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特表2023-536851魚鱗癬のための抗インターロイキン３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-30
(54)【発明の名称】魚鱗癬のための抗インターロイキン３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230823BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230823BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230823BHJP
A61K 38/17 20060101ALI20230823BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20230823BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20230823BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20230823BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230823BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 Y
A61P17/00
A61K45/00
A61K38/17 100
A61K39/395 N
A61K39/395 D
G01N33/53 M
G01N33/68
C07K16/24 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023506015
(86)(22)【出願日】2021-07-30
(85)【翻訳文提出日】2023-03-27
(86)【国際出願番号】 US2021043907
(87)【国際公開番号】W WO2022026832
(87)【国際公開日】2022-02-03
(31)【優先権主張番号】63/058,938
(32)【優先日】2020-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521531344
【氏名又は名称】アナプティスバイオ インコーポレイティッド
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】ポーラー、エイミー
(72)【発明者】
【氏名】グットマン、エマ
(72)【発明者】
【氏名】ハンスカヤ、イリナ
(72)【発明者】
【氏名】カラパンダ、ルーパル
(72)【発明者】
【氏名】ロンディ、マルコ
【テーマコード（参考）】
2G045
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA25
2G045CB09
2G045DA13
2G045DA14
2G045DA36
2G045FB02
2G045FB03
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA17
4C084DA39
4C084NA14
4C084ZA891
4C084ZA892
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA33
4C085BB11
4C085BB31
4C085BB41
4C085BB43
4C085CC21
4C085CC22
4C085EE01
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、インターロイキン３６（ＩＬ－３６）経路の阻害剤を用いて対象の魚鱗癬を治療する方法、及びＩＬ－３６経路阻害剤を用いた療法のために対象を選択する方法に関する。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における魚鱗癬を治療する方法であって、前記対象におけるＩＬ－３６シグナル伝達を阻害し、それにより魚鱗癬を治療することを含む、方法。
【請求項2】
前記魚鱗癬が、先天性魚鱗癬様紅皮症、葉状魚鱗癬、表皮融解性魚鱗癬、ネザートン症候群、及び紙吹雪状魚鱗癬から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象が、哺乳類である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
前記対象において、インターロイキン－３６（ＩＬ－３６）サイトカイン、インターロイキン－３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの皮膚での発現が増加している、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
前記ＩＬ－３６サイトカインが、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ＩＬ－３６経路の阻害剤、任意でＩＬ－３６Ｒ結合剤を前記対象に投与することによってＩＬ－３６シグナル伝達を阻害する、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤が、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドを含み、前記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドが、Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｘａａ３ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｘａａ４ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｘａａ５ Ａｓｐ Ｘａａ６ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｘａａ７ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｘａａ８ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｘａａ９ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号５６）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、バリン（Ｖａｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、又はロイシン（Ｌｅｕ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、アルギニン（Ａｒｇ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、アルギニン（Ａｒｇ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、
（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、
（ｈ）Ｘａａ８は、セリン（Ｓｅｒ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｉ）Ｘａａ９は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である）
又は
Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｘａａ３ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｘａａ４ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｘａａ５ Ａｓｐ Ｘａａ６ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｘａａ７ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｘａａ８ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号１）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、バリン（Ｖａｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、又はロイシン（Ｌｅｕ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、アルギニン（Ａｒｇ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、アルギニン（Ａｒｇ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、
（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｈ）Ｘａａ８は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である）
又は
Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｘａａ１ Ｍｅｔ Ｘａａ２ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｘａａ３ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｘａａ４ Ｐｒｏ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号１５）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、トリプトファン（Ｔｒｐ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、又はヒスチジン（Ｈｉｓ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、アスパラギン（Ａｓｎ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、
（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）、アラニン（Ａｌａ）、又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）である）
又は
Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｘａａ３ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｘａａ６ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｘａａ７ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｘａａ１２ Ｔｙｒ Ｘａａ１３ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｘａａ１４（配列番号５７）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、バリン（Ｖａｌ）又はロイシン（Ｌｅｕ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はセリン（Ｓｅｒ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、セリン（Ｓｅｒ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｇ）Ｘａａ７は、プロリン（Ｐｒｏ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｈ）Ｘａａ８は、リジン（Ｌｙｓ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、
（ｉ）Ｘａａ９は、グリシン（Ｇｌｙ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、
（ｊ）Ｘａａ１０は、セリン（Ｓｅｒ）又はスレオニン（Ｔｈｒ）であり、
（ｋ）Ｘａａ１１は、バリン（Ｖａｌ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｌ）Ｘａａ１２は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はバリン（Ｖａｌ）であり、
（ｍ）Ｘａａ１３は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｎ）Ｘａａ１４は、アラニン（Ａｌａ）であるか、又は存在しない）
又は
Ｘａａ１ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｘａａ３ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｘａａ４ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｘａａ９ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号２５）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はセリン（Ｓｅｒ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、プロリン（Ｐｒｏ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、リジン（Ｌｙｓ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、グリシン（Ｇｌｙ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、
（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）又はスレオニン（Ｔｈｒ）であり、
（ｈ）Ｘａａ８は、バリン（Ｖａｌ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｉ）Ｘａａ９は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である）
又は
配列番号２～１４、１６～２４、２６～３５、若しくは５１～５４のうちのいずれか１つ；
又は少なくともそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３
を含み；
前記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドが、
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｘａａ１ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｘａａ２ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｘａａ３ Ａｒｇ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号３６）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、チロシン（Ｔｙｒ）又はセリン（Ｓｅｒ）である）
又は
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｘａａ１ Ａｓｎ Ｘａａ２ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｘａａ３ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号４０）
（ａ）Ｘａａ１は、セリン（Ｓｅｒ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ）である）
又は
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｘａａ１ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｘａａ２ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｘａａ３ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｘａａ４ Ａｓｐ Ｘａａ５ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｘａａ６ Ｘａａ７（配列番号５８）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、アルギニン（Ａｒｇ）又はメチオニン（Ｍｅｔ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、又はプロリン（Ｐｒｏ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、アルギニン（Ａｒｇ）であるか、又は存在せず、
（ｇ）Ｘａａ７は、スレオニン（Ｔｈｒ）であるか、又は存在しない）。
又は
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｘａａ１ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｘａａ２ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号４５）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、セリン（Ｓｅｒ）又はプロリン（Ｐｒｏ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）である）
を含むか；
又は配列番号３７～３９、４１～４４、４６～５０、若しくは５５のうちのいずれか１つ；
又は少なくともそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤の前記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドが、Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｘａａ１ Ｍｅｔ Ｘａａ２ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｘａａ３ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｘａａ４ Ｐｒｏ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号１５）（式中、
（ａ）Ｘａａ１は、トリプトファン（Ｔｒｐ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｄ）Ｘａａ４は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、又はヒスチジン（Ｈｉｓ）であり、
（ｅ）Ｘａａ５は、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、
（ｆ）Ｘａａ６は、アスパラギン（Ａｓｎ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、
（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）、アラニン（Ａｌａ）、又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）である）
又は少なくともそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３
を含み；
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤の前記免疫グロブリン軽鎖が、
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｘａａ１ Ａｓｎ Ｘａａ２ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｘａａ３ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号４０）
（ａ）Ｘａａ１は、セリン（Ｓｅｒ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、
（ｂ）Ｘａａ２は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、
（ｃ）Ｘａａ３は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ）である）
又は少なくともそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤の前記免疫グロブリン重鎖ポリペプチドが、配列番号２２又は少なくともそのＣＤＲを含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＩＬ－３６－結合剤の前記免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドが、配列番号４４又は少なくともそのＣＤＲを含む、請求項８～１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤が、以下の生物活性のうちの１つ以上を示す、請求項７～１１のいずれかに記載の方法：（ａ）ＩＬ－３６ＲとＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、及び／又はＩＬ－３６γとの間の相互作用を阻害する、
（ｂ）ＩＬ－３６Ｒによって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する、
（ｃ）ヒトＩＬ－３６Ｒ、カニクイザルＩＬ－３６Ｒ、及び非ヒト霊長類ＩＬ－３６Ｒと交差反応し、その活性を阻害する。
【請求項13】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤が、抗体、抗体コンジュゲート、又はその抗原結合断片である、請求項７～１２のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤が、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片、又は一本鎖結合ポリペプチドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤が、ＩＬ－３６Ｒへの結合について、請求項８～１４のいずれかに記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤と競合する、請求項７に記載の方法。
【請求項16】
哺乳類における前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤の半減期が、３０分～４５日である、請求項７～１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記ＩＬ－３６Ｒ結合剤が、約１ピコモル濃度（ｐＭ）～約１００マイクロモル濃度（μＭ）のＫＤでＩＬ－３６Ｒに結合する、請求項７～１６のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
（ａ）請求項８～１７のいずれかに記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤と、（ｂ）薬学的に許容し得る担体とを含む組成物を有効量投与することを含む、請求項７～１７のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
請求項７～１８のいずれかに記載の方法に従って対象における魚鱗癬を治療するためのＩＬ－３６Ｒ結合剤。
【請求項20】
請求項７～１８のいずれかに記載の方法に従って対象における魚鱗癬を治療するための医薬を調製するための、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の使用。
【請求項21】
ＩＬ－３６経路の阻害剤による治療のために魚鱗癬を有する対象を選択する方法であって、前記ＩＬ－３６経路の阻害剤を対象に投与する前後で対象からの皮膚サンプルにおけるＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの発現を比較することと、
前記ＩＬ－３６経路の阻害剤を投与する前の対象からのサンプルと比較して、前記ＩＬ－３６経路の阻害剤を投与した後の対象からの皮膚サンプルにおいてＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの発現の減少が観察された場合、前記対象を治療のために選択することと、
を含む方法。
【請求項22】
前記魚鱗癬が、先天性魚鱗癬様紅皮症、葉状魚鱗癬、表皮融解性魚鱗癬、ネザートン症候群、及び紙吹雪状魚鱗癬から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記対象が、哺乳類である、請求項２１又は２２記載の方法。
【請求項24】
前記哺乳類が、ヒトである、請求項２１～２３のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記ＩＬ－３６サイトカインが、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γである、請求項２１～２４のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記ＩＬ－３６経路の阻害剤が、請求項８～１７のいずれかに記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤である、請求項２１～２５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
この特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年７月３０日出願の米国仮特許出願第６３／０５８，９３８号の利益を主張する。
この特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年７月３０日出願の米国仮特許出願第６３／０５８，９３８号の利益を主張する。
【0002】
電子的に提出された文献の参照による援用
本明細書と同時に提出され、以下の通り特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：２０２１年７月２６日に作成された「７５４３４９＿ＳＴ２５．ＴＸＴ」という名称の７６，９３９バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。
本明細書と同時に提出され、以下の通り特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：２０２１年７月２６日に作成された「７５４３４９＿ＳＴ２５．ＴＸＴ」という名称の７６，９３９バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。
【背景技術】
【0003】
魚鱗癬は、少なくとも２０の異なるサブタイプを含む、生涯続く希少な遺伝性障害のファミリーである。５０を超える遺伝子の変異が魚鱗癬を引き起こし、これらは、ＤＮＡ修復、脂質生合成、接着、及び落屑を含む多数の細胞機能、並びに他の経路に影響を及ぼすと報告されている。（Ｍａｒｕｋｉａｎ，Ｆ１０００Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５（Ｆ１０００ Ｆａｃｕｌｔｙ Ｒｅｖ）：１４９７（２０１６））。しかし、魚鱗癬は全て、全身又は局所の鱗屑、紅斑、及びその下にある皮膚の炎症という特徴を共有している。これら特徴は、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）の増加によって証明される、魚鱗癬の全ての形態が呈する乏しい表皮バリアに対する代償反応であると考えられる。魚鱗癬に罹患している成人及び小児は、最終的にＱＯＬの低下につながる、非常に目立ちかつ外観を損なう皮膚の変化、掻痒感、及び肥厚した皮膚に関連する機能的制約を経験する場合がある。
【0004】
現在、魚鱗癬に公知の治療法は存在しない。療法は、障害によって引き起こされる肥厚な鱗屑を剥がす、角質溶解剤及びレチノイド等の軟膏及び剤に限られていた。経口レチノイドは、鱗屑の除去に有効な治療方法であると考えられているが、対象の魚鱗癬に関連する皮膚の炎症を増大させる傾向があり、副作用の可能性をはらんでいる。更に、経口レチノイドは、一般的に治療、安全性、及びコストに関連する利益を提供する、病因に基づく療法（すなわち、経路特異的療法）ではない。
【0005】
魚鱗癬の有効な治療については、依然として大きなアンメット・メディカル・ニーズが存在する。
【発明の概要】
【0006】
実施形態では、本発明は、対象におけるインターロイキン３６（ＩＬ－３６）シグナル伝達を阻害し、それにより、魚鱗癬を治療することによって、対象における魚鱗癬を治療する方法を提供する。
【0007】
追加の実施形態は、ＩＬ－３６経路の阻害剤による治療のために魚鱗癬を有する対象を選択する方法を提供し、これは、任意で、本明細書に提供される対象における魚鱗癬を治療する方法と併用してもよい。一態様では、該方法は、対象におけるＩＬ－３６シグナル伝達を阻害する前後で対象からの皮膚サンプルにおけるＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの発現を比較することと、ＩＬ－３６シグナル伝達を阻害する前の対象からのサンプルと比較して、ＩＬ－３６シグナル伝達を阻害した後の対象からの皮膚サンプルにおいてＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの発現の減少が観察された場合、その対象を治療のために選択することと、を含む。
【0008】
更なる実施形態では、本発明は、本発明の方法において使用するための、ＩＬ－３６経路の阻害剤、例えばＩＬ－３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）結合剤及びそれを含む組成物を提供する。本発明のこれら及び他の態様は、発明を実施するための形態を読んだ当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1A】図１Ａは、魚鱗癬（すなわち、ネザートン症候群、葉状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮融解性魚鱗癬、及び紙吹雪状魚鱗癬（ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｆｅｔｔｉ））患者の皮膚生検におけるＩＬ－３６αの遺伝子発現を対照と比較して示す２つの棒グラフを示す。
【図1B】図１Ｂは、魚鱗癬（すなわち、ネザートン症候群、葉状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮融解性魚鱗癬、及び紙吹雪状魚鱗癬）患者の皮膚生検におけるＩＬ－３６βの遺伝子発現を対照と比較して示す２つの棒グラフを示す。
【図1C】図１Ｃは、魚鱗癬（すなわち、ネザートン症候群、葉状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症、表皮融解性魚鱗癬、及び紙吹雪状魚鱗癬）患者の皮膚生検におけるＩＬ－３６γの遺伝子発現を対照と比較して示す２つの棒グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
対象における魚鱗癬を治療する方法であって、該対象におけるＩＬ－３６シグナル伝達を阻害し、それにより、魚鱗癬を治療することを含む方法が、本明細書に提供される。ＩＬ－３６シグナル伝達の阻害は、ＩＬ－３６受容体（ＩＬ－３６Ｒ）が１つ以上（又は全て）のＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、及び／又はＩＬ－３６γ）に結合するのを防ぐこと等の任意の好適な方法によって達成することができる。
【0011】
ＩＬ－３６サイトカインＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、及びＩＬ－３６γ（旧称ＩＬ－１Ｆ６、ＩＬ－１Ｆ８、及びＩＬ－１Ｆ９）は、ＩＬ－１Ｒファミリーの受容体であるＩＬ－３６Ｒ（旧称ＩＬ－１Ｒｒｐ２又はＩＬ－１ＲＬ２）に結合し、共受容体としてＩＬ－１受容体アクセサリタンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）を使用して、ＩＬ－１によって誘導されるものと同様の細胞内シグナルを刺激するインターロイキン－１（ＩＬ－１）ファミリーのメンバーである（Ｔｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９（１４）：１３６７７－１３６８８（２００４））。ＩＬ－１Ｆ５は、ＩＬ－３６Ｒのアンタゴニストとして作用することが示されているＩＬ－１ファミリーのメンバーであり、現在はＩＬ－３６Ｒａと称されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１（１１）：９７３（２０１０））。
【0012】
実施形態の方法において記載される魚鱗癬は、遺伝子型又は表現型を問わず、魚鱗癬のいずれのサブタイプであってもよい。幾つかの実施形態では、魚鱗癬は、皮膚におけるＴｈ１７の活性化並びに／又はその結果としての、ＩＬ－１７及びＴＮＦ－αによって相乗的に誘導されるＩＬ－１７に関連する遺伝子若しくはマーカーの誘導と関連している可能性がある。幾つかの実施形態では、魚鱗癬は、正常対象と比べたＩＬ－３６γのアップレギュレーションと関連している。幾つかの実施形態では、魚鱗癬は、正常対象と比べた又は乾癬を有するが魚鱗癬を有さない対象と比べた、ＩＬ－１７＋、ＩＬ－２２＋、及びＩＬ－９＋のサブセットのＣＬＡ＋（スキンホーミング）Ｔ細胞の増加と関連している可能性がある。幾つかの実施形態では、魚鱗癬は、経口及び／又は局所のレチノイドに対して抵抗性又は非応答性である。
【0013】
幾つかの実施形態では、魚鱗癬は、非症候性又は症候性の魚鱗癬である。追加の実施形態では、魚鱗癬は、一般的な形態の魚鱗癬（例えば、尋常性魚鱗癬）である。また、魚鱗癬は、先天性魚鱗癬様紅皮症、葉状魚鱗癬、表皮融解性魚鱗癬、ネザートン症候群、及び（紙吹雪状魚鱗癬（ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ ｅｎ ｃｏｎｆｅｔｔｉ））を含むがこれらに限定されない、オーファン（すなわち、希少）型の魚鱗癬であってもよい。
【0014】
対象は、治療を必要とする任意の対象であってよい。幾つかの実施形態では、対象は、少なくとも１２のＩＡＳＩスコア及び／又は少なくとも２の紅斑スコアを有する。ＩＡＳＩは、紅斑又は鱗屑の重症度及び影響を受けたＢＳＡの割合に基づいて対象の魚鱗癬の重症度を定量化し、４つの身体領域毎の紅斑及び鱗屑の程度（それぞれ個別に０～４のスコア）を考慮した０～４８の範囲の複合スコアであり、身体領域毎の関与しているＢＳＡの割合及び身体領域の全身に対する比率について調整される（Ｐａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９（１）：１５２－１６５（２０１７）を参照）。対象は、ヒト又は非ヒト霊長類等の哺乳類であってよい。
【0015】
本明細書で使用するとき、「治療」、「治療する」等の用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。好ましくは、該効果は、治療的である、すなわち、治療によって、鱗屑除去、紅斑、掻痒感の阻害、及び炎症の減少を含むがこれらに限定されない魚鱗癬の１つ以上の有害な症状の重症度が低下する。有害な症状の減少は、ＴＥＷＬの減少又はＰａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９（１）：１５２－１６５（２０１７）に記載の魚鱗癬領域重症度指数（Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ Ａｒｅａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＩＡＳＩ））及びＭａｒｕｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７：１８３４－１８４１（２０１７）に記載の魚鱗癬の重症度の視覚的指数（Ｖｉｓｕａｌ Ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＶＩＳＩ））によって定義される魚鱗症の臨床的重症度の低下等の任意の好適な技術によって判定され得る。
【0016】
この目的のために、本発明の方法は、「治療的に有効な量」の本明細書に記載のＩＬ－３６経路阻害剤、例えばＩＬ－３６Ｒ結合剤を対象に投与することを含む。
【0017】
「治療的に有効な量」とは、所望の薬理学的及び／又は生理学的な効果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。治療的に有効な量は、疾患の状態、個体の年齢、性別、及び体重、並びに個体において所望の応答を惹起するＩＬ－３６経路阻害剤、例えばＩＬ－３６Ｒ結合剤の能力等の要因に応じて変動し得る。例えば、ＩＬ－３６経路の阻害剤の治療的に有効な量は、ＩＬ－３６サイトカイン及び／又はＩＬ－３６Ｒのいずれか１つの生物活性を低下させる量であり、その結果、本明細書に記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤の治療的に有効な量は、対象におけるＩＬ－３６Ｒ生物活性を低下させる量となる。
【0018】
幾つかの実施形態では、薬理学的及び／又は生理学的な効果は、予防的であってもよい、すなわち、該効果は、魚鱗癬又はその症状を完全に又は部分的に予防するものである。これに関して、本発明の方法は、「予防的に有効な量」のＩＬ－３６経路阻害剤を投与することを含む。「予防的に有効な量」とは、所望の予防結果（例えば、魚鱗癬の発症の予防）を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。幾つかの実施形態では、対象は、何らかの臨床症状の有無にかかわらず、魚鱗癬の遺伝的素因（例えば、魚鱗癬の家族歴又は遺伝子プロファイル）を有する対象であってよい。
【0019】
任意の好適な用量のＩＬ－３６阻害剤を使用してよい。幾つかの実施形態では、用量は、１ｐｇ／ｋｇ（動物又はヒトの体重）～２０ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、この例示的な範囲よりも低い又は高い用量も本発明の範囲内である。非経口一日量は、約０．００００１μｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（総体重）（例えば、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）、好ましくは、約０．１μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（総体重）（例えば、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）、より好ましくは、約１μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ（総体重）（例えば、約３μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）、更により好ましくは、約０．５～１５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）であってよい。
【0020】
幾つかの実施形態では、用量は、１～６週間毎（例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、又は４週間毎）に約２０ｍｇ以上（例えば、約３０ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、又は約１００ｍｇ以上）かつ約１０００ｍｇ以下（例えば、約９００ｍｇ以下、約８００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、又は約３００ｍｇ以下）である。幾つかの実施形態では、用量は、約１５０～２５０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）である。幾つかの実施形態では、用量は約である。幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６阻害剤は、以下の維持用量の約１．５倍～１０倍（例えば、約２倍～８倍）の量の単回負荷用量で投与される。従って、例えば、ＩＬ－３６経路阻害剤は、約２００ｍｇ～７５０ｍｇ、又は約３００～５００ｍｇ、又は更には約３５０～４５０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、又は約７５０ｍｇ）の負荷用量で投与し、続いて、その後治療的応答の発現又は維持のために必要であれば、２週間毎又は１ヶ月若しくは２ヶ月毎（例えば、２～８週間又は２～４週間毎）に約５０～２５０ｍｇ、又は約１００～２５０ｍｇ、又は更には約１５０～２５０ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ）の維持用量で投与してよい。
【0021】
幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、魚鱗癬に対する長期間にわたる効果を提供し、比較的低頻度で、例えば、１４日間、２１日間、又は３０日間毎に１回以下のスケジュールでの投与が可能である。幾つかの実施形態では、更に長い間隔を使用してもよい（例えば、４５日間、６０日間、９０日間、又は１２０日間毎に１回以下）。従って、例えば、本明細書に記載する前述の用量を、１４日間毎に１回、２１日間毎に１回、３０日間毎に１回、４５日間毎に１回、６０日間毎に１回、９０日間毎に１回、又は更には１２０日間毎に１回投与してよい。負荷用量に続いて維持用量を使用する場合、負荷用量は、投与される第１の用量であってよく、負荷用量は、以下の間隔で投与される。実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、負荷用量（例えば、２００ｍｇ～７５０ｍｇ、例えば、約３５０～４５０ｍｇ、又は更には４００ｍｇ）で投与され、続いて、２週間毎に１回以下（例えば、２１日間又は３０日間毎に１回以下）、維持用量（例えば、約１００～２５０ｍｇ、又は更には約１５０～２５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ）で投与される。
【0022】
治療又は予防の有効性は、治療を受けた患者を定期的に評価することによってモニタリングすることができる。数日間又はそれ以上にわたって繰り返し投与する場合、状態に応じて、魚鱗癬の症状が所望の通り抑制されるまで治療を繰り返してもよく、あるいは患者の生涯にわたって治療を継続してもよい。しかし、他の投与レジメンが有用である場合もあり、これも本発明の範囲内である。所望の投与量は、本明細書に記載のＩＬ－３６経路阻害剤若しくは組成物の単回ボーラス投与、本明細書に記載のＩＬ－３６経路阻害剤若しくは組成物の複数回ボーラス投与、又は本明細書に記載のＩＬ－３６経路若しくは組成物の連続注入投与によって送達され得る。
【0023】
ＩＬ－３６経路阻害剤は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬側、舌下、又は座剤の投与を含む任意の好適な投与経路によって対象（例えば、ヒト又は非ヒト霊長類等の哺乳類）に投与するための組成物として製剤化することができる。好ましくは、組成物は、非経口投与に適している。本明細書で使用するとき、「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、膣内、及び腹腔内への投与を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、静脈内、腹腔内、又は皮下への注射による末梢全身送達を用いて哺乳類に投与される。
【0024】
組成物は、ＩＬ－３６経路阻害剤と、当技術分野において周知のもの等の好適な担体とを含み得る。担体の選択は、部分的には、組成物を投与し得る具体的な部位及び組成物を投与するために使用される具体的な方法によって決定されるであろう。組成物は、任意で無菌であってもよい。組成物は、保存のために凍結又は凍結乾燥し、使用前に好適な無菌担体中で再構成してもよい。組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００１）に記載されている従来技術に従って生成することができる。
【0025】
哺乳類（例えば、ヒト又は非ヒト霊長類）に投与されたら、当技術分野において公知の任意の好適な方法によって、ＩＬ－３６経路阻害剤、例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の生物活性を測定することができる。例えば、生物活性は、特定のＩＬ－３６Ｒ結合剤の安定性を求めることによって評価することができる。本発明の一実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、抗体）は、約３０分間～４５日間（例えば、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１０時間、約１２時間、約１日間、約５日間、約１０日間、約１５日間、約２５日間、約３５日間、約４０日間、約４５日間、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）のインビボ半減期を有する。別の実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、約２時間～２０日間（例えば、約５時間、約１０時間、約１５時間、約２０時間、約２日間、約３日間、約７日間、約１２日間、約１４日間、約１７日間、約１９日間、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）のインビボ半減期を有する。別の実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、約１０日間～約４０日間（例えば、約１０日間、約１３日間、約１６日間、約１８日間、約２０日間、約２３日間、約２６日間、約２９日間、約３０日間、約３３日間、約３７日間、約３８日間、約３９日間、約４０日間、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）のインビボ半減期を有する。
【0026】
本明細書に記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤の安定性は、アミノ酸配列の５０％がそのネイティブな確認であり、残りの５０％が変性している温度である転移中点値（Ｔｍ）の観点で測定することができる。一般に、Ｔｍがより高いほど、タンパク質がより安定である。本発明の一実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、約６０～１００℃のインビトロにおける転移中点値（Ｔｍ）を有する。例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、約６５～８０℃（例えば、６６℃、６８℃、７０℃、７１℃、７５℃、又は７９℃）、約８０～９０℃（例えば、約８１℃、８５℃、又は８９℃）、又は約９０～１００℃（例えば、約９１℃、約９５℃、又は約９９℃）のインビトロにおけるＴｍを有し得る。
【0027】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤の安定性は、例えば、血清半減期の測定、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱シフトアッセイ、及びパルスチェイスアッセイ等の当技術分野において公知の任意の他の好適なアッセイを用いて測定することができる。本発明の状況において使用することができる、インビボ及びインビトロにおけるタンパク質の安定性を測定する他の方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｏｌｄｉｎｇ，Ｂ．Ａ．Ｓｈｉｒｌｅｙ（ｅｄ．），Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９５）；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｓｈｉｖｅｒ Ｊ．Ｗ．（ｅｄ．），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２０１０）；及びＩｇｎａｔｏｖａ，Ｍｉｃｒｏｂ．Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔ．，４：２３（２００５）に記載されている。
【0028】
特定のＩＬ－３６経路阻害剤、例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の生物活性は、例えば、ＩＬ－３６Ｒ又はそのエピトープに対する結合親和性を求めることによっても評価することができる。「親和性」という用語は、２つの剤の可逆的な結合についての平衡定数を指し、解離定数（ＫＤ）として表される。エピトープについての抗体の親和性等、リガンドに対する結合剤の親和性は、例えば、約１ピコモル濃度（ｐＭ）～約１００マイクロモル濃度（μＭ）（例えば、約１ピコモル濃度（ｐＭ）～約１ナノモル濃度（ｎＭ）、約１ｎＭ～約１マイクロモル濃度（μＭ）、又は約１μＭ～約１００μＭ）であってよい。一実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、１ナノモル濃度以下（例えば、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）のＫＤでＩＬ－３６Ｒタンパク質に結合することができる。別の実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、２００ピコモル濃度以下（例えば、１９０ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１１０ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７５ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２５ｐＭ、２０ｐＭ、１５ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭ、１ｐＭ、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲）のＫＤでＩＬ－３６Ｒに結合することができる。対象となる抗原又はエピトープに対する免疫グロブリンの親和性は、任意の当技術分野において認識されているアッセイを使用して測定することができる。このような方法としては、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、分離可能ビーズ（例えば、磁気ビーズ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、溶液相競合（ＫＩＮＥＸＡ（商標））、抗原パニング、競合結合アッセイ、及び／又はＥＬＩＳＡ（例えば、Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１を参照）が挙げられる。
【0029】
本発明のＩＬ－３６Ｒ結合剤は、単独で投与してもよく、他の薬物と組み合わせて投与してもよい。例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、本明細書に開示される疾患を治療又は予防するための他の剤、例えばコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン及びフルチカゾン）を含む抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセン）、生物製剤（例えば、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））、又はエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標）））、メトトレキサート（ＭＴＸ）、経口レチノイド（例えば、アシトレチン（ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（商標）））、局所ステロイド、抗感染薬及び／若しくは抗生物質、又は魚鱗癬の症状の重症度を軽減するのに有用な他の剤等と組み合わせて投与してよい。
【0030】
患者集団及び治療に好適な患者を選択する方法
患者／対象は、魚鱗癬を有する任意の患者／対象であってよい。一実施形態では、本方法の対象は、正常な非疾患の対象と比較して、ＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの皮膚発現が増加している。更なる実施形態では、ＩＬ－３６サイトカインは、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γである。具体的な実施形態では、ＩＬ－３６サイトカインは、ＩＬ－３６γである。幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６γ）の増加した皮膚発現は、健常対象の正常ベースライン発現よりも少なくとも約２５％高い（例えば、少なくとも約３０％高い又は少なくとも約５０％高い）。
患者／対象は、魚鱗癬を有する任意の患者／対象であってよい。一実施形態では、本方法の対象は、正常な非疾患の対象と比較して、ＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの皮膚発現が増加している。更なる実施形態では、ＩＬ－３６サイトカインは、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γである。具体的な実施形態では、ＩＬ－３６サイトカインは、ＩＬ－３６γである。幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６γ）の増加した皮膚発現は、健常対象の正常ベースライン発現よりも少なくとも約２５％高い（例えば、少なくとも約３０％高い又は少なくとも約５０％高い）。
【0031】
更なる実施態様では、本発明は、ＩＬ－３６経路の阻害剤で治療するための魚鱗癬を有する対象（例えば、哺乳類）を選択する方法であって、ＩＬ－３６経路の阻害剤を対象に投与する前後で対象からの皮膚サンプルにおけるＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの発現を比較することと、ＩＬ－３６経路の阻害剤を投与する前の対象からのサンプルと比較して、ＩＬ－３６経路の阻害剤を投与した後の対象からの皮膚サンプルにおいてＩＬ－３６サイトカイン、ＩＬ－３６Ｒ、又はそれをコードするｍＲＮＡのうちの少なくとも１つの発現の減少が観察された場合、その対象を治療のために選択することと、を含む方法を提供する。一実施形態では、ＩＬ－３６サイトカインは、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γである。更なる実施形態では、ＩＬ－３６経路阻害剤は、本明細書に記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤である。
【0032】
対象のＩＬ－３６サイトカイン及びＩＬ－３６Ｒタンパク質のレベルは、当技術分野において公知の任意の好適な方法を用いて測定することができる。このような方法としては、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）及びＦＡＣＳが挙げられる。ＩＬ－３６サイトカイン又はＩＬ－３６Ｒの正常又は標準の発現値は、任意の好適な技術を使用して、例えば、抗原－抗体複合体を形成するのに好適な条件下でＩＬ－３６サイトカイン又はＩＬ－３６Ｒを含むか又は含む疑いのあるサンプルをＩＬ－３６サイトカイン特異的又はＩＬ－３６Ｒ特異的な抗体と合わせることにより確立することができる。結合又は非結合の抗体の検出を容易にするために、検出可能な物質で直接又は間接的に抗体を標識してもよい。好適な検出可能な物質としては、各種酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、及び放射性物質が挙げられる（例えば、Ｚｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９８７）を参照）。
【0033】
更に又はあるいは、対象を選択する方法は、該対象が、正常対象と比較して皮膚におけるＴｈ１７活性化が増加している、又は正常な対象と比較して若しくは乾癬を有するが魚鱗癬は有さない対象と比較して、ＩＬ－１７＋、ＩＬ－２２＋、及びＩＬ－９＋のサブセットのＣＬＡ＋（スキンホーミング）Ｔ細胞が増加していると判定することを含み得る。Ｔｈ１７活性化又はＣＬＡ＋Ｔ細胞の増加を測定するのに好適な技術は、当技術分野において公知である。
【0034】
更に又はあるいは、治療するための対象を選択する方法は、対象が少なくとも１２のＩＡＳＩスコア及び／又は少なくとも２の紅斑スコアを有すると判定することを含み得る。ＩＡＳＩは、紅斑又は鱗屑の重症度及び影響を受けたＢＳＡの割合に基づいて対象の魚鱗癬の重症度を定量化し、４つの身体領域毎の紅斑及び鱗屑の程度（それぞれ個別に０～４のスコア）を考慮した０～４８の範囲の複合スコアであり、身体領域毎の関与しているＢＳＡの割合及び身体領域の全身に対する比率について調整される（Ｐａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９（１）：１５２－１６５（２０１７）を参照）。このような判定を行う方法は、当技術分野において公知である。
【0035】
治療するための対象を選択する方法は、本明細書に記載の魚鱗癬を治療する方法と組み合わせて使用することができる。
【0036】
ＩＬ－３６経路阻害剤
前述の方法はいずれも、阻害剤が本明細書に記載の投与パラメータ内の治療効果を可能にするために十分に迅速かつ持続的な効果を有している限り、任意の特定のＩＬ－３６経路阻害剤の使用に限定されない。例えば、ＩＬ－３６経路阻害剤は、例えばサイトカイン（すなわち、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γの生物活性を阻害又は中和）、受容体（すなわち、ＩＬ－３６Ｒの生物活性を阻害又は中和）のレベルでＩＬ－３６経路を阻害若しくは中和する、又はＩＬ－３６サイトカイン若しくはＩＬ－３６Ｒによって誘導されるその後の細胞内シグナル伝達を阻害若しくは中和する任意の阻害剤であってよい。方法は、例えば、ＩＬ－３６Ｒに特異的に結合する剤；ＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γ）に特異的に結合する剤；又はそれらの組み合わせを、それを必要としている対象に投与することを含み得る。ＩＬ－３６経路阻害剤の例としては、ＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γ）又はＩＬ－３６Ｒに結合する抗体又はその抗原結合断片が挙げられ、そのうちの幾つかは、当技術分野において公知であり、セプソリマブ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ）、ＡＮＢ－０１９（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）、及び国際公開第２０１６１６８５４２Ａ１号；同第２０２００１８５０３ Ａ２号；同第２０１９１７７８８３Ａ２号；同第２０１８１８３１７３Ａ１；米国特許第１０５５０１８９Ｂ２号；同第９０２３９９５Ｂ２号；又は国際公開第２０１３０７４５６９Ａ１号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物及び組成物のいずれかを含む。
前述の方法はいずれも、阻害剤が本明細書に記載の投与パラメータ内の治療効果を可能にするために十分に迅速かつ持続的な効果を有している限り、任意の特定のＩＬ－３６経路阻害剤の使用に限定されない。例えば、ＩＬ－３６経路阻害剤は、例えばサイトカイン（すなわち、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γの生物活性を阻害又は中和）、受容体（すなわち、ＩＬ－３６Ｒの生物活性を阻害又は中和）のレベルでＩＬ－３６経路を阻害若しくは中和する、又はＩＬ－３６サイトカイン若しくはＩＬ－３６Ｒによって誘導されるその後の細胞内シグナル伝達を阻害若しくは中和する任意の阻害剤であってよい。方法は、例えば、ＩＬ－３６Ｒに特異的に結合する剤；ＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γ）に特異的に結合する剤；又はそれらの組み合わせを、それを必要としている対象に投与することを含み得る。ＩＬ－３６経路阻害剤の例としては、ＩＬ－３６サイトカイン（例えば、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、又はＩＬ－３６γ）又はＩＬ－３６Ｒに結合する抗体又はその抗原結合断片が挙げられ、そのうちの幾つかは、当技術分野において公知であり、セプソリマブ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ）、ＡＮＢ－０１９（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）、及び国際公開第２０１６１６８５４２Ａ１号；同第２０２００１８５０３ Ａ２号；同第２０１９１７７８８３Ａ２号；同第２０１８１８３１７３Ａ１；米国特許第１０５５０１８９Ｂ２号；同第９０２３９９５Ｂ２号；又は国際公開第２０１３０７４５６９Ａ１号（全て参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物及び組成物のいずれかを含む。
【0037】
実施形態では、ＩＬ－３６経路阻害剤は、抗体又は抗原結合抗体断片等のＩＬ－３６Ｒ結合剤である。抗体又は抗原結合抗体断片は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び免疫グロブリン軽鎖ポリペプチド、又は少なくともその可変領域（例えば、抗原結合断片）を含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0038】
免疫グロブリン全体は、典型的には、４つのポリペプチド：重（Ｈ）鎖ポリペプチドの２つの同一コピー及び軽（Ｌ）鎖ポリペプチドの２つの同一コピーからなる。各重鎖は、１つのＮ末端可変（ＶＨ）領域と３つのＣ末端定常（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）領域とを含有し、各軽鎖は、１つのＮ末端可変（ＶＬ）領域と１つのＣ末端定常（ＣＬ）領域とを含有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの異なる種類のうちの１つ、カッパ（κ）又はラムダ（λ）のいずれかに割り当てられ得る。典型的な免疫グロブリンでは、各軽鎖はジスルフィド結合によって重鎖に結合しており、２本の重鎖はジスルフィド結合によって互いに結合している。軽鎖可変領域は、重鎖の可変領域と整列し、軽鎖定常領域は、重鎖の第１の定常領域と整列する。重鎖の残りの定常領域は、互いに整列する。
【0039】
軽鎖及び重鎖の各対の可変領域は、抗体の抗原結合部位を形成する。ＶＨ及びＶＬ領域は同じ一般構造を有し、各領域は４つのフレームワーク（ＦＷ又はＦＲ）領域を含む。本明細書で使用するとき、「フレームワーク領域」という用語は、超可変領域と相補的決定領域（ＣＤＲ）との間に位置する可変領域内の比較的保存されたアミノ酸配列を指す。各可変ドメインには４つのフレームワーク領域があり、これらは、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４と称される。フレームワーク領域は、可変領域の構造骨組を提供するβシートを形成する（例えば、Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２００１）を参照）。
【0040】
フレームワーク領域は、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続されている。前述のように、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３として知られている３つのＣＤＲは、抗原結合に関与する抗体の「超可変領域」を形成する。ＣＤＲ領域はまた、それぞれ重鎖又は軽鎖を示すために命名法において「Ｈ」又は「Ｌ」を用いて言及することもでき、すなわち、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、又はＣＤＲＬ３である。所与のＩｇ配列のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、又はＡＨｏ等の幾つかの従来の付番スキームのいずれかに従って決定することができる（例えば、Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ Ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（１９９７）；Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ Ｃｏｒｒｅｃｔ Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７：１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ａｎｄ Ｉ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ Ｖ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：５５－７７（２００３）；及びＨｏｎｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅｔ ａｎｏｔｈｅｒ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ：ａｎ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏｏｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－６７０（２００１）を参照。
【0041】
一実施形態では、免疫グロブリン重鎖可変領域は、Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｘａａ３ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｘａａ４ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｘａａ５ Ａｓｐ Ｘａａ６ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｘａａ７ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｘａａ８ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｘａａ９ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒのアミノ酸配列（配列番号５６）、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、バリン（Ｖａｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、又はロイシン（Ｌｅｕ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、アルギニン（Ａｒｇ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、（ｄ）Ｘａａ４は、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｅ）Ｘａａ５は、アルギニン（Ａｒｇ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｆ）Ｘａａ６は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、（ｈ）Ｘａａ８は、セリン（Ｓｅｒ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｉ）Ｘａａ９は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である。幾つかの実施形態では、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｘａａ３ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｘａａ４ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｘａａ５ Ａｓｐ Ｘａａ６ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｘａａ７ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｘａａ８ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒのアミノ酸配列（配列番号１）、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、バリン（Ｖａｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、又はロイシン（Ｌｅｕ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、アルギニン（Ａｒｇ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、（ｄ）Ｘａａ４は、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｅ）Ｘａａ５は、アルギニン（Ａｒｇ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｆ）Ｘａａ６は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｈ）Ｘａａ８は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である。
【0042】
重鎖ポリペプチドは、任意の好適な組み合わせで前述のアミノ酸置換のいずれか１つを有する、配列番号５６若しくは配列番号１のアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含んでいてもよく、からなっていてもよく、又はから本質的になっていてもよい。一実施形態では、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、若しくは配列番号１４のいずれか１つのアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0043】
幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、アミノ酸配列Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ（配列番号５９）を含むか、からなるか、若しくはから本質的になる重鎖可変領域のＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）；（ａ）Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ（配列番号６０）；（ｂ）Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ（配列番号６１）；若しくは（ｃ）Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ（配列番号６２）のアミノ酸配列を含むか、からなるか、若しくはから本質的になる重鎖可変領域のＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）；及び／又はアミノ酸配列Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｔｙｒ（配列番号６３）を含むか、からなるか、若しくはから本質的になる重鎖可変領域のＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む。
【0044】
別の実施形態では、免疫グロブリン重鎖可変領域は、アミノ酸配列Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｘａａ１ Ｍｅｔ Ｘａａ２ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｘａａ３ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｘａａ４ Ｐｒｏ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号１５）、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、トリプトファン（Ｔｒｐ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、（ｄ）Ｘａａ４は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、又はヒスチジン（Ｈｉｓ）であり、（ｅ）Ｘａａ５は、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、（ｆ）Ｘａａ６は、アスパラギン（Ａｓｎ）又はグリシン（Ｇｌｙ）であり、（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）、アラニン（Ａｌａ）、又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）である。
【0045】
重鎖可変領域は、任意の好適な組み合わせで前述のアミノ酸置換のうちの１つを有する、配列番号１５のアミノ酸配列又は少なくともそのＣＤＲを含んでいてもよく、からなっていてもよく、又はから本質的になっていてもよい。一実施形態では、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、若しくは配列番号２４のいずれか１つのアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0046】
一実施形態では、ＩＬ－３６経路阻害剤は、（ａ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｈｉｓ（配列番号６４）；（ｂ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ（配列番号６５）；（ｃ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｔｙｒ（配列番号６６）；及び（ｄ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ａｓｎ（配列番号６７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ１；（ａ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号６８）；（ｂ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号６９）；（ｃ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号７０）；及び（ｄ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号７１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ２；並びに／又はアミノ酸配列Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｙｒ（配列番号７２）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0047】
更なる実施形態では、免疫グロブリン重鎖可変領域は、Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｘａａ３ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｘａａ６ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｘａａ７ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｘａａ１０ Ｘａａ１１ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｘａａ１２ Ｔｙｒ Ｘａａ１３ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｘａａ１４のアミノ酸配列（配列番号５７）、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、Ｘａａ１は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）であり；Ｘａａ２は、バリン（Ｖａｌ）又はロイシン（Ｌｅｕ）であり；Ｘａａ３は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり；Ｘａａ４は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はセリン（Ｓｅｒ）であり；Ｘａａ５は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり；Ｘａａ６は、セリン（Ｓｅｒ）又はアラニン（Ａｌａ）であり；Ｘａａ７は、プロリン（Ｐｒｏ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり；Ｘａａ８は、リジン（Ｌｙｓ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり；Ｘａａ９は、グリシン（Ｇｌｙ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり；Ｘａａ１０は、セリン（Ｓｅｒ）又はスレオニン（Ｔｈｒ）であり；Ｘａａ１１は、バリン（Ｖａｌ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり；Ｘａａ１２は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はバリン（Ｖａｌ）であり；Ｘａａ１３は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり；Ｘａａ１４は、アラニン（Ａｌａ）であるか又は存在しない。幾つかの実施形態では、重鎖可変領域は、アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｘａａ２ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｘａａ３ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｘａａ４ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｘａａ９ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号２５）、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はアスパラギン酸（Ａｓｐ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、ロイシン（Ｌｅｕ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はセリン（Ｓｅｒ）であり、（ｄ）Ｘａａ４は、プロリン（Ｐｒｏ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）であり、（ｅ）Ｘａａ５は、リジン（Ｌｙｓ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、（ｆ）Ｘａａ６は、グリシン（Ｇｌｙ）又はリジン（Ｌｙｓ）であり、（ｇ）Ｘａａ７は、セリン（Ｓｅｒ）又はスレオニン（Ｔｈｒ）であり、（ｈ）Ｘａａ８は、バリン（Ｖａｌ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、（ｉ）Ｘａａ９は、チロシン（Ｔｙｒ）又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である。
【0048】
幾つかの実施形態では、重鎖可変領域は、任意の好適な組み合わせで前述のアミノ酸置換のうちの１つ以上を有する、配列番号５７若しくは配列番号２５のアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含んでいてもよく、からなっていてもよく、又はから本質的になっていてもよい。一実施形態では、免疫グロブリン重鎖可変領域は、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、若しくは配列番号５４のいずれか１つのアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0049】
追加の実施形態では、ＩＬ－３６経路阻害剤は、（ａ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ａｓｎ（配列番号７３）；及び（ｂ）Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｒｐ Ａｓｎ（配列番号７４）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ１；アミノ酸配列Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ（配列番号７５）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ２；並びに／又はアミノ酸配列Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ（配列番号７６）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ３を含み得る。
【0050】
別の実施形態では、ＩＬ－３６経路阻害剤は、配列番号３３、配列番号３４、若しくは配列番号３５のアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる免疫グロブリン重鎖ポリペプチドを含む。
【0051】
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、前述の可変領域配列のいずれかと少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）のアミノ酸配列を含む。本明細書で記載するとき、核酸又はアミノ酸の配列「同一性」は、対象となる核酸又はアミノ酸の配列を参照の核酸又はアミノ酸の配列と比較することによって求めることができる。同一性パーセントは、対象となる配列と参照配列との間で同じである（すなわち、同一である）ヌクレオチド又はアミノ酸の残基数を最長配列の長さ（すなわち、対象となる配列又は参照配列のいずれか長い方の長さ）で除したものである。最適なアライメントを得、２つ以上の配列間の同一性を計算するための多数の数学的アルゴリズムが知られており、多数の利用可能なソフトウェアプログラムに組み込まれている。このようなプログラムの例としては、ＣＬＵＳＴＡＬ－Ｗ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、及びＡＬＩＧＮ（核酸及びアミノ酸の配列をアライメントするため）、ＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ２．１、ＢＬ２ＳＥＱ、及びその新しいバージョン）、並びにＦＡＳＴＡプログラム（例えば、ＦＡＳＴＡ３ｘ、ＦＡＳＴＭ、及びＳＳＥＡＲＣＨ）（配列アライメント及び配列類似性検索のため）が挙げられる。また、配列アライメントアルゴリズムは、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３－４１０（１９９０）、Ｂｅｉｇｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０６（１０）：３７７０－３７７５（２００９）、Ｄｕｒｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｂａｂａｌｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２００９）、Ｓｏｄｉｎｇ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２１（７）：９５１－９６０（２００５）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５（１７）：３３８９－３４０２（１９９７）、及びＧｕｓｆｉｅｌｄ，Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｏｎ Ｓｔｒｉｎｇｓ，Ｔｒｅｅｓ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ（１９９７））に開示されている。
【0052】
本明細書に記載の重鎖可変領域に加えて、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、アミノ酸配列Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｘａａ１ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｘａａ２ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｘａａ３ Ａｒｇ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号３６）、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる免疫グロブリン軽鎖可変領域を含み、式中、（ａ）Ｘａａ１は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、チロシン（Ｔｙｒ）又はセリン（Ｓｅｒ）である。
【0053】
軽鎖可変領域は、任意の好適な組み合わせで前述のアミノ酸置換のうちの１つ以上を有する、配列番号３６のアミノ酸配列又は少なくともそのＣＤＲを含んでいてもよく、からなっていてもよく、又はから本質的になっていてもよい。一実施形態では、単離された免疫グロブリン軽鎖可変領域は、配列番号３７、配列番号３８、若しくは配列番号３９のいずれか１つのアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0054】
幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、（ａ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ（配列番号７７）；若しくは（ｂ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ（配列番号７８）から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になる軽鎖可変領域のＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）；アミノ酸配列Ａｒｇ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ（配列番号７９）を含むか、からなるか、又はから本質的になる軽鎖可変領域のＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）；及びアミノ酸配列Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｔｈｒ（配列番号８０）を含むか、からなるか、又はから本質的になる軽鎖可変領域のＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。
【0055】
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン軽鎖可変領域は、アミノ酸配列Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｘａａ１ Ａｓｎ Ｘａａ２ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｘａａ３ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号４０）、又はその少なくともＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、セリン（Ｓｅｒ）又はアルギニン（Ａｒｇ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、グリシン（Ｇｌｙ）又はアラニン（Ａｌａ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、グルタミン（Ｇｌｎ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ）である。
【0056】
軽鎖可変領域は、任意の組み合わせで前述のアミノ酸置換を有する、配列番号４０のアミノ酸配列又は少なくともそのＣＤＲを含んでいてもよく、からなっていてもよく、又はから本質的になっていてもよい。一実施形態では、免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、若しくは配列番号４４のいずれか１つのアミノ酸配列；又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0057】
幾つかの実施形態では、軽鎖可変領域は、アミノ酸配列（ａ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８１）；（ｂ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８２）；又は（ｃ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８３）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ１；アミノ酸配列Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ（配列番号８４）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ２；及びアミノ酸配列Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ（配列番号８５）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ３を含む。
【0058】
更なる実施形態では、免疫グロブリン軽鎖可変領域は、Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｘａａ１ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｘａａ２ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｘａａ３ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｘａａ４ Ａｓｐ Ｘａａ５ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｘａａ６ Ｘａａ７のアミノ酸配列（配列番号５８）、又はその少なくともＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、アスパラギン酸（Ａｓｐ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、アルギニン（Ａｒｇ）又はメチオニン（Ｍｅｔ）であり、（ｃ）Ｘａａ３は、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）、又はプロリン（Ｐｒｏ）であり、（ｄ）Ｘａａ４は、スレオニン（Ｔｈｒ）又はアスパラギン（Ａｓｎ）であり、（ｅ）Ｘａａ５は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）であり、（ｆ）Ｘａａ６は、アルギニン（Ａｒｇ）であるか又は存在せず、（ｇ）Ｘａａ７は、スレオニン（Ｔｈｒ）であるか又は存在しない。幾つかの実施形態では、免疫グロブリン軽鎖可変領域は、アミノ酸配列Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｘａａ１ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｘａａ２ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号４５）、又はその少なくともＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になり、式中、（ａ）Ｘａａ１は、セリン（Ｓｅｒ）又はプロリン（Ｐｒｏ）であり、（ｂ）Ｘａａ２は、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）である。
【0059】
軽鎖可変領域は、任意の好適な組み合わせで前述のアミノ酸置換のうちの１つ以上を有する、配列番号５８若しくは配列番号４５のアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含んでいてもよく、からなっていてもよく、又はから本質的になっていてもよい。一実施形態では、免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、配列番号４６、配列番号４７、若しくは配列番号５５のいずれか１つのアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0060】
幾つかの実施形態では、軽鎖可変領域は、アミノ酸配列（ａ）Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ（配列番号８６）；又は（ｂ）Ａｒｇ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ（配列番号８７）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ１；アミノ酸配列（ａ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ（配列番号８８）；又は（ｂ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ（配列番号８９）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ２；及びアミノ酸配列Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｔｈｒ（配列番号９０）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ３を含む。
【0061】
別の実施形態では、免疫グロブリン軽鎖可変領域は、配列番号４８、配列番号４９、若しくは配列番号５０のアミノ酸配列、又は少なくともそのＣＤＲを含むか、からなるか、又はから本質的になる。
【0062】
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン軽鎖可変領域は、前述の免疫グロブリン軽鎖可変領域配列のいずれかと少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）のアミノ酸配列を含む。核酸又はアミノ酸の配列「同一性」は、本明細書に記載の方法を用いて決定することができる。
【0063】
上記のように、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、前述の重鎖及び軽鎖の可変領域配列のいずれか又はそのＣＤＲを有する免疫グロブリンの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み得る。ＣＤＲ配列は、本明細書に記載のＣＤＲ配列、又は幾つかの公知の方法（例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、又はＡＨｏ）のいずれかを用いて決定されたＣＤＲ配列であってよい。
【0064】
一実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、配列番号１５若しくは配列番号２２、又は少なくともそのＣＤＲ領域を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；及び配列番号４０若しくは配列番号４４、又は少なくともそのＣＤＲ配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を有し、該ＣＤＲは、様々な公知の免疫グロブリン付番スキームのいずれか、特にＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、又はＡＨｏに従って決定された通りのものである。例えば、幾つかの実施形態では、抗体は、配列番号２２の重鎖可変領域及び配列番号４４の軽鎖可変領域、又は少なくともＫａｂａｔによって決定されたそのＣＤＲを含む。幾つかの実施形態では、抗体は、配列番号２２の重鎖可変領域及び配列番号４４の軽鎖可変領域、又は少なくともＣｈｏｔｈｉａによって決定されたそのＣＤＲを含む。幾つかの実施形態では、抗体は、配列番号２２の重鎖可変領域及び配列番号４４の軽鎖可変領域、又は少なくともＭａｒｔｉｎによって決定されたそのＣＤＲを含む。幾つかの実施形態では、抗体は、配列番号２２の重鎖可変領域及び配列番号４４の軽鎖可変領域、又は少なくともＩＧＭＴによって決定されたそのＣＤＲを含む。幾つかの実施形態では、抗体は、配列番号２２の重鎖可変領域及び配列番号４４の軽鎖可変領域、又は少なくともＡＨｏによって決定されたそのＣＤＲを含む。
【0065】
幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、（ａ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｈｉｓ（配列番号６４）；（ｂ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ（配列番号６５）；（ｃ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ｔｙｒ（配列番号６６）；及び（ｄ）Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ａｓｎ（配列番号６７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ１；（ａ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号６８）；（ｂ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号６９）；（ｃ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号７０）；及び（ｄ）Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号７１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ２；並びに／又はアミノ酸配列Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｙｒ（配列番号７２）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み；アミノ酸配列（ａ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８１）；（ｂ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８２）；又は（ｃ）Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８３）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ１；アミノ酸配列Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ（配列番号８４）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ２；及びアミノ酸配列Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ（配列番号８５）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0066】
特定の実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ（配列番号６５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ１；Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｓｐ（配列番号７１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ２；及び／又はアミノ酸配列Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｔｙｒ（配列番号７２）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み；アミノ酸配列Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ（配列番号８３）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ１；アミノ酸配列Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ（配列番号８４）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ２；及びアミノ酸配列Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｈｒ（配列番号８５）を含むか、からなるか、又はから本質的になるＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0067】
更に、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、重鎖及び軽鎖の可変領域配列に対して指定の同一性パーセントを有する、例えば、少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）である免疫グロブリンの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み得る。幾つかの実施形態では、配列における変動は、本明細書に記載の指定の配列に対して指定の配列同一性を有する重鎖及び軽鎖の配列がそのような配列のＣＤＲを保持するように、（Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、又はＡＨｏを含む任意の公知の方法によって決定した）ＣＤＲの外側で生じる。実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、配列番号１５又は配列番号２２と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）である免疫グロブリン重鎖可変領域を含み、任意で、該配列は、配列番号１５又は配列番号２２のＣＤＲを保持しており；そして、配列番号４０又は配列番号４４と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）である免疫グロブリン重鎖可変領域を含み、任意で、該配列は、配列番号４０又は配列番号４４のＣＤＲを保持しており、該ＣＤＲは、様々な公知の免疫グロブリン付番スキームのいずれかに従って、特にＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、又はＡＨｏに従って決定された通りである。特定の実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、配列番号２２と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）である免疫グロブリン重鎖可変領域を含み、任意で、該配列は、配列番号２２のＣＤＲを保持しており；そして、配列番号４４と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一）である免疫グロブリン重鎖可変領域を含み、任意で、該配列は、配列番号４４のＣＤＲを保持しており、該ＣＤＲは、様々な公知の免疫グロブリン付番スキームのいずれかに従って、特にＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｍａｒｔｉｎ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｏｔｈｉａ）、ＩＧＭＴ、又はＡＨｏに従って決定された通りである。
【0068】
配列の同一性の差異は、１つ以上のアミノ酸残基の付加、置換、又は欠失によって生じ得る。アミノ酸の「置き換え」又は「置換」とは、所与の位置又は残基におけるあるアミノ酸が、ポリペプチド配列内の同じ位置又は残基において別のアミノ酸に置き換えられることを指す。アミノ酸の置き換え又は置換は、置換が、置き換えられる残基と類似の特性を有するアミノ酸残基によるものかどうかに依存して、保存的、半保存的、又は非保存的であり得る。個々のアミノ酸間の共通の特性を定義する機能的な方法は、相同な生物の対応するタンパク質間でアミノ酸変化の正規化頻度を解析することである（Ｓｃｈｕｌｚ ａｎｄ Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７９））。このような解析によれば、アミノ酸のグループは、グループ内のアミノ酸が互いに優先的に交換され、従って、タンパク質構造全体に対する影響において互いに最も類似していると定義することができる（Ｓｃｈｕｌｚ ａｎｄ Ｓｃｈｉｒｍｅｒ、上掲）。
【0069】
アミノ酸は、「芳香族」又は「脂肪族」に大別され得る。芳香族アミノ酸は、芳香環を含む。「芳香族」アミノ酸の例としては、ヒスチジン（Ｈ又はＨｉｓ）、フェニルアラニン（Ｆ又はＰｈｅ）、チロシン（Ｙ又はＴｙｒ）、及びトリプトファン（Ｗ又はＴｒｐ）が挙げられる。非芳香族アミノ酸は、「脂肪族」に大別される。「脂肪族」アミノ酸の例としては、グリシン（Ｇ又はＧｌｙ）、アラニン（Ａ又はＡｌａ）、バリン（Ｖ又はＶａｌ）、ロイシン（Ｌ又はＬｅｕ）、イソロイシン（Ｉ又はＩｌｅ）、メチオニン（Ｍ又はＭｅｔ）、セリン（Ｓ又はＳｅｒ）、スレオニン（Ｔ又はＴｈｒ）、システイン（Ｃ又はＣｙｓ）、プロリン（Ｐ又はＰｒｏ）、グルタミン酸（Ｅ又はＧｌｕ）、アスパラギン酸（Ａ又はＡｓｐ）、アスパラギン（Ｎ又はＡｓｎ）、グルタミン（Ｑ又はＧｌｎ）、リジン（Ｋ又はＬｙｓ）、及びアルギニン（Ｒ又はＡｒｇ）が挙げられる。
【0070】
脂肪族アミノ酸は、４つのサブグループに細分化することができる。「大脂肪族非極性サブグループ」は、バリン、ロイシン、及びイソロイシンからなる。「脂肪族微極性サブグループ」は、メチオニン、セリン、スレオニン、及びシステインからなる。「脂肪族極性／荷電サブグループ」は、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、及びアルギニンからなる。「小残基サブグループ」は、グリシン及びアラニンからなる。荷電／極性アミノ酸のグループは、３つのサブグループ：リジン及びアルギニンからなる「正荷電サブグループ」、グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる「負荷電サブグループ」、並びにアスパラギン及びグルタミンからなる「極性サブグループ」に細分化することができる。
【0071】
芳香族アミノ酸は、ヒスチジン及びトリプトファンからなる「窒素環サブグループ」並びにフェニルアラニン及びチロシンからなる「フェニルサブグループ」の２つのサブグループに細分化することができる。
【0072】
保存的アミノ酸置換の例としては、上記サブグループ内のアミノ酸の置換、例えば、正電荷が維持され得るようなアルギニンのリジンによる置換（逆も同様）、負電荷が維持され得るようなアスパラギン酸のグルタミン酸による置換（逆も同様）、遊離－ＯＨが維持され得るようなスレオニンのセリンによる置換、及びに遊離－ＮＨ２が維持され得るようなアスパラギンのグルタミンによる置換が挙げられる。「半保存的変異」は、本明細書に列挙する同一グループ内であるが、同一サブグループ内ではないアミノ酸のアミノ酸置換を含む。例えば、アスパラギンのアスパラギン酸による又はリジンのアスパラギンによる置換には、同一グループ内であるが、異なるサブグループ内のアミノ酸が関与している。「非保存的変異」は、異なるグループ間でのアミノ酸置換、例えば、トリプトファンのリジンによる又はセリンのフェニルアラニンによる置換等を含む。
【0073】
免疫グロブリンの軽鎖又は重鎖の可変領域が前述の重鎖又は軽鎖の可変領域アミノ酸配列のいずれか「から本質的になる」場合、ポリペプチドに重大な影響を与えない追加成分、例えば、本明細書に記載のものがポリペプチドに含まれていてもよい。免疫グロブリンの軽鎖又は重鎖の可変領域が「からなる」場合、ポリペプチドはいかなる追加成分も含まない。
【0074】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、抗体又は抗体断片）は、ＩＬ－３６Ｒへの結合について本明細書に記載の免疫グロブリンの重鎖ポリペプチド又は軽鎖ポリペプチドを含むＩＬ－３６Ｒ結合剤と競合する、例えば、同じエピトープ又は重複エピトープに結合する結合剤であり得る。抗体競合は、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、又は免疫組織化学的方法を利用するルーチンのペプチド競合アッセイを用いてアッセイすることができる（例えば、米国特許第４，８２８，９８１号及び同第８，５６８，９９２号；並びにＢｒａｉｔｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｓｃｉ．，４：１２（２００６）を参照）。
【0075】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤の「生物活性」とは、例えば、特定のＩＬ－３６Ｒエピトープについての結合親和性、ＩＬ－３６Ｒのその受容体（複数可）に対する結合の中和又は阻害、インビボにおけるＩＬ－３６Ｒ活性の中和又は阻害（例えば、ＩＣ５０）、薬物動態、及び（例えば、ＩＬ－３６Ｒタンパク質の非ヒトのホモログ若しくはオルソログ、又は他のタンパク質若しくは組織との）交差反応を指す。特定の実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、望ましくは、以下の生物活性のうちの１つ以上を示す：（ａ）ＩＬ－３６ＲとＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、及び／若しくはＩＬ－３６γとの間の相互作用を阻害する、（ｂ）ＩＬ－３６Ｒによって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する、並びに／又は（ｃ）ヒト及び非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル）ＩＬ－３６Ｒと交差反応し、その活性を阻害する。当技術分野において認識されている抗原結合剤の他の生物学的特性又は特徴としては、例えば、結合力、選択性、可溶性、フォールディング、免疫毒性、発現、及び処方が挙げられる。前述の特性又は特徴は、ＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴分析（ＢＩＡＣＯＲＥ（商標））、又はＫＩＮＥＸＡ（商標）、インビトロ若しくはインビボ中和アッセイ、受容体－リガンド結合アッセイ、サイトカイン若しくは成長因子の産生及び／若しくは分泌アッセイ、並びにシグナル伝達及び免疫組織化学的アッセイを含むがこれらに限定されない標準技術を用いて、観察、測定、及び／又は評価することができる。
【0076】
ＩＬ－３６経路阻害剤、例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の活性に関して本明細書で使用するとき、「阻害する」又は「中和する」という用語は、例えば、ＩＬ－３６サイトカイン若しくはＩＬ－３６Ｒの生物活性、又はＩＬ－３６サイトカイン若しくはＩＬ－３６Ｒに関連する疾患若しくは病態、例えば、魚鱗癬の進行又は重症度を実質的に拮抗、制止、予防、抑制、減速、破壊、変更、排除、停止、又は逆転させる能力を指す。例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、好ましくは、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％、又は前述の値のうちのいずれか２つによって規定される範囲だけＩＬ－３６Ｒの活性を阻害又は中和する。
【0077】
本発明の方法のＩＬ－３６Ｒ結合剤は、本明細書に記載されるような抗体全体であってもよく、抗体断片であってもよい。「抗体の断片」、「抗体断片」、及び「抗体の機能的断片」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上の断片を意味する（一般に、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２３（９）：１１２６－１１２９（２００５）を参照）。ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、任意のＩＬ－３６Ｒ結合抗体断片を含有し得る。抗体断片は、望ましくは、例えば、１つ以上のＣＤＲ、可変領域（又はその一部）、定常領域（又はその一部）、又はそれらの組み合わせを含む。抗体断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１のドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨのドメインからなるＦｖ断片、（ｉｖ）穏やかな還元条件を用いてＦ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を破壊した結果生じるＦａｂ’断片、（ｖ）ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、並びに（ｖｉ）抗原に特異的に結合する抗体単一可変領域ドメイン（ＶＨ又はＶＬ）ポリペプチドであるドメイン抗体（ｄＡｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0078】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤が抗体又は抗体断片である場合、抗体又は抗体断片は、任意の好適なクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体又は抗体断片は、野生型のＩｇＧ１、ＩｇＧ２、若しくはＩｇＧ４の抗体、又はそのバリアントに基づく重鎖定常領域を含む。各抗体のクラス又はアイソタイプは、一旦認識されたら、抗原を処分又は中和するためのエフェクター機構の異なるセットに会合することが理解されるでろう。このように、幾つかの実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤が抗体又は抗体断片である場合、エフェクター分子及び細胞との相互作用（例えば、補体系の活性化）を介した抗体依存性補体媒介溶解又は抗体依存性細胞毒性への関与等、１つ以上のエフェクター機能を示すことができる。
【0079】
また、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、一本鎖抗体断片であってもよい。一本鎖抗体断片の例としては、（ｉ）２つのドメインを単一のポリペプチド鎖として合成することを可能にする合成リンカーによって接合されたＦｖ断片の２つのドメイン（すなわち、ＶＬ及びＶＨ）からなる一価分子である一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３－４２６（１９８８）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９－５８８３（１９８８）；及びＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：７７８（１９９８）を参照）、及び（ｉｉ）短すぎて同じポリペプチド鎖におけるＶＨとＶＬとの間を対合させることができないペプチドリンカーによってＶＬに接続されたＶＨを各々含み、それによって、異なるＶＨ－ＶＬポリペプチド鎖における相補的ドメイン間の対合を駆動して２つの機能的抗原結合部位を有する二量体分子を作製する、ポリペプチド鎖の二量体であるダイアボディが挙げられるが、これらに限定されない。抗体断片は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許出願公開第２００９／００９３０２４ Ａ１号により詳細に記載されている。
【0080】
また、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、イントラボディ又はその断片であり得る。イントラボディは、細胞内で発現し、機能する抗体である。イントラボディは、典型的には、ジスルフィド結合を有さず、その特異的な結合活性により標的遺伝子の発現又は活性を調節することができる。イントラボディは、単離されたＶＨ及びＶＬドメイン並びにｓｃＦｖ等の単一ドメイン断片を含む。イントラボディは、標的タンパク質が位置する細胞内区画において高濃度で発現できるように、イントラボディのＮ末端又はＣ末端に付加された細胞内輸送シグナルを含んでいてもよい。標的遺伝子と相互作用すると、イントラボディは、標的タンパク質の分解を加速させる及び非生理学的な細胞内区画に標的タンパク質を隔離する等の機序によって、標的タンパク質の機能を調節する及び／又は表現型／機能的なノックアウトを達成する。標的タンパク質における触媒部位への結合又はタンパク質－タンパク質、タンパク質－ＤＮＡ、若しくはタンパク質－ＲＮＡの相互作用に関与するエピトープへの結合等、イントラボディが媒介する遺伝子不活性化の他の機序は、イントラボディが対象とするエピトープに依存し得る。
【0081】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、抗体コンジュゲートであってもよい。これに関して、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、（１）抗体、代替足場、又はその断片と、（２）ＩＬ－３６Ｒ結合剤を含むタンパク質又は非タンパク質の部分とのコンジュゲートであってよい。例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、ペプチド、蛍光分子、又は化学療法剤にコンジュゲートした抗体の全部又は一部であってよい。
【0082】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、ヒト抗体、非ヒト抗体、若しくはキメラ抗体であってもよく、又はそれらから得られたものであってもよい。「キメラ」抗体とは、ヒト領域及び非ヒト領域を両方含む抗体又はその断片である。好ましくは、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、ヒト化抗体である。「ヒト化」抗体とは、ヒト抗体足場と、非ヒト抗体から得られた又はそれに由来する少なくとも１つのＣＤＲとを含むモノクローナル抗体である。非ヒト抗体としては、例えば、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）等の任意の非ヒト動物から単離された抗体が挙げられる。ヒト化抗体は、非ヒト抗体から得られた又はそれに由来する１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含み得る。本発明の一実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤のＣＤＲＨ３は、マウスモノクローナル抗体から得られるか又はそれに由来するが、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の残りの可変領域及び定常領域は、ヒトモノクローナル抗体から得られるか又はそれに由来する。
【0083】
ヒト抗体、非ヒト抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体は、インビトロ供給源（例えば、ハイブリドーマ又は抗体を組換え的に産生する細胞株）及びインビボ供給源（例えば、げっ歯類）を介することを含む任意の手段によって得ることができる。抗体を生成する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｋoｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：５１１－５１９（１９７６）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）；及びＪａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２００１））に記載されている。特定の実施形態では、ヒト抗体又はキメラ抗体は、１つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子が１つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子で置換されたトランスジェニック動物（例えば、マウス）を用いて生成することができる。内因性抗体遺伝子がヒト抗体遺伝子で有効に置換されたトランスジェニックマウスの例としては、Ｍｅｄａｒｅｘ ＨＵＭＡＢ－ＭＯＵＳＥ（商標）、Ｋｉｒｉｎ ＴＣ ＭＯＵＳＥ（商標）、及びＫｙｏｗａ Ｋｉｒｉｎ ＫＭ－ＭＯＵＳＥ（商標）が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２３（９）：１１１７－２５（２００５）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８１：６９－９７（２００８）を参照）。ヒト化抗体は、例えば、非ヒトＣＤＲのヒト抗体足場へのグラフト（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６（１）：２５－３４（２００５）；及びＨｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４４（１）：１１５－１２０（２００８）を含む、当技術分野において公知の任意の好適な方法を用いて生成することができる（例えば、Ａｎ，Ｚ．（ｅｄ．），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（２００９）を参照）。一実施形態では、ヒト化抗体は、例えば、米国特許出願公開２０１１／０２８７４８５ Ａ１号に記載の方法を用いて生成することができる。
【0084】
一実施形態では、本明細書に記載の免疫グロブリン重鎖ポリペプチド及び／又は免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、又はＣＤＲ３）又は可変領域は、タンパク質化学又は組み換えＤＮＡ技術のいずれかを用いて、抗体又は非抗体ポリペプチド等の別の分子に移植（すなわち、グラフト）することができる。この点に関して、本発明は、本明細書に記載の免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖のポリペプチドの少なくとも１つのＣＤＲを含むＩＬ－３６Ｒ結合剤を包含する。ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、本明細書に記載の免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖の可変領域の１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含み得る。
【0085】
好ましい実施形態では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、ＩＬ－３６Ｒのエピトープに結合し、ＩＬ－３６Ｒのそのリガンド（例えば、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、及びＩＬ－３６γ）のいずれかへの結合をブロックし、ＩＬ－３６Ｒが媒介するシグナル伝達を阻害する。本発明の方法は、間接的又はアロステリックにＩＬ－３６Ｒのそのリガンドのいずれかへの結合をブロックするＩＬ－３６Ｒの単離又は精製エピトープも包含する。
【0086】
更に、本明細書に提供されるＩＬ－３６Ｒ結合剤、又は少なくともその重鎖若しくは軽鎖の可変領域をコードしている核酸が本明細書に提供される。一実施形態では、核酸は、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の免疫グロブリン軽鎖可変領域又は完全な免疫グロブリン軽鎖をコードしている。別の実施形態では、核酸は、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の免疫グロブリン重鎖可変領域又は完全な免疫グロブリン重鎖をコードしている。更に別の実施形態では、核酸は、本明細書で提供される免疫グロブリン軽鎖可変領域又は完全な免疫グロブリン軽鎖及び免疫グロブリン重鎖可変領域又は完全な免疫グロブリン重鎖の両方をコードしている。
【0087】
「核酸」及び「核酸配列」という用語は、一本鎖であっても二本鎖であってもよく、非天然の又は変化したヌクレオチドを含有していてもよいＤＮＡ又はＲＮＡのポリマー、すなわち、ポリヌクレオチドを包含することを意図する。「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用するとき、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。これら用語は、分子の一次構造を指し、従って、二本鎖及び一本鎖のＤＮＡ並びに二本鎖及び一本鎖のＲＮＡを含む。この用語には、等価物として、ヌクレオチドアナログ並びにメチル化及び／又はキャッピングされたポリヌクレオチド等であるがこれらに限定されない修飾ポリヌクレオチドから作製されるＲＮＡ又はＤＮＡのいずれかのアナログが含まれる。核酸は、典型的には、リン酸結合を介して連結されて核酸配列又はポリヌクレオチドを形成するが、他の多くの結合も当技術分野において公知である（例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート等）。
【0088】
核酸は、ベクターの一部であってもよい。ベクターは、例えば、プラスミド、エピソーム、コスミド、ウイルスベクター（例えば、レトロウイルス又はアデノウイルス）、又はファージであってよい。好適なベクター及びベクター調製方法は、当技術分野において周知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９４）を参照）。
【0089】
免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードしている核酸配列に加えて、ベクターは、宿主細胞においてコード配列を発現させる発現制御配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、転写ターミネータ、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）等を含み得る。例示的な発現制御配列は当技術分野において公知であり、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（１９９０）に記載されている。
【0090】
様々な異なる供給源からの構成的、誘導性、及び抑制性のプロモーターを含む多数のプロモーターが、当技術分野において周知である。様々な異なる供給源からの構成的、誘導性、及び抑制性のプロモーターを含む多数のプロモーターが、当技術分野において周知である。プロモーターの代表的な供給源としては、例えば、ウイルス、哺乳類、昆虫、植物、酵母、及び細菌が挙げられ、これらの供給源からの好適なプロモーターは、例えばＡＴＣＣ等の寄託機関並びに他の商用又は個人の供給源から公的に入手可能な配列に基づいて、容易に入手可能であるか又は合成的に作製することができる。プロモーターは、一方向性（すなわち、一方向に転写を開始する）であってもよく、二方向性（すなわち、３’又は５’方向のいずれにも転写を開始する）であってもよい。プロモーターの非限定的な例としては、例えば、Ｔ７細菌発現系、ｐＢＡＤ（ａｒａＡ）細菌発現系、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＲＳＶプロモーターが挙げられる。誘導性プロモーターとしては、例えば、Ｔｅｔ系（米国特許第５，４６４，７５８号及び同第５，８１４，６１８号）、Ｅｃｄｙｓｏｎｅ誘導性系（Ｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３：３３４６－３３５１（１９９６））、Ｔ－ＲＥＸ（商標）系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、ＬＡＣＳＷＩＴＣＨ（商標）系（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、及びＣｒｅ－ＥＲＴタモキシフェン誘導性リコンビナーゼ系（Ｉｎｄｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．，２７：４３２４－４３２７（１９９９）；Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．，２８：ｅ９９（２０００）；米国特許第７，１１２，７１５号；及びＫｒａｍｅｒ ＆ Ｆｕｓｓｅｎｅｇｇｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０８：１２３－１４４（２００５））が挙げられる。
【0091】
本明細書で使用するとき、「エンハンサー」という用語は、例えば、それが動作可能に連結される核酸配列の転写を増加させるＤＮＡ配列を指す。エンハンサーは、核酸配列のコード領域から何キロベースも離れて位置していてもよく、制御因子の結合、ＤＮＡメチル化のパターン、又はＤＮＡ構造の変化を媒介することができる。様々な異なる供給源からの多数のエンハンサーが当技術分野において周知であり、（例えば、ＡＴＣＣ等の寄託機関、並びに他の商用又は個人の供給源から）クローニングされたポリヌクレオチドとして又は該ポリヌクレオチド内で入手可能である。プロモーター（一般的に使用されているＣＭＶプロモーター等）を含むポリヌクレオチドの多くは、エンハンサー配列も含む。エンハンサーは、コード配列の上流、内、又は下流に位置し得る。
【0092】
また、ベクターは、選択マーカー遺伝子を含んでいてもよい。本明細書で使用するとき、「選択マーカー遺伝子」という用語は、対応する選択剤の存在下で、その核酸配列を発現している細胞が、正又は負に、特異的に選択されることを可能にする核酸配列を指す。好適な選択マーカー遺伝子は当技術分野において公知であり、例えば、国際公開第１９９２／００８７９６号及び同第１９９４／０２８１４３号；Ｗｉｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：３５６７－３５７０（１９８０）；Ｏ’Ｈａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７８：１５２７－１５３１（１９８１）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＆ Ｂｅｒｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７８：２０７２－２０７６（１９８１）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ－Ｇａｒａｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５０：１－１４（１９８１）；Ｓａｎｔｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０：１４７－１５６（１９８４）；Ｋｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３７：９０１－９０３（１９８７）；Ｗｉｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１：２２３－２３２（１９７７）；Ｓｚｙｂａｌｓｋａ ＆ Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，４８：２０２６－２０３４（１９６２）；Ｌｏｗｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２２：８１７－８２３（１９８０）；並びに米国特許第５，１２２，４６４号及び同第５，７７０，３５９号に記載されている。
【0093】
幾つかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で複製可能であり、適切な選択圧の存在下において宿主細胞内でＤＮＡの染色体外セグメントとして存続する「エピソーマル発現ベクター」又は「エピソーム」である（例えば、Ｃｏｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，１１：１７３５－１７４２（２００４）を参照）。代表的な市販のエピソーマル発現ベクターとしては、エプスタイン・バーウイルス由来核抗原１（ＥＢＮＡ１）及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）複製起点（ｏｒｉＰ）を利用するエピソーマルプラスミドが挙げられるが、これに限定されない。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）製のベクターｐＲＥＰ４、ｐＣＥＰ４、ｐＲＥＰ７、及びｐｃＤＮＡ３．１、並びにＳｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）製のｐＢＫ－ＣＭＶは、ＥＢＮＡ１及びｏｒｉｐの代わりにＴ－抗原及びＳＶ４０複製起点を使用するエピソーマルベクターの非限定的な例を表す。
【0094】
他の好適なベクターとしては、宿主細胞のＤＮＡにランダムに組み込まれ得るか又は発現ベクターと宿主細胞の染色体との間の特異的組換えを可能にする組換え部位を含み得る、組み込み発現ベクターが挙げられる。このような組み込み発現ベクターは、宿主細胞の染色体の内因性発現制御配列を利用して所望のタンパク質を発現させることができる。部位特異的に組み込まれるベクターの例としては、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）製のｆｌｐ－ｉｎ系（例えば、ｐｃＤＮＡ（商標）５／ＦＲＴ）又は例えばＳｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）製のｐＥｘｃｈａｎｇｅ－６コアベクターに見出すことができるｃｒｅ－ｌｏｘ系の構成要素が挙げられる。宿主細胞の染色体にランダムに組み込まれるベクターの例としては、例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）製のｐｃＤＮＡ３．３（Ｔ－抗原の非存在下で導入された場合）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）製のＵＣＯＥ、及びＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）製のｐＣＩ又はｐＦＮ１０Ａ（ＡＣＴ）ＦＬＥＸＩ（商標）が挙げられる。
【0095】
また、ウイルスベクターを使用してもよい。代表的な市販のウイルス発現ベクターとしては、Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｉｎｃ．（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手可能なアデノウイルスベースのＰｅｒ．Ｃ６系、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）製のレンチウイルスベースのｐＬＰ１、及びＡｇｉｌｅｎｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）製のレトロウイルスベクターｐＦＢ－ＲＶ ｐｌｕｓ ｐＣＦＢ－ＥＧＳＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【0096】
本発明のアミノ酸配列をコードしている核酸配列は、同一のベクター上で（すなわち、シスで）細胞に提供することができる。一方向性のプロモーターを使用して、各核酸配列の発現を制御することができる。別の実施形態では、二方向性プロモーター及び一方向性のプロモーターの組み合わせを使用して、複数の核酸配列の発現を制御することができる。あるいは、本発明のアミノ酸配列をコードしている核酸配列は、別々のベクター上で（すなわち、トランスで）細胞の集団に提供することもできる。別々の各ベクターにおける各核酸配列は、同一の又は異なる発現制御配列を含み得る。別々のベクターは、同時に細胞に提供され得る。
【0097】
本発明のアミノ酸配列をコードしている核酸（複数可）を含むベクター（複数可）は、それによってコードされているポリペプチドを発現させることができる宿主細胞（任意の好適な原核細胞又は真核細胞を含む）に導入してよい。このように、本発明は、本発明のベクターを含むインビトロ細胞又は細胞株を提供する。本発明はまた、免疫グロブリンの重鎖及び／若しくは軽鎖のポリペプチドを発現するか又はＩＬ－３６Ｒ結合剤を発現するインビトロ細胞又は細胞株を提供する。好ましい宿主細胞は、容易かつ確実に成長させることができ、適度に速い成長速度を有し、十分に特徴付けられた発現系を有し、容易かつ効率的に形質転換又はトランスフェクトすることができるものである。
【0098】
好適な原核細胞の例としては、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）（枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びブレブス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）等）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）等）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、及びエルウィニア属（Ｅｒｗｉｎｉａ）の細胞が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用な原核細胞としては、大腸菌の様々な株（例えば、Ｋ１２、ＨＢ１０１（ＡＴＣＣ番号３３６９４）、ＤＨ５α、ＤＨ１０、ＭＣ１０６１（ＡＴＣＣ番号５３３３８）、及びＣＣ１０２）が挙げられる。
【0099】
幾つかの実施形態では、ベクターは、真核細胞に導入される。好適な真核細胞は、当技術分野において公知であり、例えば、酵母細胞、昆虫細胞、及び哺乳類細胞が挙げられる。好適な酵母細胞の例としては、クルイベロミセス属（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）、リノスポリジウム属（Ｒｈｉｎｏ－ｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、サッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、及びシゾサッカロミセス属（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）由来のものが挙げられる。好ましい酵母細胞としては、例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｉｖｉｓａｅ）及びピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）が挙げられる。
【0100】
好適な昆虫細胞は、例えば、Ｋｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１４：８１０－８１７（１９９３）；Ｌｕｃｋｌｏｗ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，４：５６４－５７２（１９９３）；及びＬｕｃｋｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７：４５６６－４５７９（１９９３）に記載されている。好ましい昆虫細胞としては、Ｓｆ－９及びＨＩ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）が挙げられる。
【0101】
幾つかの実施形態では、本発明では哺乳類細胞を利用する。多数の好適な哺乳類宿主細胞が当技術分野において公知であり、多くはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手可能である。好適な哺乳類細胞の例としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ６１）、ＣＨＯ ＤＨＦＲ－細胞（例えば、Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：４２１６－４２２０（１９８０））、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３又は２９３Ｔ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、及び３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ９２）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な哺乳類細胞株は、サルＣＯＳ－１（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５０）及びＣＯＳ－７細胞株（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、並びにＣＶ－１細胞株（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ７０）である。更に例示的な哺乳類宿主細胞としては、マウス細胞株ＮＳ０、マウス骨髄腫株ＭＯＰＣ２１（例えば、Ｔｙｓａｂｒｉ）の誘導体、及び形質転換細胞株を含む、霊長類細胞株及びげっ歯類細胞株が挙げられる。通常の二倍体細胞、一次組織のインビトロ培養から得られる細胞株に加えて、一次外植片も好適である。他の好適な哺乳類胞株としては、マウス神経芽腫Ｎ２Ａ細胞、ＨｅＬａ、マウスＬ－９２９細胞、及びＢＨＫ又はＨａＫのハムスター細胞株が挙げられるが、これらに限定されず、これらは全てＡＴＣＣから入手可能である。好適な哺乳類宿主細胞を選択する方法、並びに細胞の形質転換、培養、増幅、スクリーニング、及び精製の方法は、当技術分野において公知である。
【0102】
幾つかの実施形態では、哺乳類細胞は、ヒト細胞である。例えば、哺乳類細胞は、前Ｂリンパ球起源の細胞株等、ヒトのリンパ球又はリンパ球由来の細胞株であってよい。ヒトリンパ球細胞株の例としては、限定されないが、ＲＡＭＯＳ（例えば、ＣＲＬ－１５９６）、Ｄａｕｄｉ（例えば、ＣＣＬ－２１３）、ＥＢ－３（例えば、ＣＣＬ－８５）、Ｒａｊｉ細胞（例えば、ＣＣＬ－８６）、及びそれらの誘導体が挙げられる。
本発明のアミノ酸配列をコードしている核酸配列は、「トランスフェクション」、「形質転換」、又は「形質導入」等の任意の好適な技術によって細胞に導入することができる。「トランスフェクション」、「形質転換」、又は「形質導入」とは、本明細書で使用するとき、物理的又は化学的方法を使用することによって１つ以上の外因性ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入することを指す。多くのトランスフェクション技術が当技術分野において公知であり、例えば、リン酸カルシウムＤＮＡ共沈（例えば、Ｍｕｒｒａｙ Ｅ．Ｊ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９１））；ＤＥＡＥ－デキストラン；エレクトロポレーション；カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子促進性微粒子銃（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，３４６：７７６－７７７（１９９０））、及びリン酸ストロンチウムＤＮＡ共沈（Ｂｒａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，７：２０３１－２０３４（１９８７））が挙げられる。その多くが市販されている好適なパッケージング細胞において感染粒子を成長させた後、ファージ又はウイルスのベクターを宿主細胞に導入してよい。
本発明のアミノ酸配列をコードしている核酸配列は、「トランスフェクション」、「形質転換」、又は「形質導入」等の任意の好適な技術によって細胞に導入することができる。「トランスフェクション」、「形質転換」、又は「形質導入」とは、本明細書で使用するとき、物理的又は化学的方法を使用することによって１つ以上の外因性ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入することを指す。多くのトランスフェクション技術が当技術分野において公知であり、例えば、リン酸カルシウムＤＮＡ共沈（例えば、Ｍｕｒｒａｙ Ｅ．Ｊ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９１））；ＤＥＡＥ－デキストラン；エレクトロポレーション；カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子促進性微粒子銃（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，３４６：７７６－７７７（１９９０））、及びリン酸ストロンチウムＤＮＡ共沈（Ｂｒａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，７：２０３１－２０３４（１９８７））が挙げられる。その多くが市販されている好適なパッケージング細胞において感染粒子を成長させた後、ファージ又はウイルスのベクターを宿主細胞に導入してよい。
【0103】
核酸及び細胞は、本明細書に記載のＩＬ－３６Ｒ結合剤の製造等、任意の目的に使用することができる。これに関して、本発明は、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の重及び／又は軽免疫グロブリンポリペプチドをコードしている核酸を含む細胞を培養することを含む、ＩＬ－３６Ｒ結合剤を調製する方法を提供する。別の言い方をすれば、方法は、ＩＬ－３６Ｒ結合剤の免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードしている核酸を細胞内で発現させることを含む。免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖は、所与の細胞において単一の核酸から発現させてもよく、又は免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖は、同一の細胞において別々の核酸から発現させてもよいことが理解されるであろう。方法は、公知の技術を用いて、細胞又は細胞培養培地からＩＬ－３６Ｒ結合剤を収集及び／又は精製することを更に含み得る。
【0104】
本発明は更に、有効量のＩＬ－３６経路阻害剤（例えば、ＩＬ－３６Ｒ結合剤）、又はそれをコードしている核酸配列と、薬学的に許容し得る（例えば、生理学的に許容し得る）担体とを含む組成物を包含する。担体の選択は、部分的には、組成物を投与し得る具体的な部位及び組成物を投与するために使用される具体的な方法によって決定されるであろう。組成物は、任意で無菌であってもよい。組成物は、保存のために凍結又は凍結乾燥し、使用前に好適な無菌担体中で再構成してもよい。組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００１）に記載の従来技術に従って生成することができる。
【0105】
以下の実施例は、本発明について更に説明するが、無論、いかなる方法でもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。組成物は、本明細書に記載した前述の方法のいずれにも使用することができる。
【実施例】
【0106】
実施例１
この実施例では、魚鱗癬に罹患している患者が、皮膚においてＩＬ－３６サイトカイン及びＩＬ－３６Ｒの遺伝子及びタンパク質の発現の増加を示すことを立証する。
この実施例では、魚鱗癬に罹患している患者が、皮膚においてＩＬ－３６サイトカイン及びＩＬ－３６Ｒの遺伝子及びタンパク質の発現の増加を示すことを立証する。
【0107】
オーファン型の魚鱗癬（例えば、先天性魚鱗癬状紅皮症、葉状魚鱗癬、表皮融解性魚鱗癬、ネザートン症候群、及び紙吹雪状魚鱗癬）の根底にある少なくとも１５の異なる遺伝子型を有するあらゆる年齢の患者６０人と、年齢一致対照（計測年齢０～＜６歳、６～＜１２歳、１２～＜１８歳、及び成人）から皮膚生検を採取した。患者の頬側スワブ又は唾液のサンプリングを回収して遺伝子型を確認し、不明な場合は、魚鱗癬の適切なサブタイプを確認した。
【0108】
遺伝子発現解析抽出のため、上腕から生検を実施した。ＯＬＩＮＫ ｐｒｏｓｅｅｋプロテオミクスプラットフォームを用いて血清プロテオミクス解析を行うために採血し、血清中の３００近い炎症バイオマーカーを検出することができた。
【0109】
ＲＮＡｓｅｑ実験から得られた遺伝子発現を、品質管理のためのＨａｒｓｈｌｉｇｈｔ、正規化のためのＧＣＲＭＡアルゴリズム、及びＧＣ含量バックグラウンド補正を用いて前処理した。マイクロアレイのためにＬｏｇ２変換した発現値を、重症度を固定因子とし、患者をランダム効果とした混合効果線形モデルでモデル化し、これにより、患者内相関構造を考慮することができた。Ｒ ｌｉｍｍａのフレームワークを用いて、指定の対比について、対象となる比較の仮説検定を実施した。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ及びＨｏｃｈｂｅｒｇアプローチを用いて、Ｐ値を多重性について調整した。ＦＣＨ＞２及びＦＤＲ＜０．０５をカットオフ値として用いて、発現の異なる遺伝子（ＤＥＧ）を同定した。ダウンストリーム解析は、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙパスウェイ解析（ＩＰＡ）及び生物学的な洞察を提供するバイオインフォマティクスツールの多用を含んでいた。ＡＤ関連パスウェイの濃縮スコアを得るために、遺伝子セット濃縮解析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＧＳＥＡ）及び遺伝子変動解析（Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＧＳＶＡ）を使用した。
【0110】
【0111】
実施例２
この実施例は、ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の魚鱗癬に対する効果を示す。
この実施例は、ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）の魚鱗癬に対する効果を示す。
【0112】
臨床的に魚鱗癬の確定診断を受けた青年期及び成人の男女の対象を、プラセボ又はＩＬ－３６Ｒ結合剤のいずれかで治療するために選択した。対象は、遺伝子検査によって確認された魚鱗癬のサブタイプの診断を有し得、１日目の時点で、魚鱗癬領域重症度指数（ＩＡＳＩ）の合計スコアが少なくとも１８、ＩＡＳＩによって評価したとき少なくとも１つの身体領域における紅斑スコアが少なくとも２（中等度の重症度）、少なくとも１つの身体領域における鱗屑スコアが少なくとも２（中等度の重症度）、かつ魚鱗癬に関わるＢＳＩが少なくとも５０％であり得る。
【0113】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば、重鎖可変領域配列番号２２、軽鎖可変領域配列番号４４、又は少なくともそのＣＤＲを含む抗体）又はプラセボのいずれかが皮下投与されるように、対象を無作為化（例えば、２：１）してよい。例えば、４回投与してよい。例えば、１日目に、対象に４００ｍｇの用量のＩＬ－３６Ｒ結合剤又はプラセボを与える。２９日目、５７日目、及び８５日目に、対象に２００ｍｇの用量のＩＬ－３６Ｒ結合剤又はプラセボを与える。
【0114】
疾患活動性は、ＩＡＳＩ、ＩＡＳＩ紅斑（ＩＡＳＩ－Ｅ）サブスコア、ＩＡＳＩ鱗屑（ＩＡＳＩ－Ｓ）サブスコア、ネザートン症候群のみを有する対象についてはネザートン領域及び重症度評価（ＮＡＳＡ）、医師による全般的評価（ＩＧＡ）、魚鱗癬に関与している体表面積（ＢＳＡ）を使用して評価することができる。生活の質は、１５歳以上の対象のみにおいて魚鱗癬の生活の質－３２項目（ｉＱｏＬ－３２）、１６歳以上の対象については皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、１６歳未満の対象については小児用皮膚科学的生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）を用いて評価することができる。また、対象は、数値採点スケール（ＮＲＳ）を用いた最悪及び平均の掻痒感及び疼痛、患者による重症度の全般印象（ＰＧＩ－Ｓ）を用いた重症度の印象、患者による変化の全般印象（ＰＧＩ－Ｃ）を用いた変化の印象、並びに経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）の変化等、疾患に関連する特徴についても評価される。
【0115】
ＩＬ－３６Ｒ結合剤を投与すると、プラセボの投与と比較して、対象における疾患活動性の低下、生活の質の改善、及び／又は疾患に関連する特徴の減少により魚鱗癬が治療される。
【0116】
本明細書に引用した刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参照文献は、ここで参照することによって、各参照文献が個々にかつ具体的に参照によって組み込まれると示されており、その全体が本明細書に記載されている場合と同程度に、本明細書に組み込まれる。
【0117】
本発明の説明に関連して（特に以下の特許請求の範囲に関連して）用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」、並びに類似の参照対象の使用は、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。１つ以上の項目のリストの後の用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢのうちの少なくとも１つ」）は、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、列挙される項目から選択される１つの項目（Ａ又はＢ）又は列挙される項目のうちの２つ以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断らない限り、オープンエンドな用語である（すなわち、「含むがこれらに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において他の指定がない限り、単に、範囲内の各別個の値を個々に参照する省略法として機能することを意図し、各別個の値が、本明細書に個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意の及び全ての例又は例示的な表現（例えば、「等」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をより深く解明することを意図し、本発明の範囲の限定を提起するものではない。明細書中の表現はいずれも、任意の請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。
【0118】
本発明を実施するための本発明者らに公知の最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が、本明細書に記載される。好ましい実施形態の変形は、前述の記載を読んだときに当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がこのような変形を適宜使用すると予想し、そして、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているのとは別の方法で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法によって認められている通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される発明主題の全ての変形及び等価物を含む。更に、その全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書において他の指定がない限り又は文脈から明らかに矛盾していない限り、本発明によって包含される。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【配列表】
【国際調査報告】