(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-28
(54)【発明の名称】リンパ腫のための診断及び治療方法
(51)【国際特許分類】
C07K 16/28 20060101AFI20230821BHJP
C12Q 1/06 20060101ALI20230821BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20230821BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230821BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230821BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230821BHJP
A61K 31/64 20060101ALI20230821BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20230821BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20230821BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230821BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20230821BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230821BHJP
【ＦＩ】
C07K16/28
C12Q1/06 ZNA
C12Q1/6869 Z
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/64
A61K31/704
A61K31/475
A61K31/573
C12P21/08
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023507332
(86)(22)【出願日】2021-08-03
(85)【翻訳文提出日】2023-03-31
(86)【国際出願番号】 US2021044404
(87)【国際公開番号】W WO2022031749
(87)【国際公開日】2022-02-10
(31)【優先権主張番号】63/060,598
(32)【優先日】2020-08-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ポールソン， ジョセフ ナサニエル
(72)【発明者】
【氏名】チャッツィ， エカテリーニ
【テーマコード（参考）】
4B063
4B064
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA05
4B063QA13
4B063QQ02
4B063QQ08
4B063QQ53
4B063QS10
4B063QS14
4B063QS39
4B064AG27
4B064CA10
4B064CA19
4B064CC24
4B064DA05
4C085AA14
4C085BB01
4C085CC23
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB21
4C086DA10
4C086DA21
4C086EA10
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様若しくは活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性若しくは脾臓辺縁帯リンパ腫））の治療のための診断方法、治療方法及び組成物を提供する。本発明は、マクロファージバイオマーカー及びＴｈ２バイオマーカーが、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の治療有効性を同定、診断又は予測する方法において有用であるという発見に少なくとも部分的に基づく。
【選択図】図９
【選択図】図９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法。
【請求項2】
リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法。
【請求項3】
患者が、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーを試料中に有し、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、（ａ）患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することであって、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定すること、及び
（ｂ）工程（ａ）で測定されたマクロファージバイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与すること
を含む、方法。
【請求項5】
リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えると決定されている、方法。
【請求項6】
リンパ腫を有し、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法。
【請求項7】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項17】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
マクロファージの量が、約０％～約３０．７％の間である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
利益が、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
利益が、全生存（ＯＳ）の増加である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成することを更に含む、請求項４～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
マクロファージバイオマーカーが、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットが、（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項26】
マクロファージバイオマーカーが、遺伝子発現値である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
遺伝子発現値が、遺伝子発現値の中央値である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
遺伝子発現値が、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項29】
遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
からなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
遺伝子シグネチャマトリックスが、Ｍ１マクロファージの数を決定するために使用される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
マクロファージバイオマーカーが、Ｍ１マクロファージの量である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
Ｍ１マクロファージの量が、直接的又は間接的に測定される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
Ｍ１マクロファージの量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
Ｍ１マクロファージの量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
Ｍ１マクロファージの量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、請求項３７に記載の方法。
【請求項40】
患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項44】
ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
試料が、組織試料である、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はそれらの組み合わせを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
腫瘍組織試料が、生検材料である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項50】
試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
Ｂ細胞リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項５２又は５３に記載の方法。
【請求項55】
リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬの胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）起源細胞サブグループ又は活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）起源細胞サブグループである、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
抗ＣＤ２０抗体が、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項５９に記載の方法。
【請求項65】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む、請求項３～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである、請求項６９又は７０に記載の方法。
【請求項72】
化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである、請求項６９又は７０に記載の方法。
【請求項73】
患者が、リンパ腫について以前に治療されたことがない、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
患者が、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
リンパ腫の治療のための医薬品の製造における、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療するための、抗ＣＤ２０抗体の使用。
【請求項76】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項７５に記載の使用。
【請求項77】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項７５又は７６に記載の使用。
【請求項78】
基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である、請求項７７に記載の使用。
【請求項79】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項７７に記載の使用。
【請求項80】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項７７に記載の使用。
【請求項81】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項７７に記載の使用。
【請求項82】
基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、請求項７７～８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項83】
リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、請求項８２に記載の使用。
【請求項84】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項８３に記載の使用。
【請求項85】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、請求項８３又は８４に記載の使用。
【請求項86】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である、請求項７５～８５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項87】
マクロファージの量が、約０％～約３０．７％の間である、請求項８６に記載の使用。
【請求項88】
治療が、ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成する、請求項７５に記載の使用。
【請求項89】
マクロファージバイオマーカーが、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項90】
各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である、請求項８９に記載の使用。
【請求項91】
各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である、請求項９０に記載の使用。
【請求項92】
１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットが、（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、請求項９０又は９１に記載の使用。
【請求項93】
マクロファージバイオマーカーが、遺伝子発現値である、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項94】
遺伝子発現値が、遺伝子発現値の中央値である、請求項９３に記載の使用。
【請求項95】
遺伝子発現値が、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される、請求項９３又は９４に記載の使用。
【請求項96】
遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、請求項９５に記載の使用。
【請求項97】
遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
からなる、請求項９６に記載の使用。
【請求項98】
遺伝子シグネチャマトリックスが、Ｍ１マクロファージの数を決定するために使用される、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項99】
マクロファージバイオマーカーが、Ｍ１マクロファージの量である、請求項７５～９８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項100】
Ｍ１マクロファージの量が、直接的又は間接的に測定される、請求項９９に記載の使用。
【請求項101】
Ｍ１マクロファージの量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、請求項１００に記載の使用。
【請求項102】
Ｍ１マクロファージの量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、請求項１００に記載の使用。
【請求項103】
核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、請求項１０２に記載の使用。
【請求項104】
Ｍ１マクロファージの量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、請求項１０３に記載の使用。
【請求項105】
マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、請求項１０４に記載の使用。
【請求項106】
デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、請求項１０４に記載の使用。
【請求項107】
患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項108】
患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、請求項１０７に記載の使用。
【請求項109】
核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、請求項１０８に記載の使用。
【請求項110】
核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項１０８又は１０９に記載の使用。
【請求項111】
ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、請求項１１０に記載の使用。
【請求項112】
試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、請求項７５～１１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項113】
試料が、組織試料である、請求項１１２に記載の使用。
【請求項114】
組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項１１３に記載の使用。
【請求項115】
腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１１４に記載の使用。
【請求項116】
腫瘍組織試料が、生検材料である、請求項１１４又は１１５に記載の使用。
【請求項117】
試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、請求項１１２～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項118】
リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、請求項７５～１１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項119】
リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項７５～１１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項120】
Ｂ細胞リンパ腫が、ＮＨＬである、請求項１１８又は１１９に記載の使用。
【請求項121】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである、請求項７５～１２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項122】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、請求項１２１に記載の使用。
【請求項123】
ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである、請求項１２２に記載の使用。
【請求項124】
リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、請求項７５～１２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項125】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項７５～１２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項126】
抗ＣＤ２０抗体が、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１２５に記載の使用。
【請求項127】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項１２６に記載の使用。
【請求項128】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１２７に記載の使用。
【請求項129】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項１２８に記載の使用。
【請求項130】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１２５に記載の使用。
【請求項131】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項１３０に記載の使用。
【請求項132】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１３１に記載の使用。
【請求項133】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項１３２に記載の使用。
【請求項134】
医薬が、有効量の追加の治療剤と組み合わせて患者に投与される、請求項７５～１３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項135】
追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、請求項１３４に記載の使用。
【請求項136】
追加の治療剤が化学療法剤である、請求項１３５に記載の使用。
【請求項137】
化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである、請求項１３５又は１３６に記載の使用。
【請求項138】
化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである、請求項１３５又は１３６に記載の使用。
【請求項139】
患者が、リンパ腫について以前に治療されたことがない、請求項７５～１３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項140】
患者が、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない、請求項７５～１３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項141】
リンパ腫を有し、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者の治療における使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項142】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項143】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４１又は１４２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項144】
基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である、請求項１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項145】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項146】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項147】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項148】
基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、請求項１４３～１４７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項149】
リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、請求項１４８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項150】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、請求項１４９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項151】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、請求項１４９又は１５０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項152】
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である、請求項１４１～１５１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤ２０抗体。
【請求項153】
マクロファージの量が、約０％～約３０．７％の間である、請求項１５２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項154】
治療が、ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成する、請求項１４１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項155】
マクロファージバイオマーカーが、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である、請求項１４１～１５４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項156】
各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である、請求項１５５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項157】
各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である、請求項１５６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項158】
１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットが、（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、請求項１５６又は１５７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項159】
マクロファージバイオマーカーが、遺伝子発現値である、請求項１４１～１５４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項160】
遺伝子発現値が、遺伝子発現値の中央値である、請求項１５９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項161】
遺伝子発現値が、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される、請求項１５９又は１６０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項162】
遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、請求項１６１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項163】
遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
からなる、請求項１６２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項164】
遺伝子シグネチャマトリックスが、Ｍ１マクロファージの数を決定するために使用される、請求項１６１～１６３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項165】
マクロファージバイオマーカーが、Ｍ１マクロファージの量である、請求項１４１～１６４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項166】
Ｍ１マクロファージの量が、直接的又は間接的に測定される、請求項１６５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項167】
Ｍ１マクロファージの量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、請求項１６６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項168】
Ｍ１マクロファージの量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、請求項１６６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項169】
核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、請求項１６８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項170】
Ｍ１マクロファージの量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、請求項１６９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項171】
マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、請求項１７０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項172】
デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、請求項１７０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項173】
患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、請求項１４１～１５４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項174】
患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、請求項１７３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項175】
核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、請求項１７４に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項176】
核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項１７４又は１７５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項177】
ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、請求項１７６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項178】
試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、請求項１４１～１７７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項179】
試料が、組織試料である、請求項１７８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項180】
組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項１７９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項181】
腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１８０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項182】
腫瘍組織試料が、生検材料である、請求項１８０又は１８１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項183】
試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、請求項１７８～１８２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項184】
リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、請求項１４１～１８３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項185】
リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１４１～１８４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項186】
Ｂ細胞リンパ腫が、ＮＨＬである、請求項１８４又は１８５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項187】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである、請求項１４１～１８６のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項188】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、請求項１８７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項189】
ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである、請求項１８８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項190】
リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、請求項１４１～１８９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項191】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１４１～１９０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項192】
抗ＣＤ２０抗体が、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１９１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項193】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項１９２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項194】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１９３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項195】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項１９４に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項196】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項１９１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項197】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項１９６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項198】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１９７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項199】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１９８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項200】
治療が、有効量の追加の治療剤の使用を更に含む、請求項１４１～１９９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項201】
追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、請求項２００に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項202】
追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項２０１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項203】
化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである、請求項２０１又は２０２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項204】
化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである、請求項２０１又は２０２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項205】
患者が、リンパ腫について以前に治療されたことがない、請求項１４１～２０４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項206】
患者が、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない、請求項１４１～２０５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【請求項207】
リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法。
【請求項208】
リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法。
【請求項209】
患者が、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーを試料中に有し、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを更に含む、請求項２０７又は２０８に記載の方法。
【請求項210】
リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、（ａ）患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することであって、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定すること、及び
（ｂ）工程（ａ）で測定されたＴｈ２バイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与すること
を含む、方法。
【請求項211】
リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えると決定されている、方法。
【請求項212】
リンパ腫を有し、患者からの試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法。
【請求項213】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、請求項２０７～２１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項214】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、請求項２０７～２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項215】
基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である、請求項２１４に記載の方法。
【請求項216】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、請求項２１４に記載の方法。
【請求項217】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、請求項２１４に記載の方法。
【請求項218】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、請求項２１４に記載の方法。
【請求項219】
基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、請求項２１４～２１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項220】
リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、請求項２１９に記載の方法。
【請求項221】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、請求項２２０に記載の方法。
【請求項222】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、請求項２２０又は２２１に記載の方法。
【請求項223】
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるＴｈ２細胞の量である、請求項２０７～２２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項224】
利益が、ＰＦＳの延長である、請求項２０７～２０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項225】
利益が、ＯＳの増加である、請求項２０７～２０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項226】
ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成することを更に含む、請求項２１０～２１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項227】
Ｔｈ２バイオマーカーがＴｈ２細胞の量である、請求項２０７～２２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項228】
Ｔｈ２細胞の量が、直接的又は間接的に測定される、請求項２２７に記載の方法。
【請求項229】
Ｔｈ２細胞の量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、請求項２２８に記載の方法。
【請求項230】
Ｔｈ２細胞の量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、請求項２２８に記載の方法。
【請求項231】
核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、請求項２３０に記載の方法。
【請求項232】
Ｔｈ２細胞の量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、請求項２３１に記載の方法。
【請求項233】
マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、請求項２３２に記載の方法。
【請求項234】
デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、請求項２３２に記載の方法。
【請求項235】
患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、請求項２０７～２２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項236】
患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、請求項２３５に記載の方法。
【請求項237】
核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、請求項２３６に記載の方法。
【請求項238】
核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項２３６又は２３７に記載の方法。
【請求項239】
ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、請求項２３８に記載の方法。
【請求項240】
試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、請求項２０７～２３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項241】
試料が、組織試料である、請求項２４０に記載の方法。
【請求項242】
組織試料が、腫瘍組織試料である、請求項２４１に記載の方法。
【請求項243】
腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２４２に記載の方法。
【請求項244】
腫瘍組織試料が、生検材料である、請求項２４２又は２４３に記載の方法。
【請求項245】
試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、請求項２４０～２４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項246】
リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、請求項２０７～２４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項247】
リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２０７～２４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項248】
Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２４７に記載の方法。
【請求項249】
Ｂ細胞リンパ腫が、ＮＨＬである、請求項２４７又は２４８に記載の方法。
【請求項250】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである、請求項２０７～２４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項251】
リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、請求項２５０に記載の方法。
【請求項252】
ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである、請求項２５１に記載の方法。
【請求項253】
リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、請求項２０７～２５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項254】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項２０７～２５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項255】
抗ＣＤ２０抗体がＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項２５４に記載の方法。
【請求項256】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項２５５に記載の方法。
【請求項257】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２５６に記載の方法。
【請求項258】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項２５７に記載の方法。
【請求項259】
抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、請求項２５４に記載の方法。
【請求項260】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、請求項２５９に記載の方法。
【請求項261】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２６０に記載の方法。
【請求項262】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項２６１に記載の方法。
【請求項263】
有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む、請求項２０９～２６２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年８月３日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４＿２１２ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿０８＿０３＿２１＿ＳＴ２５であり、サイズは１５，６７２バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２１年８月３日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４＿２１２ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿０８＿０３＿２１＿ＳＴ２５であり、サイズは１５，６７２バイトである。
【0002】
発明の分野
本発明は、抗ＣＤ２０抗体を使用してリンパ腫を治療するための診断方法及び治療方法に関する。関連アッセイ及びキットも提供される。
本発明は、抗ＣＤ２０抗体を使用してリンパ腫を治療するための診断方法及び治療方法に関する。関連アッセイ及びキットも提供される。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
米国では、リンパ腫は約２０，０００人の死亡を引き起こし、２０２０年には約８５，０００人の新規癌症例を占めると予測されている。リンパ腫の治療において著しい進歩があったが、５年生存率はわずか約７３％である。
米国では、リンパ腫は約２０，０００人の死亡を引き起こし、２０２０年には約８５，０００人の新規癌症例を占めると予測されている。リンパ腫の治療において著しい進歩があったが、５年生存率はわずか約７３％である。
【0004】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、最も一般的な種類の侵襲性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。Ｉ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）の組み合わせを用いた免疫化学療法は、進行期疾患を呈する以前に治療されていない患者に対する標準治療処置である。ＤＬＢＣＬの第一選択治療は潜在的に治癒的であるが、多くの患者は応答しないか、又は最終的に再発する。
【0005】
したがって、ＤＬＢＣＬ患者の治療のための改善された診断方法及び治療方法に対する満たされていない必要性がある。
【発明の概要】
【0006】
発明の概要
本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、ＩＩ型（例えば、オビヌツズマブ）又はＩ型（例えば、リツキシマブ）抗ＣＤ２０抗体）による治療のための診断方法、治療方法及び組成物で治療することの治療有効性を同定、診断又は予測する方法におけるマクロファージバイオマーカー又はＴｈ２バイオマーカーの使用に関する。
本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、ＩＩ型（例えば、オビヌツズマブ）又はＩ型（例えば、リツキシマブ）抗ＣＤ２０抗体）による治療のための診断方法、治療方法及び組成物で治療することの治療有効性を同定、診断又は予測する方法におけるマクロファージバイオマーカー又はＴｈ２バイオマーカーの使用に関する。
【0007】
第１の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法を特徴とする。
【0008】
第２の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法を特徴とする。
【0009】
第１又は第２の態様の幾つかの実施形態では、患者は、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーを試料中に有し、方法は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを更に含む。
【0010】
第３の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、該方法は、（ａ）患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することであって、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定すること、及び（ｂ）工程（ａ）で測定されたマクロファージバイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む。
【0011】
第４の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えると決定されている、方法を特徴とする。
【0012】
第５の態様では、本発明は、リンパ腫を有し、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0013】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0014】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団はリンパ腫を有する患者の集団である。いくつかの実施形態では、リンパ腫を有する患者の集団は、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する。
【0015】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である。いくつかの実施形態では、マクロファージの量は、約０％～約３０．７％の間である。
【0016】
第１又は第２の態様のいくつかの実施形態では、利益は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長である。
【0017】
第１又は第２の態様のいくつかの実施形態では、利益は全生存（ＯＳ）の増加である。
【0018】
第３、第４、及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成することを更に含む。
【0019】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットは、（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６である。
【0020】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上のマクロファージ遺伝子シグネチャセットのマクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のマクロファージ遺伝子シグネチャセットは、表２のマクロファージ遺伝子シグネチャセットのいずれかである。
【0021】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは遺伝子発現値である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現値は、遺伝子発現値の中央値である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現値は、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスは、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又はＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスは、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１からなる。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して、マクロファージの数を決定する。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して、Ｍ１マクロファージの数を決定する。
【0022】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーはＭ１マクロファージの量である。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、直接的又は間接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを用いて測定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子アプローチはｘＣｅｌｌを使用する。いくつかの実施形態では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する。
【0023】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーは、核酸又はタンパク質を使用して測定される。いくつかの実施形態では、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーは、核酸発現レベルを使用して決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせにより決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される。
【0024】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、試料は、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は生検材料である。いくつかの実施形態では、試料は、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。
【0025】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫である。
【0026】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬの胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）起源細胞サブグループ又は活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）起源細胞サブグループである。第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫である。第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0027】
第３、第４、及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである。
【0028】
第１、第２、第３、第４、及び第５の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、患者はリンパ腫について以前に治療されたことがない。
【0029】
第１、第２、第３、第４及び第５の態様のいずれかのいくつかもの実施形態では、患者には抗ＣＤ２０抗体が以前に投与されたことがない。
【0030】
第６の態様では、本発明は、リンパ腫の治療のための医薬品の製造における、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療するための、抗ＣＤ２０抗体の使用を特徴とする。
【0031】
第６の態様のいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0032】
第６の態様のいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団はリンパ腫を有する患者の集団である。いくつかの実施形態では、リンパ腫を有する患者の集団は、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する。いくつかの実施形態では、マクロファージの量は、約０％～約３０．７％の間である。
【0033】
第６の態様のいくつかの実施形態では、治療はＰＦＳ又はＯＳの改善を達成する。
【0034】
第６の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットは、（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６である。
【0035】
第６の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上のマクロファージ遺伝子シグネチャセットのマクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のマクロファージ遺伝子シグネチャセットは、表２のマクロファージ遺伝子シグネチャセットのいずれかである。
【0036】
第６の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは遺伝子発現値である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現値は、遺伝子発現値の中央値である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現値は、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスは、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又はＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスは、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１からなる。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して、マクロファージの数を決定する。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して、Ｍ１マクロファージの数を決定する。
【0037】
第６の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、Ｍ１マクロファージの量である。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、直接的又は間接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを用いて測定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子アプローチはｘＣｅｌｌを使用する。いくつかの実施形態では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する。
【0038】
第６の態様のいくつかの実施形態では、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーは、核酸又はタンパク質を使用して測定される。いくつかの実施形態では、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーは、核酸発現レベルを使用して決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせにより決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される。
【0039】
第６の態様のいくつかの実施形態では、試料は、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は生検材料である。いくつかの実施形態では、試料は、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。
【0040】
第６の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫である。
【0041】
第６の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫はＮＨＬである。
【0042】
第６の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫は、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである。
【0043】
第６の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫である。
【0044】
第６の態様のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩ型抗ＣＤ２０抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲ、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0045】
第６の態様のいくつかの実施形態では、医薬は、有効量の追加の治療剤と組み合わせて患者に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである。
【0046】
第６の態様のいくつかの実施形態では、患者は、リンパ腫について以前に治療されたことがない。
【0047】
第６の態様のいくつかの実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない。
【0048】
第７の態様では、本発明は、リンパ腫を有し、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者の治療における使用のための抗ＣＤ２０抗体を特徴とする。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0049】
第７の態様のいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団はリンパ腫を有する患者の集団である。いくつかの実施形態では、リンパ腫を有する患者の集団は、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する。
【0050】
第７の態様のいくつかの実施形態では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である。いくつかの実施形態では、マクロファージの量は、約０％～約３０．７％の間である。
【0051】
第７の態様のいくつかの実施形態では、治療はＰＦＳ又はＯＳの改善を達成する。
【0052】
第７の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットは、（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６である。
【0053】
第７の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上のマクロファージ遺伝子シグネチャセットのマクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアは、マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のマクロファージ遺伝子シグネチャセットは、表２のマクロファージ遺伝子シグネチャセットのいずれかである。
【0054】
第７の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは遺伝子発現値である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現値は、遺伝子発現値の中央値である。いくつかの実施形態では、遺伝子発現値は、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスは、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又はＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスは、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１からなる。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して、マクロファージの数を決定する。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して、Ｍ１マクロファージの数を決定する。
【0055】
第７の態様のいくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、Ｍ１マクロファージの量である。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、直接的又は間接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される。いくつかの実施形態では、Ｍ１マクロファージの量は、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを用いて測定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子アプローチはｘＣｅｌｌを使用する。いくつかの実施形態では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する。
【0056】
第７の態様のいくつかの実施形態では、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーは、核酸又はタンパク質を使用して測定される。いくつかの実施形態では、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーは、核酸発現レベルを使用して決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせにより決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される。
【0057】
第７の態様のいくつかの実施形態では、試料は、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は生検材料である。いくつかの実施形態では、試料は、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。
【0058】
第７の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫である。
【0059】
第７の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫はＮＨＬである。
【0060】
第７の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫は、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである。
【0061】
第７の態様のいくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫である。
【0062】
第７の態様のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩ型抗ＣＤ２０抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0063】
第７の態様のいくつかの実施形態では、治療は、有効量の追加の治療剤の使用を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである。
【0064】
第７の態様のいくつかの実施形態では、患者は、リンパ腫について以前に治療されたことがない。
【0065】
第７の態様のいくつかの実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない。
【0066】
第８の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法を特徴とする。
【0067】
第９の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法を特徴とする。
【0068】
第８又は第９の態様のいくつかの実施形態では、患者は、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーを試料中に有し、方法は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを更に含む。
【0069】
第１０の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することであって、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定すること、及び（ｂ）工程（ａ）で測定されたＴｈ２バイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法を特区長とする。
【0070】
第１１の態様では、本発明は、リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えると決定されている、方法を特徴とする。
【0071】
第１２の態様では、本発明は、リンパ腫を有し、患者からの試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0072】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。
【0073】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の２５パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の５０パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準集団の７５パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準集団はリンパ腫を有する患者の集団である。いくつかの実施形態では、リンパ腫を有する患者の集団は、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。いくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する。
【0074】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、遺伝子発現によって測定されるＴｈ２細胞の量である。
【0075】
第８又は第９の態様のいくつかの実施形態では、利点はＰＦＳの延長である。
【0076】
第８又は第９の態様のいくつかの実施形態では、利益はＯＳの増加である。
【0077】
第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成することを含む。
【0078】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーは、１つ以上のＴｈ２遺伝子シグネチャセットのＴｈ２遺伝子シグネチャセットスコアの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｔｈ２遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｔｈ２遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、各Ｔｈ２遺伝子シグネチャセットスコアは、Ｔｈ２遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＴｈ２遺伝子シグネチャセットは、表５のＴｈ２遺伝子シグネチャセットのいずれかである。
【0079】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＴｈ２細胞の量である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２細胞の量は、直接的又は間接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２細胞の量は、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２細胞の量は、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される。いくつかの実施形態では、核酸は、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２細胞の量は、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを用いて測定される。いくつかの実施形態では、マーカー遺伝子アプローチはｘＣｅｌｌを使用する。いくつかの実施形態では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する。
【0080】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーは、核酸又はタンパク質を使用して測定される。いくつかの実施形態では、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーは、核酸発現レベルを使用して決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせにより決定される。いくつかの実施形態では、核酸発現レベルは、ｍＲＮＡ発現レベルである。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される。
【0081】
第８、第９、第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、試料は、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍組織試料は生検材料である。いくつかの実施形態では、試料は、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。
【0082】
第８、第９、第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫である。
【0083】
第８、第９、第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫はＮＨＬである。
【0084】
第８、第９、第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫は、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ、又はＭＺＬである。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである。
【0085】
第８、第９、第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫である。
【0086】
第８、第９、第１０、第１１及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態ではて、抗ＣＤ２０抗体は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はＩ型抗ＣＤ２０抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲ：（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0087】
第１０、第１１、及び第１２の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む。
【図面の簡単な説明】
【0088】
【図1】図１は、第一選択（１Ｌ）ＤＬＢＣＬ患者におけるグローバル非盲検無作為化第ＩＩＩ相臨床試験（ＮＣＴ０１２８７７４１）の研究計画を示す概略図である。Ｇ－ＣＨＯＰは、オビヌツズマブ（Ｇ）＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）であり、Ｒ－ＣＨＯＰは、リツキシマブ（Ｒ）＋ＣＨＯＰである。
【図2】図２は、マーカー遺伝子由来マクロファージバイオマーカーの二分された患者サブグループにおける改善された生存を示す一対のグラフである。治験責任医師の無増悪生存期間（ＰＦＳ）（左）及び全生存期間（ＯＳ）（右）カプラン・マイヤー曲線を、ｘＣｅｌｌを活用した推定高／低Ｍ１マクロファージシグネチャ試料について示す。黒色は高Ｍ１群を示し、灰色は低い。
【図3】図３は、マーカー遺伝子由来（ｘＣｅｌｌ）及びデコンボリューション由来（Ｑｕａｎｔｉｓｅｑ）バイオマーカーの二分された患者サブグループにおけるハザード比を示す表である。バイオマーカー細胞亜集団には、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、肥満細胞及びメモリーＢ細胞が含まれる。単変量及び多変量フォレストプロットは、ハザード比及び９５％信頼区間を含むマクロファージの高／低群について示される。左列は、治験責任医師が評価したＰＦＳに関する関連する統計値である。右列は、ＯＳに関する関連する統計である。
【図5】図５は、ｑｕａｎＴＩｓｅｑによって推定された患者試料に存在するＭ１マクロファージ組成を示すグラフである。各バーは、範囲（ｘ軸）内のＭ１マクロファージ組成を有する患者試料の数（ｙ軸）を表す。破線は、Ｍ１マクロファージ組成物の中央値（０．０３３４６）を示す。
【図6】図６は、Ｒ／Ｇ－ＣＨＯＰで治療された患者からの６０４個のｄｅ ｎｏｖｏ ＤＬＢＣＬ生検でｑｕａｎＴＩｓｅｑによって生成された免疫デコンボリューションスコア（カラムでスケーリング）を示すヒートマップである。
【発明を実施するための形態】
【0089】
発明の詳細な説明
Ｉ．一般的技術
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙのシリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される広く利用されている方法論等の従来の方法論を使用して当業者によって一般的に用いられる。
Ｉ．一般的技術
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙのシリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される広く利用されている方法論等の従来の方法論を使用して当業者によって一般的に用いられる。
【0090】
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態の「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、特に指示されない限り、複数のものを含む。
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態の「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、特に指示されない限り、複数のものを含む。
【0091】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（且つ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。いくつかの実施形態では、「約」は、当業者によって理解されるように、±１５％、±１０％、±５％、又は±１％を指し得る。
【0092】
本明細書で互換的に使用される、バイオマーカーの「量」、「レベル」、又は「発現レベル」は、生物学的試料（例えば、血液試料又は生検材料）において検出可能なレベルである。「発現」とは、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又は更にポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片も、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、又は例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、当業者に知られており、本明細書にも開示される方法によって測定され得る。バイオマーカーの発現レベル又は量を、特定の治療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の投薬サイクルを含む治療法）に応答するか又はそれから利益を得る可能性があるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する対象を同定／特徴付けるために使用することができる。
【0093】
試料（例えば、血液試料又は生検材料）における本明細書に記載の様々なバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で知られ、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、フローサイトメトリー、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、大規模並列ＤＮＡ配列決定（例えば、次世代配列決定）、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等の、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、マイクロアレイ解析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連鎖解析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれか１つを含むが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。
【0094】
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に遮断、阻害、又は中和する任意の分子を含む。適切なアンタゴニスト分子としては、具体的には、アンタゴニスト抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）、天然ポリペプチドの断片又はアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子等が挙げられる。ポリペプチドのアンタゴニストを同定するための方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。
【0095】
「Ｉ型」及び「ＩＩ型」抗ＣＤ２０抗体の意味は当技術分野で周知である。一般に、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体は、リンパ腫細胞を根絶する際のそれらの作用機序に基づいて２つの異なるカテゴリーに分類される。「タイプＩ」抗ＣＤ２０抗体は主に補体を利用して標的細胞を死滅させるが、「ＩＩ型」抗ＣＤ２０抗体は主にアポトーシスという異なる機序によって作用する。リツキシマブ（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７３６，１３７号）及び１Ｆ５はＩ型抗ＣＤ２０抗体の例であり、オビヌツズマブ（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０４４８５９号及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号を参照）及びＢ１はＩＩ型抗体の例である。例えば、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｒａｇｇ（Ｂｌｏｏｄ １０３（７），２００４，２７３８－２７４３）；Ｔｅｅｌｉｎｇ（Ｂｌｏｏｄ １０４（６），２００４，１７９３－１８００）；欧州特許第２３８０９１０号、及び国際公開第２００５／０４４８５９号を参照。
【0096】
本明細書で使用される場合、「投与する」は、化合物（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ））又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む医薬組成物）の投与量を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に用いられる化合物及び／又は組成物は、例えば、静脈内（例えば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、又は脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。
【0097】
本明細書における治療剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ））の「固定」又は「フラット」用量は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、この固定用量又は一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。
【0098】
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」という用語は、臨床的病変の経過中に治療される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の遅延又は低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、癌性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、癌（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））と関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合に、個体の「治療」に成功したことになる。
【0099】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」又は「と併せて」とは、ある治療様式を、別の治療様式と共に投与することを意味する。したがって、「組み合わせて」又は「と併せて」とは、個体への１つの治療様式の施行前、施行中、又は施行後の別の治療様式の施行を指す。同時投与は、同時であっても連続的であってもよく、好ましくは、両方又は全ての活性剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間が存在する。当該抗体及び当該更なる薬剤（複数可）は、同時に又は連続的に（例えば、静脈内（ｉ．ｖ．））、例えば連続注入によって同時投与される。両方の治療剤が連続的に同時投与される場合、用量は２回の別々の投与で同じ日に投与されるか、又は薬剤の１つが１日目に投与されてもよく、２番目が２日目～７日目、好ましくは２日目～４日目に同時投与されてもよい。したがって、一実施形態では、「順次」という用語は、第１の成分の服用後（約）７日以内、好ましくは、第１の成分の服用後（約）４日以内を意味し、「同時に」という用語は同じ時を意味する。抗体及び／又は更なる薬剤の維持用量に関する「同時投与」という用語は、治療サイクルが両方の薬物に適切である場合、例えば毎週、又は更なる薬剤が例えば１日から３日ごとに投与され、当該抗体が毎週投与される場合、維持用量を同時に同時投与することができることを意味する。又は、維持用量は、１日以内又は数日以内のいずれかで連続的に同時投与される。好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ、リツキシマブ、又はそれらの機能的等価物）は、化学療法、例えばＣＨＯＰ化学療法又はＣＨＯＰ化学療法の変形（例えば、ＣＨＯＥＰ化学療法、ＣＨＯＰ－１４化学療法又はＡＣＶＢＰ化学療法（例えば、実施例並びに欧州特許第２３８０９１０号Ｂ１、国際公開第２００５／０４４８５９号、並びにＳｃｏｔｔ，２０１４ ａｎｄ ２０１５，ｌｏｃ．ｃｉｔ．））と組み合わせて投与され得る。したがって、好ましい実施形態では、同時投与される追加の化学療法剤は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、癌静脈、プレドニゾン又はプレドニゾロン及び任意にエトポシドからなる群から選択される。
【0100】
「障害」又は「疾患」は、ある程度の異常な細胞増殖、例えば癌、例えばリンパ腫に関連する障害を含むがこれらに限定されない治療から利益を得る任意の状態である。
【0101】
「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。癌の例としては、リンパ腫、癌腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードのびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性筋原性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びに関連する転移が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫はＮＨＬである。幾つかの実施形態では、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬの胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）起源細胞サブグループ又は活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）起源細胞サブグループである。いくつかの実施形態では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）である。
【0102】
「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【0103】
本明細書で使用される場合、「転移」は、癌（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））のその原発部位から体内の他の場所への広がりを意味する。癌細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
【0104】
「抗癌療法」という用語は、癌（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を治療するのに有用な治療法を指す。抗癌治療剤の例としては、限定されないが、例えば、免疫調節剤、又は１つ以上の免疫共刺激受容体を増加又は活性化する薬剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及び癌を治療するための他の薬剤が挙げられる。これらの組み合わせも本発明に含まれる。いくつかの実施形態では、抗癌療法には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）又はその変形（例えば、ＣＨＯＥＰ化学療法、ＣＨＯＰ－１４化学療法又はＡＣＶＢＰ化学療法（例えば、実施例及び欧州特許第２３８０９１０号Ｂ１、国際公開第２００５／０４４８５９号、並びにＳｃｏｔｔ，２０１４及び２０１５，ｌｏｃ．ｃｉｔ．））が含まれる。
【0105】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0106】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミン等のエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカン及びイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【0107】
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる：（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボルゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の抗アンドロゲン剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、及びゴセレレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸、フェンレチニドと並んでトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えばＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体。
【0108】
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。記載される化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
【0109】
化学療法剤としては、それに結合するか、又はさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止又は低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体や低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照）及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；及びＡＢＸ－ＥＧＦ又はＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られており米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされ、それによりイムノコンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９号Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子が挙げられる。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
【0110】
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；インスリン受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）、ＡＳＰ３０２６、Ｘ３９６、ＬＤＫ３７８、ＡＰ２６１１３、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））及びセリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））等；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）及び同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
【0111】
化学療法剤としてはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
【0112】
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）等の腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）等のＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライム等のＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等の種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン（プレドニゾン）の併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【0113】
また、化学療法剤には、鎮痛作用、解熱作用、抗炎症作用を有する非ステロイド性抗炎症剤も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン等のプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク等の酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム等のエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸誘導体、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ等のＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛等の病態の症状緩和のために示され得る。
【0114】
化合物、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ））又はその組成物（例えば、医薬組成物）の「有効量」は、少なくとも、所望の治療結果、例えば、特定の疾患又は障害（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の全生存又は無増悪生存の測定可能な増加を達成するために必要な最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに対象における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延等の結果が含まれる。治療的使用のために、有益な又は所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少（ＥＯＲＴ ＣＱＬＱ－Ｃ３０、例えば、疲労、悪心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、又は身体的感情、認知若しくは社会的機能の一般的レベル）、癌治療リンパ腫の機能評価（ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ）サブスケールスコアにおけるベースラインからの増加、疾患を治療するために必要な他の医薬の用量の減少、標的化等による別の医薬の効果の増強、疾患の進行の遅延（例えば、無増悪生存、明確な臨床的進行の遅延（例えば、癌関連疼痛の進行、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）の悪化（例えば、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するか）、及び／又は次の全身抗癌療法の開始、及び／又は生存期間の延長等の臨床結果が含まれる。癌又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか又は望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか又は望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、及び／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量を１回以上の投与で投与することができる。本発明の目的のために、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的治療又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見なされ得る。
【0115】
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強させることは、免疫応答による腫瘍細胞の排除を助ける。腫瘍免疫原性を増強する例としては、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【0116】
「個体応答」又は「応答」は、（１）疾患進行（例えば、癌、例えばリンパ腫の進行）のある程度の阻害（停止の減速及び完全な停止を含む）；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢臓器及び／又は組織への癌細胞浸潤の抑制（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（５）疾患又は障害（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減；（６）全生存及び無増悪生存を含む生存期間の増加又は延長；及び／又は（９）治療後の所与の時点での死亡率の低下を含むが、これらに限定されない、対象に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
【0117】
医薬を用いる治療に対する対象の「有効な応答」又は対象の「応答性」及び類似の単語は、癌等の疾患若しくは障害の危険性があるか又はそれを患う対象に付与される臨床的又は治療的有益性を指す。一実施形態では、そのような利益としては、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又は癌の徴候若しくは症状を改善することのいずれか１つ以上が挙げられる。
【0118】
治療に「有効な応答を示さない」対象とは、生存期間（全体的な生存及び無増悪生存期間を含む）が延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）がもたらされること、又は癌の兆候又は症状が改善されることのうちのいずれも有しない対象を指す。
【0119】
本明細書で使用される場合、「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、及び無増悪生存を含む。
【0120】
本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、研究への登録から任意の原因による死亡までの時間を指す。本明細書で使用される場合、「全生存率」は、特定の期間、例えば診断又は治療の時点から６ヵ月、１年又は５年後に生存している群の対象の割合を指す。
【0121】
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「ＣＲ」とは、疾患の全ての証拠の消失のことを指す。
【0122】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」は、症状の測定可能な軽減、リンパ腫の直接的又は間接的な病理学的結果の縮小、疾患進行速度の低下、疾患状態の改善若しくは緩和、又は疾患の全ての証拠を排除しない転移の予防を指す。
【0123】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中及び治療後に、治療されている疾患（例えば、癌、例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））が悪化（例えば、リンパ腫の進行又は何らかの原因の結果としての死）しない時間の長さを指す。ＰＦＳは、患者が完全奏効又は部分奏効を経験した時間、及び患者が安定した疾患を経験した時間を含み得る。
【0124】
本明細書で使用される場合、「生存を延長する」とは、治療されていない患者と比較して（例えば、医薬で治療されていない患者と比較して）、又は指定されたレベルのバイオマーカーを発現しない患者と比較して、及び／又は承認された抗腫瘍剤で治療された患者と比較して、治療された患者の全生存又は進行のない生存を増加させることを指す。客観的応答は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。
【0125】
当業者は、所与の臨床成績が本発明に従って改善されるかどうかを容易に決定することができる（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）によらない治療と比較して改善された）。例えば、この状況において「改善」は、臨床成績（特に化学療法と組み合わせた、特にＣＨＯＰ化学療法と組み合わせた、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ／オビヌツズマブ又はリツキシマブの機能的等価物）による治療から生じる）が、特に化学療法と組み合わせた、特にＣＨＯＰ化学療法と組み合わせた抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない同等の治療から得られる臨床成績と比較して、少なくとも３％高い、少なくとも５％高い、少なくとも７％高い、少なくとも１０％高い、少なくとも１５％高い、少なくとも２０％高い、少なくとも２５％高い、少なくとも３０％高い、少なくとも４０％高い、少なくとも５０％高い、少なくとも７５％高い、少なくとも１００％高い、又は少なくとも１２０％高いことを意味する。
【0126】
臨床成績／臨床エンドポイントが評価される時間は、当業者によって容易に決定され得る。原則として、２つの治療（例えば、オビヌツズマブ治療対リツキシマブ治療）間の臨床成績／臨床エンドポイントの差が明らかになった時点で決定される。この時間は、例えば、治療開始後少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月、少なくとも４２ヶ月、又は少なくとも４８ヶ月であり得る。
【0127】
本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、癌、例えばリンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発症を延期、妨害、遅延、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は治療されている対象に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。
【0128】
本明細書で使用される場合、「癌再発を低減又は阻害する」という用語は、腫瘍若しくは癌の再発、又は腫瘍若しくは癌の進行を低減又は阻害することを意味する。
【0129】
「低減又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。軽減又は阻害は、治療されている障害（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の症状、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズを指し得る。
【0130】
本明細書で使用される場合、「対象」又は「個体」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコ等を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。患者は、本明細書ではヒトでもある。
【0131】
「検出する」及び「検出」という用語は、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含むために本明細書で最も広義に使用される。検出は、単に試料中の標的分子の存在を同定すること、並びに標的分子が検出可能なレベルで試料に存在するかを決定することを含む。検出は、直接的であっても間接的であってもよい。
【0132】
「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍又はその試に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。そのような腫瘍浸潤免疫細胞は、例えば、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ又はＭ２マクロファージ）、単球、Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／又はＣＤ４＋Ｔリンパ球）、Ｂリンパ球、又は顆粒球（例えば、好中球、好酸球及び好塩基球）、樹状細胞（例えば、指状嵌入樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。
【0133】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、試料（例えば、腫瘍組織試料（例えば、リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、Ｂ細胞リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、非ホジキンリンパ腫腫瘍組織試料、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）腫瘍組織試料）、血液試料、又は生検材料）で検出することができる指標、例えば、予測、診断、及び／又は予後を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的及び／又は臨床的特徴を特徴とする疾患又は障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫））の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの態様では、バイオマーカーは遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子のいずれか）である。バイオマーカーとしては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変更（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは遺伝子発現値である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは細胞（例えば、免疫細胞、例えばマクロファージ、例えばＭ１マクロファージ又はＭ２マクロファージ）である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはマクロファージの量である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＭ１マクロファージの量である。
【0134】
本明細書で使用される場合、「マクロファージバイオマーカー」という用語は、試料（例えば、腫瘍組織試料（例えば、リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、Ｂ細胞リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、非ホジキンリンパ腫腫瘍組織試料、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）腫瘍組織試料）、血液試料、又は生検材料）内のマクロファージの量、レベル、特徴、又は表現型を示すバイオマーカーを指す。いくつかの態様では、マクロファージバイオマーカーは遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子のいずれか）である。いくつかの態様では、マクロファージバイオマーカーは、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変更（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーである。いくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、１つ以上の遺伝子（例えば、本明細書に記載される１つ以上の遺伝子）を反映し得る遺伝子発現値である。いくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアである。いくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは細胞（例えば、免疫細胞、例えばマクロファージ、例えばＭ１マクロファージ又はＭ２マクロファージ）である。いくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、マクロファージの量（例えば、ある量のＭ１マクロファージ又はある量のＭ２マクロファージ）である。いくつかの実施形態では、マクロファージバイオマーカーは、ある量のＭ１マクロファージである。
【0135】
本明細書で使用される場合、「Ｔｈ２バイオマーカー」という用語は、試料（例えば、腫瘍組織試料（例えば、リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、Ｂ細胞リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、非ホジキンリンパ腫腫瘍組織試料、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）腫瘍組織試料）、血液試料、又は生検材料）内のＣＤ４＋２型ヘルパーＴ細胞の量、レベル、特徴、又は表現型を示すバイオマーカーを指す。いくつかの態様では、Ｔｈ２バイオマーカーは遺伝子である。いくつかの態様では、Ｔｈ２バイオマーカーは、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変更（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーである。いくつかの態様では、Ｔｈ２バイオマーカーは、１つ以上の遺伝子を反映し得る遺伝子発現値である。いくつかの態様では、Ｔｈ２バイオマーカーは遺伝子シグネチャセットスコアである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーは細胞（例えば免疫細胞、例えばＴ細胞、例えばヘルパーＴ細胞、例えばＴｈ２細胞）である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＴ細胞の量（例えば、Ｔｈ２細胞の量）である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＴｈ２細胞の量である。
【0136】
バイオマーカーは、本明細書で（任意に１つ以上の他のバイオマーカーと組み合わせて）定義される患者、例えば、（特に化学療法と組み合わせた、特にＣＨＯＰ化学療法と組み合わせた）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブまたはリツキシマブ）による治療に応答する患者を同定するために使用することができる場合、本発明に従って「予測的」である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、バイオマーカーで定義された患者のサブグループ間で治療効果が異なる場合に予測的である。これに関連して、予測バイオマーカーが本明細書の他の箇所で定義されるバイオマーカーであることが好ましい。本発明の状況で評価される予測バイオマーカーの特定の例は、本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーである。
【0137】
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、並びにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ等の抗原結合断片を含む抗体断片を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
【0138】
基本的な４本の鎖の抗体ユニットは、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有しているが、一方でＩｇＡ抗体は、２～５個の基本的な４本鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、一方で２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）、並びにμ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその反対側の端部に定常ドメインを有する。ＶＬは、ＶＨと整列しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第 ６章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、更に、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいて更にサブクラスに分けられ、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
【0139】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり、及び／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの各領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の、６つのＨＶＲを含む。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３が６つのＨＶＲのうち最も高い多様性を呈し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられる。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際には、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の不在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。
【0140】
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基を、以下に示す。
ループ Kabat AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35(Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
ループ Kabat AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35(Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
【0141】
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記）に従ってナンバリングされる。
【0142】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基付番」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置付番」という表現、及びそれらの変形形態は、上記のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，における抗体の編成において重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されているナンバリング方式を指す。このナンバリング方式を使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従った残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従った残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
【0143】
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、ベータ－シート構造を接続し、且ついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与等、様々なエフェクター機能を示す。
【0144】
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
【0145】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、概して、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
【0146】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）
【0147】
を参照されたい）；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一な抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」断片とが得られた。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、並びに１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂ断片がジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【0148】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
【0149】
記載される抗体の「機能性断片」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、又はＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体断片の例としては、線形抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【0150】
「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、且つ抗原結合特異性を抗体に与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各３つループ）が生じる。しかし、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）であっても、全結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
【0151】
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。
【0152】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なるかもしれないが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６の位置にあるアミノ酸残基から、又はＰｒｏ２３０の位置にあるアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端まで伸びるように定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリング方式による残基４４７）は、例えば、抗体の製造又は精製中に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換えエンジニアリングすることによって、除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含んでもよい。記載される抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリング方式（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
【0153】
「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレルバリアント及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質側ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（Ｍ．Ｄａeｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及び、ｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に総説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。
【0154】
「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片（前の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。
【0155】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びに所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
【0156】
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラスがあり、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、更にサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【0157】
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合相手（例えば、抗原、例えばＣＤ２０）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な説明的且つ例示的な実施形態が以下に記載される。
【0158】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法の内の任意のものを用いて作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ等の当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
【0159】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）からの残基が、所望される特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの修飾は、結合親和性等、抗体の性能を更に改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものとし、超可変ループの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものに対応するが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性等の抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的には、Ｈ鎖では６以下であり、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。
【0160】
「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい実施形態では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。
【0161】
本明細書で使用される場合「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入されていないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）），ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ ｍｅｔｈｏｄｓ（ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．４，８１６，５６７），ｐｈａｇｅ－ｄｉｓｐｌａｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｓｅｅ，ｅ．ｇ．，Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；ａｎｄ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、国際公開第１９９６／３４０９６号、国際公開第１９９６／３３７３５号、国際公開第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；並びにＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）を含む多様な技術によって作製され得る。
【0162】
本明細書で使用される場合、「結合する」、「～に特異的に結合する」、又は「～に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合等、測定可能且つ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的結合を含むことができるが、これを必要としない。本明細書で使用される用語は、例えば、標的に対して１０－４Ｍ以下、あるいは１０－５Ｍ以下、あるいは１０－６Ｍ以下、あるいは１０－７Ｍ以下、あるいは１０－８Ｍ以下、あるいは１０－９Ｍ以下、あるいは１０－１０Ｍ以下、あるいは１０－１１Ｍ以下、あるいは１０－１２Ｍ以下のＫＤ、又は１０－４Ｍ～１０－６Ｍ、若しくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ、若しくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲ＫＤを有する分子によって示され得る。当業者によって理解されるように、親和性とＫＤ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値により測定される。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。
【0163】
「実質的に低減された」又は「実質的に異なる」という表現は、本明細書で使用される場合、２つの数値（一般に、一方がある分子と関連付けられており、他方が参照／比較分子と関連付けられている）の間の十分に高い相違を表し、結果として、当業者であれば、これら２つの値の間の相違が、そのような値（例えば、ＫＤ値）によって測定される生物学的特徴に関して、統計学的に有意なものであると見なすであろう。そのような２つの値の間の相違は、例えば、参照／比較分子の値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／又は約５０％超である。
【0164】
「実質的に同様の」又は「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの数値（一般に、一方が分子と関連付けられており、他方が基準／比較分子と関連付けられている）の間の十分に高い類似性を示し、結果として、当業者であれば、これら２つの値の間の相違が、そのような値（例えば、ＫＤ値）によって測定される生物学的特徴に関して、生物学的及び／又は統計的有意性がほとんどない、又は全くないと見なすであろう。そのような２つの値の間の相違は、例えば、基準／比較対象の値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／又は約１０％である。
【0165】
基準ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした場合の、基準ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
【0166】
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００ × 分数Ｘ／Ｙ
１００ × 分数Ｘ／Ｙ
【0167】
このとき、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
【0168】
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「腫瘍試料」、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料（例えば、生検材料又は血液試料）を指す。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍組織試料（例えば、リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、Ｂ細胞リンパ腫腫瘍組織試料、例えば、非ホジキンリンパ腫腫瘍組織試料、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）腫瘍組織試料）である。他の試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、大便、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。試料は新鮮であってもよく、又は保存のために処理（例えば、凍結、固定、又はホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ））されてもよい。
【0169】
「組織試料」又は「細胞試料」は、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合体を意味する。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織試料、生検材料、及び／又は吸引液から等の固形組織；血漿等の血液又は任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液等の体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料は、初代細胞又は培養細胞又は細胞株でもあり得る。任意に、組織又は細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、ワックス、栄養剤、又は抗生物質等の天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
【0170】
本明細書で使用される場合、「基準試料」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象の身体の健康な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、罹患細胞又は組織に隣接する健康な及び／又は罹患していない細胞又は組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）。別の実施形態では、基準試料は、同じ対象の身体の治療されていない組織及び／又は細胞から得られる。更に別の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象ではない、対象の身体の健康な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。更に別の実施形態では、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象ではない、個体の身体の治療されていない組織及び／又は細胞から得られる。
【0171】
一般に、本発明の状況で使用される場合、「対照」の非限定的な例は、好ましくは「ノンレスポンダー」対照、例えば、本明細書で定義される特定のリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））に罹患しておらず（「本明細書で定義される患者」ではない）、（特に化学療法と組み合わせた、より具体的にはＣＨＯＰ化学療法と組み合わせた）本発明による抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に有利に応答しないことが知られている１人以上の患者から得られた試料／細胞／組織である。「ノンレスポンダー」対照の別の例は、ｅｘ ｖｉｖｏ試験において（特に化学療法と組み合わせた、特にＣＨＯＰ化学療法と組み合わせた）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に対する改善された応答を示さない細胞株／試料／細胞／組織である。「対照」の別の非限定的な例は、「内部標準」、例えば精製又は合成的に生成されたタンパク質、ペプチド、ＤＮＡ及び／若しくはＲＮＡ、又はそれらの混合物であり、各タンパク質／ペプチド／ＤＮＡ／ＲＮＡの量は、本明細書に記載の「ノンレスポンダー」対照を使用して計測される。原則として、本発明の状況において治療される患者は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））患者であると想定される。言い換えれば、患者は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する／罹患している患者である。したがって、態様／実施形態のいずれかに関して定義される患者もまた、それぞれリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））患者、及びリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する／罹患している患者であることが特に想定される。しかしながら、所与の患者が、例えば、本明細書で定義される、特に１つ以上の態様／実施形態ので定義される患者であるとの決定／同定／診断の前（又は後）に、リンパ腫患者であると診断されることは必ずしも必要ではない。しかしながら、本発明に従って治療される患者は、第１の工程において、リンパ腫患者であると診断され、第２の工程において、本明細書で定義される患者、特に態様／実施形態の１つ以上で定義される患者であると決定／同定／診断されることが好ましい。原則として、本発明によれば、所与の患者は、第１の工程において、本明細書で定義される患者であると決定／同定／診断され、第２の工程において、リンパ腫患者であると診断され得る。しかしながら、後者の選択肢はあまり好ましくなく、上述のように、治療される患者がリンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ）患者であるかどうかを診断する（前述又は後続の）工程も省略することができる。
【0172】
本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）並びにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳類を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質及び細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。
【0173】
本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／若しくはそれらの類縁体であっても、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって若しくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的には二本鎖を含むか又は一本鎖及び二本鎖領域を含み得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であっても、又は異なる分子由来であってもよい。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、具体的にはｍＲＮＡ及びｃＤＮＡを含む。
【0174】
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類縁体等の修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、又は後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって遮られ得る。ポリヌクレオチドは、標識との複合等によって、合成後に更に修飾されてもよい。修飾の他の種類としては、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類縁体での置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメート等）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リシン等）等を含むもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレン等）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属等）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸等）によるもの、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態等が挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により代置されるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、又は固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化され得るか又はアミン若しくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖の類縁体、α－アノマ－糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類縁体、及び脱塩基ヌクレオシド類縁体、例えば、メチルリボシドを含む、当該技術分野で一般的に知られているリボース糖又はデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な連結基としては、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、’’（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｒ又はＲ’は独立して、Ｈであるか、又は置換若しくは非置換アルキル（１－２０Ｃ）（任意に、エーテル（－Ｏ－）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくはアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【0175】
本明細書で使用される場合、「担体」には、用いられる投与量及び濃度でそれに曝露されている細胞又は哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容され得る担体はｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容され得る担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトール若しくはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【0176】
「薬学的に許容され得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【0177】
「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される有効成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、且つ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を含有しない調製物を指す。
【0178】
「製品」は、少なくとも１つの試薬、例えば疾患又は障害（例えば、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を治療するための医薬、及び添付文書を含む、任意の製品（例えば、パッケージ又は容器）又はキットである。特定の実施形態では、製造物又はキットは、本明細書に記載される方法を実施するための単位として販売促進、配給、又は販売される。
【0179】
「添付文書」は、医薬品の商用パッケージに通例含まれる、適応症、使用量、投与量、投与、禁忌症、パッケージイングされた製品と組み合わされる他の医薬品、及び／又はかかる医薬品の使用に関する警告に関する情報を含む指示書を指す。
【0180】
ＩＩＩ．診断方法及びアッセイ
リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者が抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測するための方法及びアッセイが本明細書で提供される。本明細書に記載の方法及びアッセイは、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））若しくはマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））、又はＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、Ｔｈ２細胞の量）を使用して、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として患者を同定、診断、及び／又は予測することができるという知見に基づいている。本明細書で提供される方法のいずれも、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を患者に投与することを更に含み得る。
リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者が抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測するための方法及びアッセイが本明細書で提供される。本明細書に記載の方法及びアッセイは、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））若しくはマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））、又はＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、Ｔｈ２細胞の量）を使用して、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として患者を同定、診断、及び／又は予測することができるという知見に基づいている。本明細書で提供される方法のいずれも、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を患者に投与することを更に含み得る。
【0181】
Ａ．マクロファージバイオマーカー
特定の例では、本明細書に提供される方法及びアッセイを使用して、マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを決定することができる。マクロファージバイオマーカーの量又はレベルの決定に基づく様々な診断方法を以下に更に記載する。
特定の例では、本明細書に提供される方法及びアッセイを使用して、マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを決定することができる。マクロファージバイオマーカーの量又はレベルの決定に基づく様々な診断方法を以下に更に記載する。
【0182】
一態様では、リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、該方法は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを更に含む。あるいは、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回る試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得られない可能性がある者として同定、診断、及び／又は予測する。
【0183】
別の態様では、リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択するための方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、該方法は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを更に含む。あるいは、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回る試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得られない可能性がある者として同定する。
【0184】
（ｉ）マクロファージバイオマーカーの増加
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として患者を同定、診断及び／又は予測することができる。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として患者を同定、診断及び／又は予測することができる。
【0185】
例えば、いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。
【0186】
いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。例えば、いくつかの例では、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得る者として同定する。
【0187】
いくつかの例では、基準集団の上位約８０パーセンタイル（すなわち、２０％以上の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約７５パーセンタイル（すなわち、２５％以上の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約５０パーセンタイル（すなわち、５０％以上の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約２５パーセンタイル（すなわち、７５％以上の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約２０パーセンタイル（すなわち、８０％以上の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。
【0188】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0189】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0190】
（ｉｉ）マクロファージバイオマーカーの減少
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回るリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができない者として患者を同定、診断及び／又は予測することができる。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回るリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができない者として患者を同定、診断及び／又は予測することができる。
【0191】
いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの下位約９９パーセンタイル（約９９％以下の有病率レベル）、下位約９５パーセンタイル（約９５％以下の有病率レベル）、下位約９０パーセンタイル（約９０％以下の有病率レベル）、下位約８５パーセンタイル（約８５％以下の有病率レベル）、下位約８０パーセンタイル（約８０％以下の有病率レベル）、下位約７５パーセンタイル（約７５％以下の有病率レベル）、下位約７０パーセンタイル（約７０％以下の有病率レベル）、下位約６５パーセンタイル（約６５％以下の有病率レベル）、下位約６０パーセンタイル（約６０％以下の有病率レベル）、下位約５５パーセンタイル（約５５％以下の有病率レベル）、下位約５０パーセンタイル（約５０％以下の有病率レベル）、下位約４５パーセンタイル（約４５％以下の有病率レベル）、下位約４０パーセンタイル（約４０％以下の有病率レベル）、下位約３５パーセンタイル（約３５％以下の有病率レベル）、下位約３０パーセンタイル（約３０％以下の有病率レベル）、下位約２５パーセンタイル（約２５％以下の有病率レベル）、下位約２０パーセンタイル（約２０％以下の有病率レベル）、下位約１５パーセンタイル（約１５％以下の有病率レベル）、下位約１０パーセンタイル（約１０％以下の有病率レベル）、下位約５パーセンタイル（約５％以下の有病率レベル）、又は下位約１パーセンタイル（約１％以下の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えばオビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得る可能性が低い者として同定する。
【0192】
いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの下位約１０～下位約９０パーセンタイル、下位約２０～下位約８０パーセンタイル、下位約３０～下位約７０パーセンタイル、下位約４０～下位約６０パーセンタイル、下位約４５～下位約５５パーセンタイル、下位約４８～下位約５２パーセンタイル、下位約４９．５～下位約５０．５パーセンタイル、下位約４９．９～下位約５０．１パーセンタイル又は下位約５０パーセンタイルである試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得る可能性が低い者として同定する。例えば、いくつかの例では、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得可能性が低い者として同定する。
【0193】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載のもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える減少を指す。特定の例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの減少を指し、減少は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの減少を指す。
【0194】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれを超える全体的な減少を指す。特定の例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの減少を指し、減少は、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な減少を指す。
【0195】
（ｉｉｉ）基準マクロファージバイオマーカー
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0196】
いくつかの例では、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約６％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４．７４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３．３５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２．５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１．６７％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0197】
本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準マクロファージバイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0198】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0199】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0200】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0201】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0202】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0203】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0204】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0205】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0206】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0207】
追加的又は代替的に、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0208】
（ｉｖ）適応症
本明細書に記載される方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対するリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体の治療応答を予測するために有用である。
本明細書に記載される方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対するリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体の治療応答を予測するために有用である。
【0209】
いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。
【0210】
特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載される方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者が抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断及び／又は予測するために使用され得、該方法は、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者を抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得る者として同定、診断及び／又は予測する。あるいは、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回る試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得られない可能性がある者として同定、診断、及び／又は予測する。
【0211】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0212】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0213】
（ｖ）治療上の利点
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又はこれらの組み合わせの増加であり得る。
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又はこれらの組み合わせの増加であり得る。
【0214】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定し、利益は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較したＯＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）である。
【0215】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定し、利益は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較したＰＦＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）である。
【0216】
Ｂ．Ｔｈ２バイオマーカー
特定の例では、本明細書に提供される方法及びアッセイを使用して、Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを決定することができる。Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルの決定に基づく様々な診断方法を以下に更に記載する。
特定の例では、本明細書に提供される方法及びアッセイを使用して、Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを決定することができる。Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルの決定に基づく様々な診断方法を以下に更に記載する。
【0217】
一態様では、リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料における基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、該方法は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを更に含む。あるいは、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを下回る試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得られない可能性がある者として同定、診断、及び／又は予測する。
【0218】
別の態様では、リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択するための方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料における基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、該方法は、抗ＣＤ２０抗体を投与することを更に含む。あるいは、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを下回る試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得られない可能性がある者として同定する。
【0219】
（ｉ）Ｔｈ２バイオマーカーの増加
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断及び／又は予測することができる。
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断及び／又は予測することができる。
【0220】
例えば、いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１ｓｔパーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。
【0221】
いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。例えば、いくつかの例では、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体が、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得る者として同定する。
【0222】
いくつかの例では、基準集団の上位約８０パーセンタイル（すなわち、２０％以上の有病率レベル）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約７５パーセンタイル（すなわち、２５％以上の有病率レベル）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約５０パーセンタイル（すなわち、５０％以上の有病率レベル）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％以上の有病率レベル）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。いくつかの例では、基準集団の上位約２０パーセンタイル（すなわち、８０％以上の有病率レベル）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定する。
【0223】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0224】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0225】
（ｉｉ）基準Ｔｈ２バイオマーカー
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0226】
いくつかの例では、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0227】
本明細書に記載のＴｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準Ｔｈ２バイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。
【0228】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0229】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0230】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0231】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0232】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0233】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0234】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0235】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）によらない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）によらない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0236】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0237】
追加的又は代替的に、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0238】
（ｉｉｉ）適応症
本明細書に記載される方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対するリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体の治療応答を予測するために有用である。
本明細書に記載される方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対するリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体の治療応答を予測するために有用である。
【0239】
いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。
【0240】
特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載される方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者が抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断及び／又は予測するために使用され得、該方法は、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者を抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得る者として同定、診断及び／又は予測する。あるいは、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを下回る試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得られない可能性がある者として同定、診断、及び／又は予測する。
【0241】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0242】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0243】
（ｉｖ）治療上の利点
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又はこれらの組み合わせの増加であり得る。
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又はこれらの組み合わせの増加であり得る。
【0244】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定し、利益は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較したＯＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）である。
【0245】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、個体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができる者として同定し、利益は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較したＰＦＳの増加（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）である。
【0246】
Ｃ．マクロファージバイオマーカーの決定
（ｉ）検出方法
本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーは、核酸（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質、又は細胞（例えばマクロファージ、例えばＭ１マクロファージ）の量又は発現レベルに基づいてもよい。本明細書（例えば、表１～４を参照）に記載される遺伝子の存在及び／又は発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的及び／又は定量的に決定することができる。本明細書に記載の細胞の存在及び／又はレベル／量は、顕微鏡検査、サイトメトリー、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の適切な基準に基づいて定性的及び／又は定量的に決定することができる。
（ｉ）検出方法
本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーは、核酸（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質、又は細胞（例えばマクロファージ、例えばＭ１マクロファージ）の量又は発現レベルに基づいてもよい。本明細書（例えば、表１～４を参照）に記載される遺伝子の存在及び／又は発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的及び／又は定量的に決定することができる。本明細書に記載の細胞の存在及び／又はレベル／量は、顕微鏡検査、サイトメトリー、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の適切な基準に基づいて定性的及び／又は定量的に決定することができる。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【0247】
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子の核酸発現レベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、例えば定量的ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、及び逆転写酵素定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって測定され得る。定量的ＰＣＲアッセイを実施するためのプラットフォームには、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ（例えば、ＢＩＯＭＡＲＫ（商標）ＨＤ Ｓｙｓｔｅｍ）が含まれる。他の増幅ベースの方法には、例えば、転写媒介増幅（ＴＭＡ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）、及びシグナル増幅法、例えばｂＤＮＡが含まれる。
【0248】
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子の核酸発現レベルはまた、例えばＲＮＡ－ｓｅｑ、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ、ハイスループットシーケンシング技術（例えば、大規模並列シーケンシング）、及びＳｅｑｕｅｎｏｍ ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（登録商標）技術等の配列決定に基づく技術によって測定され得る。核酸発現レベルはまた、例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ及び高カバレッジ発現プロファイリング（ＨｉＣＥＰ）によって測定され得る。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための追加的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。
【0249】
本明細書に記載の遺伝子の核酸レベルを検出するための他の方法には、マイクロアレイ技術によって組織又は細胞試料において標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを検査又は検出するプロトコルが含まれる。核酸マイクロアレイを使用して、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が分かるように構成される。特定のアレイメンバーとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
【0250】
プライマー及びプローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、又は酵素等の検出可能なマーカーで標識されてもよい。かかるプローブ及びプライマーを使用して、発現遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子）の存在を検出することができる。当業者であれば理解するように、多くの異なるプライマー及びプローブを、本明細書において提供される配列（又は、ゲノムＤＮＡの場合、それらの隣接配列）に基づいて調製し、本明細書に記載の遺伝子の存在及び／又は発現レベルを効果的に増幅、クローニング、及び／又は決定するために使用することができる。
【0251】
本明細書に記載される遺伝子の核酸発現レベルを検出するための他の方法には、電気泳動、ノーザンブロット分析及びサザンブロット分析、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、単一又は多重核酸ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）、ＲＮＡｓｅ保護アッセイ及びマイクロアレイ（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＢＥＡＤＡＲＲＡＹ（商標）技術；遺伝子発現（ＢＡＤＧＥ）を検出するためのビーズアレイ）が含まれる。
【0252】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーを、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ－ｑＰＣＲ、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ｎＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標）遺伝子発現アッセイ、マイクロアレイ解析、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）、ノーザンブロット分析、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、ＩＳＨ、全ゲノム配列決定、ＦＡＣＳ、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光法、ラジオイムノアッセイ、ドットブロッティング、免疫検出法、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析及びＨＰＬＣ、又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない多くの方法論によって分析することができる。
【0253】
（ｉｉ）ＲＴ－ｑＰＣＲ
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＲＴ－ｑＰＣＲの技法は、増幅される核酸が最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ反応の各工程でＰＣＲ産物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。ＲＮＡはＰＣＲのテンプレートとして使用できないため、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第１の工程は、ＲＮＡテンプレートのｃＤＮＡへの逆転写であり、続いてＰＣＲ反応においてその増幅が行われる。例えば、逆転写酵素には、アビロ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＹ－ＲＴ）又はモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ－ＲＴ）が含まれ得る。逆転写工程は、典型的には、状況と発現プロファイリングの目標に応じて、特異的プライマー、ランダムヘキサマー、又はオリゴ－ｄＴプライマーを使用してプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、製造者の指示に従ってＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国カリフォルニア州）を使用して逆転写することができる。得られたｃＤＮＡは次いで、その後のＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用することができる。
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＲＴ－ｑＰＣＲの技法は、増幅される核酸が最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ反応の各工程でＰＣＲ産物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。ＲＮＡはＰＣＲのテンプレートとして使用できないため、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第１の工程は、ＲＮＡテンプレートのｃＤＮＡへの逆転写であり、続いてＰＣＲ反応においてその増幅が行われる。例えば、逆転写酵素には、アビロ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＹ－ＲＴ）又はモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ－ＲＴ）が含まれ得る。逆転写工程は、典型的には、状況と発現プロファイリングの目標に応じて、特異的プライマー、ランダムヘキサマー、又はオリゴ－ｄＴプライマーを使用してプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、製造者の指示に従ってＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国カリフォルニア州）を使用して逆転写することができる。得られたｃＤＮＡは次いで、その後のＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用することができる。
【0254】
ＰＣＲ技法の一変形形態は定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）であり、これは、二重標識蛍光性プローブ（即ち、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブ）を通してＰＣＲ産物の蓄積を測定する。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応の技術は、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各工程で測定されるＰＣＲの形態を指す。この技術は、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（ｌ）：３５－４２（２００４）；ａｎｄ Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ５：６０７－６１６（２００４）を含む、様々な出版物に記載されている。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列の内部の競合相手を正規化に使用する定量的競合ＰＣＲ、及び／又は試料内部に含まれる正規化遺伝子、又はＰＣＲ用のハウスキーピング遺伝子を使用する定量的比較ＰＣＲの療法と適合性である。更なる詳細については、例えばＨｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：９８６－９９４（１９９６）を参照されたい。
【0255】
ＲＮＡ源として固定パラフィン包埋組織を使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコルの工程、例えば、ｍＲＮＡ単離、精製、プライマー伸長、及び増幅が、様々な公開された雑誌論文（例えば、Ｇｏｄｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｌｅｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ２：８４－９１（２０００）；Ｓｐｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：４１９－２９（２００１）に提供されている。簡潔には、代表的なプロセスは、パラフィン包埋腫瘍組織試料の切片（例えば、１０マイクログラムの切片）の切断から始まる。その後、ＲＮＡが抽出され、タンパク質及びＤＮＡが除去される。ＲＮＡ濃度を分析した後に、ＲＮＡ修復及び／又は増幅工程が必要に応じて含まれてよく、ＲＮＡが遺伝子特異的プロモーターを使用して逆転写され、その後、ＰＣＲが行われる。
【0256】
増幅ベースの方法（例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって決定される核酸発現レベルは、サイクル閾値（Ｃｔ）として表現され得る。この値から、各遺伝子の正規化された発現レベルを、例えば、以下のようなデルタＣｔ（ｄＣｔ）方法を使用して決定することができる：Ｃｔ（対照／参照遺伝子）－Ｃｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）＝ｄＣｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）。当業者であれば、得られたｄＣｔ値が負のｄＣｔ値又は正のｄＣｔ値であり得ることを理解するであろう。本明細書において定義されるように、ｄＣｔ値が高い程、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子の発現レベルが高いことが示される。逆に、ｄＣｔ値が低い程、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子の発現レベルが低いことが示される。複数の遺伝子の発現レベルが決定された場合、例えばｄＣｔ値として表される各遺伝子の発現レベルを使用して、複数の遺伝子の凝集体又は複合体発現レベルを表す単一の値を決定することができる（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子）。凝集体又は複合体の発現レベルは、各標的遺伝子／目的の遺伝子について決定されたｄＣｔの平均値又は中央値であり得る。本明細書において定義されるように、ｄＣｔ平均値又はｄＣｔ中央値が高い程、対照遺伝子（又は複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子の集計発現レベルが高いことが示される。ｄＣｔ平均値又はｄＣｔ中央値が低い程、対照遺伝子（又は複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子の集計発現レベルが低いことが示される。発現レベルを基準レベルと比較することができる。
【0257】
特定の一例では、本明細書に記載の核酸発現レベルは、以下を含む方法を使用して決定され得る：
（ａ）個体由来の試料を取得又は提供すること（試料には、腫瘍組織試料（例えば、パラフィン包埋、ホルマリン固定腫瘍組織試料が含まれる）；
（ｂ）ｍＲＮＡを当該試料から単離すること；
（ｃ）ｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写を行うこと（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））；
（ｄ）ＰＣＲを使用してｃＤＮＡ（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を増幅させること；及び
（ｅ）核酸発現レベルを定量すること（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。
（ａ）個体由来の試料を取得又は提供すること（試料には、腫瘍組織試料（例えば、パラフィン包埋、ホルマリン固定腫瘍組織試料が含まれる）；
（ｂ）ｍＲＮＡを当該試料から単離すること；
（ｃ）ｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写を行うこと（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））；
（ｄ）ＰＣＲを使用してｃＤＮＡ（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を増幅させること；及び
（ｅ）核酸発現レベルを定量すること（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。
【0258】
使用されるプライマー又はプローブに応じて、１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれ以上の遺伝子（例えば、５５、８２、８９、１０６、１５３又は１７０個の遺伝子））を単一のアッセイで検出することができる。さらに、アッセイは、１つ以上チューブ（例えば、１本、２本、３本、４本、５本、６本、７本、８本、９本、１０本以上のチューブ（例えば、５５、８２、８９、１０６、１５３又は１７０本のチューブ））にわたって実施することができる。
【0259】
いくつかの例では、該方法は、（ｆ）当該試料における遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つ（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））の核酸発現レベルを１つ以上の基準遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又はそれを超える参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子（例えば、β－アクチン））の発現レベルに正規化することを更に含む。例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して、本明細書に記載の遺伝子の発現レベルを分析して（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つ（例えば、Ｍ１マクロファージ胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））、分析した遺伝子の正規化された平均ｄＣＴ値を反映する発現レベルを生成することができる。
【0260】
（ｉｉｉ）ＲＮＡ－ｓｅｑ及びマイクロアレイ
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出することができる。全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳ）とも呼ばれるＲＮＡ－ｓｅｑは、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／又は定量するためのハイスループットシーケンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ－Ｓｅｑを記載している刊行物としては、以下のものが挙げられる：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．’’ＲＮＡ－Ｓｅｑ：ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ’’Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１０（１）：５７－６３（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．’’Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ’’．Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）．いくつかの例では、配列決定の品質管理が行われる。いくつかの例では、カウントは、トランスクリプトパーミリオン（ＴＰＭ）に対して正規化される。
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出することができる。全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳ）とも呼ばれるＲＮＡ－ｓｅｑは、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／又は定量するためのハイスループットシーケンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ－Ｓｅｑを記載している刊行物としては、以下のものが挙げられる：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．’’ＲＮＡ－Ｓｅｑ：ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ’’Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１０（１）：５７－６３（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．’’Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ’’．Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）．いくつかの例では、配列決定の品質管理が行われる。いくつかの例では、カウントは、トランスクリプトパーミリオン（ＴＰＭ）に対して正規化される。
【0261】
（ａ）マーカー遺伝子アプローチ
マーカー遺伝子アプローチは、マクロファージバイオマーカー（例えば、試料における多数のＭ１マクロファージ）を決定するために遺伝子シグネチャセット（例えば、表１及び表２を参照）内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、マーカー遺伝子アプローチは、ｘＣｅｌｌ（例えば、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７）を参照）を使用する。
マーカー遺伝子アプローチは、マクロファージバイオマーカー（例えば、試料における多数のＭ１マクロファージ）を決定するために遺伝子シグネチャセット（例えば、表１及び表２を参照）内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、マーカー遺伝子アプローチは、ｘＣｅｌｌ（例えば、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７）を参照）を使用する。
【0262】
表１に例示される遺伝子シグネチャセットは、遺伝子を除去、置換又は付加するように改変され得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかにおける遺伝子の数は、１つ以上の遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又はそれを超える遺伝子）によって増加又は減少させることができる。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかにおける遺伝子の数は、約５％～約２０％の間（例えば、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％）増加又は減少し得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかからの遺伝子は、同じシグナル伝達経路内の遺伝子で置換され得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかからの遺伝子を異なる例示された遺伝子シグネチャセット（例えば、遺伝子シグネチャセット１（例えば、Ｃ１ＱＡ）からの遺伝子を遺伝子シグネチャセット２に加えることができる）に追加して、遺伝子シグネチャセットを生成することができる。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、全ての例示された遺伝子シグネチャセット（すなわち、ＡＣＰ２及びＡＤＡＭＤＥＣ１）又はほとんどの例示された遺伝子シグネチャセット（例えば、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、ＨＡＭＰ、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＣＣＬ２２、及びＴＲＥＭ２）に存在する遺伝子を含み得る。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２及びＡＤＡＭＤＥＣ１を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、及びＦＤＸ１を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、及びＣＤ１６３を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、及びＨＡＭＰを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、及びＣＤ１６３を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、及びＨＡＭＰを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＤ１６３、及びＨＡＭＰを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、及びＨＡＭＰを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、ＨＡＭＰ、及びＡＢＣＤ１を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、ＨＡＭＰ、及びＣＣＬ２２を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、ＨＡＭＰ、及びＣ１ＱＡを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、ＨＡＭＰ、及びＴＲＥＭ２を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＦＤＸ１、ＣＤ１６３、ＨＡＭＰ、ＡＢＣＤ１、及びＣＣＬ２２を含む。
【0263】
表２に例示される遺伝子シグネチャセットは、遺伝子を除去、置換又は付加するように改変され得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかにおける遺伝子の数は、１つ以上の遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又はそれを超える遺伝子）によって増加又は減少させることができる。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかにおける遺伝子の数は、約５％～約２０％の間（例えば、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％）増加又は減少し得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかからの遺伝子は、同じシグナル伝達経路内の遺伝子で置換され得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかからの遺伝子を異なる例示された遺伝子シグネチャセット（例えば、遺伝子シグネチャセット１（例えば、ＣＤ４８）からの遺伝子を遺伝子シグネチャセット４に加えることができる）に追加して、遺伝子シグネチャセットを生成することができる。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、最も例示された遺伝子シグネチャセット（例えば、ＡＣＰ２、ＦＤＸ１、ＨＫ３、ＭＳＲ１、ＣＤ８４、ＳＤＳ、ＶＳＩＧ４、ＣＬＥＣ５Ａ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ及びＣＹＢＢ）に存在する遺伝子を含み得る。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットはＦＤＸ１を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットはＨＫ３を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットはＭＳＲ１を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＣＤ８４を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＳＤＳを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットはＶＳＩＧ４を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＣＬＥＣ５Ａを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットはＡＤＡＭＤＥＣ１を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットはＨＡＭＰを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＤＮＡＳＥ２Ｂを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＣＹＢＢを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は１１個のＡＣＰ２、ＦＤＸ１、ＨＫ３、ＭＳＲ１、ＣＤ８４、ＳＤＳ、ＶＳＩＧ４、ＣＬＥＣ５Ａ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ及びＣＹＢＢを含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＡＣＰ２、ＦＤＸ１、ＨＫ３、ＭＳＲ１、ＣＤ８４、ＳＤＳ、ＶＳＩＧ４、ＣＬＥＣ５Ａ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、及びＣＹＢＢを含む。
【0264】
ＲＮＡ－ｓｅｑマーカー遺伝子アプローチを使用してマクロファージの数（例えば、Ｍ１マクロファージ）を決定するための代表的なプロトコルの工程は、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７）に見出すことができる。簡潔には、試料から得られた配列スコア（例えば、前処理された生の配列リード）を、試料に存在する細胞型の予想される存在量に基づく範囲（例えば、０．８％～２５．６％）内の細胞型（例えば、Ｍ１マクロファージ）及び対照細胞型（例えば、多能性前駆細胞又は内皮細胞）の合成混合物から誘導された検出力関数に基づいて変換する。変換されたスコアは、細胞型（例えば、Ｍ１マクロファージ）の２５％及び対照細胞タイプ（例えば、多能性前駆細胞又は内皮細胞）の７５％の合成混合物から導出されたスピルオーバー補償行列（対角線から０．５に制限を使用して更に調整される。最終的に調整されたスコアは、試料に存在する細胞型の割合を表す。
【0265】
（ｂ）デコンボリューションアプローチ
デコンボリューションアプローチは、マクロファージバイオマーカー（例えば、試料における多数のＭ１マクロファージ）を決定するために、遺伝子シグネチャマトリックス（例えば、表３及び表４を参照されたい。）内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑ（例えば、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９）を参照）を使用する。
デコンボリューションアプローチは、マクロファージバイオマーカー（例えば、試料における多数のＭ１マクロファージ）を決定するために、遺伝子シグネチャマトリックス（例えば、表３及び表４を参照されたい。）内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑ（例えば、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９）を参照）を使用する。
【0266】
ＲＮＡ－ｓｅｑデコンボリューションアプローチを使用してＭ１マクロファージの数を決定するための代表的なプロトコルの工程は、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９）に見いだされる。簡潔には、試料から得られた配列スコア（例えば、前処理された生の配列リード）を正規化し、遺伝子シグネチャマトリックス（例えば、表３及び表４を参照）を使用してデコンボリューションして、拘束最小二乗回帰を使用して試料に存在する細胞型（例えば、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、Ｂ細胞、単球、好中球、ＮＫ細胞、非制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、樹状細胞、又は他の細胞型）の割合を計算する。
【0267】
（ｉｖ）免疫組織化学
いくつかの例では、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて検出することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＣＤ６８、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）のいずれかを使用して、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）を同定するか、又はマクロファージを他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに特異的な抗体（例えば、ＣＤ６８、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子、又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）をＩＨＣアッセイにおける一次抗体として使用する。いくつかの例では、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート化二次抗体がＩＨＣアッセイにおいて使用される。いくつかの例では、ＩＨＣアッセイからのシグナルを、陰性対照抗体を用いて実施したＩＨＣアッセイと比較する。いくつかの例では、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）は、ＣＤ６８に結合する抗体を使用して検出することができる。
いくつかの例では、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を用いて検出することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、ＣＤ６８、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）のいずれかを使用して、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）を同定するか、又はマクロファージを他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに特異的な抗体（例えば、ＣＤ６８、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子、又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）をＩＨＣアッセイにおける一次抗体として使用する。いくつかの例では、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート化二次抗体がＩＨＣアッセイにおいて使用される。いくつかの例では、ＩＨＣアッセイからのシグナルを、陰性対照抗体を用いて実施したＩＨＣアッセイと比較する。いくつかの例では、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）は、ＣＤ６８に結合する抗体を使用して検出することができる。
【0268】
（ｖ）フローサイトメトリー
いくつかの例では、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）は、フローサイトメトリーを使用して検出することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）のいずれかを使用して、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）を同定するか、又はマクロファージを他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）のいずれかに特異的な抗体を使用して、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）を標識する。
いくつかの例では、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）は、フローサイトメトリーを使用して検出することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）のいずれかを使用して、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）を同定するか、又はマクロファージを他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）のいずれかに特異的な抗体を使用して、マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）を標識する。
【0269】
（ｖｉ）試料
試料は、リンパ腫を有すると疑われるか、又はリンパ腫を有すると診断され、したがって治療を必要とする可能性が高い個体から、又はリンパ腫を有すると疑われないか、又はリンパ腫を有さないがリンパ腫の家族歴を有する健常個体から採取され得る。遺伝子発現のアセスメントの場合、細胞、又はこれらの細胞によって産生されるタンパク質若しくは核酸を含有するもの等の試料が、本発明の方法で使用されてもよい。遺伝子の発現レベルは、試料（例えば、組織試料、例えば、生検材料等の腫瘍組織試料）中のマーカーの量（例えば、絶対量又は濃度）を評価することによって決定することができる。加えて、遺伝子のレベルは、検出可能なレベルの遺伝子を含有する体液又は分泌物中で評価することができる。本発明において試料として有用な体液又は分泌物としては、例えば、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又は任意の他の体分泌物若しくはその派生物が挙げられる。血液という語は、全血、血漿、血清、又は任意の血液派生物を含むように意味される。このような体液又は分泌物中の遺伝子のアセスメントは、侵襲的な試料採取法が不適切であるか、又は不便である状況において好ましい場合があり得る。他の実施形態では、腫瘍組織試料が好ましい。
試料は、リンパ腫を有すると疑われるか、又はリンパ腫を有すると診断され、したがって治療を必要とする可能性が高い個体から、又はリンパ腫を有すると疑われないか、又はリンパ腫を有さないがリンパ腫の家族歴を有する健常個体から採取され得る。遺伝子発現のアセスメントの場合、細胞、又はこれらの細胞によって産生されるタンパク質若しくは核酸を含有するもの等の試料が、本発明の方法で使用されてもよい。遺伝子の発現レベルは、試料（例えば、組織試料、例えば、生検材料等の腫瘍組織試料）中のマーカーの量（例えば、絶対量又は濃度）を評価することによって決定することができる。加えて、遺伝子のレベルは、検出可能なレベルの遺伝子を含有する体液又は分泌物中で評価することができる。本発明において試料として有用な体液又は分泌物としては、例えば、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又は任意の他の体分泌物若しくはその派生物が挙げられる。血液という語は、全血、血漿、血清、又は任意の血液派生物を含むように意味される。このような体液又は分泌物中の遺伝子のアセスメントは、侵襲的な試料採取法が不適切であるか、又は不便である状況において好ましい場合があり得る。他の実施形態では、腫瘍組織試料が好ましい。
【0270】
試料は、凍結、新鮮、固定（例えばホルマリン固定）、遠心分離、及び／又は包埋（例えばパラフィン包埋）等であり得る。細胞試料は、試料におけるマーカーの量を評価する前に、種々の周知の収集後調製及び保管技法（例えば、核酸及び／又はタンパク質抽出、固定、保管、冷凍、超濾過、濃縮、蒸発、遠心分離等）に供され得る。同様に、生検を、収集後調製及び保管技法、例えば、ホルマリン固定等の固定化に供し得る。
【0271】
特定の一例では、試料は臨床試料である。別の例では、試料は、診断アッセイ、例えば本発明の診断アッセイ又は診断方法において使用される。いくつかの例では、試料は、原発性腫瘍又は転移性腫瘍から得られる。組織生検は、多くの場合、腫瘍組織の代表的な小片を得るために使用される。代替的に、腫瘍細胞は、目的とする腫瘍細胞を含有することで知られているか、又はそのように考えられている組織又は流体の形態で間接的に得られ得る。例えば、リンパ腫病変の試料は、切除、細針吸引、胸水又は血液によって得ることができる。遺伝子又は遺伝子産物は、癌若しくは腫瘍組織から、又は他の身体試料、例えば、尿、痰、血清、若しくは血漿から検出することができる。癌性試料における標的遺伝子又は遺伝子産物の検出について上で考察された同じ技法が他の身体試料に適用され得る。癌細胞が癌病変から脱落し、このような身体試料に現れ得る。このような身体試料をスクリーニングすることにより、これらの癌の簡単な早期診断を達成することができる。加えて、治療法の進展を、このような身体試料を標的遺伝子又は遺伝子産物について試験することによってより容易にモニタリングすることができる。
【0272】
いくつかの例では、個体由来の試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの例では、試料は、組織試料である。いくつかの例では、試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの例では、試料は治療前に得られる。いくつかの例では、組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。いくつかの例では、個体由来の試料は組織試料である。いくつかの例では、組織試料は、腫瘍組織試料（例えば、生検組織）である。いくつかの例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、組織試料は生検材料である。いくつかの例では、組織試料は、血球、リンパ節、又は骨／骨髄である。
【0273】
いくつかの例では、腫瘍組織試料は、悪性癌性腫瘍（即ち、癌）から抽出される。いくつかの例では、癌は、固形腫瘍、又は非固形若しくは軟組織腫瘍である。いくつかの例では、腫瘍組織試料はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））試料である。
【0274】
（ｖｉｉ）ＲＮＡ抽出
核酸のレベルを検出することに先立ち、ｍＲＮＡは、標的試料から単離され得る。いくつかの例では、ｍＲＮＡは、腫瘍若しくは腫瘍細胞株、又は代替的に、正常組織又は細胞株から単離された全ＲＮＡである。ｍＲＮＡのソースが原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結又は保管された、パラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）した組織試料から抽出することができる。ｍＲＮＡ抽出のための一般的な方法は、当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準的な教科書に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕｐｐ ａｎｄ Ｌｏｃｋｅｒ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７），ａｎｄ Ｄｅ Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １８：４２０４４（１９９５）に開示されている。特に、ＲＮＡの単離は、Ｑｉａｇｅｎといった民間の製造者からの精製キット、緩衝剤セット、及びプロテアーゼを製造者の指示に従って使用して実施することができる。例えば、培養物中の細胞由来の全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離することができる。他の市販のＲＮＡ単離キットは、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＤＮＡ及びＲＮＡ精製キット（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、ウィスコンシン州マディソン）、及びＰａｒａｆｆｉｎ Ｂｌｏｃｋ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を含む。組織試料由来の全ＲＮＡは、例えば、ＲＮＡ Ｓｔａｔ－６０（ＴｅｌＴｅｓｔ）を使用することにより、単離することができる。腫瘍組織試料から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することもできる。
核酸のレベルを検出することに先立ち、ｍＲＮＡは、標的試料から単離され得る。いくつかの例では、ｍＲＮＡは、腫瘍若しくは腫瘍細胞株、又は代替的に、正常組織又は細胞株から単離された全ＲＮＡである。ｍＲＮＡのソースが原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結又は保管された、パラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）した組織試料から抽出することができる。ｍＲＮＡ抽出のための一般的な方法は、当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準的な教科書に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕｐｐ ａｎｄ Ｌｏｃｋｅｒ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７），ａｎｄ Ｄｅ Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １８：４２０４４（１９９５）に開示されている。特に、ＲＮＡの単離は、Ｑｉａｇｅｎといった民間の製造者からの精製キット、緩衝剤セット、及びプロテアーゼを製造者の指示に従って使用して実施することができる。例えば、培養物中の細胞由来の全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離することができる。他の市販のＲＮＡ単離キットは、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＤＮＡ及びＲＮＡ精製キット（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、ウィスコンシン州マディソン）、及びＰａｒａｆｆｉｎ Ｂｌｏｃｋ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を含む。組織試料由来の全ＲＮＡは、例えば、ＲＮＡ Ｓｔａｔ－６０（ＴｅｌＴｅｓｔ）を使用することにより、単離することができる。腫瘍組織試料から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することもできる。
【0275】
（ｖｉｉｉ）発現レベル
発現レベルは、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の１つ以上の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の１つ以上の遺伝子）の発現レベルを反映し得る。特定の例では、各遺伝子の検出された発現レベルは、当技術分野で既知の標準的な正規化方法のうちのいずれか１つを使用して正規化される。当業者であれば、使用される正規化方法は、使用される遺伝子発現方法論に応じて使用され得ることを理解するであろう（例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子が、ＲＴ－ｑＰＣＲ方法論の観点から正規化のために使用され得るが、ＲＮＡ－ｓｅｑ方法論の観点からは全ゲノム又は実質的に全ゲノムが正規化ベースラインとして使用され得る）。例えば、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは、アッセイされた遺伝子（複数可）の量の差、使用される試料の品質のばらつき、及び／又はアッセイ実行回間のばらつきの両方について正規化することができる。
発現レベルは、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の１つ以上の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の１つ以上の遺伝子）の発現レベルを反映し得る。特定の例では、各遺伝子の検出された発現レベルは、当技術分野で既知の標準的な正規化方法のうちのいずれか１つを使用して正規化される。当業者であれば、使用される正規化方法は、使用される遺伝子発現方法論に応じて使用され得ることを理解するであろう（例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子が、ＲＴ－ｑＰＣＲ方法論の観点から正規化のために使用され得るが、ＲＮＡ－ｓｅｑ方法論の観点からは全ゲノム又は実質的に全ゲノムが正規化ベースラインとして使用され得る）。例えば、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは、アッセイされた遺伝子（複数可）の量の差、使用される試料の品質のばらつき、及び／又はアッセイ実行回間のばらつきの両方について正規化することができる。
【0276】
いくつかの例では、正規化は、基準遺伝子（複数可）（例えば、ハウスキーピング遺伝子（例えば、β－アクチン））を含む、特定の１つ以上の正規化遺伝子の発現を検出することによって達成され得る。例えば、いくつかの例では、本明細書に記載される方法（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を使用して検出される核酸発現レベルは、１つ以上の基準遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又はそれを超える参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子（例えば、β－アクチン））の発現レベルに対して正規化され得る。代替的に、正規化は、アッセイ済み遺伝子全てのシグナルの平均値又は中央値に基づいて行うことができる。遺伝子ごとに、測定された正規化されたｍＲＮＡの量を、参照発現レベルで見出される量と比較することができる。分析される特定の対象試料における測定された存在及び／又は発現レベル／量がこの範囲内のある百分位で表されるが、これは、当技術分野で周知の方法によって決定され得る。
【0277】
他の例では、発現レベルを決定するために、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは正規化されない。
【0278】
発現レベルは、本明細書に記載の単一遺伝子又は複数の遺伝子の凝集体又は複合体発現レベルを反映し得る（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。当技術分野で公知の任意の統計的手法を使用して、発現レベルを決定することができる。
【0279】
例えば、発現レベルは、発現レベルの中央値、平均発現レベル、又はアッセイされた遺伝子の組み合わせについての集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を反映し得る。
【0280】
いくつかの例では、発現レベルは、正規化された発現レベルの中央値、正規化された発現レベルの平均値、又はアッセイされた遺伝子の組み合わせについての集約されたＺスコア正規化発現レベルを反映する数値を反映する（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。
【0281】
Ｄ．Ｔｈ２バイオマーカーの決定
（ｉ）検出方法
本明細書に記載のＴｈ２バイオマーカーは、核酸（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質又は細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、Ｔｈ２細胞）の量又は発現レベルに基づくものであり得る。本明細書（例えば、表５を参照）に記載される遺伝子の存在及び／又は発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的及び／又は定量的に決定することができる。本明細書に記載の細胞の存在及び／又はレベル／量は、顕微鏡検査、サイトメトリー、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の適切な基準に基づいて定性的及び／又は定量的に決定することができる。
（ｉ）検出方法
本明細書に記載のＴｈ２バイオマーカーは、核酸（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質又は細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば、Ｔｈ２細胞）の量又は発現レベルに基づくものであり得る。本明細書（例えば、表５を参照）に記載される遺伝子の存在及び／又は発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的及び／又は定量的に決定することができる。本明細書に記載の細胞の存在及び／又はレベル／量は、顕微鏡検査、サイトメトリー、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／又は遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の適切な基準に基づいて定性的及び／又は定量的に決定することができる。
【表5】
【0282】
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子の核酸発現レベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、例えば定量的ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、及び逆転写酵素定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって測定され得る。定量的ＰＣＲアッセイを実施するためのプラットフォームには、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ（例えば、ＢＩＯＭＡＲＫ（商標）ＨＤ Ｓｙｓｔｅｍ）が含まれる。他の増幅ベースの方法には、例えば、転写媒介増幅（ＴＭＡ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）、及びシグナル増幅法、例えばｂＤＮＡが含まれる。
【0283】
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子の核酸発現レベルはまた、例えばＲＮＡ－ｓｅｑ、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）、ハイスループットシーケンシング技術（例えば、大規模並列シーケンシング）、及びＳｅｑｕｅｎｏｍ ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（登録商標）技術等の配列決定に基づく技術によって測定され得る。核酸発現レベルはまた、例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ及び高カバレッジ発現プロファイリング（ＨｉＣＥＰ）によって測定され得る。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための追加的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。
【0284】
本明細書に記載の遺伝子の核酸レベルを検出するための他の方法には、マイクロアレイ技術によって組織又は細胞試料において標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを検査又は検出するプロトコルが含まれる。核酸マイクロアレイを使用して、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が分かるように構成される。特定のアレイメンバーとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
【0285】
プライマー及びプローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、又は酵素等の検出可能なマーカーで標識されてもよい。そのようなプローブ及びプライマーを使用して、発現遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子）の存在を検出することができる。当業者であれば理解するように、多くの異なるプライマー及びプローブを、本明細書において提供される配列（又は、ゲノムＤＮＡの場合、それらの隣接配列）に基づいて調製し、本明細書に記載の遺伝子の存在及び／又は発現レベルを効果的に増幅、クローニング、及び／又は決定するために使用することができる。
【0286】
本明細書に記載される遺伝子の核酸発現レベルを検出するための他の方法には、電気泳動、ノーザンブロット分析及びサザンブロット分析、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、単一又は多重核酸ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）、ＲＮＡｓｅ保護アッセイ及びマイクロアレイ（例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＢＥＡＤＡＲＲＡＹ（商標）技術；遺伝子発現（ＢＡＤＧＥ）を検出するためのビーズアレイ）が含まれる。
【0287】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーを、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ、マルチプレックスＲＴ－ｑＰＣＲ、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）ｎＣＯＵＮＴＥＲ（登録商標）遺伝子発現アッセイ、マイクロアレイ解析、遺伝子発現連鎖解析（ＳＡＧＥ）、ノーザンブロット分析、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、ＩＳＨ、全ゲノム配列決定、ＦＡＣＳ、空間的トランスクリプトミクス、空間プロテオミクス、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光法、ラジオイムノアッセイ、ドットブロッティング、免疫検出法、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析及びＨＰＬＣ、又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない多くの方法論によって分析することができる。
【0288】
（ｉｉ）ＲＴ－ｑＰＣＲ
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＲＴ－ｑＰＣＲの技法は、増幅される核酸が最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ反応の各工程でＰＣＲ産物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。ＲＮＡはＰＣＲのテンプレートとして使用できないため、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第１の工程は、ＲＮＡテンプレートのｃＤＮＡへの逆転写であり、続いてＰＣＲ反応においてその増幅が行われる。例えば、逆転写酵素には、アビロ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＹ－ＲＴ）又はモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ－ＲＴ）が含まれ得る。逆転写工程は、典型的には、状況と発現プロファイリングの目標に応じて、特異的プライマー、ランダムヘキサマー、又はオリゴ－ｄＴプライマーを使用してプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、製造者の指示に従ってＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国カリフォルニア州）を使用して逆転写することができる。得られたｃＤＮＡは次いで、その後のＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用することができる。
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を使用して検出することができる。ＲＴ－ｑＰＣＲの技法は、増幅される核酸が最初にｃＤＮＡに逆転写されるＲＮＡであり、ＰＣＲ反応の各工程でＰＣＲ産物の量が測定されるＰＣＲの一形態である。ＲＮＡはＰＣＲのテンプレートとして使用できないため、ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングの第１の工程は、ＲＮＡテンプレートのｃＤＮＡへの逆転写であり、続いてＰＣＲ反応においてその増幅が行われる。例えば、逆転写酵素には、アビロ（ａｖｉｌｏ）骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＹ－ＲＴ）又はモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ－ＲＴ）が含まれ得る。逆転写工程は、典型的には、状況と発現プロファイリングの目標に応じて、特異的プライマー、ランダムヘキサマー、又はオリゴ－ｄＴプライマーを使用してプライミングされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、製造者の指示に従ってＧＥＮＥＡＭＰ（商標）ＲＮＡ ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国カリフォルニア州）を使用して逆転写することができる。得られたｃＤＮＡは次いで、その後のＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用することができる。
【0289】
ＰＣＲ技法の一変形形態は定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）であり、これは、二重標識蛍光性プローブ（即ち、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）プローブ）を通してＰＣＲ産物の蓄積を測定する。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応の技術は、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各工程で測定されるＰＣＲの形態を指す。この技術は、Ｃｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（ｌ）：３５－４２（２００４）；ａｎｄ Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ５：６０７－６１６（２００４）を含む、様々な出版物に記載されている。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列の内部の競合相手を正規化に使用する定量的競合ＰＣＲ、及び／又は試料内部に含まれる正規化遺伝子、又はＰＣＲ用のハウスキーピング遺伝子を使用する定量的比較ＰＣＲの療法と適合性である。更なる詳細については、例えばＨｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：９８６－９９４（１９９６）を参照されたい。
【0290】
ＲＮＡ源として固定パラフィン包埋組織を使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的なプロトコルの工程、例えば、ｍＲＮＡ単離、精製、プライマー伸長、及び増幅が、様々な公開された雑誌論文（例えば、Ｇｏｄｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｌｅｃ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ２：８４－９１（２０００）；Ｓｐｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：４１９－２９（２００１）に提供されている。簡潔には、代表的なプロセスは、パラフィン包埋腫瘍組織試料の切片（例えば、１０マイクログラムの切片）の切断から始まる。その後、ＲＮＡが抽出され、タンパク質及びＤＮＡが除去される。ＲＮＡ濃度を分析した後に、ＲＮＡ修復及び／又は増幅工程が必要に応じて含まれてよく、ＲＮＡが遺伝子特異的プロモーターを使用して逆転写され、その後、ＰＣＲが行われる。
【0291】
増幅ベースの方法（例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ）によって決定される核酸発現レベルは、サイクル閾値（Ｃｔ）として表現され得る。この値から、各遺伝子の正規化された発現レベルを、例えば、以下のようなデルタＣｔ（ｄＣｔ）方法を使用して決定することができる：Ｃｔ（対照／基準遺伝子）－Ｃｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）＝ｄＣｔ（目的の遺伝子／標的遺伝子）。当業者であれば、得られたｄＣｔ値が負のｄＣｔ値又は正のｄＣｔ値であり得ることを理解するであろう。本明細書において定義されるように、ｄＣｔ値が高い程、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子の発現レベルが高いことが示される。逆に、ｄＣｔ値が低い程、対照遺伝子と比較して目的の遺伝子の発現レベルが低いことが示される。複数の遺伝子の発現レベルが決定された場合、例えばｄＣｔ値として表される各遺伝子の発現レベルを使用して、複数の遺伝子の凝集体又は複合体発現レベルを表す単一の値を決定することができる（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子）。凝集体又は複合体の発現レベルは、各標的遺伝子／目的の遺伝子について決定されたｄＣｔの平均値又は中央値であり得る。本明細書において定義されるように、ｄＣｔ平均値又はｄＣｔ中央値が高い程、対照遺伝子（又は複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子の集計発現レベルが高いことが示される。ｄＣｔ平均値又はｄＣｔ中央値が低い程、対照遺伝子（又は複数の対照遺伝子）と比較して、複数の標的遺伝子の集計発現レベルが低いことが示される。発現レベルを基準レベルと比較することができる。
【0292】
特定の一例では、本明細書に記載の核酸発現レベルは、以下を含む方法を使用して決定され得る：
（ａ）個体由来の試料を取得又は提供すること（試料には、腫瘍組織試料（例えば、パラフィン包埋、ホルマリン固定腫瘍組織試料が含まれる）；
（ｂ）ｍＲＮＡを当該試料から単離すること；
（ｃ）ｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写を行うこと（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））；
（ｄ）ＰＣＲを使用してｃＤＮＡ（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を増幅させること；及び
（ｅ）核酸発現レベルを定量すること（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。
（ａ）個体由来の試料を取得又は提供すること（試料には、腫瘍組織試料（例えば、パラフィン包埋、ホルマリン固定腫瘍組織試料が含まれる）；
（ｂ）ｍＲＮＡを当該試料から単離すること；
（ｃ）ｍＲＮＡのｃＤＮＡへの逆転写を行うこと（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））；
（ｄ）ＰＣＲを使用してｃＤＮＡ（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を増幅させること；及び
（ｅ）核酸発現レベルを定量すること（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。
【0293】
使用されるプライマー又はプローブに応じて、１つ以上の遺伝子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれ以上の遺伝子（例えば、５５、８２、８９、１０６、１５３又は１７０個の遺伝子））を単一のアッセイで検出することができる。さらに、アッセイは、１つ以上チューブ（例えば、１本、２本、３本、４本、５本、６本、７本、８本、９本、１０本以上のチューブ（例えば、５５、８２、８９、１０６、１５３又は１７０本のチューブ））にわたって実施することができる。
【0294】
いくつかの例では、該方法は、（ｆ）当該試料における遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つ（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））の核酸発現レベルを１つ以上の基準遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又はそれを超える参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子（例えば、β－アクチン））の発現レベルに正規化することを更に含む。例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲを使用して、本明細書に記載の遺伝子の発現レベルを分析して（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つ（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））、分析した遺伝子の正規化された平均ｄＣＴ値を反映する発現レベルを生成することができる。
【0295】
（ｉｉｉ）ＲＮＡ－ｓｅｑ及びマイクロアレイ
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出することができる。全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳ）とも呼ばれるＲＮＡ－ｓｅｑは、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／又は定量するためのハイスループットシーケンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ－Ｓｅｑを記載している刊行物としては、以下のものが挙げられる：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．’’ＲＮＡ－Ｓｅｑ：ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ’’Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７－６３（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．’’Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ’’．Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）．いくつかの例では、配列決定の品質管理が行われる。いくつかの例では、カウントは、トランスクリプトパーミリオン（ＴＰＭ）に対して正規化される。
いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）の核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑを使用して検出することができる。全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳ）とも呼ばれるＲＮＡ－ｓｅｑは、試料のＲＮＡ含有量に関する情報を得るためにｃＤＮＡを配列決定及び／又は定量するためのハイスループットシーケンシング技術の使用を指す。ＲＮＡ－Ｓｅｑを記載している刊行物としては、以下のものが挙げられる：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．’’ＲＮＡ－Ｓｅｑ：ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ’’Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０（１）：５７－６３（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４５（１）：８１－９４（２００８）；及びＭａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．’’Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ’’．Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３４）：９７－１０１（Ｊａｎｕａｒｙ ２００９）．いくつかの例では、配列決定の品質管理が行われる。いくつかの例では、カウントは、トランスクリプトパーミリオン（ＴＰＭ）に対して正規化される。
【0296】
（ｃ）マーカー遺伝子アプローチ
マーカー遺伝子アプローチは、Ｔｈ２バイオマーカー（例えば、試料におけるＴｈ２細胞の数）を決定するために遺伝子シグネチャセット内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、マーカー遺伝子アプローチは、ｘＣｅｌｌ（例えば、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７）を参照）を使用する。
マーカー遺伝子アプローチは、Ｔｈ２バイオマーカー（例えば、試料におけるＴｈ２細胞の数）を決定するために遺伝子シグネチャセット内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、マーカー遺伝子アプローチは、ｘＣｅｌｌ（例えば、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７）を参照）を使用する。
【0297】
表５に例示される遺伝子シグネチャセットは、遺伝子を除去、置換又は付加するように改変され得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかにおける遺伝子の数は、１つ以上の遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又はそれを超える遺伝子）によって増加又は減少させることができる。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかにおける遺伝子の数は、約５％～約２０％の間（例えば、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％）増加又は減少し得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかからの遺伝子は、同じシグナル伝達経路内の遺伝子で置換され得る。いくつかの例では、例示された遺伝子シグネチャセットのいずれかからの遺伝子を異なる例示された遺伝子シグネチャセット（例えば、遺伝子シグネチャセット１（例えば、ＧＺＭＫ）からの遺伝子を遺伝子シグネチャセット２に加えることができる）に追加して、遺伝子シグネチャセットを生成することができる。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、最も例示された遺伝子シグネチャセット（例えば、ＩＬ５、ＩＬ１３、ＢＡＧ２及びＣＸＣＲ６）に存在する遺伝子を含み得る。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ５及びＩＬ１３を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＢＡＧ２及びＩＬ１３を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＢＡＧ２及びＣＸＣＲ６を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ５、ＩＬ１３及びＢＡＧ２を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ５、ＩＬ１３及びＣＸＣＲ６を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ１３、ＢＡＧ２及びＣＸＣＲ６を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ１３、ＢＡＧ２及びＣＸＣＲ６を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ５、ＩＬ１３、ＢＡＧ２及びＣＸＣＲ６を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ５、ＩＬ１３、ＭＡＤ２Ｌ１、ＢＡＧ２、ＣＸＣＲ６及びＣＥＰ５５を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＩＬ５、ＩＬ１３、ＭＡＤ２Ｌ１、ＲＲＭ２、ＢＡＧ２、ＣＸＣＲ６及びＣＥＰ５５を含む。いくつかの例では、遺伝子シグネチャセットは、ＧＺＭＫ、ＩＬ５、ＩＬ１３、ＭＡＤ２Ｌ１、ＢＡＧ２、ＣＸＣＲ６及びＣＥＰ５５を含む。
【0298】
ＲＮＡ－ｓｅｑマーカー遺伝子アプローチを使用してＴｈ２細胞の数を決定するための代表的なプロトコルの工程は、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７）に見出される。簡潔には、試料から得られた配列スコア（例えば、前処理された生の配列リード）を、試料に存在する細胞型の予想される存在量に基づく範囲（例えば、０．８％～２５．６％）内の細胞型（例えば、Ｔｈ２細胞）及び対照細胞型（例えば、多能性前駆細胞又は内皮細胞）の合成混合物から誘導された検出力関数に基づいて変換する。変換されたスコアは、細胞型（例えば、Ｔｈ２細胞）の２５％及び対照細胞タイプ（例えば、多能性前駆細胞又は内皮細胞）の７５％の合成混合物から導出されたスピルオーバー補償行列（対角線から０．５に制限を使用して更に調整される。最終的に調整されたスコアは、試料に存在する細胞型の割合を表す。
【0299】
（ｄ）デコンボリューションアプローチ
デコンボリューションアプローチは、Ｔｈ２バイオマーカー（例えば、試料におけるＴｈ２細胞の数）を決定するために遺伝子シグネチャマトリックス内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑ（例えば、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９）を参照）を使用する。
デコンボリューションアプローチは、Ｔｈ２バイオマーカー（例えば、試料におけるＴｈ２細胞の数）を決定するために遺伝子シグネチャマトリックス内の１つ以上の遺伝子の発現を使用する。いくつかの例では、デコンボリューションアプローチは、ｑｕａｎＴＩｓｅｑ（例えば、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９）を参照）を使用する。
【0300】
ＲＮＡ－ｓｅｑデコンボリューションアプローチを使用してＴｈ２細胞の数を決定するための代表的なプロトコルの工程は、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９）に見いだされる。簡潔には、試料から得られた配列スコア（例えば、前処理された生の配列リード）を正規化し、遺伝子シグネチャマトリックスを使用してデコンボリューションして、拘束最小二乗回帰を使用して試料に存在する細胞型（例えば、Ｔｈ２細胞、マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、Ｂ細胞、単球、好中球、ＮＫ細胞、非制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、樹状細胞、又は他の細胞型）の割合を計算する。
【0301】
（ｉｖ）免疫組織化学
いくつかの例では、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して検出され得る。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれか（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）を使用して、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を同定するか、又はＴ細胞を他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに特異的な抗体が、ＩＨＣアッセイにおいて一次抗体として使用される。いくつかの例では、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート化二次抗体がＩＨＣアッセイにおいて使用される。いくつかの例では、ＩＨＣアッセイからのシグナルを、陰性対照抗体を用いて実施したＩＨＣアッセイと比較する。
いくつかの例では、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）は、免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して検出され得る。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれか（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）を使用して、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を同定するか、又はＴ細胞を他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに特異的な抗体が、ＩＨＣアッセイにおいて一次抗体として使用される。いくつかの例では、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート化二次抗体がＩＨＣアッセイにおいて使用される。いくつかの例では、ＩＨＣアッセイからのシグナルを、陰性対照抗体を用いて実施したＩＨＣアッセイと比較する。
【0302】
（ｖ）フローサイトメトリー
いくつかの例では、フローサイトメトリーを使用してＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を検出することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれか（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）を使用して、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を同定するか、又はＴ細胞を他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに特異的な抗体を使用して、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を標識する。
いくつかの例では、フローサイトメトリーを使用してＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を検出することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれか（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子）を使用して、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を同定するか、又はＴ細胞を他の細胞型と区別することができる。いくつかの例では、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに特異的な抗体を使用して、Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）を標識する。
【0303】
（ｖｉ）試料
試料は、リンパ腫を有すると疑われるか、又はリンパ腫を有すると診断され、したがって治療を必要とする可能性が高い個体から、又はリンパ腫を有すると疑われないか、又はリンパ腫を有さないがリンパ腫の家族歴を有する健常個体から採取され得る。遺伝子発現のアセスメントの場合、細胞、又はこれらの細胞によって産生されるタンパク質若しくは核酸を含有するもの等の試料が、本発明の方法で使用されてもよい。遺伝子の発現レベルは、試料（例えば、組織試料、例えば、生検材料等の腫瘍組織試料）中のマーカーの量（例えば、絶対量又は濃度）評価することによって決定することができる。加えて、遺伝子のレベルは、検出可能なレベルの遺伝子を含有する体液又は分泌物中で評価することができる。本発明において試料として有用な体液又は分泌物としては、例えば、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又は任意の他の体分泌物若しくはその派生物が挙げられる。血液という語は、全血、血漿、血清、又は任意の血液派生物を含むように意味される。このような体液又は分泌物中の遺伝子のアセスメントは、侵襲的な試料採取法が不適切であるか、又は不便である状況において好ましい場合があり得る。他の実施形態では、腫瘍組織試料が好ましい。
試料は、リンパ腫を有すると疑われるか、又はリンパ腫を有すると診断され、したがって治療を必要とする可能性が高い個体から、又はリンパ腫を有すると疑われないか、又はリンパ腫を有さないがリンパ腫の家族歴を有する健常個体から採取され得る。遺伝子発現のアセスメントの場合、細胞、又はこれらの細胞によって産生されるタンパク質若しくは核酸を含有するもの等の試料が、本発明の方法で使用されてもよい。遺伝子の発現レベルは、試料（例えば、組織試料、例えば、生検材料等の腫瘍組織試料）中のマーカーの量（例えば、絶対量又は濃度）評価することによって決定することができる。加えて、遺伝子のレベルは、検出可能なレベルの遺伝子を含有する体液又は分泌物中で評価することができる。本発明において試料として有用な体液又は分泌物としては、例えば、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又は任意の他の体分泌物若しくはその派生物が挙げられる。血液という語は、全血、血漿、血清、又は任意の血液派生物を含むように意味される。このような体液又は分泌物中の遺伝子のアセスメントは、侵襲的な試料採取法が不適切であるか、又は不便である状況において好ましい場合があり得る。他の実施形態では、腫瘍組織試料が好ましい。
【0304】
試料は、凍結、新鮮、固定（例えばホルマリン固定）、遠心分離、及び／又は包埋（例えばパラフィン包埋）等であり得る。細胞試料は、試料におけるマーカーの量を評価する前に、種々の周知の収集後調製及び保管技法（例えば、核酸及び／又はタンパク質抽出、固定、保管、冷凍、超濾過、濃縮、蒸発、遠心分離等）に供され得る。同様に、生検を、収集後調製及び保管技法、例えば、ホルマリン固定等の固定化に供し得る。
【0305】
特定の一例では、試料は臨床試料である。別の例では、試料は、診断アッセイ、例えば本発明の診断アッセイ又は診断方法において使用される。いくつかの例では、試料は、原発性腫瘍又は転移性腫瘍から得られる。組織生検は、多くの場合、腫瘍組織の代表的な小片を得るために使用される。代替的に、腫瘍細胞は、目的とする腫瘍細胞を含有することで知られているか、又はそのように考えられている組織又は流体の形態で間接的に得られ得る。例えば、リンパ腫病変の試料は、切除、細針吸引、胸水又は血液によって得ることができる。遺伝子又は遺伝子産物は、癌若しくは腫瘍組織から、又は他の身体試料、例えば、尿、痰、血清、若しくは血漿から検出することができる。癌性試料における標的遺伝子又は遺伝子産物の検出について上で考察された同じ技法が他の身体試料に適用され得る。癌細胞が癌病変から脱落し、このような身体試料に現れ得る。このような身体試料をスクリーニングすることにより、これらの癌の簡単な早期診断を達成することができる。加えて、治療法の進展を、このような身体試料を標的遺伝子又は遺伝子産物について試験することによってより容易にモニタリングすることができる。
【0306】
いくつかの例では、個体由来の試料は、組織試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はこれらの組み合わせである。いくつかの例では、試料は、組織試料である。いくつかの例では、試料は、腫瘍組織試料である。いくつかの例では、試料は治療前に得られる。いくつかの例では、組織試料は、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。いくつかの例では、個体由来の試料は組織試料である。いくつかの例では、組織試料は、腫瘍組織試料（例えば、生検組織）である。いくつかの例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、組織試料は生検材料である。いくつかの例では、組織試料は、血球、リンパ節、又は骨／骨髄である。
【0307】
いくつかの例では、腫瘍組織試料は、悪性癌性腫瘍（即ち、癌）から抽出される。いくつかの例では、癌は、固形腫瘍、又は非固形若しくは軟組織腫瘍である。いくつかの例では、腫瘍組織試料はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））試料である。
【0308】
（ｖｉｉ）ＲＮＡ抽出
核酸のレベルを検出することに先立ち、ｍＲＮＡは、標的試料から単離され得る。いくつかの例では、ｍＲＮＡは、腫瘍若しくは腫瘍細胞株、又は代替的に、正常組織又は細胞株から単離された全ＲＮＡである。ｍＲＮＡのソースが原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結又は保管された、パラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）した組織試料から抽出することができる。ｍＲＮＡ抽出のための一般的な方法は、当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準的な教科書に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕｐｐ ａｎｄ Ｌｏｃｋｅｒ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７），ａｎｄ Ｄｅ Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １８：４２０４４（１９９５）に開示されている。特に、ＲＮＡの単離は、Ｑｉａｇｅｎといった民間の製造者からの精製キット、緩衝剤セット、及びプロテアーゼを製造者の指示に従って使用して実施することができる。例えば、培養物中の細胞由来の全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離することができる。他の市販のＲＮＡ単離キットは、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＤＮＡ及びＲＮＡ精製キット（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、ウィスコンシン州マディソン）、及びＰａｒａｆｆｉｎ Ｂｌｏｃｋ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を含む。組織試料由来の全ＲＮＡは、例えば、ＲＮＡ Ｓｔａｔ－６０（ＴｅｌＴｅｓｔ）を使用することにより、単離することができる。腫瘍組織試料から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することもできる。
核酸のレベルを検出することに先立ち、ｍＲＮＡは、標的試料から単離され得る。いくつかの例では、ｍＲＮＡは、腫瘍若しくは腫瘍細胞株、又は代替的に、正常組織又は細胞株から単離された全ＲＮＡである。ｍＲＮＡのソースが原発腫瘍である場合、ｍＲＮＡは、例えば、凍結又は保管された、パラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）した組織試料から抽出することができる。ｍＲＮＡ抽出のための一般的な方法は、当技術分野で周知であり、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９７）を含む、分子生物学の標準的な教科書に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕｐｐ ａｎｄ Ｌｏｃｋｅｒ，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７），ａｎｄ Ｄｅ Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １８：４２０４４（１９９５）に開示されている。特に、ＲＮＡの単離は、Ｑｉａｇｅｎといった民間の製造者からの精製キット、緩衝剤セット、及びプロテアーゼを製造者の指示に従って使用して実施することができる。例えば、培養物中の細胞由来の全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離することができる。他の市販のＲＮＡ単離キットは、ＭＡＳＴＥＲＰＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＤＮＡ及びＲＮＡ精製キット（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、ウィスコンシン州マディソン）、及びＰａｒａｆｆｉｎ Ｂｌｏｃｋ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を含む。組織試料由来の全ＲＮＡは、例えば、ＲＮＡ Ｓｔａｔ－６０（ＴｅｌＴｅｓｔ）を使用することにより、単離することができる。腫瘍組織試料から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することもできる。
【0309】
（ｖｉｉｉ）発現レベル
発現レベルは、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の１つ以上の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の１つ以上の遺伝子）の発現レベルを反映し得る。特定の例では、各遺伝子の検出された発現レベルは、当技術分野で既知の標準的な正規化方法のうちのいずれか１つを使用して正規化される。当業者であれば、使用される正規化方法は、使用される遺伝子発現方法論に応じて使用され得ることを理解するであろう（例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子が、ＲＴ－ｑＰＣＲ方法論の観点から正規化のために使用され得るが、ＲＮＡ－ｓｅｑ方法論の観点からは全ゲノム又は実質的に全ゲノムが正規化ベースラインとして使用され得る）。例えば、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは、アッセイされた遺伝子（複数可）の量の差、使用される試料の品質のばらつき、及び／又はアッセイ実行回間のばらつきの両方について正規化することができる。
発現レベルは、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の１つ以上の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の１つ以上の遺伝子）の発現レベルを反映し得る。特定の例では、各遺伝子の検出された発現レベルは、当技術分野で既知の標準的な正規化方法のうちのいずれか１つを使用して正規化される。当業者であれば、使用される正規化方法は、使用される遺伝子発現方法論に応じて使用され得ることを理解するであろう（例えば、１つ以上のハウスキーピング遺伝子が、ＲＴ－ｑＰＣＲ方法論の観点から正規化のために使用され得るが、ＲＮＡ－ｓｅｑ方法論の観点からは全ゲノム又は実質的に全ゲノムが正規化ベースラインとして使用され得る）。例えば、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは、アッセイされた遺伝子（複数可）の量の差、使用される試料の品質のばらつき、及び／又はアッセイ実行回間のばらつきの両方について正規化することができる。
【0310】
いくつかの例では、正規化は、基準遺伝子（複数可）（例えば、ハウスキーピング遺伝子（例えば、β－アクチン））を含む、特定の１つ以上の正規化遺伝子の発現を検出することによって達成され得る。例えば、いくつかの例では、本明細書に記載される方法（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を使用して検出される核酸発現レベルは、１つ以上の基準遺伝子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又はそれを超える参照遺伝子、例えばハウスキーピング遺伝子（例えば、β－アクチン））の発現レベルに対して正規化され得る。代替的に、正規化は、アッセイ済み遺伝子全てのシグナルの平均値又は中央値に基づいて行うことができる。遺伝子ごとに、測定された正規化されたｍＲＮＡの量を、参照発現レベルで見出される量と比較することができる。分析される特定の対象試料における測定された存在及び／又は発現レベル／量がこの範囲内のある百分位で表されるが、これは、当技術分野で周知の方法によって決定され得る。
【0311】
他の例では、発現レベルを決定するために、各アッセイされた遺伝子の検出された発現レベルは正規化されない。
【0312】
発現レベルは、本明細書に記載の単一遺伝子又は複数の遺伝子の凝集体又は複合体発現レベルを反映し得る（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。当技術分野で公知の任意の統計的手法を使用して、発現レベルを決定することができる。
【0313】
例えば、発現レベルは、発現レベルの中央値、平均発現レベル、又はアッセイされた遺伝子の組み合わせについての集約されたＺスコア発現レベルを反映する数値（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））を反映し得る。
【0314】
いくつかの例では、発現レベルは、正規化された発現レベルの中央値、正規化された発現レベルの平均値、又はアッセイされた遺伝子の組み合わせについての集約されたＺスコア正規化発現レベルを反映する数値を反映する（例えば、本明細書に記載される遺伝子の少なくとも１つについて（例えば、Ｔｈ２細胞遺伝子シグネチャセット内の遺伝子又は遺伝子シグネチャマトリックス内の遺伝子））。
【0315】
ＩＶ．治療方法、組成物及び使用
リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するためのその方法、組成物及び使用が本明細書で提供され、該方法は、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）において決定されたマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））若しくはＴｈ２バイオマーカー（例えば、Ｔｈ２細胞の量）に基づく有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を患者に投与することを含む。
リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するためのその方法、組成物及び使用が本明細書で提供され、該方法は、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）において決定されたマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））若しくはＴｈ２バイオマーカー（例えば、Ｔｈ２細胞の量）に基づく有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を患者に投与することを含む。
【0316】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体は第一選択療法として投与され得る。あるいは、抗ＣＤ２０抗体は、第二選択療法として投与され得る。
【0317】
以下のセクションのいずれにおいても、リンパ腫はＢ細胞リンパ腫であり得る。いくつかの例では、Ｂ細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの例では、非ホジキンリンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの例では、ＤＬＢＣＬは、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの例では、非ホジキンリンパ腫は辺縁帯リンパ腫である。いくつかの例では、辺縁帯リンパ腫は、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫である。いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫である。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫である。
【0318】
以下のセクションのいずれにおいても、患者はヒトである。いくつかの例では、患者は以前に治療を受けたことがない。いくつかの例では、患者は以前に治療を受けたことがある。いくつかの例では、患者は抗ＣＤ２０抗体で以前に治療されていた。いくつかの例では、患者は抗ＣＤ２０抗体で以前に治療されたことがない。
【0319】
以下のセクションのいずれにおいても、試料は、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料又は血清試料であり得る。いくつかの例では、組織試料は腫瘍組織試料である。いくつかの例では、腫瘍組織試料は、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、腫瘍組織試料は生検材料である。いくつかの例では、試料は、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である。
【0320】
以下のセクションのいずれにおいても、マクロファージバイオマーカーを直接的又は間接的に測定することができる。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーは、細胞、核酸、タンパク質、脂質、又は炭水化物である。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーは遺伝子発現値である。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーはマクロファージの量である。いくつかの例では、マクロファージの量はＭ１マクロファージの量である。
【0321】
以下のセクションのいずれにおいても、Ｔｈ２バイオマーカーを直接的又は間接的に測定することができる。いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーは、細胞、核酸、タンパク質、脂質、又は炭水化物である。いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーは遺伝子発現値である。いくつかの例ではでは、Ｔｈ２バイオマーカーはＴ細胞の量（例えば、Ｔｈ２細胞の量）である。いくつかの例では、Ｔ細胞の量はＴｈ２細胞の量である。
【0322】
Ａ．治療方法に使用するためのマクロファージバイオマーカー
特定の例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療する方法は、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）において決定されたマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））に基づく。
特定の例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療する方法は、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）において決定されたマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））に基づく。
【0323】
一態様では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法が本明細書で提供され、該方法は、（ａ）患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））を測定することであって、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカー量又はレベルを超える、測定すること、並びに（ｂ）工程（ａ）で測定されたマクロファージバイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む。
【0324】
別の態様では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法が本明細書で提供され、該方法は、患者に有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、治療前に、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））の量又はレベルが、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えることが決定されている。
【0325】
別の態様では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるマクロファージバイオマーカー（例えば、遺伝子発現値（例えば、本明細書に記載される遺伝子シグネチャセットのいずれかに由来する遺伝子発現値（例えば、表１及び表２の例示的な遺伝子シグネチャセットのいずれか））、又はマクロファージの量（例えば、Ｍ１マクロファージ））の量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【0326】
本明細書に記載の様々な方法を決定するマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを以下に更に記載する。
【0327】
（ｉ）マクロファージバイオマーカーの増加
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを決定し得る。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを決定し得る。
【0328】
例えば、いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、ｏｒ上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。
【0329】
いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。例えば、いくつかの例では、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。
【0330】
いくつかの例では、基準集団の上位８０パーセンタイル（すなわち、２０％の有病率レベル以上）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位７５パーセンタイル（すなわち、２５％の有病率レベル以上）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位５０パーセンタイル（すなわち、５０％の有病率レベル以上）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％の有病率レベル以上）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位２０パーセンタイル（すなわち、８０％の有病率レベル以上）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。
【0331】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0332】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0333】
（ｉｉ）マクロファージバイオマーカーの減少
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回るリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与しないことを決定し得る。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを下回るリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与しないことを決定し得る。
【0334】
いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの下位約９９パーセンタイル（約９９％以下の有病率レベル）、下位約９５パーセンタイル（約９５％以下の有病率レベル）、下位約９０パーセンタイル（約９０％以下の有病率レベル）、下位約８５パーセンタイル（約８５％以下の有病率レベル）、下位約８０パーセンタイル（約８０％以下の有病率レベル）、下位約７５パーセンタイル（約７５％以下の有病率レベル）、下位約７０パーセンタイル（約７０％以下の有病率レベル）、下位約６５パーセンタイル（約６５％以下の有病率レベル）、下位約６０パーセンタイル（約６０％以下の有病率レベル）、下位約５５パーセンタイル（約５５％以下の有病率レベル）、下位約５０パーセンタイル（約５０％以下の有病率レベル）、下位約４５パーセンタイル（約４５％以下の有病率レベル）、下位約４０パーセンタイル（約４０％以下の有病率レベル）、下位約３５パーセンタイル（約３５％以下の有病率レベル）、下位約３０パーセンタイル（約３０％以下の有病率レベル）、下位約２５パーセンタイル（約２５％以下の有病率レベル）、下位約２０パーセンタイル（約２０％以下の有病率レベル）、下位約１５パーセンタイル（約１５％以下の有病率レベル）、下位約１０パーセンタイル（約１０％以下の有病率レベル）、下位約５パーセンタイル（約５％以下の有病率レベル）、又は下位約１パーセンタイル（約１％以下の有病率レベル）にある試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えばオビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療法を投与することを含む。
【0335】
いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの下位約１０～下位約９０パーセンタイル、下位約２０～下位約８０パーセンタイル、下位約３０～下位約７０パーセンタイル、下位約４０～下位約６０パーセンタイル、下位約４５～下位約５５パーセンタイル、下位約４８～下位約５２パーセンタイル、下位約４９．５～下位約５０．５パーセンタイル、下位約４９．９～下位約５０．１パーセンタイル又は下位約５０パーセンタイルである試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療法を投与することを含む。例えば、いくつかの例では、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療法を投与することを含む。
【0336】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載のもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える減少を指す。特定の例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの減少を指し、減少は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの減少を指す。
【0337】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれを超える全体的な減少を指す。特定の例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの減少を指し、減少は、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルよりも低いマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な減少を指す。
【0338】
（ｉｉｉ）基準マクロファージバイオマーカー
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0339】
いくつかの例では、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約６％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４．７４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３．３５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２．５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１．６７％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0340】
本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準マクロファージバイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0341】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0342】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0343】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0344】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0345】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0346】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0347】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0348】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0349】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0350】
追加的又は代替的に、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0351】
（ｉｖ）適応症
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）でリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するのに有用である。
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）でリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するのに有用である。
【0352】
いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。
【0353】
特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者を抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療するために使用することができ、該方法は、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える量又はレベルであると決定することを含む。あるいは、基準マクロファージバイオマーカー量を下回ると決定された試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者が抗ＣＤ２０抗体を含まない治療法（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与されるべきであることを示す。
【0354】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0355】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0356】
（ｖ）治療上の利点
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
【0357】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含み、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＯＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0358】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含み、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＰＦＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0359】
Ｂ．治療方法に使用するためのＴｈ２バイオマーカー
特定の例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療する方法は、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）において決定されたＴｈ２バイオマーカー（例えば、遺伝子発現値）又はＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）の量に基づく。
特定の例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療する方法は、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）において決定されたＴｈ２バイオマーカー（例えば、遺伝子発現値）又はＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）の量に基づく。
【0360】
一態様では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法が本明細書で提供され、該方法は、（ａ）患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるＴｈ２バイオマーカー（例えば、遺伝子発現値）又はＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）の量を測定することであって、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの記量又はレベルが基準Ｔｈ２バイオマーカー量又はレベルを超える、測定すること、及び（ｂ）工程（ａ）で測定されたＴｈ２バイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む。
【0361】
別の態様では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるＴｈ２バイオマーカーＴｈ２バイオマーカーの量若しくはレベル（例えば、遺伝子発現値）、又はＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）の量が、基準Ｔｈ２バイオマーカー量若しくはレベルを超えると決定されている方法が本明細書で提供される。
【0362】
別の態様では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、患者からの試料（例えば組織試料、例えば腫瘍組織試料、例えば生検材料等）におけるＴｈ２バイオマーカーＴｈ２バイオマーカーの量若しくはレベル（例えば、遺伝子発現値）、又はＴ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）の量が基準Ｔｈ２バイオマーカー量若しくはレベルを超える患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【0363】
本明細書に記載の様々な方法を決定するＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを以下に更に記載する。
【0364】
（ｉ）Ｔｈ２バイオマーカーの増加
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを決定し得る。
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを決定し得る。
【0365】
例えば、いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、ｏｒ上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。
【0366】
いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。例えば、いくつかの例では、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。
【0367】
いくつかの例では、基準集団の上位８０パーセンタイル（すなわち、２０％の有病率レベル以上）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位７５パーセンタイル（すなわち、２５％の有病率レベル以上）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位５０パーセンタイル（すなわち、５０％の有病率レベル以上）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％の有病率レベル以上）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの例では、基準集団の上位２０パーセンタイル（すなわち、８０％の有病率レベル以上）にある試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルで患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。
【0368】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0369】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0370】
（ｉｉ）基準Ｔｈ２バイオマーカー
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0371】
いくつかの例では、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0372】
本明細書に記載のＴｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準Ｔｈ２バイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。
【0373】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0374】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0375】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0376】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0377】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0378】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0379】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0380】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）によらない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0381】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0382】
追加的又は代替的に、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0383】
（ｉｉｉ）適応症
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）でリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するのに有用である。
本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）でリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するのに有用である。
【0384】
いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。
【0385】
特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者を抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療するために使用することができ、該方法は、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える量又はレベルであると決定することを含む。あるいは、基準Ｔｈ２バイオマーカー量を下回ると決定された試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者が抗ＣＤ２０抗体を含まない治療法（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与されるべきであることを示す。
【0386】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0387】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0388】
（ｉｖ）治療上の利点
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される治療は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
【0389】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含み、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＯＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0390】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含み、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＰＦＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0391】
Ｃ．医薬の製造における抗ＣＤ２０抗体の使用
更なる態様では、本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するための医薬の製造又は調製における抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の使用を提供する。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。
更なる態様では、本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するための医薬の製造又は調製における抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の使用を提供する。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。
【0392】
本明細書に記載の様々な使用を決定するマクロファージバイオマーカー又はＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを以下に更に記載する。
【0393】
（ｉ）マクロファージバイオマーカーの増加
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
【0394】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものである。例えば、いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
【0395】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位８０パーセンタイル（すなわち、２０％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位７５パーセンタイル（すなわち、２５％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位５０パーセンタイル（すなわち、５０％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２０パーセンタイル（すなわち、８０％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。
【0396】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0397】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0398】
（ｉｉ）基準マクロファージバイオマーカー
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0399】
いくつかの例では、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約６％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４．７４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３．３５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２．５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１．６７％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0400】
本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準マクロファージバイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0401】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0402】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0403】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0404】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0405】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0406】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0407】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0408】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0409】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0410】
追加的又は代替的に、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0411】
（ｉｉｉ）Ｔｈ２バイオマーカーの増加
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
【0412】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものである。例えば、いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団において約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
【0413】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位８０パーセンタイル（すなわち、２０％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位７５パーセンタイル（すなわち、２５％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位５０パーセンタイル（すなわち、５０％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２０パーセンタイル（すなわち、８０％以上の有病率レベル）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。
【0414】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0415】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0416】
（ｉｖ）基準Ｔｈ２バイオマーカー
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0417】
いくつかの例では、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0418】
本明細書に記載のＴｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準Ｔｈ２バイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。
【0419】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0420】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0421】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0422】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0423】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0424】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0425】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0426】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）によらない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0427】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるハザード比（ＨＲ）に基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0428】
追加的又は代替的に、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0429】
（ｖ）適応症
本明細書に記載の医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するのに有用である。
本明細書に記載の医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するのに有用である。
【0430】
いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。
【0431】
特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者を抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療するために使用することができ、該方法は、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える量又はレベルであると決定することを含む。あるいは、基準マクロファージバイオマーカー量を下回ると決定された試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者が抗ＣＤ２０抗体を含まない治療法（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与されるべきであることを示す。例えば、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者を抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療するために使用することができ、該方法は、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える量又はレベルであると決定することを含む。あるいは、基準Ｔｈ２バイオマーカー量を下回ると決定された試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者が抗ＣＤ２０抗体を含まない治療法（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与されるべきであることを示す。
【0432】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0433】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0434】
（ｖｉ）治療上の利点
医薬による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
医薬による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
【0435】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＯＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0436】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＰＦＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0437】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＯＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0438】
いくつかの例では、医薬は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＰＦＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0439】
Ｄ．抗ＣＤ２０抗体の治療的使用
更なる態様では、本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する際の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する際の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の使用を提供する。
【0440】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者の治療に使用するためのものである。
【0441】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者の治療に使用するためのものである。
【0442】
本明細書に記載の様々な使用を決定するマクロファージバイオマーカー又はＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを以下に更に記載する。
【0443】
（ｉ）マクロファージバイオマーカーの増加
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
【0444】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものである。例えば、いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者であって、基準集団中の約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用されるためのものである。
【0445】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位８０パーセンタイル（すなわち、２０％の有病率レベル以上）にある患者由来の試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位７５パーセンタイル（すなわち、２５％の有病率レベル以上）にある患者由来の試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位５０パーセンタイル（すなわち、５０％の有病率レベル以上）にある患者由来の試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％の有病率レベル以上）にある患者由来の試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２０パーセンタイル（すなわち、８０％の有病率レベル以上）にある患者由来の試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。
【0446】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0447】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、マクロファージバイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0448】
（ｉｉ）基準マクロファージバイオマーカー
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0449】
いくつかの例では、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約６％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４．７４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約４％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３．３５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約３％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２．５％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約２％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１．６７％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約１％である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0450】
本明細書に記載のマクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準マクロファージバイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである。
【0451】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0452】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0453】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0454】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0455】
いくつかの例では、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0456】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0457】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0458】
いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、マクロファージバイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準マクロファージバイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0459】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるＨＲに基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるＨＲに基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0460】
追加的又は代替的に、基準マクロファージバイオマーカーは、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0461】
（ｉｉｉ）Ｔｈ２バイオマーカーの増加
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中の２バイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料における２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中の２バイオマーカーの量又はレベルの上位約９９パーセンタイル（約１％以上の有病率レベル）、上位約９５パーセンタイル（約５％以上の有病率レベル）、上位約９０パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約８５パーセンタイル（約１５％以上の有病率レベル）、上位約８０パーセンタイル（約２０％以上の有病率レベル）、上位約７５パーセンタイル（約２５％以上の有病率レベル）、上位約７０パーセンタイル（約３０％以上の有病率レベル）、上位約６５パーセンタイル（約３５％以上の有病率レベル）、上位約６０パーセンタイル（約４０％以上の有病率レベル）、上位約５５パーセンタイル（約１０％以上の有病率レベル）、上位約５０パーセンタイル（約５０％以上の有病率レベル）、上位約４５パーセンタイル（約５５％以上の有病率レベル）、上位約４０パーセンタイル（約６０％以上の有病率レベル）、上位約３５パーセンタイル（約６５％以上の有病率レベル）、上位約３０パーセンタイル（約７０％以上の有病率レベル）、上位約２５パーセンタイル（約７５％以上の有病率レベル）、上位約２０パーセンタイル（約８０％以上の有病率レベル）、上位約１５パーセンタイル（約８５％以上の有病率レベル）、上位約１０パーセンタイル（約９０％以上の有病率レベル）、上位約５パーセンタイル（約９５％以上の有病率レベル）、又は上位約１パーセンタイル（約９９％以上の有病率レベル）にある、患者からの試料における２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用するためのものである。
【0462】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの上位約１０～上位約９０パーセンタイル、上位約２０～上位約８０パーセンタイル、上位約３０～上位約７０パーセンタイル、上位約４０～上位約６０パーセンタイル、上位約４５～上位約５５パーセンタイル、上位約４８～上位約５２パーセンタイル、上位約４９．５～上位約５０．５パーセンタイル、上位約４９．９～上位約５０．１パーセンタイル、又は上位約５０パーセンタイルである、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものである。例えば、いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者であって、基準集団中の約１０％～約９０％の間の有病率、約１５％～約８５％の間の有病率、約２０％～約８０％の間の有病率、約２５％～約７５％の間の有病率、約３０％～約７０％の間の有病率、約３５％～約６５％の間の有病率、約４０％～約６０％の間の有病率、約４５％～約５５％の間の有病率、約４８％～約５２％の間の有病率、約４９．５％～約５０．５％の間の有病率、約４９．９％～約５０．１％の間の有病率、又は約５０％の有病率である患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法において使用されるためのものである。
【0463】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位８０パーセンタイル（すなわち、２０％の有病率レベル以上）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位７５パーセンタイル（すなわち、２５％の有病率レベル以上）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位５０パーセンタイル（すなわち、５０％の有病率レベル以上）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２５パーセンタイル（すなわち、７５％の有病率レベル以上）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準集団の上位２０パーセンタイル（すなわち、８０％の有病率レベル以上）にある患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法に使用するためのものである。
【0464】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、この増加は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍である。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞又は対照組織におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0465】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルと比較して、本明細書に記載されるもの等の標準的な当技術分野で公知の方法によって検出されるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％又はそれを超える全体的な増加を指す。特定の例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの増加を指し、増加は、少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍又は１００倍の、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルである。いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、Ｔｈ２バイオマーカーの事前に割り当てられた量又はレベルと比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、又は約３．２５倍を超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの全体的な増加を指す。
【0466】
（ｉｖ）基準Ｔｈ２バイオマーカー
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり得る。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である。いくつかの例では、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの平均である。
【0467】
いくつかの例では、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージである。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～４０％の間（例えば、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは、約０％～１０％の間（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは１０％未満（例えば、０％、０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％）である。いくつかの例では、試料内の細胞サブタイプのパーセンテージは約０％である。
【0468】
本明細書に記載のＴｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルに基づいてもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の基準Ｔｈ２バイオマーカーは、患者の２つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上）のサブセットを含む基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである。
【0469】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0470】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の１つ以上の用量（例えば、少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回以上の投与）を投与されたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0471】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、単剤療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0472】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、併用療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び追加の治療剤（例えば、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰ）を含む併用療法として抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0473】
いくつかの例では、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであり、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体を含まず（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、抗癌療法（例えば、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法、抗血管新生剤、又はそれらの組み合わせ）、例えばＣＨＯＰを含む治療法による治療を受けたことがある、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0474】
例えば、いくつかの例では、基準集団は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがある患者の第１のサブセット、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療されたことがない患者の第２のサブセットを含む。
【0475】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを超える抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0476】
いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性との間の有意差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を有意に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。例えば、いくつかの例では、Ｔｈ２バイオマーカーの基準量又はレベルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性（例えば、ＰＦＳ又はＯＳ）と、基準Ｔｈ２バイオマーカーを下回る抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を用いない治療に対する患者の応答性との間の最大差に基づいて、患者の第１及び第２のサブセットの各々を最適に分離し、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）によらない治療に対する患者の応答性は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療に対する患者の応答性と比較して有意に改善される。
【0477】
いくつかの例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるＨＲに基づくことができ、ＨＲは１未満、例えば約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲである。例えば、特定の例では、最適な分離又は有意な分離は、患者の第１及び第２のサブセットにおけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの分析から決定されるＨＲに基づくことができ、ＨＲの９５％信頼区間の上限は１未満であり、例えば、約０．９５、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１以下のＨＲの９５％信頼区間の上限である。
【0478】
追加的又は代替的に、基準Ｔｈ２バイオマーカーは、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルであってもよく、基準集団は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有さないか、又はリンパ腫を有するが治療未経験である患者の少なくとも１つのサブセットを含む。
【0479】
（ｖ）適応症
本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ及びリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法に有用である。
本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ及びリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療する方法に有用である。
【0480】
いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。
【0481】
特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者を抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療するために使用することができ、該方法は、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える量又はレベルであると決定することを含む。あるいは、基準マクロファージバイオマーカー量を下回ると決定された試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルは、患者が抗ＣＤ２０抗体を含まない治療法（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与されるべきであることを示す。例えば、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）））を有する患者を抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）で治療するために使用することができ、該方法は、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える量又はレベルであると決定することを含む。あるいは、基準Ｔｈ２バイオマーカー量を下回ると決定された試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルは、患者が抗ＣＤ２０抗体を含まない治療法（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与されるべきであることを示す。
【0482】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0483】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0484】
（ｖｉ）治療上の利点
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ及びリツキシマブ）は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療を受けることによって利益を得る患者は、例えば、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の発生若しくは再発の遅延若しくは予防、症状の緩和、癌の直接的若しくは間接的な病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、又は寛解若しくは予後の改善を経験し得る。いくつかの例では、本明細書に記載される抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ及びリツキシマブ）は、癌の発症を遅延させるために、又はリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の進行を遅延させるために使用される。いくつかの例では、利益は、ＯＳ、ＰＦＳ、ＣＲ、ＰＲ、又はそれらの組み合わせの増加であり得る。
【0485】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＯＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0486】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＰＦＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0487】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＯＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0488】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有し、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベル（例えば、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベル）を超える試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法で使用するためのものであり、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含まない治療と比較してＰＦＳの改善（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上）を達成する。
【0489】
Ｅ．例示的な抗ＣＤ２０抗体
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体
いくつかの例では、上記の方法、組成物及び使用は、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の投与又は使用を含む。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０を発現する細胞の死を媒介する。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ ２０抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はヒト化抗体である。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はヒト抗体である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する。いくつかの特定の例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブ（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０４４８５９号及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号を参照）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。オビヌツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＧＡＺＹＶＡ（商標）／ＧＡＺＹＶＡＲＯ（商標）及びＧＡ１０１としても知られている。
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体
いくつかの例では、上記の方法、組成物及び使用は、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の投与又は使用を含む。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０を発現する細胞の死を媒介する。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ ２０抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はヒト化抗体である。いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はヒト抗体である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する。いくつかの特定の例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブ（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０４４８５９号及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号を参照）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。オビヌツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＧＡＺＹＶＡ（商標）／ＧＡＺＹＶＡＲＯ（商標）及びＧＡ１０１としても知られている。
【0490】
いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１配列、ＨＶＲ－Ｈ２配列及びＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＶＲ－Ｈ）を含み、
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＹＡＦＳＹ（配列番号１）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＦＰＧＤＧＤＴＤ（配列番号２）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹ（配列番号３）である。
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＹＡＦＳＹ（配列番号１）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＦＰＧＤＧＤＴＤ（配列番号２）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹ（配列番号３）である。
【0491】
いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１配列、ＨＶＲ－Ｈ２配列及びＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＶＲ－Ｈ）を含み、
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＹＡＦＳＹ（配列番号２７）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＦＰＧＤＧＤＴＤ（配列番号２８）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹ（配列番号３）である。
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＹＡＦＳＹ（配列番号２７）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＦＰＧＤＧＤＴＤ（配列番号２８）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹ（配列番号３）である。
【0492】
いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＨＶＲ－Ｌ）を更に含み、
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号４）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＱＭＳＮＬＶＳ（配列番号５）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＡＱＮＬＥＬＰＹＴ（配列番号６）である。
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号４）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＱＭＳＮＬＶＳ（配列番号５）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＡＱＮＬＥＬＰＹＴ（配列番号６）である。
【0493】
いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、
（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ（配列番号８）を含む。
（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、
（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ（配列番号８）を含む。
【0494】
いくつかの例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。
【0495】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体は、（ａ）（配列番号７）の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）（配列番号８）の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含む。
【0496】
別の例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が提供され、抗体は、上記いずれかの例のようなＶＨ及び上記いずれかの例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
【0497】
特定の例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、リンパ腫細胞の表面上のＣＤ２０に結合し、アポトーシスを誘導し得る。特定の例では、ＣＤ２０に結合するＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の例では、ＣＤ２０に結合するＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、５０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の例では、ＣＤ２０に結合するＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、２０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の例では、ＣＤ２０に結合するＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、１０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の例では、結合は、７．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ～５ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫＤである。特定の例では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０とカニクイザルＣＤ２０の両方に結合し得る。
【0498】
いくつかの例では、本明細書に記載される方法又は使用は、ＣＤ２０への結合について上記で記載されるＩＩ型抗ＣＤ２０抗体のいずれかと競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を使用すること、又は、投与することを含む場合がある。例えば、この方法は、以下の６つのＨＶＲを有するＩＩ型抗ＣＤ２０抗体とＣＤ２０への結合について競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＧＹＡＦＳＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（配列番号１）；（ｂ）ＦＰＧＤＧＤＴＤ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号３）；（ｄ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＱＭＳＮＬＶＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＡＱＮＬＥＬＰＹＴのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号６）。別の例では、この方法は、以下の６つのＨＶＲを有するＩＩ型抗ＣＤ２０抗体とＣＤ２０への結合について競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＹＳＷＩＮのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（配列番号２７）；（ｂ）ＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２（配列番号２８）；（ｃ）ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３（配列番号３）；（ｄ）ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＱＭＳＮＬＶＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＡＱＮＬＥＬＰＹＴのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３（配列番号６）。本明細書に記載の方法はまた、上記のＩＩ型抗ＣＤ２０抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る。
【0499】
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体
いくつかの例では、上記の方法、組成物及び使用は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の投与又は使用を含む。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０を発現する細胞の死を媒介する。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はヒト化抗体である。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はヒト抗体である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する。いくつかの特定の例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））である。
いくつかの例では、上記の方法、組成物及び使用は、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の投与又は使用を含む。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０を発現する細胞の死を媒介する。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はヒト化抗体である。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はヒト抗体である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する。いくつかの特定の例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））である。
【0500】
本明細書における「リツキシマブ」又は「ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）」という用語は、ＣＤ２０抗原に対する遺伝子操作されたキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体を指し、の全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７３６，１３７号において「Ｃ２Ｂ８」と命名されている。抗体は、マウス軽鎖及び重鎖可変領域配列並びにヒト定常領域配列を含むＩｇＧｌカッパ免疫グロブリンである。リツキシマブは、約８．０ｎＭのＣＤ２０抗原に対する結合親和性を有する。
【0501】
特定の例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、以下のものから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨのアミノ酸配列（配列番号１４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号１１～１６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。
【0502】
いくつかの例では、上記のＩ型抗ＣＤ２０抗体のいずれかは、（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0503】
いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の１つ、２つ、３つ又は４つの軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号１７～２０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するの１つ以上のそのバリアント。いくつかの例では、例えば、抗体は、ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。
【0504】
いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含む：ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列番号２１）；ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（配列番号２２）；ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＡ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号２１～２４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＡ（配列番号２４のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
【0505】
いくつかの例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＡ（配列番号２５）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、又はＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２６）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。
【0506】
別の例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が提供され、抗体は、上記いずれかの例のようなＶＨ及び上記いずれかの例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
【0507】
特定の例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、リンパ腫細胞の表面上のＣＤ２０に結合し、補体依存性溶解、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し得る。特定の例では、ＣＤ２０に結合するＩ型抗ＣＤ２０抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の例では、ＣＤ２０に結合するＩ型抗ＣＤ２０抗体は、１０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の例では、結合は、７．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ～５ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫＤである。特定の例では、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０とカニクイザルＣＤ２０の両方に結合し得る。
【0508】
いくつかの例では、本明細書に記載される方法又は使用は、ＣＤ２０への結合について上記で記載されるＩ型抗ＣＤ２０抗体のいずれかと競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を使用すること、又は、投与することを含む場合がある。例えば、この方法は、以下の６つのＨＶＲを有するＩ型抗ＣＤ２０抗体とＣＤ２０への結合について競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。本明細書に記載の方法はまた、上記のＩ型抗ＣＤ２０抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る。
【0509】
更なる例では、上記の例（例えば、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体又はＩ型抗ＣＤ２０抗体）のいずれかによる抗ＣＤ２０抗体は、下記のセクション（ｉ）～（ｖ）に記載されるように、任意の特徴を単独で又は組み合わせて組み込むことができる。
【0510】
（ｉ）置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントは、本発明の方法、組成物及び／又はキットにおける使用のために提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表６において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表６において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
特定の例では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントは、本発明の方法、組成物及び／又はキットにおける使用のために提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表６において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表６において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
【表6】
【0511】
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0512】
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
【0513】
１つの種類の置換型バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、更なる試験ために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、及び／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。要するに、１つ以上のＨＶＲ残基が変異され、バリアント抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【0514】
変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような変更は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリからの構築と再選択による親和性成熟化はここに記載されている。（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラー．プローンＰＣＲ、鎖シャフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。その後、二次ライブラリが作製される。その後、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に同定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
【0515】
特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、このような変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中に作られてもよい。そのような変更は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上に提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは、変化していないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【0516】
変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を同定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか又は除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを決定するためにスクリーニングされてもよい。
【0517】
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントとしては、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）又はポリペプチドへの抗体のＮ末端又はＣ末端の融合が挙げられる。
【0518】
（ｉｉ）グリコシル化バリアント
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントは、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変されている。抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって都合よく達成され得る。
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントは、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変されている。抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって都合よく達成され得る。
【0519】
二重特異性抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に付着される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中のオリゴ糖の改変は、特定の改良された特性を有する抗体バリアントを作成するために行われてもよい。
【0520】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントは、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６））；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）。
【0521】
上記を考慮して、いくつかの例では、本発明の方法は、アグリコシル化部位変異を含む抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントを分割用量漸増投薬レジメンの状況で対象に投与することを含む。いくつかの例では、アグリコシル化部位変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの例では、アグリコシル化部位の突然変異は、置換突然変異である。いくつかの例では、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む。いくつかの例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵナンバリング）におけるものである。いくつかの例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（ＥＵナンバリング）からなる群から選択される。いくつかの例では、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵナンバリング）にある。好ましい実施形態では、置換変異は、Ｎ２９７Ａ（ＥＵナンバリング）である。
【0522】
他の例では、二分されたオリゴ糖を含む二重特異性抗体のバリアントは、本発明の方法に従い、例えば、抗体のＦｃ領域に付着している二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されることに使用される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【0523】
（ｉｉｉ）Ｆｃ領域バリアント
いくつかの例では、二重特異性抗体のＦｃ領域（すなわち、Ｆｃ領域バリアント（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照））に導入された１つ以上のアミノ酸修飾を有する抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントを、本発明の方法に従ってリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する対象に投与することができる。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
いくつかの例では、二重特異性抗体のＦｃ領域（すなわち、Ｆｃ領域バリアント（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照））に導入された１つ以上のアミノ酸修飾を有する抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）バリアントを、本発明の方法に従ってリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する対象に投与することができる。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0524】
いくつかの例では、二重特異性Ｆｃ領域抗体のバリアントは、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有し、且つｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途に望ましい候補にする。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏの細胞傷害性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現させるのに対し、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現させる。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法を採用してもよい（ＡＣＴＩ（商標）フローサイトメトリー用非放射性細胞傷害性試験法（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州マウンテンビュー）、及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性試験法（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン））。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ：ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ）及びナチュラルキラー（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ：ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、又は加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、例えばＣｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評定するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の決定はまた、当該技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照）。
【0525】
エフェクター機能が低下した抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上が置換されたものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然バリアントとしては、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然バリアントを含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然バリアントが挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【0526】
特定の例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７－２７３，２０００）のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成される Ｆｃ／Ｆｃγ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換を有する。一実施形態では、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリング）であり、更に別の実施形態では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（ＥＵナンバリング）、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（ＥＵナンバリング）（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照）であり、また更に別の実施形態では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（ＥＵナンバリング）である。
【0527】
ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照）。
【0528】
特定の例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【0529】
いくつかの例では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち、向上又は低下のいずれか）をもたらす変更が、Ｆｃ領域内で行われる。
【0530】
半減期が増加し、母体ＩｇＧを胎児に移入する役割を果たす新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への結合が向上した抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃバリアントは、１つ以上のＦｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ又は複数での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するバリアントを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【0531】
Ｆｃ領域のバリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
【0532】
（ｉｖ）システイン操作抗体バリアント
特定の実施形態では、システイン操作抗ＣＤ２０抗体、例えば抗体の１つ以上の残基がシステイン残基により置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製するのが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に抱合させてイムノコンジュゲートを作製するために使用することができる。特定の実施形態では、以下の残基のうちのいずれか１つ以上がシステインで置換されていてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
特定の実施形態では、システイン操作抗ＣＤ２０抗体、例えば抗体の１つ以上の残基がシステイン残基により置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製するのが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に抱合させてイムノコンジュゲートを作製するために使用することができる。特定の実施形態では、以下の残基のうちのいずれか１つ以上がシステインで置換されていてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
【0533】
（ｖ）他の抗体誘導体
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、当技術分野で既知であり、容易に入手され、本明細書に記載の方法に従って対象に投与される追加の非タンパク質性部分を含むように修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義される条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、当技術分野で既知であり、容易に入手され、本明細書に記載の方法に従って対象に投与される追加の非タンパク質性部分を含むように修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義される条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
【0534】
Ｆ．投与
いくつかの例では、本明細書に記載される方法、使用、アッセイ及びキットにおいて利用される抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）又はその組成物は、投与のために製剤化することができ、又は任意の好適な方法によって投与することができ、そのような方法には、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、経口で、局所に、経皮的に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接的に浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、又は脂質組成物に入れて製剤化又は投与することが含まれる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内に投与される。投薬は、その投与が短期か又は長期かに部分的に依存して、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射により行うことができる。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、パルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが想定される。
いくつかの例では、本明細書に記載される方法、使用、アッセイ及びキットにおいて利用される抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）又はその組成物は、投与のために製剤化することができ、又は任意の好適な方法によって投与することができ、そのような方法には、例えば、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所に、腫瘍内に、腹膜に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、眼窩内に、経口で、局所に、経皮的に、硝子体内に（例えば、硝子体内注射により）、点眼により、吸入により、注射により、移植により、注入により、持続注入により、標的細胞を直接的に浸す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームに入れて、又は脂質組成物に入れて製剤化又は投与することが含まれる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内に投与される。投薬は、その投与が短期か又は長期かに部分的に依存して、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射により行うことができる。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、パルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが想定される。
【0535】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）及び任意の追加の治療剤は、適正な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与され得る。これに関連して考慮すべき因子としては治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知であるその他の因子が挙げられる。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤である必要はないが、任意に、１つ以上の薬剤と共に製剤化され、及び／又は１つ以上の薬剤と同時に投与される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の量、障害又は治療の種類、及び上記の他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同投与量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投与量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
【0536】
リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））の予防又は治療のため、本明細書に記載される抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の適切な投与量（単独で又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の病歴、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、一度に又は一連の治療にわたって患者に適切に投与される。１つの典型的な１日投与量は、上で言及した因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上の範囲であり得る。数日間又はそれ以上にわたる反復投与の場合、治療は通常、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。そのような用量は、断続的に、例えば、毎週、毎月、又は２ヶ月ごとに投与され得る。最初のより高い負荷用量とそれに続く１つ以上のより低い用量を投与し得る。しかしながら、他の投与レジメンが有用であってもよい。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
【0537】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の有効量は、約６０ｍｇ～約５０００ｍｇの間（例えば、約６０ｍｇ～約４５００ｍｇの間、約６０ｍｇ～約４０００ｍｇの間、約６０ｍｇ～約３５００ｍｇの間、約６０ｍｇ～約３０００ｍｇの間、約６０ｍｇ～約２５００ｍｇの間、約６５０ｍｇ～約２０００ｍｇの間、約６０ｍｇ～約１５００ｍｇの間、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの間、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇの間、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの間、約６００ｍｇ～約１４００ｍｇの間、約７００ｍｇ～約１３００ｍｇの間、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇの間、約９００ｍｇ～約１１００ｍｇの間、約９５０ｍｇ～約１０５０ｍｇの間、約９７５ｍｇ～約１０２５ｍｇの間、又は約９９０ｍｇ～約１０１０ｍｇの間、例えば、約１０００ｍｇ±５ｍｇ、約１０００±２．５ｍｇ、約１０００±１．０ｍｇ、約１０００±０．５ｍｇ、約１０００±０．２ｍｇ、又は約１０００±０．１ｍｇ）であり得る。いくつかの例では、方法は、個体に抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を約１０００ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇの固定用量）で投与することを含む。
【0538】
いくつかの態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ又はオビヌツズマブ）は、２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２の間、例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２の間、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２の間、例えば、約３２５ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２の間、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２の間、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約３７５ｍｇ／ｍ２の間、例えば、約３７５±２ｍｇ／ｍ２、約３７５±１ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．５ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．２ｍｇ／ｍ２、又は約３７５±０．１ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５ｍｇ／ｍ２）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ又はオビヌツズマブ）の有効量は約３７５ｍｇ／ｍ２の用量である。
【0539】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を個体（例えば、ヒト）に、サイクル１の１日目、８日目及び１５日目に１０００ｍｇ、サイクル２～６又はサイクル２～８の１日目に１０００ｍｇ、次いで最大２年間２ヶ月ごとに１０００ｍｇで静脈内投与する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ又はオビヌツズマブ）を個体（例えば、ヒト）に３７５ｍｇ／ｍ２で、サイクル１～８の１日目に静脈内投与する。用量は、注入物等の、単回用量として、又は複数回用量（例えば、２、３、４、５、６、７回、又は７回より多くの用量）として投与され得る。いくつかの例では、個体（例えば、ヒト）に投与される抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、単独で、又は本明細書に記載される追加の治療剤（例えば、ＣＨＯＰ）と組み合わせて、４～６の用量で投与され得る。併用療法において投与される抗体の用量は、単剤治療と比較して減らされる場合がある。この治療の進行は、従来の技術によって容易にモニタリングされる。一例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を治療するために個体に単剤療法として投与される。他の例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を治療するために、本明細書に記載される併用療法として個体に投与される。
【0540】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、ＣＨＯＰとの併用療法として投与される。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を個体（例えば、ヒト）に、サイクル１の１日目、８日目及び１５日目に１０００ｍｇ、サイクル２～６又はサイクル２～８の１日目に１０００ｍｇ、次いで２ヶ月ごとに１０００ｍｇで最長２年間静脈内投与し、ＣＨＯＰを６又は８サイクル、以下の用量で投与する：シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２ＩＶ（１日目）；ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ（１日目）；ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２ ＩＶ（１日目、最大２．０ｍｇ）；及びプレドニゾン１００ｍｇ／日を経口投与（１～５日目）。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ又はオビヌツズマブ）を個体（例えば、ヒト）に３７５ｍｇ／ｍ２でサイクル１～８の１日目に静脈内投与し、ＣＨＯＰを以下の用量で６又は８サイクル投与する：シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２ＩＶ（１日目）；ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ２ＩＶ（１日目）；ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２ＩＶ（１日目、最大２．０ｍｇ）；及びプレドニゾン１００ｍｇ／日を経口投与（１～５日目）。
【0541】
Ｇ．適応症
本明細書に記載される方法及び組成物は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することによってリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するために有用である。いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法及び組成物は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することによってリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するために有用である。いくつかの例では、リンパ腫は低悪性度リンパ腫であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。いくつかの例では、リンパ腫はＣＤ２０陽性リンパ腫であり得る。特定の例では、癌は、Ｂ細胞リンパ腫であり得る。例えば、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫）を含む非ホジキンリンパ腫であり得るが、これらに限定されない。
【0542】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫について以前に治療されたことがない（治療未経験）。例えば、いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を以前に受けたことがない。
【0543】
いくつかの例では、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する個体は、リンパ腫の治療を以前に受けたことがある。いくつかの例では、リンパ腫を有する個体は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療を以前に受けたことがある。
【0544】
Ｈ．併用療法
本明細書における方法又は使用のいずれにおいても、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、有効量の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。適切な追加の治療剤には、例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせが含まれる。
本明細書における方法又は使用のいずれにおいても、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、有効量の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。適切な追加の治療剤には、例えば、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【0545】
いくつかの例では、方法は、患者に、有効量の１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。いくつかの例では、追加の治療剤は、細胞傷害性剤、化学療法剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、化学療法剤又は化学療法剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、放射線療法剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、標的化された治療法又は標的化された治療剤と併せて投与され得る。いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、免疫療法又は免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と組み合わせて投与され得る。いくつかの例では、追加の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの例では、追加の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
【0546】
上述のそのような併用療法は、併用投与（同じ又は別個の製剤中に２つ以上の治療剤が含まれる）及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の投与は、追加の１つ以上の治療剤合の投与前、投与と同時に、及び／又は投与後に行われ得る。一例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１カ月以内、又は約１週間、２週間、若しくは３週間以内、又は約１、２日、３日、４日、５日、若しくは６日以内に発生する。
【0547】
いくつかの例では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、ＣＨＯＰ化学療法又はＣＨＯＰ化学療法の変形（例えば、ＣＨＯＥＰ化学療法、ＣＨＯＰ－１４化学療法、又はＡＣＶＢＰ化学療法）と組み合わせて投与され得る。
【0548】
Ｖ．医薬組成物及び製剤
本明細書に記載の医薬組成物及び製剤は、所望の度合の純度を有する有効成分（複数可）（例えば、抗ＣＤ２０抗体と、１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態において混合することにより調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むいくつかの例示的なｓＨＡＳＥＧＰと使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。上記の医薬組成物又は製剤のいずれも、抗ＣＤ２０抗体の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に記載のイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。
本明細書に記載の医薬組成物及び製剤は、所望の度合の純度を有する有効成分（複数可）（例えば、抗ＣＤ２０抗体と、１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））とを、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態において混合することにより調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むいくつかの例示的なｓＨＡＳＥＧＰと使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。上記の医薬組成物又は製剤のいずれも、抗ＣＤ２０抗体の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に記載のイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。
【0549】
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
【0550】
本明細書の組成物及び製剤は、治療されている特定の適応症に対して必要に応じて１つを超える有効成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する有効成分も含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）を更に提供することが望ましい場合がある。そのような有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
【0551】
有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0552】
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成され得る。
【0553】
ＶＩ．製品及びキット
本発明の別の態様では、患者の治療、予防及び／又は診断に有用な材料を含む製品又はキットが提供される。
本発明の別の態様では、患者の治療、予防及び／又は診断に有用な材料を含む製品又はキットが提供される。
【0554】
いくつかの例では、そのような製品又はキットを使用して、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を同定することができる。そのような製品又はキットは、（ａ）個体からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを決定するための試薬、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を同定するための試薬を使用するための説明書を備え得る。そのような製品又はキットは、（ａ）個体からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを決定するための試薬、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を同定するための試薬を使用するための説明書を備え得る。
【0555】
いくつかの例では、そのような製品又はキットは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を含む治療から利益を得ることができるリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者を治療するための抗ＣＤ２０抗体例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を備える。いくつかの例では、製品又はキットは、（ａ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、及び（ｂ）リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者への抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の投与のための説明書を含む添付文書を備え、治療前に、患者由来の試料においてマクロファージバイオマーカーが基準マクロファージバイオマーカー量又はレベルを超えると決定されている。いくつかの例では、製品又はキットは、（ａ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）、及び（ｂ）リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様又は活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、又は辺縁帯リンパ腫（例えば、節外性、結節性又は脾臓辺縁帯リンパ腫））を有する患者への抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）の投与のための説明書を含む添付文書を備え、治療前に、患者由来の試料においてＴｈ２バイオマーカーが基準Ｔｈ２バイオマーカー量又はレベルを超えると決定されている。
【0556】
記載される製品又はキットのいずれもが、厳重な管理下で、バイアル、管等の１つ以上の容器手段を受容するように区分化された担体手段を備えてよく、容器手段のそれぞれは、この方法において用いられる別個の要素のうちの１つを含み得る。この製品又はキットが核酸ハイブリダイゼーションを利用して標的核酸を検出する場合、このキットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチド（複数可）を含む容器、及び／又は酵素、蛍光、若しくは放射性同位元素標識等のレポーター手段を備える容器も有してもよい。
【0557】
いくつかの例では、この製品又はキットは、上述の容器と、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用説明書を含む添付文書を備える、商業的観点及びユーザの観点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器とを備える。標識は、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に提示され得、上記のもの等のｉｎ ｖｉｖｏ使用又はｉｎ ｖｉｔｒｏ使用のいずれかに関する指示も示し得る。例えば、この製品又はキットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸干渉食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容され得る希釈緩衝液を含む容器を更に備えてもよい。
【0558】
本明細書に記載の製品又はキットは、多数の実施形態を有し得る。一例では、製品又はキットは、容器、当該容器上のラベル、及び当該容器内に含まれる組成物を備え、組成物は、ストリンジェントな条件下で本明細書に記載の遺伝子の相補体にハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、当該容器上のラベルは、組成物を使用して試料において本明細書に記載される遺伝子の存在又はレベルを評価することができることを示し、キットは、特定の種類の試料における遺伝子ＲＮＡ若しくはＤＮＡの存在を評価するためにポリヌクレオチド（複数可）を使用するための説明書を備える。
【0559】
オリゴヌクレオチドに基づく製品又はキットに関しては、この製品又はキットは、例えば：（１）オリゴヌクレオチド、例えば、タンパク質をコードする核酸配列にハイブリダイズする、検出可能に標識されたオリゴヌクレオチド、又は（２）核酸分子を増幅させるために有用な一対のプライマーを備えてもよい。この製品又はキットはまた、例えば、緩衝剤、防腐剤、又はタンパク質安定化剤を備えることができる。この製品又はキットは、検出可能な標識（例えば、酵素又は基質）を検出するのに必要な構成要素を更に備えることができる。この製品又はキットはまた、アッセイして試験試料と比較することのできる、対照試料又は一連の対照試料を含むことができる。この製品又はキットの各構成要素は、個別の容器内に封入することができ、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果の解釈のための説明書と共に単一のパッケージ中にあってもよい。
【0560】
タンパク質ベースの製品又はキットの場合、製品又はキットは、例えば、本明細書に記載される遺伝子のいずれかに結合する抗体を含むことができる。この製品又はキットは、検出可能な標識（例えば、酵素又は基質）を検出するのに必要な構成要素を更に備えることができる。いくつかの例では、抗体は酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ））にコンジュゲートされる。いくつかの例では、抗体はフルオロフォアにコンジュゲートされる。この製品又はキットはまた、アッセイして試験試料と比較することのできる、対照試料又は一連の対照試料を含むことができる。この製品又はキットの各構成要素は、個別の容器内に封入することができ、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果の解釈のための説明書と共に単一のパッケージ中にあってもよい。
【実施例】
【0561】
ＶＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上記の一般的な説明を所与として、他の様々な実施形態が実施され得ることが理解される。
以下は、本発明の方法の実施例である。上記の一般的な説明を所与として、他の様々な実施形態が実施され得ることが理解される。
【0562】
実施例１．ＤＬＢＣＬ患者のマーカー遺伝子由来マクロファージバイオマーカーで定義されたサブセットは、抗ＣＤ２０抗体治療に対してより応答性である
【0563】
ＧＯＹＡ試験（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１２８７７４１）は、大規模非盲検無作為化第ＩＩＩ相臨床試験であり、分化抗原群２０（ＣＤ２０）陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の以前に治療されていない参加者において、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン又はプレドニゾン（ＣＨＯＰ）化学療法と組み合わせたオビヌツズマブと、ＣＨＯＰとのリツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ／Ｒｉｔｕｘａｎ）の有効性及び安全性を比較した（図１）。ＭＡＩＮ臨床試験（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ００４８６７５９）は、以前に治療されていないＣＤ２０陽性ＤＬＢＣＬ患者におけるリツキシマブ及びＣＨＯＰと組み合わせたベバシズマブの有効性（Ｒ－ＣＨＯＰ＋ベバシズマブ）対リツキシマブ及びＣＨＯＰ（Ｒ－ＣＨＯＰ）を比較した多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験である。この分析の目的は、患者を高マクロファージバイオマーカーサブセットと低マクロファージバイオマーカーサブセットに二分するマクロファージバイオマーカーによって定義されるサブグループにおける臨床成績を評価することであった。
【0564】
データセット
生検試料、臨床成績（全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ））及びハイスルートランスクリプトーム配列決定データは、ＧＯＹＡ試験からの５５３人の患者について利用可能であった（ＮＣＴ０１２８７７４１；ＩＴＴ＝１４１８；オビヌツズマブ（Ｇ）－ＣＨＯＰ対リツキシマブ（Ｒ）－ＣＨＯＰ）。データカットオフは２０１８年１月３１日に行われ、追跡調査の中央値は３．９年であった。
生検試料、臨床成績（全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ））及びハイスルートランスクリプトーム配列決定データは、ＧＯＹＡ試験からの５５３人の患者について利用可能であった（ＮＣＴ０１２８７７４１；ＩＴＴ＝１４１８；オビヌツズマブ（Ｇ）－ＣＨＯＰ対リツキシマブ（Ｒ）－ＣＨＯＰ）。データカットオフは２０１８年１月３１日に行われ、追跡調査の中央値は３．９年であった。
【0565】
生検試料、臨床成績（ＯＳ及びＰＦＳ）、及びハイスルートランスクリプトームシーケンシングデータは、ＭＡＩＮ臨床試験からの患者に利用可能であった（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ００４８６７５９）。
【0566】
ＲＮＡ－Ｓｅｑ処理
ハイスループットトランスクリプトームシーケンシング品質管理の適用を行った。アダプタは、ｅａ－ｕｔｉｌｓ関数ｆａｓｔｑ－ｍｃｆ（パラメータ：－－ｍａｘ－ｎｓ４－－ｑｕａｌ－ｍｅａｎ２５－Ｈ－ｐ５－ｑ７－ｌ２５－ｌ２５）を使用してトリミングした。トリミングされたリードを、ＧＳＮＡＰバージョン２０１３－１０－１０（パラメータ：－Ｍ２－ｎ１０－Ｂ２－ｉ１－Ｎ１－ｗ２０００００－Ｅ１－－ｐａｉｒｍａｘ－ｒｎａ＝２０００００－－ｃｌｉｐ－ｏｖｅｒｌａｐ）を使用してヒトゲノム参照ＧＲＣｈ３８にアラインメントした。ＲＮＡ－Ｓｅｑパイプラインスクリプトを利用して、各試料についてエクソン遺伝子カウントを決定した。
ハイスループットトランスクリプトームシーケンシング品質管理の適用を行った。アダプタは、ｅａ－ｕｔｉｌｓ関数ｆａｓｔｑ－ｍｃｆ（パラメータ：－－ｍａｘ－ｎｓ４－－ｑｕａｌ－ｍｅａｎ２５－Ｈ－ｐ５－ｑ７－ｌ２５－ｌ２５）を使用してトリミングした。トリミングされたリードを、ＧＳＮＡＰバージョン２０１３－１０－１０（パラメータ：－Ｍ２－ｎ１０－Ｂ２－ｉ１－Ｎ１－ｗ２０００００－Ｅ１－－ｐａｉｒｍａｘ－ｒｎａ＝２０００００－－ｃｌｉｐ－ｏｖｅｒｌａｐ）を使用してヒトゲノム参照ＧＲＣｈ３８にアラインメントした。ＲＮＡ－Ｓｅｑパイプラインスクリプトを利用して、各試料についてエクソン遺伝子カウントを決定した。
【0567】
遺伝子及び試料を、内部ＲＮＡ－Ｓｅｑ処理パッケージｒｎａｓｅｑＴｏｏｌｓ（パラメータ：デフォルト）を使用してフィルタにかけた。配列決定のばらつきを説明するため、カウントをトランスクリプトパーミリオン（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（ＴＰＭに）対して正規化した。ＧＯＹＡ試験からの５５３個の試料から、合計５３８個が品質管理に合格し、下流の分析に使用した。ＭＡＩＮ臨床試験からのＲ－ＣＨＯＰ治療患者からの追加の６６個の試料をＧＯＹＡ試験の５３８個の試料と組み合わせ、別個の下流分析に使用した。
【0568】
細胞組成の推定
試料の細胞組成を推定するため、試料ウントマトリックスによって複数のバルクＲＮＡ－Ｓｅｑデコンボリューションアプローチを最終遺伝子に適用した。特に、マーカー遺伝子（ｘＣｅｌｌ）ベースのアプローチ（例えば、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７））を使用して、バルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料の細胞組成を推定した。マーカー遺伝子法は、試料内／試料全体で、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、肥満細胞、及びメモリーＢ細胞を含む多数の細胞型の相対組成を同定した。特に、シグネチャ内の遺伝子、例えばＭ１マクロファージの発現を推定し、試料内の濃縮について統計的に試験する。
試料の細胞組成を推定するため、試料ウントマトリックスによって複数のバルクＲＮＡ－Ｓｅｑデコンボリューションアプローチを最終遺伝子に適用した。特に、マーカー遺伝子（ｘＣｅｌｌ）ベースのアプローチ（例えば、Ａｒａｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８（１）：２２０（２０１７））を使用して、バルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料の細胞組成を推定した。マーカー遺伝子法は、試料内／試料全体で、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、肥満細胞、及びメモリーＢ細胞を含む多数の細胞型の相対組成を同定した。特に、シグネチャ内の遺伝子、例えばＭ１マクロファージの発現を推定し、試料内の濃縮について統計的に試験する。
【0569】
マーカー遺伝子アプローチｘＣｅｌｌを使用して、６つの配列決定及びマイクロアレイソースの概要から得られるシグネチャを構築した：ＦＡＮＴＯＭ ５プロジェクト（例えば、Ｌｉｚｉｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１６：２２（２０１５）），ＥＮＣＯＤＥプロジェクト（例えば、ＥＮＣＯＤＥ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｎａｔｕｒｅ．４８９（７４１４）：５７－７４（２０１２）を参照）、Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔプロジェクト（例えば、Ｆｅｒｎaｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ．３（５）：４９１－４９５．ｅ５（２０１６）を参照）、ＩＲＩＳプロジェクト（例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．６（４）：３１９－３１（２００５）を参照）、Ｎｏｖｅｒｓｈｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．の研究（Ｎｏｖｅｒｓｈｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．１４４（２）：２９６－３０９（２０１１）を参照）、及びＨｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌｓ Ａｔｌａｓ（ＨＰＣＡ）（例えば、Ｕｈｌeｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３４７（６２２０）：１２６０４１９（２０１５）を参照）。様々なシグネチャに含まれる遺伝子の詳細を表１に列挙する。複数の免疫デコンボリューション法に対して統一されたインターフェースとしてはたらくＲパッケージｉｍｍｕｎｅｄｅｃｏｎｖ（例えば、Ｓｔｕｒｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．３５（１４）：ｉ４３６－ｉ４４５（２０１９）を参照）を使用して、ｘＣｅｌｌを適用した。
【0570】
ｘＣｅｌｌによって決定される患者試料に存在するＭ１マクロファージの推定パーセンテージは、０％～約１５．４７７％の範囲、約２．８９６％の第１四分位、約５．１７１％の中央値、及び約７．９５１％の第３四分位を有していた。
【0571】
統計分析
ＩＴＴとのバイオマーカー評価可能集団比較
バイオマーカー評価可能集団がＩＴＴ集団の特徴であることを確実にするために、最初の分析を行った。ベースライン臨床変数は、ＧＯＹＡ試験のＩＴＴ集団と同様であると決定された（表７）。
ＩＴＴとのバイオマーカー評価可能集団比較
バイオマーカー評価可能集団がＩＴＴ集団の特徴であることを確実にするために、最初の分析を行った。ベースライン臨床変数は、ＧＯＹＡ試験のＩＴＴ集団と同様であると決定された（表７）。
【表7】
【0572】
生存分析
ＧＯＹＡ試験からの本発明者らのバルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料にｘＣｅｌｌを使用した遺伝子シグネチャ値の推定後、カットオフ中央値（５．１７１％）を適用して、患者を高バイオマーカーサブセット及び低バイオマーカーサブセットに二分した。ｘＣｅｌｌによって推定されたＭ１シグネチャについての関連する無増悪生存期間及び全生存期間のカプラン・マイヤー曲線を図２にプロットする。マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、肥満細胞及びメモリーＢ細胞についてのハザード比及び９５％信頼区間のフォレストプロットをＰＦＳ及びＯＳについて図３に提示する。多変量モデルを、年齢（＞６０）、治療（オビヌツズマブ対リツキシマブ）、国際予後指標（ＩＰＩ）及び性別について調整する。マクロファージバイオマーカー、マクロファージ及びＭ１マクロファージによって二分された高バイオマーカー患者サブセットは、抗ＣＤ２０抗体を含む治療によりＯＳが改善され、マクロファージバイオマーカー、Ｍ１マクロファージによって二分された高バイオマーカー患者サブセットは、抗ＣＤ２０抗体を含む治療によりＰＦＳが改善された。
ＧＯＹＡ試験からの本発明者らのバルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料にｘＣｅｌｌを使用した遺伝子シグネチャ値の推定後、カットオフ中央値（５．１７１％）を適用して、患者を高バイオマーカーサブセット及び低バイオマーカーサブセットに二分した。ｘＣｅｌｌによって推定されたＭ１シグネチャについての関連する無増悪生存期間及び全生存期間のカプラン・マイヤー曲線を図２にプロットする。マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、肥満細胞及びメモリーＢ細胞についてのハザード比及び９５％信頼区間のフォレストプロットをＰＦＳ及びＯＳについて図３に提示する。多変量モデルを、年齢（＞６０）、治療（オビヌツズマブ対リツキシマブ）、国際予後指標（ＩＰＩ）及び性別について調整する。マクロファージバイオマーカー、マクロファージ及びＭ１マクロファージによって二分された高バイオマーカー患者サブセットは、抗ＣＤ２０抗体を含む治療によりＯＳが改善され、マクロファージバイオマーカー、Ｍ１マクロファージによって二分された高バイオマーカー患者サブセットは、抗ＣＤ２０抗体を含む治療によりＰＦＳが改善された。
【0573】
ＧＯＹＡ試験とＭＡＩＮ試験の組み合わせデータに対して同様の分析を行った。分析された浸潤細胞型のうち、ｘＣｅｌｌによって定量されたＭ１マクロファージシグネチャは、進行のリスクの低下（ＰＦＳ：ＨＲ、０．６２７；９５％ＣＩ：０．４６５～０．８４４；２４ヶ月ＰＦＳ：８０％［Ｍ１高］対７０％［Ｍ１低］；図４）及び全生存の改善（ＯＳ：ＨＲ、０．５２７；９５％ＣＩ：０．３６５～０．７６２）と最も強く関連していた。この予後傾向は、Ｇ治療患者の間でＲ治療患者よりも強く、ＧがＲに対してより高いＡＤＣＣを示すという以前の所見と一致した（Ｍｏｅｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１１５（２２）：４３９３－４０２（２０１０））。ＰＦＳが２４ヶ月を超える患者は、ＰＦＳが２４ヶ月未満の患者よりも有意に高いレベルのＭ１マクロファージスコアを有していた。疾患進行遅延との相関にもかかわらず、治療終了時又は国際予後指数に依存して、完全奏効患者対非奏効患者におけるＭ１マクロファージの差次的濃縮はなかった。Ｍ１スコアは、起源の細胞に応じて有意に異ならなかったが、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬにおいてより高いＭ１マクロファージスコアの傾向があった。Ｍ１マクロファージの他に、ＣＤ４＋Ｔｈ２細胞は、ＤＬＢＣＬにおいて最も強い予後傾向を示した（ＰＦＳ；ＨＲ、０．７４５；９５％ＣＩ：０．５５３～１．０００；図４）。Ｍ１マクロファージとは対照的に、Ｍ２マクロファージ浸潤を有する患者は、より短いＰＦＳ及びＯＳを有する傾向があったが、これらのシグネチャについては比較的低いレベルが観察された（図４）。これは、リンパ腫浸潤マクロファージが古典的に活性化されたＭ１分極表現型によりよく似ており、長期のＰＦＳに関連する一方で、代替的に活性化されたＭ２マクロファージは、その頻度はＤＬＢＣＬでは低いが、より短いＰＦＳに関連することを示唆する。プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）レベルがＤＬＢＣＬ（ＭｃＣｏｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．３（４）：５３１－５４０（２０１９））、Ｍ１におけるマクロファージシグネチャと相関するがＭ２では相関しないことを示す以前の研究と一致して、マクロファージ浸潤はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現と相関した。
【0574】
実施例２．デコンボリューション由来マクロファージバイオマーカーによって定義されるＤＬＢＣＬ患者のサブセットは、抗ＣＤ２０抗体治療に対してより応答性である
【0575】
ＧＯＹＡ試験（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ０１２８７７４１）及びＭＡＩＮ臨床試験（臨床試験ＩＤ番号ＮＣＴ００４８６７５９）のデータを収集し、実施例１で上述したように処理した。
【0576】
細胞組成の推定
試料の細胞組成を推定するため、試料ウントマトリックスによって複数のバルクＲＮＡ－Ｓｅｑデコンボリューションアプローチを最終遺伝子に適用した。特に、デコンボリューション（ｑｕａｎＴＩｓｅｑ）ベースのアプローチ（例えば、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９））を使用して、バルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料の細胞組成を推定した。デコンボリューション法は、試料内／試料全体で、Ｍ１マクロファージ及びＭ２マクロファージを含む多数の細胞型の相対組成を同定した。特に、デコンボリューションベースの手法は、シグネチャのセットに対して制約付き最小二乗を使用して解かれる連立方程式として問題を明確にする。
試料の細胞組成を推定するため、試料ウントマトリックスによって複数のバルクＲＮＡ－Ｓｅｑデコンボリューションアプローチを最終遺伝子に適用した。特に、デコンボリューション（ｑｕａｎＴＩｓｅｑ）ベースのアプローチ（例えば、Ｆｉｎｏｔｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．１１（１）：３４（２０１９））を使用して、バルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料の細胞組成を推定した。デコンボリューション法は、試料内／試料全体で、Ｍ１マクロファージ及びＭ２マクロファージを含む多数の細胞型の相対組成を同定した。特に、デコンボリューションベースの手法は、シグネチャのセットに対して制約付き最小二乗を使用して解かれる連立方程式として問題を明確にする。
【0577】
デコンボリューションベースのアプローチは、模擬、フローサイトメトリー、及び免疫組織化学データを使用して血液及び腫瘍試料を活用して、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを適用した。デコンボリューションシグネチャ法で使用される遺伝子を表３及び表４に列挙する。複数の免疫デコンボリューション法に対して統一されたインターフェースとしてはたらく、Ｒパッケージｉｍｍｕｎｅｄｅｃｏｎｖ（例えば、Ｓｔｕｒｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．３５（１４）：ｉ４３６－ｉ４４５（２０１９）を参照）を使用して、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを適用した。
【0578】
ｑｕａｎＴＩｓｅｑによって決定したＧＯＹＡ患者試料に存在するＭ１マクロファージの推定パーセンテージは、０％～約３０．６７８％の範囲、約１．６６４％の第１四分位値、約３．３４６％の中央値、約４．７３８％の平均及び約６．１７８％の第３四分位値を有していた（図５）。デコンボリューション分析によって強調されたリンパ腫微小環境の不均一性の程度は、以前の研究と一致していた（図６）。
【0579】
統計分析
ＩＴＴとのバイオマーカー評価可能集団比較
バイオマーカー評価可能集団がＩＴＴ集団の特徴であることを確実にするために、最初の分析を行った。ベースライン臨床変数は、ＧＯＹＡ試験のＩＴＴ集団と同様であると決定された（表７）。
ＩＴＴとのバイオマーカー評価可能集団比較
バイオマーカー評価可能集団がＩＴＴ集団の特徴であることを確実にするために、最初の分析を行った。ベースライン臨床変数は、ＧＯＹＡ試験のＩＴＴ集団と同様であると決定された（表７）。
【0580】
生存分析
ＧＯＹＡ試験からの本発明者らのバルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料にｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用した遺伝子シグネチャ値の推定後、カットオフ中央値（３．３４６％）を適用して、患者を高バイオマーカーサブセット及び低バイオマーカーサブセットに二分した。ｑｕａｎＴＩｓｅｑによって推定されたＭ１シグネチャについての関連する無増悪生存期間及び全生存期間のカプラン・マイヤー曲線を図７にプロットする。ＰＦＳ及びＯＳについてのハザード比及び９５％信頼区間のフォレストプロットを、Ｍ１マクロファージ及びＭ２マクロファージについて図３に示す。多変量モデルを、年齢（＞６０）、治療（オビヌツズマブ対リツキシマブ）、ＩＰＩ及び性別について調整する。マクロファージバイオマーカーであるＭ１マクロファージによって二分された高バイオマーカー患者サブセットは、抗ＣＤ２０抗体を含む治療により改善されたＯＳ及びＰＦＳを有していた。
ＧＯＹＡ試験からの本発明者らのバルクＲＮＡ－Ｓｅｑ患者試料にｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用した遺伝子シグネチャ値の推定後、カットオフ中央値（３．３４６％）を適用して、患者を高バイオマーカーサブセット及び低バイオマーカーサブセットに二分した。ｑｕａｎＴＩｓｅｑによって推定されたＭ１シグネチャについての関連する無増悪生存期間及び全生存期間のカプラン・マイヤー曲線を図７にプロットする。ＰＦＳ及びＯＳについてのハザード比及び９５％信頼区間のフォレストプロットを、Ｍ１マクロファージ及びＭ２マクロファージについて図３に示す。多変量モデルを、年齢（＞６０）、治療（オビヌツズマブ対リツキシマブ）、ＩＰＩ及び性別について調整する。マクロファージバイオマーカーであるＭ１マクロファージによって二分された高バイオマーカー患者サブセットは、抗ＣＤ２０抗体を含む治療により改善されたＯＳ及びＰＦＳを有していた。
【0581】
ＧＯＹＡ試験とＭＡＩＮ試験の組み合わせデータに対して同様の分析を行った。分析された浸潤細胞型のうち、ｑｕａｎＴＩｓｅｑによって定量化されたＭ１マクロファージシグネチャは、進行のリスクの低下（ＰＦＳ：ＨＲ、０．５９６；９５％ＣＩ：０．４４１～０．８０５；２４ヶ月のＰＦＳ：８２％［Ｍ１高］対６８％［Ｍ１低］；図８及び図９）及び全生存の改善（ＯＳ：ＨＲ、０．４６５；９５％ＣＩ：０．３１８～０．６７９）と最も強く関連していた。この予後傾向は、Ｇ治療患者の間でＲ治療患者よりも強く、ＧがＲに対してより高いＡＤＣＣを示すという以前の所見と一致した（Ｍｏｅｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１１５（２２）：４３９３－４０２（２０１０））。ＰＦＳが２４ヶ月を超える患者は、ＰＦＳが２４ヶ月未満の患者よりも有意に高いレベルのＭ１マクロファージスコアを有していた。疾患進行遅延との相関にもかかわらず、治療終了時又は国際予後指数に依存して、完全奏効患者対非奏効患者におけるＭ１マクロファージの差次的濃縮はなかった。Ｍ１スコアは、起源の細胞に応じて有意に異ならなかったが、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬにおいてより高いＭ１マクロファージスコアの傾向があった。Ｍ１マクロファージとは対照的に、Ｍ２マクロファージ浸潤を有する患者は、より短いＰＦＳ及びＯＳを有する傾向があったが、これらのシグネチャについては比較的低いレベルが観察された（図８）。これは、リンパ腫浸潤マクロファージが古典的に活性化されたＭ１分極表現型によりよく似ており、長期のＰＦＳに関連する一方で、代替的に活性化されたＭ２マクロファージは、その頻度はＤＬＢＣＬでは低いが、より短いＰＦＳに関連することを示唆する。プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）レベルがＤＬＢＣＬ（ＭｃＣｏｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．３（４）：５３１－５４０（２０１９））、Ｍ１におけるマクロファージシグネチャと相関するがＭ２では相関しないことを示す以前の研究と一致して、マクロファージ浸潤はＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現と相関した。Ｍ１の濃縮は、ＤＬＢＣＬにおいてＣＤ８＋Ｔ細胞シグネチャ（セントラルメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞及びエフェクターメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞を含む）と高度に相関していた。
【0582】
ＶＩＩＩ．他の実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。
【0583】
１．リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法。
【0584】
２．リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択する方法であって、方法が、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することを含み、試料における基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法。
【0585】
３．患者が、基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーを試料中に有し、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを更に含む、実施形態１又は２に記載の方法。
【0586】
４．リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、
（ａ）患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することであって、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定すること、及び
（ｂ）工程（ａ）で測定されたマクロファージバイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与すること
を含む、方法。
（ａ）患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定することであって、試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーを測定すること、及び
（ｂ）工程（ａ）で測定されたマクロファージバイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与すること
を含む、方法。
【0587】
５．リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えると決定されている、方法。
【0588】
６．リンパ腫を有し、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法。
【0589】
７．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
【0590】
８．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
【0591】
９．基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である、実施形態８に記載の方法。
【0592】
１０．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態８に記載の方法。
【0593】
１１．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態８に記載の方法。
【0594】
１２．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態８に記載の方法。
【0595】
１３．基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、実施形態８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【0596】
１４．リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、実施形態１３に記載の方法。
【0597】
１５．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４に記載の方法。
【0598】
１６．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、実施形態１４又は１５に記載の方法。
【0599】
１７．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である、実施形態１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【0600】
１８．マクロファージの量が、約０％～約３０．７％の間である、実施形態１７に記載の方法。
【0601】
１９．利益が、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の方法。
【0602】
２０．利益が、全生存（ＯＳ）の増加である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の方法。
【0603】
２１．ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成することを更に含む、実施形態４～６のいずれか一項に記載の方法。
【0604】
２２．マクロファージバイオマーカーが、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【0605】
２３．各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である、実施形態２２に記載の方法。
【0606】
２４．各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である、実施形態２３に記載の方法。
【0607】
２５．１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットが、
（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、実施形態２３又は２４に記載の方法。
（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、実施形態２３又は２４に記載の方法。
【0608】
２６．マクロファージバイオマーカーが、遺伝子発現値である、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【0609】
２７．遺伝子発現値が、遺伝子発現値の中央値である、実施形態２６に記載の方法。
【0610】
２８．遺伝子発現値が、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される、実施形態２６又は２７に記載の方法。
【0611】
２９．遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：
（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、実施形態２８に記載の方法。
（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、実施形態２８に記載の方法。
【0612】
３０．遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
からなる、実施形態２９に記載の方法。
からなる、実施形態２９に記載の方法。
【0613】
３１．遺伝子シグネチャマトリックスが、Ｍ１マクロファージの数を決定するために使用される、実施形態２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【0614】
３２．マクロファージバイオマーカーが、Ｍ１マクロファージの量である、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【0615】
３３．Ｍ１マクロファージの量が、直接的又は間接的に測定される、実施形態３２に記載の方法。
【0616】
３４．Ｍ１マクロファージの量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、実施形態３３に記載の方法。
【0617】
３５．Ｍ１マクロファージの量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、実施形態３３に記載の方法。
【0618】
３６．核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、実施形態３５に記載の方法。
【0619】
３７．Ｍ１マクロファージの量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、実施形態３６に記載の方法。
【0620】
３８．マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、実施形態３７に記載の方法。
【0621】
３９．デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、実施形態３７に記載の方法。
【0622】
４０．患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【0623】
４１．患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、実施形態４０に記載の方法。
【0624】
４２．核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、実施形態４１に記載の方法。
【0625】
４３．核酸発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態４１又は４２に記載の方法。
【0626】
４４．ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、実施形態４３に記載の使用。
【0627】
４５．試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、実施形態１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【0628】
４６．試料が、組織試料である、実施形態４５に記載の方法。
【0629】
４７．組織試料が腫瘍組織試料である、実施形態４６に記載の方法。
【0630】
４８．腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、正常隣接組織（ＮＡＴ）細胞、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態４７に記載の方法。
【0631】
４９．腫瘍組織試料が、生検材料である、実施形態４７又は４８に記載の方法。
【0632】
５０．試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、実施形態４５～４９のいずれか一項に記載の方法。
【0633】
５１．リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、実施形態１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【0634】
５２．リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【0635】
５３．Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態５２に記載の方法。
【0636】
５４．Ｂ細胞リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態５２又は５３に記載の方法。
【0637】
５５．リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である、実施形態１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【0638】
５６．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、実施形態５５に記載の方法。
【0639】
５７．ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬの胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）起源細胞サブグループ又は活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）起源細胞サブグループである、実施形態５６に記載の方法。
【0640】
５８．リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、実施形態１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【0641】
５９．抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【0642】
６０．抗ＣＤ２０抗体がＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態５９に記載の方法。
【0643】
６１．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態６０に記載の方法。
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態６０に記載の方法。
【0644】
６２．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態６１に記載の方法。
【0645】
６３．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、実施形態６２に記載の方法。
【0646】
６４．抗ＣＤ２０抗体がＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態５９に記載の方法。
【0647】
６５．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態６４に記載の方法。
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態６４に記載の方法。
【0648】
６６．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態６５に記載の方法。
【0649】
６７．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、実施形態６６に記載の方法。
【0650】
６８．有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む、実施形態３～６７のいずれか一項に記載の方法。
【0651】
６９．追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、実施形態６８に記載の方法。
【0652】
７０．追加の治療剤が、化学療法剤である、実施形態６９に記載の方法。
【0653】
７１．化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである、実施形態６９又は７０に記載の方法。
【0654】
７２．化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである、実施形態６９又は７０に記載の方法。
【0655】
７３．患者が、リンパ腫について以前に治療されたことがない、実施形態１～７２のいずれか一項に記載の方法。
【0656】
７４．患者が、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない、実施形態１～７３のいずれか一項に記載の方法。
【0657】
７５．リンパ腫の治療のための医薬品の製造における、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療するための、抗ＣＤ２０抗体の使用。
【0658】
７６．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態７５に記載の使用。
【0659】
７７．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態７５又は７６に記載の使用。
【0660】
７８．基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である、実施形態７７に記載の使用。
【0661】
７９．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態７７に記載の使用。
【0662】
８０．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態７７に記載の使用。
【0663】
８１．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態７７に記載の使用。
【0664】
８２．基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、実施形態７７～８１のいずれか一項に記載の使用。
【0665】
８３．リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、実施形態８２に記載の使用。
【0666】
８４．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態８３に記載の使用。
【0667】
８５．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、実施形態８３又は８４に記載の使用。
【0668】
８６．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である、実施形態７５～８５のいずれか一項に記載の使用。
【0669】
８７．マクロファージの量が、約０％～約３０．７％の間である、実施形態８６に記載の使用。
【0670】
８８．治療が、ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成する、実施形態７５に記載の使用。
【0671】
８９．マクロファージバイオマーカーが、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である、実施形態７５～８８のいずれか一項に記載の使用。
【0672】
９０．各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である、実施形態８９に記載の使用。
【0673】
９１．各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である、実施形態９０に記載の使用。
【0674】
９２．１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットが、
（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、実施形態９０又は９１に記載の使用。
（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、実施形態９０又は９１に記載の使用。
【0675】
９３．マクロファージバイオマーカーが、遺伝子発現値である、実施形態７５～８８のいずれか一項に記載の使用。
【0676】
９４．遺伝子発現値が、遺伝子発現値の中央値である、実施形態９３に記載の使用。
【0677】
９５．遺伝子発現値が、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される、実施形態９３又は９４に記載の使用。
【0678】
９６．遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：
（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、実施形態９５に記載の使用。
（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、実施形態９５に記載の使用。
【0679】
９７．遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
からなる、実施形態９６に記載の使用。
からなる、実施形態９６に記載の使用。
【0680】
９８．遺伝子シグネチャマトリックスが、Ｍ１マクロファージの数を決定するために使用される、実施形態９５～９７のいずれか一項に記載の使用。
【0681】
９９．マクロファージバイオマーカーが、Ｍ１マクロファージの量である、実施形態７５～９８のいずれか一項に記載の使用。
【0682】
１００．Ｍ１マクロファージの量が、直接的又は間接的に測定される、実施形態９９に記載の使用。
【0683】
１０１．Ｍ１マクロファージの量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、実施形態１００に記載の使用。
【0684】
１０２．Ｍ１マクロファージの量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、実施形態１００に記載の使用。
【0685】
１０３．核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、実施形態１０２に記載の使用。
【0686】
１０４．Ｍ１マクロファージの量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、実施形態１０３に記載の使用。
【0687】
１０５．マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、実施形態１０４に記載の使用。
【0688】
１０６．デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、実施形態１０４に記載の使用。
【0689】
１０７．患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、実施形態７５～８８のいずれか一項に記載の使用。
【0690】
１０８．患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、実施形態１０７に記載の使用。
【0691】
１０９．核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、実施形態１０８に記載の使用。
【0692】
１１０．核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態１０８又は１０９に記載の使用。
【0693】
１１１．ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、実施形態１１０に記載の使用。
【0694】
１１２．試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、実施形態７５～１１１のいずれか一項に記載の使用。
【0695】
１１３．試料が、組織試料である、実施形態１１２に記載の使用。
【0696】
１１４．組織試料が、腫瘍組織試料である、実施形態１１３に記載の使用。
【0697】
１１５．腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１１４に記載の使用。
【0698】
１１６．腫瘍組織試料が、生検材料である、実施形態１１４又は１１５に記載の使用。
【0699】
１１７．試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、実施形態１１２～１１６のいずれか一項に記載の使用。
【0700】
１１８．リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、実施形態７５～１１７のいずれか一項に記載の使用。
【0701】
１１９．リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態７５～１１８のいずれか一項に記載の使用。
【0702】
１２０．Ｂ細胞リンパ腫が、ＮＨＬである、実施形態１１８又は１１９に記載の使用。
【0703】
１２１．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである、実施形態７５～１２０のいずれか一項に記載の使用。
【0704】
１２２．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、実施形態１２１に記載の使用。
【0705】
１２３．ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである、実施形態１２２に記載の使用。
【0706】
１２４．リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、実施形態７５～１２３のいずれか一項に記載の使用。
【0707】
１２５．抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態７５～１２４のいずれか一項に記載の使用。
【0708】
１２６．抗ＣＤ２０抗体が、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態１２５に記載の使用。
【0709】
１２７．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１２６に記載の使用。
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１２６に記載の使用。
【0710】
１２８．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１２７に記載の使用。
【0711】
１２９．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、実施形態１２８に記載の使用。
【0712】
１３０．抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態１２５に記載の使用。
【0713】
１３１．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１３０に記載の使用。
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１３０に記載の使用。
【0714】
１３２．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１３１に記載の使用。
【0715】
１３３．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、実施形態１３２に記載の使用。
【0716】
１３４．医薬が、有効量の追加の治療剤と組み合わせて患者に投与される、実施形態７５～１３３のいずれか一項に記載の使用。
【0717】
１３５．追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、実施形態１３４に記載の使用。
【0718】
１３６．追加の治療剤が化学療法剤である、実施形態１３５に記載の使用。
【0719】
１３７．化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである、実施形態１３５又は１３６に記載の使用。
【0720】
１３８．化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである、実施形態１３５又は１３６に記載の使用。
【0721】
１３９．患者が、リンパ腫について以前に治療されたことがない、実施形態７５～１３８のいずれか一項に記載の使用。
【0722】
１４０．患者が、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない、実施形態７５～１３９のいずれか一項に記載の使用。
【0723】
１４１．リンパ腫を有し、患者からの試料において基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルを超えるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルを有する患者の治療における使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0724】
１４２．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0725】
１４３．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４１又は１４２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0726】
１４４．基準集団中のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルの中央値である、実施形態１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0727】
１４５．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0728】
１４６．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0729】
１４７．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0730】
１４８．基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、実施形態１４３～１４７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0731】
１４９．リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、実施形態１４８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0732】
１５０．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のマクロファージバイオマーカーの量又はレベルである、実施形態１４９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0733】
１５１．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、実施形態１４９又は１５０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0734】
１５２．基準マクロファージバイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるマクロファージの量である、実施形態１４１～１５１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＤ２０抗体。
【0735】
１５３．マクロファージの量が、約０％～約３０．７％の間である、実施形態１５２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0736】
１５４．治療が、ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成する、実施形態１４１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0737】
１５５．マクロファージバイオマーカーが、１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットのＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアの平均である、実施形態１４１～１５４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0738】
１５６．各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の発現レベルの平均である、実施形態１５５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0739】
１５７．各Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットスコアが、Ｍ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットの１つ以上の遺伝子の正規化された発現レベルの平均である、実施形態１５６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0740】
１５８．１つ以上のＭ１マクロファージ遺伝子シグネチャセットが、
（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、実施形態１５６又は１５７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
（ａ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、Ｃ１ＱＡ、ＦＤＸ１、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＳＣＡＭＰ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＡＲＬ８Ｂ、及びＨＡＭＰ；
（ｂ）ＡＣＰ２、ＡＢＣＤ１、ＦＤＸ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２２、ＣＤ１６３、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＴＲＥＭ２、及びＨＡＭＰ；
（ｃ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＴＯＸ１、ＡＴＰ６Ｖ０Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｅ１、ＢＬＶＲＡ、Ｃ１ＱＡ、ＣＤ４８、ＣＤ６３、ＣＬＣＮ７、ＴＰＰ１、ＣＬＴＣ、ＣＣＲ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＯＸ５Ｂ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＯＬＲ２、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＨＥＸＢ、ＨＫ３、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ｂ、ＩＴＧＡＥ、ＬＡＩＲ１、ＣＸＣＬ９、ＭＭＰ１９、ＮＡＲＳ、ＮＤＵＦＳ２、Ｐ２ＲＸ７、ＰＤＣＬ、ＭＡＰＫ１３、ＰＴＧＩＲ、ＰＴＰＲＡ、ＲＥＬＡ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＳＲＣ、ＳＴＸ４、ＴＣＥＢ１、ＴＦＲＣ、ＡＧＰＳ、ＭＡＲＣＯ、ＳＮＸ３、ＣＤ８４、ＵＳＰ１４、ＩＴＧＢ１ＢＰ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｆ、ＴＲＩＰ４、ＣＤ１６３、ＣＩＡＯ１、ＷＴＡＰ、ＡＲＨＧＥＦ１１、ＡＢＩ１、ＳＣＡＭＰ２、ＡＣＴＲ２、ＢＣＡＰ３１、ＺＭＰＳＴＥ２４、ＢＣＫＤＫ、ＥＸＯＣ５、ＳＴＩＰ１、ＵＱＣＲ１１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＯＧＦＲ、ＴＦＥＣ、ＦＫＢＰ１５、ＤＮＡＪＣ１３、ＴＤＲＤ７、ＳＴＸ１２、ＩＬ１７ＲＡ、ＡＢＴＢ２、ＦＡＭ３２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ７、ＳＩＧＬＥＣ９、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＳＬＣ２５Ａ２４、ＮＲＢＰ１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＴＲＥＭ２、ＯＴＵＤ４、ＰＱＬＣ２、ＨＡＵＳ２、ＡＲＬ８Ｂ、ＮＥＣＡＰ２、ＷＤＲ１１、ＺＣ３Ｈ１５、ＣＣＤＣ４７、ＵＴＰ３、ＭＲＳ２、ＨＡＭＰ、ＭＲＰＬ４０、ＶＰＳ３３Ａ、ＣＯＲＯ７、ＬＩＭＤ２、ＴＭＸ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＡＤＯ、及びＡＤＣＫ２；
（ｄ）ＡＣＰ２、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＡＬＲ、ＣＨＩＴ１、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＤＬＡＴ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＩＦＮＡＲ１、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＨ１１、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＲＮＨ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ２４、ＳＲＣ、ＶＩＭ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、Ｓ１ＰＲ２、ＡＰ１Ｍ２、ＡＣＴＲ３、ＬＩＬＲＢ１、ＡＦＧ３Ｌ２、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＨＳＰＢ７、ＣＯＱ２、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＣＥＣＲ５、ＷＳＢ２、ＳＬＡＭＦ８、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；
（ｅ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＴＳＰＯ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ３、ＦＴＬ、ＧＰ１ＢＡ、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＩＬ１０、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＬＡＭＰ１、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、ＭＹＯ７Ａ、Ｐ２ＲＸ７、ＰＲＤＸ１、ＲＡＢ３ＩＬ１、ＭＲＰＬ１２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＰＲ、ＳＲＣ、ＲＲＰ１、ＭＡＲＣＯ、ＰＫＤ２Ｌ１、Ｓ１ＰＲ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＡＰ１Ｍ２、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＴＦＥＣ、ＰＨＬＤＢ１、ＣＹＦＩＰ１、ＦＫＢＰ１５、ＮＣＡＰＨ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＮＤＵＦＡＦ１、ＳＰＧ２１、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＰＱＬＣ２、ＴＭＥＭ７０、ＰＬＥＫＨＢ２、ＴＭＥＭ３３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＬＯＮＲＦ３、ＣＬＰＢ、ＭＦＳＤ７、及びＡＤＣＫ２；並びに／又は
（ｆ）ＡＣＰ２、ＡＤＣＹ３、ＡＤＲＡ２Ｂ、ＡＬＣＡＭ、ＡＢＣＤ１、ＡＮＸＡ２、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、Ｃ３ＡＲ１、ＤＡＧＬＡ、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＨＩＴ１、ＣＭＫＬＲ１、ＳＬＣ３１Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＹＢＢ、ＣＹＣ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＦＡＮＣＥ、ＦＤＸ１、ＦＰＲ２、ＦＰＲ３、ＧＰＤ１、ＨＥＸＢ、ＫＣＮＪ１、ＫＣＮＪ５、ＫＩＦＣ３、ＭＭＰ１９、ＭＳＲ１、ＭＴ２Ａ、ＭＹＢＰＨ、Ｐ２ＲＸ７、ＭＡＰＫ１３、Ｓ１００Ａ１１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２４、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ１１Ａ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＳＲＣ、ＴＩＥ１、ＭＡＲＣＯ、ＨＹＡＬ２、ＣＤ１６３、ＬＯＮＰ１、ＩＧＳＦ６、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ３００Ｃ、ＳＤＳ、ＬＩＬＲＢ４、ＥＭＩＬＩＮ１、ＶＳＩＧ４、ＰＨＬＤＢ１、ＮＣＡＰＨ、ＣＬＥＣ４Ｅ、ＭＹＯＦ、ＨＳＰＢ７、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＧＬＲＸ２、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＡＴＰ６Ｖ１Ｈ、ＴＲＥＭ２、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ３３、ＫＣＮＫ１３、ＳＬＡＭＦ８、ＨＡＭＰ、ＤＮＡＳＥ２Ｂ、ＭＹＯＺ１、ＭＦＳＤ７、ＡＤＯ、ＡＤＣＫ２、及びＴＢＣ１Ｄ１６
である、実施形態１５６又は１５７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0741】
１５９．マクロファージバイオマーカーが、遺伝子発現値である、実施形態１４１～１５４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0742】
１６０．遺伝子発現値が、遺伝子発現値の中央値である、実施形態１５９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0743】
１６１．遺伝子発現値が、遺伝子シグネチャマトリックスを使用して測定される、実施形態１５９又は１６０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0744】
１６２．遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：
（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、実施形態１６１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
（ａ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１；又は
（ｂ）ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＣＹＰ４Ｆ３、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＣＤ２４８、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＮＩＮＪ２、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＡＬ、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＣＥＰ１９、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＭＥＭ１５４、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＴＥＣＰＲ２、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＮＲＧＮ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＣＤ３６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＤＯＣＫ５、ＴＲＥＭ２、Ｃ５ＡＲ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＴＬＲ４、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＴＬＲ１、ＬＲＲＫ２、ＬＹ９６、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＣＳＴＡ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
を含む、実施形態１６１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0745】
１６３．遺伝子シグネチャマトリックスが、以下の遺伝子：ＣＤ２００、ＫＬＨＬ１４、ＴＣＬ１Ａ、ＮＲＧ１、ＥＯＭＥＳ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＲＮＦ１６５、ＷＮＴ７Ａ、ＣＣＲ４、ＰＤＧＦＤ、ＥＢＦ１、ＦＣＧＢＰ、ＰＣＤＨ９、ＭＬＣ１、ＴＳＨＺ２、Ｓ１ＰＲ５、ＮＣＡＬＤ、ＬＡＹＮ、ＧＣＮＴ４、ＦＡＳＬＧ、ＴＲＡＴ１、ＡＤＡＭ６、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＬＲＲＣ４、ＴＳＰＡＮ１８、ＳＢＫ１、ＩＣＯＳ、ＢＴＮＬ８、ＷＮＴ５Ｂ、ＡＵＴＳ２、ＳＨ２Ｄ２Ａ、ＡＤＧＲＧ３、ＰＮＯＣ、ＳＰＩＢ、ＶＰＲＥＢ３、ＤＰＥＰ３、ＭＭＥ、ＺＢＴＢ１６、ＦＯＸＰ３、ＳＥＭＡ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＴＯＧＡＲＡＭ２、ＣＯＬＧＡＬＴ２、ＡＢＣＢ１、ＳＴＡＰ１、ＳＡＭＤ３、ＦＡＭ４６Ｃ、ＢＬＫ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ１９、ＲＥＰＳ２、ＲＴＫＮ２、ＰＯＵ２ＡＦ１、ＤＡＰＫ２、ＰＹＨＩＮ１、ＮＬＲＣ３、ＧＡＴＭ、ＫＬＲＤ１、ＡＦＦ３、ＦＣＲＬＡ、ＡＡＴＢＣ、ＲＥＭ２、ＹＰＥＬ１、ＴＸＫ、ＣＤ８Ｂ、Ｐ２ＲＸ５、ＣＥＡＣＡＭ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＡＢＣＢ４、ＣＤ５、ＨＰＧＤ、ＢＬＮＫ、ＰＬＣＬ１、ＨＰＳＥ、ＳＬＦＮ１３、ＨＯＰＸ、ＣＤ１Ｄ、ＧＮＧ７、ＴＣＦ４、ＢＡＮＫ１、ＦＨＩＴ、ＦＣＭＲ、ＧＮＧ２、ＧＦＲＡ２、ＫＢＴＢＤ１１、ＲＡＬＧＰＳ２、ＴＳＰＯＡＰ１、ＰＬＥＫＨＦ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＡＯＡ、ＴＴＹＨ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＤＧＡＴ２、ＦＸＹＤ６、ＴＭＣＣ３、ＭＧＡＭ、ＴＴＣ３８、ＬＲＲＣ３２、ＡＲＨＧＡＰ２４、ＳＴＡＴ４、ＳＬＣ７Ａ８、ＣＤ７２、ＦＺＤ１、ＧＫ５、ＤＹＳＦ、ＰＬＴＰ、ＳＭＡＲＣＤ３、ＦＡＭ１６０Ｂ１、ＰＤＰＮ、ＡＫＡＰ２、ＡＣＶＲＬ１、ＫＣＮＪ１５、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＥＮＰＰ２、ＣＯＬＥＣ１２、ＰＴＧＳ１、ＴＭＥＭ１７０Ｂ、ＴＲＥＭ２、ＥＣＭ１、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＢＨＤ５、ＭＳ４Ａ４Ａ、ＣＬＩＣ２、ＩＬ１Ｒ１、ＳＬＣ２Ａ６、ＧＡＳ７、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＳＬＣ６Ａ１２、ＦＰＲ２、ＡＤＡＭ２８、ＧＲＫ３、ＫＤＭ１Ｂ、ＭＡＴＫ、ＬＭＯ２、ＣＦＢ、ＣＣＲＬ２、ＣＬＥＣ４Ａ、ＬＩＬＲＡ２、ＡＣＥ、ＮＵＰＲ１、ＣＩＳＨ、ＥＲＥＧ、ＡＤＡＭＤＥＣ１、ＲＮＡＳＥ６、ＣＸＣＬ３、ＶＳＩＧ４、ＣＸＣＬ２、ＣＤ８６、ＬＩＬＲＢ４、ＳＥＲＰＩＮＧ１、ＳＱＯＲ、ＩＮＨＢＡ、及びＩＣＡＭ１
からなる、実施形態１６２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
からなる、実施形態１６２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0746】
１６４．遺伝子シグネチャマトリックスが、Ｍ１マクロファージの数を決定するために使用される、実施形態１６１～１６３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0747】
１６５．マクロファージバイオマーカーが、Ｍ１マクロファージの量である、実施形態１４１～１６４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0748】
１６６．Ｍ１マクロファージの量が、直接的又は間接的に測定される、実施形態１６５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0749】
１６７．Ｍ１マクロファージの量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、実施形態１６６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0750】
１６８．Ｍ１マクロファージの量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、実施形態１６６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0751】
１６９．核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、実施形態１６８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0752】
１７０．Ｍ１マクロファージの量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、実施形態１６９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0753】
１７１．マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、実施形態１７０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0754】
１７２．デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、実施形態１７０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0755】
１７３．デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、実施形態１４１～１５４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0756】
１７４．患者からの試料におけるマクロファージバイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、実施形態１７３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0757】
１７５．核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、実施形態１７４に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0758】
１７６．核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態１７４又は１７５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0759】
１７７．ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、実施形態１７７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0760】
１７８．試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、実施形態１４１～１７７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0761】
１７９．試料が、組織試料である、実施形態１７８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0762】
１８０．組織試料が、腫瘍組織試料である、実施形態１７９に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0763】
１８１．腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１８０に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0764】
１８２．腫瘍組織試料が、生検材料である、実施形態１８０又は１８１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0765】
１８３．試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、実施形態１７８～１８２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0766】
１８４．リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、実施形態１４１～１８３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0767】
１８５．リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１４１～１８４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0768】
１８６．Ｂ細胞リンパ腫が、ＮＨＬである、実施形態１８４又は１８５に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0769】
１８７．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである、実施形態１４１～１８６のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0770】
１８８．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、実施形態１８７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0771】
１８９．ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである、実施形態１８８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0772】
１９０．リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、実施形態１４１～１８９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0773】
１９１．抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態１４１～１９０のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0774】
１９２．抗ＣＤ２０抗体が、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態１９１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0775】
１９３．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１９２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１９２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0776】
１９４．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１９３に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0777】
１９５．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、実施形態１９４に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0778】
１９６．抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態１９１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0779】
１９７．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１９６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態１９６に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0780】
１９８．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態１９７に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0781】
１９９．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、実施形態１９８に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0782】
２００．治療が、有効量の追加の治療剤の使用を更に含む、実施形態１４１～１９９のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0783】
２０１．追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、成長阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害剤、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上である、実施形態２００に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0784】
２０２．追加の治療剤が、化学療法剤である、実施形態２０１に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0785】
２０３．化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾンである、実施形態２０１又は２０２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0786】
２０４．化学療法剤が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンである、実施形態２０１又は２０２に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0787】
２０５．患者が、リンパ腫について以前に治療されたことがない、実施形態１４１～２０４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0788】
２０６．患者が、抗ＣＤ２０抗体を以前に投与されたことがない、実施形態１４１～２０５のいずれか一項に記載の使用のための抗ＣＤ２０抗体。
【0789】
２０７．リンパ腫を有する患者が抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができるかどうかを同定、診断、及び／又は予測する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定、診断、及び／又は予測する、方法。
【0790】
２０８．リンパ腫を有する患者に対する治療法を選択する方法であって、方法が、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することを含み、試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、患者を、抗ＣＤ２０抗体を含む治療から利益を得ることができる者として同定する、方法。
【0791】
２０９．患者が、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーを試料中に有し、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを更に含む、実施形態２０７又は２０８に記載の方法。
【0792】
２１０．リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、
（ａ）患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することであって、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定すること、及び
（ｂ）工程（ａ）で測定されたＴｈ２バイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与すること
を含む、方法。
（ａ）患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定することであって、試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超える、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーを測定すること、及び
（ｂ）工程（ａ）で測定されたＴｈ２バイオマーカーに基づいて有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与すること
を含む、方法。
【0793】
２１１．リンパ腫を有する患者を治療する方法であって、方法が、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、治療前に、患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えると決定されている、方法。
【0794】
２１２．リンパ腫を有し、患者からの試料において基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルを超えるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルを有する患者を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含む、方法。
【0795】
２１３．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、事前に割り当てられたＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、実施形態２０７～２１２のいずれか一項に記載の方法。
【0796】
２１４．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、実施形態２０７～２１３のいずれか一項に記載の方法。
【0797】
２１５．基準集団中のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルの中央値である、実施形態２１４に記載の方法。
【0798】
２１６．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の２５パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、実施形態２１４に記載の方法。
【0799】
２１７．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の５０パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、実施形態２１４に記載の方法。
【0800】
２１８．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団の７５パーセンタイルにあるＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、実施形態２１４に記載の方法。
【0801】
２１９．基準集団が、リンパ腫を有する患者の集団である、実施形態２１４～２１８のいずれか一項に記載の方法。
【0802】
２２０．リンパ腫を有する患者の集団が、抗ＣＤ２０抗体で以前に治療された、実施形態２１９に記載の方法。
【0803】
２２１．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、抗ＣＤ２０抗体による治療を開始する前の基準集団のＴｈ２バイオマーカーの量又はレベルである、実施形態２２０に記載の方法。
【0804】
２２２．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、基準集団を、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがある第１の患者セットと、抗ＣＤ２０抗体による治療から利益を受けたことがない第２の患者セットとに有意に分離する、実施形態２２０又は２２１に記載の方法。
【0805】
２２３．基準Ｔｈ２バイオマーカーの量又はレベルが、遺伝子発現によって測定されるＴｈ２細胞の量である、実施形態２０７～２２２のいずれか一項に記載の方法。
【0806】
２２４．利益が、ＰＦＳの延長である、実施形態２０７～２０９のいずれか一項に記載の方法。
【0807】
２２５．利益が、ＯＳの増加である、実施形態２０７～２０９のいずれか一項に記載の方法。
【0808】
２２６．ＰＦＳ又はＯＳの改善を達成することを更に含む、実施形態２１０～２１２のいずれか一項に記載の方法。
【0809】
２２７．Ｔｈ２バイオマーカーがＴｈ２細胞の量である、実施形態２０７～２２６のいずれか一項に記載の方法。
【0810】
２２８．Ｔｈ２細胞の量が、直接的又は間接的に測定される、実施形態２２７に記載の方法。
【0811】
２２９．Ｔｈ２細胞の量が、フローサイトメトリー、空間的トランスクリプトミクス、空間的プロテオミクス、又はそれらの組み合わせを使用して直接的に測定される、実施形態２２８に記載の方法。
【0812】
２３０．Ｔｈ２細胞の量が、核酸又はタンパク質を使用して間接的に測定される、実施形態２２８に記載の方法。
【0813】
２３１．核酸が、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせを使用して測定される、実施形態２３０に記載の方法。
【0814】
２３２．Ｔｈ２細胞の量が、マーカー遺伝子アプローチ又はデコンボリューションアプローチを使用して測定される、実施形態２３１に記載の方法。
【0815】
２３３．マーカー遺伝子アプローチが、ｘＣｅｌｌを使用する、実施形態２３２に記載の方法。
【0816】
２３４．デコンボリューションアプローチが、ｑｕａｎＴＩｓｅｑを使用する、実施形態２３２に記載の方法。
【0817】
２３５．患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、核酸又はタンパク質を使用して測定される、実施形態２０７～２２６のいずれか一項に記載の方法。
【0818】
２３６．患者からの試料におけるＴｈ２バイオマーカーが、核酸発現レベルを使用して決定される、実施形態２３５に記載の方法。
【0819】
２３７．核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される、実施形態２３６に記載の方法。
【0820】
２３８．核酸発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、実施形態２３６又は２３７に記載の方法。
【0821】
２３９．ｍＲＮＡ発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑによって決定される、実施形態２３８に記載の使用。
【0822】
２４０．試料が、組織試料、腫瘍試料、全血試料、血漿試料、血清試料、又はそれらの組み合わせである、実施形態２０７～２３９のいずれか一項に記載の方法。
【0823】
２４１．試料が、組織試料である、実施形態２４０に記載の方法。
【0824】
２４２．組織試料が腫瘍組織試料である、実施形態２４１に記載の方法。
【0825】
２４３．腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞、ＮＡＴ細胞、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態２４２に記載の方法。
【0826】
２４４．腫瘍組織試料が、生検材料である、実施形態２４２又は２４３に記載の方法。
【0827】
２４５．試料が、アーカイブ試料、新鮮試料、又は凍結試料である、実施形態２４０～２４４のいずれか一項に記載の方法。
【0828】
２４６．リンパ腫が、低悪性度リンパ腫である、実施形態２０７～２４５のいずれか一項に記載の方法。
【0829】
２４７．リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態２０７～２４６のいずれか一項に記載の方法。
【0830】
２４８．Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心由来Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態２４７に記載の方法。
【0831】
２４９．Ｂ細胞リンパ腫が、ＮＨＬである、実施形態２４７又は２４８に記載の方法。
【0832】
２５０．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＣＬＬ又はＭＺＬである、実施形態２０７～２４９のいずれか一項に記載の方法。
【0833】
２５１．リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、実施形態２５０に記載の方法。
【0834】
２５２．ＤＬＢＣＬが、ＤＬＢＣＬのＧＣＢ起源細胞サブグループ又はＡＢＣ起源細胞サブグループである、実施形態２５１に記載の方法。
【0835】
２５３．リンパ腫が、ＣＤ２０陽性リンパ腫である、実施形態２０７～２５２のいずれか一項に記載の方法。
【0836】
２５４．抗ＣＤ２０抗体が、Ｉ型抗ＣＤ２０抗体又はＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態２０７～２５３のいずれか一項に記載の方法。
【0837】
２５５．抗ＣＤ２０抗体がＩＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態２５４に記載の方法。
【0838】
２５６．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態２５５に記載の方法。
（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態２５５に記載の方法。
【0839】
２５７．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態２５６に記載の方法。
【0840】
２５８．ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、実施形態２５７に記載の方法。
【0841】
２５９．抗ＣＤ２０抗体がＩ型抗ＣＤ２０抗体である、実施形態２５４に記載の方法。
【0842】
２６０．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、以下のＣＤＲ：
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態２５９に記載の方法。
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）配列番号１５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）配列番号１６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３
を含む、実施形態２５９に記載の方法。
【0843】
２６１．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、実施形態２６０に記載の方法。
【0844】
２６２．Ｉ型抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、実施形態２６１に記載の方法。
【0845】
２６３．有効量の追加の治療剤を患者に投与することを更に含む、実施形態２０９～２６２のいずれか一項に記載の方法。
【0846】
理解を明確にするために、上記発明は図示及び例示によって程度詳細に説明されているが、これらの説明及び例示は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【配列表】
【国際調査報告】