｇ、５７．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物８ｅ（９．８ ｇ）を得て、収率：９９．３％であった。

【0202】

ステップ５
６－（トリフルオロメチル）－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸エチル５，５－ジオキシド ８ｆ
化合物８ｅ（９．８ ｇ、２６．９ ｍｍｏｌ）を８０ ｍＬのエタノールに溶け、化合物２ｃの塩酸塩（７．０ ｇ）、氷酢酸（２０ ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌しながら反応させた。減圧濃縮し、エタノールでスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して表題生成物８ｆ（８．０ ｇ）を得て、収率：５５．５％であった。

【0203】

ステップ６
６－（トリフルオロメチル）－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸５，５－ジオキシド ８ｇ
化合物８ｆ（８．０ ｇ、１４．９ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（３ Ｍ、５．５ ｍＬ）を加え、常温で１６時間撹拌した。反応液を５．０ Ｍの塩酸溶液でｐＨ約２に調整し、減圧濃縮し、表題生成物８ｇ（１０．５ ｇ、純度７０％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0204】

ステップ７
（１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－６－（トリフルオロメチル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ８
粗生成物である化合物８ｇ（２００ ｍｇ、２５５．２ μｍｏｌ）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４９．５ ｍｇ、３３０．７７ μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３３．４ ｍｇ、９９２．２８ μｍｏｌ）を１０ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７２．９ ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌しながら反応させた。６０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し（８０ ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物８（６０ ｍｇ、収率３７．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０３．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５－３．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ４Ｈ）。

【0205】

実施例９
（７－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ９

【化43】

【化44】

【0206】

ステップ１
３－（ｍ－メチルフェニルチオ）プロピオン酸 ９ｂ
３－メチルチオフェノール９ａ（１０ ｇ、８０．５ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、炭酸カリウム（１６ ｇ、１１５．７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌しながら３－ブロモプロピオン酸を加え、室温で２時間撹拌しながら反応させた。５００ ｍＬの水を加えてクエンチし、水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物９ｂ（８．９４ ｇ、収率：５６．５％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．０ ［Ｍ－１］。

【0207】

ステップ２
７－メチルチオクロマン－４－オン ９ｃ
粗生成物である化合物９ｂ（８．９４ ｇ、４５．５ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬの濃硫酸に溶け、室温で３時間撹拌した。反応液を丁寧に５００ ｇの氷水に注入してクエンチし、水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより、得られた残留物を展開溶媒系Ｂで精製し、表題化合物９ｃ（５．１７ ｇ、収率：６３．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ３．２７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0208】

ステップ３
２－（７－メチル－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ９ｅ
単口フラスコにナトリウムエチラート（２０ ｇ、５８．７８ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を入れ、氷浴で冷却し、更にシュウ酸ジエチル（４．５ ｇ、３０．７９ ｍｍｏｌ、５０ ｍＬのトルエンに溶けた）を加え、撹拌しながら化合物９ｃ（５．１７ ｇ、２９．００ ｍｍｏｌ、５０ ｍＬのトルエンに溶けた）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２００ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、３ Ｍの塩酸水溶液でｐＨを中性に調整し、水相を酢酸エチル（１００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物９ｅ（７．８７ ｇ、収率：９７．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．０ ［Ｍ＋１］。

【0209】

ステップ４
２－（７－メチル－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル ９ｆ
化合物９ｅ（７．７８ ｇ、２８．２８ ｍｍｏｌ）を２４０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（１４ ｇ、６８．９６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりＡ系で精製して表題化合物９ｆ（６．８８ ｇ、收率７８．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．９ ［Ｍ＋１］。

【0210】

ステップ５
７－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－ギ酸エチル５，５－ジオキシド ９ｇ
化合物９ｆ（６．８８ ｇ、２２．１７ ｍｍｏｌ）と化合物２ｃの塩酸塩（４．５ ｇ、２１．７１ ｍｍｏｌ）を１５０ ｍＬのエタノールに溶け、氷酢酸（２．５ ｇ、４１．６３ ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流しながら撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ろ過して黄い固体を得て、固体を収集して真空下で乾燥し、粗生成物である表題生成物９ｇ（１４．７ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．２ ［Ｍ＋１］。

【0211】

ステップ６
７－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－ギ酸５，５－ジオキシド ９ｈ
粗生成物である化合物９ｇ（５ ｇ、１０．３８ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（２．５ Ｍ、１０ ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱しながら撹拌した。反応を室温に冷却した後、３ Ｍの塩酸でｐＨを中性に調整し、減圧下で有機溶剤を除去し、残りの水相を凍結乾燥し、粗生成物である表題生成物９ｈ（９ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１ ［Ｍ－１］。

【0212】

ステップ７
（７－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン ９
粗生成物である化合物９ｈ（２００ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１２０ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ、０．１３ ｍＬ）を加え、２時間撹拌しながら反応させた。１５０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し（５０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題生成物９（３２ ｍｇ、収率２６．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．１ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４－２．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７５－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0213】

対照例１０
（６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メタノン １０

【化45】

【化46】

化合物１ａ及び７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３３ ｍｇ、２２０．７７ ｍｍｏｌ、江蘇艾康）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２５１ ｍｇ、６５１．７７ ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９ ｍｇ、６５５．７７ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５３ ｍｇ、４３７．１８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶け、室温で１６時間撹拌した。５０ ｍＬの水を加え、ジクロロメタンとメタノール（Ｖ：Ｖ＝１０：１）の混合溶剤（６０ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、順に水（６０ ｍＬ）と飽和食塩水溶液（６０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１０（２５ ｍｇ、収率：２０．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５３．３ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．６０－７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９９－３．５６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ４Ｈ）， １．２７－０．７２ （ｍ， ７Ｈ）。

【0214】

実施例１１
（７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン １１

【化47】

【化48】

【0215】

ステップ１
３－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チオ）プロピオン酸 １１ｂ
３－クロロ－２フルオロチオフェノール１１ａ（８ ｇ、４９．２０ ｍｍｏｌ、無錫科華）を１００ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、炭酸カリウム（８．８４０ ｇ、６３．９６ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間撹拌し、３－ブロモプロピオン酸（８．２７９ ｇ、５４．１２ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌しながら反応させた。５００ ｍＬの水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２００ ｍＬ×１）で抽出し、水相を濃塩酸でｐＨ約３に調整し、水相を更に酢酸エチル（３００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１１ｂ（１１．１６６ ｇ、収率：９６．７％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0216】

ステップ２
７－クロロ－８－フルオロチオクロマン－４－オン １１ｃ
粗生成物である化合物１１ｂ（１１．１１６ ｇ、４７．３７ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬの濃硫酸に溶け、室温で３時間撹拌した。反応液を丁寧に５００ ｍＬの氷水に注入してクエンチし、水相を酢酸エチル（２００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物１１ｃ（８．７３１ ｇ、収率：８５．１％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。

【0217】

ステップ３
２－（７－クロロ－８－フルオロ－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル １１ｄ
単口フラスコにナトリウムエチラート（２７．４２３ ｇ、８０．６０ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液、ＴＣＩ）と１２５ ｍＬのトルエンを加え、氷浴で冷却し、更にシュウ酸ジエチル（８．８３４ ｇ、６０．４５ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら粗生成物である化合物１１ｃ（８．７３１ ｇ、４０．３０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、６００ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、濃塩酸でｐＨを約３に調整し、水相を酢酸エチル（２５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１１ｄ（１１．９１９ ｇ、収率：９３．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．９ ［Ｍ＋１］。

【0218】

ステップ４
２－（７－クロロ－８－フルオロ－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル １１ｅ
化合物１１ｄ（１１．９１９ ｇ、３７．６３ ｍｍｏｌ）を１３０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（１９．１００ ｇ、９４．０８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。ろ過して不溶物を除去し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりＡ系で精製して表題化合物１１ｅ（１１．５ ｇ、收率：８７．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．０ ［Ｍ－１］。

【0219】

ステップ５
７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－ギ酸エチル５，５－ジオキシド １１ｆ
化合物１１ｅ（１１．５ ｇ、３２．９８ ｍｍｏｌ）と化合物２ｃの塩酸塩（１０．０２４ ｇ）を２５０ ｍＬのエタノールに溶け、氷酢酸（３．９６１ ｇ、６５．９６ ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流しながら撹拌した。反応液に３００ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（２５０ ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題生成物１１ｆ（１６ ｇ、收率：９３．３％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．０ ［Ｍ＋１］。

【0220】

ステップ６
７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－ギ酸５，５－ジオキシド １１ｇ
粗生成物である化合物１１ｆ（１６ ｇ、３０．７７ ｍｍｏｌ）を２５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（２．５ Ｍ、６２ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を３ Ｍの塩酸でｐＨ約３に調整し、減圧濃縮して粗生成物である表題生成物１１ｇ（１５ ｇ、收率：９９．１％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．９ ［Ｍ＋１］。

【0221】

ステップ７
（７－クロロ－６－フルオロ－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン １１
粗生成物である化合物１１ｇ（５０６ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（８０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２４０ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ）を２５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０ ｍｇ、２．６３ ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌しながら反応させた。５０ ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題生成物１１（７２．６ ｍｇ、収率：２３．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８７．０ ［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５－５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．４７ （ｍ， １２Ｈ）， ２．５０－２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７３－０．６０ （ｍ， ４Ｈ）。

【0222】

実施例１２
（９－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン １２

【化49】

【化50】

【0223】

ステップ１
５－メチルチオクロマン－４－オン １２ａ
粗生成物である化合物９ｂ（８．９４ ｇ、４５．５ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬの濃硫酸に溶け、室温で３時間撹拌した。反応液を丁寧に５００ ｇの氷水に注入してクエンチし、水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより、得られた残留物を展開溶媒系Ｂで精製し、表題化合物１２ａ（５．１７ ｇ、収率：４１．６ ％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ３．２７－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0224】

ステップ２
２－（５－メチル－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２－オキソ酢酸エチル １２ｂ
単口フラスコにナトリウムエチラート（１３ ｇ、３８．２１ ｍｍｏｌ、２０％ ｗ／ｗエタノール溶液）を入れ、氷浴で冷却し、更にシュウ酸ジエチル（３．０ ｇ、２０．５３ ｍｍｏｌ、５０ ｍＬのトルエンに溶けた）を加え、撹拌しながら化合物１２ａ（３．３８ ｇ、１８．９３ ｍｍｏｌ、５０ ｍＬのトルエンに溶けた）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２００ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、３ Ｍの塩酸水溶液でｐＨを中性に調整し、水相を酢酸エチル（１００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物である表題化合物１２ｂ（３．６６ ｇ、収率：６９．５６％）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．０ ［Ｍ＋１］。

【0225】

ステップ３
２－（５－メチル－１，１－ジオキシド－４－オキソチオクロマン－３－イル）－２オキソ酢酸エチル １２ｃ
化合物１２ｂ（３．６６ ｇ、１３．１７ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴で冷却しながら数回に分けてメタクロロ過安息香酸（６ ｇ、２９．５５ ｍｍｏｌ、含有量８５％）を加え、室温で３時間撹拌した。ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによりＡ系で精製して粗生成物である表題化合物１２ｃ（７．３ ｇ、粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．９ ［Ｍ＋１］。

【0226】

ステップ４
９－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－ギ酸エチル５，５－ジオキシド １２ｄ
粗生成物である化合物１２ｃ（７．３ ｇ、１２．９４ ｍｍｏｌ）と化合物２ｃの塩酸塩（３．６ ｇ）を５０ ｍＬのエタノールに溶け、氷酢酸（１．５ ｇ、２４．９８ ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流しながら撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、ろ過ケーキを収集して真空下で乾燥し、表題生成物１２ｄ（６．８ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．２ ［Ｍ＋１］。

【0227】

ステップ５
９－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－ギ酸５，５－ジオキシド １２ｅ
粗生成物である化合物１２ｄ（１．３５ ｇ、１．５４ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、水酸化ナトリウム水溶液（２．５ Ｍ、３ ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱しながら撹拌した。反応を室温に冷却した後、３ Ｍの塩酸でｐＨを中性に調整し、減圧下で有機溶剤を除去し、残りの水相を凍結乾燥し、粗生成物である表題生成物１２ｅ（２．２ ｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応を行った。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１ ［Ｍ－１］。

【0228】

ステップ６
（９－メチル－１－（４－（モルホリニルメチル）フェニル）－５，５－ジオキシド－１，４－ジヒドロチオクロメノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノン １２
チオ化して粗生成物である化合物１２ｅ（２００ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４５ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１５０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶け、更にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ ｍｇ、１．１６ ｍｍｏｌ、０．１９ ｍＬ）を加え、２時間撹拌しながら反応させた。１５０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄し（５０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題生成物１２（６２ ｍｇ、収率４３．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ，１Ｈ）， ３．７９－３．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．７５－０．５２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0229】

試験例：
生物学的評価
試験例１、本開示に係る化合物のＰＩ３Ｋδ酵素に対する阻害活性及び選択性試験
一、実験の目的
この実験は、化合物のＰＩ３Ｋδ酵素活性に対する阻害作用及び選択性を試験し、ＩＣ_５０の大きさによって化合物のインビトロ活性を評価することを目的とする。

【0230】

二、実験の原理
この実験は、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（登録商標）キナーゼ検出試薬キット（Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ）により、酵素の作用下で、基質がリン酸化されると共にＡＤＰが産生され、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ）を加えて反応系における未反応のＡＴＰを除去し、キナーゼ検出試薬（Ｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）により、反応で産生されたＡＤＰを検出した。化合物が存在している条件下で、シグナル値を測定することにより化合物の阻害率を算出した。

【0231】

三、実験の材料
１、機器

【表1】

【0232】

２、試薬及び消耗品

【表2】

【0233】

四、実験の方法
試験化合物の試験濃度は１００００ ｎＭから、３倍希釈し、１１つの濃度であり、平行ウェルで試験した。３８４ウェルプレートにおいて、最終濃度が１００倍である１１個の異なる濃度の溶液に勾配希釈した。Ｅｃｈｏで５０ ｎＬを３８４ウェルプレートの化合物ウェルに移し、陰性対照ウェルには５０ ｎＬのＤＭＳＯを加えた。１×キナーゼ緩衝液（Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ）で最終濃度が２倍であるキナーゼ溶液を調製した。化合物ウェルには最終濃度が２倍であるキナーゼ溶液２．５ μＬを加え、陰性対照ウェルには１×キナーゼ緩衝液（Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ）２．５ μＬを加えた。１０００ ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均一に混合した後に室温で１０分間インキュベートした。１×キナーゼ緩衝液（Ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ）で最終濃度が２倍であるＡＴＰと基質Ｐ１Ｐ２の混合溶液を調製した。最終濃度が２倍であるＡＴＰと基質の混合溶液２．５ μＬを加え、反応を開始させた。３８４ウェルプレートを１０００ ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均一に混合した後に室温で１２０分間反応させた。５ μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、１０００ ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均一に混合した後に室温で４０分間インキュベートした。１０ μＬのキナーゼ検出試薬（Ｋｉｎａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）を加え、１０００ ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、振とうして均一に混合した後に室温で３０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにより発光値ＲＬＵを読み取った。

【0234】

五、データの分析
ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにより化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を算出し、結果は下記の表１に示されている。

【0235】

表１ 本開示に係る化合物のＰＩ３Ｋδ酵素に対する阻害及び選択性活性のデータ（単位ｎＭ）

【表4】

【0236】

結論：本開示に係る化合物は、対照例に対して、ＰＩ３Ｋδ酵素に阻害活性及び選択性が比較的強い。

【国際調査報告】