特表 2023-536996 アデノシン受容体アンタゴニストの併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-30

(54)【発明の名称】アデノシン受容体アンタゴニストの併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20230823BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230823BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20230823BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K39/395 N

A61K47/54

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023507952

(86)(22)【出願日】2021-08-06

(85)【翻訳文提出日】2023-03-08

(86)【国際出願番号】 US2021044935

(87)【国際公開番号】W WO2022032091

(87)【国際公開日】2022-02-10

(31)【優先権主張番号】63/062,857

(32)【優先日】2020-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520342714

【氏名又は名称】テオン セラピューティクス，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ファン， ペイドン

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ， リナ

(72)【発明者】

【氏名】リュウ， ジウェン

(72)【発明者】

【氏名】エルゼイン， エルファティフ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076CC27

4C076CC42

4C076EE59

4C076FF32

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB072

4C084ZB261

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB07

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZB26

4C086ZC42

4C086ZC75

(57)【要約】

本明細書において開示されるのは、がんを有する哺乳動物において、免疫チェックポイント阻害剤と併用してＡ_２Ｂアデノシン受容体を調節するための化合物、組成物、製剤、及び方法である。一態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物のがんを治療するための方法、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト及び少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を哺乳動物へと投与することを含む方法である。別の態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物のがんを治療するための方法であって、化合物１、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または化合物１のプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤とを哺乳動物へ投与することを含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳動物のがんを治療するための方法であって、化合物１、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または化合物１のプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤とを前記哺乳動物へ投与することを含み、化合物１は、以下の構造：

【化1】

を有する、前記方法。

【請求項2】

前記がんが、固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、または皮膚癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記がんが、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記がんが、乳癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記がんが、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、ラブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリズマブである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物１のプロドラッグが、以下の構造：

【化2】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｒ^４は、置換または非置換のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、前記環が置換される場合、前記環は、１つ以上のＲ^１５で置換され、
Ｒ^１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換または非置換のフェニル）、－アルキル－（置換または非置換のヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２であり、
各Ｒ^１６は、水素及び置換または非置換のアルキルから独立して選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
あるいは、Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
Ｒ^８は、水素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ^９は、水素及びアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^１０は、水素及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、または－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^４が、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであり、
Ｒ^６が、水素、メチル、エチル、及びｎ－プロピルから選択され、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記化合物１のプロドラッグが、以下の構造：

【化3】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ_２、ＣＨＲ’、またはＣＲ’Ｒ’’であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ’’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
Ｒ^８は、水素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ^９は、水素及びアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^１０は、水素及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、または－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^５が、Ｒ^７であり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
各Ｒ^１０が、水素及びメチルから独立して選択され、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、または－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１であり、
Ｒ^１０が、水素及びメチルであり、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物１のプロドラッグが、以下の構造のうちの１つ：

【化4】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物１のプロドラッグが、以下の構造：

【化5】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１１に記載の方法。

【請求項18】

Ｒ^４が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^５が、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘキシル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、置換もしくは非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、または置換もしくは非置換のデカリニル、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
各Ｒ^１０が、水素及びメチルから独立して選択され、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物１のプロドラッグが、以下の構造のうちの１つ：

【化6-1】

【化6-2】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

哺乳動物のがんを治療するための方法であって、化合物１のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物へ投与することを含み、化合物１は、以下の構造：

【化7】

を有し、
前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、ならびに皮膚癌から選択される、前記方法。

【請求項21】

前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記化合物１のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、請求項１１～１９のいずれか１項に記載の構造を有する、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２０年８月７日に出願された米国特許仮出願第６３／０６２，８５７号の優先権の利益を主張するものであり、当該出願は、その全体が参照することによって本明細書に援用される。

【0002】

本明細書に記載されるのは、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト、かかる化合物を作製する方法、かかる化合物を含む医薬組成物及び医薬品、ならびに哺乳動物のがん治療においてかかる化合物を単独でまたは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用する方法である。

【背景技術】

【0003】

内因性ヌクレオシドであるアデノシンは、生細胞の内部及び外部に遍在し、細胞、組織、及び臓器のホメオスタシスを維持するために、複数の生理学的役割を果たしている。アデノシンは、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、及びＡ_３アデノシン受容体として知られるアデノシン受容体のファミリーと相互に作用することにより、その生物学的作用を発揮することができる。Ａ_１アデノシン受容体は、組織保護、特に、心筋保護の機構を媒介する。Ａ_２Ａアデノシン受容体は、冠血管拡張及びがん免疫を調節する。Ａ_２Ｂアデノシン受容体は、シグナル伝達経路に関与する。

【0004】

一部のＡ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、水性媒体に比較的不溶であり、及び／または従来の医薬賦形剤を使用して製剤化するのが困難であるため、哺乳動物、特にヒトにおいて再現性のある化合物の血漿レベルをもたらすように製剤化することが困難である場合がある。Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストのバイオアベイラビリティを改善することが必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

一態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物のがんを治療するための方法、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト及び少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を哺乳動物へと投与することを含む方法である。

【0006】

別の態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物のがんを治療するための方法であって、化合物１、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または化合物１のプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤とを哺乳動物へ投与することを含み、ここで化合物１は、以下の構造：

【化1】

を有する、方法である。

【0007】

いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍である。

【0008】

いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、または皮膚癌である。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。

【0009】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、ラブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリズマブである。

【0010】

いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

【0011】

一態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物においてＡ_２Ｂアデノシン受容体を調節する方法であって、本明細書において記載される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、方法である。

【0012】

前述の態様のうちの任意のものにおいて、本明細書において記載される併用療法の有効量の各治療剤が、（ａ）哺乳動物へ全身的に投与される；及び／または（ｂ）哺乳動物へ経口投与される；及び／または（ｃ）哺乳動物へ静脈内投与される；及び／または（ｄ）哺乳動物へ注射によって投与される、さらなる実施形態がある。

【0013】

前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の各治療剤の単回投与を含むさらなる実施形態であって、各治療剤が１日１回哺乳動物へ投与されるか、または各治療剤が１日の間に複数回哺乳動物へ投与される、さらなる実施形態が包含される。いくつかの実施形態において、各治療剤は、連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、各治療剤は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0014】

いくつかの実施形態において、哺乳動物のがんを治療するための方法であって、化合物１、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または化合物１のプロドラッグ（例えば、本明細書において記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、及び／または（Ｂ）のプロドラッグ）、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌（例えば、胃の癌）、直腸癌、尿路上皮癌、精巣／精巣癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部癌、または皮膚癌である。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。

【0015】

本明細書において記載される化合物、方法、及び組成物の他の目的、特徴、及び利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかになるだろう。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内での様々な変更及び修正が、発明を実施するための形態から当業者に明らかになるので、この発明を実施するための形態及び特定の実施例は、特定の実施形態を示しつつも、例示として与えられるものに過ぎないことは、理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】ＣＴ２６（ホット）モデルにおける化合物１、抗ＰＤ－１抗体ＲＭＰ１－１４、及び２つの薬剤の併用の効果を示す。

【図2】Ｂ１６Ｆ１０黒色腫（コールド）モデルにおける化合物１、抗ＰＤ－１抗体ＲＭＰ１－１４、及び２つの薬剤の併用の効果を示す。

【図3】図３のパネルａ．、ｂ．、ｃ．、ｄ．、及びｅ．は、ＭＣ３８モデルにおける化合物１、抗ＰＤ－１抗体ＲＭＰ１－１４、及び２つの薬剤の併用の腫瘍浸潤免疫細胞に対する効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストに関する化合物、組成物、製剤、及び方法が本明細書において開示される。例えば、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、病態を治療することを、それを必要とする対象において行う方法で使用することができる。病態は、心臓血管疾患、慢性及び急性肝臓疾患、肺疾患、腎臓疾患、糖尿病、肥満症、及び／またはがんであり得る。

【0018】

８－（１－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－エチル－１－プロピル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（化合物１）は、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストであり、７位が非置換のキサンチンである。これは、水性媒体に比較的不溶であり、従来の医薬賦形剤を使用して製剤化するのが困難であり得るため、哺乳動物、特にヒトにおいて評価される化合物では、再現性のある血漿レベルをもたらすように製剤化することが困難である場合がある。したがって、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストの新しいプロドラッグを開発することで、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストの製剤化、薬物動態学プロファイル、及び／またはバイオアベイラビリティを改善することができる。

【化2】

【0019】

場合によっては、プロドラッグは、水溶液中でエステラーゼによって加水分解され（例えば、胃腸管内及び／または血液中）、化合物１に変換され得る。場合によっては、酸に不安定なプロドラッグは、酸性環境（例えば、胃の中）で化合物１に変換され得る。場合によっては、酸性環境で安定である及び／またはエステラーゼによる加水分解に対して安定であるプロドラッグは、化合物１の良好なプロドラッグ候補とならないことがある。

【0020】

一態様において、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、がんを治療するために使用することができる。内皮細胞では、例えば、アデノシンは、Ａ_２Ｂアデノシン受容体に結合し、それにより、血管新生を刺激することができる。Ｔ細胞では、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の刺激によりＩ型プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）アイソフォームの活性化が生じることで、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の近位キナーゼであるＬｃｋ及びＦｙｎの抑制を介してＴ細胞の活性化が阻害され得る。また、転移促進性Ｆｒａ－１転写因子は、がん細胞上でＡ_２Ｂアデノシン受容体発現を誘導することができることから、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、Ｆｒａ－１発現細胞の転移を阻害することができる。Ａ_２Ｂアデノシン受容体によるシグナル伝達活性化は、抗原提示を阻害することがあり、シグナル伝達兼転写活性化因子１（ＳＴＡＴ１）の活性化も阻害し得る。Ａ_２Ｂは、樹状細胞（ＤＣ）、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）によって媒介される免疫に影響する。Ａ_２Ｂ／ｃＡＭＰ／ＰＫＡは、ＤＣ機能を阻害し、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）及びＴｒｅｇなどの免疫抑制細胞を刺激することを介して、免疫応答を強力に減弱させる。Ａ_２Ｂの活性化により、骨髄細胞及びＤＣにおける腫瘍抗原提示が阻害され、炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ－α及びＩＬ－１２）の産生が減少し、免疫抑制性ＩＬ－１０が増加するため、ＣＤ８６及びＭＨＣクラスＩＩの発現が低下し、効率的なＣＤ４＋Ｔ細胞刺激及び抗がん応答が減少することになる。Ａ_２Ｂの活性化により、ＭＤＳＣの拡大が促進され、抗腫瘍Ｔ細胞応答が強く抑制され、血管新生が促進される。また、Ａ_２Ｂの活性化は、Ｔｒｅｇの分化を刺激してＴ細胞の機能を抑制する。その上、Ａ_２Ｂの活性化は、内皮細胞における血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生を増加させることによって、血管新生促進作用に関与し得る。まとめると、Ａ_２Ｂは、腫瘍細胞の増殖、血管新生、転移及び免疫抑制において重要な役割を担っている。Ａ_２Ｂアデノシン受容体のシグナル伝達及び生物学的活性の多様性により、当該受容体は、抗腫瘍免疫の促進及び腫瘍細胞転移の抑制に対する魅力的ながん標的となり得る。

【0021】

別の態様において、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、線維症を治療するために使用することができる。一般に摂取されているアデノシン受容体アンタゴニストであるカフェインは、肝線維化の発生を阻止することができ、これは、コーヒーを飲むことで肝臓疾患による死亡の可能性が用量依存的に減少し得るという疫学的知見を説明し得る効果である。Ａ_２Ｂアデノシン受容体はまた、間質性線維症の病原の一因でもあり得る。Ａ_２Ｂアデノシン受容体に作用するアデノシンは、２つの異なるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）依存性経路である細胞外シグナル調節キナーゼ１／２（ＥＲＫ１／２）及びｐ３８ＭＡＰＫをそれぞれ介してコラーゲンＩ及びＩＩＩの産生を増加させることによって、肝臓の肝星細胞媒介性線維症を刺激し得る。Ａ_２Ｂアデノシン受容体の過剰活性化は、肝臓、肺及び心臓の線維症に関与し得る。したがって、Ａ_２Ｂアデノシン受容体は、肝臓、肺、心臓、腎臓、及び／または皮膚の線維症の良好な治療標的となり得る。出願人は、化合物１がＭＣ３８腫瘍モデルにおいて線維化を減少させることを見出し、これは、化合物１が、Ｔ細胞の機能及び浸潤ならびに治療用抗体（抗ＰＤ－１抗体など）の浸透に関して腫瘍微小環境を改善することができることを示唆している。

【0022】

別の態様において、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、糖尿病及び／または肥満症を治療するために使用することができる。インスリンに対する感受性が低いと、糖尿病及び／または肥満症を悪化させる場合がある。インスリン感受性は、アデノシンとＡ_２Ｂアデノシン受容体の相互作用によって低下し得る。したがって、糖尿病及び／または肥満症の個体のＡ_２Ｂアデノシン受容体を遮断することで、これらの障害を持つ患者に利益をもたらすことができる。

【0023】

別の態様において、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、認知症及びアルツハイマー病などの神経障害を治療するために使用することができる。Ａ_２Ｂアデノシン受容体に作用するアデノシンは、認知症及びアルツハイマー病に関連するサイトカインである脳インターロイキン６（ＩＬ－６）を過剰刺激し得る。したがって、アデノシンのＡ_２Ｂアデノシン受容体への結合を阻害することで、ＩＬ－６によって引き起こされるこれらの神経障害を緩和することができる。

【0024】

別の態様において、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、枯草熱、及びアトピー性湿疹などのＩ型過敏症障害を治療するために使用することができる。これらのＩ型過敏症障害は、マスト細胞のＡ_２Ｂアデノシン受容体への結合によって刺激され得る。したがって、Ａ_２Ｂアデノシン受容体を遮断することで、そのような障害に対して治療上の利益をもたらすことができる。

【0025】

別の態様において、本明細書において開示される化合物、組成物、及び／または製剤は、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）及び／または大腸炎を治療するために使用することができる。ある種の過敏症は、マスト細胞のＡ_２Ｂアデノシン受容体への結合によって刺激され得る。したがって、Ａ_２Ｂアデノシン受容体を遮断することで、ＩＢＤ及び／または大腸炎に対して治療上の利益をもたらすことができる。

【0026】

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術科学用語は、本開示の属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法及び材料を、本明細書の製剤または単位用量の実施または試験の際に使用することができるが、いくつかの方法及び材料をここで説明する。特に言及しない限り、本明細書で採用または企図される技術は、標準的な方法である。材料、方法及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定するものではない。

【0027】

本明細書において使用されるセクションの見出しは、単に構成上のものであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。

【0028】

１つ以上の本発明の実施形態の詳細が添付の図面、特許請求の範囲、及び本明細書に記載される。本明細書で開示され企図される本発明の実施形態の他の特徴、目的、及び利点は、明示的に除外されない限り、任意の他の実施形態と組み合わせることができる。

【0029】

オープンな用語、例えば、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などは、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ことを意味し、限定するものではない。

【0030】

文脈による明確な別段の定めがない限り、本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含むように用いられる。

【0031】

特に指定のない限り、本明細書のいくつかの実施形態は、数値範囲が企図される。数値範囲が提供される場合、その範囲は、特に指定のない限り、範囲の端点を含み得る。特に指定のない限り、数値範囲には、あたかも明示的に書き出されているかのように、その範囲内の全ての値及び部分範囲が含まれ得る。

【0032】

参照の数値に関する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％の値の範囲を含み得る。例えば、「約１０」という量は、９～１１の量を含み、９、１０、及び１１の参照数を含む。参照の数値に関する「約」という用語は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲の値も含み得る。

【0033】

「プロドラッグ」という用語は、対象へ投与されたとき、例えば、プロドラッグの代謝プロセスにより、薬物（例えば、化合物Ｉ）の活性形態になる任意の化合物を指す。

【0034】

プロドラッグは、いくつかの状況においては、親薬物よりも投与するのが簡単であるため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物中での可溶性の改善も有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、水溶性の有効性を増加させる。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ投与すると、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物形態に化学的に変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物形態に酵素的に代謝される。

【0035】

本明細書において記載される化合物１のプロドラッグとしては、アルキルカルバマート、（アシルオキシ）アルキルカルバマート、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル、Ｎ－アシルオキシアルコキシカルボニル、Ｎ－アシルオキシアルキル、ジヒドロピリジンピリジニウム塩系（酸化還元系）、（ホスホリルオキシ）メチルカルバマート、（アシルオキシ）アルキルカルバマートなどに窒素原子が組み込まれた化合物が挙げられるがこれらに限定されない。

【0036】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、Ｎ－アシルオキシアルキル化、Ｎ－ヒドロキシアルキル化、Ｎ－（ホスホリルオキシ）アルキル化、Ｎ－アシルオキシアルキル化、Ｎ－ヒドロキシアルキル化、Ｎ－（ホスホリルオキシ）アルキル化、Ｎ－アシル化（アミド及びカルバマート）、Ｎ－（オキソジオキソレニル）メチル化などによって形成される。

【0037】

「薬学的に許容される」構成成分という用語は、妥当なベネフィットリスク比に見合った、過度に有害な副作用（毒性、炎症、及びアレルギー反応など）を伴わずにヒト及び／または動物への使用に好適なものである。

【0038】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、治療されている疾患または病態の症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少及び／または緩和及び／または改善、疾患進行の遅延、または生物系の任意の他の所望の変化が含まれる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要とされる、本明細書に開示される化合物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。

【0039】

「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書において開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを、そのような投与を必要とする哺乳動物対象、特にヒト対象に行うことを包含し、（ｉ）がんなどの疾患の臨床症状の発生を抑止すること、（ｉｉ）がんなどの疾患の臨床症状の退行をもたらすこと、及び／または（ｉｉｉ）がんなどの疾患のさらなる症状の発症を防ぐための予防的治療を含む。

【0040】

「対象」という用語は、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となる哺乳動物を指す。

【0041】

「哺乳動物」という用語は、その標準的な意味を持つことが意図され、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ヒツジ、及び雌ウシを包含する。本明細書において記載される方法は、ヒトの治療及び獣医学的適用の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

【0042】

「誘導体」という用語は、「アナログ」という用語と区別なく使用され得る。化合物１の１、２、３、４、または５つの原子が別の原子または官能基（例えば、アミノ、ハロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル）によって置き換えられて本開示の化合物を形成する場合、化合物１は、誘導体またはアナログであり得る。

【0043】

「溶媒和物」という用語は、化合物の活性及び／または特性のうちの１つ以上を保持しており、かつ望ましくないものではない溶媒和物が挙げられるがこれらに限定されない。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの組み合わせと組み合わせた化合物が挙げられるがこれらに限定されない。

【0044】

「薬学的に許容される塩」という用語は、好適なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、好適なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９． Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は、典型的に、非イオン種よりも溶解性が高く、胃液及び腸液中で速やかに溶解するので、固体剤形に有用である。さらに、溶解度は多くの場合ｐＨの関数であるため、消化管の一部または別の部分における選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出及び持続放出の挙動の一態様として操作することができる。また、塩形成分子は、中性形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0045】

「塩」という用語は、遊離の酸及び塩基の活性及び特性のうちの１つ以上を保持しており、かつ望ましくないものではない塩を含み得るがこれらに限定されない。塩の例示的な例としては、硫酸塩、二硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオアート、ヘキシン－１，６－ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。

【0046】

薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒を含有し、水、エタノール及び同等のものなどの薬学的に許容される溶媒による化合物の単離または精製のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書において記載される化合物の溶媒和物は、本明細書において記載されるプロセスの間に好都合に調製または形成される。加えて、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態そして溶媒和形態で任意選択で存在する。

【0047】

特に指定のない限り、本明細書において開示または例示される構造に立体中心がある場合は常に、その立体中心は、それぞれの場合においてＲまたはＳであり得る。

【0048】

個々の立体異性体は、所望により、立体選択的な合成及び／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物／塩を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分割は、本明細書において記載される化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて実施される。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成及び再結晶、もしくはクロマトグラフィー、もしくはこれらの任意の組み合わせによる分離によって実施される。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態において、立体異性体は、立体選択的な合成によって得られる。

【0049】

別の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、同位体（例えば、放射性同位体）または別の他の手段によって標識される。

【0050】

本明細書において記載される化合物は、同位体標識化合物を含み、これは、１つ以上の原子が天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているということを除き、本明細書において提示される様々な式及び構造に列挙されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌが挙げられる。一態様において、本明細書において記載される同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。一態様において、重水素などの同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要とされる投薬量の減少などから得られる特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物の１つ以上の水素原子が重水素で置き換えられる。

【0051】

「アミノ」という用語は、孤立電子対を有する塩基性窒素原子を含む官能基を指す。例えば、アミノは、遊離基

【化3】

を含み得、式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはアシルである。

【0052】

本明細書において使用される場合、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含む。単なる例として、「Ｃ_１－Ｃ_４」として指定される基は、当該部分に１～４の炭素原子があること、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有する基を示す。したがって、単なる例として、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、アルキル基に１～４の炭素原子があることを示し、すなわち、当該アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルのなかから選択される。

【0053】

「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分岐鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１～１０の炭素原子、すなわち、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルを有する。「１～１０」などの数値範囲は、本明細書において出現する場合は常に、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１～１０の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子などからなり、最大１０個の炭素原子を含むことを意味するが、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も本定義に包含される。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。あるいは、アルキルとしては、メチル、エチル、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イルなどが挙げられるがこれらに限定されない。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0054】

「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルなどの１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指し得る。

【0055】

「アルキルスルホン」は、基Ｒ－Ｓ（Ｏ）_２－を指し、式中、Ｒは、アルキルは、本明細書において定義される通りである。

【0056】

「アルキルスルホキシド」は、基Ｒ－Ｓ（Ｏ）－を指し、式中、Ｒは、本明細書において定義される通りのアルキルである。

【0057】

「アルキルチオ」は、基Ｒ－Ｓ－を指し、式中、Ｒは、本明細書において定義される通りのアルキルである。

【0058】

いくつかの実施形態において、アルキルが不飽和である場合、アルキルは、アルケニルまたはアルキニルである。

【0059】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２を有し、式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、及び－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２が挙げられる。あるいは、アルケニルとしては、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0060】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態において、アルキニル基は、式－Ｃ≡Ｃ－Ｒを有し、式中、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。あるいは、アルキニルとしては、エチニル、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0061】

「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ－基を指し、式中、アルキルは、本明細書において定義される通りである。

【0062】

「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキルを指す。一態様において、フルオロアルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどから選択される。

【0063】

「フルオロアルコキシ」基は、（フルオロアルキル）Ｏ－基を指し、式中、フルオロアルキルは、本明細書において定義される通りである。

【0064】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0065】

「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄（－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－）、リン（－ＰＨ－、－Ｐ（Ｏ）_２－）、またはこれらの組み合わせ（例えば、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）_２－）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合している。一態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、

【0066】

本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。あるいくつかの実施形態において、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールである。

【0067】

「アリールオキシ」は、基Ａｒ－Ｏ－を指し、式中、Ａｒは、本明細書において定義される通りのアリールである。

【0068】

「アリールスルホン」は、基Ａｒ－Ｓ（Ｏ）_２－を指し、式中、Ａｒは、本明細書において定義される通りのアリールである。

【0069】

「アリールスルホキシド」は、基Ｒ－Ｓ（Ｏ）－を指し、式中、Ａｒは、本明細書において定義される通りのアリールである。

【0070】

「アリールチオ」は、基Ａｒ－Ｓ－を指し、式中、Ａｒは、本明細書において定義される通りのアリールである。

【0071】

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、及びプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に０～４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に１～４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に０～４のＮ原子、０～１のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に１～４のＮ原子、０～１のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ_１－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ_１－Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ_６－Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0072】

「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0073】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキルを指す。

【0074】

「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式または多環式の脂肪族非芳香族基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式、二環式（スピロ環式、縮合または架橋）、または多環式である。シクロアルキル基は、３～１０の環原子を有する基を含む（すなわち、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル及びビシクロ［１．１．１］ペンチルのなかから選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。

【0075】

いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、部分不飽和である（シクロブタ－１－エン－１－イル、シクロブタ－１－エン－３－イル、シクロブタ－１，３－ジエン－１－イルなどが挙げられるがこれらに限定されない「シクロアルケニル」）。

【0076】

「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。ヘテロ脂環式という用語は、全ての炭水化物（単糖、二糖、及びオリゴ糖が挙げられるがこれらに限定されない）の環形態も包含する。一態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０～２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０～２のＮ原子、０～２のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。

【0077】

「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’を指し得、式中、Ｒ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールである。

【0078】

「置換された」という用語は、１つ以上の水素原子がそれぞれ独立して同じまたは異なる置換基（複数可）で置き換えられた基を指し得る。典型的な置換基は、含むが、ある。

【0079】

「置換された」または「任意選択で置換された」という用語は、言及されている基が、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で任意選択で置換されることを意味する。いくつかの実施形態において、任意の置換基は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアシルから独立して選択される。いくつかの他の実施形態において、任意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、－ＳＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、任意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、及び－ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換される基は、前述の基のうちの１つまたは２つにより置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0080】

プロドラッグ
一態様において、式（Ａ）によって表される化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）：

【化4】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書において記載され、式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、及び置換または非置換のアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３は、置換または非置換のフェニル、及び置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ^３が置換される場合、Ｒ^３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、及び置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ^４は、置換または非置換のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は、１つ以上のＲ^１５で置換され、
Ｒ^１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換または非置換のフェニル）、－アルキル－（置換または非置換のヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２であり、
各Ｒ^１６は、水素及び置換または非置換のアルキルから独立して選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
あるいは、Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
Ｒ^８は、水素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ^９は、水素及びアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^１０は、水素及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、または－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0081】

いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２、３、４、５、または６である。

【0082】

いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、３である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、または６である。

【0083】

いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２、３、４、５、または６である。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルである。

【0085】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、１つ、２つ、または３つの－ＣＦ_３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、１つの－ＣＦ_３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

【化5】

である。

【0086】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0087】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びネオヘキシルからそれぞれ独立して選択される。

【0088】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルであり、Ｒ^３は３－（トリフルオロメチル）フェニルである。

【0089】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^６は水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はメチル、エチル、またはｎ－プロピルであり、Ｒ^６は水素、メチル、エチル、及びｎ－プロピルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はメチルまたはエチルであり、Ｒ^６は水素である。

【0091】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^７である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ^７である。

【0092】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、または－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１であり、Ｒ^１０は、水素及びメチルであり、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。

【0094】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはｎ－ペンチルである。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２であり、Ｒ^１２は、非置換のアルキル、非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｎ－ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は、水素である。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、非置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはｎ－ペンチルである。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－ＣＨ_２－（置換または非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－ＣＨ_２－（置換Ｃ_５－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【化6】

である。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、単環式Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、スピロ環式Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、アダマンチルである。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^５は、水素、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘキシル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、置換もしくは非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、または置換もしくは非置換のデカリニル、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^７であり、ここで、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはｎ－ペンチルである。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、ここで、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはｎ－ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ｓビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、またはビシクロ［４．３．０］ノナニルである。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７であり、ここで、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、またはｎ－ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ｓビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、またはビシクロ［４．３．０］ノナニルである。

【0105】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、式（ＩＩＩ）の以下の構造：

【化7】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びネオヘキシルからそれぞれ独立して選択される。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルであり、Ｒ^３は３－（トリフルオロメチル）フェニルである。

【0109】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物：

【化8】

またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素及び置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３は、置換及び非置換のフェニルから選択され、ここで、Ｒ^３が置換される場合、Ｒ^３は、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ^５は、水素またはＲ^７であり、
Ｒ^７は、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
各Ｒ^９は、水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択され、
各Ｒ^１０は、水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0110】

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0111】

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１及びＲ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びネオヘキシルからそれぞれ独立して選択される。

【0112】

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造：

【化9】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。そのような実施形態のいくつかにおいて、
Ｒ^５は、Ｒ^７であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルであり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0113】

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0114】

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造のうちの１つ：

【化10】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0115】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物であり、化合物は、以下の構造のうちの１つ：

【化11】

またはその薬学的に許容される塩を有する。

【0116】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造の化合物：

【化12】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0117】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造の化合物：

【化13】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0118】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造の化合物：

【化14】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0119】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造の化合物：

【化15】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0120】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造の化合物：

【化16】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0121】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化17】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、または－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１であり、Ｒ^１０は、水素及びメチルであり、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。

【0124】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化18】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0125】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化19】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0126】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、式（Ｉ）の以下の構造：

【化20】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルであり、Ｒ^３は３－（トリフルオロメチル）フェニルである。

【0129】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化21】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ^５は、水素、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の単環式Ｃ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の二環式Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘキシル、置換もしくは非置換のシクロペンチル、置換もしくは非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、または置換もしくは非置換のデカリニル、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のチオモルホリニル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環式ヘテロアリール、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のフェニル）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－ＣＨ_２－（置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）、－ＣＨ（Ｒ^１０）Ｏ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、各Ｒ^１０は、水素及びメチルから独立して選択され、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。

【0132】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化22-1】

【化22-2】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0133】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、式（ＩＩ）の以下の構造：

【化23】

（式中、
Ｙは、－ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ^１５－、及び－Ｓ（Ｏ）_２－から選択され、
Ｚは、ＯまたはＳである）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0134】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0135】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルであり、Ｒ^３は３－（トリフルオロメチル）フェニルである。

【0136】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化24】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0137】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化25】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0138】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、式（ＩＩａ）の以下の構造：

【化26】

（式中、
Ｙは、－ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ^１５－、及び－Ｓ（Ｏ）_２－から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0139】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0140】

いくつかの実施形態において、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態において、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、及びヘテロシクロアルキルから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。さらに他の実施形態において、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、及びフルオロアルコキシから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0141】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルであり、Ｒ^３は３－（トリフルオロメチル）フェニルである。

【0142】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化27】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0143】

いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、表１に記載されるものを含む。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0144】

別の態様において、式（Ｂ）によって表される化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）：

【化28】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書において記載され、式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、及び置換または非置換のアルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３は、置換または非置換のフェニル、及び置換または非置換のヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ^３が置換される場合、Ｒ^３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、及び置換または非置換のＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ^４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである環を形成し、ここで、環が置換される場合、環は、１つ以上のＲ^１５で置換され、
Ｒ^１５は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換または非置換のフェニル）、－アルキル－（置換または非置換のヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２であり、
各Ｒ^１６は、水素及び置換または非置換のアルキルから独立して選択され、
Ｒ^５は、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７であり、
Ｒ^ａは、置換または非置換の二環式シクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロアリール、（環中に少なくとも１つのＯ原子を含有する置換または非置換のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアゼピニル、置換または非置換の５員ヘテロアリール、置換または非置換のピリジン－２－イル、置換または非置換のピリジン－４－イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルであり、
あるいは、Ｒ^４とＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
各Ｒ^９は、水素及びアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^１０は、水素及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、または－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0145】

いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２、３、４、５、または６である。

【0146】

いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、３である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、または６である。

【0147】

いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、２、３、４、５、または６である。

【0148】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、次の構造

【化29】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0149】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^６は、水素であり、Ｒ^５は、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７である。

【0150】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルである。

【0151】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、またはＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の基によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、１つ、２つ、または３つの－ＣＦ_３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、１つの－ＣＦ_３置換基で置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

【化30】

である。

【0152】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0153】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３は、置換または非置換のフェニルから選択される。

【0154】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びネオヘキシルからそれぞれ独立して選択される。

【0155】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルであり、Ｒ^２はｎ－プロピルであり、Ｒ^３は３－（トリフルオロメチル）フェニルである。いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化31】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0156】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、置換もしくは非置換のアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。

【0157】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化32】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0158】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１２は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１２は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルまたは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１２は、非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１２は、非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。

【0159】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化33】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0160】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７である。

【0161】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化34】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0162】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、縮合二環式シクロアルキル、架橋二環式シクロアルキル、またはスピロ二環式シクロアルキルである置換もしくは非置換の二環式シクロアルキルであるか、またはＲ^ａは、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクロアルキル、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである置換もしくは非置換の二環式ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^ａは、置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリールである。

【0163】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、置換もしくは非置換のビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［３．３．０］オクタニル、置換もしくは非置換のビシクロ［４．３．０］ノナニル、または置換もしくは非置換のデカリニルである。

【0164】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化35】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0165】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、環中に少なくとも１つのＯ原子を含有する置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアゼピニル、置換または非置換の５員ヘテロアリール、置換または非置換のピリジン－２－イル、置換または非置換のピリジン－４－イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロジオキサニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のアゼピニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイソオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のピリジン－２－イル、置換または非置換のピリジン－４－イル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、置換もしくは非置換のテトラヒドロジオキサニル、置換もしくは非置換のアゼチジニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピリジン－２－イル、置換もしくは非置換のピリジン－４－イル、または置換もしくは非置換のピリミジニルである。

【0166】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のジヒドロフラニル、置換もしくは非置換のオキサゾリジノニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のオキセタニル、置換もしくは非置換のオキセパニル、置換もしくは非置換のオキサゼピニル、または置換もしくは非置換のジオキサニルである、環中に少なくとも１つのＯ原子を含有する置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。

【0167】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである、置換または非置換の５員ヘテロアリールである。

【0168】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化36】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0169】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、エチルであり、Ｒ^２は、ｎ－プロピルであり、Ｒ^３は、３－（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ^５は、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７である。

【0170】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造のうちの１つ：

【化37】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0171】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、エチルであり、Ｒ^２は、ｎ－プロピルであり、Ｒ^３は、３－（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ^５は、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換または非置換のフェニル）、－アルキル－（置換または非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換または非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換または非置換のヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－ＣＨ_２－（置換または非置換のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、－ＣＨ_２－（置換Ｃ_５－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、

【化38】

である。

【0172】

いくつかの実施形態において、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態において、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、及びヘテロシクロアルキルから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。さらに他の実施形態において、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、及びフルオロアルコキシから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0173】

いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、以下の構造：

【化39】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0174】

いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物（例えば、化合物１のプロドラッグ）は、表２に示されるものを含む。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、２０１９年９月１２日に公開されたＷＯ２０１９／１７３３８０に記載の手順に従って調製することができ、その手順は、その全体が参照することによって本明細書に援用される。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【0175】

一態様において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造のうちのいずれか１つ：

【化40-1】

【化40-2】

【化40-3】

【化40-4】

【化40-5】

【化40-6】

またはその任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。

【0176】

いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、以下の構造

【化41】

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ_２、ＣＨＲ’、またはＣＲ’Ｒ’’であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ’’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^７、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^７は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、－アルキル－（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ（Ｒ^１０）_２Ｏ）_ｍ－Ｒ^１１、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－Ｒ^１１、または－（Ｃ（Ｒ^１０）_２）_ｐ－ＯＲ^１１であり、
Ｒ^８は、水素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ^９は、水素及びアルキルから独立して選択され、
各Ｒ^１０は、水素及びアルキルから独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^１２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^８）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ^１２、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２であり、
Ｒ^１２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－アルキル－（置換もしくは非置換のフェニル）、または－アルキル－（置換もしくは非置換のヘテロアリール）であり、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ここで、置換とは、言及されている基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。

【0177】

これらのＡ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグは、７位のキサンチンを置換することによって、化合物１のプロドラッグと同様に設計及び合成することができる。

【0178】

本明細書において記載される併用療法で使用するためのさらなる化合物としては、ＷＯ２０１９／１３５２５９に記載の化合物のいずれか１つが挙げられる。そのような化合物としては、５－プロピル－２－［１－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ１）、２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ２）、５－メチル－２－［１－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ３）、５－プロピル－２－［１－［２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ４）、２－［１－［２－（３－フルオロフェニル）エチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ５）、２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ６）、２－［１－（１，１－ジメチルプロピル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ａ７）、Ｎ－イソプロピル－３－［３－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパ－１－イニル］ベンズアミド（Ｂ１）、３－［３－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパ－１－イニル］安息香酸エチル（Ｂ２）、５－プロピル－２－［１－［３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ－２－イニル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ３）、４－メチル－３－［３－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパ－１－イニル］安息香酸エチル（Ｂ６）、３－［［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾニトリル（Ｂ７）、２－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ８）、２－（１－ブチルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ９）、２－（１－エチルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１０）、２－［１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１１）、２－［１－（２－ジメチルアミノエチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１２）、５－プロピル－２－（１－プロピルピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１３）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセトアミド（Ｂ１４）、２－［１－（２－モルホリノエチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１５）、２－［１－（シクロブチルメチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１６）、２－（１－イソブチルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１７）、２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１８）、２－［１－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ１９）、５－プロピル－２－（１－ｓｅｃ－ブチルピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ２０）、５－プロピル－２－［１－（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｂ２１）、２－［１－［［５－オキソ－１－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］ピロリジン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｃ１）、２－［１－［［５－オキソ－１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピロリジン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｃ２）、２－［１－［［５－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｃ３）、２－［１－［２－（１－ピペリジル）エチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｄ１）、２－［１－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｅ１）、２－［１－［［３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｆ１）、３－［［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］安息香酸（Ｇ１）、２－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］酢酸（Ｈ１）、２－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｉ１）、２－［１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｊ１）、２－（３，４－ジメトキシフェニル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ１）、５－プロピル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ２）、２－［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ３）、２－［１－［（３－メトキシフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ４）、２－［４－［２－（１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ５）、２－（５－メトキシ－２－ピリジル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ６）、２－（４－エトキシフェニル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｋ７）、Ｎ－イソプロピル－２－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセトアミド（Ｌ１）、Ｎ－（オキセタン－３－イル）－２－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセトアミド（Ｌ２）、４－プロピル－２－［１－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－１Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－５－オン（ＩＩ）、２－［１－（２－フリルメチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＩＩＩ）、５－プロピル－２－［１－（２－チエニルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＩＶ）、２－［１－（オキサゾール－２－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｖ）、２－［１－（イソオキサゾール－５－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＶＩ）、２－［１－［（５－メチル－２－チエニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＶＩＩ）、２－［１－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＶＩＩＩ）、５－プロピル－２－［１－（４－ピリジルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＩＸ）、５－プロピル－２－［１－（３－ピリジルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（Ｘ）、５－プロピル－２－［１－（２－ピリジルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＩ）、５－プロピル－２－［１－（ピリミジン－５－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＩＩ）、５－プロピル－２－［１－（ピリダジン－４－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＩＩＩ）、２－［１－［（１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＩＶ）、２－［１－［（２－メチル－１－オキソ－イソインドリン－５－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＶ）、２－［１－［（１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－６－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＶＩ）、２－［１－［（２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－イル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＶＩＩ）、５－プロピル－２－［１－（キノキサリン－６－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＶＩＩＩ）、２－［１－（２－ナフチルメチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＩＸ）、２－［１－［［３－（アゼチジン－３－イル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸ）、２－［１－［［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＩ）、２－［１－［［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＩＩ）、５－プロピル－２－［１－［３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－イニル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＩＩＩ）、２－［１－［３－（３－フルオロフェニル）プロパ－２－イニル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＩＶ）、２－［１－［３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－イニル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＶ）、５－プロピル－２－［１－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－イニル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＶＩ）、２－［１－［［１－（３－フルオロフェニル）－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＶＩＩ）、２－［１－［［１－（ｍ－トリル）－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］ピラゾール
－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＶＩＩＩ）、２－［１－［（３－クロロ－５－フルオロ－フェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＩＸ）、２－［［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾニトリル（ＸＸＸ）、２－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＩ）、４－［［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾニトリル（ＸＸＸＩＩ）、２－［１－［［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＩＩＩ）、２－［１－［１－（３－フルオロフェニル）エチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＩＶ）、２－［１－［（４－イソプロピルフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＶ）、５－プロピル－２－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＶＩ）、２－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＶＩＩ）、５－プロピル－２－（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＶＩＩＩ）、２－（１－シクロペンチルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＸＸＩＸ）、７－メチル－５－プロピル－２－［１－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬ）、８－メチル－５－プロピル－２－［１－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬＩ）、７－メチル－５－プロピル－２－（１－プロピルピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬＩＩ）、２－（１－エチルピラゾール－４－イル）－７－メチル－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬＩＩＩ）、７－メチル－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬＩＶ）、５－プロピル－２－（１－プロピルピラゾール－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬＶ）、５－プロピル－７－（トリフルオロメチル）－２－［１－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール－４－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＸＬＶＩ）、２－［１－（ｍ－トリルメチル）ピラゾール－４－イル］－４－プロピル－１Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－５－オン（ＸＬＶＩＩ）、２－［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピラゾール－４－イル］－４－プロピル－１Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－５－オン（ＸＬＶＩＩＩ）、３－［［４－（５－オキソ－４－プロピル－１Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾニトリル（ＸＬＩＸ）、３－［［４－（４－エチル－５－オキソ－１Ｈ－イミダゾ［２，１－ｆ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メチル］ベンゾニトリル（Ｌ）、３－［１－メチル－１－［４－（４－オキソ－５－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エチル］ベンゾニトリル（ＬＩ）、５－プロピル－２－［３－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］イソオキサゾール－５－イル］－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］プリン－４－オン（ＬＩＩ）が挙げられる。

【0179】

医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を容易にする、１つまたは複数の薬学的に許容される非活性成分を使用して、従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書において記載される医薬組成物の要約は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）中で見出され、かかる開示は参照することによって本明細書に援用される。

【0180】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、医薬組成物中、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と併用して投与される。本明細書において記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。

【0181】

本明細書において記載される化合物を組み込んだ医薬組成物は、薬学的に許容される任意の物理的形態を取ることができる。経口投与用の医薬組成物が特に好ましい。例えば、そのような医薬組成物としては、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない。

【0182】

薬学で使用される製剤化の既知の方法に従って、医薬組成物を調製することができる。錠剤、チュアブル剤、カプセル剤、及び液剤が挙げられるがこれらに限定されない通常のタイプの組成物の全てが企図される。

【0183】

カプセル剤は、本明細書において記載される化合物を好適な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル剤に充填することによって、調製することができる。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって調製することができる。これらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、ならびに本明細書において記載される化合物を活性な治療剤として組み込んでいる。錠剤製剤中の滑沢剤は、ダイにおける錠剤と杵とのスティッキングを防ぐのに役立ち得る。錠剤崩壊剤は、濡れると膨潤して錠剤を崩壊し、化合物を放出する物質である。腸溶性製剤は、多くの場合、胃の強酸性成分から有効成分を保護し、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせるために使用される。そのような製剤は、酸性環境において不溶性であり、塩基性環境において可溶性である高分子膜で固形剤形をコーティングすることによって作製される。錠剤は、多くの場合、風味及びシーラントとしての糖でコーティングされる。

【0184】

治療の方法、投薬、及び治療レジメン
本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、がんの治療に有用である。

【0185】

「がん」という用語は、本明細書において使用される場合、制御されない方法で分裂増殖し、いくつかの事例において、転移する（広がる）傾向のある細胞の異常増殖を指す。がんのタイプとしては、転移有りまたは無しの疾患の任意のステージでの、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、肝臓、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）のもの等）、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または血液腫瘍（白血病及びリンパ腫等）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0186】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物により治療される哺乳動物は、がんもしくは腫瘍であるかまたはそれらに付随する、疾患または障害を有する。したがって、いくつかの実施形態において、哺乳動物は、腫瘍のある患者であるヒトである。かかる疾患及び障害及びがんとしては、癌腫、肉腫、良性腫瘍、原発性腫瘍、転移性腫瘍、固形腫瘍、非固形腫瘍、血液腫瘍、白血病及びリンパ腫、ならびに原発性で転移性の腫瘍が挙げられる。

【0187】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されるＡ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、化合物１または化合物１のプロドラッグ（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、及び／または（Ｂ）のプロドラッグ）は、がん（例えば、本明細書において記載される癌腫、肉腫、良性腫瘍、原発性腫瘍、腫瘍転移、固形腫瘍、非固形腫瘍、血液腫瘍、白血病及びリンパ腫、過剰増殖障害、及び／または原発性及び／または転移性腫瘍）の治療における単剤療法として使用される。

【0188】

本明細書において提供されるのは、哺乳動物のがんを治療するための方法であって、化合物１のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含み、化合物１は、以下の構造：

【化42】

を有し、
がんが、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、尿路上皮癌、精巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、ならびに皮膚癌から選択される、方法である。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態において、化合物１のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本明細書において記載される構造を有する。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、リンパ腫、肉腫、前立腺癌、または乳癌である。

【0189】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されるＡ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、固形腫瘍の治療において、単独でまたは他の薬剤と併用される。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を含まない組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプについて命名される。固形腫瘍の例は、癌腫、肉腫、及びリンパ腫である。

【0190】

癌腫としては、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、気管支原性癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌及び非小細胞癌が挙げられる）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、及び鼻咽頭癌が挙げられるがこれらに限定されない。

【0191】

肉腫としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、及び他の軟部組織肉腫が挙げられるがこれらに限定されない。

【0192】

白血病としては、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多能性造血幹細胞の新生物形成性障害）；ｂ）急性骨髄性白血病；ｃ）慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ、前リンパ球白血病、及び有毛細胞性白血病が挙げられる）；及びｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする）が挙げられるがこれらに限定されない。リンパ腫としては、Ｂ細胞リンパ腫（例えばバーキットリンパ腫）；ホジキンリンパ腫；及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0193】

良性腫瘍としては、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫が挙げられる。

【0194】

原発性で転移性の腫瘍としては、例えば、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵臓癌；前立腺癌；卵巣癌；肝臓癌及び胆管癌；食道癌；膀胱癌；子宮癌；神経膠腫、膠芽腫、髄芽細胞腫、及び他の脳腫瘍；腎臓癌；頭頸部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；消化管カルチノイド、乳腺カルチノイド、及び他の器官のカルチノイドが挙げられる。

【0195】

一態様において、本明細書において記載されるＡ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、がんに関連する免疫抑制及び細胞増殖を減少、改善または阻害する。

【0196】

本明細書において提供されるのは、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の活性に関連するまたはその調節から利益を得るであろう１つ以上の疾患または障害の治療に有用であるＡ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストである。

【0197】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されるのは、疾患または障害を治療するための方法であり、当該疾患または障害は、がん、または過剰増殖障害である。

【0198】

一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の活性の阻害または低減から利益を得るであろう哺乳動物の疾患または病態の治療のための医薬品の調製において使用される。かかる治療を必要とする哺乳動物において、本明細書において記載される疾患または病態のいずれかを治療するための方法は、少なくとも１つの本明細書において記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を治療有効量で当該哺乳動物へ投与することを含む。

【0199】

ある特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／または治療的な処置のために投与される。ある特定の治療適用において、組成物は、疾患または病態の症状のうちの少なくとも１つを治癒させるか少なくとも部分的に停止するのに十分な量で既に疾患または病態を患う哺乳動物へ投与される。この使用のために有効な量は、疾患または病態の重症度及び経過、以前の治療法、哺乳動物の健康状況、体重及び薬物への応答、ならびに医療従事者の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増臨床試験及び／または用量範囲探索臨床試験が挙げられるがこれらに限定されない方法によって任意選択で決定される。

【0200】

予防適用において、本明細書において記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは病態へ感受性があるか、またはそうでなければそれらのリスクがある哺乳動物へ投与される。かかる量は、「予防有効量または予防有効用量」と定義される。この使用において、正確な量は、哺乳動物の健康状態、体重、及び同種のものにも依存する。哺乳動物において使用される場合に、この使用のための有効量は、疾患、障害、または病態の重症度及び経過、以前の治療法、哺乳動物の健康状況、及び薬物への応答、ならびに医療従事者の判断に依存するだろう。一態様において、予防処置は、疾患または病態の症状の再発を予防するために、哺乳動物（治療されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在のところ小康状態である）へ、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを包含する。

【0201】

哺乳動物の病態が改善しない特定の実施形態において、医療従事者の裁量により、化合物の投与は、哺乳動物の疾患もしくは病態の症状を軽快するか、またはそうでなければ制御もしくは限定するために、常習的に、すなわち延長された期間で（哺乳動物の生活の継続期間全体を通すことを包含する）投与される。

【0202】

哺乳動物の状態が改善する特定の実施形態において、投与されている薬物の用量は、一時的に低減されるか、またはある特定の時間の長さで一時的に停止される（すなわち「休薬期間」）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは、２日～１年の間（単なる例としてではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日超が挙げられる）である。休薬期間の間の用量低減は、単なる例としてではあるが、１０％～１００％（単なる例としてではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％が挙げられる）までである。

【0203】

一旦患者の病態の改善が起こったならば、必要に応じて維持用量が投与される。その後、特定の実施形態において、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで減らしてもよい。しかしながらある特定の実施形態において、哺乳動物は、疾患症状の再発に際して長期間の間欠治療を要求する。

【0204】

かかる量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主の特性（例えば体重、性別）等の因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、その症例を取り巻く特定の状況（例えば投与されている具体的な薬剤、投与経路、治療されている病態、及び治療されている対象または宿主が挙げられる）に従って決定される。

【0205】

しかしながら一般に、成人ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲中である。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約７５０ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約５００ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約２５０ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約２００ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約５０ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約２５ｍｇである。一実施形態において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０ｍｇである。これらの実施形態のいくつかにおいて、用量は、化合物１のｍｇに関する。これらの実施形態のいくつかにおいて、用量は、本明細書において記載される化合物１のプロドラッグのｍｇに関する。一実施形態において、所望の用量は、単回用量で、または同時にもしくは適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で簡便に提供され得る。

【0206】

一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適切な１日の投薬量は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適切な１日の投薬量は、約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適切な１日の投薬量は、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ体重である。一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適切な１日の投薬量は、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適切な１日の投薬量は、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重である。これらの実施形態のいくつかにおいて、用量は、化合物１のｍｇ／ｋｇ体重に関する。これらの実施形態のいくつかにおいて、用量は、本明細書において記載される化合物１のプロドラッグの投与後に得られる化合物１のｍｇ／ｋｇに関する。いくつかの実施形態において、１日の投薬量または剤形中の活性物質の量は、個々の治療レジームに関する多数の変数に基づいて、本明細書において表示される範囲よりも低いかまたは高い。種々の実施形態において、１日の投薬量及び単位用量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または病態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患または病態の重症度、及び医師の判断が挙げられるがこれらに限定されない多数の変数に応じて変更される。

【0207】

かかる治療法レジメンの毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、ＬＤ_５０及びＥＤ_５０の決定が挙げられるがこれらに限定されない。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比として表現される。ある特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、哺乳動物（ヒトを包含する）における使用のための治療有効性のある１日の投薬量範囲及び／または治療有効性のある単位投薬量を処方することに使用される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物の１日の投薬量は、最少の毒性でＥＤ_５０を含む血中循環濃度の範囲内に収まる。ある特定の実施形態において、１日の投薬量範囲及び／または単位投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動する。

【0208】

前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、（ａ）哺乳動物へ全身的に投与される；及び／または（ｂ）哺乳動物へ経口投与される；及び／または（ｃ）哺乳動物へ静脈内投与される；及び／または（ｄ）哺乳動物へ注射によって投与される；及び／または（ｅ）哺乳動物へ局所的に投与される；及び／または（ｆ）哺乳動物へ非全身的にもしくは局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0209】

前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態であって、（ｉ）化合物が、１日１回投与されること；または（ｉｉ）化合物が、１日のスパンにわたって複数回哺乳動物へ投与されることを含むさらなる実施形態がある。

【0210】

前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態であって、（ｉ）化合物が、単回用量で継続的または断続的に投与されること；（ｉｉ）複数の投与の間の時間が６時間ごとであること；（ｉｉｉ）化合物が、８時間ごとに哺乳動物へ投与されること；（ｉｖ）化合物が、１２時間ごとに哺乳動物へ投与されること；（ｖ）化合物が、２４時間ごとに哺乳動物へ投与されることを含むさらなる実施形態がある。さらなる実施形態または代替の実施形態において、方法は休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に停止されるか、または投与されている化合物の用量は一時的に低減され；休薬期間の終了で、化合物の投薬は再開される。一実施形態において、休薬期間の長さは２日～１年で変動する。

【0211】

ある特定の実例において、本明細書において記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の他の治療剤と併用して投与することが適切である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の抗がん剤をさらに含む。

【0212】

一実施形態において、本明細書において記載される化合物のうちの１つの治療有効性はアジュバントの投与によって促進される（すなわち、アジュバントそれ自体は最少の治療利益を有するが、別の治療剤と併用することで、患者への全体的な治療利益は促進される）。またはいくつかの実施形態において、患者が経験する利益は、本明細書において記載される化合物のうちの１つを、治療利益を同様に有する別の薬剤（それは治療レジメンも包含する）と共に投与することによって増加される。

【0213】

特定の一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与され、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び第２の治療剤は、治療されている疾患、障害、または病態の異なる態様を調節し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利益を提供する。

【0214】

いずれの事例においても、治療されている疾患、障害、または病態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単純に２つの治療剤の相加的なものであるか、または患者は相乗的な利益を経験する。

【0215】

ある特定の実施形態において、本明細書において開示される化合物が、１つまたは複数の追加の薬剤（追加の治療有効性のある薬物、アジュバント、または同種のもの等）と併用して投与される場合に、医薬組成物の製剤化で、及び／または治療レジメンで、本明細書において開示される化合物の異なる治療有効投薬量が利用されるだろう。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及び他の薬剤の治療有効投薬量は、活性物質自体について上で説明されたものに類似する手段によって任意選択で決定される。さらに、本明細書において記載される予防／治療の方法は、メトロノミック投薬（すなわち、毒性副作用を最小限にするためにより頻繁でより低い用量を提供する）の使用を網羅する。いくつかの実施形態において、併用治療レジメンは、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書において記載される第２の薬剤による治療の前、その間、またはその後に開始され、第２の薬剤による治療の間の任意の時間、または第２の薬剤による治療の終結後まで継続する、治療レジメンを網羅する。それは、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び併用で使用される第２の薬剤が、同時に、または異なる時間に、及び／または治療期間の間の間隔を減少もしくは増加させて投与される、治療も包含する。併用治療は、患者の臨床管理を支援するために、様々な時間で開始及び中止する周期的治療をさらに包含する。

【0216】

軽減が求められる疾患（複数可）を治療、予防、または軽快する投薬レジメンは、多様な因子（例えば対象が罹患する疾患または障害；対象の年齢、体重、性別、食事、及び医学的条件）に従って変更されることが理解される。したがって、いくつかの実例において、実際に用いられる投薬量レジメンは変動し、いくつかの実施形態において、本明細書において記載される投薬量レジメンから逸脱する。

【0217】

本明細書において記載される併用療法のために、共投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患または病態などに依存して変動する。追加の実施形態において、１つ以上の他の治療剤と共投与される場合、本明細書において提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または順次に投与される。

【0218】

併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書において記載される化合物のうちの１つである）は、任意の順序で、または場合によっては同時に投与される。投与が同時であるならば、複数の治療剤は、単なる例としてではあるが、単一の一体化形態または複数の形態で（例えば単一のピルまたは２つの分離したピルとして）提供される。

【0219】

本明細書において記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩、そして併用療法は、疾患または病態の出現の前、その間、またはその後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、一実施形態において、本明細書において記載される化合物は予防薬として使用され、疾患または病態の出現を予防するために病態または疾患を発症する傾向のある対象へ継続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の開始の間にまたはその後に可能な限り早く対象へ投与される。特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、疾患または病態の発症が検出または疑われた後に実行可能な限り早く、及び疾患の治療のために必要な時間の長さで投与される。いくつかの実施形態において、治療のために要求される長さは変動し、治療の長さは各々の対象の具体的な必要性に適するように調整される。例えば特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物、または当該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月～約５年間投与される。

【0220】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。

【0221】

化学療法は、抗がん剤の使用を含む。

【0222】

免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物（すなわち、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト）、またはその薬学的に許容される塩は、免疫チェックポイント阻害剤と併用して投与される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）薬剤／阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗プログラム細胞死タンパク質１リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）抗体が挙げられるがこれらに限定されない。

【0223】

本明細書において使用される場合、「ＰＤ－１」または「ＰＤ１」は、プログラム死１（ＰＤ－１）受容体を指す。他の名称としては、プログラム細胞死タンパク質１及びＣＤ２７９（分化抗原群２７９）が挙げられる。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドを有する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１を標的とすることで、腫瘍微小環境の免疫機能が回復する。

【0224】

本明細書において使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１」または「ＰＤＬ１」は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を指す。

【0225】

本明細書において使用される場合、「ＰＤ－Ｌ２」または「ＰＤＬ２」は、プログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）を指す。

【0226】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤＬ－１剤は、抗体、ペプチド、低分子または核酸である。

【0227】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物（すなわち、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト）、またはその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤と併用して投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0228】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物（すなわち、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト）、またはその薬学的に許容される塩と併用される抗ＰＤ－１剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ピジリズマブ、アベルマブ、ＴＳＲ－０４２、ＰＤＲ－００１、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＬＹ－３３０００５４、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭＧＡ０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＩＢＩ－３０８、カムレリズマブ（ＨＲ－３０１２１０）、ＢＣＤ－１００、ＪＳ－００１、ＣＸ－０７２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ－０６８０）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＣＳＩＯＯＩ、Ｓｙｍ－０２１、ＳＨＲ－１３１６、ＰＦ－０６８０１５９１、ＬＺＭ００９、ＫＮ－０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＦＡＺ－０５３、ＣＫ－３０１、ＡＫ１０４、またはＧＬＳ－０１０、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＳＴＩ－１１１０、ｍＤＸ－４００、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、またはＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）である。

【0229】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１剤は、抗ＰＤ－１抗体である。

【0230】

「抗ＰＤ－１抗体」は、プログラム死タンパク質１（ＰＤ１）に対する抗体を指す。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１のエピトープに結合し、ＰＤ－１のその推定リガンドのうちのいずれか１つまたは複数への結合を遮断する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ＰＤ－１タンパク質のエピトープに結合し、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２への結合を遮断する。

【0231】

例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ／ＭＤＸ－１１０６／ＢＭＳ－９３００／ＯＮＯ１１５２、完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体；ピジリズマブ（ＭＤＶ９３００／ＣＴ－０１１）、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体；ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５／ペンブロリズマブ／ランブロリズマブ）、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体；デュルバルマブ（ＭＥＤＩ－４７３６）及びアテゾリズマブが挙げられるがこれらに限定されない。

【0232】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）、ラブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、またはＢＧＢ－Ａ３１７である。

【0233】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、米国特許第７，０２９，６７４号、同第７，４８８，８０２号、同第７，５２１，０５１号、同第８，００８，４４９号、同第８，３５４，５０９号、同第８，６１７，５４６号、同第８，７０９，４１７号、またはＷＯ２０１４／１７９６６４に記載の抗体である。

【0234】

本明細書において使用される「抗体」という用語は、本明細書において開示される医療用途に適切であり得る全てのタイプの免疫グロブリンを含み、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ、またはその断片を含む。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、またはヒトを含む任意の起源の種であり得る。本開示において使用される抗体が結合するタンパク質またはエピトープ、例えば、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１への特異的結合を保持する抗体断片は、「抗体」という用語の範囲内に含まれる。抗体は、特に治療目的で使用される場合、キメラ抗体またはヒト化抗体であり得る。抗体及び抗体断片は、様々な方法を使用して取得または調製することができる。

【0235】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物（すなわち、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト）、またはその薬学的に許容される塩と併用される抗ＰＤ－１剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＧ－７４４６、ＧＸ－Ｐ２、デュルバルマブ、ＫＹ－１００３、ＫＤ－０３３、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ－０４２、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＣＸ－０７２、ＢＭＳ－９３６５５９、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ１１０５－０１、及びＢＭＳ－９８６１８９である。

【0236】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0237】

「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に対する抗体を指す。

【0238】

本明細書において記載される化合物（すなわち、Ａ_２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト）、またはその薬学的に許容される塩と併用される抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アベルマブ；ＢＭＳ－９３６５５９、完全ヒトＩｇＧ４抗体；アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ－７４４６）、ヒトモノクローナル抗体；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、及びＭＤＸ１１０５－０１が挙げられる。

【0239】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）及びアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）である。

【0240】

追加の例示的な抗体としては、米国特許第８，２１７，１４９号、同第８，３８３，７９６号、同第８，５５２，１５４号及び同第８，６１７，５４６号に記載の抗体が挙げられるがこれらに限定されない。

【0241】

ペプチド抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤としては、ＡＵＮＰ１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅによる２９－ｍｅｒペプチド）、ＣＡ－１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）、ＢＭＳ－９８６１８９（ＢＭＳによる大環状ペプチド）が挙げられる。

【0242】

低分子抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤としては、ＷＯ／２０２０／０８６５５６、ＷＯ／２０２０／０１４６４３、ＷＯ／２０１９／２０４６０９、ＷＯ／２０１９／１６０８８２、ＷＯ／２０１８／１９５３２１、ＷＯ２０１８０２６９７１、ＵＳ２０１８００４４３２９、ＵＳ２０１８００４４３０５、ＵＳ２０１８００４４３０４、ＵＳ２０１８００４４３０３、ＵＳ２０１８００４４３５０、ＵＳ２０１８００５７４５５、ＵＳ２０１８００５７４８６、ＵＳ２０１８００４５１４２、ＷＯ２０１８００４４９６３、ＷＯ２０１８０４４７８３、ＷＯ２０１８００９５０５、ＷＯ２０１８００４４３２９、ＷＯ２０１７０６６２２７、ＷＯ２０１７０８７７７７、ＵＳ２０１７０１４５０２５、ＷＯ２０１７０７９６６９、Ｗ０２０１７０７００８９、ＵＳ２０１７１０７２１６、ＷＯ２０１７２２２９７６、ＵＳ２０１７０２６２２５３、ＷＯ２０１７２０５４６４、ＵＳ２０１７０３２０８７５、ＷＯ２０１７１９２９６１、ＷＯ２０１７１１２７３０、ＵＳ２０１７０１７４６７９、ＷＯ２０１７１０６６３４、ＷＯ２０１７２０２７４４、ＷＯ２０１７２０２２７５、ＷＯ２０１７２０２２７３、ＷＯ２０１７２０２２７４、ＷＯ２０１７２０２２７６、ＷＯ２０１７１８０７６９、ＷＯ２０１７１１８７６２、Ｗ０２０１６０４１５１１、ＷＯ２０１６０３９７４９、ＷＯ２０１６１４２８３５、ＷＯ２０１６１４２８５２、ＷＯ２０１６１４２８８６、ＷＯ２０１６１４２８９４、及びＷＯ２０１６１４２８３３に記載のものが挙げられる。いくつかの実施形態において、低分子抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤は、ＧＳ－４２２４である。いくつかの実施形態において、ＧＳ－４２２４は、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤としては、抗Ｔ細胞免疫グロブリン及び抗免疫受容体チロシン抑制性モチーフ（ＩＴＩＭ）ドメイン（抗ＴＩＧＩＴ）剤、例えば、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６２０７が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤としては、抗リンパ球活性化遺伝子３（抗ＬＡＧ３）剤、例えば、レラトリマブ（ＢＭＳ）が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤としては、抗血管内皮細胞増殖因子（抗ＶＥＧＦ）剤、例えば、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が挙げられるがこれらに限定されない。

【実施例】

【0243】

以下の実施例は、例示の目的のためのみに提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定することを制限するものではない。

【0244】

実施例１－薬物動態特性
薬物動態試験をスプラーグドーリーラットで実施した。例示的な化合物を５ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で用いて、３匹のラット群に経管栄養によって経口投与した。各経口用量は、０．５％メチルセルロースの水中懸濁液として調製した。投与後０分、１５分、３０分、その後１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間に各ラットから血液サンプルを連続的に収集した。

【0245】

投与された化合物及び対応する代謝産物（化合物１）のラット血漿中濃度をＨＰＬＣタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によって決定した。ＩＳＴＤによるＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）中５０μＬの血漿ＰＰＴ。２００μＬの５ｎｇ／ｍＬテルフェナジン及びブスピロンをＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）に加え、よく混合した。５μＬのＭｅＯＨを全てのサンプルに加え、１分間ボルテックスし、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を水（０．１％ＦＡ含有）で３倍に希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。

【表3】

【0246】

化合物の定量は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードを使用した質量分析法によって実施し、例示的な化合物のそれぞれに固有の遷移及び化合物１については４４７．３４＞４０５．２０をモニターした。アッセイの定量下限値は、化合物１で１０ｎｇ／ｍＬであった。

【0247】

薬物動態分析
市販のプログラムであるＷｉｎＮｏｎＬｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン８．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ）を使用して、ノンコンパートメント薬物動態パラメーターを決定した。検出レベルを下回る血漿中濃度は、平均及び薬物動態パラメーターの算出において、ゼロと仮定した。

【0248】

経口投与について、ｔ１／２（時）、ｔｍａｘ（時）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣｌａｓｔ（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣＩｎｆ（ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ Ｅｘｔｒ（％）、ＭＲＴＩｎｆ（ｈｒ）、Ｃｍａｘ比（親／プロ）、ＡＵＣｌａｓｔ比（親／プロ）を決定した。

【0249】

表３は、式（Ａ）の代表的な化合物の化合物１の例示的なＡＵＣ_ｌａｓｔデータを記載している。

【表4】

【0250】

表４は、式（Ｂ）の代表的な化合物の化合物１の例示的なＡＵＣ_ｌａｓｔデータを記載している。

【表5】

【0251】

表５は、化合物１の例示的なＡＵＣ_ｌａｓｔデータを記載している。

【表6】

【0252】

実施例２－ＣＴ２６モデルにおける抗ＰＤ－１との併用
方法：８～９週齢のＢａｌｂ／Ｃ近交系雌マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。接種日（０日目）に、ＣＴ２６細胞を回収し、洗浄し、計数した。細胞を、最終ステップで５×１０^６細胞／ｍＬの濃度で、ＰＢＳ中の単一細胞溶液として再懸濁した。直ちに、０．１ｍＬのＰＢＳ中に再懸濁した５００，０００（５×１０^５）のＣＴ２６細胞を、２７Ｇ針を用いて、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの右脇腹に皮下注射した。触知可能である場合、腫瘍をノギスで測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）を縦×横×高さ×０．５２３６で算出した。腫瘍サイズがおよそ１００ｍｍ^３のマウスを４つの群のうちの１つに無作為に割り付けた（ｎ＝１０）。各群には、ビヒクル（ＢＩＤ）、Ａ２Ｂアンタゴニスト化合物１ ３ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、マウス抗ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）５ｍｇ／ｋｇ（Ｑ２Ｄ）、または化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）＋ＲＭＰ１－１４（５ｍｇ／ｋｇ）を１６日間腹腔内投与した。腫瘍サイズ及び体重を２～３日ごとに測定した。

【0253】

結果（図１参照）：化合物１及びＲＭＰ１－１４の単独治療では、最大ＣＴ２６腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）がそれぞれ４７．５％及び３３．３％となった。一方、化合物１とＲＭＰ１－１４の併用では、最大ＴＧＩが８７．４％であり、相乗効果をもたらした。化合物１及び抗ＰＤ－１治療は、マウスの体重に有意な影響を与えなかった。

【0254】

実施例３－Ｂ１６Ｆ１０モデルにおける抗ＰＤ－１との併用
方法：８～９週齢のＣ５７ＢＬ／６近交系雌マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。接種日（０日目）に、Ｂ１６Ｆ１０細胞を回収し、洗浄し、計数した。細胞を、最終ステップで５×１０^６細胞／ｍＬの濃度で、ＰＢＳ中の単一細胞溶液として再懸濁した。直ちに、０．１ｍＬのＰＢＳ中に再懸濁した５００，０００（５×１０^５）のＢ１６Ｆ１０細胞を、２７Ｇ針を用いて、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に皮下注射した。触知可能である場合、腫瘍をノギスで測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）を縦×横×高さ×０．５２３６で算出した。腫瘍サイズがおよそ１００ｍｍ^３のマウスを４つの群のうちの１つに無作為に割り付けた（ｎ＝１０）。各群には、ビヒクル（ＢＩＤ）、Ａ２Ｂアンタゴニスト化合物１ １ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、マウス抗ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）１０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ３Ｄ）、または化合物１（１ｍｇ／ｋｇ）＋ＲＭＰ１－１４（１０ｍｇ／ｋｇ）を７日間腹腔内投与した。腫瘍サイズ及び体重を２～３日ごとに測定した。

【0255】

結果（図２参照）：化合物１の単独治療では、最大Ｂ１６Ｆ１０腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）が４８．７％となった。対照的に、ＲＭＰ１－１４は、効果がなかった（最大ＴＧＩ４．６％）。一方、化合物１とＲＭＰ１－１４の併用では、最大ＴＧＩが９０．１％であり、相乗効果をもたらした。化合物１及び抗ＰＤ－１治療は、マウスの体重に影響を与えなかった。

【0256】

実施例１に示されるように、化合物１のプロドラッグは、動物において、化合物１のより高い曝露をもたらすことができる。これらのプロドラッグは、腫瘍モデルにおいても抗ＰＤ－１療法との相乗効果をもたらすことが期待される。

【0257】

実施例４－ＭＣ３８モデルにおける抗ＰＤ－１との併用の機序研究
方法：６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６近交系雌マウスをＳｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄから購入した。接種日（０日目）に、ＭＣ３８細胞を回収し、洗浄し、計数した。細胞を、最終ステップで１×１０^６細胞／ｍＬの濃度で、ＰＢＳ中の単一細胞溶液として再懸濁した。直ちに、０．１ｍＬのＰＢＳ中に再懸濁した５００，０００（１×１０^５）のＭＣ３８細胞を、２７Ｇ針を用いて、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に皮下注射した。触知可能である場合、腫瘍をノギスで測定し、腫瘍体積（ｍｍ^３）を縦×横×高さ×０．５２３６で算出した。腫瘍サイズがおよそ８０～１００ｍｍ^３のマウスを４つの群のうちの１つに無作為に割り付けた（ｎ＝８）。各群には、ビヒクル（ＢＩＤ）、Ａ２Ｂアンタゴニスト化合物１ ３ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、マウス抗ＰＤ－１（ＲＭＰ１－１４）１０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ３Ｄ）、または化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）＋ＲＭＰ１－１４（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。薬物治療の６日後に腫瘍組織を採取し、ＦＡＣＳ解析のために単一細胞懸濁液を作製し、腫瘍浸潤免疫細胞を検出した。

【0258】

結果（図３参照）：化合物１は、ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞ならびに樹状細胞（ＤＣ）の量をそれぞれ８４％、５８％及び３４％有意に増加させた。加えて、免疫抑制細胞である制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の量をそれぞれ２８％及び４１％有意に減少させた。ＲＭＰ１－１４は、ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞をそれぞれ１００％及び６３％有意に増加させた。対照的に、ＤＣは３４％減少し、免疫抑制細胞であるＴｒｅｇ及びＭＤＳＣが増加する傾向にあった。一方、化合物１とＲＭＰ１－１４の併用では、ＣＤ８^＋Ｔ細胞が１２３％増加し、ＤＣ、Ｔｒｅｇ及びＭＤＳＣに対するＲＭＰ１－１４の負の効果が正常化した。このデータは、化合物１が抗腫瘍免疫を促進することができ、化合物１と抗ＰＤ－１の併用がヒトにおける腫瘍増殖抑制率に相乗効果をもたらし得ることを示唆している。上記の表３は、化合物１の代表的なプロドラッグ、例えば、式（Ａ）の化合物の化合物１の例示的なＡＵＣ_ｌａｓｔデータを記載している。

【0259】

化合物１のプロドラッグを投与すると、ラット及びイヌにおいて、化合物１の全体的なバイオアベイラビリティが最大５倍の増加まで向上することがわかった。

【0260】

実施例５－化合物１のプロドラッグの臨床試験
この試験は、進行性固形腫瘍の患者における式（Ａ）の化合物の第Ｉ／ＩＩ相試験である。この試験では、進行性固形腫瘍の患者に提供される単剤療法として、化合物１のプロドラッグを評価する。この試験ではまた、進行性固形腫瘍の患者における、化合物１のプロドラッグと、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を対象とする免疫療法の併用を評価する。

【0261】

化合物１のプロドラッグは、連続２１日スケジュール（すなわち、サイクル間に休薬はない）で、変更を加えた空腹条件下、１日１回（ＱＤ）水のみで経口投与する。参加者は、投与２時間前及び投与後少なくとも１時間絶食する必要がある。化合物１のプロドラッグの開始用量は、２０ｍｇであり、患者は、最大１８サイクル（すなわち、１年）継続することができる。

【0262】

患者集団：ＤＮＡミスマッチ修復／マイクロサテライト不安定性／（ＭＭＲ／ＭＳＩ）欠損腫瘍、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の患者およそ９０名を、１日あたり２０ｍｇの用量から開始する単剤療法コホートに登録する。用量漸増試験を実施する。

【0263】

およそ９０名の患者を併用療法コホートに登録する。ＰＤＬ－１抗体療法は、化合物１のプロドラッグと併用して投与する。

【0264】

エンドポイント：ベイズ流連続再評価法（ＣＲＭ）を使用して、２０％の目標用量制限毒性（ＤＬＴ）率、確率区間（１５％、２５％）で忍容性があると判断される用量の特定。最大耐量／最大投与用量（ＭＴＤ／ＭＡＤ）は、定義されたＤＬＴの発生率に基づいて決定される。

【0265】

確認された完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）の全奏効率（ＯＲＲ）。転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の患者では、前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１及び前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベル変化を包含する）が使用される。ＲＥＣＩＳＴ１．１版に従って抗腫瘍応答を評価する。６ヶ月での無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び１２ヶ月での全生存期間（ＯＳ）を評価する。

【0266】

本開示の実施形態が本明細書において示され、記載されてきたが、かかる実施形態は単なる例として提供されているに過ぎないことは当業者にとって明白である。当業者であれば、本開示を逸脱することなく、多くの変形形態、変更、及び置換を思いつくであろう。本明細書において記載される本開示の実施形態の様々な代替が採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義するものであり、その特許請求の範囲内の方法及び構造ならびにその等価物が包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】