特表 2023-536999 Ｂ型肝炎患者のオリゴヌクレオチド処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-30

(54)【発明の名称】Ｂ型肝炎患者のオリゴヌクレオチド処置

(51)【国際特許分類】

   C07H 21/04 20060101AFI20230823BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20230823BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20230823BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20230823BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 31/7064 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 39/29 20060101ALI20230823BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230823BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20230823BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230823BHJP

   C07K 16/10 20060101ALN20230823BHJP

【ＦＩ】

C07H21/04 Z

C12N15/113 102Z

A61P31/20

A61K31/7125

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K47/54

A61K31/4985

A61K31/7064

A61K39/29

A61P37/04

A61K39/39

A61K47/02

A61K47/04

C12N15/13 ZNA

C07K16/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023507966

(86)(22)【出願日】2021-08-05

(85)【翻訳文提出日】2023-03-30

(86)【国際出願番号】 EP2021071824

(87)【国際公開番号】W WO2022029209

(87)【国際公開日】2022-02-10

(31)【優先権主張番号】63/061,384

(32)【優先日】2020-08-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(71)【出願人】

【識別番号】523039341

【氏名又は名称】ディサーナ・ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】オトスン，セーアン

(72)【発明者】

【氏名】ミュラー，ヘンリク

(72)【発明者】

【氏名】アクネック，ハーディーン

(72)【発明者】

【氏名】ファンブロー，ダグラス・エム

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ボブ・デイル

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C057CC02

4C057DD02

4C057MM01

4C076BB16

4C076CC07

4C076CC35

4C076CC41

4C076DD23Z

4C076DD26Z

4C076EE59

4C084AA19

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC751

4C085AA03

4C085AA13

4C085AA38

4C085BA90

4C085EE03

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス感染の処置における使用のためのオリゴヌクレオチドを提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法に使用するための、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
前記方法が、皮下経路を介して前記患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法に使用するための、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
前記方法が、皮下経路を介して前記患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

前記Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染が、慢性Ｂ型肝炎又は慢性ＨＢＶ感染である、請求項１又は２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項4】

前記初期用量が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１又は請求項３に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項5】

前記初期用量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇである、請求項２又は請求項３に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項6】

前記初期用量が、単回用量であるか、又は投与される唯一の用量である、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項7】

約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである量の前記オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１、３、４又は６のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項8】

前記１つ又は複数の後続用量が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇである、請求項７に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項9】

約６ｍｇ～約８００ｍｇである量の前記オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を前記患者に投与することをさらに含む、請求項２、３、５又は６のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項10】

前記１つ又は複数の後続用量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇである、請求項９に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項11】

前記用量が、少なくとも約４週間、互いに時間的に分離されている、請求項７～１０のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項12】

前記用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約４８週間、約２４週間、約３ヶ月又は約１２週間の期間にわたって投与される、請求項７～１１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項13】

前記用量の各々の間の期間が、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月又は約６ヶ月からなる群から独立して選択される、請求項７～１１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項14】

前記用量の各々の間の期間が、表１のレジメンのいずれか１つに示されるとおりである、請求項７～１３のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項15】

前記方法が、好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項16】

前記患者が抗ウイルス処置未経験であるか、又は前記患者が、好ましくは少なくとも約６ヶ月の期間、抗ウイルス療法で以前に処置されていない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項17】

前記抗ウイルス療法が、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）又はインターフェロン含有薬剤である、請求項１６に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項18】

前記患者が、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）抑制、免疫活性、肝硬変、免疫耐性、不活性キャリア、ＨＢｅＡｇ陽性、ＨＢｅＡｇ陰性、又はＨＢＶデルタ共感染である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項19】

前記オリゴヌクレオチドが単剤療法として投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項20】

前記方法が、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項21】

前記追加の治療剤が抗ウイルス剤である、請求項２０に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項22】

前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数である、請求項２１に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項23】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
式ＧＮ２－Ｃ６ｏｃｏａｏＣＣｔａｔｔｔａａｃａｔｃＡＧＡＣ（化合物Ｉ）
（式中、Ｃ６は６個の炭素を有するアミノアルキル基を表し、大文字はβ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字はＤＮＡヌクレオシドを表し、すべてのＬＮＡ Ｃは５－メチルシトシンであり、下付き文字ｏはホスホジエステルヌクレオシド結合を表し、特に指示しない限り、すべてのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ＧＮ２が、以下の三価ＧａｌＮＡｃクラスター：

【化1】

を表し、さらに、前記三価ＧａｌＮＡｃクラスターの波線は、前記Ｃ６アミノアルキル基への前記三価ＧａｌＮＡｃクラスターのコンジュゲート部位を示す）又はその薬学的に許容され得る塩を有する、請求項２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項24】

前記ＣｐＡＭが、化合物ＩＩ：

【化2】

又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである、請求項２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項25】

前記ＴＬＲ７アゴニストが、化合物ＩＩＩ：

【化3】

又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである、請求項２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項26】

前記抗ウイルス剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容され得る塩；化合物ＩＩ又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；及び、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーのうちの１つ又は複数、例えば３つすべてである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項27】

前記ＨＢＶ抗体療法が、Ｂ型肝炎表面抗原に結合する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）である、請求項２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項28】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項２７に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項29】

前記抗体が、
（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項２８に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項30】

前記抗体が、配列番号１９のＶＨ配列及び配列番号１８のＶＬ配列を含む、請求項２８又は請求項２９に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項31】

前記抗体が、配列番号２１又は７６の重鎖と、配列番号２０の軽鎖とを含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項32】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項２７に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項33】

前記抗体が、
（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項３２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項34】

前記抗体が、配列番号３７のＶＨ配列及び配列番号３６のＶＬ配列を含む、請求項３２又は請求項３３に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項35】

前記抗体が、配列番号３９又は７７の重鎖と、配列番号３８の軽鎖とを含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項36】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項２７に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項37】

前記抗体が、
（ａ）配列番号５５のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号５４のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項３６に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項38】

前記抗体が、配列番号５５のＶＨ配列及び配列番号５４のＶＬ配列を含む、請求項３６又は請求項３７に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項39】

前記抗体が、配列番号５７又は７８の重鎖と、配列番号５６の軽鎖とを含む、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項40】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項２７に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項41】

前記抗体が、
（ａ）配列番号７３のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号７２のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項４０に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項42】

前記抗体が、配列番号７３のＶＨ配列及び配列番号７２のＶＬ配列を含む、請求項４０又は請求項４１に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項43】

前記抗体が、配列番号７５又は７９の重鎖と、配列番号７４の軽鎖とを含む、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項44】

前記抗体が、
ｉ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；
ｉｉ）Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ及びＹ４３６Ｔ；
ｉｉｉ）Ｎ４３４Ａ；並びに
ｉｖ）Ｔ３０７Ｈ及びＮ４３４Ｈ
からなる群から選択される置換によって修飾された、請求項３１、３５、３９又は４３のいずれかに示される軽鎖及び請求項３１、３５、３９又は４３のいずれかに示される重鎖を含む、請求項３１、３５、３９又は４３のいずれかに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項45】

前記オリゴヌクレオチド及び前記追加の治療剤が、同時に投与されるか又は逐次投与される、請求項２０～４４のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項46】

前記追加の治療剤が治療ワクチンであり、さらに、前記オリゴヌクレオチド及び前記治療ワクチンが逐次投与され、好ましくは、前記治療ワクチンの１～３の間の用量が前記オリゴヌクレオチドの投与後に投与される、請求項４５に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項47】

前記方法が、単剤療法導入段階を含み、前記オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量が、任意の追加の治療剤の第１の用量の前に投与される、請求項２０～４６のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項48】

前記患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、前記患者が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与され、続いて、それぞれ約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの３回の後続用量を投与され、前記用量が、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、請求項１、３、４、７、８又は１１～４７のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項49】

前記患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、前記方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量の前記オリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、請求項１、３、４、６又は１６～１９のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項50】

前記患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、前記方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量の前記オリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、請求項１、３、４、６又は１６～１９のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項51】

前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間の１つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；前記－ＧＡＡＡ－配列が、構造：

【化4】

を含み、及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間の５つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドは、以下の構造：

【化5】

を有している、請求項１～５０のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項52】

前記オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容され得る塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩の形態である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項53】

前記オリゴヌクレオチドの前記薬学的に許容され得る塩が、図２Ａ又は図２Ｂに示されるとおりである、請求項５２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。

【請求項54】

請求項１～５３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩と、請求項１～５３のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントとを含む、医薬組成物。

【請求項55】

前記薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントが、リン酸緩衝生理食塩水である、請求項５４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項56】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、前記方法が、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含み
前記方法が、皮下経路を介して前記患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、方法。

【請求項57】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、前記方法が、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することを含み
前記方法が、皮下経路を介して前記患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、方法。

【請求項58】

前記Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染が、慢性Ｂ型肝炎又は慢性ＨＢＶ感染である、請求項５６又は５７に記載の方法。

【請求項59】

前記初期用量が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇである、請求項３９５６に記載の方法。

【請求項60】

前記初期用量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇである、請求項５７に記載の方法。

【請求項61】

前記初期用量が、単回用量であるか、又は投与される唯一の用量である、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項62】

約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである量の前記オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を前記患者に投与することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項63】

前記１つ又は複数の後続用量が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇである、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

約６ｍｇ～約８００ｍｇである量の前記オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を前記患者に投与することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項65】

前記１つ又は複数の後続用量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記用量が、少なくとも約４週間、互いに時間的に分離されている、請求項６２又は請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約４８週間、約２４週間、約３ヶ月又は約１２週間の期間にわたって投与される、請求項６２又は請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

前記用量の各々の間の期間が、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月又は約６ヶ月からなる群から独立して選択される、請求項６２又は請求項６４に記載の方法。

【請求項69】

前記用量の各々の間の期間が、表１のレジメンのいずれか１つに示されるとおりである、請求項６２又は請求項６４に記載の方法。

【請求項70】

前記方法が、好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日を含む、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項71】

前記患者が抗ウイルス処置未経験であるか、又は前記患者が、好ましくは少なくとも約６ヶ月の期間、抗ウイルス療法で以前に処置されていない、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項72】

前記抗ウイルス療法が、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）又はインターフェロン含有薬剤である、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記患者が、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）抑制、免疫活性、肝硬変、免疫耐性、不活性キャリア、ＨＢｅＡｇ陽性、ＨＢｅＡｇ陰性、又はＨＢＶデルタ共感染である、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項74】

前記オリゴヌクレオチドが単剤療法として投与される、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項75】

前記方法が、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項76】

前記追加の治療剤が抗ウイルス剤である、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数である、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
式ＧＮ２－Ｃ６ｏｃｏａｏＣＣｔａｔｔｔａａｃａｔｃＡＧＡＣ（化合物Ｉ）
（式中、Ｃ６は６個の炭素を有するアミノアルキル基を表し、大文字はβ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字はＤＮＡヌクレオシドを表し、すべてのＬＮＡ Ｃは５－メチルシトシンであり、下付き文字ｏはホスホジエステルヌクレオシド結合を表し、特に指示しない限り、すべてのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ＧＮ２が、以下の三価ＧａｌＮＡｃクラスター：

【化6】

を表し、さらに、前記三価ＧａｌＮＡｃクラスターの波線は、前記Ｃ６アミノアルキル基への前記三価ＧａｌＮＡｃクラスターのコンジュゲート部位を示す）又はその薬学的に許容され得る塩を有する、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記ＣｐＡＭが、化合物ＩＩ：

【化7】

又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである、請求項７７に記載の方法。

【請求項80】

前記ＴＬＲ７アゴニストが、化合物ＩＩＩ：

【化8】

又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである、請求項７７に記載の方法。

【請求項81】

前記抗ウイルス剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容され得る塩；化合物ＩＩ又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；及び、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーのうちの１つ又は複数、例えば３つすべてである、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記ＨＢＶ抗体療法が、Ｂ型肝炎表面抗原に結合する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）である、請求項７７に記載の方法。

【請求項83】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記抗体が、
（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記抗体が、配列番号１９のＶＨ配列及び配列番号１８のＶＬ配列を含む、請求項８３又は請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記抗体が、配列番号２１又は７６の重鎖と、配列番号２０の軽鎖とを含む、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項88】

前記抗体が、
（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記抗体が、配列番号３７のＶＨ配列及び配列番号３６のＶＬ配列を含む、請求項８７又は請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記抗体が、配列番号３９又は７７の重鎖と、配列番号３８の軽鎖とを含む、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項92】

前記抗体が、
（ａ）配列番号５５のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号５４のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記抗体が、配列番号５５のＶＨ配列及び配列番号５４のＶＬ配列を含む、請求項９１又は請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記抗体が、配列番号５７又は７８の重鎖と、配列番号５６の軽鎖とを含む、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記抗ＨＢｓＡｇ抗体が、
（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；並びに
（ｄ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）
を含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項96】

前記抗体が、
（ａ）配列番号７３のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；
（ｂ）配列番号７２のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；並びに
（ｃ）（ａ）で定義されるＶＨ配列及び（ｂ）で定義されるＶＬ配列
からなる群から選択される配列を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記抗体が、配列番号７３のＶＨ配列及び配列番号７２のＶＬ配列を含む、請求項９５又は請求項９６の抗体に記載の方法。

【請求項98】

前記抗体が、配列番号７５又は７９の重鎖と、配列番号７４の軽鎖とを含む、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記抗体が、
ｉ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；
ｉｉ）Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ及びＹ４３６Ｔ；
ｉｉｉ）Ｎ４３４Ａ；並びに
ｉｖ）Ｔ３０７Ｈ及びＮ４３４Ｈ
からなる群から選択される置換によって修飾された、請求項８６、９０、９４又は９８のいずれかに示される軽鎖及び請求項８６、９０、９４又は９８のいずれかに示される重鎖を含む、請求項８６、９０、９４又は９８のいずれかに記載の方法。

【請求項100】

前記オリゴヌクレオチド及び前記追加の治療剤が、同時に投与されるか又は逐次投与される、請求項７５に記載の方法。

【請求項101】

前記追加の治療剤が治療ワクチンであり、さらに、前記オリゴヌクレオチド及び前記治療ワクチンが逐次投与され、好ましくは、前記治療ワクチンの１～３の間の用量が前記オリゴヌクレオチドの投与後に投与される、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記方法が、単剤療法導入段階を含み、前記オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量が、任意の追加の治療剤の第１の用量の前に投与される、請求項７５に記載の方法。

【請求項103】

前記患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、前記患者が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与され、続いて、それぞれ約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの３回の後続用量を投与され、前記用量が、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、請求項５６に記載の方法。

【請求項104】

前記患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、前記方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量の前記オリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、請求項６５に記載の方法。

【請求項105】

前記患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、前記方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量の前記オリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項106】

前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間の１つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；前記－ＧＡＡＡ－配列が、構造：

【化9】

を含み、及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間の５つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドは、以下の構造：

【化10】

を有している、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項107】

前記オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容され得る塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩の形態である、請求項５６又は請求項５７に記載の方法。

【請求項108】

前記オリゴヌクレオチドの前記薬学的に許容され得る塩が、図２ａ又は図２ｂに示されるとおりである、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、前記方法が、請求項５６に記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントとを含む医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記方法が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を、皮下経路を介して前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項110】

前記薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントが、リン酸緩衝生理食塩水である、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための医薬の製造における、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドの使用であって、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩であり、
皮下経路を介して前記患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項112】

ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための医薬の製造における、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドの使用であって、
前記センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
前記アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
前記アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩であり、
皮下経路を介して前記患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇの前記オリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の技術分野
本発明は、ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法におけるオリゴヌクレオチドの使用、特に、ＮＵＣ未経験患者のＢ型肝炎感染の処置に関連する使用に関する（ＮＵＣは、Ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを指す）。

【0002】

配列表の参照
本開示は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、２０２１年８月１日に作成されたＰ１２０７８６ＰＣＴ＿ＳＴ２５という名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、肝細胞に感染し、ＨＢＶ複製及び抗原産生の鋳型として作用する感染細胞内にｃｃｃＤＮＡ（ミニ染色体とも呼ばれる）を確立するＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、急性又は慢性肝炎、肝硬変及び／又は肝細胞癌腫を引き起こす可能性がある、向肝性の非細胞変性ウイルスである。世界保健機関によって、世界中で２０億人を超える人々が感染しており、年間約４００万人の急性症例があると推定されている。残念なことに、年間１００万人が死亡しており、慢性的なキャリアが３億５０００万人から４億人いる。キャリアのおおよそ２５％が慢性肝炎で死亡し、肝硬変への進行が年間２～５％の割合で起こり、肝代償不全の年間発生率は約３％である。その他の場合、肝硬変又は肝臓癌がかなりの数で発生するが、慢性キャリアのほぼ７５％がアジア人である。世界的な観点から、ＨＢＶは、タバコに次いで２番目に重要な発癌物質であり、全原発性肝臓癌の６０％～８０％を引き起こす。現時点では、ＨＢＶに感染したヒトを処置するための効果的な治療剤が必要とされている。この例では、有効な処置は、ＨＢＶ感染に罹患している人において、処置前のベースライン数と比較して、ウイルス抗原の９０％以上の減少が見られる、ウイルスに反応した宿主体内のセロコンバージョン事象を含み得る。このタイプのセロコンバージョンは、ウイルスの効果的な治癒又は管理をもたらし得る。

【0004】

慢性Ｂ型肝炎は、ＨＢＶによる急性感染後６ヶ月を超えて血清中にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）が持続することと定義される。現在、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＡＳＬＤ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ）によって推奨されている慢性ＨＢＶ感染の治療法には、インターフェロンアルファ及びペグ化インターフェロンアルファ－２ａである、それぞれエンテカビル及びテノホビルが含まれる（両方とも、Ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＮＵＣ）。慢性ＨＢＶ感染の進化における重要な事象は、年間約５～１０％の割合で自発的に起こるＨＢｅＡｇセロコンバージョンである。４８週間続き、重篤で不快な副作用をもたらすペグ化インターフェロンによる処置下では、治療中止後２４週間の実際のセロコンバージョン（ＨＢｅＡｇセロコンバージョン）事象は、わずか２７～３６％に及ぶ。ＨＢｓＡｇのセロコンバージョンはさらに低く、処置中止直後にわずか３％しか観察されず、５年後に１２％超に増加する。疾患を抑制するためのＮＵＣの使用などの現在のＨＢＶ治療は、血漿ウイルス血症を軽減するための生涯にわたる治療を必要とする可能性があり、一般に長期的には効果がない。ヒト患者におけるＢ型肝炎、ＨＢＶ感染及び慢性ＨＢＶのための改善された処置が必要とされている。

【0005】

ＮＵＣ療法エンテカビル及びテノホビルは、一部の患者においてウイルス量を首尾よく減少させることができるが、ＨＢｅＡｇのセロコンバージョン及びＨＢｓＡｇの喪失の割合は、インターフェロン療法を使用して得られるものよりもさらに低い。ラミブジン（３ＴＣ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、及びアデホビルを含む他の同様の治療法も使用されるが、ヌクレオシド／ヌクレオチド治療では一般に、耐性の出現が治療有効性を制限する。ほとんどの場合、ＲＮＡｉ療法は、慢性ＨＢＶ感染の処置のために他の薬物に対して未経験の患者では考慮も試験もされていない。いくつかの研究は、以前の処置に対して未経験の患者における第１の治療又は単剤療法の一部としての試験ＲＮＡｉが、定義された期間にわたるアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの実質的な増加であるフレア、すなわち「陽性フレア」（「ＰＨＢＶ」、すなわち、維持された正常な合成及び排泄性肝機能を有する有効な宿主免疫媒介性応答を示唆する）を明らかにしていないことを発表した。以前の研究は、複数の異なるＨＢＶ遺伝子（すなわち、Ｓ、Ｃ、Ｐ及びＸ遺伝子）を標的化する、又はいくつかの場合ではＸ遺伝子転写物のみを標的化するＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの組み合わせの使用が、ＨＢＶ複製及び遺伝子発現の効果的な阻害を達成することを示している。

【0006】

現在のＮＵＣ治療はウイルス複製を抑制するが、ＨＢＶ共有結合的に閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）をうまく排除せず、したがってＨＢＶリバウンドをもたらし、ＮＵＣ処置の中止時に陰性肝フレアの発生をもたらし得る（Ｈｏｎｅｒら）。陰性フレア又は陰性ＨＢＶフレア（「ＮＨＢＶ」）の現在の理解によれば、これらは肝機能の低下を含み得る非有効な免疫応答に関連するフレアである。陰性フレアは、典型的には、ウイルスＤＮＡが蓄積しており、ウイルス自体が宿主組織においてより一般的になりつつあるウイルス「ブレイクスルー」に見られる。これは、ＮＵＣ処置、ＮＵＣ処置の除去、又は特異性薬物毒性に続発する状況におけるウイルス変異体に関連する薬物耐性ブレイクスルーの場合に見られ得る。ＮＨＢＶフレアは、処置中にも起こり得る。これらは、ＨＢＶ複製の再発及び増加のために起こり、典型的には少なくとも１ｌｏｇ ＨＢＶＤＮＡの増加が先行する。ＮＨＢＶフレアは、たとえあったとしても、肯定的な処置応答をもたらすことはほとんどない有害事象と考えられる。ＮＨＢＶフレアの場合、ＨＢＶ ＤＮＡレベルは上昇しているか、又は少なくとも低下していない可能性があり、基礎となる治療化合物又はレジメンの有効性が失われている可能性がある。このような陰性フレア又はＮＨＢＶフレアは、生命を脅かす可能性がある。これらの状況では、ＨＢＶ ＤＮＡレベル、すなわち「ウイルス量」はウイルス複製の指標である。より高いＨＢＶ ＤＮＡレベルは、通常、肝疾患及び肝細胞癌腫のリスク増加に関連する。ＨＢＶ ＤＮＡレベルは、典型的には、有効な抗ウイルス処置に応答して低下する。慢性ＨＢＶの処置のための以前に承認されたＨＢＶ治療は、ＮＵＣ又は宿主免疫応答増強、例えばＩＦＮであり、これらはＲＮＡｉ治療とは異なる作用機序を有し、ＮＵＣの場合には有益なフレアをほとんど生じないか、ＩＦＮの場合には潜在的に重度の副作用を伴う。上記のように、ＮＨＢＶフレアの可能性を考慮すると、ＮＵＣ治療は生涯続く可能性があり、患者及び国の健康システムに大きな金銭的負担を生じさせる。これらの議論では、潜在的な薬物毒性を取り巻く懸念及び予防的ワクチン接種から逃れる可能性がある突然変異体の選択も重要な考慮事項である。

【0007】

エンテカビルで処置された７２９人の患者の慢性Ｂ型肝炎についてのＶｉｇｉｌａｎｃｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｖｉｒａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＶＩＲＧＩＬ）のための優秀な欧州ネットワーク内の調査者が開始したコホート研究では、わずか３０人の患者が５年目に６．３％の累積発生率でフレアを発症した。これらのフレアのうち、１２個のみが「宿主誘導」であった。著者らは、「宿主誘導フレアでは、フレアは免疫活性の回復をもたらし得るウイルス量の減少に関連すると仮定された」と説明した。（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ’Ｆｌａｒｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｎｔｅｃａｖｉｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ，Ｈｅｎｇ Ｃｈｉ ｅｔ ａｌ，２０１６）。したがって、「有益なフレア」又は陽性フレアの発生率は、ＮＵＣ処置患者において年間おおよそ１％の範囲である。

【0008】

現在、宿主免疫応答がＨＢＶ感染の転帰において主要な役割を果たすことが文献において確立されている。急性ＨＢＶ感染の間、複数のウイルス抗原（「Ａｇ」）に対する強い細胞性免疫応答の発生は、ＨＢＶ感染及び生涯にわたる抗ウイルス免疫の消散に関連する。

【0009】

したがって、当技術分野では、新しい抗ウイルス療法を発見及び開発することがかなり必要とされている。患者においてより短期間及びより長期間にわたって有利な治療効果を伴うＢ型肝炎又はＨＢＶ感染の改善された処置を可能にする規定された用量及び投与レジメンによる治療法が必要とされている。より具体的には、ＨＢｅＡｇ及び／又はＨＢｓＡｇ陽性セロコンバージョン率を増加させることができる新しい抗ＨＢＶ療法が必要とされている。これらの血清マーカーは、ウイルスに対する有効な免疫系活性の再出現と、その結果としてのＨＢＶ感染の免疫学的制御を示し、患者転帰の改善、陽性フレア又はＰＨＢＶにつながる可能性がある。最も有利には、ＨＢＶ患者においてＰＨＢＶを提供し得る、及び／又は患者群においてＰＨＢＶの数を増加させ得る単剤療法を見出すことが有益である。単剤療法は、全ての患者では起こり得ない複数の作用様式又は相乗効果の機能への依存及び苦痛の時間を制限する。そのようなＰＨＢＶフレアは、特に患者が肝臓の合成機能及び排泄機能を維持している場合に、ＨＢｅＡｇ及び／又はＨＢｓＡｇの減少、ウイルス量の減少、又はＨＢＶ ＤＮＡのセロクリアランスをもたらす有効な宿主免疫応答を表す場合、患者にとって有益であり得る。

【0010】

ＰＨＢＶは、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの急激な増加として定義されるフレアのタイプであり、患者に固有の免疫応答がそれ自体を主張するか、又はＨＢＶに対する細胞傷害性Ｔリンパ球媒介免疫応答の形態で「再出現」させ、Ｔ細胞による攻撃の過程でＡＬＴが感染肝細胞から放出されることに留意されたい。本発明の態様は、ヒト患者のＢ型肝炎又はＨＢＶ感染を処置する方法におけるオリゴヌクレオチドの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）発現の永続的ノックダウンを産生する強力なオリゴヌクレオチドの開発に関する。

【発明の概要】

【0011】

発明の概要
本発明の第１の態様によれば、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法に使用するためのものであり、該方法は、皮下経路を介して患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。

【0012】

本発明の第２の態様によれば、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法に使用するためのものであり、該方法は、皮下経路を介して患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。

【0013】

本発明の第３の態様によれば、ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、方法は、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドを患者に投与することを含み、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
方法が、皮下経路を介して患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、方法が提供される。

【0014】

本発明の第４の態様によれば、ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、方法は、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドを患者に投与することを含み、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
方法が、皮下経路を介して患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、方法が提供される。

【0015】

本発明の第５の態様によれば、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドの使用であって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための医薬の製造における使用であり、皮下経路を介して患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、使用が提供される。

【0016】

本発明の第６の態様によれば、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドの使用であって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための医薬の製造における使用であり、皮下経路を介して患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、使用が提供される。

【0017】

本明細書で使用するためのオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドである。

【0018】

本発明は、一部には、長期間にわたってＨＢＶ発現を選択的に阻害及び／又は減少させ、患者において陽性フレア／ＰＨＢＶを引き起こし得る又は開始し得るオリゴヌクレオチド及びその薬学的に許容され得る塩の発見及び開発に基づく。本発明の投与量及び投与レジメンは、ヒト患者及びサブ患者群におけるＢ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルスＨＢＶ感染の改善された処置を可能にする。

【0019】

本発明は、特にＨＢｓＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡが減少し、排泄性肝機能が維持されているＮＵＣ未経験患者において、ＰＨＢＶフレアを誘発することができる単剤療法処置の方法を提供する。これは、免疫を含み得るより良好な治療転帰をもたらす宿主免疫系の陽性の再出現を示している。

【0020】

本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、全ての既知の遺伝子型にわたってＨＢＶゲノムによってコードされるＨＢｓＡｇ転写物の拡張セットを標的とするように設計されている。本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドは、対象への投与後長期間（例えば、７週間超）持続する高い特異性でＨＢｓＡｇ発現の安定した減少をもたらし得ることが見出された。

【0021】

本発明によれば、ＨＢｓＡｇ転写物を単独で標的とする単一のＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの使用もまた、ＨＢＶ複製の有効な阻害を好ましくは長期間にわたって達成し、ＰＨＢＶを誘導することができ、これはＨＢＶ感染を処置するための新しい治療アプローチを提供し、ＨＢＶ患者にとってプラスの成果が増加し持続する有利な処置投与量及び投与レジメンの扉を開くことができることが実証される。

【0022】

本発明のオリゴヌクレオチドの使用は、ＨＢＶ感染を処置するための単剤療法であり得る。さらに、本発明の方法はまた、他の（付随的）又は併用療法の必要性によって引き起こされる可能性がある潜在的な有害反応を排除するので、全体的な安全性及び忍容性を高めながら、一般にＨＢＶ療法に関連するコストを低減することができる。同様に、本発明のオリゴヌクレオチドを用いた単剤療法アプローチ、又は併用療法の前の単剤療法導入段階でさえも、本発明のＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの低頻度の投与しか必要としないため、非常に実用的である。

【0023】

さらに、単剤療法又は併用療法の前の単剤療法導入段階の方法は、併用療法による即時処置よりも患者において機能的又は滅菌的な治癒を達成するのにより有効であり得る。単剤療法又は単剤療法導入段階がより効果的であり得る理由は、追加の療法なしに宿主免疫系がＢ型肝炎ウイルスを除去するのに十分に宿主ＨＢｓＡｇ負荷を低下させることができるか、又はＨＢｓＡｇレベルが低下して自然免疫系が活性になると、ウイルスを効果的に除去するために他の薬物の添加を可能にするためである。

【0024】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、複数の作用様式が存在し、段階的又は同時に投与された場合に有益であろう併用療法として提供され得る。例えば、慢性ＨＢＶの処置のための以前に承認された治療法には、経口ヌクレオチ（シ）ド逆転写酵素阻害剤（ＮＵＣ）又は宿主免疫応答の増強（例えば、インターフェロン）が含まれ、それぞれ、ＲＮＡｉ療法とは異なる作用機序を有する。

【図面の簡単な説明】

【0025】

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、ある特定の実施形態を示し、本明細書の記載と共に、本明細書に開示される使用のためのオリゴヌクレオチド及び処置方法のある特定の態様の非限定的な例を提供するのに役立つ。

【図1】図１は、化学修飾を有しており二重鎖形態のＨＢｓＡｇ標的化オリゴヌクレオチド（ＨＢＶＳ－２１９）の例を示す。より濃い陰影は、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオチドを表す。より明るい陰影は、２’－フルオロデオキシリボヌクレオチドを表す。

【図2a-1】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2a-2】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2a-3】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2a-4】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2b-1】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2b-2】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2b-3】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図2b-4】図２ａ－２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９及びＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。図２ａは、ＨＢＶＳ－２１９の化学構造を示す。図２ｂは、ＨＢＶＳ－２１９Ｐ２の化学構造を示す。

【図3】図３は、ＨＢＶゲノムにおけるオリゴヌクレオチド標的部位の位置を示す（大きなＸで示す）。

【図4】図４は、ＮＵＣ陽性患者（Ｃ群）の処置のベースライン（ＣＢＬ）からのＨＢｓＡｇの平均変化を示す。ＮＵＣ陽性患者には、１、２９、５７及び８５日目に最大４ラウンドのＨＢＶＳ－２１９を投与した。黒色破線（ｎ＝６）はコホートＣ１、Ｃ２及びＣ３からのプラセボであり、薄灰色実線（ｎ＝４）はＨＢＶＳ－２１９ １．５ｍｇ／ｋｇ処置コホートＣ１であり、中灰色実線（ｎ＝４）はＨＢＶＳ－２１９ ３ｍｇ／ｋｇ処置コホートＣ２であり、黒色実線（ｎ＝３）はＨＢＶＳ－２１９ ６ｍｇ／ｋｇ処置コホートＣ３である（全ての用量は１ラウンドあたりであった）。

【図5a】図５ａは、コホートＣ１プラセボ対照に対する、コホートＣ１からのラウンドあたり１．５ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９で処置されたＨＢＶ患者のＨＢｓＡｇレベル（ＣＢＬ）の個々の患者変化を示す（図４において薄灰色実線として平均化）。

【図5b】図５ｂは、コホートＣ２プラセボ対照に対する、コホートＣ２からのラウンドあたり３ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９で処置されたＨＢＶ患者のＨＢｓＡｇレベル（ＣＢＬ）の個々の患者変化を示す（図４において中灰色実線として平均化）。図５ｂでは、試験したコホートＣ２の平均体重について結果を調整した（ラウンド患者あたり４人の３ｍｇ／ｋｇ及び２人のプラセボ対照）。

【図5c】図５ｃは、コホートＣ３からのラウンドあたり６ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９で処置されたＨＢＶ患者のＨＢｓＡｇレベル（ＣＢＬ）の個々の患者変化（図４において黒色実線として平均化）及びコホートＣ３プラセボ対照を示す。図５ｃでは、Ｃ３の平均重量について結果を調整した。

【図5d】図５ｄは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢｃｒＡｇの変化を示す。

【図5e】図５ｅは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢｃｒＡｇの変化を示す。

【図5f】図５ｆは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢｃｒＡｇの変化を示す。

【図5g】図５ｇは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢｅＡｇの変化を示す。

【図5h】図５ｈは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢｅＡｇの変化を示す。

【図5i】図５ｉは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢｅＡｇの変化を示す。

【図5j】図５ｊは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの変化を示す。

【図5k】図５ｋは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの変化を示す。

【図5l】図５ｌは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの変化を示す。

【図5m】図５ｍは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化を示す。

【図5n】図５ｎは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化を示す。

【図5o】図５ｏは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化を示す。

【図6a】図６ａは、コホートＢ１全体について３ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９又はプラセボの単回用量の単剤療法処置で処置されたＮＵＣ未経験ＨＢＶ患者における処置のベースライン（ＣＢＬ）からのＨＢｓＡｇの平均変化を示す。灰色実線は、３ｍｇ／ｋｇ ＨＢＶＳ－２１９処置平均である（ｎ＝６）。黒色破線は、プラセボ処置平均（ｎ＝３）である。

【図6b】図６ｂは、コホートＢ１全体について３ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９又はプラセボの単回用量の単剤療法処置で処置されたＮＵＣ未経験ＨＢＶ患者におけるＨＢｓＡｇレベル（ＣＢＬ）の個々の変化を示す。ＨＢＶＳ－２１９処置患者を実線（黒色及び灰色）として示し、プラセボを破線（黒色及び灰色）として示す。コホートＢ１のＮＵＣ未経験患者は、Ｂ型肝炎に対する以前の抗ウイルス療法又は以前のＨＢＶ ＮＵＣ若しくはインターフェロン含有処置を受けていなかった。

【図6c】図６ｃは、ＮＵＣ未経験患者の単剤療法処置であるコホートＢ１におけるＨＢＶ ＤＮＡの個々の患者の変化を示す。ＨＢＶＳ－２１９処置患者を実線（黒色及び灰色）として示し、プラセボを破線（黒色及び灰色）として示す。

【図6d】図６ｄは、ＮＵＣ未経験患者の単剤療法処置であるコホートＢ１におけるＨＢｃｒＡｇレベル（ＣＢＬ）の個々の変化を示す。ＨＢＶＳ－２１９処置患者を実線（黒色及び灰色）として示し、プラセボを破線（黒色及び灰色）として示す。

【図6e】図６ｅは、ＮＵＣ未経験患者の単剤療法処置であるコホートＢ１におけるＨＢＶＳ－２１９投与時のＨＢｅＡｇレベルの個々の変化を示す。ベースライン時にＨＢｅＡｇ陽性であったコホートＢ１由来の患者についてデータを示す。ＨＢＶＳ－２１９処置患者を実線（黒色及び灰色）として示し、プラセボを破線（黒色）として示す。

【図6f】図６ｆは、Ｂ群（ＮＵＣ未経験）処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化を示す。

【図7】図７は、コホートＢ１患者（ＭＳ７６－４６７）におけるＨＢＶ ＤＮＡレベルの低下（実線の濃灰色線）、ＨＢｓＡｇの低下（実線の薄灰色線）及びＡＬＴレベルの急上昇（実線の黒色線）を示す。

【図8】図８は、コホートＢ１患者（ＭＳ７６－４６７）由来のビリルビン（実線の薄灰色線）及びアルブミン（実線の濃灰色の線、不完全に塗りつぶされた点）の測定値としての肝機能の維持を示す。ＡＬＴレベルの変化は、黒色実線として提供される（図７による）。

【図9a】図９ａは、コホートＢ１の患者ＭＳ９３－１７７におけるＨＢｓＡｇの対応する減少（実線の濃灰色線）及びＨＢＶ ＤＮＡの増加なし（濃灰色の実線）を伴う陽性ＨＢＶフレア－ＡＬＴレベルの増加（黒色実線）を示す。

【図9b】図９ｂは、コホートＢ１の患者ＭＳ９３－１７７における肝機能の安定性を示す。肝臓の合成及び排泄機能レベルは、不完全に塗りつぶされた点を有する実線の濃灰色線として示されるアルブミンとして提供され、ビリルビンは、実線の薄灰色線として示される。ＡＬＴレベルを黒色実線で示す（目盛りは右側）。

【図10】図１０は、Ｂ１群及びＣ群の患者の注射部位関連有害事象の時間依存的概要を示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

発明の詳細な説明
いくつかの態様によれば、本開示は、ＨＢＶ感染の処置及びＰＨＢＶの誘導のために、細胞、特に肝臓細胞（例えば、肝細胞）におけるＨＢｓＡｇ発現を減少させるのに有効な方法で使用するための強力なオリゴヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるＨＢｓＡｇ標的化オリゴヌクレオチドは、標的組織（例えば、肝細胞）の選択された細胞に送達されて、それらの組織におけるＨＢＶ感染を所望の治療成果を達成するのに有効な量で処置するように設計される。

【0027】

本発明によれば、有効量の医薬組成物が、それを必要とする対象に投与される。「有効量」という用語は、所望の生物学的効果、ここでは例えば陽性セロコンバージョン事象の誘導及びＨＢＶウイルス量の減少による治癒又は保護効果（換言すれば、免疫保護効果）を達成するのに十分な量を意味する。有効投与量は、処置される被験体の年齢、性別、健康状態及び体重、もしあれば同時処置の種類、処置の頻度及び予想される効果の性質に依存することが理解される。本明細書で提供される有効用量の範囲は、本発明を限定することを意図するものではなく、好ましい用量範囲を表す。しかしながら、好ましい投与量は、過度の実験をすることなく、当業者によって理解され決定可能であるように、対象に適合させることができる。例えば、Ｅｂａｄｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．Ｅｄｓ．（１９８５）を参照のこと。

【0028】

したがって、関連する態様では、本開示は、ＰＨＢＶフレアを開始し、罹患患者による回復の見通しを改善するために、細胞（例えば、肝臓の細胞）におけるＨＢＶ表面抗原遺伝子発現を選択的に減少させることを含むＨＢＶ感染を処置する方法を提供する。これは、本発明の現在のオリゴヌクレオチドが単剤療法として使用されるＮＵＣ未経験患者に特に当てはまる。

【0029】

定義された用語の説明を含む本開示のさらなる態様を以下に提供する。

【0030】

Ｉ．定義
投与：本明細書で使用される「投与する」又は「投与」という用語は、薬理学的に有用な様式（例えば、対象における症状を処置するため）で対象に物質（例えば、オリゴヌクレオチド）を提供することを意味する。

【0031】

おおよそ：本明細書で使用する場合、「おおよそ」又は「約」という用語は、関心対象の１つ以上の値に適用される場合、記載された参照値と同様の値を指す。ある特定の実施形態では、「おおよそ」又は「約」という用語は、特に記載がない限り、又は文脈から特に明白でない限り、記載された参照値のいずれかの方向（超又は未満）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又はそれより低い範囲内に収まる値の範囲を指す（このような数が、可能な値の１００％を超過するであろう場合を除く）。

【0032】

アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）：本明細書で使用される「アシアロ糖タンパク質受容体」又は「ＡＳＧＰＲ」という用語は、主要な４８ｋＤａのサブユニット（ＡＳＧＰＲ－１）と副次的な４０ｋＤａのサブユニット（ＡＳＧＰＲ－２）によって形成される二成分Ｃ型レクチンを指す。ＡＳＧＰＲは、主に肝細胞細胞の類洞表面に発現され、末端ガラクトース残基又はＮ－アセチルガラクトサミン残基（アシアロ糖タンパク質）を含有する循環糖タンパク質の結合、内在化、及びその後のクリアランスにおいて主要な役割を果たす。

【0033】

相補的：本明細書で使用される「相補的」という用語は、（例えば、２つの対向する核酸上又は１本の核酸鎖の対向する領域上にある）２つのヌクレオチド間、又はヌクレオチドの２つの配列間の構造的関係であって、２つのヌクレオチド又はヌクレオチドの２つの配列が互いに塩基対を形成することを可能にする構造的関係を指す。例えば、対向する核酸のピリミジンヌクレオチドに相補的な１つの核酸のプリンヌクレオチドは、互いに水素結合を形成することによって塩基対を形成し得る。いくつかの実施形態において、相補的なヌクレオチドは、ワトソン－クリック様式で、又は安定な二重鎖の形成を可能にする任意の他の様式で塩基対合することができる。いくつかの実施形態では、２つの核酸は、本明細書に記載されるように、相補性の領域を形成するように互いに相補的な複数のヌクレオチドの領域を有し得る。

【0034】

デオキシリボヌクレオチド：本明細書で使用される「デオキシリボヌクレオチド」という用語は、リボヌクレオチドと比較して、そのペントース糖の２’位にヒドロキシルの代わりに水素を有するヌクレオチドを指す。修飾デオキシリボヌクレオチドは、糖、リン酸基又は塩基の修飾又は置換を含む、２’位以外の原子の１つ又は複数の修飾又は置換を有するデオキシリボヌクレオチドである。

【0035】

二本鎖オリゴヌクレオチド：本明細書で使用される場合、「二本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、実質的に二重鎖形態のオリゴヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態において、二本鎖オリゴヌクレオチドの二重鎖領域の相補的な塩基対合は、共有結合的に分離した核酸鎖のヌクレオチドの逆平行配列の間に形成される。いくつかの実施形態において、二本鎖オリゴヌクレオチドの二重鎖領域の相補的な塩基対合は、共有結合している核酸鎖のヌクレオチドの逆平行配列の間に形成される。いくつかの実施形態において、二本鎖オリゴヌクレオチドの二重鎖領域の相補的な塩基対合は、一緒に塩基対合するヌクレオチドの相補的な逆平行配列を提供するために（例えば、ヘアピンを介して）折り畳まれる一本鎖核酸から形成される。いくつかの実施形態において、二本鎖オリゴヌクレオチドは、互いと完全に二重鎖化された２本の共有結合的に分離した核酸鎖を含む。しかしながら、いくつかの実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、部分的に二重鎖化されている、例えば一端又は両端にオーバーハングを有する２本の共有結合的に分離した核酸鎖を含む。いくつかの実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、部分的に相補的なヌクレオチドの逆平行配列を含み、したがって、内部ミスマッチ又は末端ミスマッチを含み得る１つ又は複数のミスマッチを有し得る。

【0036】

二重鎖：本明細書で使用される場合、核酸（例えば、オリゴヌクレオチド）に関して「二重鎖」という用語は、２つの逆平行配列のヌクレオチドの相補的塩基対合によって形成される構造を指す。

【0037】

賦形剤：本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、例えば、所望の稠度又は安定化効果を提供又は寄与するために、組成物に含まれ得る非治療剤を指す。

【0038】

フレア：本明細書で使用される場合、「フレア」又は「ＡＬＴフレア」という用語は、参加者のベースラインＡＬＴ値の３倍超又はベースライン後最下点値の３倍超（いずれか低い値）の実質的なアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇として定義され、絶対ＡＬＴ値は、少なくとも正常値の上限（ＵＬＮ）の７倍（少なくとも１０×ＵＬＮなど）である。

【0039】

肝細胞：本明細書で使用される「肝細胞」（単数又は複数）という用語は、肝臓の実質組織の細胞を指す。これらの細胞は、肝臓の質量のおおよそ７０～８５％を構成し、血清アルブミン、フィブリノーゲン、及び凝固因子のプロトロンビン群（因子３及び４を除く）を産生する。肝細胞系統細胞のマーカーとしては、トランスサイレチン（Ｔｔｒ）、グルタミンシンセターゼ（Ｇｌｕｌ）、肝細胞核因子１ａ（Ｈｎｆ１ａ）及び肝細胞核因子４ａ（Ｈｎｆ４ａ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。成熟肝細胞のマーカーとしては、シトクロムＰ４５０（Ｃｙｐ３ａ１１）、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ（Ｆａｈ）、グルコース６－リン酸（Ｇ６ｐ）、アルブミン（Ａｌｂ）及びＯＣ２－２Ｆ８が挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、Ｈｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｎａｔｕｒｅ，４９４（７４３６）：２４７－２５０を参照のこと（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。

【0040】

Ｂ型肝炎ウイルス：本明細書で使用される場合、「Ｂ型肝炎ウイルス」又は「ＨＢＶ」は、オルトヘパドナウイルス属のタイプ種に分類される、ヘパドナウイルス科に属する小ＤＮＡウイルスを指す。ＨＢＶウイルス粒子（ビリオン）は、外側脂質エンベロープと、タンパク質で構成された正二十面体ヌクレオカプシドコアとを含む。ヌクレオカプシドは、一般に、ウイルスＤＮＡ及びレトロウイルスと同様の逆転写酵素活性を有するＤＮＡポリメラーゼを封入する。ＨＢＶ外側エンベロープは、感受性細胞のウイルス結合及びその中への侵入に関与する埋め込みタンパク質を含む。肝臓を攻撃するＨＢＶは、配列に基づいて少なくとも１０の遺伝子型（Ａ～Ｊ）に従って分類されている。一般に、ゲノムによってコードされる４つの遺伝子があり、これらの遺伝子はＣ、Ｐ、Ｓ及びＸと呼ばれる。コアタンパク質は、遺伝子Ｃ（ＨＢｃＡｇ）によってコードされ、その開始コドンの前には上流のインフレームＡＵＧ開始コドンがあり、そこからプレコアタンパク質が産生される。ＨＢｅＡｇは、プレコアタンパク質のタンパク質分解プロセシングによって産生される。ＤＮＡポリメラーゼは遺伝子Ｐによってコードされる。遺伝子Ｓは表面抗原（ＨＢｓＡｇ）をコードする。ＨＢｓＡｇ遺伝子は１つの長いオープンリーディングフレームであるが、遺伝子を３つのセクション（ｐｒｅ－Ｓ１、ｐｒｅ－Ｓ２、及びＳ）に分ける３つのインフレーム「開始」（ＡＴＧ）コドンを含む。複数の開始コドンのために、大、中、小と呼ばれる３つの異なるサイズのポリペプチド（プＳ１＋プレＳ２＋Ｓ、プレＳ２＋Ｓ、又はＳ）が産生される。これらは、１：１：４の比を有し得る（Ｈｅｅｒｍａｎｎら、１９８４年）。

【0041】

Ｂ型肝炎ウイルスタンパク質：Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）タンパク質は、いくつかのカテゴリ及び機能に編成することができる。ポリメラーゼは、逆転写酵素（ＲＴ）として機能してプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）からウイルスＤＮＡを作製し、またＤＮＡ依存性ポリメラーゼとして機能してウイルスＤＮＡから共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を作製する。それらは、マイナス鎖の５’末端に共有結合している。コアタンパク質は、ウイルスキャプシド及び分泌されたＥ抗原を作製する。表面抗原は、肝細胞内在化リガンドであり、またウイルス球状粒子及び糸状粒子の主成分でもある。Ａｖｉｒａｌ粒子は、Ｄａｎｅ粒子（感染性ビリオン）の１０００倍よりも多く産生され、免疫デコイとして作用し得る。

【0042】

ＨＢｅＡｇセロコンバージョン：ＨＢｅＡｇセロコンバージョンは、ＨＢｅＡｇ陽性形態のウイルスに感染した人々が「ｅ」抗原に対する抗体を発現するときに起こる。セロコンバージョンされた疾患状態は、ＨＢｅＡｇが除去され、抗ＨＢｅが存在し、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不能であるか又は２０００ＩＵ／ｍｌ未満である場合、「不活性ＨＢＶキャリア状態」と呼ばれる。

【0043】

Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原：本明細書で使用される「Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原」又は「ＨＢｓＡｇ」という用語は、ＨＢＶゲノムの遺伝子Ｓ（例えば、ＯＲＦ Ｓ）によってコードされるＳドメインタンパク質を指す。Ｂ型肝炎ウイルス粒子は、大きな表面タンパク質、中間の表面タンパク質及び主要な表面タンパク質である、遺伝子Ｓによってコードされる３つのタンパク質によって包まれたコア粒子内にウイルス核酸を保有する。これらのタンパク質のうち、主要な表面タンパク質は、一般に約２２６アミノ酸であり、Ｓドメインのみを含む。表面抗原の存在は、循環中の無傷のウイルスの存在を意味する。

【0044】

Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）：本明細書で使用される場合、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）はウイルス複製の指標であるが、ウイルスのいくつかの変異型はＨＢｅＡｇを発現しない（以下の「ＨＢｅＡｇ陰性慢性Ｂ型肝炎」を参照のこと）。活動性感染は、ＨＢｅＡｇが分泌されるかどうかに応じて、ＨＢｅＡｇ陽性又はＨＢｅＡｇ陰性として説明することができる。

【0045】

感染症：本明細書で使用される「感染」という用語は、対象におけるウイルスなどの微生物の病原性の侵入及び／又は増殖を指す。感染は溶原性であり得、例えば、ウイルスＤＮＡが細胞内に休眠している。あるいは、感染は溶解性であり得、例えば、ウイルスが活発に増殖し、感染細胞の破壊を引き起こす。感染は、臨床的に明らかな症候を引き起こしても、引き起こさなくてもよい。感染は、局所的なままであってもよく、又は、例えば、対象の血液又はリンパ系を介して伝播してもよい。例えば、ＨＢＶ感染を有する個体は、ウイルス量、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）、及び当技術分野で公知のＨＢＶ感染を検出するための様々な他のアッセイの１つ又は複数を検出することによって識別することができる。ＨＢＶ感染を検出するためのアッセイは、ＨＢｓＡｇ及び／又はＨＢｅＡｇの存在について血清又は血液試料を試験すること、並びに任意に、ＨＢＶ抗原が検出不能なレベルであり得る任意の期間を補うために１つ又は複数のウイルス抗体（例えば、ＩｇＭ及び／又はＩｇＧ）の存在についてさらにスクリーニングすることを含み得る。

【0046】

肝臓炎症：本明細書で使用される「肝臓炎症」又は「肝炎」という用語は、特に肝毒性薬への曝露によって引き起こされ得る損傷又は感染の結果として、肝臓が腫脹、機能不全及び／又は有痛性になる身体症状を指す。症候としては、黄疸（皮膚又は眼の黄変）、疲労、脱力感、吐き気、嘔吐、食欲不振、及び体重減少が挙げられ得る。肝臓炎症は、処置せずに放置すると、線維症、肝硬変、肝不全、又は肝臓癌に進行する可能性がある。

【0047】

肝線維症：本明細書で使用される「肝線維症」又は「肝臓の線維症」という用語は、炎症及び肝細胞死に起因するコラーゲン（Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶ）、フィブロネクチン、ウンドリン（ｕｎｄｕｌｉｎ）、エラスチン、ラミニン、ヒアルロナン、及びプロテオグリカンを含み得る細胞外マトリックスタンパク質の肝臓への過剰な蓄積を指す。肝線維症は、処置せずに放置すると、肝硬変、肝不全、又は肝臓癌に進行し得る。

【0048】

ループ：本明細書で使用される用語「ループ」は、適切なハイブリダイゼーション条件下（例えば、リン酸緩衝液中、細胞中）で、不対合領域に隣接する２つの逆平行領域がハイブリダイズして二重鎖（「ステム」と呼ばれる）を形成するように互いに十分相補的な核酸の２つの逆平行領域に隣接する核酸（例えば、オリゴヌクレオチド）の不対合領域を指す。

【0049】

修飾ヌクレオチド間結合：本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオチド間結合」という用語は、ホスホジエステル結合を含む参照ヌクレオチド間結合と比較して１つ又は複数の化学修飾を有するヌクレオチド間結合を指す。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、天然に存在しない結合である。典型的には、修飾ヌクレオチド間結合は、修飾ヌクレオチド間結合が存在する核酸に１つ又は複数の望ましい特性を付与する。例えば、修飾ヌクレオチドは、熱安定性、分解に対する耐性、ヌクレアーゼ耐性、溶解性、バイオアベイラビリティ、生物活性、免疫原性の低下などを改善し得る。

【0050】

修飾ヌクレオチド：本明細書で使用される「修飾ヌクレオチド」という用語は、アデニンリボヌクレオチド、グアニンリボヌクレオチド、シトシンリボヌクレオチド、ウラシルリボヌクレオチド、アデニンデオキシリボヌクレオチド、グアニンデオキシリボヌクレオチド、シトシンデオキシリボヌクレオチド及びチミジンデオキシリボヌクレオチドから選択される対応する参照ヌクレオチドと比較して１つ又は複数の化学修飾を有するヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、天然に存在しないヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、その糖、核酸塩基及び／又はリン酸基に１つ又は複数の化学修飾を有する。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、対応する参照ヌクレオチドにコンジュゲートされた１つ又は複数の化学部分を有する。典型的には、修飾ヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドが存在する核酸に１つ又は複数の望ましい特性を付与する。例えば、修飾ヌクレオチドは、熱安定性、分解に対する耐性、ヌクレアーゼ耐性、溶解性、バイオアベイラビリティ、生物活性、免疫原性の低下などを改善し得る。

【0051】

ニックが入ったテトラループ構造：「ニックが入ったテトラループ構造」は、別個のセンス（パッセンジャー）鎖及びアンチセンス（ガイド）鎖の存在を特徴とするＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの構造であり、センス鎖はアンチセンス鎖と相補性の領域を有し、鎖の少なくとも１つ、一般にセンス鎖は、少なくとも１つの鎖内に形成された隣接するステム領域を安定化するように構成されたテトラループを有する。

【0052】

ヌクレオチ（シ）ド類似体：本明細書で使用される場合、本明細書ではＮＵＣとも略され、ヌクレオチド類似体及びヌクレオシド類似体を指す。ヌクレオチド類似体及びヌクレオシド類似体は、ＨＢＶ感染の処置用を含む抗ウイルス薬（抗ウイルス製品）として使用されている。ＨＢＶ感染の処置に使用され得るヌクレオシド類似体の非限定的な例には、エンテカビル、ラミブジン、及びテルビブジンが含まれる。ＨＢＶ感染の処置に使用され得るヌクレオチド類似体の非限定的な例には、テノホビル、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド、及びアデホビルジピボキシルが含まれる。

【0053】

ＮＵＣ未経験：「ＮＵＣ未経験」患者は、Ｂ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染のための抗ウイルス療法を以前に受けたことがない患者として定義される。

【0054】

ＮＵＣ陽性：「ＮＵＣ陽性」又は「ＮＵＣ抑制」患者は、以前に少なくとも１２週間連続してヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）処置（例えば、エンテカビル又はテノホビル）を受けた患者として定義される。

【0055】

オリゴヌクレオチド：本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」という用語は、例えば、１００ヌクレオチド長未満の短い核酸を指す。オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖であってよい。オリゴヌクレオチドは、二重鎖領域を有していても有していなくてもよい。一連の非限定的な例として、オリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ダイサー基質干渉ＲＮＡ（ｄｓｉＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖ｓｉＲＮＡ、又は一本鎖ｓｉＲＮＡであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドである。

【0056】

オーバーハング：本明細書で使用される「オーバーハング」という用語は、一方の鎖又は領域が二重鎖を形成する相補鎖の末端を越えて延びる一方の鎖又は領域から生じる１つ又は複数の末端非塩基対合ヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、オーバーハングは、二本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端又は３’末端の二重鎖領域から延びる１つ又は複数の不対ヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オーバーハングは、二本鎖オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖又はセンス鎖上の３’又は５’オーバーハングである。

【0057】

薬学的に許容され得る塩：「薬学的に許容され得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容され得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。

【0058】

リン酸塩類似体：本明細書で使用される「リン酸類似体」という用語は、リン酸基の静電特性及び／又は立体特性を模倣する化学部分を指す。いくつかの実施形態において、リン酸類似体は、酵素的除去を受けやすいことが多い５’－リン酸の代わりに、オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドに配置される。いくつかの実施形態において、５’リン酸類似体は、ホスファターゼ耐性連結を含有する。リン酸類似体の例としては、５’メチレンホスホネート（５’－ＭＰ）及び５’－（Ｅ）－ビニルホスホネート（５’－ＶＰ）などの５’ホスホネートが挙げられる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５’末端ヌクレオチドに、糖の４’－炭素位置にリン酸類似体（「４’－リン酸類似体」と呼ばれる）を有する。４’－リン酸類似体の例は、オキシメチル基の酸素原子が糖部分（例えばその４’－炭素）に結合しているオキシメチルホスホネート又はその類似体である。例えば、国際公開第２０１８／０４５３１７号及び国際公開第２０１８／０４５３１７号を参照のこと。これらの各々のリン酸塩類似体に関する内容は参照により本明細書に組み込まれる。オリゴヌクレオチドの５’末端に対する他の修飾が開発されている（例えば、国際公開第２０１１／１３３８７１号；米国特許第８，９２７，５１３号明細書；及びＰｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．（２０１５），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４３（６）：２９９３－３０１１を参照されたい。リン酸類似体に関するそれぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる）。

【0059】

低下した発現：本明細書で使用される、遺伝子の「低下した発現」という用語は、適切な参照細胞又は対象と比較して、細胞又は対象における遺伝子によってコードされるＲＮＡ転写物又はタンパク質の量の減少及び／又は遺伝子の活性の量の減少を指す。例えば、二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡ配列に相補的なアンチセンス鎖を有するもの）で細胞を処理する行為は、二本鎖オリゴヌクレオチドで処理されていない細胞と比較して、ＲＮＡ転写物、タンパク質及び／又は酵素活性（例えば、ＨＢＶゲノムのＳ遺伝子によってコードされる）の量の減少をもたらし得る。同様に、本明細書で使用される「発現を減少させる」とは、遺伝子（例えば、ＨＢＶゲノムのＳ遺伝子）の発現の低下をもたらす行為を指す。

【0060】

相補性の領域：本明細書で使用される「相補性の領域」という用語は、適切なハイブリダイゼーション条件下、例えば、リン酸緩衝液中、細胞中などでヌクレオチドの２つの配列間のハイブリダイゼーションを可能にする、ヌクレオチドの逆平行配列に十分に相補的な核酸（例えば、二本鎖オリゴヌクレオチド）のヌクレオチドの配列を指す。

【0061】

リボヌクレオチド：本明細書中で使用される用語「リボヌクレオチド」は、そのペントース糖としてリボースを有し、その２’位にヒドロキシル基を含有するヌクレオチドのことを指す。修飾リボヌクレオチドは、リボース、リン酸基又は塩基の修飾又は置換を含む、２’位以外の原子の１つ又は複数の修飾又は置換を有するリボヌクレオチドである。

【0062】

ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド：本明細書で使用される「ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド」という用語は、（ａ）センス鎖（パッセンジャー）及びアンチセンス鎖（ガイド）を有する二本鎖オリゴヌクレオチドであって、アンチセンス鎖又はその一部が、標的ｍＲＮＡの切断においてアルゴノート２（Ａｇｏ２）エンドヌクレアーゼによって使用される、二本鎖オリゴヌクレオチド、又は（ｂ）一本鎖アンチセンス鎖を有する一本鎖オリゴヌクレオチドであって、そのアンチセンス鎖（又はその一部）が、標的ｍＲＮＡの切断においてＡｇｏ２エンドヌクレアーゼによって使用される、一本鎖オリゴヌクレオチドのいずれかを指す。

【0063】

順次：２つ以上の薬剤の投与は、例えば、３０分、６０分、９０分、１２０分、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、５日間、７日間、若しくは１週間以上離れた時間に開始してもよく、又は第２及び／若しくはさらなる薬剤の投与は、例えば、第１の薬剤が投与されてから３０分、６０分、９０分、１２０分、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日間、５日間、７日間、若しくは１週間以上後に開始してもよい。

【0064】

セロコンバージョン：ＨＢｅＡｇセロコンバージョンは、ＨＢｅＡｇ陽性形態のウイルスに感染した人々が「ｅ」抗原に対する抗体を発現するときに起こる。セロコンバージョンされた疾患状態は、ＨＢｅＡｇが除去され、抗ＨＢｅが存在し、ＨＢＶ ＤＮＡが検出不能であるか又は２０００ＩＵ／ｍｌ未満である場合、「不活性ＨＢＶキャリア状態」と呼ばれる。

【0065】

鎖：本明細書で使用される「鎖」という用語は、ヌクレオチド間結合（例えば、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合）を介して互いに連結されたヌクレオチドの単一の連続した配列を指す。いくつかの実施形態において、鎖は、２つの自由端、例えば、５’末端及び３’末端を有する。

【0066】

対象：本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語はヒトを指す。「個体」又は「患者」という用語は、「対象」と互換的に使用され得る。

【0067】

合成：本明細書で使用される場合、「合成」という用語は、人工的に合成された（例えば、機械（例えば、固体核酸合成装置）を使用する）か、そうでなければ、分子を通常産生する天然源（例えば、細胞又は生物）に由来しない核酸又は他の分子を指す。

【0068】

標的化リガンド：本明細書で使用される「標的化リガンド」という用語は、目的の組織又は細胞の同族分子（例えば、受容体）に選択的に結合する分子であって、目的の組織又は細胞に他の物質を標的化する目的で他の物質にコンジュゲート可能な分子（例えば、炭水化物、アミノ糖、コレステロール、ポリペプチド又は脂質）を指す。例えば、いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、オリゴヌクレオチドを目的の特定の組織又は細胞に標的化する目的でオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態において、標的化リガンドは細胞表面受容体に選択的に結合する。したがって、いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされた場合、細胞の表面に発現される受容体への選択的結合、並びに、オリゴヌクレオチド、標的化リガンド及び受容体を含む複合体の細胞によるエンドソーム内部移行によって、特定の細胞へのオリゴヌクレオチドの送達を容易にする。いくつかの実施形態において、標的化リガンドは、オリゴヌクレオチドが細胞内の標的化リガンドから放出されるように、細胞の内在化の後又は細胞の内在化の間に切断されるリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる。

【0069】

テトラループ：本明細書で使用される場合、「テトラループ」という用語は、ヌクレオチドの隣接配列のハイブリダイゼーションによって形成される隣接二重鎖の安定性を増加させるループを指す。安定性の増加は、ランダムに選択されたヌクレオチドの配列からなる同等の長さのループのセットから平均して予想される隣接ステム二重鎖のＴｍよりも高い隣接ステム二重鎖の融解温度（Ｔｍ）の増加として検出可能である。例えば、テトラループは、１０ｍＭのＮａＨＰＯ４中、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも５６℃、少なくとも５８℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃又は少なくとも７５℃の融解温度を、長さが少なくとも２塩基対の二重鎖を含むヘアピンに与えることができる。いくつかの実施形態では、テトラループは、スタッキング相互作用によって隣接するステム二重鎖の塩基対を安定化し得る。さらに、テトラループ中のヌクレオチド間の相互作用には、非ワトソン・クリック塩基対合、スタッキング相互作用、水素結合及び接触相互作用（Ｃｈｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９０ Ａｕｇ．１６；３４６（６２８５）：６８０－８２；Ｈｅｕｓ ａｎｄ Ｐａｒｄｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１ Ｊｕｌ．１２；２５３（５０１６）：１９１－９４）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、テトラループは、３～６個のヌクレオチドを含むか、又はそれからなり、典型的には４～５個のヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、テトラループは、修飾されていてもされていなくてもよい（例えば、標的化部分にコンジュゲートされていてもされていなくてもよい）、３、４、５、又は６個のヌクレオチドを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、テトラループは４つのヌクレオチドからなる。任意のヌクレオチドをテトラループに使用してもよく、Ｃｏｒｎｉｓｈ－Ｂｏｗｄｅｎ（１９８５）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３：３０２１－３０に記載されるように、そのようなヌクレオチドの標準ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ記号を使用してもよい。例えば、文字「Ｎ」は、任意の塩基がその位置にあり得ることを示すために使用され得、文字「Ｒ」は、Ａ（アデニン）又はＧ（グアニン）がその位置にあり得ることを示すために使用され得、「Ｂ」は、Ｃ（シトシン）、Ｇ（グアニン）又はＴ（チミン）がその位置にあり得ることを示すために使用され得る。テトラループの例には、テトラループのＵＮＣＧファミリー（例えば、ＵＵＣＧ）、テトラループのＧＮＲＡファミリー（例えば、ＧＡＡＡ）、及びＣＵＵＧテトラループ（Ｗｏｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９０ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；８７（２１）：８４６７－７１；Ａｎｔａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９１ Ｎｏｖ．１１；１９（２１）：５９０１－０５）が含まれる。ＤＮＡテトラループの例には、テトラループのｄ（ＧＮＮＡ）ファミリー（例えば、ｄ（ＧＴＴＡ））、テトラループのｄ（ＧＮＲＡ）ファミリー、テトラループのｄ（ＧＮＡＢ）ファミリー、テトラループのｄ（ＣＮＮＧ）ファミリー、及びテトラループのｄ（ＴＮＣＧ）ファミリー（例えば、ｄ（ＴＴＣＧ））が含まれる。例えば、Ｎａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１（４８），１４２８１－１４２９２，２００２．ＳＨＩＮＪＩ ｅｔ ａｌ．Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｇａｋｋａｉ Ｋｏｅｎ Ｙｏｋｏｓｈｕ ＶＯＬ．７８ｔｈ；ＮＯ．２；ＰＡＧＥ．７３１（２０００）を参照のこと。これらの文献は関連する開示に関して本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、テトラループは、ニックが入ったテトラループ構造内に含まれる。

【0070】

処置：本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、既存の症状（例えば、既存のＨＢＶ感染）に関して対象の健康及び／若しくは幸福を改善する目的で、又は症状の発生の可能性を予防若しくは減少させる（例えば、肝線維症、肝炎、肝臓癌又はＨＢＶ感染に関連する他の症状を予防する）ために、例えば治療剤（例えば、オリゴヌクレオチド）を対象に投与することによって、処置を必要とする対象にケアを提供する行為を指す。いくつかの実施形態では、処置は、対象が経験する症状（例えば、ＨＢＶ感染又は関連する症状）の少なくとも１つの徴候、症候又は寄与因子の頻度又は重症度を低下させることを含む。ＨＢＶ感染の間、対象は、皮膚及び眼の黄変（黄疸）、暗色尿、極度の疲労、悪心、嘔吐及び腹痛などの症候を示し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置は、そのような症候の１つ又は複数の頻度又は重症度の低下をもたらし得る。しかしながら、ＨＢＶ感染は、肝硬変、肝線維症、肝臓炎症又は肝臓癌などの１つ又は複数の肝臓症状に発展し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置は、そのような症状の１つ又は複数の、頻度若しくは重症度の低下、又は予防若しくは軽減をもたらし得る。

【0071】

ウイルス量：「ウイルス量」という用語は、血液中のＨＢＶなどのウイルスの濃度を指す。

【0072】

ＩＩ．用量及び投与レジメン
用量
本発明によるオリゴヌクレオチドは、規定の用量で投与される。用量という用語は、患者の体重に応じた質量の単位を指すために使用され、ｍｇ／ｋｇで表される。用量という用語はまた、固定用量（又は絶対用量）を指す場合にも使用され、ｍｇで表される。本発明による用量は、範囲及び／又は単一の値であり得る。

【0073】

初期用量の範囲
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与される。初期用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。初期用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇであり得る。本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、約１．５ｍｇ／ｋｇの初期用量を有し得る。初期用量は、約３ｍｇ／ｋｇであり得る。初期用量は、約６ｍｇ／ｋｇであり得る。初期用量は、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0074】

異なる様式で表現すると、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、約６ｍｇ～約８００ｍｇの初期用量で投与される。初期用量は、約３４ｍｇ～約６６７ｍｇであり得る。初期用量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、約１００ｍｇの初期用量を有し得る。初期用量は、約２００ｍｇであり得る。初期用量は、約４００ｍｇであり得る。初期用量は、約６、７、３０、３４、３５、５０、９０、１００、１０５、１５０、１８０、２００、２１０、２３６、２５０、３００、３５０、４００、４２０、４５０、５００、５５０、６００、６５０、６６７、７００、７２０、７５０又は８００ｍｇであり得る。

【0075】

初期用量及び後続用量
いくつかの実施形態では、本発明は、初期用量及び１つ又は複数の後続用量の投与に関する。

【0076】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである量のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を患者に投与することを含み得る。１つ又は複数の後続用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約１．５ｍｇ／ｋｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約３ｍｇ／ｋｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約６ｍｇ／ｋｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５，５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0077】

初期用量及び後続用量のそれぞれの量は、同じであっても異なっていてもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ及び約６ｍｇ／ｋｇからなる群から独立して選択され得る。

【0078】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、約６ｍｇ～約８００ｍｇである量のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を患者に投与することをさらに含み得る。１つ又は複数の後続用量は、約３４ｍｇ～約６６７ｍｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。

【0079】

１つ又は複数の後続用量は、約１００ｍｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約２００ｍｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、約４００ｍｇであり得る。１つ又は複数の後続用量は、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００又は８００ｍｇであり得る。

【0080】

初期用量及び後続用量のそれぞれの量は、同じであっても異なっていてもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ及び約４００ｍｇからなる群から独立して選択され得る。

【0081】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、１つ又は複数の後続用量は、約６、７、３０、３４、３５、５０、９０、１００、１０５、１５０、１８０、２００、２１０、２３６、２５０、３００、３５０、４００、４２０、４５０、５００、５５０、６００、６５０、６６７、７００、７２０、７５０又は８００ｍｇであり得る。

【0082】

投与タイミング
いくつかの実施形態では、本発明は、互いに時間的に分離して投与される初期用量及び１つ又は複数の後続用量に関する。

【0083】

用量は、少なくとも約４週間、互いに時間的に分離され得る。用量は、少なくとも約１ヶ月、互いに時間的に分離され得る。用量は、少なくとも約２ヶ月、互いに時間的に分離され得る。用量は、少なくとも約３ヶ月、互いに時間的に分離され得る。用量は、少なくとも約６ヶ月、互いに時間的に分離され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0084】

投与レジメン
いくつかの実施形態では、本発明は、投与レジメンに関する。

【0085】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染の有効な処置、治癒又は機能的治癒を提供又は達成する投与レジメンに従って投与され得る。

【0086】

用量は、少なくとも約４週間、例えば約４週間、互いに時間的に分離され得、約４８週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0087】

用量は、少なくとも約１ヶ月、例えば約１ヶ月、互いに時間的に分離され得、約４８週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0088】

用量は、少なくとも約２ヶ月、例えば約２ヶ月、互いに時間的に分離され得、約４８週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0089】

用量は、少なくとも約３ヶ月、例えば約３ヶ月、互いに時間的に分離され得、約４８週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0090】

用量は、少なくとも約４週間、例えば約４週間、互いに時間的に分離され得、約２４週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0091】

用量は、少なくとも約１ヶ月、例えば約１ヶ月、互いに時間的に分離され得、約２４週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0092】

用量は、少なくとも約２ヶ月、例えば約２ヶ月、互いに時間的に分離され得、約２４週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0093】

用量は、少なくとも約３ヶ月、例えば約３ヶ月、互いに時間的に分離され得、約２４週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0094】

用量は、約４週間、互いに時間的に分離され得、約３ヶ月の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0095】

用量は、少なくとも約１ヶ月、例えば約１ヶ月、互いに時間的に分離され得、約３ヶ月の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0096】

用量は、少なくとも約４週間、例えば約４週間、互いに時間的に分離され得、約１２週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0097】

用量は、少なくとも約１ヶ月、例えば約１ヶ月、互いに時間的に分離され得、約１２週間の期間にわたって投与され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0098】

用量は、それぞれ約４週間～約１ヶ月の期間、時間的に分離され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0099】

用量は、それぞれ約４週間～約２ヶ月、例えば約１ヶ月～約２ヶ月の期間、時間的に分離され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0100】

用量は、それぞれ約４週間～約３ヶ月、例えば約１ヶ月～約３ヶ月、例えば約２ヶ月～約３ヶ月の期間、時間的に分離され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0101】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、用量は、それぞれ約４週間～約６ヶ月、例えば約１ヶ月～約６ヶ月、例えば約２ヶ月～約６ヶ月、例えば約３ヶ月～約６ヶ月の期間、時間的に分離され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0102】

用量の各々の間の期間は、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月又は約６ヶ月からなる群から独立して選択され得る。各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0103】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、用量の各々の間の期間は、以下の表１の処置レジメンＡ～Ｏのいずれか１つに示されるとおりである。表１の文脈において、各用量は同じであってもよく、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択されてもよい。各用量は同じであってもよく、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択されてもよい。

【0104】

【表1】

【0105】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドであって、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回又は少なくとも１０回の後続用量を患者に投与することを含むオリゴヌクレオチドが提供される。実際には、例えば効果的な処置、治癒又はその後の治癒が提供されるまで、任意の数の用量又は後続用量を投与することができる。本明細書で提供される投与レジメンのいずれかは、例えば、有効な処置、治癒、機能的治癒、エンドポイント又は代用エンドポイントが達成又は提供されるまで繰り返され得る。

【0106】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、方法は、好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日を含む。処置休日は、表１のレジメンＡ～Ｏのいずれか１つに開示されている長さであり得る。

【0107】

初期用量及び１～１０回、好ましくは３回の後続用量のそれぞれの間の期間は、少なくとも約４週間であり得、方法は、約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日をさらに含み、その後、オリゴヌクレオチドの投与が再開される。

【0108】

推奨される投与は、１～１０回、好ましくは３回の後続用量を含み得、好ましくは、各推奨される後続用量は、少なくとも約４週間の期間、分離されている。

【0109】

「処置休日」の概念はまた、「オン期間」及び「オフ期間」に関して当業者によって説明されてもよく、「オン期間」の間、患者は、本明細書に記載の４週間毎又は毎月の投与レジメンなどの積極的な処置プログラムを受けている。「オフ期間」中、患者は、患者が積極的な処置を受けていない処置休日をとる。そのような処置休日のオフ期間は、処置中断として説明することもできる。処置休日又は中断中に、特に処置を再開する必要性を決定するために、患者をＨＢＶの症候又はバイオマーカーについてモニタリングすることができる。適切なバイオマーカーは、本明細書に記載されている。

【0110】

単剤療法
いくつかの実施形態では、本発明は、単剤療法に関する。

【0111】

初期用量が単回用量であり得るか、又は投与される唯一の用量であり得る、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供される。

【0112】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、方法は、オリゴヌクレオチドを投与することを含み得るか、それからなり得るか、又は本質的にそれからなり得る。

【0113】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、方法は、他の抗ウイルス又は抗ＨＢＶ薬剤を除外して、オリゴヌクレオチドを投与することからなり得るか、又は本質的にそれからなり得る。

【0114】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、方法は、単回用量のオリゴヌクレオチドを投与することを含み得るか、それからなり得るか、又は本質的にそれからなり得る。

【0115】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドであって、初期用量、１用量又は単回用量のオリゴヌクレオチドを投与することによってＢ型肝炎又はＨＢＶ感染の処置、治癒又は機能的治癒が提供される、オリゴヌクレオチドが提供される。

【0116】

Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染の処置が単剤療法として提供される、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供される。

【0117】

オリゴヌクレオチドが単剤療法として投与される、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供される。

【0118】

併用療法
いくつかの実施形態では、本発明は、併用療法に関する。

【0119】

方法が、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供される。追加の治療剤は、抗ウイルス剤であってもよい。抗ウイルス剤は、追加の抗ＨＢＶ剤であってもよい。抗ウイルス療法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数であり得る。

【0120】

インターフェロンは、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ及びインターフェロンアルファコン－１（ペグ化及び非ペグ化）であり得る。ＩＦＮ－αの例としては、限定されないが、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）及びＹ－ペグ化組換えインターフェロンアルファ－２ａ（ＹＰＥＧ－ＩＦＮα－２ａ、Ｘｉａｍｅｎ Ａｍｏｙｔｏｐ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）が挙げられる。

【0121】

抗ＰＤＬ１アンチセンスオリゴヌクレオチドは、参照により本明細書に完全に組み込まれる国際公開第２０１７１５７８９９号に開示されている。好ましくは、抗ＰＤＬ１ ＬＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドは、国際公開第２０１７１５７８９９号に開示されているＣＭＰ ＩＤ番号７６８＿２又はその薬学的に許容され得る塩である。好ましくは、ＰＤＬ１ ＬＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号３に示される配列を含む。好ましい実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチドは、式ＧＮ２－Ｃ６ｏｃｏａｏＣＣｔａｔｔｔａａｃａｔｃＡＧＡＣ（化合物Ｉ）を有しており、式中、Ｃ６は６個の炭素を有するアミノアルキル基を表し、大文字はβ－Ｄ－オキシＬＮＡヌクレオシドを表し、小文字はＤＮＡヌクレオシドを表し、全てのＬＮＡ Ｃは５－メチルシトシンであり、下付き文字ｏはホスホジエステルヌクレオシド結合を表し、特に指示しない限り、全てのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、ＧＮ２は以下の三価ＧａｌＮＡｃクラスターを表し：

【化1】

さらに、三価ＧａｌＮＡｃクラスターの波線は、Ｃ６アミノアルキル基への三価ＧａｌＮＡｃクラスターのコンジュゲート部位を示す；又はその薬学的に許容され得る塩である。

【0122】

ＣｐＡＭは、参照により本明細書に完全に組み込まれる国際公開第２０１５１３２２７６号に開示されている。好ましくは、ＣｐＡＭは化合物ＩＩ：

【化2】

又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0123】

「ＣｐＡＭ」という用語は、具体的には、限定するものではないが、ＧＬＳ４（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＱＬ－００７（Ｑｉｌｕ）、ＫＬ０６０３３２（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）及び国際公開第２０１５１３２２７６号に開示されている化合物（ＩＩ）を含む、その後分解される異常なキャプシドを誘導するＨＢＶコアタンパク質アロステリック・モジュレータのクラスＩ化合物を示す。

【0124】

ＴＬＲ７アゴニストは、ＪＰ２０２０１００６３７、ＷＯ２０１８１２７５２６及びＵＳ２０１９０１６９２２２のいずれか１つに開示されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に完全に組み込まれる。好ましくは、ＴＬＲ７アゴニストは化合物ＩＩＩ：

【化3】

又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである；

【0125】

抗ウイルス療法は、以下のうちの１つ又は複数、例えば３つ全てであり得る：化合物Ｉ；化合物ＩＩ又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；及び、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【0126】

追加の治療剤は、抗ウイルス剤であってもよい。抗ウイルス剤は、追加の抗ＨＢＶ剤であってもよい。抗ウイルス剤は、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ａ、及びインターフェロンアルファコン－１（ペグ化及び非ペグ化）、リバビリン；ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害薬；第２のアンチセンスオリゴマー；ＨＢＶ治療ワクチン；ＨＢＶ予防ワクチン；ラミブジン（３ＴＣ）；エンテカビル；テノホビル；テルビブジン（ＬｄＴ）；アデホビル；及びＨＢＶ抗体療法（単クローン性又は多クローン性）から選択され得る。抗ウイルス剤は、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）であり得る。抗ウイルス剤は、エンテカビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質、テノホビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質であり得る。

【0127】

一実施形態では、ＨＢＶ抗体療法は、Ｂ型肝炎表面抗原に結合する抗体（抗ＨＢｓＡｇ）である。オリゴヌクレオチドと抗ＨＢｓＡｇ抗体との組み合わせは、患者におけるＨＢｓＡｇのセロクリアランスをもたらし得る。抗ＨｂｓＡｇ抗体はモノクローナルであり得る。抗ＨＢｓＡｇ抗体はヒトであり得る。

【0128】

一実施形態では、抗ＨＢｓＡｇ抗体は、（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びに（ｄ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、並びに（ｃ）（ａ）に定義されるＶＨ配列及び（ｂ）に定義されるＶＬ配列からなる群から選択される配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１９のＶＨ配列及び配列番号１８のＶＬ配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２１又は７６の重鎖と、配列番号２０の軽鎖とを含む。

【0129】

一実施形態では、抗ＨＢｓＡｇ抗体は、（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びに（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、並びに（ｃ）（ａ）に定義されるＶＨ配列及び（ｂ）に定義されるＶＬ配列からなる群から選択される配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３７のＶＨ配列及び配列番号３６のＶＬ配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３９又は７７の重鎖と、配列番号３８の軽鎖とを含む。

【0130】

一実施形態では、抗ＨＢｓＡｇ抗体は、（ａ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びに（ｄ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、並びに（ｃ）（ａ）に定義されるＶＨ配列及び（ｂ）に定義されるＶＬ配列からなる群から選択される配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号５５のＶＨ配列及び配列番号５４のＶＬ配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号５７又は７８の重鎖と、配列番号５６の軽鎖とを含む。

【0131】

一実施形態では、抗ＨＢｓＡｇ抗体は、（ａ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びに（ｄ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗体は、（ａ）配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、並びに（ｃ）（ａ）に定義されるＶＨ配列及び（ｂ）に定義されるＶＬ配列からなる群から選択される配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号７３のＶＨ配列及び配列番号７２のＶＬ配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号７５又は７９の重鎖と、配列番号７４の軽鎖とを含む。

【0132】

一実施形態では、抗体は、以下からなる群から選択される置換によって修飾された、本明細書に記載の軽鎖及び本明細書に記載の重鎖を含む：
ｉ）Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ；
ｉｉ）Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ及びＹ４３６Ｔ；
ｉｉｉ）Ｎ４３４Ａ；並びに
ｉｖ）Ｔ３０７Ｈ及びＮ４３４Ｈ。
本発明による特定の抗体のＣＤＲ、フレームワーク領域（ＦＷ）、ＶＨ、ＶＬ、重鎖及び軽鎖を以下の表２に示す：

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【0133】

追加の治療剤は、抗ウイルス剤、逆転写酵素阻害剤、免疫刺激薬、治療ワクチン、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌又は放出を阻害するオリゴヌクレオチド、カプシド阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、及び前述のいずれかの組み合わせから選択され得る。追加の治療剤は、逆転写酵素阻害剤及び免疫刺激薬であり得る。逆転写酵素阻害剤は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル（ＥＴＶ）、テルビブジン、及びＡＧＸ－１００９からなる群から選択され得る。免疫刺激因子は、ペグ化インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、組換えヒトインターロイキン－７、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト及びＴｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニストからなる群から選択され得る。

【0134】

追加の治療剤は、オリゴヌクレオチドと同じ又は異なる投薬レジメンに従って投与され得る。追加の治療剤は、単一の製剤で一緒に投与されてもよく、又は異なる製剤で別々に投与されてもよい。オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、同時に投与され得る。オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、逐次投与され得る。

【0135】

一実施形態では、追加の治療剤は治療ワクチンであり、さらに、オリゴヌクレオチド及び治療ワクチンは逐次投与され、好ましくは、治療ワクチンの１～３の間用量がオリゴヌクレオチドの投与後に投与される。

【0136】

オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤の投与の間の期間は、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約１２週間、約３ヶ月、約２４週間又は約６ヶ月、好ましくは約１２週間であり得る。

【0137】

本方法は、単剤療法導入段階を含んでもよく、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量は、任意の追加の治療剤の第１の用量の前に投与されてもよい。本方法は、単剤療法導入段階を含んでもよく、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量は、追加の治療剤の第２の用量の前に投与される。

【0138】

同じ日に投与される場合、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、少なくとも１回同時に投与される。同じ日に投与される場合、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、少なくとも１回逐次投与される。

【0139】

オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、単一の組み合わせ製剤で一緒に投与され得る。オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、異なる製剤で別々に投与され得る。

【0140】

本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。

【0141】

本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。

【0142】

本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。

【0143】

本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約２００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約２００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。

【0144】

本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。

【0145】

疾患群及び患者群
本発明は、Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染を有するヒト患者の処置に使用するためのオリゴヌクレオチドに関する。疾患は急性又は慢性であり得る。本発明の実施形態は、患者サブグループの処置に関する。

【0146】

患者がＢ型慢性肝炎を有するか、又は慢性ＨＢＶ感染を有する、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供される。慢性Ｂ型肝炎患者は、処置未経験、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）抑制、免疫活性、肝硬変、免疫耐性、不活性キャリア又はＨＢＶデルタ共感染であり得る。

【0147】

患者は、処置未経験であり得る。患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されていなくてもよい。抗ウイルス療法は、抗ＨＢＶ療法であり得る。患者は、少なくとも約６ヶ月の期間にわたって抗ウイルス療法で以前に処置されていなくてもよい。抗ウイルス療法は、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）又はインターフェロン含有薬剤であり得る。抗ウイルス療法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数であり得る。好ましくは、抗ウイルス療法は、エンテカビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質、テノホビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質である。

【0148】

患者は、免疫活性であり得る。免疫活性という用語は、ヒト患者の免疫系がＨＢＶを異物として認識し、ＨＢＶを根絶しようとする疾患段階として当技術分野で周知であるが、細胞傷害性応答は弱いと考えられる。免疫活性段階は、ＡＬＴのレベルの上昇又は変動、２０００ＩＵ／ｍＬを超える（一般に２０，０００ＩＵ／ｍｌを超える）ＨＢＶ ＤＮＡレベル、及び活動性肝臓炎症によって確認され得る。免疫活性ヒト患者は、ＨＢｅＡｇ陽性又はＨＢｅＡｇ陰性であり得る。免疫活性患者は、慢性ＨＢＶ患者であり得る。

【0149】

患者は、肝硬変であり得る。肝硬変という用語は当技術分野で周知である。肝硬変患者は、肝臓が適切に機能しないような長期の損傷を有する。長期とは、数ヶ月又はそれを超える期間にわたる発生を指す。ヒト肝硬変患者は、ＨＢｅＡｇ陽性又はＨＢｅＡｇ陰性であり得る。肝硬変患者は、慢性ＨＢＶ患者であり得る。

【0150】

患者は、免疫寛容であり得る。患者は、免疫寛容であり得る。ヒト免疫寛容患者は、ＨＢｅＡｇ陽性であることが当技術分野で公知である。ヒト免疫耐性患者は、２０，０００ＩＵ／ｍｌ以上のＨＢＶ ＤＮＡレベル及びウイルスに対する有意な免疫応答がないことによってさらに確認することができる。ヒト免疫耐性患者はさらに、持続的に正常なＡＬＴレベルを有し得る。免疫耐性患者は、慢性ＨＢＶ患者であり得る。

【0151】

患者は、ＨＢＶデルタ共感染であり得る。ＨＢＶデルタ共感染という用語は、ＨＢＶ及びＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）に同時感染している患者を定義するために当技術分野で知られている。

【0152】

患者は、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）抑制（本明細書ではＮＵＣ陽性とも呼ばれる）であり得る。ＮＵＣ陽性患者は、ＨＢｅＡｇ陽性又はＨＢｅＡｇ陰性であり得る。

【0153】

患者は、不活性キャリアであり得る。不活性キャリア患者は、ＨＢｅＡｇ陰性であり得る。不活性キャリア状態は、さらに、抗ＨＢｅの存在、ＰＣＲベースのアッセイで検出不能又は低レベルのＨＢＶ ＤＮＡ、繰り返し正常なＡＬＴレベル、及び生検での壊死性炎症が最小限であるか全くないか、わずかな線維症、又はさらには正常な組織学によって確認することができる。

【0154】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドであって、ヒトＢ型肝炎ウイルス関連症状が：黄疸、肝臓癌、肝臓炎症、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群又は血清肝炎のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドが提供される。

【0155】

皮下投与
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、皮下経路を介して患者に投与され得る。皮下経路を介した投与は、大腿又は腹部であり得る。好ましくは、投与は皮下注射によるものである。

【0156】

具体的な実施形態
本発明は、いくつかの特定の非限定的な実施形態を提供する。

【0157】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0158】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0159】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0160】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0161】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0162】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0163】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0164】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0165】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0166】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0167】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0168】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0169】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0170】

一実施形態では、本発明によるオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0171】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0172】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0173】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0174】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者は、抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法は、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0175】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、患者は、約１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0176】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、患者は、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0177】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、患者は、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくは、オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドの第４の用量）の投与と抗ウイルス剤の投与との間の期間は約１２週間である。

【0178】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0179】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0180】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0181】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0182】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0183】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0184】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、患者は、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0185】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、患者は、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0186】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、患者は、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0187】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0188】

一実施形態では、本発明によるオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0189】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる。

【0190】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0191】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約２００ｍｇ又は約２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0192】

一実施形態では、本発明による使用のためのオリゴヌクレオチドが提供され、患者はＮＵＣ抑制されており、方法は、約３６０ｍｇ又は約４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む。本方法は、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含んでもよく、抗ウイルス剤はオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である。

【0193】

Ｂ型肝炎ウイルス
一実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルスが以下のヒト地理的遺伝子型のいずれかから選択される、本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供される：Ａ（北西ヨーロッパ、北米、中央アメリカ）；Ｂ（インドネシア、中国、ベトナム）；Ｃ（東アジア、韓国、中国、日本、ポリネジア、ベトナム）；Ｄ（地中海地域、中東、インド）；Ｅ（アフリカ）；Ｆ（ネイティブアメリカン、ポリネジア）；Ｇ（米国、フランス）；又はＨ（中央アメリカ）。

【0194】

機能
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの投与が、以下のうちの１つ又は複数によって測定される臨床的有用性を提供する、オリゴヌクレオチドが提供される：
（ａ）ＨＢｓＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｂ）初期用量の少なくとも５０日後に決定されるＨＢｓＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｃ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少、好ましくは少なくとも２ｌｏｇの減少；
（ｄ）初期用量の少なくとも２５日後に決定されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの少なくとも２ｌｏｇの減少；
（ｅ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの９０％の減少；
（ｆ）ＨＢｃｒＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｇ）初期用量の少なくとも２５日後に決定されるＨＢｃｒＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｈ）ＨＢｅＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｉ）初期用量の少なくとも５０日後に決定されるＨＢｃｒＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｊ）ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、セロコンバージョンをもたらすために十分に減少し、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される；
（ｋ）ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、ＰＨＢＶをもたらすために十分に減少し、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はＰＨＢＶの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される；
（ｌ）ＡＬＴレベルの少なくとも３倍の増加；
（ｍ）初期用量後、約２０～約７０日の間に決定されるＡＬＴレベルの少なくとも３倍の増加；
（ｎ）Ｔ細胞応答などの宿主媒介性細胞媒介性免疫応答の誘導；
（ｏ）初期用量後の任意の時点で決定されるアルブミン及びビリルビンのレベルの有意な変化が実質的にない；
（ｐ）患者リバウンドの欠如。

【0195】

（ａ）ＨＢｓＡｇレベルの減少は、少なくとも１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は少なくとも５ｌｏｇ減少であり得る。ＨＢｓＡｇレベルのｌｏｇ減少は、初期用量の少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、又は少なくとも２００日後に決定され得る。

【0196】

（ｃ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少は、少なくとも１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は少なくとも５ｌｏｇ減少であり得る。ＨＢＶ ＤＮＡレベルのｌｏｇ減少は、初期用量の少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、又は少なくとも２００日後に決定され得る。

【0197】

（ｅ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少は、アッセイの検出限界の９０％、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％、１００％、又はそれを超え得る。

【0198】

（ｆ）ＨＢｃｒＡｇレベルの減少は、少なくとも１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は少なくとも５ｌｏｇ減少であり得る。ＨＢｃｒＡｇレベルのｌｏｇ減少は、初期用量の少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、又は少なくとも２００日後に決定され得る。

【0199】

（ｈ）ＨＢｅＡｇレベルの減少は、少なくとも１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５又は少なくとも５ｌｏｇ減少であり得る。ＨＢｅＡｇレベルのｌｏｇ減少は、初期用量の少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、又は少なくとも２００日後に決定され得る。

【0200】

本発明のオリゴヌクレオチドの使用は、単回用量の単剤療法としてＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを受けたＮＵＣ未経験患者の６０％においてＰＨＢＶフレアを開始させた。本発明のオリゴヌクレオチドを単回注射として受けた５人の患者のうち３人において、本発明者らの研究における処置後の「フレア」の発生が観察された。

【0201】

患者リバウンドは、薬物の効果が通過した場合の陰性症候の増加の生成に関する当技術分野で周知の用語である。薬物がリバウンド効果を生じる場合、薬物を中止するか又は有効性を失うと、処置に使用された症状がさらに強く戻る可能性がある。患者は、ベースラインからの測定パラメータの１ｌｏｇの減少を示し得（例えば、ＨＢｓＡｇ）、リバウンドは、その後ベースラインに向かって増加し、１ｌｏｇの減少点を通過する測定パラメータによって定義される。

【0202】

処置目標
３つの主要ＨＢＶタンパク質（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇ）は全て免疫阻害特性を有するが、ＨＢｓＡｇは、ＨＢＶ感染対象の循環中のＨＢＶタンパク質の圧倒的多数を構成する。さらに、（セロコンバージョンを介した）ＨＢｅＡｇの除去又は血清ウイルス血症の減少は、処置後の（ｏｆｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ＨＢＶ感染の持続的な制御の発生と相関していないが、ＨＢＶ感染における血液からの血清ＨＢｓＡｇの除去（及びセロコンバージョン）は、処置後のＨＢＶ感染の制御をもたらす処置に対する抗ウイルス応答のよく認識された予後指標である（しかし、これは免疫療法を受けている患者のごく一部でしか起こらない）。したがって、３つ全ての主要なＨＢＶタンパク質（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｃＡｇ）の減少は、阻害効果の最適な除去をもたらし得るが、ＨＢｓＡｇの除去単独は、ＨＢＶ感染を有する対象における免疫機能のウイルス阻害の大部分を除去するのに十分である可能性が高い。

【0203】

したがって、大部分の患者においてＨＢＶの免疫学的制御を回復させることができる現在の処置レジメンがない場合、ウイルス複製を阻害し、大部分の患者において免疫学的制御を回復させることもできるＨＢＶ感染に対する効果的な処置が必要である。したがって、当技術分野では、ＨＢＶに感染している及び／又はＨＢＶ関連疾患を有する対象のための代替療法及び併用療法が必要とされている。

【0204】

本発明は、ＨＢｓＡｇレベルを低下させ、機能的又は滅菌的な治癒を達成する可能性を高めるという全体的な目的で、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症を有する患者を処置する実用的な方法を提供し得る。これは、他の処置未経験の患者における単剤療法として、又は任意の他のＢ型肝炎処置未経験の患者における単剤療法導入段階としてＨＢＶＳ－２１９を使用することによって達成され得る。

【0205】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドであって、処置が患者を治癒させるか、又は機能的治癒を提供し得るオリゴヌクレオチドが提供される。「治癒」という用語は、患者がもはや疾患に罹患しておらず、疾患の追加の処置をもはや必要とせず、したがってもはや患者ではないものとして定義される。「機能的治癒」という用語は、有限処置レジメンによる処置応答のＨＢｓＡｇ喪失として定義される。有限処置レジメンは、本明細書に開示される任意の処置レジメン、例えば、ＮＵＣ抑制患者又はＮＵＣ未経験患者における単剤療法又は併用療法に従うことができる。

【0206】

ＩＩＩ．オリゴヌクレオチドに基づく阻害剤
活性化合物
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチド二重鎖であり得、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間の１つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々は、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；－ＧＡＡＡ－配列は、構造：

【化4】

を含み、及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間の５つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドは、以下の構造：

【化5】

を有している、オリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、図１又は図２Ａに示されるものであり得る。

【0207】

ＨＢＶ表面抗原標的化
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、ＰＨＢＶなどの治療上の利益を達成するために使用され得る。そのようなオリゴヌクレオチドは、肝臓においてＨＢＶプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）及びＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡの９０％を超える減少をもたらし得る。ＨＢｓＡｇ発現の減少は、単回用量又は処置レジメン後に長期間持続し得る。

【0208】

したがって、本明細書に提供される使用のためのオリゴヌクレオチドは、細胞内の転写物を標的化し、その発現を阻害する目的で、ＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡに対して相補性の領域を有するように設計される。

【0209】

二本鎖オリゴヌクレオチド
ＲＮＡｉ、アンチセンス、ｍｉＲＮＡなどを含む、ＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡ発現を標的化するのに有用なオリゴヌクレオチドの様々な構造が存在する。本明細書又は他の場所に記載される構造のいずれも、本明細書に記載の配列を組み込む又は標的とするためのフレームワークとして使用され得る。ＨＢＶ抗原発現を（例えば、ＲＮＡｉ経路を介して）標的とするための二本鎖オリゴヌクレオチドは、一般に、互いに二重鎖を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を有する。

【0210】

本発明によるＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡ発現の発現を減少させるための二本鎖オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）に関与し得る。例えば、ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、１～５ヌクレオチドの少なくとも１つの３’オーバーハングを有する１９～２５ヌクレオチドのサイズを有する各鎖を用いて開発されている（例えば、米国特許第８，３７２，９６８号を参照されたい）。Ｄｉｃｅｒによって処理されて活性ＲＮＡｉ産物を生成する、より長いオリゴヌクレオチドも開発されている（例えば、米国特許第８，８８３，９９６号を参照されたい）。さらなる研究により、鎖の１つが熱力学的に安定化するテトラループ構造を含む構造を含む、少なくとも１つの鎖の少なくとも１つの末端が二重鎖標的化領域を超えて伸長された伸長二本鎖オリゴヌクレオチドが生成された（例えば、米国特許第８，５１３，２０７号及び第８，９２７，７０５号、並びに国際公開第２０１００３３２２５号を参照されたい。これらのオリゴヌクレオチドの開示について、参照により本明細書に組み込まれる）。そのような構造は、一本鎖伸長（分子の片側又は両側）並びに二本鎖伸長を含み得る。

【0211】

本発明に従って本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｄｉｃｅｒ酵素によって切断可能であり得る。そのようなオリゴヌクレオチドは、センス鎖の３’末端にオーバーハング（例えば、１、２又は３ヌクレオチド長）を有し得る。そのようなオリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）は、標的ＲＮＡ及び相補的なパッセンジャー鎖に対してアンチセンスである２１ヌクレオチドガイド鎖を含み得、両鎖はアニールして１９ｂｐの二重鎖及び３’末端のいずれか又は両方に２つのヌクレオチドオーバーハングを形成する。２３ヌクレオチドのガイド鎖及び２１ヌクレオチドのパッセンジャー鎖を有するオリゴヌクレオチドを含むより長いオリゴヌクレオチド設計も利用可能であり、分子の右側（パッセンジャー鎖の３’末端／ガイド鎖の５’末端）に平滑末端があり、分子の左側（パッセンジャー鎖の５’末端／ガイド鎖の３’末端）に２ヌクレオチドの３’ガイド鎖オーバーハングがある。そのような分子には、２１塩基対の二重鎖領域が存在する。例えば、米国特許第９，０１２，１３８号、米国特許第９，０１２，６２１号、及び米国特許第９，１９３，７５３号を参照されたい。これらの各々は、それらの関連する開示について本明細書に組み込まれる。

【0212】

本明細書に開示される他のオリゴヌクレオチドには、以下が含まれる：１６量体ｓｉＲＮＡ（例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ（ｅｄ．），Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６を参照）、ｓｈＲＮＡ（例えば、１９ｂｐ又はそれより短いステムを有する；例えば、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１０；６２９：１４１－５８を参照）、ブラントｓｉＲＮＡ（例えば、長さ１９ｂｐ；例えば、Ｋｒａｙｎａｃｋ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，ＲＮＡ Ｖｏｌ．１２，ｐ１６３－７６（２００６）を参照）、非対称ｓｉＲＮＡ（ａｉＲＮＡ；例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６，１３７９－８２（２００８）を参照）、非対称短鎖二重鎖ｓｉＲＮＡ（例えば、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９ Ａｐｒ；１７（４）：７２５－３２を参照）、フォークｓｉＲＮＡ（例えば、Ｈｏｈｊｏｈ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ ５５７，ｉｓｓｕｅｓ １－３；Ｊａｎ ２００４，ｐ１９３－９８を参照）、一本鎖ｓｉＲＮＡ（Ｅｌｓｎｅｒ；Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３０，１０６３（２０１２））、ダンベル形状環状ｓｉＲＮＡ（例えば、Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １２９：１５１０８－０９（２００７）を参照）、及び、低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡ（ｓｉｓｉＲＮＡ；例えば、Ｂｒａｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００７ Ｓｅｐ；３５（１７）：５８８６－９７を参照）。前述の参考文献の各々は、その中の関連する開示についてその全体が参照により組み込まれる。ＨＢｓＡｇの発現を低減又は阻害するために使用され得るオリゴヌクレオチド構造のさらなる非限定的な例は、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び短ｓｉＲＮＡである（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｂｏ Ｊ．，２００２，２１（１７）：４６７１－７９を参照；米国特許出願第２００９００９９１１５号も参照）。

【0213】

アンチセンス鎖
オリゴヌクレオチドのアンチセンス鎖は、「ガイド鎖」と呼ばれる場合がある。例えば、アンチセンス鎖がＲＮＡ誘導性サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）と係合してアルゴノートタンパク質に結合することができるか、又は１つ若しくは複数の同様の因子と係合若しくは結合し、標的遺伝子の直接サイレンシングを行うことができる場合、それはガイド鎖と呼ばれ得る。ガイドストランドと相補的なセンス鎖は、「パッセンジャー鎖」と呼ばれ得る。

【0214】

オリゴヌクレオチド末端
典型的には、ＲＮＡｉのオリゴヌクレオチドは、アンチセンス（ガイド）鎖の３’末端に２つのヌクレオチドオーバーハングを有する。しかしながら、他のオーバーハングも可能である。

【0215】

ミスマッチ
オリゴヌクレオチドは、センス鎖とアンチセンス鎖との間に１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５個）のミスマッチを有し得る。センス鎖とアンチセンス鎖との間に２つ以上のミスマッチがある場合、それらは連続的に（例えば、連続して２、３又はそれ以上）配置され得るか、又は相補性の領域全体に散在し得る。センス鎖の３’末端は、１つ又は複数のミスマッチを含有し得る。２つのミスマッチがセンス鎖の３’末端に組み込まれ得る。オリゴヌクレオチドのセンス鎖の３’末端におけるセグメントの塩基ミスマッチ又は不安定化は、おそらくＤｉｃｅｒによるプロセシングを促進することによって、ＲＮＡｉにおける合成二重鎖の効力を改善し得る。

【0216】

アンチセンス鎖は、対応する転写物配列と比較して１つ又は複数のミスマッチを含むＨＢｓＡｇ転写物に対して相補性の領域を有し得る。オリゴヌクレオチド上の相補性の領域は、適切なハイブリダイゼーション条件下で転写物と相補的塩基対を形成する能力を維持する限り、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５などのミスマッチを有し得る。あるいは、オリゴヌクレオチドの相補性の領域は、適切なハイブリダイゼーション条件下でＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡと相補的塩基対を形成する能力を維持する限り、１個以下、２個以下、３個以下、４個以下又は５個以下のミスマッチを有し得る。相補性の領域に２つ以上のミスマッチがある場合、オリゴヌクレオチドが適切なハイブリダイゼーション条件下でＨＢｓＡｇ ｍＲＮＡと相補的塩基対を形成する能力を維持する限り、それらは連続的に（例えば、連続して２、３、４、又はそれ以上）配置されるか、又は相補性の領域全体に散在し得る。

【0217】

一本鎖オリゴヌクレオチド
最近の試みにより、一本鎖ＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの活性が実証されている（例えば、Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．（Ｍａｙ ２０１６），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．２４（５），９４６－５５を参照されたい）。さらに、アンチセンス分子は、特異的標的遺伝子の発現を低下させるために数十年にわたって使用されてきた（例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇｓ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７：８１－１０５を参照のこと）。

【0218】

オリゴヌクレオチド修飾
オリゴヌクレオチドは、特異性、安定性、送達、バイオアベイラビリティ、ヌクレアーゼ分解からの耐性、免疫原性、塩基対形成特性、ＲＮＡ分布及び細胞取り込み、並びに治療的又は研究的使用に関連する他の特徴を改善又は制御するために様々な方法で修飾され得る。例えば、Ｂｒａｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２００９，３７，２８６７－８１；Ｂｒａｍｓｅｎ ａｎｄ Ｋｊｅｍｓ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３（２０１２）：１－２２）を参照のこと。

【0219】

オリゴヌクレオチド上の修飾の数及びそれらのヌクレオチド修飾の位置は、オリゴヌクレオチドの特性に影響を及ぼし得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、それらを脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）又は同様の担体にコンジュゲートさせるか又は包含することによって、インビボで送達され得る。しかしながら、オリゴヌクレオチドがＬＮＰ又は同様の担体によって保護されていない場合、そのヌクレオチドの少なくともいくつかが修飾されることが有利であり得る。

【0220】

糖修飾
修飾された糖（本明細書では糖類似体とも呼ばれる）は、非天然の代替炭素構造、例えば、ロックド核酸（「ＬＮＡ」）（例えばＫｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４，３６０７－３６３０を参照）、アンロックド核酸（「ＵＮＡ」）（例えば、Ｓｎｅａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２，ｅ１０３を参照）、及び架橋核酸（「ＢＮＡ」）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ａｎｄ Ｏｂｉｋａ（２００２），Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６５３－５９を参照）に存在するものを含み得る。Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｓｎｅａｄ ｅｔ ａｌ．、及び、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ａｎｄ Ｏｂｉｋａは、糖修飾に関するそれらの開示について参照により本明細書に組み込まれる。

【0221】

糖におけるヌクレオチド修飾は、２’修飾を含み得る（ｍａｔ ｃｏｍｐｒｉｓｅ）。２’修飾は、２’－アミノエチル、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル、２’－Ｏ－メトキシエチル、及び２’－デオキシ－２’－フルオロ－β－ｄ－アラビノ核酸であり得る。典型的には、修飾は、２’－フルオロ、２’－Ｏ－メチル又は２’－Ｏ－メトキシエチルである。糖の修飾は、糖環の修飾を含んでもよく、これは糖環の１つ又は複数の炭素の修飾を含み得る。例えば、ヌクレオチドの糖の修飾は、糖の２’－酸素が糖の１’－炭素又は４’－炭素に結合しているか、又は２’－酸素がエチレン又はメチレン架橋を介して１’－炭素又は４’－炭素に結合していることを含み得る。修飾ヌクレオチドは、２’－炭素－３’－炭素結合を欠く非環式糖を有し得る。修飾ヌクレオチドは、例えば糖の４’位にチオール基を有し得る。

【0222】

末端３’－末端基（例えば、３’－ヒドロキシル）は、リン酸基又は他の基であり得、例えば、リンカー、アダプター若しくは標識を付着させるために、又はオリゴヌクレオチドを別の核酸に直接ライゲーションするために使用することができる。

【0223】

５’末端リン酸
オリゴヌクレオチドの５’末端リン酸基は、アルゴノート２との相互作用を増強し得る。しかしながら、５’－リン酸基を含むオリゴヌクレオチドは、ホスファターゼ又は他の酵素を介して分解されやすく、インビボでのそれらのバイオアベイラビリティを制限する可能性がある。オリゴヌクレオチドは、そのような分解に耐性の５’リン酸の類似体を含み得る。リン酸類似体は、オキシメチルホスホネート、ビニルホスホネート、又はマロニルホスホネートであり得る。オリゴヌクレオチド鎖の５’末端は、天然の５’リン酸基（「リン酸模倣物」）の静電特性及び立体特性を模倣する化学部分に結合している（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．（２０１５），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１５ Ｍａｒ ３１；４３（６）：２９９３－３０１１を参照のこと。リン酸類似体に関するその内容は参照により本明細書に組み込まれる）。５’末端に結合することができる多くのリン酸模倣物が開発されている（例えば、米国特許第８，９２７，５１３号を参照されたい。リン酸類似体に関するその内容が参照により本明細書に組み込まれる）。オリゴヌクレオチドの５’末端に対する他の修飾が開発されている（例えば、国際公開第２０１１／１３３８７１号を参照されたい。リン酸類似体に関するその内容は参照により本明細書に組み込まれる）。ヒドロキシル基は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合し得る。

【0224】

オリゴヌクレオチドは、糖の４’－炭素位置にリン酸類似体（「４’－リン酸類似体」と呼ばれる）を有し得る。例えば、国際公開第２０１８／０４５３１７号及び国際公開第２０１８／０４５３１７号を参照のこと。これらの各々のリン酸塩類似体に関する内容は参照により本明細書に組み込まれる。オリゴヌクレオチドは、５’末端ヌクレオチドに４’－リン酸類似体を含み得る。リン酸類似体は、オキシメチル基の酸素原子が糖部分（例えばその４’－炭素）に結合しているオキシメチルホスホネート又はその類似体であり得る。４’リン酸類似体は、チオメチルホスホネート又はアミノメチルホスホネート（チオメチル基の硫黄原子又はアミノメチル基の窒素原子が糖部分の４’－炭素に結合している）又はその類似体である。４’リン酸類似体は、オキシメチルホスホネートである。オキシメチルホスホネートは、式－Ｏ－ＣＨ２－ＰＯ（ＯＨ）２又は－Ｏ－ＣＨ２－ＰＯ（ＯＲ）２で表され得、式中、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、アルキル基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、又は保護基から独立して選択される。アルキル基はＣＨ２ＣＨ３であってもよい。より典型的には、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。

【0225】

本発明によるオリゴヌクレオチドに結合したリン酸類似体は、５’モノメチル保護ＭＯＰである。いくつかの実施形態では、リン酸類似体を含む以下のウリジンヌクレオチドが、例えば、ガイド（アンチセンス）鎖の１位で使用され得る：

【化6】

この修飾ヌクレオチドは、［Ｍｅホスホン酸－４Ｏ－ｍＵ］又は５’－メトキシ、ホスホン酸－４’オキシ－２’－Ｏ－メチルウリジンと呼ばれる。

【0226】

修飾ヌクレオシド間結合
修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホトリエステル結合、チオノアルキルホスホネート結合、チオノアルキルホスホトリエステル結合、ホスホラミダイト結合、ホスホネート結合又はボラノホスフェート結合であり得る。本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか１つの少なくとも１つの修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。

【0227】

塩基修飾
本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の修飾核酸塩基を有する。修飾核酸塩基（本明細書では塩基類似体とも呼ばれる）は、ヌクレオチド糖部分の１’位に連結され得る。修飾核酸塩基は窒素塩基であってもよい。修飾核酸塩基は窒素原子を含まなくてもよい。例えば、米国特許出願公開第２００８０２７４４６２号を参照されたい。修飾ヌクレオチドは、ユニバーサル塩基を含んでもよい。しかしながら、修飾ヌクレオチドは、核酸塩基を含有しなくてもよい（脱塩基性）。

【0228】

ユニバーサル塩基は、修飾ヌクレオチド中のヌクレオチド糖部分の１’位に位置する複素環部分、又は二重鎖中に存在する場合に二重鎖の構造を実質的に変化させることなく１種類を超える塩基の反対側に位置することができるヌクレオチド糖部分置換の等価な位置であり得る。標的核酸に完全に相補的な参照一本鎖核酸（例えば、オリゴヌクレオチド）と比較して、ユニバーサル塩基を含有する一本鎖核酸は、相補的核酸で形成された二重鎖よりも低いＴｍを有する標的核酸との二重鎖を形成し得る。しかし、ユニバーサル塩基が塩基で置換されて単一のミスマッチが生じる参照一本鎖核酸と比較して、ユニバーサル塩基を含む一本鎖核酸は、ミスマッチ塩基を含む核酸で形成された二重鎖よりも高いＴｍを有する標的核酸との二重鎖を形成し得る。

【0229】

ユニバーサル結合ヌクレオチドの非限定的な例としては、イノシン、１－β－Ｄ－リボフラノシル－５－ニトロインドール、及び／又は１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ニトロピロールが挙げられる（Ｑｕａｙらによる米国特許出願公開米国特許第２００７０２５４３６２号明細書；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ａｃｙｃｌｉｃ ５－ｎｉｔｒｏｉｎｄａｚｏｌｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ａｓ ａｍｂｉｇｕｏｕｓ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９５ Ｎｏｖ １１；２３（２１）：４３６３－７０；Ｌｏａｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，３－Ｎｉｔｒｏｐｙｒｒｏｌｅ ａｎｄ ５－ｎｉｔｒｏｉｎｄｏｌｅ ａｓ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｂａｓｅｓ ｉｎ ｐｒｉｍｅｒｓ ｆｏｒ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ＰＣＲ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １１；２３（１３）：２３６１－６６；Ｌｏａｋｅｓ ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，５－Ｎｉｔｒｏｉｎｄｏｌｅ ａｓ ａｎ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｂａｓｅ ａｎａｌｏｇｕｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９４ Ｏｃｔ １１；２２（２０）：４０３９－４３。上記の各々は、塩基修飾に関するそれらの開示について参照により本明細書に組み込まれる）。

【0230】

可逆的修飾
標的細胞に到達する前にオリゴヌクレオチドをインビボ環境から保護するための特定の修飾を行うことができるが、それにより、一旦標的細胞の細胞質ゾルに到達するとオリゴヌクレオチドの効力又は活性を低下し得る。可逆的修飾は、分子が細胞の外側で望ましい特性を保持するように行うことができ、その後、細胞の細胞質ゾル環境に入ると除去される。可逆的修飾は、例えば、細胞内酵素の作用又は細胞内の化学的条件によって（例えば、細胞内グルタチオンによる還元を介して）除去することができる。

【0231】

可逆的に修飾ヌクレオチドは、グルタチオン感受性部分を含み得る。典型的には、核酸分子は、環状ジスルフィド部分で化学的に修飾されて、ヌクレオチド間二リン酸結合によって生成される負電荷をマスクし、細胞取り込み及びヌクレアーゼ耐性を改善する。Ｔｒａｖｅｒｓａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に最初に譲渡された米国特許出願公開第２０１１／０２９４８６９号（「Ｔｒａｖｅｒｓａ」）、Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｌｔｄ．のＰＣＴ公開番号ＷＯ ２０１５／１８８１９７（「Ｓｏｌｓｔｉｃｅ」）、Ｍｅａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，３２：１２５６－６３（「Ｍｅａｄｅ」）、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ ＣｏｒｐのＰＣＴ公開番号ＷＯ ２０１４／０８８９２０を参照。これらの各々は、そのような修正の開示について参照により組み込まれる。ヌクレオチド間二リン酸架橋のこの可逆的修飾は、細胞質ゾルの還元環境（例えば、グルタチオン）によって細胞内で切断されるように設計されている。以前の例には、細胞内で切断可能であると報告された中和ホスホトリエステル修飾が含まれる（Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５：９４０－５０）。

【0232】

可逆的修飾は、オリゴヌクレオチドがヌクレアーゼ及び他の過酷な環境条件（例えば、ｐＨ）に曝露されるインビボ投与（例えば、血液及び／又は細胞のリソソーム／エンドソーム区画を通過する）中の保護を可能にし得る。グルタチオンレベルが細胞外空間と比較して高い細胞の細胞質ゾルに放出されると、修飾が逆転し、切断されたオリゴヌクレオチドが得られる。可逆的グルタチオン感受性部分を使用すると、不可逆的な化学修飾を使用して利用可能な選択肢と比較して、目的のオリゴヌクレオチドに立体的により大きな化学基を導入することが可能である。これは、これらのより大きな化学基が細胞質ゾルで除去され、したがって、細胞の細胞質ゾル内のオリゴヌクレオチドの生物学的活性を妨げないからである。結果として、これらのより大きな化学基は、ヌクレアーゼ耐性、親油性、電荷、熱安定性、特異性、及び免疫原性の低下などの様々な利点をヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに与えるように操作することができる。グルタチオン感受性部分の構造は、その放出の動態を改変するように操作され得る。

【0233】

グルタチオン感受性部分は、ヌクレオチドの糖に結合され得る。グルタチオン感受性部分は、修飾ヌクレオチドの糖の２’－炭素に結合され得る。いくつかの実施形態では、グルタチオン感受性部分は、特に修飾ヌクレオチドがオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドである場合、糖の５’炭素に位置する。グルタチオン感受性部分は、特に修飾ヌクレオチドがオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオチドである場合、糖の３’炭素に位置し得る。グルタチオン感受性部分はスルホニル基を含み得る。例えば、２０１６年８月２３日に出願されＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆと題された米国特許仮出願第６２／３７８，６３５号を参照されたい。その内容は、その関連する開示について参照により本明細書に組み込まれる。

【0234】

標的化リガンド
本開示のオリゴヌクレオチドを１つ若しくは複数の細胞又は１つ若しくは複数の器官に標的化することが望ましい場合がある。そのような戦略は、他の器官における望ましくない影響を回避するのに役立ち得るか、又はオリゴヌクレオチドにとって利益にならない細胞、組織若しくは器官へのオリゴヌクレオチドの過度の喪失を回避し得る。本明細書中に開示されるオリゴヌクレオチドは、特定の組織、細胞又は器官の標的化を容易にするために、例えば、肝臓へのオリゴヌクレオチドの送達を容易にするために修飾され得る。本明細書中に開示されるオリゴヌクレオチドは、肝臓の肝細胞へのオリゴヌクレオチドの送達を容易にするために修飾され得る。オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の標的化リガンドにコンジュゲートさせたヌクレオチドを含み得る。

【0235】

標的化リガンドは、炭水化物、アミノ糖、コレステロール、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、又は、タンパク質（例えば、抗体又は抗体フラグメント）若しくは脂質の一部を含み得る。標的化リガンドはアプタマーであり得る。例えば、標的化リガンドは、腫瘍脈管構造又は神経膠腫細胞を標的化するために使用されるＲＧＤペプチド、腫瘍脈管構造又はストーマを標的化するためのＣＲＥＫＡペプチド、トランスフェリン、ラクトフェリン、又はＣＮＳ脈管構造上に発現されるトランスフェリン受容体を標的化するためのアプタマー、又は神経膠腫細胞上のＥＧＦＲを標的化するための抗ＥＧＦＲ抗体であり得る。標的化リガンドは、１つ又は複数のＧａｌＮＡｃ部分であり得る。

【0236】

オリゴヌクレオチドの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５又は６個）のヌクレオチドは、それぞれ、別個の標的化リガンドにコンジュゲートされ得る。オリゴヌクレオチドの２～４個のヌクレオチドはそれぞれ、別個の標的化リガンドにコンジュゲートされ得る。標的化リガンドは、標的化リガンドが歯ブラシの剛毛に類似し、オリゴヌクレオチドが歯ブラシに類似するように、センス鎖又はアンチセンス鎖のいずれかの末端において２～４個のヌクレオチドにコンジュゲートされ得る（例えば、リガンドは、センス鎖又はアンチセンス鎖の５’末端又は３’末端上の２～４個のヌクレオチドのオーバーハング又は伸長にコンジュゲート化される）。例えば、オリゴヌクレオチドは、センス鎖の５’末端又は３’末端のいずれかにステムループを含み得、ステムのループの１、２、３又は４個のヌクレオチドは、標的化リガンドに個々にコンジュゲートされ得る。

【0237】

ＨＢＶ抗原の発現を減少させるオリゴヌクレオチドを対象の肝臓の肝細胞に標的化することが望ましい場合がある。この目的のために、任意の適切な肝細胞標的化部分を使用してもよい。

【0238】

ＧａｌＮＡｃは、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に対する高親和性リガンドであり、主に肝細胞細胞の類洞表面に発現され、末端ガラクトース残基又はＮ－アセチルガラクトサミン残基（アシアロ糖タンパク質）を含有する循環糖タンパク質の結合、内在化、及びその後のクリアランスにおいて主要な役割を果たす。ＧａｌＮＡｃ部分の本開示のオリゴヌクレオチドへの（間接的又は直接的な）コンジュゲーションを使用して、これらのオリゴヌクレオチドをこれらの肝細胞細胞上に発現されるＡＳＧＰＲに標的化することができる。

【0239】

本開示のオリゴヌクレオチドは、一価ＧａｌＮＡｃに直接的又は間接的にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の一価ＧａｌＮＡｃに直接的又は間接的にコンジュゲートされる（すなわち、２個、３個又は４個の一価のＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートされ、典型的には、３個又は４個の一価のＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートされる）。いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の二価ＧａｌＮＡｃ、三価ＧａｌＮＡｃ又は四価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートされている。

【0240】

いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５又は６個）のヌクレオチドは、それぞれ、ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、ステムループのループ（Ｌ）の２～４個のヌクレオチドはそれぞれ、別個のＧａｌＮＡｃにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、標的化リガンドは、ＧａｌＮＡｃ部分が歯ブラシの剛毛に類似し、オリゴヌクレオチドが歯ブラシに類似するように、センス鎖又はアンチセンス鎖のいずれかの末端において２～４個のヌクレオチドにコンジュゲートされる（例えば、リガンドは、センス鎖又はアンチセンス鎖の５’末端又は３’末端上の２～４個のヌクレオチドのオーバーハング又は伸長にコンジュゲート化される）。例えば、オリゴヌクレオチドは、センス鎖の５’末端又は３’末端のいずれかにステムループを含み得、ステムのループの１、２、３又は４個のヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ部分に個々にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態において、ＧａｌＮＡｃ部分は、センス鎖のヌクレオチドにコンジュゲートされる。例えば、４つのＧａｌＮＡｃ部分をセンス鎖のテトラループ中のヌクレオチドにコンジュゲートさせることができ、各ＧａｌＮＡｃ部分は１つのヌクレオチドにコンジュゲートされる。

【0241】

いくつかの実施形態では、本明細書のオリゴヌクレオチドは、以下に示すように、［ａｄｅｍｇ－ＧａｌＮＡｃ］又は２’－アミノジエトキシメタノール－グアニジン－ＧａｌＮＡｃと呼ばれるグアニジンヌクレオチドに結合した一価ＧａｌＮＡｃを含む。

【化7】

【0242】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、以下に示すように、［ａｄｅｍＡ－ＧａｌＮＡｃ］又は２’－アミノジエトキシメタノール－アデニン－ＧａｌＮＡｃと呼ばれるアデニンヌクレオチドに結合した一価ＧａｌＮＡｃを含む。

【化8】

【0243】

そのようなコンジュゲーションの例を、５’から３’にヌクレオチド配列ＧＡＡＡを含むループについて以下に示す（Ｌ＝リンカー、Ｘ＝ヘテロ原子）。ステム結合点が示される。そのようなループは、例えば、図１に示す分子の２７～３０位に存在し得る。化学式中、

【化9】

はオリゴヌクレオチド鎖への結合点である。

【化10】

【0244】

適切な方法又は化学（例えば、クリックケミストリー）を使用して、標的化リガンドをヌクレオチドに連結することができる。標的化リガンドは、クリックリンカーを使用してヌクレオチドにコンジュゲートされ得る。アセタール系リンカーを使用して、標的化リガンドを本明細書中に記載されるオリゴヌクレオチドのいずれか１つのヌクレオチドにコンジュゲート化してもよい。アセタール系リンカーは、例えば、２０１６年６月２３日に公開された国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６１００４０１ Ａ１に開示されており、そのようなリンカーに関する内容は参照により本明細書に組み込まれる。リンカーは、不安定なリンカーであり得る。しかしながら、リンカーは安定であり得る。

【0245】

ＧａｌＮＡｃ部分がアセタールリンカーを使用してループのヌクレオチドに結合している、５’から３’にヌクレオチドＧＡＡＡを含むループの例を以下に示す。そのようなループは、例えば、図１に示す分子の２７～３０位に存在し得る。化学式中、

【化11】

はオリゴヌクレオチド鎖への結合点である。

【化12】

【0246】

アラニンアミノトランスフェラーゼフレアの認識及び管理
厳密な患者モニタリングは重要であり、以下のフレアの定義に適合する任意の参加者について、必要に応じて予定外の介入性診断評価の必要性を含む：参加者のベースラインＡＬＴ値の３倍超又はベースライン後最下点値の３倍超（いずれか低い値）の実質的なアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇として、絶対ＡＬＴ値は少なくとも７×ＵＬＮ、例えば少なくとも１０×ＵＬＮである。

【0247】

参加者のベースラインＡＬＴ値の３倍超又はベースライン後最下点値の３倍超（いずれか低い方）の値への参加者の血清ＡＬＴの確認された上昇であり、絶対ＡＬＴ値は少なくとも７×ＵＬＮ、例えば少なくとも１０×ＵＬＮである。研究参加者においてＡＬＴ増加（フレア）が実験室で証明された場合、参加者の管理には、必要に応じて迅速なクリニック訪問及びさらなるフォローアップ訪問を含めるべきである。

【0248】

参加者は、肝機能（合成及び排泄）が安定しているか又は悪化しているかを判定するために、血清アルブミン及び直接ビリルビンのレベルについてチェックされるか、又は一貫してモニターされるべきである。

【0249】

参加者は、ＡＬＴ上昇の潜在的な介入性原因（例えば、Ａ型肝炎感染（ＨＡＶ）、Ｅ型肝炎感染（ＨＥＶ）、又は他の感染；毒素曝露；肝毒性薬草サプリメント又は併用薬）について評価され得る。

【0250】

参加者の最近のＨＢＶ ＤＮＡレベルを、レベルの変化についてチェックすることができる。ＨＢＶ ＤＮＡが減少している場合、ＡＬＴ増加（フレア）は、推定上、ウイルスブレークスルー（耐性）ＮＨＢＶフレアによるものではなく、介在する原因が見つからなければ「有益」又はＰＨＢＶフレアであり得る。

【0251】

肝硬変の生化学的証拠を伴うＡＬＴ増加（フレア）に対しては、試験処置の中断（診断試験待ち）又は中止が推奨される。これは、以下の同時の検査所見の一方又は両方に時間的に関連するＡＬＴ増加（フレア）である。
ｉ．＞２ｘベースライン及び＞２ｘＵＬＮの確認された直接ビリルビン上昇；又は
ｉｉ．０．５ｇ／ｄＬ以上の血清アルブミンレベルの確認された低下

【0252】

バイオマーカー
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが提供され、方法は、患者から得られた試料中のバイオマーカー、例えばＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨｂｃｒＡｇ又はＡＬＴのレベルを決定する工程をさらに含む。決定する工程は、処置休日中に実行されてもよい。１つ又は複数のさらなる用量のオリゴヌクレオチドを投与する工程が、決定する工程に続いてもよい。本発明のオリゴヌクレオチドを再投与する必要性又は処置を再開する必要性は、決定された上記バイオマーカーのレベルに依存し得る。処置を中止してもよい。処置を再開してもよい。

【0253】

慢性ＨＢＶ患者の管理における主な満たされていない必要性は、ＮＵＣ療法の安全な中止を予測することができるバイオマーカーの定義である。ＮＵＣ療法の停止を検討する最適な時期に関する現在の処置ガイドラインについてのコンセンサスはない。ＨＢＶｅ抗原陰性（ＨＢｅＡｇ陰性）患者におけるＨＢＶ（ＨＢｓＡｇ）又はＨＢｓＡｇの表面抗原の１００ＩＵ／ｍｌ未満の値へのセロコンバージョン（７）は、一部では安全な停止点として推奨されている；しかしながら、そのような値はＮＵＣ処置患者の少数において認められる。ＨＢｅＡｇ患者におけるＮＵＣ治療の停止に関する最近のＦＩＮＩＴＥ研究は、２１人の患者のうち１３人がほぼ３年間治療をやめたままでいることができたと報告しているが、どの患者が治療を安全に中止できるかを区別する基準は同定されていない。本発明によれば、抗ウイルス免疫は、ＨＢＶ感染の抑制及び制御において重要な役割を果たし、したがって、本発明者らは、ＮＵＣ単剤療法を安全に中止できる時期を予測するための免疫学的バイオマーカーを開発した。

【0254】

現在、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）患者の臨床管理は、どの患者のヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）療法を安全に中止できるかを独立して決定することができないウイルス学的パラメータのみに基づいている。ＮＵＣはウイルス複製を効率的に抑制するが、ＨＢＶを排除しない。したがって、治療の中止はウイルス学的再発及び生化学的再発に関連し得、その結果、大部分の治療は生涯にわたるものである。

【0255】

抗ウイルス免疫はＨＢＶ制御にとって極めて重要であり、その目的のために、ＮＵＣ又は他のＨＢＶ処置レジメンの安全な中止を決定するための特定のバイオマーカーの開発及び認識は、治療をいつ停止又は除去することができるかを決定するために重要である。

【0256】

したがって、本発明によれば、ＰＤ－１発現は、ヒト慢性ウイルス感染におけるウイルス特異的Ｔ細胞の長期持続性に関する正確な評価の提供に関連するので、本発明者らは、慢性ウイルス感染中のＴ細胞上の疲弊マーカーの発現の有益な役割に注目する。したがって、本発明は、ＮＵＣ療法中に患者に存在する残存ＨＢＶ特異的Ｔ細胞のレベルを使用して、ＮＵＣ抗ウイルス療法の安全な中止を予測することができることを提供する。

【0257】

ＩＶ．製剤
本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、薬学的に許容され得る塩又は医薬組成物の形態であり得る。

【0258】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、薬学的に許容され得る塩の形態であり得る。薬学的に許容され得る塩はナトリウム塩であり得る。薬学的に許容され得る塩はカリウム塩であり得る。オリゴヌクレオチドの薬学的に許容され得る塩は、図２Ａ又は図２Ｂ、好ましくは図２Ａに示されるとおりであり得る。

【0259】

本発明によるオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩と、本発明による使用のための薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントとを含み得る医薬組成物が提供される。薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントは、生理食塩水を含み得る。生理食塩水は、リン酸緩衝生理食塩水であってもよい。好ましくは、オリゴヌクレオチドはリン酸緩衝生理食塩水中に製剤化される。薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントは、水、例えば注射用水であり得る。

【0260】

オリゴヌクレオチドの使用を容易にするために、様々な製剤が開発されている。例えば、オリゴヌクレオチドは、分解を最小限に抑え、送達及び／又は取り込みを容易にし、又は製剤中のオリゴヌクレオチドに別の有益な特性を提供する製剤を使用して、対象又は細胞環境に送達され得る。

【0261】

ＨＢＶ抗原（例えば、ＨＢｓＡｇ）の発現を減少させることができる本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドが本明細書で提供される。本発明は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供し得る。そのような組成物は、標的細胞の直接環境又は全身のいずれかで対象に投与された場合、オリゴヌクレオチドの十分な部分が細胞に入り、ＨＢＶ抗原発現を減少させるように適切に製剤化することができる。本明細書に開示されるＨＢＶ抗原の減少のためのオリゴヌクレオチドを送達するために、様々な適切なオリゴヌクレオチド製剤のいずれかを使用することができる。本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液、リポソーム、ミセル構造及びキャプシド中に製剤化され得る。

【0262】

カチオン性脂質を有するオリゴヌクレオチドの製剤を使用して、細胞へのオリゴヌクレオチドのトランスフェクションを容易にすることができる。例えば、カチオン性脂質、例えば、リポフェクチン、カチオン性グリセロール誘導体及びポリカチオン性分子（例えば、ポリリジン）を使用することができる。適切な脂質には、オリゴフェクトアミン、リポフェクトアミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＮＣ３８８（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏ．）、又はＦｕＧｅｎｅ ６（Ｒｏｃｈｅ）が含まれ、これらは全て製造業者の指示に従って使用することができる。

【0263】

薬学的に許容され得る賦形剤は、リン酸緩衝生理食塩水、リポソーム、ミセル構造及びキャプシドなどの緩衝液であり得る。

【0264】

製剤は、脂質ナノ粒子を含み得る。薬学的に許容され得る賦形剤は、リポソーム、脂質、脂質複合体、ミクロスフェア、微粒子、ナノスフェア若しくはナノ粒子を含み得るか、又はそれを必要とする対象の細胞、組織、器官若しくは身体への投与のために他の方法で製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３を参照のこと）。

【0265】

本明細書に開示される製剤は、薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。薬学的に許容され得る賦形剤は、活性成分の改善された安定性、改善された吸収、改善された溶解度及び／又は治療強化を組成物に与え得る。薬学的に許容され得る賦形剤は、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリス塩基、又は水酸化ナトリウム）又はビヒクル（例えば、緩衝溶液、ワセリン、ジメチルスルホキシド、又は鉱油）であり得る。使用のためのオリゴヌクレオチドは、その貯蔵寿命を延ばすために凍結乾燥され、次いで、使用（例えば、対象への投与）前に溶液にされ得る。したがって、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドのいずれか１つを含む組成物中の薬学的に許容され得る賦形剤は、凍結保護剤（例えば、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドン）又は崩壊温度調整剤（例えば、デキストラン、フィコール又はゼラチン）であり得る。

【0266】

医薬組成物は、その意図された投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与が挙げられる。

【0267】

注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な薬学的に許容され得る担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ．ＴＭ．（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。薬学的に許容され得る担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。滅菌注射溶液は、必要に応じて、上に列挙した成分の１つ又は組み合わせを含む選択された溶媒中に必要量のオリゴヌクレオチドを組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。

【0268】

組成物は、少なくとも約０．１％以上の治療剤（例えば、ＨＢＶ抗原発現を減少させるためのオリゴヌクレオチド）を含有し得るが、１つ又は複数の活性成分のパーセンテージは、全組成物の重量又は体積の約１％～約８０％以上であり得る。溶解度、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与経路、製品貯蔵寿命、並びに他の薬理学的考慮事項などの要因は、そのような医薬製剤を調製する当業者によって企図され、したがって、様々な投与量及び処置レジメンが望ましい場合がある。

【0269】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれかの肝臓標的化送達を対象としているが、他の組織の標的化も企図される。

【0270】

Ｖ．使用方法
ＨＢｓＡｇ発現の減少
いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇの発現を減少させる目的で、本発明に従って使用するための有効量のオリゴヌクレオチドのいずれか１つを細胞に送達する方法が提供される。本明細書で提供される方法は、任意の適切な細胞型において有用である。細胞は、ＨＢＶ抗原を発現する任意の細胞（例えば、肝細胞、マクロファージ、単球由来細胞、前立腺癌細胞、脳の細胞、内分泌組織、骨髄、リンパ節、肺、胆嚢、肝臓、十二指腸、小腸、膵臓、腎臓、消化管、膀胱、脂肪及び軟部組織並びに皮膚）であり得る。細胞は、対象から得られた初代細胞であってもよく、限定された数の継代を受けていてもよく、その結果、細胞はその天然の表現型特性を実質的に維持する。オリゴヌクレオチドが送達される細胞は、エクスビボ又はインビトロであり得る（すなわち、培養中の細胞又は細胞が存在する生物に送達することができる）。肝細胞においてのみＨＢｓＡｇの発現を減少させる目的で、本明細書に開示される有効量のオリゴヌクレオチドのいずれか１つを細胞に送達する方法も提供され得る。

【0271】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドは、適切な核酸送達方法を使用して導入することができ、この方法には、オリゴヌクレオチドを含有する溶液の注入、オリゴヌクレオチドによって覆われた粒子による衝撃、オリゴヌクレオチドを含有する溶液に細胞又は生物を曝露すること、又はオリゴヌクレオチドの存在下での細胞膜のエレクトロポレーションが含まれる。細胞にオリゴヌクレオチドを送達するための他の適切な方法、例えば脂質媒介キャリア輸送、化学媒介輸送、及びカチオン性リポソームトランスフェクション、例えばリン酸カルシウムなどを使用してもよい。

【0272】

阻害の結果は、細胞又は対象の１つ又は複数の特性を評価するための適切なアッセイによって、又はＨＢＶ抗原発現を示す分子（例えば、ＲＮＡ、タンパク質）を評価する生化学的技術によって確認することができる。本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドがＨＢＶ抗原の発現レベルを低下させる程度は、ＨＢＶ抗原の発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベル）を適切な対照（例えば、オリゴヌクレオチドが送達されていないか、又は陰性対照が送達されている細胞又は細胞集団におけるＨＢＶ抗原発現のレベル）と比較することによって評価され得る。ＨＢＶ抗原発現の適切な制御レベルは、制御レベルが毎回測定される必要がないように、所定のレベル又は値であり得る。所定のレベル又は値は、様々な形態をとることができる。所定のレベル又は値は、中央値又は平均値などの単一のカットオフ値であり得る。

【0273】

本発明に従って使用するためのオリゴヌクレオチドの投与は、細胞におけるＨＢＶ抗原（例えば、ＨＢｓＡｇ）発現レベルの幻想をもたらし得る。ＨＢＶ抗原発現レベルの低下は、ＨＢＶ抗原の適切な対照レベルと比較して、１％以下、５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、又は９０％以下への低下であり得る。適切な対照レベルは、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドと接触していない細胞又は細胞集団におけるＨＢＶ抗原発現のレベルであり得る。本明細書に開示される方法による細胞へのオリゴヌクレオチドの送達の効果は、有限期間後に評価され得る。例えば、ＨＢＶ抗原のレベルは、オリゴヌクレオチドを細胞に導入してから、少なくとも８時間、１２時間、１８時間、２４時間、又は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９１、９８、１０５、１１２、１１９、１２６、１３３、１４０、若しくは１４７日後に、細胞内で分析することができる。

【0274】

ＨＢＶ抗原（例えば、ＨＢｓＡｇ）発現レベルの低下は、投与後長期間持続し得る。ＨＢｓＡｇ発現の検出可能な減少は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドの投与後７～７０日の期間内持続し得る。例えば、検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後１０～７０、１０～６０、１０～５０、１０～４０、１０～３０、又は１０～２０日の期間内で持続し得る。検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後２０～７０、２０～６０、２０～５０、２０～４０、又は２０～３０日の期間内持続し得る。検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後３０～７０、３０～６０、３０～５０、又は３０～４０日の期間内持続し得る。検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後４０～７０、４０～６０、４０～５０、５０～７０、５０～６０、６０～７０日の期間内持続し得る。

【0275】

ＨＢｓＡｇ発現の検出可能な減少は、本明細書に記載の使用のためのオリゴヌクレオチドの投与後２～２１週間の期間内持続し得る。例えば、検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後２～２０、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、又は１８～２０週間の期間内で持続し得る。検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後２～１６、４～１６、６～１６、８～１６、１０～１６、１２～１６、又は１４～１６週間の期間内持続し得る。検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後２～１２、４～１２、６～１２、８～１２、又は１０～１２週間の期間内持続し得る。検出可能な減少は、オリゴヌクレオチドの投与後２～１０、４～１０、６～１０、又は８～１０週間の期間内持続し得る。

【0276】

処置方法に使用するためのオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド（例えば、そのセンス鎖及びアンチセンス鎖）を細胞内で発現するように操作された導入遺伝子の形態で送達され得る。オリゴヌクレオチドは、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドを発現するように操作された導入遺伝子を使用して送達され得る。導入遺伝子は、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス又は単純ヘルペスウイルス）又は非ウイルスベクター（例えば、プラスミド又は合成ｍＲＮＡ）を使用して送達され得る。導入遺伝子は、対象に直接注射され得る。

【0277】

処置方法
ＨＢＶの処置の主な目的は、ＨＢＶ複製を永続的に抑制し、肝疾患を改善することである。臨床的に重要な短期目標は、ＨＢｅＡｇ－セロコンバージョン、血清ＡＬＴ及びＡＳＴの正常化、肝臓炎症の消散を達成し、肝臓代償不全を予防することである。処置の最終目標は、肝硬変、肝臓癌の発症を予防し、生存期間を延長するための永続的応答を達成することである。他の処置によれば、感染した肝細胞の核内の特定の形態のウイルス共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃ ＨＢＶ ＤＮＡ）が持続するため、ＨＢＶ感染を完全に根絶することはできない。しかしながら、血清ＨＢｓＡｇの処置誘発性クリアランスは、慢性ＨＢＶ感染の終結のマーカーであり、最良の長期成果と関連している。

【0278】

本発明は、対象におけるＨＢｓＡｇ発現を減少させる（例えば、ＨＢｓＡｇタンパク質発現を減少させる）方法に関するものであり得る。本方法は、有効量の本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのいずれか１つを、それを必要とする対象に投与することを含み得る。本開示は、ＨＢＶ感染のリスクがある（又は感受性がある）対象及び／又はＨＢＶ感染に関連する疾患若しくは障害を処置する予防的及び治療的方法の両方を提供する。

【0279】

本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルス感染又はＢ型肝炎ウイルス感染に関連する疾患若しくは障害を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載のオリゴヌクレオチド若しくはその薬学的に許容され得る塩又はその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供し得る。

【0280】

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した対象においてセロコンバージョンを促進するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載のオリゴヌクレオチド若しくはその薬学的に許容され得る塩又はその医薬組成物を対象に投与すること；及び哺乳動物の血清試料中のＨＢｅＡｇ＋ＨｂｅＡｂの存在及び／又はＨｂｓＡｇの存在についてモニタリングすること、を含み；市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清試料中のＨＢｅＡｇの非存在＋ＨＢｅＡｂの存在、又はセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清試料中のＨＢｓＡｇの非存在が、哺乳動物におけるセロコンバージョン又はＰＨＢＶの発生の指標である、方法を提供し得る。

【0281】

本発明は、対象におけるＢ型肝炎ウイルスに感染した対象におけるＨＢＶ ＤＮＡの量を減少させるための方法であって、治療有効量の本明細書に記載のオリゴヌクレオチド若しくはその薬学的に許容され得る塩又はその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供し得る。

【0282】

本発明は、ＨＢＶに対するＰＨＢＶセロコンバージョン事象を誘導するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載のオリゴヌクレオチド若しくはその薬学的に許容され得る塩又はその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供し得る。

【0283】

本明細書に記載の処置方法によれば、ＨＢＶ抗原ＨＢｓＡｇを減少させることができる。ＨＢＶ抗原ＨＢｅＡｇが減少し得る。ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、セロコンバージョンをもたらすために十分に減少され得、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される。

【0284】

本明細書に記載の処置方法によれば、ＨＢＶ ＤＮＡの量は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド若しくはその薬学的に許容され得る塩又は医薬組成物の投与前の量と比較して９０％減少し得る。

【0285】

本明細書に記載の処置方法によれば、ＨＢＶウイルス量は、対象において減少し得る。ＨＢＶウイルス量は、対象において抑制され得る。

【0286】

本明細書に記載の処置方法によれば、対象はＮＵＣ未経験患者である。

【0287】

本明細書に記載の処置方法によれば、処置される対象はヒトである。
ＶＩ．番号付けされた実施形態
１．アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法に使用するためのものであり、
前記方法が、皮下経路を介して患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩。
２．アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドであって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法に使用するためのものであり、
前記方法が、皮下経路を介して患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、オリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩。
３．Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染が、慢性Ｂ型肝炎又は慢性ＨＢＶ感染である、実施形態１又は実施形態２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４．オリゴヌクレオチドが皮下注射によって投与される、実施形態１～３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５．初期用量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１又は３～４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６．初期用量が約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態１又は３～５のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７．初期用量が約１．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１又は３～６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８．初期用量が約３ｍｇ／ｋｇである、実施形態１又は３～６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９．初期用量が約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態１又は３～６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０．初期用量が約３４ｍｇ～約６６７ｍｇである、実施形態２～４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１．初期用量が約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態２～４又は１０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１２．初期用量が約１００ｍｇである、実施形態２～４又は１０～１１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１３．初期用量が約２００ｍｇである、実施形態２～４又は１０～１１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１４．初期用量が約４００ｍｇである、実施形態２～４又は１０～１１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１５．初期用量が、単回用量であるか、又は投与される唯一の用量である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１６．方法が、オリゴヌクレオチドを投与することからなるか、又は本質的にそれからなる、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１７．方法が、他の抗ＨＢＶ剤を除外して、オリゴヌクレオチドを投与することを含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなる、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１８．方法が、オリゴヌクレオチドの単回用量を投与することを含む、実施形態１～１７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１９．方法が、単回用量のオリゴヌクレオチドを投与することからなるか、又は本質的にそれからなる、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２０．Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染の処置が、オリゴヌクレオチドの前記初期用量、前記一用量又は前記単回用量の前記投与によって提供される、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２１．約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである量のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を患者に投与することをさらに含む、実施形態１、３～９又は１５～１７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２２．１つ又は複数の後続用量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２３．１つ又は複数の後続用量が約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１又は実施形態２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２４．１つ又は複数の後続用量が約１．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１～２３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２５．１つ又は複数の後続用量が約３ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１～２３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２６．１つ又は複数の後続用量が約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態２１～２３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２７．初期用量及び後続用量のそれぞれの量が同じであるか、又は異なり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ及び約６ｍｇ／ｋｇからなる群から独立して選択される、実施形態２１～２６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２８．約６ｍｇ～約８００ｍｇである量のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を患者に投与することをさらに含む、実施形態２～４又は１０～１７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
２９．１つ又は複数の後続用量が約３４ｍｇ～約６６７ｍｇである、実施形態２８に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３０．１つ又は複数の後続用量が約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態２８又は実施形態２９に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３１．１つ又は複数の後続用量が約１００ｍｇである、実施形態２８～３０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３２．１つ又は複数の後続用量が約２００ｍｇである、実施形態２８～３０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３３．１つ又は複数の後続用量が約４００ｍｇである、実施形態２８～３０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３４．初期用量及び後続用量のそれぞれの量が同じであるか、又は異なり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ及び約４００ｍｇからなる群から独立して選択される、実施形態２８～３３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３５．用量が、少なくとも約４週間、互いに時間的に分離されている、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３６．用量が、少なくとも約１ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態２１～３５のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３７．用量が、少なくとも約２ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態２１～３６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３８．用量が、少なくとも約３ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態２１～３７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
３９．用量が、少なくとも約６ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態２１～３８のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４０．各用量が同じであり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択される、実施形態３５～３９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４１．各用量が同じであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択される、実施形態３５～３９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４２．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４３．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４４．用量が、約２ヶ月、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４５．用量が、約３ヶ月、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４６．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４７．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４８．用量が、約２ヶ月、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
４９．用量が、約３ヶ月、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５０．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約３ヶ月の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５１．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約３ヶ月の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５２．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約１２週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５３．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約１２週間の期間にわたって投与される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５４．各用量が同じであり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択される、実施形態４２～５３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５５．各用量が同じであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択される、実施形態４２～５３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５６．用量がそれぞれ約４週間～約１ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５７．用量がそれぞれ約４週間～約２ヶ月、例えば約１ヶ月～約２ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５８．用量がそれぞれ約４週間～約３ヶ月、例えば約１ヶ月～約３ヶ月、例えば約２ヶ月～約３ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
５９．用量がそれぞれ約４週間～約６ヶ月、例えば約１ヶ月～約６ヶ月、例えば約２ヶ月～約６ヶ月、例えば約３ヶ月～約６ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６０．用量の各々の間の期間が、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月又は約６ヶ月からなる群から独立して選択される、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６１．用量の各々の間の期間が、表１のレジメンのいずれか１つに示されるとおりである、実施形態２１～３４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６２．各用量が同じであり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択される、実施形態５６～６１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６３．各用量が同じであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約４００ｍｇの量から選択される、実施形態５６～６１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６４．少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回又は少なくとも４回の後続用量を患者に投与することを含む、実施形態２１～６３のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６５．前記方法が、好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日を含む、実施形態１～１７又は２１～６４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６６．初期用量及び１～１０回、好ましくは３回の後続用量のそれぞれの間の期間は、少なくとも約４週間であり、方法は、約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日をさらに含み、その後、オリゴヌクレオチドの投与が再開される、実施形態２１～６５のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６７．推奨される投与は、１～１０回、好ましくは３回の後続用量を含み、好ましくは、各推奨される後続用量は、少なくとも約４週間の期間、分離されている、実施形態６６に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６８．患者が処置未経験である、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
６９．患者が抗ウイルス処置未経験であるか、又は患者が抗ウイルス療法で以前に処置されていない、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７０．抗ウイルス療法が抗ＨＢＶ療法である、実施形態６９に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７１．患者が少なくとも約６ヶ月の期間、抗ウイルス療法で以前に処置されていない、実施形態６８又は実施形態６９に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７２．抗ウイルス療法が、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）又はインターフェロン含有薬剤である、実施形態６９～７１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７３．患者がヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）抑制である、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７４．患者が免疫活性である、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７５．患者が肝硬変である、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７６．患者が免疫耐性である、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７７．患者が不活性キャリアである、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７８．患者がＨＢｅＡｇ陽性である、実施形態６８～７６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
７９．患者がＨＢｅＡｇ陰性である、実施形態６８～７５又は７７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８０．患者がＨＢＶデルタ共感染である、実施形態１～６７のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８１．抗ウイルス療法が、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数である、実施形態６８～７１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８２．抗ウイルス療法が、エンテカビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質、テノホビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質である、実施形態６８～７２又は８１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８３．オリゴヌクレオチドが単剤療法として投与される、実施形態１～８２のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８４．方法が、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態１～８２のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８５．追加の治療剤が抗ウイルス剤である、実施形態８４に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８６．抗ウイルス剤が追加の抗ＨＢＶ剤である、実施形態８５に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８７．抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数である、実施形態８５に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８８．抗ウイルス剤がヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）である、実施形態８５に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
８９．抗ウイルス剤が、エンテカビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質、テノホビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質である、実施形態８８に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９０．追加の治療剤が、オリゴヌクレオチドと同じ又は異なる投薬レジメンに従って投与される、実施形態８４～８９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９１．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が、単一の製剤で一緒に、又は異なる製剤で別々に投与される、実施形態８４～９０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９２．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が同時に投与される、実施形態８４～９１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９３．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が逐次投与される、実施形態８４～９１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９４．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤の投与の間の期間は、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約１２週間、約３ヶ月、約２４週間又は約６ヶ月、好ましくは約１２週間である、実施形態９３に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９５．方法が、単剤療法導入段階を含み、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量が、任意の追加の治療剤の第１の用量の前に投与される、実施形態８４～９１、９３又は９４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９６．方法が、単剤療法導入段階を含み、オリゴヌクレオチド又は医薬組成物の１つ又は複数の用量が、追加の治療剤の第２の用量の前に投与される、実施形態８４～９１、９３又は９４のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９７．同じ日に投与される場合、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、少なくとも１回同時に投与される、実施形態８４～９２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９８．同じ日に投与される場合、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、少なくとも１回逐次投与される、実施形態８４～９１又は９３～９６のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
９９．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が、単一の組み合わせ製剤で一緒に投与される、実施形態８４～９２のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１００．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が、異なる製剤で別々に投与される、実施形態８４～９９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０１．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０２．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０３．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、約６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０４．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０５．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０６．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０７．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０８．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１０９．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１、３～９、１５～１７及び２１～２７、３５～４０、４２～５４、５６～６２、６４～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１０．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、９０又は１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、９０又は１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１１．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、２００又は２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、２００又は２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１２．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、３６０又は４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、３６０又は４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１３．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約９０又は１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１４．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約２００又は２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１５．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３６０又は４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１６．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約９０又は１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１７．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約２００又は２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１８．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３６０又は４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態２～４、１０～１７及び２８～３９、４１～５３、５５～６１、６３～１００のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１１９．方法が、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含み、抗ウイルス剤がオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である、実施形態１０１～１１８のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１２０．Ｂ型肝炎ウイルスが以下のヒト地理的遺伝子型のいずれかから選択される、実施形態１～１１９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド：Ａ（北西ヨーロッパ、北米、中央アメリカ）；Ｂ（インドネシア、中国、ベトナム）；Ｃ（東アジア、韓国、中国、日本、ポリネジア、ベトナム）；Ｄ（地中海地域、中東、インド）；Ｅ（アフリカ）；Ｆ（ネイティブアメリカン、ポリネジア）；Ｇ（米国、フランス）；又はＨ（中央アメリカ）。
１２１．実施形態１～１２０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドが、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含み、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間の１つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々は、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；－ＧＡＡＡ－配列は、構造：

【化13】

を含み、及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間の５つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドは、以下の構造：

【化14】

を有している、オリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容され得る塩。
１２２．オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容され得る塩の形態である、実施形態１～１２１のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１２３．薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である、実施形態１２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１２４．薬学的に許容され得る塩がカリウム塩である、実施形態１２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１２５．オリゴヌクレオチドの薬学的に許容され得る塩が、図２Ａ又は図２Ｂに示されるとおりである、実施形態１２２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１２６．実施形態１～１２５のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩と、実施形態１～１２５のいずれか一つに記載の使用のための薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントとを含む医薬組成物。
１２７．薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントが生理食塩水を含む、実施形態１２６に記載の使用のための医薬組成物。
１２８．生理食塩水がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態１２７に記載の使用のための医薬組成物。
１２９．薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントが水、例えば注射用水である、実施形態１２６に記載の使用のための医薬組成物。
１３０．オリゴヌクレオチドの投与が、以下のうちの１つ又は複数によって測定される臨床的有用性を提供する、実施形態９６～９９のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド：
（ａ）ＨＢｓＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｂ）初期用量の少なくとも５０日後に決定されるＨＢｓＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｃ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少、好ましくは少なくとも２ｌｏｇの減少；
（ｄ）初期用量の少なくとも２５日後に決定されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの少なくとも２ｌｏｇの減少；
（ｅ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの９０％の減少；
（ｆ）ＨＢｃｒＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｇ）初期用量の少なくとも２５日後に決定されるＨＢｃｒＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｈ）ＨＢｅＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｉ）初期用量の少なくとも５０日後に決定されるＨＢｃｒＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｊ）ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、セロコンバージョンをもたらすために十分に減少し、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される；
（ｋ）ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、ＰＨＢＶをもたらすために十分に減少し、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はＰＨＢＶの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される；
（ｌ）ＡＬＴレベルの少なくとも３倍の増加；
（ｍ）初期用量後、約２０～約７０日の間に決定されるＡＬＴレベルの少なくとも３倍の増加；
（ｎ）Ｔ細胞応答などの宿主媒介性細胞媒介性免疫応答の誘導；
（ｏ）初期用量後の任意の時点で決定されるアルブミン及びビリルビンのレベルの有意な変化が実質的にない；
（ｐ）患者リバウンドの欠如。
１３１．方法が、患者から得られた試料中のバイオマーカー、例えばＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ又はＨｂｃｒＡｇのレベルを決定する工程をさらに含む、実施形態１～１３０のいずれか一つに記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１３２．決定する工程が、処置休日中に行われる、実施形態１３１に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１３３．決定する工程の後に、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数のさらなる用量を投与する工程を含む、実施形態１３１又は１３２に記載の使用のためのオリゴヌクレオチド。
１３４．ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、方法が、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドを患者に投与することを含み、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
方法が、皮下経路を介して患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、方法。
１３５．ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、方法が、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドを患者に投与することを含み、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
方法が、皮下経路を介して患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、方法。
１３６．Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染が、慢性Ｂ型肝炎又は慢性ＨＢＶ感染である、実施形態１３４又は実施形態１３５に記載の方法。
１３７．オリゴヌクレオチドが皮下注射によって投与される、実施形態１３４～１３６のいずれか一つに記載の方法。
１３８．初期用量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１３４又は１３６～１３７のいずれか一つに記載の方法。
１３９．初期用量が約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態１３４又は１３６～１３８のいずれか一つに記載の方法。
１４０．初期用量が約１．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１３４又は１３６～１３９のいずれか一つに記載の方法。
１４１．初期用量が約３ｍｇ／ｋｇである、実施形態１３４又は１３６～１３９のいずれか一つに記載の方法。
１４２．初期用量が約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態１３４又は１３６～１３９のいずれか一つに記載の方法。
１４３．初期用量が約３４ｍｇ～約６６７ｍｇである、実施形態１３５～１３７のいずれか一つに記載の方法。
１４４．初期用量が約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態１３５～１３７又は１４３のいずれか一つに記載の方法。
１４５．初期用量が約１００ｍｇである、実施形態１３５～１３７又は１４３～１４４のいずれか一つに記載の方法。
１４６．初期用量が約２００ｍｇである、実施形態１３５～１３７又は１４３～１４４のいずれか一つに記載の方法。
１４７．初期用量が約４００ｍｇである、実施形態１３５～１３７又は１４３～１４４のいずれか一つに記載の方法。
１４８．初期用量が、単回用量であるか、又は投与される唯一の用量である、実施形態１３４～１４７のいずれか一つに記載の方法。
１４９．オリゴヌクレオチドを投与することからなる、実施形態１３４～１４８のいずれか一つに記載の方法。
１５０．他の抗ＨＢＶ剤を除外して、オリゴヌクレオチドを投与することを含む又はそれからなる、実施形態１３４～１４９のいずれか一つに記載の方法。
１５１．オリゴヌクレオチドの単回用量を投与することを含む、実施形態１３４～１５０のいずれか一つに記載の方法。
１５２．オリゴヌクレオチドの単回用量を投与することからなる、実施形態１３４～１５１のいずれか一つに記載の方法。
１５３．Ｂ型肝炎又はＨＢＶ感染の処置が、オリゴヌクレオチドの前記初期用量、前記一用量又は前記単回用量の前記投与によって提供される、実施形態１３４～１５２のいずれか一つに記載の方法。
１５４．約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである量のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を患者に投与することをさらに含む、実施形態１３４、１３６～１４２又は１４８～１５０のいずれか一つに記載の方法。
１５５．１つ又は複数の後続用量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．１つ又は複数の後続用量が約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態１５４又は実施形態１５５に記載の方法。
１５７．１つ又は複数の後続用量が約１．５ｍｇ／ｋｇである、実施形態１５４～１５６のいずれか一つに記載の方法。
１５８．１つ又は複数の後続用量が約３ｍｇ／ｋｇである、実施形態１５４～１５６のいずれか一つに記載の方法。
１５９．１つ又は複数の後続用量が約６ｍｇ／ｋｇである、実施形態１５４～１５６のいずれか一つに記載の方法。
１６０．初期用量及び後続用量のそれぞれの量が同じであるか、又は異なり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ及び約６ｍｇ／ｋｇからなる群から独立して選択される、実施形態１５４～１５９のいずれか一つに記載の方法。
１６１．約６ｍｇ～約８００ｍｇである量のオリゴヌクレオチドの１つ又は複数の後続用量を患者に投与することをさらに含む、実施形態１３５～１３７又は１４３～１５０のいずれか一つに記載の方法。
１６２．１つ又は複数の後続用量が約３４ｍｇ～約６６７ｍｇである、実施形態１６１に記載の方法。
１６３．１つ又は複数の後続用量が約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態１６１又は実施形態１６２に記載の方法。
１６４．１つ又は複数の後続用量が約１００ｍｇである、実施形態１６１～１６３のいずれか一つに記載の方法。
１６５．１つ又は複数の後続用量が約２００ｍｇである、実施形態１６１～１６３のいずれか一つに記載の方法。
１６６．１つ又は複数の後続用量が約４００ｍｇである、実施形態１６１～１６３のいずれか一つに記載の方法。
１６７．初期用量及び後続用量のそれぞれの量が同じであるか、又は異なり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ及び約４００ｍｇからなる群から独立して選択される、実施形態１６１～１６６のいずれか一つに記載の方法。
１６８．用量が、少なくとも約４週間、互いに時間的に分離されている、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１６９．用量が、少なくとも約１ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態１５４～１６８のいずれか一つに記載の方法。
１７０．用量が、少なくとも約２ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態１５４～１６９のいずれか一つに記載の方法。
１７１．用量が、少なくとも約３ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態１５４～１７０のいずれか一つに記載の方法。
１７２．用量が、少なくとも約６ヶ月、互いに時間的に分離されている、実施形態１５４～１７１のいずれか一つに記載の方法。
１７３．各用量が同じであり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択される、実施形態１６８～１７２のいずれか一つに記載の方法。
１７４．各用量が同じであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ 又は約４００ｍｇの量から選択される、実施形態１６８～１７２のいずれか一つに記載の方法。
１７５．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１７６．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１７７．用量が、約２ヶ月、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１７８．用量が、約３ヶ月、互いに時間的に分離され、約４８週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１７９．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８０．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８１．用量が、約２ヶ月、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８２．用量が、約３ヶ月、互いに時間的に分離され、約２４週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８３．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約３ヶ月の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８４．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約３ヶ月の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８５．用量が、約４週間、互いに時間的に分離され、約１２週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８６．用量が、約１ヶ月、互いに時間的に分離され、約１２週間の期間にわたって投与される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１８７．各用量が同じであり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択される、実施形態１７５～１８６のいずれか一つに記載の方法。
１８８．各用量が同じであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ 又は約４００ｍｇの量から選択される、実施形態１７５～１８６のいずれか一つに記載の方法。
１８９．用量がそれぞれ約４週間～約１ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１９０．用量がそれぞれ約４週間～約２ヶ月、例えば約１ヶ月～約２ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１９１．用量がそれぞれ約４週間～約３ヶ月、例えば約１ヶ月～約３ヶ月、例えば約２ヶ月～約３ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１９２．用量がそれぞれ約４週間～約６ヶ月、例えば約１ヶ月～約６ヶ月、例えば約２ヶ月～約６ヶ月、例えば約３ヶ月～約６ヶ月の期間、時間的に分離されている、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１９３．用量の各々の間の期間が、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月又は約６ヶ月からなる群から独立して選択される、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１９４．用量の各々の間の期間が、表１のレジメンのいずれか１つに示されるとおりである、実施形態１５４～１６７のいずれか一つに記載の方法。
１９５．各用量が同じであり、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ又は約６ｍｇ／ｋｇの量から選択される、実施形態１８９～１９４のいずれか一つに記載の方法。
１９６．各用量が同じであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ 又は約４００ｍｇの量から選択される、実施形態１８９～１９４のいずれか一つに記載の方法。
１９７．少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回又は少なくとも４回の後続用量を患者に投与することを含む、実施形態１５４～１９６のいずれか一つに記載の方法。
１９８．前記方法が、好ましくは約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日を含む、実施形態１３４～１５０又は１５４～１９７のいずれか一つに記載の方法。
１９９．初期用量及び１～１０回、好ましくは３回の後続用量のそれぞれの間の期間は、少なくとも約４週間であり、方法は、約３ヶ月～約６ヶ月の処置休日をさらに含み、その後、オリゴヌクレオチドの投与が再開される、実施形態１５４～１９８のいずれか一つに記載の方法。
２００．推奨される投与は、１～１０回、好ましくは３回の後続用量を含み、好ましくは、各推奨される後続用量は、少なくとも約４週間の期間、分離されている、実施形態１９９に記載の方法。
２０１．患者が処置未経験である、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２０２．患者が抗ウイルス処置未経験であるか、又は患者が抗ウイルス療法で以前に処置されていない、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２０３．抗ウイルス療法が抗ＨＢＶ療法である、実施形態２０２に記載の方法。
２０４．患者が少なくとも約６ヶ月の期間、抗ウイルス療法で以前に処置されていない、実施形態２０１又は実施形態２０２に記載の方法。
２０５．抗ウイルス療法が、ヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）又はインターフェロン含有薬剤である、実施形態２０２～２０４のいずれか一つに記載の方法。
２０６．患者がヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）抑制である、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２０７．患者が免疫活性である、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２０８．患者が肝硬変である、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２０９．患者が免疫寛容性である、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２１０．患者が不活性キャリアである、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２１１．患者がＨＢｅＡｇ陽性である、実施形態２０１～２０９のいずれか一つに記載の方法。
２１２．患者がＨＢｅＡｇ陰性である、実施形態２０１～２０８又は２１０のいずれか一つに記載の方法。
２１３．患者がＨＢＶデルタ共感染である、実施形態１３４～２００のいずれか一つに記載の方法。
２１４．抗ウイルス療法が、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数である、実施形態２０１～２０４のいずれか一つに記載の方法。
２１５．抗ウイルス療法が、エンテカビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質、テノホビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質である、実施形態２０１～２０５又は１４のいずれか一つに記載の方法。
２１６．オリゴヌクレオチドが単剤療法として投与される、実施形態１３４～２１５のいずれか一つに記載の方法。
２１７．方法が、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態１３４～２１５のいずれか一つに記載の方法。
２１８．追加の治療剤が抗ウイルス剤である、実施形態２１７に記載の方法。
２１９．抗ウイルス剤が追加の抗ＨＢＶ剤である、実施形態２１８に記載の方法。
２２０．抗ウイルス剤が、インターフェロン、リバビリン、ＨＢＶ ＲＮＡ複製阻害剤、第２のアンチセンスオリゴマー、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲ７アゴニスト、及びＣｐＡＭのうちの１つ又は複数である、実施形態２１８に記載の方法。
２２１．抗ウイルス剤がヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）である、実施形態２１８に記載の方法。
２２２．抗ウイルス剤が、エンテカビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質、テノホビル又はそのプロドラッグ又はその活性物質である、実施形態２２１に記載の方法。
２２３．追加の治療剤が、オリゴヌクレオチドと同じ又は異なる投薬レジメンに従って投与される、実施形態２１７～２２２のいずれか一つに記載の方法。
２２４．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が、単一の製剤で一緒に、又は異なる製剤で別々に投与される、実施形態２１７～２２３のいずれか一つに記載の方法。
２２５．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が同時に投与される、実施形態２１７～２２４のいずれか一つに記載の方法。
２２６．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が逐次投与される、実施形態２１７～２２４のいずれか一つに記載の方法。
２２７．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤の投与の間の期間は、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約１２週間、約３ヶ月、約２４週間又は約６ヶ月、好ましくは約１２週間である、実施形態２２６に記載の方法。
２２８．方法が、単剤療法導入段階を含み、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数の用量が、任意の追加の治療剤の第１の用量の前に投与される、実施形態２１７～２２４、２２６又は２２７のいずれか一つに記載の方法。
２２９．方法が、単剤療法導入段階を含み、オリゴヌクレオチド又は医薬組成物の１つ又は複数の用量が、追加の治療剤の第２の用量の前に投与される、実施形態２１７～２２４、２２６又は２２７のいずれか一つに記載の方法。
２３０．同じ日に投与される場合、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、少なくとも１回同時に投与される、実施形態２１７～２２５に記載の方法。
２３１．同じ日に投与される場合、オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤は、少なくとも１回逐次投与される、実施形態２１７～２２４又は２２６～２２９のいずれか一つに記載の方法。
２３２．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が、単一の組み合わせ製剤で一緒に投与される、実施形態２１７～２２５のいずれか一つに記載の方法。
２３３．オリゴヌクレオチド及び追加の治療剤が、異なる製剤で別々に投与される、実施形態２１７～２３２のいずれか一つに記載の方法。
２３４．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、１．５ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１３４～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２３５．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、３ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２３６．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、６ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２３７．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２３８．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２３９．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４０．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約１．５ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４１．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４２．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約６ｍｇ／ｋｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１３４、１３６～１４２、１４８～１５０、１５４～１６０、１６８～１７３、１７５～１８７、１８９～１９５、１９７～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４３．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、９０又は１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、９０又は１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４４．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、２００又は２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、２００又は２１０ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４５．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、患者は、３６０又は４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量が投与され、続いて、３６０又は４００ｍｇのオリゴヌクレオチドの３回の後続用量が投与され、用量は、約４週間の期間、互いに時間的に分離されている、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４６．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約９０又は１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４７．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約２００又は２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４８．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３６０又は４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの一用量の投与からなる、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２４９．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約９０又は１００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２５０．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約２００又は２１０ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２５１．患者が抗ウイルス療法で以前に処置されておらず、方法が、約３６０又は４００ｍｇの量のオリゴヌクレオチドの単回用量の投与を含む、実施形態１３５～１３７、１４３～１５０、１６１～１７２、１７４～１８６、１８８～１９４、１９６～２３３のいずれか一つに記載の方法。
２５２．方法が、抗ウイルス剤、好ましくはヌクレオチ（シ）ド類似体（ＮＵＣ）の投与をさらに含み、抗ウイルス剤がオリゴヌクレオチドに逐次投与され、好ましくはオリゴヌクレオチドと抗ウイルス剤の投与間の期間は約１２週間である、実施形態２３４～２５１のいずれか一つに記載の方法。
２５３．Ｂ型肝炎ウイルスが以下のヒト地理的遺伝子型のいずれかから選択される、実施形態１３４～２５２のいずれか一つに記載の方法：Ａ（北西ヨーロッパ、北米、中央アメリカ）；Ｂ（インドネシア、中国、ベトナム）；Ｃ（東アジア、韓国、中国、日本、ポリネジア、ベトナム）；Ｄ（地中海地域、中東、インド）；Ｅ（アフリカ）；Ｆ（ネイティブアメリカン、ポリネジア）；Ｇ（米国、フランス）；又はＨ（中央アメリカ）。
２５４．実施形態１３４～２５３のいずれか一つに記載の方法であって、オリゴヌクレオチド二重さが、アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含み、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間の１つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々は、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；－ＧＡＡＡ－配列は、構造：

【化15】

を含み、及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間の５つのホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドは、以下の構造：

【化16】

を有している、オリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容され得る塩である、方法。
２５５．オリゴヌクレオチドが、薬学的に許容され得る塩の形態である、実施形態１３４～２５４のいずれか一つに記載の方法。
２５６．薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である、実施形態２５５に記載の方法。
２５７．薬学的に許容され得る塩がカリウム塩である、実施形態２５５に記載の方法。
２５８．オリゴヌクレオチドの薬学的に許容され得る塩が、図２Ａ又は図２Ｂに示されるとおりである、実施形態２５５に記載の方法。
２５９．ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法であって、実施形態１～１２５のいずれか一つのオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントとを含む医薬組成物を患者に投与することを含み、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を皮下経路を介して患者に投与することを含む、方法。
２６０．薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントが生理食塩水を含む、実施形態２５９に記載の方法。
２６１．生理食塩水がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態２６０に記載の方法。
２６２．薬学的に許容され得る溶媒、担体、賦形剤、希釈剤又はアジュバントが水、例えば注射用水である、実施形態２５９に記載の方法。
２６３．オリゴヌクレオチドの投与が、以下のうちの１つ又は複数によって測定される臨床的有用性を提供する、実施形態２２９～２３２のいずれか一つに記載の方法：
（ａ）ＨＢｓＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｂ）初期用量の少なくとも５０日後に決定されるＨＢｓＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｃ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少、好ましくは少なくとも２ｌｏｇの減少；
（ｄ）初期用量の少なくとも２５日後に決定されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの少なくとも２ｌｏｇの減少；
（ｅ）ＨＢＶ ＤＮＡレベルの９０％の減少；
（ｆ）ＨＢｃｒＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｇ）初期用量の少なくとも２５日後に決定されるＨＢｃｒＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｈ）ＨＢｅＡｇレベルの減少、好ましくは少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｉ）初期用量の少なくとも５０日後に決定されるＨＢｃｒＡｇレベルの少なくとも１ｌｏｇの減少；
（ｊ）ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、セロコンバージョンをもたらすために十分に減少し、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はセロコンバージョンの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される；
（ｋ）ＨＢＶ抗原の存在は、市販のＥＬＩＳＡシステムの現在利用可能な検出限界によって決定されるように、ＰＨＢＶをもたらすために十分に減少し、これは、セロコンバージョンの決定因子としてＨＢｅＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｅＡｇ非存在＋血清ＨＢｅＡｂ存在として定義され、又はＰＨＢＶの決定因子としてＨＢｓＡｇをモニタリングする場合は血清ＨＢｓＡｇ非存在として定義される；
（ｌ）ＡＬＴレベルの少なくとも３倍の増加；
（ｍ）初期用量後、約２０～約７０日の間に決定されるＡＬＴレベルの少なくとも３倍の増加；
（ｎ）Ｔ細胞応答などの宿主媒介性細胞媒介性免疫応答の誘導；
（ｏ）初期用量後の任意の時点で決定されるアルブミン及びビリルビンのレベルの有意な変化が実質的にない；
（ｐ）患者リバウンドの欠如。
２６４．方法が、患者から得られた試料中のバイオマーカー、例えばＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ又はＨｂｃｒＡｇのレベルを測定する工程をさらに含む、実施形態１３４～２６３のいずれか一つに記載の方法。
２６５．測定する工程が、処置休日中に行われる、実施形態２６４に記載の方法。
２６６．測定する工程の後に、オリゴヌクレオチドの１つ又は複数のさらなる用量を投与する工程を含む、実施形態２６４又は２６５に記載の方法。
２６７．アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドの使用であって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための医薬の製造における使用であり、
皮下経路を介して患者に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、使用。
２６８．アンチセンス鎖と二重鎖領域を形成するセンス鎖を含むオリゴヌクレオチドの使用であって、
センス鎖が、
ＧＡＣＡＡＡＡＡＵＣＣＵＣＡＣＡＡＵＡＡＧＣＡＧＣＣＧＡＡＡＧＧＣＵＧＣ（配列番号１）に示される配列であって、
３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
センス鎖上の－ＧＡＡＡ－配列のヌクレオチドの各々が、一価ＧａｌＮＡｃ部分にコンジュゲートしており；及び
アンチセンス鎖が、
ＵＵＡＵＵＧＵＧＡＧＧＡＵＵＵＵＵＧＵＣＧＧ（配列番号２）に示される配列であって、
２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６、及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド、
１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド、並びに、１位と２位とのヌクレオチド間、２位と３位とのヌクレオチド間、３位と４位とのヌクレオチド間、２０位と２１位とのヌクレオチド間、及び２１位と２２位とのヌクレオチド間のホスホロチオエート結合
を含む配列からなり、
アンチセンス鎖の５’－ヌクレオチドの糖の４’－炭素が、メトキシホスホネート（ＭＯＰ）を含む、オリゴヌクレオチド
又はその薬学的に許容され得る塩であって、
ヒト患者におけるＢ型肝炎又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための医薬の製造における使用であり、
皮下経路を介して患者に約６ｍｇ～約８００ｍｇのオリゴヌクレオチドの初期用量を投与することを含む、使用。

【実施例】

【0288】

ＶＩＩ．実施例
実施例１：ＨＢＶＳ－２１９
本発明によるオリゴヌクレオチドは、国際公開第２０１９／０７９７８１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で同定及び製造された。国際公開第２０１９／０７９７８１号の図１０に対応する図１は、ミスマッチが組み込まれたＨＢＶＳ－２１９の修正二重鎖構造の例を示す。ミスマッチは、国際公開第２０１９／０７９７８１号の実施例２に従って、ＨＢＶ遺伝子型Ａ～Ｊに対して行われる。センス鎖はヌクレオチド１から３６に及んでおり、アンチセンス鎖はオリゴヌクレオチド１から２２に及んでおり、後者の鎖は右から左に向かってナンバリングされて示されている。二重鎖形態は、センス鎖の３６位とアンチセンス鎖の１位のヌクレオチド間に切れ目がある状態で示されている。センス鎖における修飾は以下のとおりであった：３、８～１０、１２、１３及び１７位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド；１、２、４～７、１１、１４～１６、１８～２６及び３１～３６位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド；１と２位のヌクレオチド間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合；２７～３０位の２’－ＯＨヌクレオチド；２７位の２’－アミノジエトキシメタノール－グアニジン－ＧａｌＮＡｃ；並びに、２８、２９、及び３０位のそれぞれに２’－アミノジエトキシメタノール－アデニン－ＧａｌＮＡｃを含む。アンチセンス鎖における修飾は以下のとおりであった：１位の５’－メトキシ、ホスホネート－４’－オキシ－２’－Ｏ－メチルウリジンホスホロチオエート；２、３、５、７、８、１０、１２、１４、１６及び１９位の２’－フルオロ修飾ヌクレオチド；１、４、６、９、１１、１３、１５、１７、１８及び２０～２２位の２’－Ｏ－メチル修飾ヌクレオチド；並びに、１と２、２と３、３と４、２０と２１、及び２１と２２位におけるヌクレオチド間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合。アンチセンス鎖は、１５位に組み込まれたミスマッチを含んでいた。また、示されるように、二重鎖のアンチセンス鎖は、２１～２２位にわたる「ＧＧ」オーバーハングを含んでいた。

【0289】

実施例２：健康なヒト対象における安全性、耐容性及びＨＢＶ患者におけるＨＢＶＳ－２１９の有効性の評価
この研究は、健康な対象（Ａ群）における安全性及び忍容性並びにＨＢＶ患者（Ｂ群及びＣ群）におけるＨＢＶＳ－２１９の有効性を評価するように設計された。ＨＢＶＳ－２１９の構造を図１、図２Ａに示し、以下にも示す。

【表2-5】

【0290】

患者及び研究設計
データは、健常志願者における単回漸増用量（ＳＡＤ）相（ＨＶ；Ａ群、ｎ＝３０）、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）を有し、それらの疾患に対する処置を受けていない患者における単回用量（ＳＤ）相（ＮＵＣ未経験、Ｂ群、単一コホートＢ１、ｎ＝８）、及び、ＮＵＣ抑制（ＮＵＣ陽性）であるＣＨＢ患者の３つのコホートにおける複数回漸増用量（ＭＡＤ）相（Ｃ群、コホートＣ１、Ｃ２、Ｃ３、ｎ＝１８、コホートあたり６名の参加者）の３部で実施されたグローバル多施設ランダム化プラセボ対照臨床試験から提供された。ＳＡＤ相からＭＡＤ相の最初のコホートへの移行は、少なくとも最初の２つのＳＡＤコホートにおける全ての健常ボランティア（ＨＶ）の投与後最低１４日間の安全性及び忍容性データの安全性審査委員会（ＳＲＣ）による審査を経た後に行われた。ＳＡＤ ＨＶコホートの患者（Ａ群）を２：１の比で割り当てて、それぞれ０．１、１．５、３、６、又は１２ｍｇ／ｋｇを単回注射として投与した。ＳＤコホートＢ１では、ＮＵＣ未経験患者を５：３にランダム化し、３ｍｇ／ｋｇの単回用量を投与した。ＭＡＤコホートＣ１、Ｃ２及びＣ３では、ＮＵＣ抑制（ＮＵＣ陽性）であった患者を、活性薬物の患者４人とプラセボの患者２人で２：１にランダム化し、それぞれ１．５、３、又は６ｍｇ／ｋｇの用量を受け、合計４回の用量（４週間に１回、３ヶ月間投与）を受けた。

【0291】

患者は、１８歳以上であり、少なくとも６ヶ月間Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）について陽性であり、ランダム化前８週間以内に２回ＨＢｅＡｇ陽性であり、ランダム化前８週間以内に２回血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの上昇（正常値の上限（ＵＬＮ）の少なくとも２倍）のエピソードを２回有する場合、処置に適格であった。

【0292】

以下の基準のいずれかが適用される場合、患者をＡ群から除外した：医学的症状１．試験薬の吸収、分布若しくは排出、又は本試験における臨床評価及び検査評価を妨害し得る医学的症状の病歴（これらに限定されない）；慢性若しくは再発性腎疾患、機能性腸障害（例えば、頻繁な下痢又は便秘）、消化管疾患、膵炎、発作性障害、皮膚粘膜若しくは筋骨格障害、自殺企図若しくは自殺念慮の病歴、又は臨床的に有意なうつ病若しくは薬理学的介入を必要とする他の精神神経障害 ２．制御不良又は不安定な高血圧；又はスクリーニング時に１５０ｍｍＨｇを超える持続性収縮期ＢＰ又は９５ｍｍＨｇを超える拡張期ＢＰ ３．インスリン又は血糖降下薬で処置された真性糖尿病の病歴 ４．過去１２ヶ月以内に入院を必要とする喘息の病歴 ５．中央研究室でのスクリーニング結果によって決定されるＧ－６－ＰＤ欠損の証拠 ６．薬理学的に処置された甲状腺症状は除き、甲状腺症状（甲状腺機能亢進症／甲状腺機能低下症など）を除く現在制御不良の内分泌症状 ７．参加者の悪性腫瘍が化学療法から完全に寛解しており、過去３年間に追加の医学的又は外科的介入がない場合、悪性腫瘍の病歴が許容される ８．多剤アレルギーの病歴又はオリゴヌクレオチド若しくはＧａｌＮＡｃに対するアレルギー反応の病歴 ９．試験介入投与又は局所忍容性の評価を潜在的に妨げる可能性があるＳＣ注射に対する不耐性の病歴又は著しい腹部瘢痕 １０．臨床的に関連する手術歴 １１．過去３年以内の持続的エタノール乱用（＞４０ｇエタノール／日）又は違法薬物使用歴 １２．試験介入投与前７日以内の臨床的に有意な疾患 １３．試験介入投与前２ヶ月以内の５００ｍＬを超える血液の提供又はスクリーニング前７日以内の血漿提供 １４．スクリーニング時に進行中の重大な感染又は既知の炎症プロセス（治験責任医師の意見による）１５．慢性若しくは再発性尿路感染（ＵＴＩ）又はスクリーニング前１ヶ月以内のＵＴＩの病歴 １６．本研究の実施中の選択的外科処置の予定。事前／併用療法：１７．試験介入投与前４週間以内の処方薬の使用（女性用の避妊薬を除く）１８．治験責任医師及び治験依頼者によって臨床的に関連がないと合意された場合を除き、初回投与から７日以内の市販薬（ＯＴＣ）の医薬品又はハーブサプリメント（日常的なビタミンを除く）の使用。事前／同時の臨床試験の経験：１９．投与前３ヶ月以内に治験薬を投与されたことがあるか、又は試験登録前に別の臨床試験のフォローアップ中である。診断評価：２０．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する抗体について血清陽性である（過去の試験は、スクリーニング前の３ヶ月以内に実施された場合に使用され得る）２１。スクリーニング来院時に、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）又はアルブミンが基準範囲外である ２２．治験責任医師が、臨床的に関連があり許容できないと考えられる完全な血球カウント試験の異常；ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜１２．０ｇ／ｄＬ（１２０ｇ／Ｌ相当）；正常範囲外の血小板 ２３．ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）＞７％ ２４．治験責任医師が臨床的に有意で許容できないと考えられるその他の安全性検査結果。他の除外：２５．臨床研究センターに入る４８時間前から試験終了までの運動レベルの有意な変化があったか、又はそのような予定がある ２６．治験責任医師の意見において、参加者を登録に適さないものにする、又は試験への参加若しくは試験の完了を妨げる可能性がある任意の条件。

【0293】

Ｂ群及びＣ群については、以下の基準を満たす場合、Ｂ型肝炎の参加者を試験に含めた：
１．インフォームドコンセントへの署名時の年齢は１８歳（又は法定同意年齢のうち年が上の方）以上６５歳以下である２．表３及び表４によって文書化される慢性Ｂ型肝炎感染：

【表3】

【表4】

３．代償性肝疾患に適合する病歴、肝硬変の証拠なし：ａ．食道又は胃腸静脈瘤からの出血の病歴なしｂ．腹水の病歴なしｃ．慢性肝疾患に起因する黄疸の病歴なしｄ．肝性脳症の病歴なしｅ．門脈圧亢進症の物理的徴候なし－クモ状血管腫などｆ．肝硬変を示す以前の肝生検、肝臓の画像検査、又はエラストグラフィ結果なし（すなわち、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ＞１０．５ｋＰａ）。Ｆｉｂｒｏｓｃａｎが過去６ヶ月以内に実施された場合、その試験の結果を使用してもよい。４．スクリーニング来院前の少なくとも１２週間、ＮＵＣ療法（エンテカビル又はテノホビル）を継続し、満足のいく耐容性及びコンプライアンスを得た（Ｃ群）。参加者は、試験の経過を通して一貫した用量を維持すべきであるか、Ｂ型肝炎の処置未経験であるべきである（すなわち、Ｂ型肝炎のための抗ウイルス療法を以前に受けていないこと、又はＨＢＶ ＮＵＣ若しくはインターフェロンを含む処置を以前に受けていないこと；Ｂ群）。５．ＮＵＣ未経験（Ｂ群）参加者についてのみ、スクリーニング時の血清ＡＬＴが≧３５Ｕ／Ｌ（男性）又は≧３０Ｕ／Ｌ（女性）。肝生検が過去６ヶ月以内に利用可能である場合、免疫活性ＣＨＢの組織学的証拠は十分である。ＮＵＣ経験のある（Ｃ群）参加者は、正常範囲内のＡＬＴ値を有することができる。６．１２誘導心電図（ＥＣＧ）がスクリーニング時及び１日目の投与前に臨床的に有意な異常がない（治験責任医師の意見）７．非アルコール性脂肪肝疾患は許容される。肝疾患の他の公知の原因は許容され得ない。体重：８．ボディーマス指数（ＢＭＩ）が１８．０以上３５．０ｋｇ／ｍ２以下の範囲。性別：９．男性又は女性ａ．男性参加者：男性参加者は、処置期間中及び研究介入の最終投与後に少なくとも１２週間（Ｂ群では単回用量投与）又は１２週間（Ｃ群では複数回用量投与）避妊を使用することに同意し、これらの期間中に精子を提供することを控えなければならない。ｂ．女性参加者：女性参加者は、自身が妊娠しておらず、母乳栄養を行っていない場合、参加する資格があり、以下の条件のうちの少なくとも１つが適用される：ｏ付録４に定義されるような出産可能な女性（ＷＯＣＢＰ）ではないこと、又は地域に応じて、処置期間中及び研究介入の投与後に少なくとも１２週間、避妊ガイダンスに従うことに同意するＷＯＣＢＰであること。インフォームドコンセント：１０．患者は、ＩＣＦ及びこの治験実施計画書に列挙された要件及び制限の遵守を含む署名付きインフォームドコンセントを与えることができなければならない。Ｂ群及びＣ群については、以下の基準のいずれかが適用される場合、参加者を除外した：医学的症状：１．研究への参加に影響を及ぼし得る、制御不良又は非代償性の神経学的、内分泌性、心血管、肺、血液学的、免疫学的、精神医学的、代謝性又は他の制御不能な全身性疾患の任意の臨床的に有意な病歴又は存在を有すること ２．治験責任医師の意見では、治験実施計画書の要件を遵守することを困難にする、又は参加者をさらなる安全上のリスクにさらすと考えられる、任意の付随する医学的若しくは精神医学的症状又は社会的状況の存在 ３．制御不良又は不安定な高血圧 ４．インスリン又は血糖降下剤で処置した制御不良の真性糖尿病（血清ＨｂＡ１ｃ ＞ ８．０％）５．中央研究室でのスクリーニング結果によって決定されるＧ－６－ＰＤ欠損の証拠 ６．肝細胞癌腫（ＨＣＣ）の病歴 ７．悪性腫瘍が化学療法から完全に寛解しており、過去３年間に追加の医学的又は外科的介入がない場合、悪性腫瘍（ＨＣＣ以外）の病歴が許容され得る ８．過去３年以内の持続的エタノール乱用（＞４０ ｇｍエタノール／日）又は違法薬物使用歴 ９．試験介入投与又は局所忍容性の評価を潜在的に妨げる可能性があるＳＣ注射に対する不耐性の病歴又は著しい腹部瘢痕 １０．治療前の最後の６週間における輸血の受領、又は試験後フォローアップによる予想される輸血１１．スクリーニング前２ヶ月以内に５００ｍＬ超の血液の提供若しくは喪失、又はスクリーニング前７日間以内の血漿提供。事前／併用療法：１２．スクリーニングから３ヶ月以内の抗ウイルス療法（Ｃ群のエンテカビル又はテノホビル以外）又は過去３年間のインターフェロンによる処置１３．抗凝固剤、全身投与されたコルチコステロイド、全身投与された免疫調節剤、又は全身投与された免疫抑制剤の最近６ヶ月以内の使用（又は予想される必要性）１４．治験責任医師又は試験依頼人の意見では試験実施を妨げるであろう試験介入の投与前１４日以内の処方薬の使用１５．注入可能／埋め込み可能な受胎制御を除いて、試験介入投与前３ヶ月以内の任意の薬物のデポー注射又はインプラント。事前／同時の臨床試験の経験：１６．投与前３ヶ月以内に治験薬を投与されたことがあるか、又は試験登録前に別の臨床試験のフォローアップ中である。診断評価：１７．スクリーニング時の１０分間の仰臥位後の収縮期血圧＞１５０ ｍｍＨｇ及び拡張期血圧＞９５ｍｍＨｇ１８．スクリーニング時に７×ＵＬＮ超が確認された肝トランスアミナーゼ（ＡＬＴ又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴ）１９．既知のギルバート病又はデュビン・ジョンソン症候群でない限り、持続性又は再発性の高ビリルビン血症の病歴２０．ＨＩＶ、ＨＣＶ又はＨＤＶに対する抗体について血清陽性である。直接作用型ＨＣＶ投薬及びＨＣＶに対する血清陽性を伴うＣ型肝炎の以前の処置を有する参加者では、ＨＣＶ ＲＮＡは検出不能でなければならない。２１．Ｈｇｂ＜１２ｇ／ｄＬ（男性）又は＜１１ｇ／ｄＬ（女性）２２．スクリーニング時の血清アルブミン＜３．５ｇ／ｄＬ２３．スクリーニング時の総ＷＢＣ数＜３，０００細胞／μＬ又は絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１８００細胞／μＬ。２４．スクリーニング時の血小板数≦１００，０００／μＬ２５．スクリーニング時の正常基準範囲の上限（試験検査室基準範囲による）を超える国際標準化比（ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）２６．血清ＢＵＮ又はクレアチニン＞ＵＬＮ２７．血清アミラーゼ又はリパーゼ＞１．２５×ＵＬＮ２８．血清アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）値＞１００ｎｇ／ｍＬ。スクリーニング時のＡＦＰが＞ＵＬＮであるが＜１００ｎｇ／ｍＬである場合、肝画像検査でＨＣＣの可能性が疑われる病変が示されない場合、参加者は適格である２９．治験責任医師が臨床的に有意で許容できないと考えられるその他の安全性検査結果。他の除外：３０．臨床研究センターに入る４８時間前から試験終了までの運動レベルの有意な変化があったか、又はそのような予定がある ３１．治験責任医師の意見において、参加者を登録に適さないものにする、又は試験への参加若しくは試験の完了を妨げる可能性がある任意の条件 ３２．局所添付文書に従って、エンテカビル又はテノホビルに対する任意の禁忌を有する（Ｂ群のみ）。

【0294】

ＨＢＶＳ－２１９を注射用水中滅菌製剤として調製した。単位用量強度は１９５ｍｇ／ｍｌであった。投与経路は皮下注射（大腿又は腹部）によるものであった。ＨＢＶＳ－２１９調製物を２°Ｃ以上８°Ｃ以下で保存し、光及び凍結温度から保護した。ＨＢＶＳ－２１９調製物を、投与前におおよそ１時間（しかし、４時間以下）室温に加温した。単回皮下注射の最大体積は０．８ｍＬを超えなかった。単回注射の総体積が０．８ｍＬを超える場合、用量は２回以上の皮下注射として投与した。

【0295】

血清ＨＢｓＡｇレベルは、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）及び肝内ＨＢＶ ＤＮＡと相関し、ペグインターフェロン処置に対する処置応答を予測及びモニタリングするためにますます使用されている。有効性（薬力学、ＰＤ）は、定量的血清ＨＢｓＡｇ、定性的血清ＨＢｓＡｇ、定量的血清ＨＢｅＡｇ、定量的血清ＨＢＶ ＤＮＡ、定量的血清ＨＢＶ ＲＮＡ、定量的血清ＨＢｃｒＡｇ及び血清ＡＬＴの測定によって評価した。

【0296】

参加者を、ＨＢｓＡｇレベルが１日目の値より＜１ ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ低くなるまで、処置期間終了後２８日（±７日）ごとに追跡した（「条件付き追跡調査」）。なお、条件付き追跡調査の目的で、１日目のＨＢｓＡｇの１ｌｏｇ １０ＩＵ／ｍＬ以内に戻らなかった参加者については、処置期間の終了後に処置割り当てブラインドを解除することができた。試験は、６ヶ月間の条件付き追跡調査を受けたが、依然として１日目の値の＜１ ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬよりも低いＨＢｓＡｇレベルを達成していない参加者について完了したと見なした。これらの参加者には、彼らが同意しなければならないであろう延長研究が提供された。

【0297】

いくつかのアッセイを使用して患者をモニタリングした。

【0298】

定量的血清ＨＢｓＡｇ（ｑＨＢｓＡｇ）レベル。Ｅｌｅｃｓｙｓ ＨＢｓＡｇ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）装置及びそのキットを使用して、Ｓｏｎｉｃ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ（ＳＣＴ）によって血清ｑＨＢｓＡｇ定量を行った。この装置は、電気化学発光免疫測定（ＥＣＬＩＡ）技術を利用する。

【0299】

定性的血清ＨＢｓＡｇレベル及び抗ＨＢｓ。ＭＯＤＵＬＡＲ（登録商標）Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｅ１７０（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）装置及びそのキットを使用して、ＳＣＴによって血清定性ＨＢｓＡｇ及び抗ＨＢｓを評価した。この装置は、ＥＣＬＩＡ技術を利用する。ＨＢｓＡｇレベルが検出不能な参加者において抗ＨＢｓ試験を実施した。

【0300】

定量的血清ＨＢｅＡｇレベル。定量的ＨＢｅＡｇレベル（ＨＢｅＡｇ陽性参加者における）を、ＬＩＡＩＳＯＮ（登録商標）（ＤｉａＳｏｒｉｎ，Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ）でのＶＩＤＲＬ（Ｖｉｃｔｏｒｉａｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）アッセイによって評価した。

【0301】

定性血清ＨＢｅＡｇレベル及び抗ＨＢｅ血清定性ＨＢｅＡｇ及び抗ＨＢｅを、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ（登録商標）分析装置及びその
キットで評価した。この装置は、ＥＣＬＩＡ技術を利用する。ＨＢｅＡｇレベルが検出不能な参加者において抗ＨＢｅ試験を実施した。

【0302】

定量的血清ＨＢＶ ＤＮＡレベル。定量的ＨＢＶ ＤＮＡレベルを、ｃｏｂａｓ（登録商標）４８００ ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、バージョン２．０（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）によって評価した。

【0303】

定量的血清ＨＢＶ ＲＮＡレベル。定量的ＨＢＶ ＲＮＡレベルを、ＬＣ４８０ ＩＩリアルタイムＰＣＲ機器（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＵＳＡ）で実行される定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）アッセイによって評価した。

【0304】

定量的ＨＢｃｒＡｇ。血液中の定量的ＨＢｃｒＡｇレベルを、ＬｕｍｉＰｕｌｓｅ（登録商標）化学発光アッセイ（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ，ＵＳＡ）によって評価した。

【0305】

アラニンアミノトランスフェラーゼレベル及びフレア処置初期に、肝臓の合成機能の低下（アルブミンの減少）又は排泄機能の低下（ビリルビンの増加）を伴わない実質的なＡＬＴ増加（ベースライン値の３倍超及び１０ ＵＬＮ超）として定義されるＡＬＴ増加（フレア）は、ＨＢＶ及びその下流機構に対する免疫応答の証拠であり得る。ＡＬＴレベルがより高いことは、ＨＢＶのより強固な免疫クリアランス、したがってＨＢＶ－ＤＮＡ喪失及びＨＢｅＡｇセロコンバージョンのより高い可能性を反映し得る。ＡＬＴレベルは、活動スケジュールに示された来院時に臨床化学パネルの一部として測定される。ＡＬＴ増加（フレア）を経験している任意の参加者をさらに追跡した。

【0306】

Ａ群の３０名の参加者、Ｂ群の８名の参加者及びＣ群の１８名の参加者のサンプルサイズは、それぞれ健康な成人及びＢ型肝炎の参加者におけるＨＢＶＳ－２１９の安全性プロファイルの評価を提供する。Ｂ群及びＣ群の参加者における有効性評価は、定量的血清ＨＢｓＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡレベルの低下などの単回用量及び複数回用量に関連する有効性効果に関するデータを提供する。

【0307】

全ての図について、ＢＬはベースラインであり、ＢＬの右側のＸ軸上の日数での時間は、ＨＢＶＳ－２１９又はプラセボの初回投与からのものである。

【0308】

Ｃ群の結果（ＮＵＣ陽性患者）を以下に示す。Ｃ群コホートＣ１、Ｃ２及びＣ３の患者は、それぞれ１．５ｍｇ／ｋｇ（Ｃ１）、３ｍｇ／ｋｇ（Ｃ２）及び６ｍｇ／ｋｇ（Ｃ３）の最大４回のＨＢＶＳ－２１９用量を受けた。患者が受けた対応する固定用量の要約を以下の表５に示す。

【0309】

【表5】

投与される投与量（ｍｇ）は、投与量＊用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）での体重（ｋｇ）に基づいて計算される。表は、各来院時に投与された参加者の平均投与量（又は単回用量）の平均を示す。処置アームの参加者のみが表及びリストに含まれる。

【0310】

図４は、ＮＵＣ陽性ＨＢＶ患者（Ｃ群）についてのベースライン、ＣＢＬ（ＩＵ／ｍｌ）からのＨＢｓＡｇ変化の平均変化を示す。ＮＵＣ陽性ＨＢＶ患者（スクリーニング来院前の少なくとも１２週間にわたって、継続的なＮＵＣ療法、エンテカビル又はテノホビルを投与中）に、１、２９、５７及び８５日目に最大４回のＨＢＶＳ－２１９を投与した。破線の黒色の線はコホート全体でプラセボであり（ｎ＝６）、薄灰色の実線は用量あたり１．５ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９コホートＣ１であり（ｎ＝４）、中灰色の実線は用量あたり３ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９コホートＣ２であり（ｎ＝４）、黒色の実線は用量あたり６ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９コホートＣ３である（ｎ＝３）。Ｙ軸は、ベースライン、ＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）からの平均（＋／－標準偏差）ＨＢｓＡｇ ｌｏｇ１０変化を示す。処置後に患者を条件付きで追跡調査した（ＣＦＵ）。Ｘ軸は、日数で時間を示し、ＣＦＵ部分は、（視覚化を向上させるために）２倍を使用して処置期間と比較して短縮している。エラーバーは標準偏差を示す。治験が１人の対象しか有していなかった場合、分離された要約（ドット）は、単一の観察によって表される（したがって、エラーバーはない）。ＨＢＶＳ－２１９で処置した全ての患者群は、ＨＢＶＳ－２１９の各投与後４週間で平均ＨＢｓＡｇ減少（経時的に増加）を示した。Ｃ２群及びＣ３群でモニタリングされた患者は、１１２日目と３９２日目との間にＨＢｓＡｇの最大２ｌｏｇ倍超の長期減少を示す。ＨＢｓＡｇレベルの変化をＣ群のベースラインから示す。

【0311】

図５ａは、コホートＣ１プラセボ対照に対する、コホートＣ１のラウンドあたり１．５ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９で処置されたＨＢＶ患者のベースライン読み取り値からのＨＢｓＡｇレベルの個々の患者変化を示す（図４において薄灰色実線として平均化）。図５ａでは、ＨＢＳＶ－２１９処置患者を灰色及び黒色の実線で示し（ｎ＝４）、プラセボ対照を破線で示す（ｎ＝２）。Ｙ軸はＨＢｓＡｇレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、（視覚化を高めるために）２倍を使用して処置期間と比較して短縮された処置後の条件付き追跡調査期間（ＣＦＬ）を有する日数での時間である。１１２～３９２日の間に測定されたＨＢＶＳ－２１９で処置された全ての患者は、ベースラインより１ｌｏｇを超えるＨＢｓＡｇレベルの持続的な低下を示す（１１２日後の背景の影付き領域によって可視化される）。図５ａにおいて、ドット（点）上のＸは、この特定の値について、総ＨＢｓＡｇが１００ＩＵ／ｍｌ未満の絶対レベルに達した（６人の患者のうち３人で達した）ことを示している。コホートＣ１の平均体重について調整したデータを提供する。

【0312】

図５ｂは、コホートＣ２プラセボ対照に対する、コホートＣ２のラウンドあたり３ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９で処置されたＨＢＶ患者のベースラインからのＨＢｓＡｇレベルの個々の変化を示す（図４において濃灰色実線として平均化）。図５ｂでは、ＨＢＶＳ－２１９処置患者を灰色及び黒色の実線で示し（ｎ＝４）、プラセボ対照を破線で示す（ｎ＝２）。Ｙ軸はＨＢｓＡｇレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、（視覚化を高めるために）２倍を使用して処置期間と比較して短縮された処置後の条件付き追跡調査期間（ＣＦＬ）を有する日数での時間である。ドット（点）上のＸは、ＨＢｓＡｇ＜１００ＩＵ／ｍＬを示す。ＨＢｓＡｇ＜１００ＩＵ／ｍＬ事象は６人の患者のうち２人で達成された。ＨＢｓＡｇの明確な減少が全ての処置患者で観察され、８５日目に全てのモニタリングされた患者で１ｌｏｇの減少が観察され、２５２日間まで行われた残りの全ての測定で持続する。図５ｂでは、試験したコホート（コホートＣ２）の平均体重について結果を調整した。

【0313】

図５ｃは、コホートＣ３のラウンドあたり６ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９で処置されたＨＢＶ患者のベースラインからのＨＢｓＡｇレベルの個々の変化（図４において黒色実線として平均化）及びコホートＣ３プラセボ対照を示す。図５ｃでは、ＨＢＶＳ－２１９患者を灰色及び黒色の実線（ｎ＝３）で示し、プラセボ（ｎ＝２）を破線で示す。Ｃ３の平均重量について結果を調整した。Ｙ軸はＨＢｓＡｇレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、（視覚化を高めるために）２倍を使用して処置期間と比較して短縮された処置後の条件付き追跡調査期間（ＣＦＬ）を有する日数での時間である。ドット（点）上のＸは、ＨＢｓＡｇ＜１００ＩＵ／ｍＬ（５人の患者のうち１人で到達）を示す。１１２日間まで測定した２人の患者（ＭＳ ３３－４４０及びＭＳ ４３－９９７）は、８５日間でＨＢｓＡｇの１倍を超える減少を示し、減少は各患者の最終測定点まで持続する。

【0314】

図５ｄは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢｃｒＡｇの変化（ベースラインからの変化（ＣＢＬ））を示す。データは重量によって０に正規化されている。Ｙ軸は、ＨＢｃｒＡｇレベルのＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝４）。黒色及び灰色の破線はプラセボである。（ｎ＝２）。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0315】

図５ｅは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢｃｒＡｇの変化（ベースラインからの変化（ＣＢＬ））を示す。データは重量によって０に正規化されている。Ｙ軸は、ＨＢｃｒＡｇレベルのＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝４）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。

【0316】

図５ｆは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢｃｒＡｇの変化（ベースラインからの変化（ＣＢＬ））を示す。データは重量によって０に正規化されている。Ｙ軸は、ＨＢｃｒＡｇレベルのＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝３）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。

【0317】

図５ｇは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢｅＡｇの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸はＨＢｅＡｇ ｌｏｇ１０レベル（ＰＥＩ ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝２）。黒色の破線はプラセボである（ｎ＝１）。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。

【0318】

図５ｈは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢｅＡｇの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸はＨＢｅＡｇ ｌｏｇ１０レベル（ＰＥＩ ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝２）。黒色の破線はプラセボである（ｎ＝１）。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。

【0319】

図５ｉは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢｅＡｇの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸はＨＢｅＡｇ ｌｏｇ１０レベル（ＰＥＩ ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝２）。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。

【0320】

図５ｊは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸はＨＢＶ ＤＮＡレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。データは重量によって０に正規化されている。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝４）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0321】

図５ｋは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸はＨＢＶ ＤＮＡレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。データは重量によって０に正規化されている。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝４）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0322】

図５ｌは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸はＨＢＶ ＤＮＡレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。データは重量によって０に正規化されている。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝３）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0323】

図５ｍは、Ｃ１群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸は、ＨＢＶ ＲＮＡレベルのＣＢＬ（コピー／ｍＬ）である。データは重量によって０に正規化されている。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝４）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0324】

図５ｎは、Ｃ２群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸は、ＨＢＶ ＲＮＡレベルのＣＢＬ（コピー／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。データは重量によって０に正規化されている。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝４）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0325】

図５ｏは、Ｃ３群（ＮＵＣ陽性）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化（ＣＢＬ）を示す。Ｙ軸は、ＨＢＶ ＲＮＡレベルのＣＢＬ（コピー／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。データは重量によって０に正規化されている。条件付き追跡調査期間１１２～３９２日目（２倍を使用して処置期間と比較して短縮）。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝３）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝２）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0326】

図６ａ～９ｂは、単剤療法ＮＵＣ未経験ＨＢＶ患者（Ｂ群、コホートＢ１）の結果を示す。ＮＵＣ未経験患者は、Ｂ型肝炎に対する以前の抗ウイルス療法又は以前のＨＢＶ ＮＵＣ若しくはインターフェロン含有処置を受けていなかった。患者は、初日（ＢＬ）に３ｍｇ／ｋｇ ＨＢＶＳ－２１９（ｎ＝６）又はプラセボ（ｎ＝３）の単回用量を与えられた。図中のＤＣＲ－ＨＢＶＳへの全ての言及は、ＨＢＶＳ－２１９の投与を指す。

【0327】

Ｂ群で患者が受けた対応する固定用量の要約を以下の表６に示す。

【0328】

【表6】

投与される投与量（ｍｇ）は、投与量＊用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）での体重（ｋｇ）に基づいて計算される。表は、各来院時に投与された参加者の平均投与量（又は単回用量）の平均を示す。処置アームの参加者のみが表及びリストに含まれる。

【0329】

図６ａは、Ｂ群全体について３ｍｇ／ｋｇのＨＢＶＳ－２１９又はプラセボの単回用量の単剤療法処置で処置された処置ＮＵＣ未経験ＨＢＶ患者のベースライン（ＣＢＬ）からのＨＢｓＡｇの平均変化を示す。Ｙ軸は、平均（＋／－ＳＤ）ＨＢｓＡｇ ｌｏｇ１０ ＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は投与後の日数での時間である。灰色実線は、３ｍｇ／ｋｇ ＨＢＶＳ－２１９処置平均である（ｎ＝６）。黒色破線は、プラセボ処置平均（ｎ＝３）である。分離された要約は、単一の観察によって表される（したがって、標準偏差なし）。

【0330】

図６ｂは、Ｂ群についてＨＢＶＳ－２１９又はプラセボで処置したＮＵＣ未経験ＨＢＶの個々の患者におけるＨＢｓＡｇレベル、ＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）の減少を示す。Ｙ軸はＨＢｓＡｇレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、８５～１１２日間の条件付き追跡調査期間を有する日数での時間である。ドット（点）上のＸはＨＢｓＡｇ＜１００（ＩＵ／ｍＬ）を示し、これは９人の患者のうち１人で達成された。データを重量で正規化する。測定された全てのＨＢＶＳ－２１９処置患者は、５７日目以降に０．５ｌｏｇのＨＢｓＡｇレベルの低下を示す。測定期間にわたるベースラインに対する減少は維持される。ＨＢｓＡｇの減少は、単回用量のＨＢＶＳ－２１９で処置した患者の６人中６人（１００％）で見られた。

【0331】

図６ｃは、Ｂ群についてＨＢＶＳ－２１９（ｎ＝６、灰色及び黒色の実線）又はプラセボ（ｎ＝３、破線）で処置したＮＵＣ未経験ＨＢＶの個々の患者におけるＨＢＶ ＤＮＡの個々の変化を示す。Ｙ軸はＨＢＶ ＤＮＡレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、８５～１６８日間の条件付き追跡調査期間を有する日数での時間である。データを重量で正規化する。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。ＨＢＶ ＤＮＡの減少は、コホートＢ１のほとんどのＨＢＶＳ－２１９処置患者で観察される。プラセボ患者は、経時的に比較的安定したＨＢＶ ＤＮＡレベルを示す。１名の患者（ＭＳ７６－４６７）は、驚くべきことに、ＨＢＶ ＤＮＡの５ｌｏｇ超の減少を示す。図６ｃは、ＨＢＶＳ－２１９による単剤療法処置時に見られるＨＢＶ ＤＮＡの全体的な減少を示す。

【0332】

図６ｄは、コホートＢ１におけるＨＢｃｒＡｇレベルＣＢＬ（ＩＵ／ｍｌ）の個々の変化を示す。Ｙ軸は、ＨＢｃｒＡｇのＣＢＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、８５～１１２日間の条件付き追跡調査期間を有する日数での時間である。データを重量で正規化する。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。ＨＢＶＳ－２１９処置患者を灰色及び黒色の実線で示し（ｎ＝６）、プラセボを破線で示す（ｎ＝３）。図６ｄは、ＨＢＶＳ－２１９投与時のベースラインからのＨＢｃｒＡｇレベルの減少を示す。ＨＢＶＳ－２１９処置患者の６人中３人（ＭＳ０７－７０１、ＭＳ３９－５３０及びＭＳ７６－４６７）は、８５日に、又はそれ以降に、ベースラインレベルからのＨＢｃｒＡｇレベルの低下を示す。

【0333】

図６ｅは、コホートＢ１におけるＨＢＶＳ－２１９投与時のＨＢｅＡｇレベルの個々の変化を示す（ベースラインでｅ＋であった患者のみを示す）。Ｙ軸は、ＨＢｅＡｇレベルのＣＢＬ（ＰＥＩ ＩＵ／ｍＬ）である。Ｘ軸は、８５～１１２日後の条件付き追跡調査期間を有する日数での時間である。データを重量で正規化する。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。ＨＢＶＳ－２１９処置患者を灰色及び黒色の実線で示し（ｎ＝４）、プラセボを破線で示す（ｎ＝１）。図６ｅは、薬物投与時のＨＢｅＡｇの減少を実証する。１００ＰＥＩ Ｕ／ｍｌを超える患者は減少している可能性がある。少なくとも１人のＨＢＶＳ－２１９処置患者（ＭＳ７６－４６７）においてＨＢｅＡｇの減少があった。

【0334】

図６ｄ及び図６ｅは、ＨＢｃｒＡｇレベル及びＨＢｅＡｇレベルの低下を伴う単剤療法又は導入単剤療法段階の有効性を支持する追加のデータを提供する。他の患者は、処置未経験の患者においてＨＢＶＳ－２１９の単回注射後に定量限界を超えるレベル（上向き三角形）を有していた。

【0335】

図６ｆは、Ｂ群（ＮＵＣ未経験）の個々の処置患者におけるＨＢＶ ＲＮＡの変化（ベースラインからの変化（ＣＢＬ））を示す。データは重量によって０に正規化されている。Ｙ軸は、ＨＢＶ ＲＮＡレベルのＣＢＬ（コピー／ｍＬ）である。Ｘ軸は日数での時間である。条件付き追跡調査期間８５～１１２日目。黒色及び灰色の実線は、ＨＢＶＳ－２１９処置患者である（ｎ＝６）。黒色及び灰色の破線はプラセボである（ｎ＝３）。同じ座標上の特殊点は、Ｙ軸上でわずかに摂動されて見えている。特殊点：下向き三角形（検出可能限界未満）、上向き三角形（検出可能限界よりも上）、ｘ（検出されない）。

【0336】

図７は、３ｍｇ／ｋｇ ＨＢＶＳ－２１９で処置されたＮＵＣ未経験患者であるＢ群患者ＭＳ７６－４６７の変化を示す。ＭＳ７６－４６７は、ＨＢＶＳ－２１９投与の１１３日後にＨＢＶ ＤＮＡレベルの５ｌｏｇの減少（濃い灰色の実線、左側のＹ軸の目盛り－ｌｏｇ１０ ＨＢＶＤＮＡ ＩＵ／ＭＬ）、１１３日後に１ｌｏｇのＨＢｓＡｇの減少（薄い灰色の実線、左側のＹ軸の目盛り－ｌｏｇ１０ ＨＢｓＡｇ ＩＵ／ｍＬ）、及び２９日目と７１日目との間のＡＬＴレベルの増加（陽性フレアを示す）（黒色の実線、右側のＹ軸の目盛り－ＡＬＴ（ｘＵＬＮ））を示した。ＡＬＴ陽性フレアは、図７では、ＢＬでＡＬＴ＞３×ＡＬＴに関連して、又は最下点でＡＬＴ＞３×ＡＬＴと組み合わせてＡＬＴ７×ＵＬＮとして定義される。特殊記号：上向き三角形（検出限界超）、下向き三角形（検出限界未満）。条件付き追跡調査期間８５日～１６８日。

【0337】

図８は、測定期間にわたって安定したままであったＢ群患者ＭＳ７６－４６７からのビリルビン（薄灰色の実線－点が塗りつぶされており、ｕｍｏｌ／Ｌで測定される）及びアルブミン（濃い灰色の実線－点が塗りつぶされておらず、ｇ／Ｌで測定される）の測定値としての肝機能を示す。図８は、５７日目の直接ビリルビンの短時間の増加を除いて、正常な基準範囲内にとどまったビリルビン及びアルブミンの直接測定によって肝臓の合成機能及び排泄機能が維持されたことを実証している（ビリルビン及びアルブミン測定ラインの周囲の陰影領域はそれぞれ正常範囲を表す）。ＡＬＴ変化は、図７によれば、黒色の実線（ｘＵＬＮ）として提供される。ＡＬＴ陽性フレアは、図７及び図８では、ＢＬでＡＬＴ＞３×ＡＬＴに関連して、又は最下点でＡＬＴ＞３×ＡＬＴと組み合わせてＡＬＴ７×ＵＬＮとして定義される。条件付き追跡調査期間８５日～１６８日。図８は、肝機能が保存されことを示しており、図７と組み合わせて、患者ＭＳ７６－４６７のフレアが陽性フレアであることを支持している。

【0338】

図９ａは、３ｍｇ／ｋｇ ＨＢＶＳ－２１９で処置されたＮＵＣ未経験患者であるＢ群患者ＭＳ９３－１７７の変化を示す。ＭＳ９３－１７７は、ＨＢＶ ＤＮＡのレベルの減少（濃い灰色の実線、左側のＹ軸の目盛り－ｌｏｇ１０ ＨＢＶ ＤＮＡ（ＩＵ／ｍＬ））、ＨＢｓＡｇのわずかな減少（薄い灰色の実線、左側のＹ軸の目盛り－ｌｏｇ１０ ＨＢｓＡｇ（ＩＵ／ｍＬ））及びＡＬＴレベルの増加（黒色の実線、右側の軸の目盛り－（ｘＵＬＮ））を示さなかった。ＡＬＴ陽性フレアは、図９ａでは、ＢＬでＡＬＴ＞３×ＡＬＴに関連して、又は最下点でＡＬＴ＞３×ＡＬＴと組み合わせてＡＬＴ７×ＵＬＮとして定義される。特殊記号：上向き三角形（検出限界超）、下向き三角形（検出限界未満）。条件付き追跡調査期間８５日～１６８日。

【0339】

図９ｂは、コホートＢ１の患者ＭＳ９３－１７７におけるほぼ安定した肝機能を示す。アルブミンは濃い灰色の実線として測定され、点は塗りつぶされていない（左側Ｙ軸（ｇ／Ｌ））、ビリルビンは薄い灰色の実線として測定された（左側のＹ軸（ｕｍｏｌ／Ｌ））。４３～７１日目に直接ビリルビンの非常に小さな増加があった。ＡＬＴレベルを黒色の実線として測定した（右側の目盛り、（ｘＵＬＮ））。ＡＬＴ陽性フレアは、図９ｂでは、ＢＬでＡＬＴ＞３×ＡＬＴに関連して、又は最下点でＡＬＴ＞３×ＡＬＴと組み合わせてＡＬＴ７×ＵＬＮとして定義される。図９ｂは、陽性フレアを有するＭＳ９３－１７７をさらに支持する。図９ｂは、大部分が正常な基準範囲内にとどまったビリルビン及びアルブミンの直接測定によって肝臓の合成機能及び排泄機能が維持されたことを実証している（ビリルビン及びアルブミン測定ラインの周囲の陰影領域はそれぞれ正常範囲を表す）。

【0340】

図１０は、Ｂ群及びＣ群の患者の注射部位関連有害事象の時間依存的概要を示す。図１０は、ＨＢＶＳ－２１９が安全であることを示す。図１０は、注射部位に関連する有害事象（ＡＥ）の数についての対象レベルのプロットである。Ｙ軸は注入部位の数である。Ｘ軸は、示される用量の日数での時間である。注射部位反応（ＩＳＲ）は、用量投与後４時間以内に報告された注射部位での徴候又は症候として定義される。グレード１－関連症候（例えば、熱感、紅斑、かゆみ）を伴う又は伴わない圧痛。グレード２－疼痛、リポジストロフィー、浮腫、静脈炎。グレード３－潰瘍形成又は壊死、重度の組織損傷、手術介入を要する。グレード４－生命を脅かす結果、緊急介入を要する。グレード５－死亡。４時間後、注射部位での投与後の徴候又は症候を、ＩＳＲの有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ ５．０基準に従って評価した。ＡＥタイプ：黒色上向き三角形（ＩＳＲグレード２）、灰色上向き三角形（ＩＳＲグレード１）、灰色点（ドット）（非ＩＳＲ軽度－ＩＳＲの定義を満たさなかった）。各患者を線で表す。グループ：破線（Ｂ群）、実線（Ｃ１群～Ｃ３群、Ｃ１群からＣ３群へ厚さが増加する）。線上のＰ及びＡＤ表記は、対象の処置アーム（Ｐはプラセボであり、ＡＤは活性用量のＨＢＶＳ－２１９である）を表す。２つのグレード２のＩＳＲが存在し、グレード３以上のグレードのＩＳＲは存在しなかった。

【0341】

記録されたＨＢＶフレアの割合は、患者のＳＤ ＮＵＣ未経験Ｂ１群で３８％であった。全てのフレアは、ＮＵＣ未経験コホートにおいて処置の最初の３ヶ月以内に発生した。３つのフレアのうち、全てがＨＢＶＳ－２１９の単回注射後に発生した。

【0342】

Ｂ群及びＣ群には重篤な有害事象はなく、ＤＬＴも安全関連の中止もなかった。平均ＨＢｓＡｇ減少は以下のとおりである。
１１２日目のコホートＣ１（図４の薄い灰色の実線）について＞１ｌｏｇ（ＳＤ０．３９で１．４）及び
１１２日目のコホートＣ２（図４の濃い灰色の実線）について＞１．５ｌｏｇ（ＳＤ０．５７で１．８）。Ｃ１及びＣ２は統計的に類似しており、単一の対象によって駆動されるＣ２においてより良好な応答を有する（図４を参照のこと）。

【0343】

本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（単数又は複数）、制限（単数又は複数）がない状態で適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書中の各例において、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のいずれかは、他の２つの用語のいずれかで置き換えてもよい。使用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語及び表現の使用において、示されて説明された特徴の均等物又はその一部を除外する意図はないが、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の任意の特徴、変更及び変形は、当業者によって頼ることができ、そのような変更及び変形は、本説明及び添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると見なされることを理解されたい。

【0344】

本発明を説明する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書で特に指示されない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」とは、別途示されない限り、オープンエンドな用語（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ ｔｅｒｍ）（すなわち、「含むがこれに限定されない」という意味）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、範囲内に入るそれぞれの別個の値を個々に言及する簡略な方法として役立つことを意図しているにすぎず、それぞれの別個の値は、あたかも本明細書中に個々に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく明らかにすることを意図しているにすぎず、特に請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言語も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須であると示すと解釈されるべきではない。

【0345】

本発明を実施するための本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の実施形態を本明細書で説明する。これらの実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかとなり得る。

【0346】

本発明によれば、方法で使用するためのオリゴヌクレオチドの全ての実施形態は、処置の方法及び／又は医薬の製造で使用するための方法であるとも考えられる。

【0347】

本発明者らは、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に列挙された主題の全ての修正及び均等物を含む。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識、又は確認することができるであろう。このような等価物は、次の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

【0348】

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【図1】

【図2a-1】

【図2a-2】

【図2a-3】

【図2a-4】

【図2b-1】

【図2b-2】

【図2b-3】

【図2b-4】

【図3】

【図4】

【図5a】

【図5b】

【図5c】

【図5d】

【図5e】

【図5f】

【図5g】

【図5h】

【図5i】

【図5j】

【図5k】

【図5l】

【図5m】

【図5n】

【図5o】

【図6a】

【図6b】

【図6c】

【図6d】

【図6e】

【図6f】

【図7】

【図8】

【図9a】

【図9b】

【図10】

【配列表】

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【国際調査報告】