特表 2023-536580 免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される免疫毒性を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-28

(54)【発明の名称】免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される免疫毒性を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230821BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230821BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230821BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20230821BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230821BHJP

   A61K 39/395 20060101ALN20230821BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P37/02

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P21/00

A61P11/00

A61P1/16

A61P5/00

A61P25/00

A61P1/18

A61P13/12

A61K45/06

A61P43/00 121

A61K31/519

A61K39/395 T

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023506094

(86)(22)【出願日】2021-07-29

(85)【翻訳文提出日】2023-03-27

(86)【国際出願番号】 EP2021071319

(87)【国際公開番号】W WO2022023490

(87)【国際公開日】2022-02-03

(31)【優先権主張番号】20305873.0

(32)【優先日】2020-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500257447

【氏名又は名称】アシスタンス ピュブリック－オピト ド パリ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＳＩＳＴＡＮＣＥ ＰＵＢＬＩＱＵＥ－ＨＯＰＩＴＡＵＸ ＤＥ ＰＡＲＩＳ

(71)【出願人】

【識別番号】518059934

【氏名又は名称】ソルボンヌ・ユニヴェルシテ

【氏名又は名称原語表記】ＳＯＲＢＯＮＮＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ

(71)【出願人】

【識別番号】500025477

【氏名又は名称】アンスティテュ、ナショナル、ド、ラ、サント、エ、ド、ラ、ルシェルシュ、メディカル（アンセルム）

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＳＡＮＴＥ ＥＴ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＭＥＤＩＣＡＬ （ＩＮＳＥＲＭ）

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】イブ、アレンバッハ

(72)【発明者】

【氏名】ジョー－エリー、セイラム

(72)【発明者】

【氏名】セリーヌ、アンクティル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA20

4C084MA02

4C084NA06

4C084ZA01

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4C085CC23

4C085DD61

4C086AA01

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4C086NA06

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4C086ZA51

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA94

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZC42

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、免疫チェックポイント阻害剤によって治療される患者における有害事象を治療もしくは予防するための、または免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて癌を治療するための、ＪＡＫ阻害剤の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＪＡＫ阻害剤であって、前記関連有害事象が、中毒疹、大腸炎または関節炎ではない、ＪＡＫ阻害剤。

【請求項2】

免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の予防のために使用するための、ＪＡＫ阻害剤。

【請求項3】

前記有害事象が、心筋炎、間質性肺炎、肝炎、下垂体炎、神経学的有害作用、副腎有害作用、筋炎、血液学的有害作用、膵炎、内分泌学的有害作用、および腎炎からなる群から選択される免疫介在性疾患である、請求項１または２に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項4】

前記有害事象が、ｄｅ ｎｏｖｏ事象であり、免疫チェックポイント阻害剤によって治療される患者における既存の免疫状態と関連がない、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項5】

前記有害事象が、免疫介在性筋毒性、特に劇症心筋炎または横隔膜に関連する劇症呼吸筋筋炎である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項6】

ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブおよびアブロシチニブからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項7】

前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤および／または抗ＣＴＬＡ４からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項8】

前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、パルタリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、セミプリマブ、トリパリマブ、スパルタリズマブ、セトレリマブおよびササンリマブからなる群から選択されるＰＤ－１阻害剤である、請求項７に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項9】

前記チェックポイント阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブおよびデュルバルマブからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項７に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項10】

前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される抗ＣＴＬＡ４である、請求項７に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項11】

患者に対してＪＡＫ阻害剤が多数回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項12】

前記ＪＡＫ阻害剤が、３～２０週間の間投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項13】

徐放性組成物の形態であることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＪＡＫ阻害剤。

【請求項14】

ＪＡＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物であって、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）な使用のための、組成物。

【請求項15】

ＪＡＫ阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物であって、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）な使用のための、組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の背景】

【0001】

チェックポイント阻害剤療法は、腫瘍治療に大変革をもたらした癌免疫療法の一形態である。この療法の本質は、免疫チェックポイント（これは、免疫系の作用を刺激または阻害する、免疫系の主要制御因子である）を標的にする点にある。腫瘍学におけるチェックポイント療法は、阻害チェックポイント（腫瘍は、免疫系による攻撃から自身を保護するために、この阻害チェックポイントを使用する）をブロックし、それによって免疫系機能を回復し、腫瘍と戦うことを目標とする。

【0002】

現在承認を受けている免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤ－１（膜貫通プログラム細胞死１タンパク質、ＰＤＣＤ１およびＣＤ２７９とも呼ばれる）、およびＰＤ－Ｌ１（これは、ＰＤ－１リガンドである）（またはＣＤ２７４）という分子を標的とする。ＰＤ－１は、Ｔ細胞活性に対する重要な制御機能を果たし、癌細胞表面上のＰＤ－Ｌ１の癌媒介性アップレギュレーションは、それらの癌細胞に対するＴ細胞の認識および作用を阻害し得る。ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、これらのタンパク質間の相互作用をブロックし、Ｔ細胞が腫瘍を攻撃できるようにする。

【0003】

腫瘍学において標的にされている別の阻害チェックポイントは、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）であり、これは、制御性Ｔ細胞において構成的に発現されており、活性化後のｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔ細胞においてアップレギュレーションされるタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞の表面上に発現されているＣＤ８０またはＣＤ８６に結合した場合に、免疫系の阻害スイッチとして機能する。

【0004】

しかしながら、このような免疫チェックポイント阻害剤を使用した後の免疫系の活性化によって、潜在的にあらゆる器官に影響を及ぼし得る免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）も引き起こされる可能性がある。

【0005】

稀にではあるが、ＩＣＩによって、劇症かつ致死的なｉｒＡＥが、治療を受けた患者の約０．３６～１．２３％に起こり得る（Ｗａｎｇら、ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；４：１７２１－８）。重篤かつ致死的な毒性は、抗ＣＴＬＡ４療法において、特にＰＤ１またはＰＤＬ１ブロッカーと組み合わせた場合に、より一般的である。ＩＣＩ誘発性心筋炎は、発生は稀（＜１％）であるが、死亡率が最も高いｉｒＡＥである。世界中で１２２症例の心筋炎の最大規模の症例シリーズにおいて、ＩＣＩ組合せ療法は、死亡率が５０％であり、単独療法と比較して、発症がより早く、死亡率がより高いことが報告されている（Ｓａｌｅｍら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；１９：１５７９－８９）。興味深いことに、ＩＣＩ心筋炎は、一般に、ＩＣＩ投与後の少数（ｎ＝１～３）で発生し、多くの場合、併存する筋、肺および肝ｉｒＡＥ（筋炎（２５％）を含む）と関連しており、動眼および横隔膜機能不全と関連することが多い独特の表現型を伴っていた。ＩＣＩ心筋炎における最大の死因は、早期進行性かつ難治性の心臓の電気的不安定性（心ブロックおよび悪性心室性不整脈）および心原性ショックを引き起こす心機能不全であり、強力な免疫抑制に対して抵抗性であることが多い。

【0006】

ｉｒＡＥの治療についての精密な研究が行われていない間、コンセンサスガイドラインは、高用量の副腎皮質ステロイドで初期治療した後に漸減させ、ＩＣＩを維持することを推奨していた（Ｂｒａｈｍｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；３６：１７１４－６８）。副腎皮質ステロイドの用量は、臨床症状の重症度に応じて、０．５～２ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾンから、最大で１ｇ／日のメチルプレドニソロンのボーラスの範囲である。症状および検査所見がステロイドによって改善しないか、または悪化する場合、冒されている器官に応じて、他の免疫抑制剤（ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シクロスポリン、タクロリムス、ｍＴｏｒ阻害剤、メトトレキセート、アザチオプリン、抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ、インフリキシマブ、およびリツキシマブ）が考慮され得る。併発筋炎および／または重症筋無力症の症例において、症状が重篤および／または副腎皮質ステロイド耐性である場合、静注用免疫グロブリンまたはプラスマフェレーシスが考慮され得る。しかしながら、劇症、および慢性毒性の患者のサブセットにおいて、利用可能な免疫抑制剤によってもたらされる結果は、最適に及ぶものではない（すなわち、ＰＤ１／ＣＴＬＡ４遮断によって引き起こされた毒性によって死亡する患者の１．２３％）。

【0007】

ＵＳ２０１８０２５８０８８は、新たなＪＡＫ阻害剤を開示し、また、使用のための可能性のある効能のリストを提供する。ＵＳ２０１８０２５８０８８の原理は、特に[０００３]～[０００６]において説明されており、それによって、ＪＡＫ阻害剤開発の根本的な目的は喘息または種々の特定の肺疾患に対する治療を提供することであることが明らかである。[０００７]は、ＪＡＫ阻害剤についての想定される他の用途を提供する。ＵＳ２０１８０２５８０８８は、実施例において、以下のことを記述している。
・生化学的ＪＡＫキナーゼアッセイにおける化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験（アッセイ１）、
・細胞ＪＡＭポテンシーアッセイのためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験（アッセイ２）、
・マウスにおける、血漿および肺における薬物動態（アッセイ３）、
・肺組織におけるＩＬ－１３誘発ｐＳＴＡＴ６産生のマウスモデル（アッセイ４）：これは、ＪＡＫ経路を含むように特にデザインされているこのモデルにおいて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を示す；対照群と処置群の間の臨床的な差に関するデータは示されていない）、
・肺のＡｌｔｅｒｎａｒｉａ Ａｌｔｅｒｎａｔａ誘導好酸球炎症のマウスモデル（アッセイ５）：これは、ヒト喘息のためのモデルとして示されている。これは、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ誘導ＢＡＬＦ好酸球の阻害を示す。Ｈｉｌｌｉａｒｄら（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９３；２０１６：Ａ１４７１）に開示されているように、Ａ．ａｌｔｅｒｎａｔａ炎症が、少なくとも部分的に、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３経路の活性化によって誘導されることが知られていたことに留意すべきである。よって、観察されたデータは、予期されていた。
・ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＬ－５媒介好酸球生存アッセイ（アッセイ６）：[０３３２]に示されているように、ＩＬ－５は、ＪＡＫを介してシグナル伝達することが知られている。
・ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ＪＡＫポテンシーアッセイ：ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－２／抗ＣＤ３刺激ＩＦＮγの阻害（アッセイ７）：[０３３６]に示されているように、ＩＬ－２は、ＪＡＫを介してシグナル伝達することが知られている。
・ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ＪＡＫポテンシーアッセイ：ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ－２刺激ｐＳＴＡＴ５の阻害（アッセイ８）、これもまた、ＩＬ－２を介したＪＡＫ経路に関与することが知られている。
・ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ＪＡＫポテンシーアッセイ：ＣＤ３＋Ｔ細胞におけるＩＬ－４刺激ｐＳＴＡＴ６の阻害（アッセイ９）：[０３４５]に示されているように、ＩＬ－４は、ＪＡＫを介してシグナル伝達することが知られている。
・ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ＪＡＫポテンシーアッセイ：ＣＤ３＋Ｔ細胞におけるＩＬ－６刺激ｐＳＴＡＴ３の阻害（アッセイ１０）：[０００４]に示されているように、ＩＬ－６は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達する、喘息炎症に関係するサイトカインであることが知られている。

【0008】

要約すると、ＵＳ２０１８０２５８０８８の実際の教示は、新たな化合物がＪＡＫ経路を阻害する能力、およびその化合物の潜在的な有効性に焦点を置いている。この実際の教示は、これらの化合物が、本願中に列挙されているもの等、いかなる種類の疾患に使用され得ることを示しておらず、そのように思わせるものでもない。

【0009】

ＷＯ２０２０／０９２７９２は、癌の治療および／または阻害のためのＪＡＫ１／２阻害剤の使用を提案している。この阻害剤の役割は、チェックポイントタンパク質であるＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはＢ７－Ｈ３の発現を低減（または、その発現の増加を阻害）すること、および／またはＴ細胞による腫瘍細胞の死滅を増大させること、および／またはチェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を増大させることである。この文献は、ｉｒＡＥを減少させるためのＪＡＫ阻害剤の使用を示唆していない。

【0010】

Ｅｓｆａｈａｎｉら（２０２０，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０２０ Ａｕｇ；１７（８）：５０４－５１５））は、免疫チェックポイント阻害剤の有害作用、およびそれをどのように治療するかについて議論している総説である。この文献は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路について、これらの有害作用を（他の多くの方法の中で）治療するための潜在的な方法であると述べている。この文献は、ＪＡＫ阻害剤が有効であり得ることを示すいかなるデータも示しておらず、実際に、ＩＣＩに応答したｉｒＡＥの治療のためのＪＡＫ阻害剤の使用は未だ報告されるべきものであることを強調している。この文献には、成功の合理的な予測はなく、よくても、せいぜい研究プログラムの実施を示唆するものであろう。

【0011】

ＵＳ２０１４／３５７５５７は、ＪＡＫ阻害剤による炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関し、ＩＣＩ誘発性ｉｒＡＥの治療のための使用については、記載も示唆もしていない。この文献がｉｒＡＥについて議論していないことについては、ＩＣＩの幅広い利用は２０１６年頃に始まったばかりであり、よって、ｉｒＡＥの多くは、この文献が出版された時点では確認されていなかったので、驚くようなことではない。

【0012】

ＭｃＧｒａｔｈら（Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１８ Ｏｃｔ；１５（４）：９７６－９９４）は、自己免疫疾患の治療のためのＪＡＫ阻害剤の使用を開示しているが、ＩＣＩ誘発性ｉｒＡＥの治療のための使用については、開示も示唆もしていない。

【0013】

Ｓｅｍｐｅｒら（Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６ Ｓｅｐ；９９：１１７－９）は、有効な抗癌応答を示す患者におけるニボルマブを９サイクル行った後の、症候性の薬物誘発心筋炎の症例を示しているが、この有害作用を治療するためのＪＡＫ阻害剤の使用については、開示も示唆もしていない。

【0014】

Ｚｈｏｕら（２０２０，ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １８：８７）は、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の発生と、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）による治療を受けている患者における臨床的有効性との間の潜在的関連性に関する総説である。

【発明の開示】

【0015】

本願の実施例は、ｉｒＡＥが、対応する特発性の自己免疫有害事象とは異なり、かつ異なる作用機序を有する、独特な状態であることを示していることに留意すべきである。

【0016】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＪＡＫ阻害剤に関する。

【0017】

特に、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される前記免疫関連有害事象は、中毒疹（例えば皮疹および／または潰瘍形成などの皮膚病変）、大腸炎または関節炎ではない。

【0018】

ＪＡＫ阻害剤は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の発生または再発を予防するためにも使用され得る。この実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される。この実施形態において、ＩＣＩの投与を受ける患者は、ＪＡＫ阻害剤を投与される時、いかなる有害事象も有していない。言い換えると、ＪＡＫ阻害剤の投与は、いかなる有害事象もない状態で行われる。目的は、そのような有害事象の発生を回避することである。

【0019】

このような使用は、有害事象がｄｅ ｎｏｖｏ事象である、すなわち、既存の免疫状態と関連がない場合に、特に適切である。この実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤による治療を組み込む前に、患者が自己免疫疾患と診断されたことがない場合が好ましい。

【0020】

この提案された使用は、また、有害事象がＴ細胞および／またはマクロファージによって引き起こされる場合、すなわち、ＣＤ４＋および／もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞ならびに／またはＣＤ６８＋マクロファージの浸潤が関与し、抗体の影響が最小限であるか、または抗体の影響がない（免疫沈殿物がない）場合にも、特別な興味の対象である。

【0021】

ＪＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のヤヌスキナーゼファミリーの酵素の活性を阻害し、それによってＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を妨害する分子を指すことが意図されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の作用のいくつかの例は、コロニー刺激因子、プロラクチン、成長ホルモン、および多くのサイトカインの産生である。ヤヌスキナーゼ（またはＪＡＫ）は、細胞内の、４つの異なるサブタイプ、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２からなる非受容体チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は、ユビキタスに発現されるが、ＪＡＫ３は、主に造血細胞に局在する。

【0022】

ＪＡＫ阻害剤は、自己免疫疾患（特に、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、または全身性エリテマトーデス）、免疫疾患または炎症性疾患、中枢神経系障害、移植臓器、過剰増殖性疾患（癌および骨髄増殖性疾患を含む）、ウイルス性疾患、代謝疾患および血管疾患、肺動脈高血圧、喘息、または慢性閉塞性肺疾患などの種々の疾患を治療するために使用することが提案されてきた。ファシチニブは、また、潰瘍性大腸炎のための治療法にも使用されてきた。これら全ての使用は、薬物誘発性ではなく、特発性と認定され得る疾患に関連する。

【0023】

多くの阻害剤が、この２０年にわたって開発されており、それらのいくつかはユビキタス（ＪＡＫファミリーの２つ以上のキナーゼの活性を阻害する）であり、他のものはより特異的（基本的にＪＡＫファミリーのただ１つのメンバーのキナーゼ活性を標的とする）である。

【0024】

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、Ｔｙｋ２阻害剤（TYK2 inhibitor）である。

【0025】

ＴＹＫ２の阻害剤が、当該技術分野において、特にＮｏｒｍａｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１４）２４（３）：３６１－３６８）、Ｎｏｒｍａｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２） ２２（１０）：１２３３－１２４９）、Ｍｅｎｅｔ（Ｐｈａｒｍ．Ｐａｔ．Ａｎａｌ．（２０１４）３（４）、４４９-４６６）またはＨｅら（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１９ Ｆｅｂ；２９（２）：１３７－１４９）において言及されている特許などの種々の特許に記載されている。

【0026】

さらに詳細には、ＤＥ１０２００９０１５０７０Ａ１は、Ｎ－［３－（４－アミノピリミジン－２－イル）アミノフェニル］尿素誘導体を開示している。ＷＯ２０１１１１３８０２は、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンおよび７Ｈ－プリン－６－アミンの誘導体を記載し、ＷＯ２０１２０３５０３９は、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－４－アミンおよびチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミンの誘導体を記載し、ＷＯ２０１２０６６０６１は、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－アミン（pyri-din-２-amine）および２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの誘導体を記載している。ＷＯ２０１２０００９７０は、アリール置換二環式アミンの誘導体、５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（pyri-din-2-amine）（トリアゾロピリジンＴｙｋ２阻害剤）を記載し、ＷＯ２０１２０６２７０４は、２－アミノピリミジン（2-aminopyrimi-dine）、２－アミノ－１，３，５－トリアジンおよび２－アミノピリジン（単環式Ｔｙｋ２阻害剤）の誘導体を記載し、ＷＯ２０１３１７４８９５は、ピリミジンベースのアナログをＴｙｋ２阻害剤として記載し、ＷＯ２０１５０３２４２３は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３と比較してＴＹＫ２に対して高い選択性を示す置換された５－アミノ－２－フェニルオキサゾール－４－カルボキサミドを記載している。

【0027】

ＷＯ２０１５０１６２０６、ＷＯ２０１３１４６９６３およびＷＯ２０１３１２５５４３は、２，４－ジアミノピリジン化合物を記載し（ＷＯ２０１３１２５５４３は、１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンスキャフォールドに基づく誘導体に関し、ＷＯ２０１３１４６９６３は、１－（２－アリールアミノピリミジン－４－イル）－ピロリジン－２－オン）の誘導体に関する）、ＪＰ２０１６－６５０２３は、３－アミノ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンアナログを記載している。ＵＳ２０１５０２９９１３９、ＷＯ２０１５０６９３１０、ＵＳ９５０５７４８、およびＷＯ２０１８０１６２８８９は、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンスキャフォールドに基づく化合物を開示している。また、ＷＯ２０１５０８９１４３、ＷＯ２０１７０８７５９０、ＷＯ２０１８０６７４３２およびＷＯ２０１８０９３９６８も言及され得る。特にＷＯ２０１５０１６２０６の化合物は、高いＴｙｋ２阻害効果を示す。

【0028】

ＥＰ２６３４１８５は、ＴＹＫ２に対して、ナノモル濃度の活性を有し、かつＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３と比較して高い選択性を有する５－アニリノ－２－（２－ハロフェニル）－オキサゾール－４－カルボキサミドの誘導体に関する。

【0029】

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３阻害剤である。

【0030】

ＪＡＫ３阻害剤は、当該技術分野において、特にＤｙｍｏｃｋおよびＳｅｅ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３ Ａｐｒ；２３（４）：４４９－５０１）またはＷｉｌｓｏｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０）２０（５）：６０９－６２３）において言及されている特許および特許出願に記載されている。

【0031】

現在関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および潰瘍性大腸炎を治療するために使用されているトファシチニブ（３－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－［メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル）は、特別な興味の対象である。これは、ＷＯ２００１４２２４６またはＵＳ６９５６０４１に開示されている。

【0032】

また、臨床試験されているＤｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ（（２Ｒ）－２－メチル－２－［［２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ブタンアミド）およびＰＦ－０６６５１６００も引用され得る。

【0033】

また、ペフィシチニブ（４－［［（１Ｒ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アダマンチル］アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド）も引用され得る。

【0034】

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤である。

【0035】

ＪＡＫ２の阻害剤は、当該技術分野において、特にＤｙｍｏｃｋおよびＳｅｅ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３ Ａｐｒ；２３（４）：４４９－５０１）またはＫｉｓｓ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１０ Ａｐｒ；２０（４）：４７１－９５）において言及されている特許および特許出願において知られている。

【0036】

特に、ＷＯ２００７０５３４５２に開示されているＦｅｄｒａｔｉｎｉｂ（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛５－メチル－２－［４－（２－ピロリジン－１－イル－エトキシ）－フェニルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－ベンゼンスルホンアミド）が引用され得る。

【0037】

また、Ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン）も引用され得る。

【0038】

また、レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７，８，１４，１５－テトラヒドロ－５Ｈ－１６－オキサ－４ｂ，８ａ，１４－トリアザ－５，８－メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］－ａｓ－インダセン－１３（６Ｈ）－オン）、またはＰａｃｒｉｔｉｎｉｂ（（１６Ｅ）－１１－［２－（１－ピロリジニル）エトキシ］－１４，１９－ジオキサ－５，７，２６－トリアザテトラシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ－１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３－デカエン）も、興味の対象である。

【0039】

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤である。

【0040】

ＪＡＫ１阻害剤の阻害剤（inhibitors of JAK1 inhibitors）は、特に、Ｎｏｒｍａｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１２）２２（１０）：１２３３－１２４９）において言及されている特許または特許出願に記載されている。

【0041】

Ｏｃｌａｃｉｔｉｎｉｂ（Ｎ－メチル｛トランス－４－［メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド）は、特別な興味の対象である。

【0042】

また、ウパダシチニブ（（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド）も興味の対象である。これは、ＷＯ２００９１５２１３３に記載されている。

【0043】

また、Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ（Ｎ－［５－［４－［（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メチル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）も興味の対象である。

【0044】

また、アブロシチニブ（Ｎ－（シス－３－（メチル（７Ｈ－ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン－４－イル）アミノ）シクロブチル）プロパン－１－スルホンアミド）も引用され得る。

【0045】

一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤である。

【0046】

ルキソリチニブ（（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル）は、サブタイプであるＪＡＫ１およびＪＡＫ２に対する選択性を有するヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ阻害剤）である。これは、ＷＯ２００７０７０５１４に記載されている。

【0047】

また、バリシチニブ（２－［１－エチルスルホニル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル］アセトニトリル）も引用され得る。

【0048】

また、Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ（Ｎ－（シアノメチル）－４－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）アニリノ］ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド）も興味の対象である。

【0049】

ＪＡＫファミリーの酵素の他の阻害剤もまた、ＷＯ２０１１１１３８０２、ＷＯ２０１２０３５０３９、ＷＯ２０１２０６６０６１、ＷＯ２０１３０４１５３９、ＷＯ２０１１１３０１４６、ＷＯ２０１３０５５６４５、ＷＯ２０１２１６０４６４、ＷＯ２０１４００００３２、ＷＯ２０１０１４２７５２およびＷＯ２０１２１６０４６４、ならびにＫｅｔｔｌｅら（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，２７：２，１２７－１４３；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，２７：２，１４５－１６１）に記載されている。

【0050】

また、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＦＭＳ、およびＳＹＫの阻害剤であるＣｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ（４－（シクロプロピルアミノ）－２－［４－（４－エチルスルホニルピペラジン－１－イル）アニリノ］ピリミジン－５－カルボキサミド）も引用され得る。

【0051】

したがって、ＪＡＫ阻害剤は、有効量のＪＡＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療するための方法において、またはその発生を予防するための方法において使用され得る。有効量（または治療量）は、有益な、または所望の結果（例えば、臨床結果（免疫関連有害事象の症状の軽減）など）を得るために十分な量である。「有効量」は、免疫関連有害事象の種類、およびそれが適用される文脈に依存し得る。本発明の文脈において、ＪＡＫ阻害剤の有効量は、例えば、アゴニストの投与を行わずに得られる応答と比較して、免疫関連有害事象の重症度の軽減を達成するために十分な量である。

【0052】

チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象として、間質性肺炎、肝炎、下垂体炎、神経学的有害作用（脳炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群を含む）、副腎有害作用、筋炎、心筋炎、血液学的有害作用（溶血性貧血、免疫血小板減少性紫斑病、および再生不良性貧血を含む）、腎炎、膵炎、および１型糖尿病が引用され得る。これら全ての疾患は、ＩＣＩの投与と関連付けられ得る。

【0053】

特に、前記の有害作用は、ｄｅ ｎｏｖｏ効果であり、これは、ＩＣＩによる治療を開始する前には、患者においては存在しないか、または診断されていないことを意味する。

【0054】

ＪＡＫ阻害剤の使用は、筋毒性（特に免疫介在性筋毒性）、特に劇症心筋炎または劇症横隔膜筋炎（横隔膜に関連する呼吸筋筋炎）のために、特別な興味の対象である。劇症心筋炎（ＦＭ）は、特異な臨床症状（抗ＰＤ１／ＰＬ１抗体とより頻繁に関連する）であり、かつ心筋炎の急性形態であり、その主要な特徴は、血行動態的サポートを必要とする急速進行性の臨床経過であり、これは、腫瘍および骨格筋に存在するものと同一の、心筋に浸潤した選択的クローンのＴ細胞集団の存在と関係していることが示されており、よって、このイベントは、Ｔ細胞によって引き起こされる薬物反応である。このＴ細胞によって引き起こされるメカニズムは、免疫介在性筋毒性について特徴的である。対照的に、免疫介在性大腸炎においては、自然免疫応答もまた関係している（腸内細菌叢および多核好中球の鍵となる役割によって証明されている）ため、病理機序は異なっている。特に、インフリキシマブは、ＩＣＩ誘発性心筋炎を有する患者において、腎皮質ステロイド後の第一選択治療としては使用されないと考えられている（Ｃａｕｔｅｌａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０２０；８：ｅ００１８８７）が、一方で、ＩＣＩ大腸炎は、抗ＴＮＦαによって治療され得る（Ｓｏｍら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃａｓｅｓ．２０１９ Ｆｅｂ ２６；７（４）：４０５-４１８）。

【0055】

この種類の劇症心筋炎は、ヒトに存在する場合、抗体とはほとんど関連がない。

【0056】

ＪＡＫ阻害剤がルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブおよびアブロシチニブからなる群から選択される場合が好ましい。

【0057】

ルキソリチニブは、特別な興味の対象である。

【0058】

トファシチニブもまた、特別な興味の対象である。

【0059】

バリシチニブもまた、特別な興味の対象である。

【0060】

有害作用が生じる前の患者の治療のために使用される免疫チェックポイント阻害剤は、このクラスの中の任意のこのような薬物である。

【0061】

特に、以下のものが引用され得る。
ＰＤ－１阻害剤：ＩｇＧ４ ＰＤ１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、パルタリズマブ（ＰＤＲ００１）（Ｎｏｖａｒｔｉｓが開発）、ピディリズマブ（Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈが開発）、ＡＭＰ－２２４またはＡＭＰ－５１４（どちらもＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅが開発）、セミプリマブ（ＲｅｇｅｎｅｒｏｎおよびＳａｎｏｆｉが開発）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉが開発）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓが開発）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）（Ｊａｎｓｓｅｎが開発）、またはササンリマブ（ＰＦ－０６８０１５９１）（Ｐｆｉｚｅｒが開発）。

【0062】

ＰＤ－Ｌ１阻害剤：アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈが開発）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＳｅｒｏｎｏおよびＰｆｉｚｅｒが開発）、またはデュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発）。

【0063】

抗ＣＴＬＡ４：イピリムマブまたはトレメリムマブ。

【0064】

ＪＡＫ阻害剤は、製造業者によって正式に定められた用量と同等の用量で、またはそれよりも最大で４倍高い用量で、さらには１０倍高い用量で、当該技術分野のグッドプラクティスに従って使用される。適切な用量の選択は、臨床症状の重症度および治療の進展に応じて、医師によって行われ得る。

【0065】

例示として、現在のルキソリチニブの投与は、疾患、および血小板量に応じて、５ｍｇ～２０ｍｇ、１日２回からなる。トファシチニブもまた、このような類の量（５ｍｇ～２０ｍｇ、１日２回）で投与される。

【0066】

よって、ＪＡＫ阻害剤が多数投与、特に毎日多数回投与によって投与される場合が好ましい。例示として、ＪＡＫ阻害剤は、患者に対して、毎日２回投与され得る。

【0067】

上述のように、患者に投与される用量は、治療的に有効であるように選択される。よって、有害作用の速やかな低減を試みるために、最初の投与として、そのような製品をより高い用量で使用し、その後、患者の臨床状態が改善したらその用量を低減することが可能である。

【0068】

患者の全身状態が改善したら、患者へのＪＡＫ阻害剤の投与を制限し、また、治療を中止することが一般に想定されている。特定の実施形態において、治療は、数週間、または最大数か月間継続すべきである。例えば、治療は、約３～２０週間、一般に約４～１０週間継続してもよい。このケースにおいて、患者に提供されるＪＡＫ阻害剤は、多数回投与されるであろう。

【0069】

ＪＡＫ阻害剤は、一般に、経口投与に適した形態である。しかしながら、注射投与に適した形態であってもよい。好ましくは、そのような投与は、静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射である。

【0070】

特定の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、徐放性組成物の形態であり、これによって投与回数の低減が可能になるであろう。

【0071】

実施例で免疫抑制剤の使用が含まれていない場合であっても、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの文脈において、有害作用を治療するために、ＪＡＫ阻害剤と一緒に免疫抑制剤を使用することは興味の対象である。

【0072】

ＪＡＫ阻害剤の投与と組み合わせて、上記のように、高用量の糖質コルチコイド（最大１ｇ／日のメチルプレドニゾン等価量を数日間）および／または他の免疫抑制剤もまた使用され得る。後者の免疫抑制剤は、好ましくは、代謝拮抗剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（mycofenolate mofetil）、アザチオプリン、メトトレキセートなど）、抗カルシニューリン（カルシニューリン阻害剤とも呼ばれる）（シクロスポリン、タクロリムス）、ｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）、抗サイモグルビン（anti-thymoglubin）、静注用免疫グロブリン、インターロイキン６阻害剤（トシリズマブ、シルツキシマブ、サリルマブ、シルクマブ、ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ、ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、インターロイキン１経路阻害剤（アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ）、ＴＮＦ－α阻害剤、ＣＴＬＡ４アゴニストまたは抗ＣＤ２８である。使用され得る他の化合物としては、バシリキシマブ（マウス－ヒトキメラモノクローナル抗体）またはダクリズマブ（どちらも、Ｔ細胞のＩＬ－２受容体のα鎖（ＣＤ２５）に結合する）、トシリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂとしても知られる、インターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に対するヒト化モノクローナル抗体）、およびアレムツズマブ（ＣＤ５２に結合するモノクローナル抗体）もあげられる。

【0073】

コルチコイドを使用することは、特別な興味の対象である。別の実施形態において、ＣＴＬＡ４アゴニスト、特にアバタセプトまたはベラタセプトを使用することは、興味の対象である。静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）も使用され得る。コルチコイドおよびＣＴＬＡ４アゴニスト（特にアバタセプト）と組み合わせて、ＪＡＫ阻害剤が使用され得る。

【0074】

また、循環中の免疫チェックポイント阻害剤の薬物レベルを低下させるために、プラスマフェレーシスを用いることも可能である。このケースにおいて、ＪＡＫ阻害剤（特にルキソリチニブまたはトファシチニブ）の投与スキームは、適合させる必要がある。

【0075】

本発明は、また、上述のような使用のためのＪＡＫ阻害剤にも関し、これは、別の免疫抑制剤、または以下に開示されている、糖質コルチコイド、代謝拮抗剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオトリン（azathiatrine）、メトトレキセートなど）、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン、タクロリムス）、ｍＴＯＲ阻害剤（mtor inhibitors）（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）、抗サイモグルビン（anti-thymoglubin）、静注用免疫グロブリン、インターロイキン６阻害剤（トシリズマブ、シルツキシマブ）、抗ＣＤ５２（アレムツズマブ）、抗ＣＤ２５（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、インターロイキン１経路阻害剤（アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ）、ＴＮＦ－α阻害剤、ＩＶＩｇおよび抗ＣＤ２８を含む任意の他の薬剤と共に投与される。この共投与は、同時、個別または連続的（時間と共に広がる）であり得る。

【0076】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＪＡＫ阻害剤と、免疫抑制剤または上に開示されている任意の他の薬物とを含む組成物にも関する。

【0077】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＪＡＫ阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0078】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療において、それを必要とする患者に使用するためのＪＡＫ阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＪＡＫ阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。上述のように、このようなプラスマフェレーシスによって、患者の循環中の免疫チェックポイント阻害剤レベルを低下させることが可能になる。

【0079】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＪＡＫ阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0080】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＪＡＫ阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0081】

本発明によって、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ－ｉｒＡＥ）に関連する重篤な免疫関連有害事象の発生または再発を予防することが可能になる。実際に、本明細書に記載されているトランスクリプトーム分析の結果によって、遺伝子発現に関して、ＩＣＩ誘発性筋炎（ICIinduced myositis）は特発性炎症性ミオパチーとは異なることが示されている。よって、ＪＡＫ阻害剤とＩＣＩの投与を組み合わせることが想定される。

【0082】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＪＡＫ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0083】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＪＡＫ阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【0084】

癌は、特に、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、胃肉腫、グリオーマ、癌、リンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病ならびに急性および慢性骨髄性白血病、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、立腺癌、胃癌、腎癌、頭頚部腫瘍、および固形腫瘍からなる群から選択される。

【0085】

特に、ニボルマブとルキソリチニブを、特に肺腺癌（転移性であった場合であっても）を治療するために、組み合わせることが可能である。

【0086】

図１に示すように、ＳＴＡＴ１、ＩＦＩ６、ＴＡＰ１、ＩＲＦ１、ＦＣγＲ３Ａ遺伝子は大幅にアップレギュレーションされていたのに対し、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ６遺伝子もまたアップレギュレーションされていたが、そのレベルは低かった。

【0087】

よって、これらの遺伝子（ＤＮＡまたはＲＮＡ）またはタンパク質の阻害剤を、ＪＡＫ阻害剤と同様のやり方で使用することが想定される。実際に、より特異的であるように、かつＪＡＫ阻害剤の投与と関連し得る有害作用を潜在的に減少させるように、ＪＡＫの下流に位置する遺伝子、ＲＮＡまたはタンパク質のための阻害剤を使用することが有利であり得る。

【0088】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＳＴＡＴ１の阻害剤に関する。

【0089】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＳＴＡＴ１の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0090】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＳＴＡＴ１の阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物に関する。

【0091】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＳＴＡＴ１の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0092】

本発明は、また、それを必要とする患者において、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療に使用するための、ＳＴＡＴ１の阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＳＴＡＴ１阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。

【0093】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＳＴＡＴ１の阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0094】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＳＴＡＴ１の阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0095】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＳＴＡＴ１の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0096】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＳＴＡＴ１の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【0097】

ＳＴＡＴ１の阻害剤として、例として、フルダラビン（ＣＡＳ番号２１６７９－１４－１）（これは、ＳＴＡＴ１活性化阻害剤（これは、正常細胞と癌細胞の両方においてＳＴＡＴ１リン酸化を阻害することによって、ＳＴＡＴ１をダウンレギュレーションする）であるが、他のＳＴＡＴの活性化阻害剤ではない）が引用され得る。これは、種々の血液悪性腫瘍（例えば慢性リンパ性白血病など）を治療するために使用される。

【0098】

また、ニフロキサジド（ＣＡＳ９６５－５２－６、一般に止瀉薬として使用される経口ニトロフラン抗生物質）が引用され得る。

【0099】

また、ＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害剤）タンパク質（Ｌｉｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９８ Ｓｅｐ １；９５（１８）：１０６２６－３１）も使用され得る。

【0100】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＩＦＩ６（インターフェロンアルファ誘導性タンパク質６）の阻害剤に関する。

【0101】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＩＦＩ６の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0102】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＩＦＩ６の阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物に関する。

【0103】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＩＦＩ６の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0104】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療において、それを必要とする患者に使用するためのＩＦＩ６の阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＩＦＩ６阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。

【0105】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＩＦＩ６の阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0106】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＩＦＩ６の阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0107】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＩＦＩ６の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0108】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＩＦＩ６の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【0109】

ＩＦＩ６の阻害剤として、このタンパク質に対する抗体が（種々の企業（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）によって開発および販売されているものとして）使用され得る。

【0110】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＴＡＰ１（抗原プロセシング１関連トランスポーター）阻害剤に関する。

【0111】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＴＡＰ１の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0112】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＴＡＰ１の阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物に関する。

【0113】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＴＡＰ１の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0114】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療において、それを必要とする患者に使用するためのＴＡＰ１の阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＴＡＰ１阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。

【0115】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＴＡＰ１の阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0116】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＴＡＰ１の阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0117】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＴＡＰ１の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0118】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＴＡＰ１の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【0119】

ＴＡＰ１阻害剤として、ウイルスＴＡＰ阻害剤であるＩＣＰ４７（Ｍａｔｓｃｈｕｌｌａら、Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，２９３３（２０１７））が引用され得る。

【0120】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＩＲＦ１の阻害剤（インターフェロン調節因子１）に関する。

【0121】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＩＲＦ１の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0122】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＩＲＦ１の阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物に関する。

【0123】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＩＲＦ１の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0124】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療において、それを必要とする患者に使用するためのＩＲＦ１の阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＩＲＦ１阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。

【0125】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＩＲＦ１の阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0126】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＩＲＦ１の阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0127】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＩＲＦ１の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0128】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＩＲＦ１の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【0129】

ＩＲＦ１阻害戦略として、Ｓｚｅｌａｇら（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６ Ｊｕｌ ２６；７（３０）：４８７８８-４８８１２）に列挙されているもの（例えば、ｓｉＲＮＡ、ミノサイクリン（Ｎｉｋｏｄｅｍｏｖａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００７ Ｍａｙ １８；２８２（２０）：１５２０８－１６）、もしくはＨＳ－Ｃｆ（Ｌｉｕら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｄｅｃ；３１（６）：１１３１－４２）を使用する）、またはＡｎｔｏｃｚｙｋ（Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４ Ｍａｙ ２０１９｜ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１９．０１１７６）に列挙されているものが使用され得る。

【0130】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＦＣγＲ３Ａ（Ｆｃガンマ受容体３Ａ）阻害剤に関する。

【0131】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＦＣγＲ３Ａ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0132】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＦＣγＲ３Ａ阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物に関する。

【0133】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＦＣγＲ３Ａ阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0134】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療において、それを必要とする患者に使用するためのＦＣγＲ３Ａ阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＦＣγＲ３Ａ阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。

【0135】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＦＣγＲ３Ａ阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0136】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＦＣγＲ３Ａ阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0137】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＦＣγＲ３Ａ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0138】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＦＣγＲ３Ａ阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【0139】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される免疫関連有害事象の治療に使用するためのＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤に関する。

【0140】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、 ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0141】

よって、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療または予防における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤と免疫抑制剤を含む組成物に関する。

【0142】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫抑制剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防するための方法にも関する。

【0143】

本発明は、また、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象の治療において、それを必要とする患者に使用するためのＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤にも関し、ここで、前記患者は、ＩＲＦ１阻害剤の投与前にプラスマフェレーシスを受けている。

【0144】

本発明は、また、それを必要とする対象を治療するための方法であって、ここで、前記対照は、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害作用を呈しており、前記対象に対して（前記対象の循環中の免疫チェックポイント阻害剤のレベルを低下させるために）プラスマフェレーシスを行うこと、ならびに前記プラスマフェレーシスの前および後に有効量のＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤を（単独で、または別の免疫抑制剤と共に）投与することを含む、方法にも関する。

【0145】

本発明は、また、対象における、免疫チェックポイント阻害剤による治療によって誘発される有害事象を治療または予防することを意図する薬剤を調製するための、上に開示されているＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤の使用にも関する。この薬剤は、また、上に開示されている免疫抑制剤を含む組合せでもあり得る。

【0146】

よって、本発明は、癌の治療における、同時使用、個別使用または連続的（時間と共に広がる）使用のための、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を含む組成物に関する。

【0147】

本発明は、また、それを必要とする対象に治療有効量のＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤を投与することを含むと共に、前記対象に有効量の免疫チェックポイント阻害剤を同時、個別または連続的（時間と共に広がる）に投与する、対象において癌を治療するための方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0148】

【図1】空間的トランスクリプトーム分析を、筋炎を有するＩＣＩ患者由来の筋バイオプシー（ｎ＝５）および組織学的に正常な筋組織（ｎ＝５；筋炎を有さないＩＣＩ患者または非ＩＣＩ患者由来）に対して行った。教師なしクラスター分析によって、炎症性浸潤を有する領域に対応する２つ（クラスター１および１２）を含む、１３のクラスターが同定された。炎症性クラスター（１および１２）、および炎症性浸潤を有さない２つの代表的なクラスター（０および２）において、ＪＡＫ１／２－ＳＴＡＴ１刺激遺伝子のアップレギュレーションが示された。

【実施例】

【0149】

実施例１
６７歳の男性が、転移性肺腺癌について、第二選択療法としてニボルマブによる治療を受けたが、ニボルマブによる２回の治療の後（治療開始の４週間後）、筋肉痛、複視および両側性下垂を発症した。

【0150】

筋炎は、上昇したクレアチンキナーゼレベルに起因することが疑われ、筋バイオプシーによって確認された。心筋炎は、トロポニン上昇、心室性期外収縮および左室駆出率の低下によって確認されたが、血管造影図上では急性冠動脈症候群の徴候は見られなかった。

【0151】

患者は、糖質コルチコイドによる治療を受け、プラスマフェレーシスで１回の血漿交換を行った。しかしながら、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染が陽性（入院中に検出された）であり、またその時のＣＯＶＩＤ－１９のための糖質コルチコイドの使用が不明であったため、副腎皮質ステロイドを漸減させた。

【0152】

ルキソリチニブを開始（１５ｍｇ、毎日２回）したところ、トロポニンが速やかに低下し、動眼障害が改善した。１５ｍｇ、毎日２回で１か月間ルキソリチニブを継続したところ、筋毒性は完全に消失し、３か月において、腫瘍進行のエビデンスは存在しなかった。

【0153】

免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）関連筋毒性（心筋炎および筋炎）は、希発であるが、潜在的に致死的な免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）である。病理学的には、ＩＣＩ筋毒性は、マクロファージおよびＴリンパ球の筋浸潤によって特徴付けられ、筋壊死のメカニズムは、部分的には、インターフェロンなどの炎症性サイトカインの産生が原因である。

【0154】

ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の経口選択的阻害剤であるルキソリチニブは、筋毒性症状の軽減をもたらし、フォローアップにおいて、腫瘍進展に対する効果はなかった。

【0155】

これは、重篤なＩＣＩ－ｉｒＡＥの治療における、ＪＡＫ阻害剤の役割を示している。

【0156】

さらに１０人の患者を治療した。ここで、ＩＣＩ曝露に関連する筋毒性は、全ての種類の免疫関連有害事象ｉｒＡＥの中で、最も高い致死率を有することに留意されたい。専門家によって現在推奨されている唯一の治療は、第一線の副腎皮質ステロイドであるが、患者は、副腎皮質ステロイドに対して、しばしば無反応性である。最終的に、筋毒性を有する患者において、アバタセプトのポジティブな効果が見られた（ＷＯ２０２０／１６１０４５）ことが想起される。これらのＩＣＩ筋毒性を有する患者（patients with and ICI-myotoxicity）についての生命を脅かす重度の心血管および筋毒性イベントを低減させるために、副腎皮質ステロイドおよびアバタセプトと組み合わせてＪＡＫ阻害剤を使用した。ＪＡＫ阻害剤は、副腎皮質ステロイド用量を低減するためにも使用されたが、これは、副腎皮質ステロイドは（ｉ）ＩＣＩの効力低下、および（ｉｉ）感染性および代謝性合併症のリスク上昇に関係するためである。

【0157】

患者：
ｉｒＡＥを有する１１人のＩＣＩ患者を試験した。患者は、６９．９±１３．２歳であり、多くが男性（７３％）であった。４人の患者は腺癌（結腸：ｎ＝１；肺：ｎ＝２および子宮：ｎ＝１）を有しており、３人の患者は類表皮癌（皮膚：ｎ＝１；中咽頭：ｎ＝１；原発不明：ｎ＝１）を有しており、２人は尿路上皮癌または腎癌を有しており、１人は胸腺腫を有しており、１人はメラノーマを有していた。

【0158】

患者は、抗ＰＤ１／ＰＤＬ－１療法（ＰＤ１：ｎ＝１０；ＰＤＬ１：ｎ＝１）で治療した。ＩＣＩ曝露からｉｒＡＥの発症までの平均期間は、４７．９±４４．１日であり、全ての患者は、心筋炎ならびに／または呼吸筋および末梢筋に関わる筋炎と診断された。６人は、併存性のｉｒＡＥを有しており、そのうち５人は筋無力症様の症状、１人は肝炎、１人は甲状腺炎を有していた。

【0159】

全ての患者は、≧１ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン投与を受けた。１人（上述の６７歳の患者）を除く全員は、アバタセプトと組み合わせてＪＡＫ阻害剤の投与を受けた。最初の患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２についても陽性であったためアバタセプトの投与を受けなかったが、上述のように良好に進展した。アバタセプトの用量および注射の回数は、体重および臨床的応答に基づくものであった。

【0160】

治療：
ルキソリニチニブ（Ruxolinitinib）（ＪＡＫ１／２阻害剤）をＪＡＫ阻害剤として使用した。ルキソリチニブの薬量は、ヘモグロビンレベルおよびＩＣＩ筋毒性の進展経過に応じて１０～３０ｍｇ／日であった。ＪＡＫ阻害剤の治療期間は、患者のアウトカムおよび血液学的耐容性に応じて１２～３１日間の範囲であった。

【0161】

患者のアウトカム：
最初の３か月のフォローアップの間、１１人の患者の中に、ｉｒＡＥ関連死は記録されなかった（３人の死亡が記録されたが、ｉｒＡＥに関連するものではなかった（出血性ｃｈｏｃ：ｎ＝１；ＣＯＶＩＤ１９：ｎ＝２）。全ての併存するｉｒＡＥは、良好に進展した。

【0162】

実施例２
ＩＣＩ誘発性筋炎に関連する病理学的メカニズムを、正常組織または他の特発性炎症性ミオパチー（傍腫瘍性皮膚筋炎、免疫介在性壊死性ミオパチー、封入体筋炎）と比較して同定するために、筋組織のＲＮＡシークエンシングを行った。合計で３０のサンプル（６人の患者のグループが５つ）を、教師なし分析、特異的発現遺伝子の分析、およびパスウェイ解析を用いて分析した。

【0163】

ＩＣＩ誘発性筋炎は、両方の対照および他の種類の筋炎を有する患者とは異なる、ユニークなサブグループに集中していた。これらの結果は、ＩＣＩ誘発性筋炎の病理機序（遺伝子発現）が特異的であることを示している。

【0164】

ＩＣＩ誘発性筋炎は、健常対象と比較して特異的に発現している６０００を超える遺伝子のクラスターを示していた。遺伝子セットエンリッチメント分析（ＧＳＥＡ）を、アップレギュレーションされている遺伝子およびダウンレギュレーションされている遺伝子に関して行った。上位１０個の同定された経路において、インターフェロンγ媒介シグナル伝達経路およびＩ型インターフェロンシグナル伝達経路が見出され、これは、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の重要性を示している。

【0165】

より詳細には、ｉｒＡＥが対応する特発性の有害事象に対して示す臨床的類似性は限られているにもかかわらず、ＩＣＩは、ユニークな病理機序を誘導する。特発性筋炎（ＤＭ：皮膚筋炎；ＩＢＭ：封入体筋炎；ＩＭＮＭ：免疫介在性壊死性ミオパチーおよびＨＤ：健常ドナー）およびＩＣＩ誘発性筋炎を有する患者由来の筋組織のバルクトランスクリプトーム分析を行った。

【0166】

教師なしクラスター分析によって、ｉｒＡＥは、ＣＤ８＋Ｔ細胞に関係する特発性の自己免疫疾患とは異なるユニークなクラスターを示すことが実証され、これは、伝統的な治療手段が、必ずしもｉｒＡＥにあてはまり得るものではないことを示す。よって、ｉｒＡＥは、対応する特発性の自己免疫有害事象とは異なる、ユニークな状態である。

【0167】

ｉｒＡＥの特異的な病理機序を明らかにするために、まず、ＩＣＩ筋炎を有する患者（ｎ＝１０）およびＩＣＩ対照の患者（ｎ＝１０）において、末梢血単核球ＦＡＣＳ分析を行った。

【0168】

ＩＣＩ筋炎において、活性化した表現型を有するＣＤ８＋Ｔ細胞集団の減少が見られ、筋肉ホーミングが示唆された。実際に、ＩＣＩ筋炎（ｎ＝５）の筋肉の空間的トランスクリプトーム分析によって、対象の筋肉（ｎ＝５；正常な組織学的筋肉）と比較して、ＣＤ８＋Ｔ細胞の富化が示された（１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（登録商標））。細胞デコンボリューション解析（炎症性クラスターにおけるｘＣｅｌｌシグネチャー解析）によって、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞傷害活性を有する活性化した表現型（グランザイムおよびパーフォリン）を示すことが実証された。

【0169】

免疫パスウェイ解析（ＩＰＡ、Ｉｎｇｅｎｕｔｙ（登録商標））によって、ＪＡＫ１／２－ＳＴＡＴ１刺激遺伝子のアップレギュレーションによるインターフェロン（ＩＦＮ）－γシグナル伝達の活性化が裏付けられた。

【0170】

特に、ＳＴＡＴ１、ＩＦＩ６、ＴＡＰ１、ＩＲＦ１、ＦＣγＲ３Ａは、ＩＣＩ患者における筋肉の炎症がある領域で、炎症がない領域と比較して（ＩＣＩ患者と対照）大幅にアップレギュレーションされていたが、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ６もまた、少し小幅ではあるが、アップレギュレーションされていた［図１］。よって、ＪＡＫ１／２経路の下流の遺伝子は、炎症性クラスターにおいてアップレギュレーションされ、非炎症性クラスターにおいてはアップレギュレーションされない（０および２）。

【0171】

ＪＡＫは中程度にアップレギュレーションされることが認められ得るが、これは、ＪＡＫはリン酸化された際に活性化されるだけであるという事実に基づくと考えられている。

【0172】

よって、ｉｒＡＥは、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に関与する、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって引き起こされる状態である。

【0173】

ＣＤ８＋Ｔ細胞に加えて、ＩＣＩ－筋炎患者の筋肉内に高密度の単球／マクロファージが見出された。空間的トランスクリプトーム分析によって、マクロファージは、ＩＦＮ－γを産生するＴｈ１リンパ球に応答して、炎症誘発性表現型（ファゴサイトーシスおよび炎症性サイトカイン産生：Ｍ１極性化）を示すことが示された。

【0174】

ＩＦＮγ－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、ＣＸＣＬ－９ケモカインおよびＣＸＣＬ－１０ケモカインの産生において、決定的な役割を果たし、これは、ＩＣＩ筋炎中で（炎症性クラスター中で）大幅にアップレギュレーションされることが見出された。ＣＸＣＬ－９／１０は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の動員のために決定的に重要である。

【0175】

合わせると、これらのデータによって、筋肉内の細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在、およびＩＦＮγ－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の強い活性化が示された。筋肉の損傷およびＩＦＮγ－Ｔｈ１環境によって、マクロファージのＭ１極性化が引き起こされる。Ｍ１マクロファージにおけるＩＦＮγ－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ活性化は、ＣＸＣＬ９／１０ケモカインによって、ＣＤ８＋Ｔ細胞の動員をもたらす。

【図1】

【国際調査報告】