特表 2023-536935 コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-30

(54)【発明の名称】コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/46 20060101AFI20230823BHJP

   A23L 33/17 20160101ALI20230823BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230823BHJP

   C12N 15/09 20060101ALN20230823BHJP

【ＦＩ】

C07K16/46 ZNA

A23L33/17

A61P31/14

A61K39/395 D

A61K39/395 S

C12N15/09 Z

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023507676

(86)(22)【出願日】2021-08-09

(85)【翻訳文提出日】2023-02-02

(86)【国際出願番号】 KR2021010460

(87)【国際公開番号】W WO2022031137

(87)【国際公開日】2022-02-10

(31)【優先権主張番号】63/062,654

(32)【優先日】2020-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】10-2021-0104262

(32)【優先日】2021-08-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523037495

【氏名又は名称】ノヴェルジェン カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＥＬＧＥＮ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】（Ｓｕｗｏｎ Ｗｏｒｌｄ Ｃｕｐ Ｓｔａｄｉｕｍ， Ｕｍａｎ－ｄｏｎｇ） ４Ｆ， ３１０， Ｗｏｒｌｄ ｃｕｐ－ｒｏ， Ｐａｌｄａｌ－ｇｕ， Ｓｕｗｏｎ－ｓｉ， Ｇｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ １６２３０ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100137095

【弁理士】

【氏名又は名称】江部 武史

(74)【代理人】

【識別番号】100091627

【弁理士】

【氏名又は名称】朝比 一夫

(72)【発明者】

【氏名】キム， タイ ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】オ， クァン ジ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ウォン クン

【テーマコード（参考）】

4B018

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B018LB02

4B018LB05

4B018LB07

4B018LB08

4B018LB10

4B018MD85

4B018MD94

4B018ME14

4C085AA13

4C085BB31

4C085BB41

4C085BB43

4C085CC22

4C085DD61

4C085EE01

4C085GG08

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA09

4H045BA10

4H045BA14

4H045BA15

4H045BA16

4H045BA17

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA01

4H045EA29

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物に関し、より詳細には、配列番号１で表される重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号２で表されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３で表されるＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４で表される軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５で表されるＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含む抗体またはその断片を含むことにより、コロナウイルスに対して優れた抗ウイルス効果を示し、コロナウイルスによって引き起こされる疾患の予防、治療または改善効果を示す。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号１で表される重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号２で表されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３で表されるＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４で表される軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５で表されるＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含む抗体またはその断片を含むコロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物。

【請求項2】

前記抗体またはその断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項3】

前記抗体またはその断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項4】

前記断片は、一本鎖抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびダイアボディ（diabody）からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項5】

前記断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項6】

前記抗体またはその断片は、ヒト化抗体またはその断片、若しくはキメラ抗体またはその断片である、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項7】

前記コロナウイルスは、アルファコロナウイルス属またはベータコロナウイルス属からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項8】

前記コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）、および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の抗ウイルス用組成物。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物を含むコロナウイルス感染症の予防または治療用の薬学組成物。

【請求項10】

前記コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）、および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項９に記載の薬学組成物。

【請求項11】

請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物を含むコロナウイルス感染症の予防または改善用の食品組成物。

【請求項12】

前記コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）、および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１１に記載の食品組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

コロナウイルス（Coronavirus）は、コロナウイルス科（Family Coronaviridae）に属するウイルスを指すものであり、一般に鳥類およびヒトを含む様々な哺乳類に見られる。コロナウイルスは、ウイルスの特性と宿主によって呼吸器及び／又は消化器の感染症を引き起こすことが知られている。

【0003】

コロナウイルス科に属するウイルスは、一般に長さ２７～３２ｋｂの一本鎖の陽性（positive sense）ＲＮＡゲノムを有し、ゲノムの５末端にキャップ（cap）、３末端にポリＡテール（poly A tail）が存在する。コロナウイルスの直径は約８０～２００ｎｍであり、ウイルス粒子の表面に棍棒状のスパイク（Spike）が存在する。ウイルスは皮膜（Envelope）を有しており、スパイクタンパク質および皮膜タンパク質のような主な外膜（outer membrane）タンパク質が存在する。スパイクタンパク質は、中和抗体誘導、受容体結合、膜融合などのウイルスの感染と病原性に関与する。皮膜タンパク質は、ウイルス粒子の形態を形成するか、またはウイルス感染後の宿主の細胞間を移動するときにウイルスを保護する役割を果たす。

【0004】

コロナウイルスは、アルファ（Alpha）、ベータ（Beta）、ガンマ（Gamma）、デルタ（Delta）の４つの属に分類される。アルファコロナウイルス属はさらに１ａ型と１ｂ型に分かれ、ベータコロナウイルス属は２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ型に分かれる。アルファコロナウイルス属とベータコロナウイルス属はヒトと動物に感染し、ガンマコロナウイルス属とデルタコロナウイルス属は動物に感染することが知られている。

【0005】

コロナウイルスは一般にヒトに風邪症状を引き起こす原因体として知られてきたが、最近では重症急性呼吸器症候群（Severe Acute Respiratory Syndrome：SARS）、中東呼吸器症候群（Middle East Respiratory Syndrome：MERS）およびコロナウイルス感染症－１９（COVID－19）による新規の伝染性肺炎のように、ヒトで発生した新型感染症の主な原因体として注目されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物を提供することを目的とする。

【0007】

本発明は、コロナウイルス感染症の予防または治療用の薬学組成物を提供することを目的とする。

【0008】

本発明は、コロナウイルス感染症の予防または改善用の食品組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

１．配列番号１で表される重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号２で表されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３で表されるＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４で表される軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５で表されるＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含む抗体またはその断片を含む、コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物。

【0010】

２．前記項目１において、前記抗体またはその断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、抗ウイルス用組成物。

【0011】

３．前記項目１において、前記抗体またはその断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、抗ウイルス用組成物。

【0012】

４．前記項目１において、前記断片は、一本鎖抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびダイアボディ（diabody）からなる群より選択される少なくとも１つである、抗ウイルス用組成物。

【0013】

５．前記項目１において、前記断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである、抗ウイルス用組成物。

【0014】

６．前記項目１において、前記抗体またはその断片は、ヒト化抗体またはその断片；またはキメラ抗体またはその断片である、抗ウイルス用組成物。

【0015】

７．前記項目１において、前記コロナウイルスは、アルファコロナウイルス属またはベータコロナウイルス属からなる群より選択される少なくとも１つである、抗ウイルス用組成物。

【0016】

８．前記項目１において、前記コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）、および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つである、抗ウイルス用組成物。

【0017】

９．前記項目１～８のいずれか一つに記載の組成物を含むコロナウイルス感染症の予防または治療用の薬学組成物。

【0018】

１０．前記項目９において、前記コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）、および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つである、薬学組成物。

【0019】

１１．前記項目１～８のいずれか一つに記載の組成物を含むコロナウイルス感染症の予防または改善用の食品組成物。

【0020】

１２．前記項目１１において、前記コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つである、食品組成物。

【発明の効果】

【0021】

本発明の抗ウイルス用組成物は、コロナウイルスの感染および増殖を抑制する活性を有した抗体またはその断片を含むことにより、コロナウイルスに対して優れた抗ウイルス効果を示し、コロナウイルス感染症の予防、治療または改善効果を示すことができる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１は、一実施形態による抗体またはその断片の配列を示す。

【図2】図２は、一実施形態における細胞内浸透活性を確認した結果を示す。

【図3】図３は、一実施形態におけるウイルス遺伝子を加水分解する効能を確認した結果を示す。

【図4】図４は、ＭＴＴ分析により、一実施形態における濃度による細胞内毒性を確認した結果を示す。

【図5】図５は、ＮＧＳ分析により、一実施形態における濃度による細胞内毒性を確認した結果を示す。

【図6】図６は、定量リアルタイムＰＣＲ（qReal－time PCR）により、一実施形態におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図7】図７は、定量リアルタイムＰＣＲ（qReal－time PCR）により、一実施形態におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図8】図８は、リアルタイムＰＣＲ（Real－time PCR）により、一実施形態における濃度によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図9】図９は、プラークアッセイ（Plaque assay）により、一実施形態におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図10】図１０は、定量リアルタイムＰＣＲ（qReal－time PCR）により、一実施形態におけるｈＣｏＶ－ＯＣ４３およびＰＥＤＶに対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図11】図１１は、リアルタイムＰＣＲ（Real－time PCR）により、一実施形態における濃度によるｈＣｏＶ－ＯＣ４３およびＰＥＤＶに対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図12】図１２は、プラークアッセイ（Plaque assay）により、一実施形態におけるｈＣｏＶ－ＯＣ４３およびＰＥＤＶに対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【図13】図１３は、イムノブロット（Immunoblot）により、一実施形態におけるｈＣｏＶ－ＯＣ４３およびＰＥＤＶに対する抗ウイルスの効能を確認した結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0024】

本発明は、配列番号１で表される重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号２で表されるＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３で表されるＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４で表される軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５で表されるＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含む抗体またはその断片を含む、コロナウイルスに対する抗ウイルス用組成物を提供するものである。

【0025】

用語「相補性決定領域（complementarity determining region, CDR）」とは、抗原の認識に関与する領域であり、この領域の配列の変化によって抗体の抗原に対する特異性が決定される。本明細書において、「ＶＨ ＣＤＲ」とは重鎖可変領域に存在する重鎖相補性決定領域を意味し、「ＶＬ ＣＤＲ」とは軽鎖可変領域に存在する軽鎖相補性決定領域を意味する。

【0026】

用語「可変領域」とは、抗原に特異的に結合する機能を果たしながら配列の変異を示す領域を意味する。可変領域にはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が存在する。前記ＣＤＲの間にはフレームワーク領域（framework region, FR）部分が存在し、これはＣＤＲを支持する役割を果たすことができる。フレームワーク領域とは無関係に、ＣＤＲは抗体またはその断片が特定の機能を発揮できるようにする重要な領域であり得る。

【0027】

抗体またはその断片は、配列番号１で表される重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号２で表されるＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３で表されるＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；並びに、配列番号４で表される軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５で表されるＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号６で表されるＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含むことができる。

【0028】

抗体またはその断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。一実施形態によると、抗体またはその断片は、配列番号７のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含むことができる。

【0029】

抗体またはその断片は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。一実施形態によると、抗体またはその断片は、配列番号８のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含むことができる。

【0030】

抗体の断片は、一本鎖抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、ＬＣ、ｄＡｂ、ＣＤＲ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、およびダイアボディ（diabody）からなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

【0031】

抗体の断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含むことができる。一実施形態によると、抗体の断片は、配列番号９のアミノ酸配列からなるものであってもよい。一実施形態によると、抗体の断片は、配列番号９のアミノ酸配列からなるｓｃＦｖであってもよい。

【0032】

抗体またはその断片は、ヒト化抗体またはその断片；若しくは、キメラ抗体またはその断片であってもよい。ヒト化抗体は、当業界で公知の方法で製造することができる。

【0033】

実施形態によると、抗体の断片は、配列番号９のｓｃＦｖのＣＤＲ配列を含むヒト化ｓｃＦｖであってもよい。

【0034】

本発明の抗体またはその断片は、ヌクレアーゼ活性を有し、ウイルスのＲＮＡおよびＤＮＡを分解することができる。抗体またはその断片は、さらなる処理を行わなくてもウイルスが感染した宿主細胞の細胞質に浸透することができる。抗体またはその断片の細胞質への浸透効果は、カベオラ依存的エンドサイトーシス（Caveolae mediated endocytosis）によるものとみることができる。

【0035】

本発明の抗体またはその断片は、コロナウイルスに感染した宿主の細胞質へ浸透することができ、感染した細胞からネイキッドウイルスＲＮＡ（ｎａｋｅｄ ｖｉｒａｌ ＲＮＡ）を除去することにより、ウイルスの遺伝子の複製量の低下およびウイルスタンパク質の低下を誘導し、ウイルス治療の効果を持つことができる。

【0036】

コロナウイルスは、アルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属からなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

【0037】

コロナウイルスは、アルファコロナウイルス属またはベータコロナウイルス属からなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

【0038】

コロナウイルスは、ヒト、またはヒトを除く動物コロナウイルスであってもよく、例えば動物は豚、牛などであってもよい。

【0039】

コロナウイルスは、犬コロナウイルス（CCoV）、猫コロナウイルス（FeCoV）、豚流行性下痢ウイルス（PEDV）、マウス肝炎ウイルス（MHV）、七面鳥コロナウイルス（TCoV）、伝染性胃腸炎ウイルス（TGEV）、ラットコロナウイルス（RCV）、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（HCoV－229E）、ヒトコロナウイルスＮＬ６３（NL）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（HCoV－OC43）、サーズコロナウイルス（SARS－CoV）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－Cov）、およびサーズコロナウイルス２（SARS－CoV－2）からなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

【0040】

一実施形態によると、コロナウイルスは、サーズ－コロナウイルス－２（SARS－CoV－2）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（hCoV－OC43）および豚流行性下痢ウイルス（PEDV）からなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。

【0041】

また、本発明は前述の抗ウイルス用組成物を含むコロナウイルス感染症の予防または治療用の薬学組成物を提供するものである。

【0042】

抗ウイルス用組成物、抗体またはその断片、コロナウイルスについては前述の通りであるので、具体的な説明を省略する。

【0043】

用語「予防」とは、ウイルスによって引き起こされる疾患を抑制するか、または疾患の発症を遅らせるすべての行為を意味する。

【0044】

用語「治療」とは、ウイルスによって引き起こされる疾患の症状を改善または有益に変化させるすべての行為を意味する。

【0045】

コロナウイルスは、犬コロナウイルス（CCoV）、猫コロナウイルス（FeCoV）、豚流行性下痢ウイルス（PEDV）、マウス肝炎ウイルス（MHV）、七面鳥コロナウイルス（TCoV）、伝染性胃腸炎ウイルス（TGEV）、ラットコロナウイルス（RCV）、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（HCoV－229E）、ヒトコロナウイルスＮＬ６３（NL）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（HCoV－OC43）、サーズコロナウイルス（SARS－CoV）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS－Cov）、およびサーズコロナウイルス２（SARS－CoV－2）からなる群より選択することができる。

【0046】

コロナウイルス感染症は、インフルエンザ、風邪、咽頭炎、気管支炎、または肺炎を含むことができるが、ウイルス感染によって引き起こされる疾患であれば特に制限はない。コロナウイルス感染症は、コロナウイルス感染症－１９（COVID－19）であってもよい。

【0047】

本発明の薬学組成物は、疾患の予防および治療のために、単独でまたは手術、薬物治療および生物学的応答調節剤を使用する方法と併用して使用することができる。

【0048】

薬学組成物は、ウイルス感染に効果のある追加成分を含むことができ、追加成分は、化合物、天然物、タンパク質、ペプチド、核酸などを含むウイルス感染に対する効果が知られているあらゆる成分であってもよい。

【0049】

薬学組成物は、さらに組成物の製造に通常使用する適切な担体、賦形剤および希釈剤を含むことができる。担体、賦形剤および希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、でん粉、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱物油などであってもよい。

【0050】

本発明の薬学組成物は、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型製剤、外用剤、坐剤および滅菌注射溶液の形態で製剤化することができ、この製剤化は、薬剤学の分野で通常使用される方法によって行うことができる。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤をさらに使用して調製することができる。

【0051】

経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、この固形製剤は少なくとも１つ以上の賦形剤、例えばでん粉、炭酸カルシウム（Calcium carbonate）、スクロース（sucrose）、またはラクトース（lactose）、ゼラチンなどを混ぜて調製する。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁液、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられるが、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（propylene glycol）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、エチルオレートなどの注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（witepsol）、マクロゴール、ツイーン（tween）、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いることができる。

【0052】

本発明の薬学組成物は、患者の状態および体重、疾患の程度、薬物形態、投与経路および期間によって適切に投与することができる。例えば、本発明の薬学組成物は、１日あたり約０．１～１，０００ｍｇ／ｋｇ、具体的には１００～３００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。

【0053】

本発明の薬学組成物に含まれる抗体またはその断片の濃度は、４０μＭ未満、３９μＭ未満、３８μＭ未満、３７μＭ未満、３６μＭ未満、３５μＭ未満、３４μＭ未満、３３μＭ未満、３２μＭ未満、３１μＭ未満、３０μＭ未満、２９μＭ未満、２８μＭ未満、２７μＭ未満、２６μＭ未満、２５μＭ未満、２４μＭ未満、２３μＭ未満、２２μＭ未満、２１μＭ未満、２０μＭ未満、１９μＭ未満、１８μＭ未満、１７μＭ未満、１６μＭ未満、１５μＭ未満、１４μＭ未満、１３μＭ未満、１２μＭ未満、１１μＭ未満、または１０μＭ未満であってもよい。本発明の薬学組成物に含まれる抗体またはその断片の濃度は０μＭ超であってもよい。

【0054】

また、本発明は前述の抗ウイルス用組成物を含むコロナウイルス感染症の予防または改善用の食品組成物を提供するものである。

【0055】

抗ウイルス用組成物、抗体またはその断片、コロナウイルスおよび疾患については前述の通りであるので、具体的な説明を省略する。

【0056】

用語「改善」とは、ウイルスによって引き起こされる疾患の症状を軽減するすべての行為を意味する。

【0057】

食品組成物は他の食品または食品成分と共に使用することができ、通常の方法に従って適切に使用することができる。

【0058】

食品組成物に含まれる有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）によって適宜決定することができる。具体的には、食品組成物に含まれる抗体またはその断片の濃度は、４０μＭ未満、３９μＭ未満、３８μＭ未満、３７μＭ未満、３６μＭ未満、３５μＭ未満、３４μＭ未満、３３μＭ未満、３２μＭ未満、３１μＭ未満、３０μＭ未満、２９μＭ未満、２８μＭ未満、２７μＭ未満、２６μＭ未満、２５μＭ未満、２４μＭ未満、２３μＭ未満、２２μＭ未満、２１μＭ未満、２０μＭ未満、１９μＭ未満、１８μＭ未満、１７μＭ未満、１６μＭ未満、１５μＭ未満、１４μＭ未満、１３μＭ未満、１２μＭ未満、１1μＭ未満、または１０μＭ未満であってもよい。本発明の食品組成物に含まれる抗体またはその断片の濃度は０μＭ超であってもよい。

【0059】

食品組成物の種類は特に制限されず、例えば肉、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などであってもよい。

【0060】

食品組成物は通常の食品のように、有効成分の他に、香味剤または天然炭水化物などの追加の成分をさらに含むことができる。天然炭水化物はブドウ糖、果糖などのモノサッカライド；マルトース、スクロースなどのジサッカライド；およびデキストリン、シクロデキストリンなどのポリサッカライド；キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールであってもよい。甘味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物などの天然甘味剤；およびサッカリン、アスパルテームなどの合成甘味剤などを使用することができる。

【0061】

前記の他に、本発明の健康食品は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他に、天然のフルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。

【0062】

また、本発明は前述の抗ウイルス用組成物を対象体に投与するステップを含むコロナウイルス感染症の予防または治療方法を提供するものである。

【0063】

対象体は、ヒト及び／又はヒトを除いた動物であってもよく、具体的には発明の薬物等を用いた治療によって有益な効果を示すことができる哺乳動物である。

【0064】

対象体には、コロナウイルス感染症の症状（例えば、発熱、倦怠感、咳、呼吸困難、肺炎、痰、咽喉痛、頭痛、喀血、悪心または下痢）を有するか、またはそのような症状を有する危険性がある対象体がすべて含まれ得る。コロナウイルスについては前述の通りであるので、具体的な説明を省略する。

【0065】

コロナウイルス感染症を予防または治療するのに有効な量とは、治療を必要とする対象体において所望の効果を達成できる量、または治療を必要とする対象体に客観的または主観的な利点を提供できる量を意味する。

【0066】

コロナウイルス感染症を予防または治療するのに有効な量は、単一または多重用量であってもよい。コロナウイルス感染症を予防または治療するのに有効な量は、本発明の薬物を単独で提供する場合の量であってもよいが、１以上の他の組成物（例えば、他の呼吸器疾患治療剤など）と組み合わせて提供される場合の量であってもよい。

【0067】

本明細書に記載の数値は、断りのない限り、均等範囲まで含むものと解釈されるべきである。

【0068】

また、本発明は、コロナウイルス感染症の予防または治療のための前述の抗ウイルス用組成物を含む薬学組成物の用途を提供するものである。

【0069】

以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げて詳細に説明することとする。

【0070】

１．抗体またはその断片の製造
Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１細胞をホスト（host）として用いて、下記表１の配列番号９のアミノ酸配列を有する組換えタンパク質であるＮＶＧ３０８（ｓｃＦｖ）を生産した（図１を参照）。下記表１に、ＮＶＧ３０８関連の配列（ｓｃＦｖ配列；そのＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ配列；及びその遺伝子配列）を示す。

【0071】

ＣａＣｌ_２を処理した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１細胞に、配列番号１０の塩基配列を含むプラスミドを４２度で１分間熱処理した後、３７度で１時間安定化させた。その後、抗生剤が入った選択培地に塗抹して形質転換されたコロニーを選別し、ｓｃＦｖを発現させるために細胞を培養した。Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１細胞の培養器への適応を容易にするために、２０％のグリセロール（glycerol）の濃度で－８０℃でバンキング（banking）されている細胞を３０ｍｌのＬＢ ｂｒｏｔｈ培地中で８～９時間前培養（preculture）した。このときのセル濃度は（Ａ６００ｎｍ）ＯＤ５～７であった。本培養においてもＬＢ ｎｏｒｔｈ培地を使用し、培養液の体積は３Ｌであった。前培養されたシード（seed）を本培養に接種する前に、選別マーカーであるカナマイシンとクロラムフェニコールをそれぞれ５０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌとなるように添加した。次いで、準備されたシード３０ｍｌを接種し、本培養液の体積に対して１％の接種量となるようにした。シードの接種後、温度は３７℃に維持し、ｐＨは２５～３０％の濃度のアンモニア水を用いて６．８に維持した。また、好気性環境を維持するために、ＤＯは４０％以上になるようにした。シードを接種して３～４時間経過した後、細胞の濃度が（Ａ６００ｎｍ）ＯＤ０．７～０．９に達すると、１ｍＭのＩＰＴＧ（Isopropyl β－D－1－thiogalactopyranoside）で誘導（induction）を開始し、１３～１５時間後に細胞の濃度が（Ａ６００ｎｍ）ＯＤ７～８に達すると、培養を終了した。

【0072】

【表1】

【0073】

２．細胞内浸透活性の確認
免疫細胞染色（Imunocytochemistry）法を用いて、抗体またはその断片の細胞内への浸透能を確認した。具体的には、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞に５μＭのＮＶＧ３０８を処理した後、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's modified Eagle's medium））＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ抗生剤培地で３７℃および５％ＣＯ_２の条件で培養した。その後、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８二次抗体とｓｃＦｖ抗体で免疫蛍光染色法を用いて染色し、処理後経過した時間別にｓｃＦｖの細胞内浸透活性を確認した。細胞核は、ＤＡＰＩとともに退色防止封入剤（Ａｎｔｉｆａｄｅ ｍｏｕｎｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ ｗｉｔｈ ＤＡＰＩ）を用いて染色した。

【0074】

その結果、タンパク質処理後２４時間までｓｃＦｖ（緑色蛍光で標識）が細胞内に存在することを確認した。また、４～８時間の間に細胞内で最も多くのｓｃＦｖが存在することを確認した（図２を参照）。

【0075】

３．ウイルス遺伝子を加水分解する効果の確認
抗体またはその断片のコロナウイルスのスパイクジーン（spike gene）（NA、HA）の加水分解活性を確認した。具体的には、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３、ＰＥＤＶおよＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクジーン（NA、HA）をＲＴ－ＰＣＲを用いて合成した。下記表２にＲＴ－ＰＣＲに用いたプライマーを示す。

【0076】

【表2】

【0077】

１．０μｇのバイラルジーン（viral gene）と０．５μｇのＮＶＧ３０８とを混合し、３７℃で１時間反応させた。対照群として、１．０μｇのバイラルジーンと０．５μｇのＢＳＡとを混合し、３７℃で１時間反応させた。

【0078】

その後、電気泳動法により核酸加水分解能を確認したところ、ＮＶＧ３０８がコロナウイルスのバイラルジーンを分解する効能を示した（図３を参照）。

【0079】

４．細胞内毒性の確認
４－１．ＭＴＴ分析
ｓｃＦｖの細胞内毒性を確認するために、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞を用いてＭＴＴ分析を行った。ＮＶＧ３０８を１μＭ、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭおよび４０μＭずつＶｅｒｏ－Ｅ６細胞に処理し、約２４時間後に毒性を確認した。その結果、１０μＭの濃度までは細胞生存率において大きな差が見られなかったが、４０μＭの濃度で処理した場合には細胞生存率が約３５％低下した（図４を参照）。

【0080】

４－２．ＮＧＳ分析
ｓｃＦｖの細胞内毒性を確認するためにＮＧＳ分析を行った。ＮＶＧ３０８を０μＭ、５μＭ、１０μＭ、４０μＭの濃度でＡ５４９セルラインに処理した。ＤＥＧ分析により遺伝子変化を確認した。５μＭ及び１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群では、アップ（up）またはダウン（down）される遺伝子がほとんどなかったが、４０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群ではアップされる遺伝子が１，１９４個、ダウンされる遺伝子が１０２個であり、かなりの変化が示された（図５の上側の図を参照）。また、ハウスキーピング（Housekeeping）遺伝子の変異を確認した結果、５μＭのＮＶＧ３０８を処理した群ではＲ２の値が０．９９１２であり、１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群ではＲ２の値が０．９９７であったが、４０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群ではＲ２の値が０．９５８８であった。これにより、４０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群では、ハウスキーピングｍＲＮＡが不規則な分布を示すことを確認した（図５の下側の図を参照）。前記結果に基づいて、５μＭと１０μＭのＮＶＧ３０８を用いて抗ウイルスの効果に関する研究を行った。

【0081】

５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルスの効果の確認
５－１．定量リアルタイムＰＣＲ（qReal－time PCR）による抗ウイルスの効果の確認
本発明者らは、細胞にＮＶＧ３０８を処理した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させ、ウイルス感染の抑制効果を確認した。５μＭの濃度のＮＶＧ３０８をＶｅｒｏ－Ｅ６細胞に前処理してから２４時間後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをＭＯＩ ０．０２のタイター（titer）で４８時間感染させた。ウイルスを感染させてから２４時間後に抗ウイルスの効果を確認した。遺伝子増幅様相（qReal－time PCR）により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのＮ（nucleocapsid）、Ｅ（envelope）、およびＲｄＲｐ（RNA依存性PNAポリメラーゼ（RNA dependent RNA polymerase））ウイルス遺伝子の増減を確認した。リアルタイム遺伝子増幅反応法（Real－time qPCR）により遺伝子の量を検出した。その結果、３つのウイルス遺伝子ともに、ＰＢＳのみを処理した群に比べてＮＶＧ３０８を処理した群で遺伝子増幅様相が９９％以上低下した（図６を参照）。

【0082】

また、本発明者らは、細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させた後にＮＶＧ３０８を処理し、ウイルス感染の抑制効果を確認した。Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをＭＯＩ ０．０２のタイター（titer）で感染させてから２時間後に５μＭのＮＶＧ３０８を処理した。タンパク質を処理して２４時間経過した後、抗ウイルスの効果を確認した。リアルタイム遺伝子増幅反応法（Real－time qPCR）により遺伝子の量を検出した。その結果、Ｎ遺伝子の場合は、ＰＢＳのみを処理した群に比べてＮＶＧ３０８を処理した群でウイルス遺伝子増幅様相が６６％低下した。Ｅ遺伝子の場合は、ＰＢＳのみを処理した群に比べてＮＶＧ３０８を処理した群でウイルス遺伝子増幅様相が６３％低下した。ＲｄＲｐ遺伝子の場合は、ＰＢＳのみを処理した群に比べてＶＧ３０８を処理した群でウイルス遺伝子増幅様相が６４％低下した（図７を参照）。

【0083】

また、本発明者らは、ウイルスを感染させた後、ＮＶＧ３０８の濃度を１μＭから１０μＭまで変化して処理し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対する抗ウイルスの効果を確認した。その結果、ＰＢＳ処理群に比べて１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群でＮ遺伝子の発現量が約９０％低下し、Ｅ遺伝子の発現量が約８１％低下し、ＲｄＲｐ遺伝子の発現量が約８９％低下した。また、ＰＢＳ処理群に比べて５μＭのＮＶＧ３０８を処理した群でＮ遺伝子の発現量が約７３％低下し、Ｅ遺伝子の発現量が約７３％低下し、ＲｄＲｐ遺伝子の発現量が約６７％低下した（図８を参照）。

【0084】

ｑＰＣＲに使用したプライマーを下記表３に示す。

【0085】

【表3】

【0086】

５－２．プラークアッセイ（Plaque assay）による抗ウイルスの効果の確認
前記「５－１．」に記載の方法でＶｅｒｏ－Ｅ６細胞に１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させたサンプルと、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させた後に１０μＭのＮＶＧ３０８を処理したサンプルから培養培地のスープ（soup）を取得した。取得したスープでプラークアッセイを行い、ウイルスの数を測定した。その結果、ＰＢＳのみを処理した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させた群は１ｍｌあたり２．６×１０^６ＰＦＵを示し、１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させた群は１ｍｌあたり１．２×１０^５ＰＦＵを示した。すなわち、ＮＶＧ３０８をウイルス感染前に処理しても、無処理群に比べてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの数が顕著に減少したことを確認することができた（図９の上側を参照）。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させた後にＰＢＳのみを処理した群は１ｍｌあたり７．０×１０^６ＰＦＵを示し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを感染させた後に１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群は１ｍｌあたり１．２×１０^６ＰＦＵを示した。すなわち、ＮＶＧ３０８をウイルス感染後に処理しても、無処理群に比べてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの数が顕著に減少したことを確認することができた（図９の下側を参照）。

【0087】

６．抗体またはその断片のｈＣｏＶ－ＯＣ４３およびＰＥＤＶに対する抗ウイルスの効果の確認
６－１．定量リアルタイムＰＣＲ（qReal－time PCR）による抗ウイルスの効果の確認
本発明者らは、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３ウイルスを感染させた後にＮＶＧ３０８を処理し、ウイルス感染の抑制効果を確認した。Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞にｈＣｏＶ－ＯＣ４３ウイルスをＭＯＩ ０．０２及び０．００２のタイター（titer）で感染させてから２時間後に５μＭのＮＶＧ３０８を処理し、４８時間後に抗ウイルスの効果を測定した。リアルタイム遺伝子増幅反応法（Real－time qPCR）により遺伝子の量を検出した。その結果、ＰＢＳのみを処理した群に比べてｈＣｏＶ－ＯＣ４３をＭＯＩ ０．０２で処理した群では、Ｎ遺伝子が約７３％低下し、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３をＭＯＩ ０．００２で処理した群では、Ｎ遺伝子が約８１％低下することを確認した（図１０の上側を参照）。

【0088】

また、本発明者らは、ＰＥＤＶウイルスに感染させた後にＮＶＧ３０８を処理し、ウイルス感染の抑制効果を確認した。Ｖｅｒｏ細胞にＰＥＤＶウイルスをＭＯＩ ０．００２及び０．０００２のタイターで感染させてから２時間後に５μＭのＮＶＧ３０８を処理し、２４時間後に抗ウイルスの効果を測定した。リアルタイム遺伝子増幅反応法（Real－time qPCR）により遺伝子の量を検出した。その結果、ＰＢＳのみを処理した群に比べて、ＰＥＤＶをＭＯＩ ０．００２で処理した群とＭＯＩ ０．０００２で処理した群は、いずれもＮ遺伝子が約９７％低下した（図１０の下側を参照）。

【0089】

また、本発明者らは、ウイルスを感染させた後、ＮＶＧ３０８の濃度を０．１μＭから１０μＭまで変化して処理し、各ウイルスに対する抗ウイルスの効果を測定した。その結果、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３ウイルスの場合は、２．５μＭ、５μＭ及び１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群で抗ウイルスの効果を確認することができ、ＰＢＳ処理群と比較して各群において８２％、８２％、９８％のＮ遺伝子の低下効果を示した。ＰＥＤＶウイルスの場合は、２．５μＭ、５μＭ及び１０μＭのＮＶＧ３０８を処理した群で抗ウイルスの効果を確認することができ、ＰＢＳ処理群と比較して各群において９５％、９７％、９９％のＮ遺伝子の低下効果を示した（図１１を参照）。

【0090】

ｑＰＣＲに使用したプライマーを下記表４に示す。

【0091】

【表4】

【0092】

６－２．プラークアッセイ（Plaque assay）による抗ウイルスの効果の確認
前記「６－１．」に記載の方法でＶｅｒｏ－Ｅ６細胞にｈＣｏＶ－ＯＣ４３ウイルスをＭＯＩ０．０２で感染させた後に１０μＭのＮＶＧ３０８を処理したサンプルから得られた培養培地のスープ（soup）を取得した。取得したスープでプラークアッセイを行い、ウイルスの数を測定した。その結果、ＰＢＳのみを処理した群は１ｍｌあたり１．３×１０^７ＰＦＵを示し、ＮＶＧ３０８処理群は２．２×１０^６ＰＦＵを示した。すなわち、ＮＶＧ３０８処理により、ｈＣｏＶ－ＯＣ４３ウイルスの数が８２％減少することを確認することができた（図１２の上側を参照）。

【0093】

また、Ｖｅｒｏ細胞にＰＥＤＶウイルスをＭＯＩ ０．００２で感染させた後、１０μＭのＮＶＧ３０８を処理したサンプルから得られた培養培地のスープを用いてプラークアッセイを行った。その結果、ＰＢＳのみを処理した群は１ｍｌあたり５．２×１０^３ＰＦＵを示し、ＮＶＧ３０８を処理した群は１．０×１０^３ＰＦＵを示した。すなわち、ＮＶＧ３０８処理により、ＰＥＤＶウイルスの数が８１％減少することを確認することができた（図１２の下側を参照）。

【0094】

６－３．イムノブロット（Immunoblot）による抗ウイルスの効果の確認
ｈＣｏＶ－ＯＣ４３およびＰＥＤＶウイルスのスパイクタンパク質（spike protein）に対する抗体を用いて、各ウイルスのタンパク質量の変化を確認した。具体的には、ｈＣｏＶ ＯＣ４３の場合、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞にｈＣｏＶ－ＯＣ４３ウイルスをＭＯＩ ０．０２で感染させた後、ＮＶＧ３０８を５ｕＭの量で処理した。核酸加水分解活性のないｓｃＦｖであるＨＷ６を陰性対照群として使用した。それを４８時間培養した後、ウエスタンブロット（Westernblotting）を行い、ウイルススパイクタンパク質の量を検出した。その結果、ウイルスのみを感染させた実験群に比べて、ｓｃＦｖを処理した実験群ではスパイクタンパク質の量が顕著に減少したことが確認された。一方、ＨＷ６を処理した実験群ではほとんど減少していないことを確認した。また、Ｖｅｒｏ細胞にＰＥＤＶウイルスをＭＯＩ ０．００１で感染させた後、ＮＶＧ３０８を５μＭの量で処理し、４８時間培養した後にウエスタンブロット（Westernblotting）を行い、ウイルススパイクタンパク質の量を検出した。その結果、ＰＥＤＶもまた、ウイルスのみを感染させた実験群に比べてＮＶＧ３０８を処理した実験群ではスパイクタンパク質の量が顕著に減少したことを確認した（図１３を参照）。

【0095】

前述の実験結果から、本発明の抗体またはその断片は、１０μＭ以下の濃度で細胞に毒性を示さず、様々なコロナウイルス（SARS－CoV－2、hCoV－OC43、PEDV）に対して抗ウイルス効果を示すことを確認した。

【0096】

本発明の説明は例示のためのものであり、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者には、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態に容易に変形可能であるということが理解できよう。したがって、以上で記述した実施例はいずれの面においても例示的なものであり、限定的でないものとして理解すべきである。

【0097】

本発明の範囲は、後述の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び範囲そしてその均等概念から導出される全ての変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

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【国際調査報告】