特表 2023-536499 ヒトアンジオポエチン－２に対する抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-25

(54)【発明の名称】ヒトアンジオポエチン－２に対する抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/13 20060101AFI20230818BHJP

   C07K 16/26 20060101ALI20230818BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20230818BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20230818BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20230818BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20230818BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20230818BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20230818BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230818BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230818BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230818BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20230818BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20230818BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20230818BHJP

   G01N 33/531 20060101ALI20230818BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20230818BHJP

【ＦＩ】

C12N15/13 ZNA

C07K16/26

C07K16/46

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61K45/00

A61P35/00

A61P29/00

A61P31/04

A61P27/02

A61P31/00

A61K39/395 N

A61K31/7088

A61K48/00

A61K35/76

A61K35/12

G01N33/531 A

G01N33/53 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023507894

(86)(22)【出願日】2021-08-06

(85)【翻訳文提出日】2023-02-06

(86)【国際出願番号】 CN2021111109

(87)【国際公開番号】W WO2022028563

(87)【国際公開日】2022-02-10

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/107798

(32)【優先日】2020-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/077108

(32)【優先日】2021-02-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519241381

【氏名又は名称】ナンジン、ジェンスクリプト、バイオテック、カンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＧＥＮＳＣＲＩＰＴ ＢＩＯＴＥＣＨ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２８ Ｙｏｎｇｘｉ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｎｇｎｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｎａｎｊｉｎｇ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１１１００ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110003421

【氏名又は名称】弁理士法人フィールズ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】イー、ジン

(72)【発明者】

【氏名】ヂョンダオ、リー

(72)【発明者】

【氏名】ウェンシュアン、ジャ

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン、ホソン、ミン

(72)【発明者】

【氏名】ウェイミン、ワン

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA72X

4B065AA87X

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4B065CA46

4C084AA13

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZA33

4C084ZB11

4C084ZB26

4C084ZB32

4C084ZB35

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB31

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB32

4C086ZB35

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB63

4C087BB65

4C087BC83

4C087CA12

4C087MA02

4C087NA05

4C087NA13

4C087NA14

4C087ZA33

4C087ZB11

4C087ZB26

4C087ZB32

4C087ZB35

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA28

4H045EA50

4H045EA51

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、Ａｎｇ２のＴｉｅ２又はインテグリンへの結合を遮断するか、又はＡｎｇ２のクラスタリング及びＴｉｅ２シグナル伝達の活性化を誘導する、Ａｎｇ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アンジオポエチン－２に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分であって、
（ａ）、（１）配列番号がそれぞれ１、２３、及び６０のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ２、２４、及び６１のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ３、２５、及び６２のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ３、２６、及び６２のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ４、２７、及び６３のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ５、２８、及び６４のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ６、２９、及び６５のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１、２５、及び６２のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ７、３０、及び６６のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ８、２９、及び６５のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ４、３１、及び６３のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ５、３２、及び６７のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ３、３３、及び６８のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ９、３４、及び６９のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１、３５、及び６２のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ４、２７、及び７０のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ４、２７、及び７１のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ１０、３６、及び７２のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ４、３７、及び７３のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１１、３８、及び７４のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ１２、３９、及び７５のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ１３、４０、及び７６のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ１４、４１、及び７７のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ５、４２、及び６４のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ５、４３、及び７８のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１５、４４、及び７９のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ８、４５、及び８０のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ１６、４６、及び８１のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ２、４７、及び６１のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ１７、４８、及び８２のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１１、３８、及び８３のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１０、４９、及び８４のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ２、５０、及び６１のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ１０、３６、及び８５のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ５、３２、及び８６のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ１８、５１、及び８７のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２、５２、及び８８のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ１９、５３、及び８９のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ５、３２、及び６４のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ２０、５４、及び９０のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ２１、５５、及び９１のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ２１、５６、及び９１のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ２１、５５、及び３４６のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ２２、５７、及び３４７のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ２１、５８、及び９１のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ２１、５９、及び９１のアミノ酸配列、又は（４７）配列番号がそれぞれ２４９、２５０、及び２５１のアミノ酸配列、もしくはＣＤＲの各々に最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域及び／又は、
（ｂ）、（１）配列番号がそれぞれ９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ９２、１１６及び１３５のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ９２、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ９２、１１７及び１３７のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ９４、１１８及び１３８のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ９５、１１９及び１３９のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ９６、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１４０のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ９８、１２１及び１４１のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ９９、１２２及び１４２のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ１００、１２３及び１４３のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ１０１、１２４及び１４４のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１４５のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１０２、１１５及び１４６のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ１０３、１１５及び１４７のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ１０４、１２５及び１４８のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ９３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ１０５、１２６及び１５０のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１０６、１１６及び１４２のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１５１のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１５２のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ１０３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ１０７、１２７及び１５３のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ１０８、１２８及び１５４のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１０９、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ１１０、１２９及び１５５のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ１１１、１３０及び１５６のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ１１２、１３１及び１５７のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ１１１、１３２及び１５８のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１１１、１３０及び１５９のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１１３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、又は（３３）配列番号がそれぞれ２５２、２５３及び２５４のアミノ酸配列、もしくはＣＤＲの各々に最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を備える、単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項2】

前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３は、（１）配列番号がそれぞれ１、２３、６０、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ２、２４、６１、９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ３、２５、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ３、２６、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ４、２７、６３、９２、１１６及び１３５のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ５、２８、６４、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ６、２９、６５、９２、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１、２５、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ７、３０、６６、９２、１１７及び１３７のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ８、２９、６５、９２、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ４、３１、６３、９２、１１６及び１３５のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ５、３２、６７、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ３、３３、６８、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ９、３４、６９、９４、１１８及び１３８のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１、３５、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ４、２７、７０、９５、１１９及び１３９のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ４、２７、７１、９６、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ１０、３６、７２、９７、１２０及び１４０のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ４、３７、７３、９８、１２１及び１４１のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１１、３８、７４、９９、１２２及び１４２のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ１２、３９、７５、１００、１２３及び１４３のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ１３、４０、７６、１０１、１２４及び１４４のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ１４、４１、７７、９７、１２０及び１４５のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ５、４２、６４、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ５、４３、７８、１０２、１１５及び１４６のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１５、４４、７９、１０３、１１５及び１４７のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ８、４５、８０、１０４、１２５及び１４８のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ１６、４６、８１、１０４、１２５及び１４８のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ２、４７、６１、９３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ１７、４８、８２、１０５、１２６及び１５０のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１１、３８、８３、１０６、１１６及び１４２のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１０、４９、８４、９７、１２０及び１５１のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ２、５０、６１、９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ１０、３６、８５、９７、１２０及び１５２のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ５、３２、８６、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ１８、５１、８７、１０３、１１５及び１４７のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２、５２、８８、１０３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ１９、５３、８９、１０７、１２７及び１５３のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ５、３２、６４、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ２０、５４、９０、１０８、１２８及び１５４のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ２、４７、６１、９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ４、２７、７１、１０９、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ２１、５５、９１、１１０、１２９及び１５５のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ２１、５６、９１、１１１、１３０及び１５６のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ２１、５５、３４６、１１０、１２９及び１５５のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ２２、５７、３４７、１１２、１３１及び１５７のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ２１、５８、９１、１１１、１３２及び１５８のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ２１、５９、９１、１１１、１３０及び１５９のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ２、４７、６１、１１３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、又は（５０）配列番号がそれぞれ２４９、２５０、２５１、２５２、２５３及び２５４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項3】

前記重鎖可変領域は、配列番号１６０～２０９、２５５、３２５、２６０～２９６、及び３２６～３３５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項4】

前記軽鎖可変領域は、配列番号２１０～２４７、２５６、２９７～３２４、及び３３６～３４５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項5】

前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域は、それぞれ（１）配列番号１６０及び２１０、（２）配列番号１６１及び２１１、（３）配列番号１６２及び２１２、（４）配列番号１６３及び２１０、（５）配列番号１６４及び２１３、（６）配列番号１６５及び２１０、（７）配列番号１６６及び２１４、（８）配列番号１６７及び２１５、（９）配列番号１６８及び２１６、（１０）配列番号１６９及び２１７、（１１）配列番号１７０及び２１８、（１２）配列番号１７１及び２１０、（１３）配列番号１７２及び２１０、（１４）配列番号１７３及び２１９、（１５）配列番号１７４及び２１０、（１６）配列番号１７５及び２２０、（１７）配列番号１７６及び２２１、（１８）配列番号１７７及び２２２、（１９）配列番号１７８及び２２３、（２０）配列番号１７９及び２２４、（２１）配列番号１８０及び２２５、（２２）配列番号１８１及び２２６、（２３）配列番号１８２及び２２７、（２４）配列番号１８３及び２１０、（２５）配列番号１８４及び２２８、（２６）配列番号１８５及び２２９、（２７）配列番号１８６及び２３０、（２８）配列番号１８７及び２３０、（２９）配列番号１８８及び２３１、（３０）配列番号１８９及び２３２、（３１）配列番号１９０及び２３３、（３２）配列番号１９１及び２３４、（３３）配列番号１９２及び２３５、（３４）配列番号１９３及び２３６、（３５）配列番号１９４及び２１２、（３６）配列番号１９５及び２２９、（３７）配列番号１９６及び２３７、（３８）配列番号１９７及び２４８、（３９）配列番号１９８及び２１５、（４０）配列番号１９９及び２３８、（４１）配列番号２００及び２３９、（４２）配列番号２０１及び２３９、（４３）配列番号２０２及び２４０、（４４）配列番号２０３及び２４１、（４５）配列番号２０４及び２４２、（４６）配列番号２０５及び２４３、（４７）配列番号２０６及び２４２、（４８）配列番号２０７及び２４４、（４９）配列番号２０８及び２４５、（５０）配列番号２０９及び２４６、（５１）配列番号１８８及び２４７、又は（５２）配列番号２５５及び２５６に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項6】

前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域は、それぞれ（１）配列番号２６０及び２９７、（２）配列番号２６０及び２９８、（３）配列番号２６０及び２９９、（４）配列番号２６１及び２９７、（５）配列番号２６１及び２９８、（６）配列番号２６１及び２９９、（７）配列番号２６２及び２９７、（８）配列番号２６２及び２９８、（９）配列番号２６２及び２９９、（１０）配列番号２６３及び３００、（１１）配列番号２６３及び３０１、（１２）配列番号２６３及び３０２、（１３）配列番号２６４及び３００、（１４）配列番号２６４及び３０１、（１５）配列番号２６４及び３０２、（１６）配列番号２６５及び３００、（１７）配列番号２６６及び３０３、（１８）配列番号２６７及び３０３、（１９）配列番号２６８及び３０３、（２０）配列番号２６９及び３０３、（２１）配列番号２７０及び３０４、（２２）配列番号２７１及び３０５、（２３）配列番号３２５及び３２４、（２４）配列番号２７２及び３０６、（２５）配列番号２７２及び３０７、（２６）配列番号２７２及び３０８、（２７）配列番号２７２及び３０９、（２８）配列番号２７３及び３０６、（２９）配列番号２７３及び３０７、（３０）配列番号２７３及び３０８、（３１）配列番号２７３及び３０９、（３２）配列番号２７４及び３１０、（３３）配列番号２７４及び３１１、（３４）配列番号２７５及び３１０、（３５）配列番号２７５及び３１１、（３６）配列番号２７５及び３１２、（３７）配列番号２７６及び３１０、（３８）配列番号２７６及び３１１、（３９）配列番号２７６及び３１２、（４０）配列番号２７７及び３１３、（４１）配列番号２７６及び３１４、（４２）配列番号２７６及び３１５、（４３）配列番号２７６及び３１６、（４４）配列番号２７６及び３１７、（４５）配列番号２８１及び３１０、（４６）配列番号２８２及び３１０、（４７）配列番号２７８及び３１０、（４８）配列番号２７９及び３１０、（４９）配列番号２８０及び３１０、（５０）配列番号２８０及び３１１、（５１）配列番号２８３及び３１９、（５２）配列番号２８４及び３１９、（５３）配列番号２８３及び３１８、（５４）配列番号２８４及び３１８、（５５）配列番号２８８及び３１０、（５６）配列番号２９０及び３１０、（５７）配列番号２９１及び３１０、（５８）配列番号２８８及び３１１、（５９）配列番号２９１及び３１１、（６０）配列番号２８８及び３１２、（６１）配列番号２８５及び３２０、（６２）配列番号２８６及び３２０、（６３）配列番号２８７及び３２０、（６４）配列番号２９２及び３２３、（６５）配列番号２９３及び３２１、（６６）配列番号２９３及び３２２、（６７）配列番号２９３及び３２３、（６８）配列番号２９４及び３２１、（６９）配列番号２９４及び３２２、（７０）配列番号２９４及び３２３、（７１）配列番号２９５及び３２１、７２）配列番号２９６及び３２２、（７３）配列番号３２６及び３３６、（７４）配列番号３２６及び３３７、（７５）配列番号３２７及び３３８、（７６）配列番号３２８及び３３８、（７７）配列番号３２９及び３４１、（７８）配列番号３３０及び３３９、（７９）配列番号３３０及び３４０、（８０）配列番号３２７及び３３７、（８１）配列番号３３１及び３４２、（８２）配列番号３３５及び３３７、（８３）配列番号３３２及び３４３、（８４）配列番号３３３及び３４５、（８５）配列番号３３４及び３４５、又は（８６）配列番号３３４及び３４４に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項7】

重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項8】

前記重鎖定常領域は、ＦｃＲ結合親和性が低減されるか、又は全くないＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＭ定常領域である、請求項７に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項9】

前記重鎖定常領域はＩｇＧ４定常領域である、請求項８に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項10】

前記軽鎖定常領域はκ定常領域である、請求項７に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項11】

マウス、キメラもしくはヒト化抗体又はそれらの抗原結合部分である、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項12】

（ａ）ヒトＡｎｇ２タンパク質又はその断片に結合する、（ｂ）サルＡｎｇ２タンパク質又はその断片に結合する、（ｃ）マウスＡｎｇ２タンパク質又はその断片に結合する、（ｄ）Ａｎｇ２のＴｉｅ２への結合を遮断する、（ｅ）Ａｎｇ２のインテグリンへの結合を遮断する、及び／又は（ｆ）Ｔｉｅ２シグナル伝達を活性化する、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分。

【請求項13】

請求項１から１２のいずれか１項に記載の抗体、又はその抗原結合部分を含む、二重特異性分子。

【請求項14】

請求項１から１２のいずれか１項に記載の抗体、又はその抗原結合部分をコードするか、あるいは請求項１３に記載の二重特異性分子をコードする、核酸分子。

【請求項15】

請求項１４に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。

【請求項16】

請求項１５に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。

【請求項17】

請求項１から１２のいずれか１項に記載の抗体、又はその抗原結合部分、請求項１３に記載の二重特異性分子、請求項１４に記載の核酸分子、請求項１５に記載の発現ベクター、及び／又は請求項１６に記載の宿主細胞を含む、組成物。

【請求項18】

抗腫瘍剤、抗炎症剤、又は抗感染剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

Ａｎｇ２関連疾患を処置する必要のある被験体におけるＡｎｇ２関連疾患を治療するための方法であって、前記被験体に治療上有効量の請求項１７又は１８に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【請求項20】

前記疾患は癌である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記疾患は、卵巣癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、及びカポジ肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記疾患は炎症性疾患である、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

前記炎症性疾患は、敗血症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症である、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記疾患は感染性疾患である、請求項１９に記載の方法。

【請求項25】

被験体における過剰なＡｎｇ２が関与する疾患の診断方法であって、請求項１から１２のいずれか１項に記載の抗体、又はその抗原結合部分を、被験体から採取した試料に接触させることと、対照試料における結合レベルと比較して結合レベルを決定することとを含む、方法。

【請求項26】

前記試料は血清又は病変組織である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

血管系又は血管炎症を処置する必要のある被験体における血管系を安定化させるか、又は血管炎症を軽減する方法であって、前記被験体に治療上有効量の請求項１７又は１８に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本明細書で引用又は参照された全ての文献（本明細書で引用された全ての文献文書、特許、公開特許出願を含むが、これらに限定されない）（「本明細書引用文献」）、及び本明細書引用文献において引用又は参照された全ての文献は、本明細書において言及されるか又は参照により本明細書に組み込まれる任意の文献に記載されている任意の製品についての任意の製造者の指示書、説明書、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照により本明細書に組み入れられ、且つ本発明の実施に用いることができる。より具体的には、全ての参照文献は、それぞれ個々の文献が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同程度に参照により組み込まれる。本開示で言及された任意のＧｅｎｂａｎｋ配列は、本開示の有効な最先の出願日のＧｅｎｂａｎｋ配列となるように、参照により組み込まれる。

【0002】

本出願における任意の文書の引用又は特定は、かかる文書が本発明の先行技術として利用可能であることを承認するものではない。

【技術分野】

【0003】

本開示は、アンジオポエチン－２（Ａｎｇ２）又はその断片に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分、及びＡｎｇ２関連癌、炎症性疾患及び感染性疾患を診断又は治療するためのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0004】

血管新生は、一生を通じて起こり、胎生発育や組織修復などに必要な現象である。血管新生は、細胞外マトリックス由来の血管新生遮断剤及び／又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）及びアンジオポエチンなどの増殖因子によって駆動される複雑なプロセスである。例えば、癌、敗血症、及び血管新生加齢黄斑変性症において観察されるように、血管新生促進シグナル伝達と抗血管新生シグナル伝達とのバランスが崩れると、過透過性血管で特徴付けられる異常な血管網が生じており、内皮細胞、免疫細胞及び／又は病変細胞の移動、薬物送達効率の低下などを引き起こすおそれがある（Ａｋｗｉｉ ＲＧら、（２０１９）Ｃｅｌｌｓ ８（５）：４７１）。病的な毛細血管漏出の背後にある基礎的な分子機構は、集中的に研究されている。

【0005】

ＶＥＧＦは、抗血管新生療法において最も広く利用されている標的である。抗ＶＥＧＦ療法は、「血管正常化」を可能にし、血管系をより「正常な」表現型に導き、透過性亢進を低下させることが報告されている（Ｇｏｅｌ Ｓら、（２０１１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９１（３）：１０７１－１１２１）。しかしながら、すべての患者はそのような治療に反応を示すわけではない。例えば、網膜血管疾患の治療において、抗ＶＥＧＦ薬は、かなりの患者に有効であるが、他の多くの患者において法的盲への進行を防ぐことはできない。

【0006】

最近、Ｔｉｅ２経路に対する注目が高まっている。Ｔｉｅ２は内皮細胞特異的な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、その活性化が血管の安定性において中心役割を果たす。研究により、Ｔｉｅ２は、アンジオポエチン－１（ＡＮＧＰＴ－１、Ａｎｇ１）及びアンジオポエチン－２（ＡＮＧＰＴ－２、Ａｎｇ２）という２つの分泌タンパク質によって調節されることが明らかになった。Ａｎｇ１はＴｉｅ２アゴニストとして機能し、Ｔｉｅ２をリン酸化し、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットの活性化とＡｋｔのＳｅｒ４７３のリン酸化につながる。Ａｎｇ１とＴｉｅ２の相互作用により、血管内皮細胞の安定化や血管透過性の減衰など、様々な保護的な下流経路が誘導される。Ａｎｇ２は、Ｔｉｅ２結合を介してＡｎｇ１と競合することにより、内因性Ｔｉｅ２アンタゴニストとして最初に報告されていた。最近のデータにより、Ａｎｇ２は環境依存性Ｔｉｅ２アゴニスト活性を有し、Ｔｉｅ２のリン酸化を誘導し、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットの活性化とＡｋｔのＳｅｒ４７３のリン酸化につながることが示される。また、Ａｎｇ２は、Ｔｉｅ２に依存しないようにインテグリンに結合し、内皮を不安定にし、内皮細胞の移動を誘導する（Ｆｅｌｃｈｔ Ｍら、（２０１２） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １２２（６）：１９９１－２００５； Ｈａｋａｎｐａａ Ｌら、（２０１５） Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ６：５９６２）。Ａｎｇ２とＶＥＧＦの共存下で、血管透過性に相加効果をもたらすことができる。

【0007】

Ａｎｇ２レベルは、通常の生理学的条件で低いが、炎症又は癌が生じた際に亢進する。例えば、自己免疫疾患、肺炎、マイコプラズマ肺炎感染、敗血症、特定の癌、心血管疾患、及び糖尿病性網膜症を有する被験体の血清又は病変組織において高レベルのＡｎｇ２が見出された（前掲文献Ａｋｗｉｉ ＲＧら、（２０１９））。Ａｎｇ２は、内皮細胞及び周皮細胞に作用し、その結果、例えば、周皮細胞が基底膜から剥離され、免疫細胞及び／又は癌細胞移動につながる（Ｇｅｒａｎｍａｙｅｈ ＭＨら、（２０１９）Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １７：２６）。

【0008】

Ａｎｇ２遮断は、前臨床研究において、マイコプラズマ肺炎感染、敗血症、肺がん、子宮頸がん、糖尿病性網膜症などのいくつかの病態を緩和するのに有効であることが見出され（Ｔａｂｒｕｙｎ ＳＰら、（２０１０）Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １７７（６）：３２３３－３２４３； Ｌｅｌｉｇｄｏｗｉｃｚ Ａら、（２０１８） Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：８３８； Ｏｌｉｎｅｒ Ｊら、（２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ６（５）：５０７－５１６； Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ ＫＰら、（２０１５） Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２２（６）：１３４８－１３５５； Ｙａｎｇ Ｐら，（２０１７） Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ３９（７）：１０１０４２８３１７７１１６５８； Ｙｕｎ ＪＨら、（２０１６） Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ． ７（２）：ｅ２１０１）、現在臨床試験において測定されている。Ａｎｇ１とＡｎｇ２の両方のＴｉｅ２への結合を遮断する融合タンパク質であるＴｒｅｂａｎａｎｉｂは、第３相試験において、再発卵巣がんを有する特定の患者の無増悪生存期間を延長した（Ｍｏｎｋ ＢＪら、（２０１４）Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． １５（８）：７９９－８０８）。しかしながら、選択的Ａｎｇ２遮断剤であるＭＥＤＩ３６１７は、卵巣がんや神経膠腫を有する患者において限られた有効性しか示さなかった。従って、より優れた治療特性を有する抗Ａｎｇ２抗体などのＡｎｇ２遮断剤が必要とされている。

【0009】

さらに、敗血症のようないくつかの病態では、Ａｎｇ２の発現は増加するが、Ａｎｇ１及びＴｉｅ２の発現は減少する。Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化が血管の正常化を担うため、Ａｎｇ２のＴｉｅ２への結合を遮断するだけでなく、Ｔｉｅ２アゴニスト活性を有するＡｎｇ２標的治療薬が好適であると考えられる。Ｔｉｅ２活性化作用を有さない抗Ａｎｇ２抗体と比較して、Ａｎｇ２に結合し、Ｔｉｅ２シグナル伝達を活性化する抗Ａｎｇ２抗体であるＡＢＴＡＡは、動物実験において優れた抗腫瘍効果を示した（Ｐａｒｋ ＪＳ． ｅｔ ａｌ，（２０１６） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ３０（６）：９５３－９６７）。また、この抗体は、血管新生加齢黄斑変性マウスモデルでも測定され、脈絡膜の血管新生と血管漏出を抑制し、脈絡毛細管板を再生させた（Ｋｉｍ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２０１９） Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ５（２）：ｅａａｕ６７３２）。

【発明の概要】

【0010】

本開示は、Ａｎｇ２又はその断片に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分を提供し、当該単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、（ｉ）Ａｎｇ２のＴｉｅ２又はインテグリンへの結合を遮断するか、又は（ｉｉ）Ｔｉｅ２シグナル伝達を直接活性化することにより、不要な血管新生を遮断すること及び／又は血管の安定性をある程度回復させることができる。

【0011】

理論によって拘束されることを望まないが、本開示の抗Ａｎｇ２抗体又はその抗原結合部分は、（ｉ）Ａｎｇ１がＴｉｅ２に結合してＴｉｅ２をリン酸化するように、Ａｎｇ２のＴｉｅ２への結合を遮断するか、又は（ｉｉ）Ａｎｇ２に結合してＡｎｇ２のクラスタリング及びそれに続くＴｉｅ２の活性化を誘導することによって、Ｔｉｅ２シグナル伝達を活性化することができる。理論によって拘束されることを望まないが、Ｔｉｅ２活性化に加えて、本開示の抗Ａｎｇ２抗体又はその抗原結合部分は、Ａｎｇ２のインテグリンへの結合を遮断することによって内皮を安定化させることができる。

【0012】

当該抗体又はその抗原結合部分は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡｎｇ２タンパク質の検出、及びＡｎｇ２関連疾患の診断又は治療に使用することができる。

【0013】

従って、一態様では、本開示は、Ａｎｇ２又はその断片に結合する、単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分であって、（ａ）、（１）配列番号がそれぞれ１、２３、及び６０のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ２、２４、及び６１のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ３、２５、及び６２のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ３、２６、及び６２のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ４、２７、及び６３のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ５、２８、及び６４のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ６、２９、及び６５のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１、２５、及び６２のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ７、３０、及び６６のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ８、２９、及び６５のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ４、３１、及び６３のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ５、３２、及び６７のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ３、３３、及び６８のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ９、３４、及び６９のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１、３５、及び６２のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ４、２７、及び７０のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ４、２７、及び７１のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ１０、３６、及び７２のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ４、３７、及び７３のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１１、３８、及び７４のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ１２、３９、及び７５のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ１３、４０、及び７６のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ１４、４１、及び７７のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ５、４２、及び６４のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ５、４３、及び７８のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１５、４４、及び７９のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ８、４５、及び８０のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ１６、４６、及び８１のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ２、４７、及び６１のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ１７、４８、及び８２のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１１、３８、及び８３のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１０、４９、及び８４のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ２、５０、及び６１のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ１０、３６、及び８５のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ５、３２、及び８６のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ１８、５１、及び８７のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２、５２、及び８８のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ１９、５３、及び８９のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ５、３２、及び６４のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ２０、５４、及び９０のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ２１、５５、及び９１のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ２１、５６、及び９１のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ２１、５５、及び３４６のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ２２、５７、及び３４７のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ２１、５８、及び９１のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ２１、５９、及び９１のアミノ酸配列、又は（４７）配列番号がそれぞれ２４９、２５０、及び２５１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び／又は、（ｂ）、（１）配列番号がそれぞれ９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ９２、１１６及び１３５のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ９２、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ９２、１１７及び１３７のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ９４、１１８及び１３８のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ９５、１１９及び１３９のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ９６、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１４０のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ９８、１２１及び１４１のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ９９、１２２及び１４２のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ１００、１２３及び１４３のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ１０１、１２４及び１４４のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１４５のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１０２、１１５及び１４６のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ１０３、１１５及び１４７のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ１０４、１２５及び１４８のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ９３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ１０５、１２６及び１５０のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１０６、１１６及び１４２のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１５１のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ９７、１２０及び１５２のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ１０３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ１０７、１２７及び１５３のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ１０８、１２８及び１５４のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１０９、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ１１０、１２９及び１５５のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ１１１、１３０及び１５６のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ１１２、１３１及び１５７のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ１１１、１３２及び１５８のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１１１、１３０及び１５９のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１１３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、又は（３３）配列番号がそれぞれ２５２、２５３及び２５４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を有する、単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分に関する。また、本開示は、ＣＤＲの各々に最大で約３つのアミノ酸置換（例えば、１つ、２つ、又は３つのアミノ酸置換）を含む、これらの抗体又は抗原結合部分の変異体をさらに提供する。

【0014】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、（１）配列番号がそれぞれ１、２３、６０、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ２、２４、６１、９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ３、２５、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ３、２６、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ４、２７、６３、９２、１１６及び１３５のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ５、２８、６４、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ６、２９、６５、９２、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１、２５、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ７、３０、６６、９２、１１７及び１３７のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ８、２９、６５、９２、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ４、３１、６３、９２、１１６及び１３５のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ５、３２、６７、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ３、３３、６８、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ９、３４、６９、９４、１１８及び１３８のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１、３５、６２、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ４、２７、７０、９５、１１９及び１３９のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ４、２７、７１、９６、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ１０、３６、７２、９７、１２０及び１４０のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ４、３７、７３、９８、１２１及び１４１のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１１、３８、７４、９９、１２２及び１４２のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ１２、３９、７５、１００、１２３及び１４３のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ１３、４０、７６、１０１、１２４及び１４４のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ１４、４１、７７、９７、１２０及び１４５のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ５、４２、６４、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ５、４３、７８、１０２、１１５及び１４６のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１５、４４、７９、１０３、１１５及び１４７のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ８、４５、８０、１０４、１２５及び１４８のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ１６、４６、８１、１０４、１２５及び１４８のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ２、４７、６１、９３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ１７、４８、８２、１０５、１２６及び１５０のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１１、３８、８３、１０６、１１６及び１４２のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１０、４９、８４、９７、１２０及び１５１のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ２、５０、６１、９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ１０、３６、８５、９７、１２０及び１５２のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ５、３２、８６、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ１８、５１、８７、１０３、１１５及び１４７のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２、５２、８８、１０３、１１５及び１４９のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ１９、５３、８９、１０７、１２７及び１５３のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ５、３２、６４、９２、１１４及び１３３のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ２０、５４、９０、１０８、１２８及び１５４のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ２、４７、６１、９３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ４、２７、７１、１０９、１１６及び１３６のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ２１、５５、９１、１１０、１２９及び１５５のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ２１、５６、９１、１１１、１３０及び１５６のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ２１、５５、３４６、１１０、１２９及び１５５のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ２２、５７、３４７、１１２、１３１及び１５７のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ２１、５８、９１、１１１、１３２及び１５８のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ２１、５９、９１、１１１、１３０及び１５９のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ２、４７、６１、１１３、１１５及び１３４のアミノ酸配列、又は（５０）配列番号がそれぞれ２４９、２５０、２５１、２５２、２５３及び２５４のアミノ酸配列を含み得るＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含んでもよい。また、本開示は、ＣＤＲの各々に最大で約３つのアミノ酸置換（例えば、１つ、２つ、又は３つのアミノ酸置換）を含む、これらの抗体又は抗原結合部分の変異体をさらに提供する。

【0015】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、配列番号１６０～２０９、２５５、３２５、２６０～２９６、及び３２６～３３５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、配列番号２１０～２４７、２５６、２９７～３２４、及び３３６～３４５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、（ａ）配列番号１６０～２０９、２５５、３２５、２６０～２９６、及び３２６～３３５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域、及び／又は、（ｂ）配列番号２１０～２４７、２５６、２９７～３２４、及び３３６～３４５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る軽鎖可変領域を含んでもよい。

【0016】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、それぞれ（１）配列番号１６０及び２１０、（２）配列番号１６１及び２１１、（３）配列番号１６２及び２１２、（４）配列番号１６３及び２１０、（５）配列番号１６４及び２１３、（６）配列番号１６５及び２１０、（７）配列番号１６６及び２１４、（８）配列番号１６７及び２１５、（９）配列番号１６８及び２１６、（１０）配列番号１６９及び２１７、（１１）配列番号１７０及び２１８、（１２）配列番号１７１及び２１０、（１３）配列番号１７２及び２１０、（１４）配列番号１７３及び２１９、（１５）配列番号１７４及び２１０、（１６）配列番号１７５及び２２０、（１７）配列番号１７６及び２２１、（１８）配列番号１７７及び２２２、（１９）配列番号１７８及び２２３、（２０）配列番号１７９及び２２４、（２１）配列番号１８０及び２２５、（２２）配列番号１８１及び２２６、（２３）配列番号１８２及び２２７、（２４）配列番号１８３及び２１０、（２５）配列番号１８４及び２２８、（２６）配列番号１８５及び２２９、（２７）配列番号１８６及び２３０、（２８）配列番号１８７及び２３０、（２９）配列番号１８８及び２３１、（３０）配列番号１８９及び２３２、（３１）配列番号１９０及び２３３、（３２）配列番号１９１及び２３４、（３３）配列番号１９２及び２３５、（３４）配列番号１９３及び２３６、（３５）配列番号１９４及び２１２、（３６）配列番号１９５及び２２９、（３７）配列番号１９６及び２３７、（３８）配列番号１９７及び２４８、（３９）配列番号１９８及び２１５、（４０）配列番号１９９及び２３８、（４１）配列番号２００及び２３９、（４２）配列番号２０１及び２３９、（４３）配列番号２０２及び２４０、（４４）配列番号２０３及び２４１、（４５）配列番号２０４及び２４２、（４６）配列番号２０５及び２４３、（４７）配列番号２０６及び２４２、（４８）配列番号２０７及び２４４、（４９）配列番号２０８及び２４５、（５０）配列番号２０９及び２４６、（５１）配列番号１８８及び２４７、又は（５２）配列番号２５５及び２５６に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含んでもよい。

【0017】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、それぞれ（１）配列番号２６０及び２９７、（２）配列番号２６０及び２９８、（３）配列番号２６０及び２９９、（４）配列番号２６１及び２９７、（５）配列番号２６１及び２９８、（６）配列番号２６１及び２９９、（７）配列番号２６２及び２９７、（８）配列番号２６２及び２９８、（９）配列番号２６２及び２９９、（１０）配列番号２６３及び３００、（１１）配列番号２６３及び３０１、（１２）配列番号２６３及び３０２、（１３）配列番号２６４及び３００、（１４）配列番号２６４及び３０１、（１５）配列番号２６４及び３０２、（１６）配列番号２６５及び３００、（１７）配列番号２６６及び３０３、（１８）配列番号２６７及び３０３、（１９）配列番号２６８及び３０３、（２０）配列番号２６９及び３０３、（２１）配列番号２７０及び３０４、（２２）配列番号２７１及び３０５、（２３）配列番号３２５及び３２４、（２４）配列番号２７２及び３０６、（２５）配列番号２７２及び３０７、（２６）配列番号２７２及び３０８、（２７）配列番号２７２及び３０９、（２８）配列番号２７３及び３０６、（２９）配列番号２７３及び３０７、（３０）配列番号２７３及び３０８、（３１）配列番号２７３及び３０９、（３２）配列番号２７４及び３１０、（３３）配列番号２７４及び３１１、（３４）配列番号２７５及び３１０、（３５）配列番号２７５及び３１１、（３６）配列番号２７５及び３１２、（３７）配列番号２７６及び３１０、（３８）配列番号２７６及び３１１、（３９）配列番号２７６及び３１２、（４０）配列番号２７７及び３１３、（４１）配列番号２７６及び３１４、（４２）配列番号２７６及び３１５、（４３）配列番号２７６及び３１６、（４４）配列番号２７６及び３１７、（４５）配列番号２８１及び３１０、（４６）配列番号２８２及び３１０、（４７）配列番号２７８及び３１０、（４８）配列番号２７９及び３１０、（４９）配列番号２８０及び３１０、（５０）配列番号２８０及び３１１、（５１）配列番号２８３及び３１９、（５２）配列番号２８４及び３１９、（５３）配列番号２８３及び３１８、（５４）配列番号２８４及び３１８、（５５）配列番号２８８及び３１０、（５６）配列番号２９０及び３１０、（５７）配列番号２９１及び３１０、（５８）配列番号２８８及び３１１、（５９）配列番号２９１及び３１１、（６０）配列番号２８８及び３１２、（６１）配列番号２８５及び３２０、（６２）配列番号２８６及び３２０、（６３）配列番号２８７及び３２０、（６４）配列番号２９２及び３２３、（６５）配列番号２９３及び３２１、（６６）配列番号２９３及び３２２、（６７）配列番号２９３及び３２３、（６８）配列番号２９４及び３２１、（６９）配列番号２９４及び３２２、（７０）配列番号２９４及び３２３、（７１）配列番号２９５及び３２１、（７２）配列番号２９６及び３２２、（７３）配列番号３２６及び３３６、（７４）配列番号３２６及び３３７、（７５）配列番号３２７及び３３８、（７６）配列番号３２８及び３３８、（７７）配列番号３２９及び３４１、（７８）配列番号３３０及び３３９、（７９）配列番号３３０及び３４０、（８０）配列番号３２７及び３３７、（８１）配列番号３３１及び３４２、（８２）配列番号３３５及び３３７、（８３）配列番号３３２及び３４３、（８４）配列番号３３３及び３４５、（８５）配列番号３３４及び３４５、又は（８６）配列番号３３４及び３４４に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含んでもよい。

【0018】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、それぞれ（１）配列番号２６１及び２９８、（２）配列番号２６７及び３０３、（３）配列番号２７６及び３１４、（４）配列番号２７９及び３１０、（５）配列番号２９１及び３１０、（６）配列番号２８５及び３２０、（７）配列番号２８７及び３２０、（８）配列番号２９４及び３２３、（９）配列番号２９５及び３２１、（１０）配列番号３３５及び３３７、又は（１１）配列番号３３３及び３４５に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含んでもよい。

【0019】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含んでもよく、重鎖可変領域のＣ末端は重鎖定常領域のＮ末端に連結され、軽鎖可変領域のＣ末端は軽鎖定常領域のＮ末端に連結される。重鎖定常領域は、ＦｃＲ／補体系結合親和性／能力が弱いか又は全くないものであってもよく、例えば、ＩｇＧ４定常領域、ＦｃＲ及び補体系からのタンパク質に対する結合親和性／能力を低下させるように遺伝子操作されたＩｇＧ１又はＩｇＧ２定常領域、又はその断片、例えば、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを有する断片である。一実施形態では、重鎖定常領域は、配列番号２５７のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４定常領域、又はその断片である。軽鎖定常領域は、κ定常領域、例えば、配列番号２５８のアミノ酸配列を有するヒトκ定常領域、又はその断片であってもよい。

【0020】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、マウス、キメラ又はヒト化抗体であってもよい。

【0021】

本開示に係る単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分は、（ｉ）ＡＢＴＡＡなどの従来技術における抗Ａｎｇ２抗体と同等以上の結合親和性／活性でヒト又はサルＡｎｇ２などに結合する；（ｉｉ）ＡＢＴＡＡなどの従来技術における抗Ａｎｇ２抗体と同等以上の活性でＡｎｇ２のＴｉｅ２への結合を遮断する；（ｉｉｉ）ＡＢＴＡＡなどの従来技術における抗Ａｎｇ２抗体と同等以上の活性でＴｉｅ２シグナル伝達を活性化する、及び／又は（ｉｖ）Ａｎｇ２のインテグリンへの結合を遮断する。

【0022】

別の態様では、本開示は、本開示の抗体又はその抗原結合部分を含み得る二重特異性分子をさらに提供し、当該二重特異性分子は、ＶＥＧＦに結合するものなど、抗体、又はその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第２の機能部分（例えば、第２の抗体又はその抗原結合部分）に連結される。

【0023】

本開示の抗体、又はその抗原結合部分をコードする核酸分子、そのような核酸分子を含み得る発現ベクター、及びその発現ベクターを含み得る宿主細胞も本開示に包含される。本発明は、宿主細胞を用いて本開示の抗体又はその抗原結合部分を調製する方法をさらに提供し、当該方法は、（ｉ）宿主細胞において抗体又はその抗原結合部分を発現させる工程と、（ｉｉ）宿主細胞又はその細胞培養物から抗体又はその抗原結合部分を単離する工程とを含んでもよい。

【0024】

本開示は、本開示の抗体又はその抗原結合部分、もしくは本開示の二重特異性分子、及び薬学的に許容される担体を含み得る組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、Ａｎｇ２タンパク質上の異なるエピトープに結合する、本開示の２つ以上の抗体又はその抗原結合部分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、当該組成物は、本開示の２つ以上の抗体又はその抗原結合部分を発現するベクターを含んでもよい。いくつかの実施形態では、当該組成物は、本開示の２つ以上の抗体又はその抗原結合部分を有する二重特異性分子を含んでもよい。

【0025】

別の態様では、本開示は、血管系又は血管炎症を処置する必要のある被験体における血管系を安定化させるか又は血管炎症を軽減する方法であって、被験体に治療上有効量の本開示の組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0026】

さらなる態様では、本開示は、Ａｎｇ２関連疾患を処置する必要のある被験体におけるＡｎｇ２関連疾患を治療するための方法であって、被験体に治療上有効量の本開示の組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0027】

特定の実施形態では、疾患は癌である。特定の実施形態では、癌は固形腫瘍であり、固形腫瘍の例としては、原発性であるか転移性であるかに関わらず、卵巣癌、肺癌（例えば、ルイス肺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌）、乳腺癌、子宮頸癌、及びカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない。被験体に、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又は抗ＬＡＧ－３抗体などの抗腫瘍剤をさらに投与してもよい。特定の実施形態では、被験体はヒトである。

【0028】

特定の実施形態では、疾患は、敗血症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性症（例えば、血管新生加齢黄斑変性症）などの炎症性疾患である。被験体に抗ＶＥＧＦ抗体などの抗炎症剤をさらに投与してもよい。特定の実施形態では、被験体はヒトである。

【0029】

特定の実施形態では、疾患は、細菌、ウイルス又はマイコプラズマの感染によって引き起こされる肺炎などの感染性疾患である。被験体に、抗細菌剤、抗ウイルス剤、及び抗マイクロプラズマ剤などの抗感染性薬剤をさらに投与してもよい。特定の実施形態では、被験体はヒトである。

【0030】

本開示は、過剰なＡｎｇ２が関与する疾患を処置する必要のある被験体における過剰なＡｎｇ２が関与する疾患の診断方法であって、本開示の抗体又はその抗原結合部分を、被験体から採取した試料に接触させることと、対照試料における結合レベルと比較して結合レベルを決定することとを含む、方法をさらに提供する。特定の実施形態では、試料は、血清又は病変組織である。特定の実施形態では、被験体はヒトである。

【0031】

本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び実施例によって明らかになり、これらの内容に限定されるものではない。本願で言及される参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋ登録エントリー、特許及び公開特許出願の全ての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0032】

従って、本発明の目的は、本発明の範囲内に、既に記載されたあらゆる製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法を含めないことであり、本出願人らは、あらゆる既知の製品、プロセス、又は方法の権利を留保するが、その放棄をここに明示する。本発明は、ＵＳＰＴＯ（米国特許法第１１２条の１段落目）又はＥＰＯ（ＥＰＣの第８３項）の記述及び実施可能要件を満たさない、あらゆる製品、プロセス、又はこのような製品の製造、又はこのような製品を使用する方法が本発明の範囲内に含まれないものとし、本出願人らは、既に記載されたあらゆる製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法の権利を留保するが、その放棄をここに明示することにさらに留意されたい。本発明の実施には、第５３条（ｃ）ＥＰＣ及び規則２８（ｂ）及び（ｃ）ＥＰＣに準拠することが有利であり得る。本出願の系、他の系、又は第三者の先行出願における出願人の付与特許の被験体である実施形態を明示的に否認するすべての権利は、明示的に留保される。本明細書におけるいかなる事項も、見込み（ｐｒｏｍｉｓｅ）であると解釈されてはならない。

【0033】

本開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んだ（ｃｏｍｐｏｓｅｄ）」、及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの用語は、米国特許法による意味を有することができることに留意されたい。例えば、これらの用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、及び「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味してもよく、「本質的に～からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの用語は、米国特許法による意味を有し、例えば、明確に述べられていない要素は許容されるが、従来技術に見られる要素又は本発明の基本的又は新規な特徴に影響を与える要素は排除されることに留意されたい。

【図面の簡単な説明】

【0034】

以下の詳細な説明は、本発明を記載される具体的な実施形態のみに限定することは意図せず、例として提供されるものであり、添付の図面によって最もよく理解され得る。

【0035】

【図1】図１は、間接ＥＬＩＳＡにおける、ヒト（Ａ、Ｃ）及びマウスＡｎｇ２タンパク質（Ｂ）に対する本開示のマウス抗体の結合活性を示す。

【0036】

【図2】図２は、ＦＡＣＳアッセイにおける、膜結合型ヒト（Ａ）、ｃｙｎｏ（Ｂ）及びマウス（Ｃ）Ａｎｇ２タンパク質を発現する細胞に対する本開示のマウス抗体の結合活性を示す。

【0037】

【図3】図３は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおける、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示のマウス抗体の効果を示す。

【0038】

【図4】図４は、細胞ベース遮断アッセイにおける、Ａｎｇ２－Ｔｉｅ２相互作用を遮断するマウス抗体の能力を示す。

【0039】

【図5】図５は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおける、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示のキメラ抗体の効果を示す。

【0040】

【図6】図６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおける、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示のヒト化抗体の効果を示す。

【0041】

【図7】図７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおける、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示のヒト化抗体の効果を示す。

【0042】

【図8】図８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおける、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示のヒト化抗体の効果を示す。

【0043】

【図9】図９は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおける、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示のヒト化抗体の効果を示す。

【0044】

【図10】図１０は、細胞ベース遮断アッセイにおける、Ａｎｇ２－Ｔｉｅ２相互作用を遮断するヒト化抗体の能力を示す。

【0045】

【図11】図１１は、ＥＬＩＳＡによるヒトＡｎｇ２タンパク質に対する本開示のヒト化抗体の結合親和性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0046】

本開示をより容易に理解できるために、特定の用語は、詳細な説明において記載されている。

【0047】

本明細書で使用される用語「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「抗体」は、１つの抗体又は２つ以上の抗体を指す。

【0048】

用語「Ａｎｇ２」は、アンギオポエチン／Ｔｉｅシグナル伝達経路に属する成長因子であるアンギオポエチン－２を指し、このアンギオポエチン／Ｔｉｅシグナル伝達経路は血管新生に関与する主要経路の１つである。この用語「Ａｎｇ２」は、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルソログ及びパラログを含んでもよい。例えば、場合によっては、ヒトＡｎｇ２タンパク質に特異的な抗体は、サルなどのヒト以外の種由来のＡｎｇ２タンパク質と交差反応することがある。他の実施形態では、ヒトＡｎｇ２タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＡｎｇ２タンパク質に完全に特異的であり、他の種又は他のタイプのものに対して交差反応性を示さなくてもよいし、他のすべての種ではなく特定の他の種由来のＡｎｇ２と交差反応してもよい。

【0049】

用語「ヒトＡｎｇ２」は、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＡＢ６３１９０．１を有するヒトＡｎｇ２のアミノ酸配列のようなヒト由来のアミノ酸配列を有するＡｎｇ２タンパク質を指し、（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ＰＣら、（１９９７） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７（５３２２）：５５－６０）。用語「サルＡｎｇ２」又は「カニクイザルＡｎｇ２」は、ＮＣＢＩ参照番号ＸＰ＿００１０９７７５７．２を有するアミノ酸配列のようなマカカ・ムラッタ由来のアミノ酸配列を有するＡｎｇ２タンパク質を指す。用語「マウスＡｎｇ２」は、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＡＢ６３１８９．１を有するマウスＡｎｇ２のアミノ酸配列のようなマウス由来のアミノ酸配列を有するＡｎｇ２タンパク質を指す（前掲文献Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ＰＣら、（１９９７））。

【0050】

アンジオポエチン－１受容体又はＣＤ２０２Ｂとしても知られる用語「Ｔｉｅ２」は、Ｉｇ及びＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ２は、ヒトにおけるＴＥＫ遺伝子によってコードされる。用語「Ａｎｇ２」は、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルソログ及びパラログを含んでもよい。用語「ヒトＴｉｅ２」は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２７７００６．１を有するヒトＴｉｅ２のアミノ酸のようなヒト由来のアミノ酸配列を有するＴｉｅ２タンパク質を指す（Ｄｒｏｓｔ ＣＣ ｅｔ ａｌ．，（２０１９） Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． １１９（１１）：１８２７－１８３８）。

【0051】

本明細書で用いられる用語「抗体」は、通常、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原結合部分によって、Ａｎｇ２のような標的を認識し且つその標的に特異的に結合する免疫グロブリン分子をいう。本明細書において用いられる場合、この用語は、抗体が所望の生物学的活性を示す限り、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体、重鎖抗体（ＨＣＡｂｓ）、軽鎖抗体（ＬＣＡｂｓ）、多重特異性抗体、二重特異性抗体、単一特異性抗体、一価抗体、抗体の抗原結合部位を含む融合タンパク質、ならびに抗原結合部位を含むその他の任意の修飾された免疫グロブリン分子（例えば、二重可変領域免疫グロブリン分子）を包含する。抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体も含むが、これらに限定されない。抗体は、それぞれα、δ、ε、γ及びμと称されるそれらの重鎖定常領域の同一性に基づき、５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、又はそのサブクラス（アイソタイプ）（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のいずれかであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元構造を有する。裸であるか又は毒素、放射性同位体などのような他の分子に結合されてもよい。本明細書で使用される用語「抗体」は、特に別段の指示がない限り、インタクトな抗体の「抗原結合部分」を含む。ＩｇＧは、ジスルフィド結合によって互いに接続された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含み得る糖タンパク質である。重鎖は重鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｈと略記する）及び重鎖定常領域を含んでもよい。重鎖定常領域はＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３の３つのドメインを含んでもよい。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略記する）及び軽鎖定常領域から構成されてもよい。軽鎖定常領域は１つのドメインＣ_Ｌによって構成されてもよい。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができ、その間にはフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保守的な領域が散在する。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌのそれぞれは３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなり、アミノ基末端からカルボキシル基末端まではＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に並んでいる。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域が宿主組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができ、前記宿主組織又は因子は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１のコンポーネント（Ｃ１ｑ）を含む。

【0052】

抗体に関連して用いられる用語「抗原結合部分」又は「抗原結合断片」は、抗原（例えば、Ａｎｇ２）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって実施できることは示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例として、（ｉ）Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、ＣＬ及びＣ_Ｈ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域にてジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）_２断片、（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ及びＣ_Ｈ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体シングルアームのＶ_Ｌ及びＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び（ｖｉｉｉ）重鎖可変領域が１つの可変領域及び２つの定常領域を含むナノボディを含むが、これらに限定されない。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶ_Ｌ及びＶ_Ｈは異なる遺伝子によってコードされるものの、これらは、これらのドメインを、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈ領域の対が一価の分子を形成する、単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖとして知られている））として作製することができる合成リンカーによる組み換え法を使用して、結合することができる。例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照）。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語に含まれることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来の技術によって得られ、インタクトな抗体と同様に断片の有用性についてスクリーニングされる。用語「単鎖可変領域フラグメント」又は「ｓｃＦｖ」は、１０～２５個のアミノ酸を有する短鎖リンカーペプチドに連結された、免疫グロブリンの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の融合タンパク質を指す。リンカーは通常、柔軟性を確保するようにグリシンに豊み、また溶解性を確保するようにセリン又はスレオニンに豊む。ｓｃＦｖは元の免疫グロブリンの特異性を保持している。ｓｃＦｖは、異なる長さのリンカーによって連結することができ、１つ又は複数の抗原に対して特異性を示すジ‐ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリ‐ｓｃＦｖ、トリアボディ、又はテトラボディを形成することができる。

【0053】

抗体の「Ｆｃ領域」という用語は、Ｆｃ受容体及び補体系のいくつかのタンパク質と相互作用して免疫系を活性化する抗体の尾部領域である。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤのＦｃ領域は、抗体の重鎖の第２及び第３の定常領域（Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３）に由来する２つの同一の断片から構成されており、ＩｇＭ及びＩｇＥのＦｃ領域は、３つの重鎖定常領域（Ｃ_Ｈ領域２～４）を含む。Ｆｃ領域は、補体成分Ｃ１ｑに結合して古典的補体カスケードを活性化してもよく、食細胞（すなわち、マクロファージ、顆粒球、及び樹状細胞）上のＦｃ受容体に結合して、抗体が結合した細胞の貪食作用を誘導してもよく、免疫エフェクター細胞（主にナチュラルキラー細胞）のＦｃ受容体に結合して、免疫エフェクター細胞から細胞障害性顆粒の放出を誘導して抗体被覆細胞を死滅させてもよく、樹状細胞などの抗原提示細胞のＦｃ受容体に結合して、体液性及び細胞性抗ウイルス免疫応答を誘導してもよい。本開示では、Ｆｃ領域は、ＦｃＲ及び補体系タンパク質に対する結合親和性／活性を低下させるように遺伝子の組み換えが行われた。

【0054】

本明細書で使用される用語「結合親和性」は、一般に、本開示の抗体又はその抗原結合部分とＡｎｇ２などの標的分子との間の非共有結合性相互作用の合計強度を指す。抗体又はその抗原結合部分と標的分子との結合は可逆的であり、結合親和性は通常、平衡解離定数（ＫＤ）として報告される。Ｋ_Ｄは、解離速度（ｋ_ｏｆｆ又はｋ _ｄ ）と会合速度（ｋ_ｏｎ又はｋ_ａ）の比率である。結合ペアのＫ_Ｄが低いほど、親和性は高くなる。当技術分野では、結合親和性を測定する様々な方法が知られており、それらのいずれも本発明の目的のために使用することができる。具体的な例示的な実施形態は、以下を含む。一実施形態において、Ｋ_Ｄ又はＫ_Ｄ値は、例えば、結合アッセイなどの当技術分野において周知のアッセイによって測定することができる。Ｋ_Ｄは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）（Ｃｈｅｎら，（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９３：８６５～８８１）で測定することができる。また、Ｋ_Ｄ又はＫ_Ｄ値は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅＴＭ‐２０００又はＢＩＡｃｏｒｅＴＭ‐３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，ニュージャージー州ピスカタウェイ）を使用して、表面プラズモン共鳴アッセイによって測定することができる。また、Ｋ_Ｄ又はＫ_Ｄ値は、例えば、ＯｃｔｅｔＱＫ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，カリフォルニア州メンロパーク）を使用して、生体層干渉法によって測定することができる。複数のエピトープを含有する標的分子が、標的分子に結合する複数の結合部位を含有する抗体又は抗原結合部分と接触するとき、１つの部位で結合分子と標的分子とが相互作用すると、第２の部位での相互作用の確率が増加する。多価抗体と抗原との間のそのような多数の相互作用の強度は、アビディティと呼ばれる。例えば、高いアビディティは、時に、ＩｇＧよりも低い親和性を有しうる五量体のＩｇＭ抗体において見出されるように低い親和性を補うことができるが、ＩｇＭのアビディティがその多価性に起因して高い場合、ＩｇＭは抗原に効果的に結合することができる。

【0055】

本明細書で使用される用語「特異的に結合する」は、抗体又はその抗原結合部分が、関係及び無関係のタンパク質などの代替物質とよりも頻繁に、迅速に、持続的に、高い親和性で、又は上記のいくつかの組み合わせで、抗原又はエピトープと相互作用することを意味する。標的分子（例えばＡｎｇ２）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部位は、例えば、イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えば、ビアコア）、又は当業者に知られている他の技術によって同定することができる。通常、特異反応はバックグラウンドシグナル又はノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を超えてもよい。例えば、抗体の特異性に関する考察に関しては、Ｐａｕｌ編、１９８９年、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ページ３３２～３３６を参照とする。標的分子に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部位は、異なる分子に対する親和性よりも高い親和性で標的分子に結合することができる。いくつかの実施形態において、標的分子に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部位は、異なる分子に対する親和性よりも、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、又は少なくとも１００倍大きい親和性で標的分子に結合することができる。いくつかの実施形態において、特定の標的分子に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部位は、本明細書に記載されるアッセイ又は当技術分野において周知のアッセイを使用して結合を検出できないほどの低い親和性で異なる分子に結合することができる。いくつかの実施形態において、「特異的に結合する」とは、例えば、抗体又はその抗原結合部位が約０５．０Ｅ～０８以下のＫ_Ｄで標的分子に結合することを意味する。異なる種における相同タンパク質間の配列同一性のため、標的分子を特異的に認識する抗体又はその抗原結合部分は、他の種における標的と交差反応する可能性がある。第１の標的に特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分は、第２の標的に特異的に結合してもしなくてもよいことが理解されたい。このように、「特異的結合」とは、排他的な結合、すなわち単一の標的との結合を（含むことができるが）必ずしも必要としない。従って、いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、複数の標的に特異的に結合する。例えば、場合によっては、抗体又はその抗原結合部分は、各々が同一のエピトープに特異的に結合する２つの同一の抗原結合部分を含んでもよい。

【0056】

本明細書で使用される「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ－１タンパク質に特異的に結合する単離された抗体はＡｎｇ２以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、Ａｎｇ２に特異的に結合する、単離された抗体は他の生物種由来のＡｎｇ２タンパク質などの他の抗原に対して交差反応性を示す場合がある。さらに、単離された抗体は他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。

【0057】

本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、すなわち、前記集団を構成する個々の抗体が、少量で存在し得る潜在的な天然の突然変異及び／又は微量に存在することができる翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一であるような抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対して配向し、非常に特異的である。通常、異なる決定基（エピトープ）に対して配向する異なる抗体を含む、従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して配向する。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、ハイブリドーマ培養物によって合成され、他の免疫グロブリンによって汚染されていないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の特徴を、抗体の実質的に同種の集団から得られたものとして示し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ方法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）；Ｈａｒｌｏｗら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，第２版．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）を参照）、組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又はすべてを有する動物においてヒト抗体及びヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ９８／２４８９３；ＷＯ９６／３４０９６；ＷＯ９６／３３７３５；ＷＯ９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓら，Ｂｉｏ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇら，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）ならびにＬｏｎｂｅｒｇ及びＨｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照）を含む多様な技術により作製されてもよい。

【0058】

本明細書で使用される用語「マウス抗体」は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がいずれもマウス生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含む場合に、定常領域もマウス生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する。本開示のマウス抗体はマウス生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発又はｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で使用される用語「マウス抗体」は、別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がマウスフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含むことは意図されない。

【0059】

用語「キメラ抗体」は、非ヒト供給源からの遺伝物質及びヒト由来の遺伝物質を組み合わせて作られた抗体を指す。より一般的には、キメラ抗体は特定の生物種からの遺伝物質と別の生物種からの遺伝物質を有する抗体である。

【0060】

本明細書で使用される用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種由来の抗体を指し、そのタンパク質配列はヒトにおいて自然に産生した抗体変異体との類似度を増すために修飾されている。

【0061】

用語「ＩＣ_５０」は、５０％遮断濃度とも呼ばれ、抗体又はその抗原結合部分が存在しない場合と比べて、特定の生物学的又は生化学的機能又はプロセス、例えば、Ａｎｇ２とＴｉｅ２との相互作用を５０％遮断する、抗体又はその抗原結合部分の濃度を指す。

【0062】

用語［ＥＣ_５０」は、５０％効果濃度とも呼ばれ、例えばＥＬＩＳＡ結合試験において５０％応答を与える抗体又はその抗原結合部分の濃度を指す。

【0063】

用語「被験体」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」には全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類動物、ヤギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生動物及び爬虫動物）が含まれ、非ヒト霊長類動物、ヤギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等の哺乳動物であることが好ましい。

【0064】

用語「治療上有効量」は、疾患もしくは病態（例えば、がん又は敗血症など）に関連する症状を予防又は軽減し、及び／又は疾患もしくは病態の重症度を軽減するのに十分な本開示の抗体又はその抗原結合部分の量を指す。治療上有効量は治療される病態に関連し、実際の有効量は、当業者が容易に認識できるものであると理解される。

【0065】

本明細書において、疾患又は病態、もしくは疾患又は病態を有する被験体に関連して使用される用語「治療する」又は「治療」は、治療される疾患又は障害に関連する、症状、症状の重症度、及び／又は症状の頻度を抑制、排除、軽減、及び／又は改善する行為を指す。

【0066】

本明細書で使用される用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載される方法又は当技術分野において周知の方法によって、治療用又は医薬組成物を被験体の体に送達する、又は送達させる行為を指す。治療用又は医薬組成物の投与は、患者の体内に送達される治療用又は医薬組成物を規定することを含む。例示的な投与形態としては、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、又は腹腔内（ＩＰ）などの注射可能な剤形、クリーム、ゼリー、粉末、又はパッチなどの経皮剤形、頬側剤形、吸入粉末、スプレー、懸濁液、及び直腸坐剤が挙げられる。

【0067】

２つ以上の核酸又はポリペプチドという文脈において、「同一性」の割合という用語は、保守的アミノ酸置換を配列同一性の一部として全く考慮することなく、最大一致を得るように比較されアライメントされた場合に（必要であれば、ギャップを導入して）、同じヌクレオチド又はアミノ酸残基の割合が特定の値である２つ以上の配列又はサブセンスを指す。同一性の割合は、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを用いて、又は目視検査によって測定することができる。アミノ酸又はヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用できる様々なアルゴリズム及びソフトウェアが当技術分野において公知である。これらには、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ、及びそのバリエーションが含まれるが、これらに限定されない。

【0068】

本明細書で使用される用語「保守的配列修飾」は、当該アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意に影響せず又は改変させないアミノ酸修飾を意味する。このような保守的修飾にはアミノ酸の置換、付加及び欠失が含まれる。「保守的なアミノ酸置換」とは、アミノ酸残基を、同様の化学的特性を有する側鎖を有する別のアミノ酸残基で置換したものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において一般に定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。例えば、フェニルアラニンをチロシンに置換することは、保守的置換である。一般に、本開示のポリペプチド、可溶性タンパク質、及び／又は抗体の配列における保守的置換は、アミノ酸配列を含むポリペプチド、可溶性タンパク質、又は抗体の標的結合部分への結合を損なわない。結合を排除しないアミノ酸の保守的置換を同定する方法は、当技術分野で周知である。

【0069】

本明細書で使用される用語「変異体」は、参照抗体又はその抗原結合部分と比較して、１つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５）のアミノ酸置換、欠失、及び／又は付加を含むが、参照抗体又はその抗原結合部分としての抗原結合親和性／能力を維持する異なる抗体又はその抗原結合部分を指す。

【0070】

用語「ベクター」は、例えば、核酸配列を宿主細胞に導入するために、核酸配列を担持又は包含するために使用される物質を指す。使用のために適用可能なベクターとしては、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソーム、及び人工染色体が挙げられ、これらは、宿主細胞の染色体への安定な組込みのために作動可能な選択配列又はマーカーを含むことができる。さらに、ベクターは、１以上の選択可能マーカー遺伝子及び適切な発現制御配列を含むことができる。含み得る選択可能マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質もしくは毒素に対する抵抗性を提供し、独立栄養欠損を相補し、又は培養培地中にない重要な栄養を供給する。発現制御配列は、当技術分野で周知である構成的及び誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーターなどを含むことができる。２以上の核酸分子（例えば、抗体の重鎖と軽鎖の両方又は抗体のＶＨとＶＬの両方）が共発現されることになる場合、両方の核酸分子を、例えば、単一の発現ベクター又は別々の発現ベクターに挿入することができる。単一ベクター発現のために、コード核酸を、１つの共通の発現制御配列に機能的に連結するか、又は異なる発現制御配列、例えば、１つの誘導性プロモーター及び１つの構成的プロモーターに連結することができる。核酸分子の宿主細胞への導入は、当技術分野で周知の方法を用いて確認することができる。核酸分子は、所望の産物（例えば、本明細書に記載される抗体）を産生するのに十分な量で発現されることが当業者によって理解され、また、発現レベルを当技術分野で周知の方法を用いて最適化して、十分な発現を得ることができることがさらに理解される。

【0071】

本明細書で使用される用語「黄斑変性症」は、血管新生が異常に増加し、それによって黄斑に損傷が起こり視力が損なわれる状態を指す。黄斑変性は主に５０歳を超える年齢で起こり、非滲出型（ドライ型）又は滲出型（ウェット型）に分けられる。特に滲出型のＡＭＤの場合、失明に至りうる。ＡＭＤの原因は未だ解明されていないが、年齢、及び喫煙、高血圧、肥満、遺伝的素因、過度のＵＶ暴露、低い血清抗酸化物質濃度等を包含する環境的要因がリスク因子であることが分かっている。

【0072】

本明細書で使用される用語「黄斑浮腫」は、網膜の黄斑の腫脹を指し、これは網膜血管からの液体漏出によって起こる。弱い血管壁からの漏出血液が、色覚に係る神経の終末であり網膜錐体が豊富な網膜黄斑の限局域に入る。そして、中心窩右又は中心窩中央への像が不鮮明となる。視力が何箇月かにわたって徐々に低下する。本明細書において、用語「糖尿病網膜症」とは、糖尿病により引き起こされる末梢循環障害による網膜微小循環の障害によって視力が低下する、眼の合併症をいう。初期には視力障害は軽度であるが、最終的に失明に至りうる。糖尿病網膜症は１型糖尿病又は２型糖尿病のいずれの患者にも起こりうる。

【0073】

以下、本開示の様々な態様をさらに詳細に説明する。

【0074】

従来技術におけるＡＢＴＡＡなどの抗Ａｎｇ２抗体と比較して、本開示の抗体又はその抗原結合部分は、同等以上の結合親和性／活性でＡｎｇ２タンパク質又はその断片に特異的に結合する。従来技術におけるＡＢＴＡＡなどの抗Ａｎｇ２抗体と比較して、本開示の抗体又はその抗原結合部分は、同等以上の活性で、Ａｎｇ２のＴｉｅ２への結合を遮断し、Ｔｉｅ２シグナル伝達を活性化し、及び／又はＡｎｇ２のインテグリンへの結合を遮断することができる。

【0075】

本開示の抗体は、モノクローナルマウス抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体である。

【0076】

本開示の抗体又はその抗原結合部分の重鎖／軽鎖ＣＤＲ及び可変領域のアミノ酸配列ＩＤ番号を以下の表１に示す。重鎖可変領域ＣＤＲ及び軽鎖可変領域ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムによって定義されている。しかしながら、当技術分野で周知のように、ＣＤＲ領域は、重鎖／軽鎖可変領域配列に基づいて、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｋａｂａｔ、ＡｂＭ、又はＣｏｎｔａｃｔ番号付けシステム／方法などの他のシステムによって決定することもできる。

【表1】

【0077】

本開示の抗体は、例えば、配列番号２５７に記載のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域などの重鎖定常領域、及び／又は例えば、配列番号２５８に記載のアミノ酸配列を有するヒトκ定常領域などの軽鎖定常領域を含んでもよい。また、本開示の抗体又はその抗原結合部分は、他の適切な完全又は部分的な重鎖定常領域及び／又は完全又は部分的な軽鎖定常領域を含んでもよい。

【0078】

本開示の抗体は、全長抗体、重鎖抗体（ＨＣＡｂ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、又は（ｓｃＦｖ）_２であってもよい。本開示の抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、又はＩｇＭ抗体であってもよい。ＩｇＧ抗体は、ＦｃＲ及び／又は補体系タンパク質結合親和性が低減されるか又は全くない、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４抗体であってもよい。

【0079】

Ａｎｇ２タンパク質に結合する他の抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列（又はＣＤＲ配列）は、本開示の抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列（又はＣＤＲ配列）に「混合且つ適合」されてもよい。好ましくは、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ鎖（又はこのような鎖におけるＣＤＲ）が混合且つ適合される場合には、特定のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対由来のＶ_Ｈ配列が構造的に類似しているＶ_Ｈ配列に置き換えられる。同様に、特定のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ対由来のＶ_Ｌ配列を構造的に類似しているＶ_Ｌ配列に置き換えることが好ましい。

【0080】

当技術分野で知られる標準的な技術、例えば、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介性突然変異誘発によって本開示の抗体又はその抗原結合部分に修飾を導入することができる。本開示の抗体又はその抗原結合部分のＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーの他のアミノ酸残基に置換されてもよく、本明細書に記載されている機能アッセイを用いて、改変された抗体の保持された機能（すなわち、上記の機能）に関して試験することができる。

【0081】

本開示の抗体は、修飾された抗体を操作するように、出発物質として本開示の抗体又はその抗原結合部分の１つ以上のＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌ配列を有する抗体を使用して製造することができる。抗体を、１つ又は両方の可変領域（すなわち、Ｖ_Ｈ及び／又はＶ_Ｌ）内、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域内及び／又は１つ以上のフレームワーク領域内）の１つ以上の残基を修飾することによって操作することができる。さらに、又は、あるいは、抗体を、例えば、抗体のエフェクター機能を改変させるために、定常領域内の残基を修飾することによって操作することができる。

【0082】

特定の実施形態では、ＣＤＲグラフト法は抗体の可変領域を操作するために用いることができる。抗体は、主として６つの重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）に存在するアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する。このため、ＣＤＲ内のアミノ酸配列はＣＤＲ外の配列よりも個々の抗体間で差異が大きい。ＣＤＲ配列がほとんどの抗体抗原相互作用に関与するため、異なる特性を有する異なる抗体のフレームワーク配列にグラフトされた特定の天然抗体からのＣＤＲ配列を含む発現ベクターを構築することによって、特定の天然抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．並びにＵ．Ｓ．Ａ．８６：１００２９－１００３３、米国登録特許第５，２２５，５３９号、同５，５３０，１０１号、同５，５８５，０８９号、同５，６９３，７６２号及び同６，１８０，３７０号を参照）。

【0083】

従って、本開示の別の実施形態は、本開示の前記配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を備える重鎖可変領域、及び／又は、本開示の前記配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む配列を備える軽鎖可変領域を含み得る、単離されたモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分に関する。これらの抗体は本開示のモノクローナル抗体のＶＨ及びＶＬのＣＤＲ配列を含むが、異なるフレームワーク配列を含んでもよい。

【0084】

フレームワーク修飾は、Ｔ細胞エピトープを除去して、抗体の潜在的免疫原性を低下させるために使用することができる。当該方法は「脱免疫化」とも呼ばれ、その詳細な説明は、米国出願公開特許第２００３０１５３０４３号に記載されている。

【0085】

可変領域修飾のもう１つのタイプは、ＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３領域内のアミノ酸残基を突然変異させることによって、目的抗体の１つ以上の結合特性（例えば、親和性）を改善することである。部位特異的突然変異誘発又はＰＣＲ媒介性突然変異誘発を行って突然変異を導入することができ、しかも当技術分野で知られるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイによって抗体結合又は他の目的機能特性に対する影響を評価することができる。（当技術分野で知られるように）保守的修飾を導入することが好ましい。突然変異はアミノ酸の置換、付加又は欠失であってもよく、置換が好ましい。さらに、一般に、ＣＤＲ領域では１個、２個、３個、４個又は５個以下の残基が変更される。

【0086】

また、フレームワーク又はＣＤＲ領域内で行われる修飾の代わりに、Ｆｃ領域内の修飾を含むように、一般に抗体の１種以上の機能特性、例えば血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／又は抗原依存性細胞傷害を改変させるように、本開示の抗体を操作してもよい。また、本開示の抗体を化学的に修飾し（例えば、１つ以上の化学部分を当該抗体に結合させ）、又はグリコシル化を変えるように修飾を行って、当該抗体の１つ以上の機能特性を再び変更させてもよい。

【0087】

一実施形態では、Ｃ_Ｈ１のヒンジ領域を修飾して、ヒンジ領域におけるシステイン残基の数量を変更させる（例えば、増加又は減少させる）。当該方法の説明は米国登録特許第５，６７７，４２５号に記載されている。Ｃ_Ｈ１のヒンジ領域のシステイン残基の数量を変更して、例えば、軽鎖及び重鎖の組み立てを促進させ、あるいは抗体の安定性を向上もしくは低下させる。

【0088】

別の実施形態では、抗体の生物学的半減期を短縮させるために、抗体のＦｃヒンジ領域が突然変異される。より具体的には、１種以上のアミノ酸突然変異をＦｃ－ヒンジ断片のＣ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３ドメインのインタフェース領域に導入して、天然Ｆｃ－ヒンジドメインＳｐＡ結合に対して、抗体は障害された黄色ブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有する。当該方法の詳細な説明は米国登録特許第６，１６５，７４５号に記載されている。

【0089】

さらなる実施形態では、抗体のグリコシル化は修飾される。例えば、グリコシル化抗体を作製することができる（すなわち、当該抗体はグリコシル化を欠いている）。グリコシル化を変更させて、例えば、抗原に対する抗体の親和性を向上させることができる。このような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内の１つ以上のグリコシル化部位を変更させることによって達成することができる。例えば、１つ以上のアミノ酸の置換を行い、その結果、１つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位が除去されて、当該部位のグリコシル化が除去される。このような脱グリコシル化により、抗原に対する抗体の親和性を向上させることができる。例えば、米国登録特許第５，７１４，３５０号及び同６，３５０，８６１号を参照する。

【0090】

さらに、又は、あるいは、グリコシル化のタイプが変化した抗体、例えばフコシル残基の量が低減された低フコシル化抗体又はバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造を追加した抗体を製造することができる。このような炭水化物修飾は、例えば、改変されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現することにより実現できる。改変されたグリコシル化機構を有する細胞は当技術分野で記述されており、しかも宿主細胞として用いることができ、本開示の組換え抗体を発現させて、改変されたグリコシル化を有する抗体を製造することができる。例えば、細胞株Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５及びＭｓ７０９はフコシル基転移酵素遺伝子、ＦＵＴ８（α（ｌ，６）－フコシル基転移酵素）を欠いているため、Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５及びＭｓ７０９細胞株で発現された抗体は、その炭水化物においてフコースを欠いている。Ｍｓ７０４、Ｍｓ７０５及びＭｓ７０９ ＦＵＴ８－／－細胞株は、２つの置換ベクターを使用して、ＣＨＯ／ＤＧ４４細胞におけるＦＵＴ８遺伝子の標的破壊により作成される（米国出願公開特許第２００４０１１０７０４号及びａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ８７：６１４－２２を参照）。別の例として、欧州特許出願第ＥＰ１，１７６，１９５号では、機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株が記述されており、当該遺伝子がフコシル基転移酵素をコードして、このような細胞株で発現された抗体はα－１，６結合に関連する酵素を減少又は除去することによって低フコシル化が表現される。欧州特許出願第ＥＰ１，１７６，１９５号では、低酵素活性により、フコースを抗体Ｆｃ領域に結合されたＮ－アセチルグルコサミンに追加する又は酵素活性を持たない細胞株、例えばラット骨髄腫細胞株ＹＢ２／０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６６２）が記述される。ＰＣＴ国際出願第ＷＯ０３／０３５８３５号では、Ａｓｎ（２９７）が連結された炭水化物に対するフコースの結合能力を低下させ、当該宿主細胞で発現された抗体の低フコシル化につながる変異体ＣＨＯ細胞株Ｌｅｃ１３細胞が記述される（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照）。ＰＣＴ国際出願第ＷＯ０６／０８９２３１号に記載されるように、ニワトリの卵において修飾されたグリコシル化プロファイルを有する抗体を産生することができる。あるいは、植物細胞（例えば、ウキクサ）において修飾されたグリコシル化プロファイルを有する抗体を産生することができる。Ａｌｓｔｏｎ＆Ｂｉｒｄ ＬＬＰ弁護士整理番号０４０９８９／３１４９１１に対応する２００６年８月１１日に提出された米国特許出願では、植物系における抗体産生方法が開示される。ＰＣＴ国際出願第ＷＯ９９／５４３４２号では、細胞株を操作して、糖タンパク質によって修飾されたグリコシル転移酵素（例えばβ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニル転移酵素ＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現することによって、操作細胞株で発現された抗体が追加のバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造を示し、抗体のＡＤＣＣ活性増加につながる（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０も参照）。あるいは、フコシダーゼを用いて、抗体のフコース残基を切断して除去してもよい。例えば、フコシダーゼα－Ｌ－フコシダーゼで抗体からフコシル残基を削除する（Ｔａｒｅｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，（１９７５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４：５５１６－２３）。

【0091】

本開示の内容から想定された本開示の抗体の別の修飾はペグ化である。抗体は、例えば、抗体の生体（例えば、血清）半減期を延長するためにペグ化することができる。抗体をペグ化するには、一般に１つ以上のＰＥＧ基が抗体又は抗体断片に結合されている状態において、抗体又はその断片をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧの反応性エステル又はアルデヒド誘導体）と反応させてもよい。好ましくは、ペグ化は反応性ＰＥＧ分子（又は類似する反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応又はアルキル化反応により行うことができる。本明細書で使用される用語「ポリエチレングリコール」は、モノ（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－もしくはアリールオキシ－ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール－マレイミドなどの他のタンパク質を誘導体化するために使用されているＰＥＧの全ての形態を包含することを意図する。特定の実施形態では、ペグ化される抗体は非グリコシル化抗体である。タンパク質をペグ化する方法は当技術分野で既知であり、且つ本開示の抗体に適用することができる。例えば、欧州特許出願第ＥＰ０，１５４，３１６号及び同ＥＰ０，４０１，３８４号を参照する。

【0092】

本開示の抗体は、その異なるクラスを検出及び／又は区別するために、種々の物理的特性により特徴付けることができる。

【0093】

例えば、抗体は、軽鎖又は重鎖可変領域のいずれかにおいて１つ以上のグリコシル化部位を含んでもよい。このようなグリコシル化部位は、抗体の免疫原性の増加又は改変された抗原結合による抗体のｐＫの改変につながる可能性がある（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ（１９７２）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４１：６７３－７０２、Ｇａｌａ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（２００４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７２：５４８９－９４、Ｗａｌｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ（１９８８）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６８：１０９９－１０９、Ｓｐｉｒｏ（２００２）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ １２：４３Ｒ－５６Ｒ、Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１６：４５２－７及びＭｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３７：６９７－７０６）。なお、グリコシル化はＮ－Ｘ－Ｓ／Ｔ配列を含むモチーフにおいて発生することが知られている。場合によっては、可変領域グリコシル化を含まない抗体を有することが好ましい。これは、可変領域においてグリコシル化モチーフを含まない抗体を選択するか、又はグリコシル化領域内の残基を突然変異させることによって実現できる。

【0094】

好ましい実施形態では、抗体はアスパラギン異性部位を含まない。アスパラギンの脱アミド化は、Ｎ－Ｇ又はＤ－Ｇ配列に生じて、イソアスパラギン酸の残基を生成する場合があり、当該残基はポリペプチド鎖にねじれ（キンク）を導入してその安定性を低下させる（イソアスパラギン酸作用）。

【0095】

各抗体は、一般に６～９．５のｐＨ範囲にある独特な等電点（ｐＩ）を有する。ＩｇＧ１抗体のｐＩは一般に７～９．５のｐＨ範囲にあり、ＩｇＧ４抗体のｐＩは一般に６～８のｐＨ範囲にある。ｐＩ値が正常な範囲から外れた抗体がｉｎ ｖｉｖｏ条件でアンフォールディング及び不安定性をいくらか示す場合があるという推測がある。従って、正常な範囲にあるｐＩ値を有する抗体を含むことが好ましい。これは、ｐＩが正常な範囲にある抗体を選択することによって、又は表面の荷電残基を突然変異させることによって、実現することができる。

【0096】

別の態様では、本開示の抗体の重鎖及び／又は軽鎖可変領域もしくはＣＤＲをコードする核酸分子を提供する。核酸は完全な細胞に、細胞溶解物に存在してもよいし、部分的に精製されたかもしくは実質的に純粋な状態で存在してもよい。本開示の核酸は、例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡであってもよく、且つ、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。

【0097】

本開示の核酸は、標準的な分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマによって発現された抗体の場合は、標準的なＰＣＲ増幅又はｃＤＮＡクローニング技術により、ハイブリドーマから製造された抗体の軽鎖及び重鎖をコードするｃＤＮＡを得ることができる。（例えば、ファージディスプレイ技術を用いて）免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得られた抗体の場合は、このような抗体をコードする核酸を遺伝子ライブラリーから回収することができる。

【0098】

本開示の核酸分子は、好ましくは、抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列又はＣＤＲをコードする核酸分子を含む。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ断片をコードするＤＮＡ断片が得られると、標準的な組換えＤＮＡ技術により、このようなＤＮＡ断片をさらに操作することができ、例えば、可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子又はｓｃＦｖ遺伝子に変換する。これらの操作では、Ｖ_Ｌ又はＶ_ＨをコードするＤＮＡ断片と、別のタンパク質（例えば、抗体定常領域又はフレキシブルリンカー）をコードするもう１つのＤＮＡ断片が作動可能に連結される。この文脈において使用されるとき、用語「作動可能に連結される」は、２つのＤＮ断片によってコードされるアミノ酸配列がフレーム内に残るように、２つのＤＮＡ断片が連結されることを意味することを意図する。

【0099】

Ｖ_Ｈ領域をコードする単離されたＤＮＡは、Ｖ_ＨをコードするＤＮＡと重鎖定常領域（Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３）をコードするもう１つのＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、全長重鎖遺伝子に変換することができる。マウス／ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で既知であり、しかも標準的なＰＣＲ増幅により、これらの領域を包含するＤＮＡ断片を得ることができる。重鎖定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域であってもよく、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４定常領域であることが最も好ましい。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子である場合、Ｖ_ＨをコードするＤＮＡは、重鎖Ｃ_Ｈ１定常領域のみをコードするもう1つのＤＮＡ分子に作動可能に連結されてもよい。

【0100】

Ｖ_Ｌ領域をコードする単離されたＤＮＡは、Ｖ_ＬをコードするＤＮＡと軽鎖定常領域Ｃ_Ｌをコードするもう１つのＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、全長軽鎖遺伝子（及びＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野では既知であり、しかも標準的なＰＣＲ増幅により、これらの領域を包含するＤＮＡ断片を得ることができる。好ましい実施形態では、軽鎖定常領域はκ又はλ定常領域であってもよい。

【0101】

ｓｃＦｖ遺伝子を作成するために、Ｖ_Ｈ－及びＶ_Ｌ－をコードするＤＮＡ断片とコードフレキシブルリンカーをコードするもう１つの断片を作動可能に連結させて、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を連続的な一本鎖タンパク質として発現することができ、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈ領域は、フレキシブルリンカーによって連結される（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３及びＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４を参照）。

【0102】

本開示のモノクローナル抗体は、所望の種の可変領域又はＣＤＲを発現するファージディスプレイライブラリーから単離されてもよい。ファージライブラリーのスクリーニングは、当技術分野で知られている様々な技術によって行うことができる。例えば、Ａｎｇ２タンパク質でコーティングされた比色プレートを用いて、数回の選択を通じて、より高い厳密性で、溶液パンニングにより、ｓｃＦｖ形態のヒトＢ細胞抗体ライブラリー又はヒトナイーブファブＦａｂライブラリーをスクリーニングして、Ａｎｇ２タンパク質に結合する抗体を得ることができる。最初に、単離体をｓｃＦｖ又はＦａｂとして発現させ、ＥＬＩＳＡによって受容体結合領域に結合するようにスクリーニングしてもよく、そして、選択した単離体をＩｇＧとしてクローニングし発現させ、ＥＬＩＳＡ及び／又はＳＰＲによるＡｎｇ２タンパク質への結合及び中和アッセイにおける機能活性のために再分析し、ＣＨＯ哺乳動物細胞株にトランスフェクトして完全ＩｇＧ抗体を発現させてもよい。

【0103】

本開示のモノクローナル抗体は、当業者に知られているハイブリドーマ法を用いて調製することもできる。例えば、ハイブリドーマ法を用いて、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター又はその他の適切な宿主動物を上記のように免疫化させる。いくつかの実施形態では、リンパ球をｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫する。いくつかの実施形態では、その免疫抗原は、ヒトタンパク質又はその断片である。いくつかの実施形態では、その免疫抗原は、Ａｎｇ２ロテイン又はその断片である。免疫後、リンパ球を単離し、例えばポリエチレングリコールを用いて、好適なミエローマ細胞株と融合させる。当技術分野において知られているような特殊な培地を用いて、そのハイブリドーマ細胞を選択し、未融合のリンパ球及びミエローマ細胞は、その選択プロセスで除外されてもよい。所定の抗原に対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、様々な方法によって特定でき、その方法としては、免疫沈降、イムノブロッティング、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ（例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）及びラジオイムノアッセイ）が挙げられるが、これらに限らない。所望の特異性、親和性及び／又は活性を有する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を特定したら、そのクローンを限界希釈又はその他の技法によってサブクローニングしてもよい。そのハイブリドーマは、標準的な方法を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ培養で、又はｉｎ ｖｉｖｏで、動物における腹水腫瘍として増殖できる。モノクローナル抗体は、当技術分野における標準的な方法に従って、培養培地又は腹水から精製でき、その方法としては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動及び透析が挙げられるが、これらに限定されない。

【0104】

さらに、例えば、当技術分野で知られている組換えＤＮＡ技術及び遺伝子トランスフェクション方法を組み合わせて（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２）、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて本開示の抗体を産生してもよい。一実施形態では、標準的な分子生物学技術によって得られた、部分的な又は全長軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを１種以上の発現ベクターに挿入して、転写及び翻訳調節配列に遺伝子を作動可能に連結することができる。本明細書では、用語「作動可能に連結する」は、抗体遺伝子をベクターに連結して、ベクター内の転写及び翻訳制御配列に抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するという所望の機能を発揮させることを意味する。

【0105】

用語「調節配列」は、抗体遺伝子の転写又は翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図する。このような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０））に記載されている。哺乳動物宿主細胞での発現に好適な調節配列は、哺乳動物細胞における高レベルのタンパク質発現をガイドするウイルス要素、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））及びパピローマに由来するプロモーター及び／又はエンハンサーを含む。あるいは、非ウイルス調節配列、例えば、ユビキチンプロモーター又はβ－グロビンプロモーターを用いてもよい。さらに、調節エレメントは、異なる供給源からの配列、例えば、ＳＶ４０初期プロモーター及びヒト１型Ｔ細胞白血病ウイルスの長い末端反復配列からの配列を含む異なる源からの配列、例えば、ＳＲαプロモーター系を含む（Ｔａｋｅｂｅ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：４６６－４７２）。発現ベクター及び発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。

【0106】

抗体軽鎖遺伝子及び抗体重鎖遺伝子は、同一又は別々の発現ベクターに挿入することができる。好ましい実施形態では、可変領域は、Ｖ_Ｈセグメントがベクトル内のＣ_Ｈセグメントに作動可能に連結し、Ｖ_Ｌセグメントがベクトル内のＣ_Ｌセグメントに作動可能に連結するように、所望のアイソタイプの重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をコードする発現ベクターに可変領域を挿入することによって、任意の抗体アイソタイプの全長抗体遺伝子を作成するために用いられる。さらに、又は、あるいは、組換え発現ベクターは、宿主細胞から抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードしてもよい。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドがインフレームにおいて抗体鎖遺伝子のアミノ末端に連結するように、ベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリン質由来のシグナルペプチド）であってもよい。

【0107】

抗体鎖遺伝子及び調節配列に加えて、本開示の組換え発現ベクターは、他の配列、例えば、宿主細胞においてベクターの複製を調節する配列（例えば、複製開始点）及び選択マーカー遺伝子を有してもよい。選択マーカー遺伝子は、ベクターが挿入されている宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国登録特許第４，３９９，２１６号、同４，６３４，６６５号及び同５，１７９，０１７号を参照）。例えば、一般には、選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞において、薬剤（例えば、Ｇ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキサート）に対する耐性を付与する。好ましい選択マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅を有するｄｈｆｒ宿主細胞に用いる）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）を含む。

【0108】

軽鎖及び重鎖を発現させるために、標準的な技術により、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトする。用語「トランスフェクション」は、外来性ＤＮＡを原核生物又は真核生物宿主細胞に導入するために一般的に使用されている様々な広範な技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクションなどを含むことを意図する。原核生物又は真核生物宿主細胞のいずれにおいても本発明の抗体を発現させることは理論上可能であるが、真核細胞、特に哺乳動物細胞が、原核細胞よりも適当に折りたたまれた免疫学的に活性な抗体をアッセンブル及び分泌しやすいため、真核細胞、より好ましくは哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が非常に好ましい。

【0109】

本開示の組換え抗体を発現させるのに好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター（ＣＨＯ細胞）（Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｐ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－６２１に記載されるようなＤＨＦＲ選択可能なマーカーとともに使用するＵｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載されるｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、ＳＰ２細胞を含む。特に、ＮＳＯ骨髄腫細胞の使用に関しては、さらなる好ましい発現系はＰＣＴ国際出願第ＷＯ８７／０４４６２号、同ＷＯ８９／０１０３６号及び欧州特許出願第ＥＰ３３８，８４１号に記載されているＧＳ遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入するとき、宿主細胞中で抗体の発現、又は、より好ましくは、宿主細胞を増殖させる培養培地中への抗体の分泌を可能にする十分な時間で宿主細胞を培養することにより抗体を製造する。抗体は標準タンパク質精製法を使用して培養培地から回収することができる。

【0110】

別の態様では、本開示は、少なくとも１つの他の機能性分子、例えば、他のペプチド又はタンパク質（例えば、受容体に対する他の抗体又はリガンド）に連結された本開示の１種以上の抗体を含む二重特異性分子を特徴とし、少なくとも２つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成する。例えば、本開示の二重特異性抗体は、Ａｎｇ２タンパク質中の２つのエピトープに結合するように設計されてもよいし、Ａｎｇ２タンパク質中の１つのエピトープ及びＶＥＧＦなどの別のタンパク質に結合するように設計されてもよい。本明細書で使用される「二重特異性分子」は３つ以上の特異性を有する分子を含む。

【0111】

二重特異性分子は様々なフォーマット及びサイズを有してもよい。粒径スペクトルの一方において、二重特異性分子は、同一の特異性の２つの結合アームを有する代わりに、それぞれ異なる特異性を有する２つの結合アームを有することを除いては伝統的な抗体形式を維持している。他方において、ペプチド鎖によって連結された２つの一本鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）からなる二重特異性分子であり、すなわち、いわゆるＢｓ（ｓｃＦｖ）_２構築体である。中間サイズの二重特異性分子はペプチジルリンカーによって連結された２つの異なるＦ（ａｂ）断片を含む。前記及び他のフォーマットの二重特異性分子は、遺伝子工学、体細胞雑種形成又は化学的方法により製造することができる。例えば、Ｋｕｆｅｒ ｅｔ ａｌによる前掲文献、Ｃａｏ ａｎｄ Ｓｕｒｅｓｈ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（６），６３５－６４４（１９９８）、ｖａｎ Ｓｐｒｉｅｌ ｅｔ ａｌ，，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２１（８），３９１－３９７（２０００）、及びそこに引用された参考文献を参照する。

【0112】

本開示の組成物、例えば、医薬組成物は任意の数量の賦形剤を含んでもよい。使用可能な賦形剤は担体、界面活性剤、増粘剤もしくは乳化剤、固体結合剤、分散剤もしくは懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、香味剤、コーティング、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、防腐剤、等張剤、及びそれらの組み合わせを含む。Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００３）では、適切な賦形剤の選択及び使用が説明され、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。

【0113】

好ましくは、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄もしくは表皮投与（例えば、注射又は注入による）に適している。本明細書で使用される用語「非経口投与」は、一般には経腸又は局所投与ではなく、注射投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。あるいは、本開示の抗体は非経口経路、例えば、局所、表皮、又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下もしくは局所によって投与されてもよい。

【0114】

医薬組成物は、滅菌水溶液又は分散液の形態であってもよい。それらは、また、マイクロエマルジョン、リポソーム又はその他の高濃度の薬物に適した調整構造物において製剤化されてもよい。

【0115】

担体材料と組み合わせて、単一剤形を製造する有効成分の量は、治療対象及び特定の投与方式に依存して変化し、一般に治療効果を生じる組成物の量である。一般に、１００％に対して、当該量は薬学的に許容される担体との組み合わせで、有効成分が約０．０１％から約９９％、好ましく約０．１％から約７０％、より好ましくは約１％から約３０％の範囲である。

【0116】

組成物の投与に関して、用量は、宿主体重に対して約０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇであってもよく、さらに通常、０．０１から５ｍｇ／ｋｇであってもよい。例えば、用量は０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は活性成分の１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態では、抗体用量は、０．３～３０ｍｇ／ｋｇであってもよく、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇであってもよい。例示的な治療計画では、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、1月に１回、３か月に１回又は３～６か月に１回投与する必要がある。本開示の抗Ａｎｇ２抗体の好ましい投与計画は、１ｍｇ／ｋｇ体重又は３ｍｇ／ｋｇ体重で静脈内投与することを含み、（ｉ）４週間ごとに６回投与、次に３月ごと;（ｉｉ）３週間に１回;（ｉｉｉ）３ｍｇ／ｋｇ体重で１回、次に３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重のうちのいずれかの投与計画で抗体を投与する。いくつかの方法では、用量は、約１～１０００μｇ／ｍｌの血漿抗体濃度となるように調整され、いくつかの方法では、約２５～３００μｇ／ｍｌである。

【0117】

投与計画を調整して、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供する。例えば、単回投与であってもよいし、数回に分割して経時的に投与してもよいし、又は治療状況の緊急性に応じて比例的に用量を減少又は増加させてもよい。投与の容易性及び投与量の均一性のため、用量単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される用量単位形態とは、治療対象に対する単位用量として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は、必要な医薬担体と一緒に所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効成分を含む。あるいは、頻繁な投与があまり必要でない場合、抗体は徐放性製剤として投与されてもよい。

【0118】

特定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏで適切な分布を確保するために、本開示の組成物を製剤化することができる。例えば、本開示の治療用抗体は血液脳関門を通過することを確実にするために、リポソームとしてもよいし、また、特定の細胞又は器官への選択的輸送を増強させるために、標的部分をさらに含んでもよい。例えば、米国登録特許第４，５２２，８１１号、同５，３７４，５４８号、同５，４１６，０１６号及び同５，３９９，３３１号、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ（１９８９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５、Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８、Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０、Ｍ．Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０、Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４、Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０、Ｋｅｉｎａｎｅｎ ａｎｄ Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３及びＫｉｌｌｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３を参照する。

【0119】

本開示の組成物は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡｎｇ２タンパク質の検出やＡｎｇ２関連疾患の治療など、多数のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの有用性を有する。本開示の組成物は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト被験体に投与され、Ｔｉｅ２又はインテグリンへのＡｎｇ２の結合を遮断し、及び／又はＴｉｅ２シグナル伝達を活性化し、血管を正常化し、及び／又は不要な血管新生を遮断することができる。

【0120】

特定の実施形態では、本開示の組成物は、血管系を安定化させるか、又は血管炎症を軽減するために使用することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、原発性であるか転移性であるかに関わらず、卵巣癌、肺癌（例えば、ルイス肺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌）、乳腺癌、子宮頸癌、及びカポジ肉腫などの癌、敗血症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性症（例えば、血管新生加齢黄斑変性症）などの炎症性疾患、及び細菌、ウイルス又はマイコプラズマの感染によって引き起こされる肺炎などの感染性疾患を治療又は軽減するために使用することができる。

【0121】

本開示の１つ以上の抗体、１つ以上の二重特異性分子、又は１つ以上の発現ベクターを含む本開示の組成物は、例えば、抗腫瘍剤、及び抗炎症剤、又は抗感染剤などのＡｎｇ２関連疾患の治療のための他の薬剤と併用療法で投与することができる。

【0122】

本明細書で記述される治療用抗体の組み合わせは、単一の組成物として、薬学的に許容される担体に同時に投与されてもよいし、別個の組成物として、各薬剤が薬学的に許容される担体において同時に投与されてもよい。別の実施形態では、治療薬の組み合わせが連続して投与されてもよい。

【0123】

また、併用療法の複数の用量が連続して投与される場合に、投与の各時点で連続投与の順番は逆にしてもよいし、又は順番のままであってもよく、連続投与は同時投与と組み合わされてもよいし、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。

【0124】

本発明及びその利点を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲に定義された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換及び改変を行うことができると理解される。

【0125】

本発明を、以下の実施例にさらに示すが、それらは単なる例示に過ぎず、本発明を限定するものではない。
実施例
実施例１：抗Ａｎｇ２モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の生成
免疫

【0126】

現在の動物福祉規則に従って、Ｂａｌｂ／ｃ及びＡ／Ｊマウス、並びにＷｉｓｔａラットに、ヒトＡｎｇ２タンパク質（Ｒ＆Ｄシステム、カタログ番号＃６２３－ＡＮ／ＣＦ）を免疫させた。免疫に関して、抗原をＰＢＳ溶液に投与するか、又はＣＦＡ（完全フロイントアジュバント；一次免疫用）又はＩＦＡ（不完全フロイントアジュバント；増強免疫用）とともに乳剤として製剤化した。各動物に３～５回投与した。投与してから７日後、２０μＬの血液サンプルを上記動物から採取し、融合基準が満たされるまで、固定化Ａｎｇ２タンパク質を対照として、ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおける抗血清力価をモニターした。
抗Ａｎｇ２ ｍＡｂを分泌するハイブリドーマの選択

【0127】

最後の免疫から３日後、選択されたマウスから脾臓細胞を摘出し、無菌環境で標準的なハイブリドーマ生成プロトコルに従ってｓｐ２／０細胞と融合させた。融合した細胞を、１０％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地を含む１Ｘ ＨＡＴ（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン）で７日間培養した。ＥＬＩＳＡ法により、上清中の内容物のＡｎｇ２タンパク質への結合能力について分析した。ＥＬＩＳＡカウンタースクリーニングにおいて、Ａｎｇ１タンパク質でＡｎｇ２標的に対する特異性を確認した。限定希釈法により陽性の親クローンをサブクローニングし、１０％のＦＢＳを添加した１Ｘ ＨＴ（ヒポキサンチン－チミジン）を含有するＤＭＥＭ培地で培養した。新たな陽性モノクローンのスクリーニングを開始する前に、細胞を１週間培養した。

【0128】

さらに、競争ＥＬＩＳＡにおいて、Ａｎｇ２－Ｔｉｅ２結合に対する陽性クローンの遮断活性について試験した。簡単に言えば、０．５μｇ／ｍｌのヒトＴｉｅ２－Ｆｃタンパク質（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）１００μｌを、４℃にて一晩ＥＬＩＳＡプレート上にプレコートした。翌日、ウェルを、抗Ａｎｇ２抗体を発現するハイブリドーマの上清及び１００ｎｇ／ｍｌのビオチン標識Ａｎｇ２とともに、室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳＴで５回洗浄後、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ社製）を各ウェルに添加し、室温で１時間反応させた。ＰＢＳＴで５回洗浄後、ＴＭＢを添加して発色反応を行った。抗体を添加しなかったＡｎｇ２－Ｔｉｅ２結合のＥＬＩＳＡ結合ＯＤ４５０をベースラインとした。ベースラインと比較して、１つの抗体の添加によりＯＤ４５０値が増加した場合、この抗体はＡｎｇ２－Ｔｉｅ２結合を潜在的に促進する可能性がある。逆に、ベースラインと比較して、１つの抗体の添加によりＯＤ４５０値が低下した場合、この抗体はＡｎｇ２－Ｔｉｅ２結合を潜在的に遮断する可能性がある。

【0129】

Ａｎｇ２－Ｔｉｅ２結合を遮断するヒトＩｇＧ１／κ定常領域（配列番号：２５９）を有する、米国特許ＵＳ９９０２７６７Ｂ２に従って合成された抗Ａｎｇ２抗体であるＡＢＡ（４Ｈ１０）、及び、Ａｎｇ２に結合し、Ａｎｇ２及びＴｉｅ２クラスタリングを促進するヒトＩｇＧ４／κ定常領域を有する、同米国特許に従って合成された抗Ａｎｇ２抗体であるＡＢＴＡＡ（１０Ｄ６）を対照とした。

【0130】

上記アッセイから収集したデータに基づいて、４１Ｅ４Ｆ２、４１Ｆ７Ｈ８、４１ｈ８ａ８、４２ａ２ａ６、４２ｃ３ａ４、４３ｂ２ａ１２、４３ｃ４ａ１１、４３ｄ３ａ９、４３ｆ１ｃ１０、４３ｆ１ｃ１０－２、４３ｇ５ｇ３、４５ｃ５ａ１、４５ｃ９ｆ９、４５ｃ９ｆ９－２、４６ｆ３ｈ４、４６ｈ３ｈ３、４９ｃ３ｂ８、４９ｅ４ｃ２、４９ｅ４ｆ１、４６ｆ３ｂ８、４９ｅ４ｃ２、４９ｅ４ｆ１、４９ｅ９ｇ１０、４９ｇ４ｄ６、４ｄ１１ｈ２、４ｄ８ｆ２、５０ｂ９ｃ１０、５０ｂ９ｃ１０－２、５０ｃ９ｃ２、５０ｆ１１ｄ１２、５０ｈ８ｇ３、５４ｅ４ａ１２、５ａ７ｂ９、５ｆ７ｄ７、５ｆ７ｄ７－２、７６ｂ２ｅ６、７ｆ１０ｂ２、３１ｅ２ｄ４、４１ａ６ａ６。３９Ｃ１Ｃ４、４９Ｂ８Ｇ４、２７Ｈ１１Ｂ５、１５Ｈ１０Ｄ１２、２５Ｃ５Ｄ６Ｆ３、１７Ｆ３Ｅ８、８２Ｂ１０Ｃ１、５３Ｅ８Ｂ２、６０Ｃ４Ｂ９、７３Ｈ１１Ｇ１０、１５Ｂ４Ｃ６、５０Ｈ８Ｅ５Ｃ５、８５Ｅ１０Ｂ９、５５Ｄ３Ｆ１０、９８Ｃ７Ｈ１１及び３３Ａ３Ｅ２を含む、ユニークなｍＡｂを発現する５２個のハイブリドーマを選択した。

【0131】

抗体アイソタイプを試験し（Ｃｌｏｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－ＨＲＰ、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）、抗体をプロテインＡ磁気ビーズで精製し、０．５Ｍクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ３．５）で溶出させ、０．５Ｍトリス－ＨＣｌ（ｐＨ９．０）で中和した。保存緩衝液をＰＢＳに変更し、Ｎａｎｏｄｒｏｐｓ（ナノドロップス）で濃度を測定した。
実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗Ａｎｇ２マウス抗体の特性評価
間接ＥＬＩＳＡ

【0132】

間接ＥＬＩＳＡにおいて、Ａｎｇ２に対する抗体の結合活性について試験した。簡単に言えば、０．５μｇ／ｍｌのヒト又はマウスＡｎｇ２タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；ヒトＡｎｇ２の場合は６２３－ＡＮ－０１Ｍ／ＣＦ、マウスＡｎｇ２の場合は７１８６－ＡＮ－０２５／ＣＦ）１００μｌを４℃にて一晩ＥＬＩＳＡプレート上にプレコートした。翌日、プレートを初期濃度１μｇ／ｍｌで３倍段階希釈した一次抗体１００μｌとともにインキュベートした。ＨＲＰにコンジュゲートしたヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）をプレートに添加して、ＴＭＢを添加して発色反応させた。４５０ｎｍでの光学濃度の読み取り値により、抗体－抗原結合曲線を作成した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０２ソフトウェアを使用して４つのパラメータによって生データをプロットし、最良適合値プログラムを用いてＥＣ_５０を解析した。

【0133】

図１に示すように、抗体４Ｄ８Ｆ２、５Ａ７Ｂ９、４２Ａ２Ａ６、４２Ｃ３Ａ４、４６Ｆ３Ｈ４、４６Ｈ３Ｈ３及び４９Ｅ４Ｃ２は、ヒトＡｎｇ２タンパク質（Ａ）に結合し、ほとんどがＡＢＴＡＡより低いＥＣ_５０を有するが、マウスＡｎｇ２（Ｂ）に対しては検出できない結合活性を示し、本開示の他のいくつかの抗Ａｎｇ２抗体は、ヒトＡｎｇ２（Ｃ）に対する結合活性を示した。
細胞ベース結合アッセイ

【0134】

さらに、ＦＡＣＳによってＣＨＯ－Ｋ１－Ａｎｇ２細胞に対する７つの抗体の結合活性について試験した。簡単に言えば、膜結合型ヒト、ｃｙｎｏ又はマウスＡｎｇ２タンパク質（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔによるカスタムサービス）を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を採取し、１００μｌの段階希釈した抗Ａｎｇ２ ｍＡｂｓとともにインキュベートした。続いて、蛍光標識（ｉＦｌｕｏｒ ６４７）したヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体とともにインキュベートした。その後、フローサイトメトリーによってサンプルを解析した。結合曲線を図２に示す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０２ソフトウェアを使用して生データをプロットし、ＥＣ_５０を解析した。

【0135】

図２に示すように、７つの抗体はすべてヒト（Ａ）及びｃｙｎｏ（Ｂ）Ａｎｇ２タンパク質に結合したが、いくつかはＡＢＴＡＡよりも高いＥｍａｘ（最大結合）及び／又は低いＥＣ_５０を有した。興味深いことに、２つの抗体４９Ｅ４Ｃ２及び４２Ｃ３Ａ４は、ＦＡＣＳにおいてマウスＡｎｇ２タンパク質（Ｃ）に結合した。
細胞ベースホスホ－ＡＫＴアッセイ

【0136】

細胞ベースホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおいて、Ｔｉｅ２シグナル伝達の活性化に対する本開示の抗体の効果について試験した。

【0137】

ＨＵＶＥＣ細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃で、５％ＣＯ_２にてＥＣＭ完全培地（Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌ）を含む１０ｃｍディッシュで培養した。ＨＵＶＥＣ細胞の集密度が８０％～９０％に達した時点で、２ｍＬのＡｃｃｕｔａｓｅ溶液（Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を消化して、濃度が１×１０^６細胞／ｍＬとなるようにＥＣＭ完全培養液に細胞を再懸濁させた。この細胞懸濁液５０μＬを９６ウェルの平底プレートの各ウェルに加え、３７℃にて、５％ＣＯ_２インキュベーターで一晩培養した。ウェル内のすべての細胞培養液を廃棄した後、新鮮な無血清培地５０μＬを加え、３７℃にて５％ＣＯ_２インキュベーターで１６時間インキュベートした。

【0138】

ＨＵＶＥＣ細胞を含有するプレートに、段階希釈された本開示の抗Ａｎｇ２抗体（初期濃度２００μｇ／ｍＬで５倍希釈）２５μＬ及び４μｇ／ｍＬのＡｎｇ２タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；６２３－ＡＮ－０１Ｍ／ＣＦ））２５μＬを加えた。このプレートを５％ＣＯ_２インキュベーターで３７℃にて１０分間インキュベートした。

【0139】

ＰＨＯＳＰＨ－ＡＫＴ（ＳＥＲ４７３）キット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して、セリン４７３上のＡＫＴリン酸化を検出した。具体的には、各ウェルに５０μＬの補充溶解緩衝液を加え、室温で振盪しながら３５分間インキュベートした。その後、各ウェルから細胞溶解液１６μＬを検出プレートに移した。調製した抗体溶液（Ｃｉｏｂｉｏ）を各ウェルに４μＬずつ加えて封入した後、プレートを室温で４時間インキュベートした。ＰｈｅｒａＳｔａｒ（ＨＴＲＦＲプレート読取装置）で６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの蛍光発光を読み取ることによって、Ｔｉｅ２／ＡＫＴのリン酸化レベルを測定した。

【0140】

ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイの結果を図３に示す。ＡＢＴＡＡと比較して、４Ｄ８Ｆ２、５Ａ７Ｂ９、５Ｆ７Ｄ７及び４６Ｆ３Ｈ４（Ａ）、５０Ｈ８Ｇ３（Ｂ）、１７Ｆ３Ｅ８、７Ｆ１０Ｂ２及び３１Ｅ２Ｄ４（Ｃ）、５０Ｈ８Ｅ５Ｃ５、２５Ｃ５Ｄ６Ｆ３及び１５Ｈ１０Ｄ１２（Ｄ）、８２Ｂ１０Ｃ１（Ｅ）を含む、本開示のいくつかの抗体は、はるかに低いＥＣ_５０及びより高いスパンを有するより良好なＴｉｅ２アゴニストとして機能した。残りの抗体は、より低いＥＣ_５０又はより高いスパン、あるいは同等のアゴニスト活性を示した。
Ｔｉｅ２－Ａｎｇ２遮断アッセイ

【0141】

操作されたＴｉｅ２エフェクター細胞を用いて、本開示の抗体のＡｎｇ２－Ｔｉｅ２結合に対する遮断活性について試験し、この操作されたＴｉｅ２エフェクター細胞は、ＮＦｋＢ応答要素（ＮＦｋＢ－ＲＥ）によって駆動されるルシフェラーゼレポーターを有するヒトＴｉｅ２を発現するＨＴ－１０８０細胞である。この細胞をヒトＡｎｇ２タンパク質と共培養するとき、Ｔｉｅ２とＡｎｇ２の相互作用により、ＮＦｋＢ－ＲＥが媒介する発光を活性化させた。Ａｎｇ２－Ｔｉｅ２結合を遮断する抗Ａｎｇ２抗体を加えた後、これらの細胞は、ＮＦｋＢ－ＲＥが媒介する発光によって反射されたときに抑制性シグナルをリリースした。

【0142】

Ｔｉｅ２エフェクター細胞を６ｃｍディッシュに播種し、２ｍＬのＡｃｃｕｔａｓｅ溶液（Ｇｉｂｃｏ）を加え、３７℃で３分間インキュベートした。ディッシュにＴｉｅ２エフェクター細胞培養液（ＥＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）３ｍＬを添加し、８００ｒｐｍで４分間遠心分離を行った。濃度が５×１０^５細胞／ｍＬとなるように、培養液に細胞ペレットを穏やかに再懸濁した。そして、この懸濁液を無菌試薬リザーバーに移し、２０μＬのアリコートを３８４ウェルプレートに移し、３７℃で５％ＣＯ_２インキュベーターで２０時間インキュベートした。

【0143】

細胞を含有するプレートに、段階希釈した本開示の抗Ａｎｇ２抗体１０μＬ（初期濃度２００μｇ／ｍＬで３倍希釈）及び８μｇ／ｍＬのＡｎｇ２タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；６２３－ＡＮ－０１Ｍ／ＣＦ）１０μＬを加え、このプレートを３７℃にて５％ＣＯ_２インキュベーターで６時間インキュベートした。その後、４０μＬのＢｉｏ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。プレートを室温で５～１５分間インキュベートした。ルミネセンスプレート読取装置を用いて発光シグナルを測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを解析した。抗体ＡＢＡを陽性対照とした。

【0144】

図４に示すように、抗体４５Ｃ５Ａ１（Ａ）、５３Ｅ８Ｂ２、６０Ｃ４Ｂ９、７３Ｈ１１Ｇ１０、８５Ｅ１０Ｂ９（Ｂ）、５５Ｄ３Ｆ１０及び９８Ｃ７Ｈ１１（Ｃ）は、Ａｎｇ２のＴｉｅ２への結合を遮断することができる。
実施例３：キメラ抗体の作製と特性評価
キメラ抗体の生産

【0145】

本開示のｍＡｂの重鎖及び軽鎖可変領域の配列を決定し、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔオンラインツールを使用してヒトコドンバイアス発現のために可変領域コーディング配列を最適化した。ＤＮＡ断片を合成し、ヒトＩｇＧ４重鎖ドメイン（ＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３、配列番号：２５７）及びカッパ軽鎖一定領域（配列番号：２５８）にそれぞれ融合させ、キメラ形態の一過性発現を達成した。重鎖及び軽鎖発現構築物を、シグナルペプチドを有する個々のｐＴＴ５ベースのプラスミドにクローニングした。

【0146】

ＰＥＩｍａｘ ４０，０００（ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、抗体重鎖／軽鎖対プラスミドをトランスフェクトされたＣＨＯ－３Ｅ７細胞においてキメラ抗体を発現させた。２４時間後、Ｔｒｙｐｔｏｎｅ Ｎ－１サプリメントで発現／分泌を促進した。３７℃で、５％ＣＯ_２にて６日間振とう培養した後、上清を回収し、上記のようにＰｒｏｔｅｉｎ－Ａビーズで抗体を精製した。キメラ抗体産物を解析のためにＰＢＳに保存した。
細胞ベースホスホ－Ａｋｔアッセイ

【0147】

実施例２のプロトコルに従って、キメラ抗体にホスホ－Ａｋｔバイオアッセイを実施した。

【0148】

図５に示すように、キメラ抗体４３Ｆ１Ｃ１０－２及び５０Ｂ９Ｃ１０は、ＡＢＴＡＡよりもはるかに低いＥＣ_５０及び高いスパン値を示したのに対して、４９Ｅ９Ｇ１０は、ＡＢＴＡＡよりもわずかに低いＥＣ_５０及びスパン値を示した。
Ｔｉｅ２－Ａｎｇ２遮断アッセイ

【0149】

実施例２に記載されるように、Ｔｉｅ２－Ａｎｇ２遮断バイオアッセイを実施した。
実施例４：抗体のヒト化と特性評価
抗体のヒト化と製造

【0150】

可変領域配列に基づいて、ＣＤＲ、ＨＶループ及びＦＲを解析し、ホモロジーモデリングを行って、マウス抗体のモデル化された構造を得た。フレームワーク残基の溶媒露出面積を計算し、埋没されたフレームワーク残基（すなわち、溶媒露出面積が１５％未満）を同定した。マウス対応体と同一のトップ配列を共有するＶ_ＨとＶ_Ｌの３つの（３）ヒトアクセプターを選択した。マウス抗体のＣＤＲをヒトアクセプターフレームワークにグラフトした。開発性評価によって、グラフトされた配列の翻訳後修飾や化学的劣化（脱アミド化、異性化酸化、グリコシル化など）を決定した。グラフトされた抗体の結合活性及び製造性に影響を与える可能性のあるＮ－グリコシル化部位、異常なプロリン残基、脱アミド化部位、異性化部位、酸化部位及び不対システイン残基などのＰＴＭホットスポットを同定した。

【0151】

ヒト化軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡ配列を合成し、ＰＥＩｍａｘ ４０，０００（ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、抗体重鎖／軽対プラスミドをトランスフェクトされたＣＨＯ－３Ｅ７細胞において抗体を発現させた。２４時間後、Ｔｒｙｐｔｏｎｅ Ｎ－１サプリメントで発現／分泌を促進した。３７℃で、５％ＣＯ_２にて６日間振とう培養後、上清を回収し、上記のようにＰｒｏｔｅｉｎ－Ａビーズでヒト化抗体を精製した。ヒト化抗体を解析のためにＰＢＳに保存した。

【0152】

抗体のヒト化重鎖と軽鎖を組み合わせて、抗体を作製した。ヒト化１７Ｆ３Ｅ８と５Ｆ７Ｄ７軽鎖は同じＣＤＲを有するため、同じタンパク質配列を共有する。同様に、３１Ｅ２Ｄ４と５Ａ７Ｂ９は同じ軽鎖を共有しており、これはヒト化７３Ｈ１１Ｇ１０と５３Ｅ８Ｂ２軽鎖の場合にも同様である。重鎖と軽鎖の各組み合わせについての詳細な情報を表２及び表３に示す。

【表2】

【表3】

【0153】

上記のように、ホスホ－Ａｋｔバイオアッセイにおいてヒト化抗体を試験した。

【0154】

図６に示すように、４６Ｈ３Ｈ３ヒト化（図６Ａ）については、すべてのヒト化４６Ｈ３Ｈ３リードはＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０を示し、４２Ｃ３Ａ４ヒト化（図６Ｂ）については、すべてのヒト化４２Ｃ３Ａ４リードはＡＢＴＡＡよりも高いスパン値を示し、４Ｄ８Ｆ２ヒト化（図６Ｃ）については、４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１－ＶＬ１、４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１．１－ＶＬ１及び４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１．２－ＶＬ１のヒト化４Ｄ８Ｆ２リードはＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０と高いスパン値を示した。

【0155】

図７に示すように、４２Ａ２Ａ６ヒト化（図７Ａ）については、すべてのヒト化４２Ａ２Ａ６リードはＡＢＴＡＡよりも高いスパン値を示し、５Ａ７Ｂ９ヒト化（図７Ｂ）については、すべてのヒト化５Ａ７Ｂ９リードはＡＢＴＡＡよりもはるかに低いＥＣ_５０及び高いスパン値を示した。特に、５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３－ＶＬ１のヒト化５Ａ７Ｂ９リードは、ＡＢＴＡＡよりも１０倍低いＥＣ_５０を示した。

【0156】

また、ヒト化ＡＢＴＡＡ（ＵＳ９９９４６３２Ｂ２からのｈＡＢＴＡＡ）を参照抗体として比較した。図８に示すように、５Ａ７Ｂ９のヒト化（図８Ａ及び８Ｂ）について、すべてのヒト化５Ａ７Ｂ９リードはｈＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０を示した。特に、５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３－ＶＬ１．１及び５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３－ＶＬ２．１のヒト化５Ａ７Ｂ９リードはｈＡＢＴＡＡよりも３倍低いＥＣ_５０を示した。１７Ｆ３Ｅ８のヒト化（図８Ａ）については、すべてのヒト化１７Ｆ３Ｅ８リードはｈＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０を示した。３１Ｅ２Ｄ４のヒト化（図８Ｂ）については、３１Ｅ２Ｄ４－ＶＨ３－ＶＬ１、３１Ｅ２Ｄ４－ＶＨ４－ＶＬ１、３１Ｅ２Ｄ４－ＶＨ４－ＶＬ２及び３１Ｅ２Ｄ４－ＶＨ１－ＶＬ３のヒト化３１Ｅ２Ｄ４リードはｈＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０を示した。５Ｆ７Ｄ７のヒト化（図８Ｃ）については、すべてのヒト化５Ｆ７Ｄ７リードはｈＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０を示した。７Ｆ１０Ｂ２のヒト化（図９）については、すべてのヒト化７Ｆ１０Ｂ２リードはｈＡＢＴＡＡよりも低いＥＣ_５０を示した。
Ｔｉｅ２－Ａｎｇ２遮断アッセイ

【0157】

実施例２に記載されるように、Ｔｉｅ２－Ａｎｇ２遮断バイオアッセイでヒト化抗体を試験した。

【0158】

図１０Ａに示すように、５３Ｅ８Ｂ２ヒト化について、すべてのヒト化５３Ｅ８Ｂ２リードは、ＡＢＡの参照抗体と同等の遮断活性を示した。

【0159】

図１０Ｂに示すように、８５Ｅ１０Ｂ９のヒト化について、すべてのヒト化８５Ｅ１０Ｂ９リードはＡＢＡと同様の遮断活性を示した。５３Ｅ８Ｂ２のヒト化については、５３Ｅ８Ｂ２－ＶＨ２－ＶＬ６のヒト化リードは同様の遮断活性を示した。６０Ｃ４Ｂ９のヒト化については、６０Ｃ４Ｂ９－ＶＨ１－ＶＬ６のヒト化リードは、ＡＢＡと同様の遮断活性を示した。７３Ｈ１１Ｇ１０のヒト化については、７３Ｈ１１Ｇ１０－ＶＨ１－ＶＬ６のヒト化リードは、より低いＥＣ５０値によって明らかにされたＡＢＡの参照抗体よりも優れた遮断活性を示した。９８Ｃ７Ｈ１１のヒト化については、９８Ｃ７Ｈ１１－ＶＨ３－ＶＬ２のヒト化リードはＡＢＡと同様の遮断活性を示した。５５Ｄ３Ｆ１０のヒト化については、５５Ｄ３Ｆ１０－ＶＨ１－ＶＬ６の１つのヒト化リードはＡＢＡよりも優れた遮断活性を示し、５５Ｄ３Ｆ１０－ＶＨ２－ＶＬ２のもう１つのリードは同等の遮断活性を示した。

【0160】

図１０Ｃに示すように、５５Ｄ３Ｆ１０のヒト化については、５Ｄ３Ｆ１０－ＶＨ２－ＶＬ６の１つのヒト化リードは、ＡＢＡよりも優れた遮断活性を示した。
間接ＥＬＩＳＡによる結合親和性解析

【0161】

間接ＥＬＩＳＡにおいて、ヒトＡｎｇ２に対するヒト化抗体の結合活性について試験した。簡単に言えば、０．５μｇ／ｍｌのヒトＡｎｇ２タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；６２３－ＡＮ－０１Ｍ／ＣＦ）１００μｌを４℃にて一晩ＥＬＩＳＡプレートにプレコートした。翌日、プレートを初期濃度１μｇ／ｍｌで１００μｌの３倍段階希釈した一次抗体とともにインキュベートした。ＨＲＰにコンジュゲートしたヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ， ｃａｔ＃ １０９－６０５－０９８）をプレートに添加して、ＴＭＢを添加して発色反応させた。４５０ｎｍでの光学濃度の読み取り値により、抗体－抗原結合曲線を作成した。抗体ＡＢＡ及びＩｇＧ１をそれぞれ陽性及び陰性対照とした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０２ソフトウェアを使用して４つのパラメータによって生データをプロットし、最良適合値プログラムを用いてＥＣ_５０を解析した。

【0162】

図１１Ａ及び図１１Ｂに示すように、８５Ｅ１０Ｂ９－ＶＨ３－ＶＬ１、６０Ｃ４Ｂ９－ＶＨ１－ＶＬ６、７３Ｈ１１Ｇ１０－ＶＨ１－ＶＬ６及び５５Ｄ３Ｆ１０－ＶＨ２－ＶＬ６のヒト化抗体はＡＢＡよりも高い結合親和性を示し、９８Ｃ７Ｈ１１－ＶＨ３－ＶＬ２、５３Ｅ８Ｂ２－ＶＨ１－ＶＬ３、５３Ｅ８Ｂ２－ＶＨ１－ＶＬ６、５３Ｅ８Ｂ２－ＶＨ２－ＶＬ２、５３Ｅ８Ｂ２－ＶＨ２－ＶＬ６、５５Ｄ３Ｆ１０－ＶＨ１－ＶＬ６及び５５Ｄ３Ｆ１０－ＶＨ２－ＶＬ２のヒト化抗体はＡＢＡと同等の結合親和性を示した。
配列

【0163】

本開示の配列を表１及び以下にまとめた。
１＞４３Ｆ１Ｃ１０－２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＹＭＨ（配列番号：１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＨＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：２３）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＳＹＳＨＹＶＡＧＡＭＤＹ（配列番号：６０）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＱＬＨＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＩＥＷＩＧＹＩＨＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＨＹＶＡＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６０）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
２＞４９Ｅ９Ｇ１０
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＶＤＴＶＫＧ（配列番号：２４）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：９３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＩＰＬＴ（配列番号：１３４）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＶＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６１）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＧＳＹＹＣＱＱＬＹＳＩＰＬＴＦＧＶＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２１１）
３＞５０Ｂ９Ｃ１０
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＨ（配列番号：３）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＹＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：２５）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹ（配列番号：６２）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＱＬＨＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＩＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６２）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＭＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１２）
４＞４６Ｆ３Ｈ４
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＨ（配列番号：３）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＹＰＮＮＧＤＴＴＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：２６）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹ（配列番号：６２）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＱＬＨＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＩＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＤＴＴＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＩＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６３）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
５＞４Ｄ８Ｆ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＹＡＷＮ（配列番号：４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：２７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＶＲＧＤＭＤＹ（配列番号：６３）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＦＴ（配列番号：１３５）
ＶＨ：ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＧＶＲＧＤＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６４）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１３）
６＞５０Ｈ８Ｇ３
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＦＹＭＥ（配列番号：５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＳＲＮＫＡＫＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号：２８）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＳＹＳＮＹＴＷＦＡＹ（配列番号：６４）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＤＦＹＭＥＷＶＲＱＰＰＧＫＲＬＥＷＩＡＡＳＲＮＫＡＫＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＩＶＳＲＤＴＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＧＳＹＳＮＹＴＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１６５）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
７＞５Ａ７Ｂ９
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＧＶＮ（配列番号：６）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧ（配列番号：２９）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤ（配列番号：６５）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＬＴ（配列番号：１３６）
ＶＨ：ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１６６）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２１４）
８＞５Ｆ７Ｄ７
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＹＭＨ（配列番号：１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＹＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：２５）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹ（配列番号：６２）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＱＬＨＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＩＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６７）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＶＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１５）
９＞７Ｆ１０Ｂ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＮＭＤ（配列番号：７）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＴＩＮＰＫＮＧＥＴＳＤＮＱＫＦＫＡ（配列番号：３０）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＮＶＤＹＳＮＹＬＦＦＰＭＤＹ（配列番号：６６）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＦＴ（配列番号：１１７）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＲＴ（配列番号：１３７）
ＶＨ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＳＳＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＤＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＴＩＮＰＫＮＧＥＴＳＤＮＱＫＦＫＡＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＫＮＶＤＹＳＮＹＬＦＦＰＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１６８）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＴＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１６）
１０＞３１Ｅ２Ｄ４
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＧＭＮ（配列番号：８）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧ（配列番号：２９）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤ（配列番号：６５）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＬＴ（配列番号：１３６）
ＶＨ：ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＬＴＮＹＧＭＮＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１６９）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＲ（配列番号：２１７）
１１＞１５Ｈ１０Ｄ１２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＹＡＷＮ（配列番号：４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＮＹＳＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：３１）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＶＲＧＤＭＤＹ（配列番号：６３）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＦＴ（配列番号：１３５）
ＶＨ：ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＲＬＥＷＭＧＹＩＮＹＳＧＳＴＤＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＧＶＲＧＤＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１７０）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＤＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１８）
１２＞２５Ｃ５Ｄ６Ｆ３
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＦＹＭＥ（配列番号：５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号：３２）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＳＹＴＮＹＴＷＦＡＹ（配列番号：６７）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＤＦＹＭＥＷＶＲＱＰＰＧＫＲＬＥＷＩＡＡＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＩＶＳＲＤＴＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＴＲＧＳＹＴＮＹＴＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１７１）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
１３＞１７Ｆ３Ｅ８
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＹＩＨ（配列番号：３）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＨＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号：３３）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＳＹＳＨＹＶＡＧＡＬＤＮ（配列番号：６８）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＱＬＨＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＫＱＳＨＧＫＴＩＥＷＩＧＹＩＨＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＤＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＳＶＶＳＹＳＨＹＶＡＧＡＬＤＮＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１７２）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
１４＞８２Ｂ１０Ｃ１
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＩＩＨ（配列番号：９）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＮＰＦＳＧＧＴＮＹＮＥＫＦＫＳ（配列番号：３４）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＷＧＰＹＹＹＳＴＹＭＲＡＹＬＭＤＡ（配列番号：６９）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＴＳＱＮＶＤＮＹＧＩＴＹＭＹ（配列番号：９４）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＥＧＳＮＬＡＳ（配列番号：１１８）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＳＫＤＹＰＷＴ（配列番号：１３８）
ＶＨ：ＱＶＫＬＬＱＳＧＡＡＬＶＫＰＧＤＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＩＩＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＹＩＮＰＦＳＧＧＴＮＹＮＥＫＦＫＳＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＦＳＲＬＴＳＤＤＳＡＩＹＹＣＡＲＷＧＰＹＹＹＳＴＹＭＲＡＹＬＭＤＡＷＧＱＧＡＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１７３）
ＶＬ：ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＬＡＶＳＬＥＱＲＶＴＩＳＣＲＴＳＱＮＶＤＮＹＧＩＴＹＭＹＷＹＱＱＫＳＲＱＱＰＫＬＬＩＹＥＧＳＮＬＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＤＰＶＥＡＤＤＩＡＴＹＹＣＱＱＳＫＤＹＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２１９）
１５＞５０Ｈ８Ｅ５Ｃ５
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＹＭＨ（配列番号：１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＹＰＮＮＧＤＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：３５）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹ（配列番号：６２）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＱＬＨＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＨＷＶＫＱＳＨＧＫＳＩＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＤＴＮＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＳＣＡＶＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１７４）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
１６＞４１Ｅ４Ｆ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＹＡＷＮ（配列番号：４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：２７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＶＩＹＹＳＤＹＧＡＭＤＹ（配列番号：７０）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＥＮＩＹＳＹＬＡ（配列番号：９５）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＮＡＫＴＬＡＥ（配列番号：１１９）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＨＨＹＧＴＰＷＴ（配列番号：１３９）
ＶＨ：ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＳＶＩＹＹＳＤＹＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１７５）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＥＴＶＴＩＴＣＲＡＳＥＮＩＹＳＹＬＡＷＹＱＱＫＱＧＫＳＰＱＬＬＶＹＮＡＫＴＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＮＳＬＱＰＥＤＦＧＳＹＹＣＱＨＨＹＧＴＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２０）
１７＞４１Ｆ７Ｈ８
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＹＡＷＮ（配列番号：４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：２７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＣＶＹＧＮＹＶＧＡＭＤＹ（配列番号：７１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＧＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９６）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＬＴ（配列番号：１３６）
ＶＨ：ＤＶＱＦＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＣＶＹＧＮＹＶＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１７６）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＧＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２２１）
１８＞４１Ｈ８Ａ８
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＮＷＭＨ（配列番号：１０）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号：３６）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＧＩＴＬＶＶＡＴＹＷＣＦＤＶ（配列番号：７２）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡ（配列番号：９７）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＡＳＹＲＹＳ（配列番号：１２０）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＮＮＹＰＹＴ（配列番号：１４０）
ＶＨ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＴＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＮＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＥＧＩＴＬＶＶＡＴＹＷＣＦＤＶＷＧＴＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：１７７）
ＶＬ：ＤＩＶＴＴＱＳＱＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＶＴＣＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＡＬＩＹＳＡＳＹＲＹＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＥＹＦＣＱＱＹＮＮＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２２）
１９＞４２Ａ２Ａ６
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＹＡＷＮ（配列番号：４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＦＩＮＹＳＧＴＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：３７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＷＧＹＳＤＦＬＹＹＦＤＹ（配列番号：７３）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号：９８）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号：１２１）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＷＳＮＮＰＷＴ（配列番号：１４１）
ＶＨ：ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＦＩＮＹＳＧＴＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＬＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＷＧＹＳＤＦＬＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１７８）
ＶＬ：ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＹＱＱＫＰＧＹＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＧＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＮＮＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２３）
２０＞４２Ｃ３Ａ４
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＷＭＤ（配列番号：１１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号：３８）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＡＰＬＦＧＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹ（配列番号：７４）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＱＡＳＱＳＶＳＮＥＶＡ（配列番号：９９）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＳＲＹＴ（配列番号：１２２）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＮＳＰＹＴ（配列番号：１４２）
ＶＨ：ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＩＴＦＳＮＹＷＭＤＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＩＹＹＣＴＲＧＡＰＬＦＧＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１７９）
ＶＬ：ＳＦＶＭＴＱＴＰＫＳＬＬＡＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＶＳＮＥＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＳＲＹＴＧＶＰＤＲＦＡＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＮＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２４）
２１＞４３Ｂ２Ａ１２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＹＷＭＨ（配列番号：１２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＥＩＤＰＳＤＳＦＴＹＮＮＱＫＦＫＧ（配列番号：３９）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＳＧＬＬＲＷＦＡＹＷ（配列番号：７５）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＳＳＶＮＹＭＹ（配列番号：１００）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＴＳＨＬＡＰ（配列番号：１２３）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＦＴＳＳＰＹＴ（配列番号：１４３）
ＶＨ：ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＮＦＴＧＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＦＴＹＮＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＮＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＧＬＬＲＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１８０）
ＶＬ：ＥＮＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＬＧＥＫＶＴＭＳＣＲＡＳＳＳＶＮＹＭＹＷＹＱＱＫＳＹＡＳＰＫＬＷＩＹＹＴＳＨＬＡＰＧＶＰＧＲＦＳＧＳＧＳＧＮＳＹＦＬＴＩＳＳＭＥＧＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＦＴＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２５）
２２＞４３Ｃ４Ａ１１
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＹＷＭＨ（配列番号：１３）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＥＩＤＰＳＤＳＹＳＹＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：４０）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＲＷＧＹＲＹＹＡＭＤＹ（配列番号：７６）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＮＶＧＴＡＶＡ（配列番号：１０１）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１２４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＳＳＹＰＹＴ（配列番号：１４４）
ＶＨ：ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＳＹＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＲＷＧＹＲＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１８１）
ＶＬ：ＤＩＶＭＴＱＳＱＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＡＳＱＮＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＳＬＩＹＳＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＬＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＭＱＳＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＹＳＳＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２６）
２３＞４３Ｄ３Ａ９
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＮＷＩＨ（配列番号：１４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＩＹＰＧＮＮＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号：４１）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＧＶＴＭＶＶＡＴＹＷＣＦＤＶ（配列番号：７７）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡ（配列番号：９７）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＡＳＹＲＹＳ（配列番号：１２０）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＮＮＦＰＹＴ（配列番号：１４５）
ＶＨ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＷＩＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＮＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＮＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＥＧＶＴＭＶＶＡＴＹＷＣＦＤＶＷＧＴＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：１８２）
ＶＬ：ＤＩＶＭＴＱＳＱＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＶＴＣＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＡＬＩＹＳＡＳＹＲＹＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＥＹＦＣＱＱＹＮＮＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２７）
２４＞４３Ｆ１Ｃ１０
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＦＹＭＥ（配列番号：５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＳＲＤＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号：４２）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＳＹＳＮＹＴＷＦＡＹ（配列番号：６４）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＤＦＹＭＥＷＶＲＱＰＰＧＫＲＬＥＷＩＡＡＳＲＤＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＩＶＳＲＤＴＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＧＳＹＳＮＹＴＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１８３）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１０）
２５＞４３Ｇ５Ｇ３
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＦＹＭＥ（配列番号：５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＮＡＳＶＫＧ（配列番号：４３）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＡＮＤＧＹＷＦＡＹ（配列番号：７８）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＶＧＴＷＬＡ（配列番号：１０２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＩＦＳＶＰＹＴ（配列番号：１４６）
ＶＨ：ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＤＦＹＭＥＷＶＲＱＰＰＧＫＲＬＥＷＩＡＳＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＮＡＳＶＫＧＲＦＩＶＳＲＤＴＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＮＤＧＹＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１８４）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＶＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＦＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＩＦＳＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２２８）
２６＞４５Ｃ５Ａ１
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＴＭＳ（配列番号：１５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＥＩＳＮＳＤＧＳＡＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号：４４）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＧＬＲＶＹＹＡＩＤＹ（配列番号：７９）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＰＷＬＡ（配列番号：１０３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＤＰＬＹＴ（配列番号：１４７）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＴＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＬＶＡＥＩＳＮＳＤＧＳＡＹＹＰＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＫＴＬＹＬＱＭＳＳＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＧＧＬＲＶＹＹＡＩＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１８５）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＰＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＤＰＬＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ（配列番号：２２９）
２７＞４５Ｃ９Ｆ９
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＧＭＮ（配列番号：８）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＷＩＳＴＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧ（配列番号：４５）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＦＧＡＬＭＧＹＹＶＧＦＡＹ（配列番号：８０）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号：１０４）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＴＳＬＥＴ（配列番号：１２５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＷＳＴＰＰＹＴ（配列番号：１４８）
ＶＨ：ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＳＴＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＮＥＤＳＡＴＹＦＣＳＲＦＧＡＬＭＧＹＹＶＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１８６）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＳＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡＷＹＱＱＫＰＧＮＡＰＲＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＩＴＳＬＱＴＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＴＰＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３０）
２８＞４５Ｃ９Ｆ９－２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＹＧＶＨ（配列番号：１６）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＶＩＷＡＧＧＳＴＮＹＮＳＡＬＭＳ（配列番号：４６）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＤＱＬＤＧＦＤＹ（配列番号：８１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡ（配列番号：１０４）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＴＳＬＥＴ（配列番号：１２５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＷＳＴＰＰＹＴ（配列番号：１４８）
ＶＨ：ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＡＧＧＳＴＮＹＮＳＡＬＭＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＭＹＹＣＡＲＤＱＬＤＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１８７）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＳＳＳＦＳＶＳＬＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＤＩＹＮＲＬＡＷＹＱＱＫＰＧＮＡＰＲＬＬＩＳＧＡＴＳＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＫＤＹＴＬＳＩＴＳＬＱＴＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＹＷＳＴＰＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３０）
２９＞４６Ｈ３Ｈ３
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：４７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：９３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号：１４９）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１８８）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２３１）
３０＞４９Ｃ３Ｂ８－ＶＨ
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＮＷＮ（配列番号：１７）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＳＹＳＧＳＳＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：４８）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＬＳＨＡＭＤＹ（配列番号：８２）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＳＳＱＳＩＶＨＴＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号：１０５）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号：１２６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＦＱＧＳＨＶＰＰＴ（配列番号：１５０）
ＶＨ：ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＶＴＧＤＳＩＴＳＤＮＷＮＷＩＲＫＦＰＧＮＫＬＥＹＭＧＹＩＳＹＳＧＳＳＹＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬＱＬＮＳＶＴＳＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＧＬＳＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１８９）
ＶＬ：ＤＶＬＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＴＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３２）
３１＞４９Ｅ４Ｃ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＷＭＤ（配列番号：１１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号：３８）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＡＰＬＦＤＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹ（配列番号：８３）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＥＶＡ（配列番号：１０６）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＮＳＰＹＴ（配列番号：１４２）
ＶＨ：ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＩＴＦＳＮＹＷＭＤＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＩＹＹＣＴＲＧＡＰＬＦＤＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号：１９０）
ＶＬ：ＳＴＶＭＴＱＴＰＫＳＬＬＡＳＡＧＤＲＶＡＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＥＶＡＷＹＱＱＫＰＧＬＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＮＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３３）
３２＞４９Ｅ４Ｆ１
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＮＷＭＨ（配列番号：１０）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＩＹＰＧＮＳＤＴＤＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号：４９）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＧＩＴＬＶＶＴＳＹＷＣＦＤＶ（配列番号：８４）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡ（配列番号：９７）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＡＳＹＲＹＳ（配列番号：１２０）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＮＳＹＰＹＴ（配列番号：１５１）
ＶＨ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＴＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＤＹＮＱＫＦＫＤＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＤＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＥＧＩＴＬＶＶＴＳＹＷＣＦＤＶＷＧＴＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：１９１）
ＶＬ：ＤＩＶＭＴＱＳＱＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＶＴＣＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＡＬＩＹＳＡＳＹＲＹＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＥＹＦＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３４）
３３＞４９Ｇ４Ｄ６
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：５０）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：９３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＩＰＬＴ（配列番号：１３４）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１９２）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＳＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２３５）
３４＞４Ｄ１１Ｈ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＮＷＭＨ（配列番号：１０）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号：３６）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＧＩＴＭＶＶＡＴＹＷＣＦＤＶ（配列番号：８５）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡ（配列番号：９７）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＳＡＳＹＲＹＳ（配列番号：１２０）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＹＮＳＦＰＹＴ（配列番号：１５２）
ＶＨ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＴＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＮＥＤＳＡＶＹＹＣＴＲＥＧＩＴＭＶＶＡＴＹＷＣＦＤＶＷＧＴＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：１９３）
ＶＬ：ＤＩＶＭＴＱＳＱＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＶＴＣＫＡＳＱＮＶＧＴＮＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＡＬＩＹＳＡＳＹＲＹＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＥＹＦＣＱＱＹＮＳＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３６）
３５＞５０Ｂ９Ｃ１０－２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＦＹＭＥ（配列番号：５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号：３２）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＳＹＲＮＹＴＷＦＡＹ（配列番号：８６）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＤＦＹＭＥＷＶＲＱＰＰＧＫＲＬＥＷＩＡＡＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＩＶＳＲＤＴＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＧＳＹＲＮＹＴＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１９４）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＭＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１２）
３６＞５０Ｃ９Ｃ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＹＭＭＳ（配列番号：１８）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＥＩＳＮＳＤＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号：５１）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＧＬＲＶＹＹＡＭＤＹ（配列番号：８７）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＰＷＬＡ（配列番号：１０３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＤＰＬＹＴ（配列番号：１４７）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＭＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＬＶＡＥＩＳＮＳＤＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＫＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＧＧＬＲＶＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１９５）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＰＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＤＰＬＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ（配列番号：２２９）
３７＞５０Ｆ１１Ｄ１２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＳＧＧＳＫＴＶＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：５２）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＧＬＲＴＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号：８８）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＰＷＬＡ（配列番号：１０３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＴＰＬＴ（配列番号：１４９）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＳＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＧＧＳＫＴＶＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＭＳＲＤＮＰＱＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＧＬＲＴＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１９６）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＰＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３７）
３８＞５４Ｅ４Ａ１２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＴＹＮＶＨ（配列番号：１９）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＶＩＷＮＴＧＧＴＲＹＮＳＴＬＫＳ（配列番号：５３）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＧＧＥＴＧＤＹ（配列番号：８９）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＮＩＹＫＹＬＮ（配列番号：１０７）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＴＮＳＬＱＴ（配列番号：１２７）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＦＱＹＳＳＷＹＴ（配列番号：１５３）
ＶＨ：ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＡＧＦＳＬＴＴＹＮＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＷＮＴＧＧＴＲＹＮＳＴＬＫＳＲＬＳＩＳＫＤＴＳＫＳＱＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＧＧＧＥＴＧＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：１９７）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＬＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＬＳＣＲＡＳＱＮＩＹＫＹＬＮＷＹＱＱＫＬＧＥＡＰＫＬＬＩＨＹＴＮＳＬＱＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＩＹＦＣＦＱＹＳＳＷＹＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４８）
３９＞５Ｆ７Ｄ７－２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＦＹＭＥ（配列番号：５）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＡＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号：３２）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＧＳＹＳＮＹＴＷＦＡＹ（配列番号：６４）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号：９２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＦＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１４）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＹＴ（配列番号：１３３）
ＶＨ：ＥＶＮＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦＳＤＦＹＭＥＷＶＲＱＰＰＧＫＲＬＥＷＩＡＡＳＲＮＫＡＮＤＹＴＴＥＹＳＡＳＶＫＧＲＦＩＶＳＲＤＴＳＱＳＩＬＹＬＱＭＮＡＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＧＳＹＳＮＹＴＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：１９８）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＶＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＦＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２１５）
４０＞７６Ｂ２Ｅ６
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＲＦＹＩＹ（配列番号：２０）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＹＰＧＮＧＤＴＤＹＳＥＫＦＫＧ（配列番号：５４）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＲＴＴＡＧＩＲＦＡＹ（配列番号：９０）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＳＳＱＳＦＶＨＳＤＧＮＴＹＬＮ（配列番号：１０８）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＮＩＳＮＲＬＳ（配列番号：１２８）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＧＱＡＳＫＩＰＬＴ（配列番号：１５４）
ＶＨ：ＱＶＨＬＱＱＳＧＡＥＬＡＴＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＦＹＩＹＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＧＮＧＤＴＤＹＳＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＴＤＴＳＳＳＴＡＹＬＬＬＧＳＬＴＰＥＤＳＡＹＹＦＣＡＴＲＴＴＡＧＩＲＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：１９９）
ＶＬ：ＤＶＶＭＴＱＴＰＶＳＬＳＶＳＬＧＧＱＶＳＩＳＣＲＳＳＱＳＦＶＨＳＤＧＮＴＹＬＮＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＮＩＳＮＲＬＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＨＤＤＬＧＶＦＹＣＧＱＡＳＫＩＰＬＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：２３８）
４１＞４１Ａ６Ａ６
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：４７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：９３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＩＰＬＴ（配列番号：１３４）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＧＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：２００）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２３９）
４２＞３９Ｃ１Ｃ４
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：５０）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：９３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＩＰＬＴ（配列番号：１３４）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＶＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：２０１）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２３９）
４３＞４９Ｂ８Ｇ４
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：５０）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：９３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＩＰＬＴ（配列番号：１３４）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＹＩＧＳＧＲＮＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：２０２）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＶＴＣＬＡＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＧＳＹＹＣＱＱＬＹＳＩＰＬＴＦＧＶＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４０）
４４＞２７Ｈ１１Ｂ５
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＳＤＹＡＷＮ（配列番号：４）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号：２７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＣＶＹＧＮＹＶＧＡＭＤＹ（配列番号：７１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＳＶＴＮＤＶＡ（配列番号：１０９）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＹＡＳＮＲＹＴ（配列番号：１１６）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＤＹＳＳＰＬＴ（配列番号：１３６）
ＶＨ－ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＣＶＹＧＮＹＶＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：２０３）
ＶＬ：ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＴＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＴＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＳＳＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４１）
４５＞５３Ｅ８Ｂ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＡＭＡ（配列番号：２１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＴＩＩＹＤＧＳＳＴＹＹＲＤＳＶＫＧ（配列番号：５５）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹ（配列番号：９１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＱＡＳＱＤＩＧＤＷＶＡ（配列番号：１１０）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＤＲＬＡＤ（配列番号：１２９）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＬＱＤＹＳＰＰＦＴ（配列番号：１５５）
ＶＨ：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＦＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡＰＫＫＧＬＥＷＶＡＴＩＩＹＤＧＳＳＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＴＬＹＬＱＭＤＳＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＳＲＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：２０４）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＥＥＩＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＶＡＷＦＱＱＲＰＧＫＳＰＱＬＬＩＦＧＡＤＲＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＱＦＬＬＫＩＮＲＬＱＶＥＤＰＧＩＹＹＣＬＱＤＹＳＰＰＦＴＦＧＰＧＴＱＬＥＬＫ（配列番号：２４２）
４６＞６０Ｃ４Ｂ９
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＡＭＡ（配列番号：２１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＴＩＩＨＮＧＧＴＴＦＹＲＤＳＶＫＧ（配列番号：５６）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹ（配列番号：９１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡ（配列番号：１１１）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１３０）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＬＱＤＳＤＰＰＹＴ（配列番号：１５６）
ＶＨ：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＦＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡＰＫＫＧＬＥＷＶＡＴＩＩＨＮＧＧＴＴＦＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＴＴＬＹＬＱＭＤＩＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＶＲＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：２０５）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＥＥＩＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡＷＦＨＱＫＰＧＫＳＰＨＬＬＩＹＧＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＲＩＳＧＬＱＶＥＤＰＧＩＹＹＣＬＱＤＳＤＰＰＹＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４３）
４７＞７３Ｈ１１Ｇ１０
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＡＭＡ（配列番号：２１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＴＩＩＹＤＧＳＳＴＹＹＲＤＳＶＫＧ（配列番号：５５）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＲＩＦＧＦＧＹＦＤＹ（配列番号：３４６）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＱＡＳＱＤＩＧＤＷＶＡ（配列番号：１１０）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＤＲＬＡＤ（配列番号：１２９）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＬＱＤＹＳＰＰＦＴ（配列番号：１５５）
ＶＨ：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＦＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡＰＫＫＧＬＥＷＶＡＴＩＩＹＤＧＳＳＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＴＬＹＬＱＭＥＳＬＲＰＥＤＴＡＴＹＨＣＳＲＨＧＲＩＦＧＦＧＹＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：２０６）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＥＥＩＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＶＡＷＦＱＱＲＰＧＫＳＰＱＬＬＩＦＧＡＤＲＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＱＦＬＬＫＩＮＲＬＱＶＥＤＰＧＩＹＹＣＬＱＤＹＳＰＰＦＴＦＧＰＧＴＱＬＥＬＫ（配列番号：２４２）
４８＞１５Ｂ４Ｃ６
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＧＹＧＶＮ（配列番号：２２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＬＩＷＮＮＧＳＴＤＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号：５７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＤＰＬＹＬＬＲＧＡＭＤＹ（配列番号：３４７）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＲＡＳＫＳＶＳＳＳＧＹＮＦＩＹ（配列番号：１１２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号：１３１）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＨＳＲＤＬＰＬＴ（配列番号：１５７）
ＶＨ：ＱＶＱＬＫＥＳＧＰＧＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＧＹＧＶＮＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＬＩＷＮＮＧＳＴＤＹＮＳＡＬＫＳＲＬＴＩＳＫＤＮＳＫＳＬＶＦＬＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴＡＲＹＹＣＡＲＤＰＬＹＬＬＲＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：２０７）
ＶＬ：ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＴＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＫＳＶＳＳＳＧＹＮＦＩＹＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＡＡＴＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４４）
４９＞５５Ｄ３Ｆ１０
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＡＭＡ（配列番号：２１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＳＩＩＹＤＧＳＳＴＤＹＲＤＳＶＫ（配列番号：５８）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹ（配列番号：９１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡ（配列番号：１１１）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＤＴＬＡＤ（配列番号：１３２）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＬＱＤＳＳＡＰＹＴ（配列番号：１５８）
ＶＨ：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＦＳＣＶＶＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡＰＫＫＧＬＥＷＶＡＳＩＩＹＤＧＳＳＴＤＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＴＬＹＬＱＭＤＧＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：２０８）
ＶＬ：ＮＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＥＥＶＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＧＡＤＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＱＦＳＬＫＩＳＲＬＱＶＥＤＰＧＩＹＹＣＬＱＤＳＳＡＰＹＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４５）
５０＞９８Ｃ７Ｈ１１
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＡＭＡ（配列番号：２１）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＴＩＩＨＤＧＳＴＴＹＹＲＤＳＶＫＧ（配列番号：５９）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹ（配列番号：９１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡ（配列番号：１１１）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＧＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１３０）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＬＱＤＹＤＰＰＹＴ（配列番号：１５９）
ＶＨ：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＫＦＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡＰＫＫＧＬＥＷＶＡＴＩＩＨＤＧＳＴＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＴＴＬＹＬＱＭＤＩＬＲＳＥＤＴＡＴＹＹＣＶＲＨＧＲＶＦＧＦＧＹＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：２０９）
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＬＥＥＩＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡＷＦＨＱＫＰＧＫＳＰＨＬＬＩＹＧＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＳＬＫＩＳＧＬＱＶＥＤＰＧＩＹＹＣＬＱＤＹＤＰＰＹＴＦＧＡＧＴＥＬＥＬＫ（配列番号：２４６）
５１＞３３Ａ３Ｅ２
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＤＹＧＭＶ（配列番号：２）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：４７）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹ（配列番号：６１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＬＴＳＱＴＩＧＴＷＬＡ（配列番号：１１３）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＡＡＴＳＬＡＤ（配列番号：１１５）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＱＱＬＹＳＩＰＬＴ（配列番号：１３４）
ＶＨ：ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＲＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＰＫＮＴＬＦＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（配列番号：１８８）
ＶＬ：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＱＳＡＳＬＧＥＳＶＴＩＴＣＬＴＳＱＴＩＧＴＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＫＦＳＦＫＩＳＳＬＱＡＥＤＦＶＳＹＹＣＱＱＬＹＳＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２４７）
５２＞８５Ｅ１０Ｂ９
ＶＨ－ＣＤＲ１：ＮＨＹＬＨ（配列番号：２４９）
ＶＨ－ＣＤＲ２：ＷＩＧＷＩＧＰＴＮＧＤＴＳＹＡＱＫＦＫＤ（配列番号：２５０）
ＶＨ－ＣＤＲ３：ＥＧＹＦＴＮＹＦＤＹ（配列番号：２５１）
ＶＬ－ＣＤＲ１：ＫＡＳＱＮＶＩＫＹＬＡ（配列番号：２５２）
ＶＬ－ＣＤＲ２：ＮＡＳＳＬＱＴ（配列番号：２５３）
ＶＬ－ＣＤＲ３：ＬＱＹＮＳＷＷＴ（配列番号：２５４）
ＶＨ：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＫＰＡＡＳＶＴＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＨＹＬＨＷＶＫＱＳＰＳＱＧＬＥＷＩＧＷＩＧＰＴＮＧＤＴＳＹＡＱＫＦＫＤＫＡＴＭＴＶＤＫＳＡＳＴＴＹＬＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＥＧＹＦＴＮＹＦＤＹＷＧＱＧＶＭＶＴＶＳＳ（配列番号：２５５）
ＶＬ：
ＤＩＨＭＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＬＳＣＫＡＳＱＮＶＩＫＹＬＡＷＹＱＱＫＬＧＥＡＰＫＬＬＩＹＮＡＳＳＬＱＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＡＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＦＣＬＱＹＮＳＷＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号：２５６）
ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号：２５７）
ヒトκ軽鎖定常領域：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号：２５８）
ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号：２５９）
以下のタンパク質配列はヒト化ｍＡｂ配列である：
＞４６Ｈ３Ｈ３－ＶＨ１
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６０）
＞４６Ｈ３Ｈ３－ＶＨ２
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＩＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６１）
＞４６Ｈ３Ｈ３－ＶＨ３
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＧＭＶＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＧＳＧＲＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＤＮＧＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６２）
＞４２Ｃ３Ａ４－ＶＨ１
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＶＳＣＡＡＳＧＩＴＦＳＮＹＷＭＤＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＡＰＬＦＧＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６３）
＞４２Ｃ３Ａ４－ＶＨ２
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＴＦＳＮＹＷＭＤＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＰＬＦＧＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６４）
＞４２Ｃ３Ａ４－ＶＨ３
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＴＦＳＮＹＷＭＤＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＬＫＳＮＮＹＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＴＧＡＰＬＦＧＧＹＹＫＧＶＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６５）
＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＶＲＧＤＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６６）
＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１．１
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＶＲＡＤＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６７）
＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１．２
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＶＲＳＤＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６８）
＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ１．３
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＧＴＬＳＬＴＣＡＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＫＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＶＲＧＥＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２６９）
＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ２
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＶＲＧＤＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７０）
＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＨ３
ＱＶＱＬＱＱＷＧＡＧＬＬＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＡＶＹＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＳＹＳＧＳＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＶＲＧＤＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７１）
＞４２Ａ２Ａ６－ＶＨ１
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＦＩＮＹＳＧＴＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＧＹＳＤＦＬＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７２）
＞４２Ａ２Ａ６－ＶＨ２
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＦＩＮＹＳＧＴＴＳＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＧＹＳＤＦＬＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７３）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ１
ＥＶＱＬＶＥＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２７４）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ２
ＱＶＱＶＶＱＳＧＡＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７５）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７６）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号：２７７）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３．１
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７８）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２７９）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３．３
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＬＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２８０）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３．６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＴＦＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２８１）
＞５Ａ７Ｂ９－ＶＨ３．７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＶＮＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＮＳＹＳＧＶＰＴＹＡＤＤＦＫＧＲＦＴＦＴＬＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＥＮＮＹＹＧＧＳＹＤＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２８２）
＞１７Ｆ３Ｅ８－ＶＨ１．４
ＥＶＱＬＶＥＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＨＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＶＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＨＹＶＡＧＡＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２８３）
＞１７Ｆ３Ｅ８－ＶＨ１．５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＩＥＷＩＧＹＩＨＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＶＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＨＹＶＡＧＡＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２８４）
＞５Ｆ７Ｄ７－ＶＨ３
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＩＹＰＮＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＶＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＶＳＹＳＮＹＶＡＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：２８５）
＞５Ｆ７Ｄ７－ＶＨ５
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＞５Ｆ７Ｄ７－ＶＨ６
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＞３１Ｅ２Ｄ４－ＶＨ４
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＞７Ｆ１０Ｂ２－ＶＨ２
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＞７Ｆ１０Ｂ２－ＶＨ６
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＞４２Ｃ３Ａ４－ＶＬ３
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＞４Ｄ８Ｆ２－ＶＬ２
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４２Ａ２Ａ６－ＶＬ４
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ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＹＤＰＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号：３４３）
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ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＤＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＳＳＡＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：３４４）
＞５５Ｄ３Ｆ１０－ＶＬ６
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＧＤＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＲＬＩＹＧＡＤＴＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＤＳＳＡＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：３４５）
＞７３Ｈ１１Ｇ１０－ＶＨ１
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＩＹＤＧＳＳＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＧＲＩＦＧＦＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：３３５）
＞７３Ｈ１１Ｇ１０－ＶＬ６
７３Ｈ１１Ｇ１０－ＶＬ６及び５３Ｅ８Ｂ２－ＶＬ６は同じ配列を共有する
＊ ＊ ＊
以上、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明したが、上述の項により定義された本発明は、その多くの明らかな変形物が、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、可能性として考えられるように、上述の記載で説明される特定の細部に限定されるものではないと理解される。

【図1】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【配列表】

2023536499000001.app

【国際調査報告】