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特表2023-537087長時間作用性の低嗜癖性の化合物及びその調製方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-30

(54)【発明の名称】長時間作用性の低嗜癖性の化合物及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

C07C 229/60 20060101AFI20230823BHJP

C07D 295/155 20060101ALI20230823BHJP

A61K 31/5375 20060101ALI20230823BHJP

A61P 23/00 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/04 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20230823BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/24 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/22 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/02 20060101ALI20230823BHJP

A61P 21/00 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/16 20060101ALI20230823BHJP

A61P 25/18 20060101ALI20230823BHJP

A61K 31/216 20060101ALI20230823BHJP

C07C 227/16 20060101ALI20230823BHJP

【ＦＩ】

C07C229/60

C07D295/155 CSP

A61K31/5375

A61P23/00

A61P25/04

A61P25/28

A61P11/00

A61P25/24

A61P25/22

A61P25/00

A61P25/02

A61P21/00

A61P25/16

A61P25/18

A61K31/216

C07C227/16

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023509495

(86)(22)【出願日】2020-08-31

(85)【翻訳文提出日】2023-02-09

(86)【国際出願番号】 CN2020112360

(87)【国際公開番号】W WO2022041171

(87)【国際公開日】2022-03-03

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522474882

【氏名又は名称】深▲せん▼瑞健生物科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＥＮＺＨＥＮＲＵＩＪＩＡＮＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＣＯ．，ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１０，ＧａｏｘｉｎＺｈｏｎｇｙｉＲｏａｄ，ＮａｎｓｈａｎＤｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ，ＳｈｅｎｚｈｅｎｈｉｔｅｃｈＺｏｎｅＩｎｃｕｂａｔｏｒ１－３１２Ｓｈｅｎｚｈｅｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ５１８０５７，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】李▲書▼▲鵬▼

(72)【発明者】

【氏名】周▲強▼

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC73

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA22

4C086ZA59

4C086ZA94

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206AA04

4C206DB16

4C206DB56

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA05

4C206ZA08

4C206ZA12

4C206ZA15

4C206ZA16

4C206ZA18

4C206ZA22

4C206ZA59

4C206ZA94

4H006AA01

4H006AA02

4H006AA03

4H006AB20

4H006AC52

4H006BJ20

4H006BJ50

4H006BM30

4H006BM72

4H006BR70

4H006BT34

4H006BU46

(57)【要約】

本願は、抗うつ、麻酔、鎮痛、認知機能改善、肺の保護、筋萎縮性側索硬化症の予防又は治療、又は複合局所疼痛症候群の予防又は治療の作用を有する化合物に関する。従来公知のＨＮＫ類化合物と比較して、本願の化合物はより長い薬効期間を有し、更に、本願の化合物は嗜癖性を実質的に生じない。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される構造を有する化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化16】

（式中、
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～４の整数であり；
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_１０複素環基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換若しくは無置換のモノ－及びジ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基から選択される１つ又は複数であり；
Ｒ_３は、ハロゲンであり；
Ｒ_４は、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_８アシル基、置換若しくは無置換のアリールアシル基又は置換若しくは無置換のヘテロアリールアシル基から選択され；
Ｒ_５は、置換若しくは無置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_１０複素環基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基から選択され；
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立に、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_１０複素環基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_８アシル基、置換若しくは無置換のアリールアシル基又は置換若しくは無置換のヘテロアリールアシル基から選択され；
又はＲ_６及びＲ_７は、それらと結合するＮ原子とともに、置換若しくは無置換の３－１０員単環式又は二環式構造を形成し；
前記置換は、ＯＨ；ＮＨ_２；Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基；Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミン基；メルカプト基；Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルメルカプト基；Ｃ_１－Ｃ_２０アルコキシ基；Ｃ_１－Ｃ_１０カルボニル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基；Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３－１０員複素環基；Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基；Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基；ニトロシアノ基；又はハロゲンによって置換されることを指す。）

【請求項2】

式ＩＩに示す構造であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化17】

【請求項3】

式ＩＩＩに示す構造であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化18】

【請求項3】

式ＩＶに示す構造であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化19】

【請求項4】

下記に示すような化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化20】

【請求項5】

下記に示すような化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化21】

【請求項6】

構造式が下記の通りである化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化22】

（式中、Ｒ_８は、Ｈ又は保護基である。）

【請求項7】

下記のような構造であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化23】

【請求項8】

下記のような構造であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化24】

又は

【化25】

【請求項9】

請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体を含み、任意選択的には薬学的に許容可能な担体を更に含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項10】

下記のとおりであることを特徴する、化合物の調製方法。

【化26】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、医薬品分野に関し、具体的には、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）を含むうつ病を治療する長時間作用性の低嗜癖性の化合物及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）は、臨床的に一般的に使用されるフェンシクリジン類静脈麻酔薬の代表的なものであり、近年臨床と基礎的研究の発展が比較的に早い麻酔剤の１つである。臨床実践において、迅速な誘導、短い作用時間、早い蘇生、呼吸と循環系への影響の軽さなどの特徴があるため、小児科、産婦人科、周術期や特殊疾患の患者の麻酔需要を満足させるために使用されている。

【0003】

ケタミンは、１９６２年に初めて合成され、１９６５年にヒトに使用され、１９７０年にＦＤＡによって臨床使用が公式に承認された。その典型的な「解離性麻酔」と短期間で確実な鎮痛により一時的に人気を集めたが、その後、精神的副作用の発見や、他の静脈麻酔薬の急速な開発によりケタミンの臨床使用が大幅に減少した。ここ１０年来、ケタミンの使用量に対する研究、及びその抗炎症、抗うつ、神経保護、鎮痛などの作用の発見に伴い、医学界におけるケタミンへの関心が再び高まっている。

【0004】

これまで、ケタミンの強力な鎮痛、忘却、自律呼吸と気道保護反射の同時維持、血流力学的安定性の維持などの作用により、病院前麻酔・鎮痛へのケタミンの作用は無視できなくなる。ケタミンは、神経毒性と神経保護の両方の作用を有する。

【0005】

ケタミンは、術後の認知機能に影響を与える。ある研究者が、ケタミン麻酔を受けた５０例の患児を対象にテストを行った結果、ケタミン全麻は患児の術後６時間の認知機能を低下させることができるが、術後２４時間の認知機能には影響を与えないことを見出した。Ｈｕｄｅｔｚらは、全麻誘導のとき、０．５ｍｇ／ｋｇのケタミンを投与すると、心臓手術後１週間の術後認知機能障害の発生率を低下させることを見出した。近年、多くの臨床実験により、術中の少量のケタミン単回投与は、術後の認知機能障害の発生率を低下させることが実証された。

【0006】

ケタミンは、鎮痛作用を有する。亜麻酔用量のケタミンは、一般的に、抗痛覚過敏、及び急性／慢性疼痛の治療に使用される。研究によれば、麻酔誘導前のケタミン塩水混合液によるうがいは、全麻での気管挿管による術後咽頭痛の発生率及び重症度を著しく低下させることが実証された。術中のオピオイド類薬物の使用は、術後のオピオイド類薬物の鎮痛への用量を増加させ、このような効果をオピオイド類薬物耐性と呼ぶ。一方、臨床では、ケタミンの使用は、オピオイド類薬物耐性を防止できるだけではなく、更に、モルヒネ耐性を逆転させ、モルヒネの鎮痛効果を高めることができることを発見した。更に、術における少量のケタミンの使用は、レフェンタニル誘導による術後痛覚過敏を防止できることが実証された研究もある。Ｃａｇｌａらは、膝関節鏡手術を受けた患者に対して術後にケタミン０．１５ｍｇ／ｋｇを静注することにより、ケタミンは、術後鎮痛の満足度を著しく高め、且つケタミン複合ミダゾラム群より鎮静スコアが低いことを発見した。

【0007】

ケタミンは、肺の保護作用を有する。近年、ケタミンは、顕著な肺の保護作用を有することが発見された。臨床実験により、胸部科手術における片肺の通気前の経静脈投与と噴霧化吸入は、血中炎症因子のレベルを低下させることができるが、噴霧化吸入は、心血管系と気道圧に対して更に有利であり、肺通気側の噴霧化効果は、二重肺での噴霧化効果より優れていることが実証された。臨床において、ケタミンは、通常治療が無効な致死性喘息発作の応急処置によく使われ、その使用は予後を改善することも公認されている。

【0008】

ケタミンは、抗うつの作用を有する。Ｂｅｒｍａｎらは、２０００年に亜麻酔用量のケタミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を単回静脈内注射した後、７２ｈ以内に５０％を超える患者のハミルトンうつ病評価尺度の評点が５０％以上低下したことを初めて報告した。近年、多くの動物と臨床研究は、ケタミンの抗うつ効果を更に実証した。ケタミンは、うつ病患者の電気ショック治療の麻酔にも使われる。

【0009】

出願番号がＣＮ２０１２８００６２２９４Ｘであり、発明の名称が、「うつ病及び神経障害性疼痛の治療における（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、（Ｓ）－デヒドロノルケタミン及び他の（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの立体異性デヒドロ及びヒドロキシル化代謝生成物の使用」である特許出願では、ＣＮＳ（中枢神経系）副作用はＮＭＤＡ受容体に対する（Ｒ，Ｓ）－ケタミンの活性と関係していることを開示し、当該出願では、ケタミンをベースとして、（２Ｒ，６Ｒ；２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）を研究し合成し、当該化合物はＮＭＤＡ受容体に対して非活性であり、従ってこれらの副作用を回避し、同時に、当該化合物は、双極性うつ病、重度うつ病、アルツハイマー認知症、筋萎縮性側索硬化症、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、慢性疼痛、又は神経障害性疼痛を治療する作用があると報告されている。

【0010】

我々は、本実験研究で、（２Ｒ，６Ｒ；２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）は投与後、薬効持続時間が長くなく、１週間で活性が実質的になくなり、うつ病の治療に所期の長期的な効果を著しく制限していることを発見した。同時に、本研究では、ＨＮＫを応用する際に、ある程度の嗜癖性が生じ、患者の心身に悪影響を及ぼすことを発見した。よって、より長い薬効とより低い嗜癖性の薬物を得るように、いかに（２Ｒ，６Ｒ；２Ｓ，６Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）に構造修飾するかというのは、大きな治療潜在力を持つことである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本願は、抗うつ、不安及び外傷後ストレス症候群の改善、麻酔、鎮痛、認知機能の改善、肺の保護、筋萎縮性側索硬化症の予防又は治療、又は複合局所疼痛症候群の予防又は治療という作用を有する化合物に関する。

【0012】

既存の公知のＨＮＫ類化合物と比較して、本願の化合物はより長い薬効期間を有し、具体的には、ＨＮＫは一週間内で代謝され、非活性であり、本願の化合物の薬効期間は、１週以上持続でき、具体的には、７日以上、１０日以上、１４日以上など持続できる。更に、本願の化合物は、嗜癖性を実質的に生じなく、その嗜癖性は、ＨＮＫ類化合物より２倍、５倍、１０倍、又は２０倍低い。

【0013】

本願は、化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体を提供し、前記化合物は、式Ｉに示す構造を有する。

【化1】

式中、
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～４の整数であり；
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_１０複素環基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換若しくは無置換のモノ－及びジ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基から選択される１つ又は複数であり；
Ｒ_３は、ハロゲンであり；
Ｒ_４は、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_８アシル基、置換若しくは無置換のアリールアシル基又は置換若しくは無置換のヘテロアリールアシル基から選択され；
Ｒ_５は、置換若しくは無置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_１０複素環基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基から選択され；
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立に、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ_２－Ｃ_１０複素環基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、置換若しくは無置換のＣ_１－Ｃ_８アシル基、置換若しくは無置換のアリールアシル基又は置換若しくは無置換のヘテロアリールアシル基から選択され；
又はＲ_６及びＲ_７は、それらと結合するＮ原子とともに、置換若しくは無置換の３－１０員単環式又は二環式構造を形成し；
前記置換は、ＯＨ；ＮＨ_２；Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基；Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルアミン基；メルカプト基；Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルメルカプト基；Ｃ_１－Ｃ_２０アルコキシ基；Ｃ_１－Ｃ_１０カルボニル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基；Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３－１０員複素環基；Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基；Ｃ_２－Ｃ_２０ヘテロアリール基；ニトロシアノ基；又はハロゲンによって置換されることを指す。

【0014】

好ましくは、式ＩＩに示す構造であることを特徴とする、上記の化合物である。

【化2】

【0015】

好ましくは、式ＩＩＩに示す構造であることを特徴とする、上記の化合物である。

【化3】

【0016】

好ましくは、式ＩＶに示す構造であることを特徴とする、上記の化合物である。

【化4】

【0017】

好ましくは、以下に示す化合物であることを特徴とする、上記の化合物である。

【化5】

【0018】

好ましくは、以下に示す化合物であることを特徴とする、上記の化合物である。

【化6】

【0019】

本願は更に、構造式が下記の通りである、化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。

【化7】

ここで、Ｒ_８は、Ｈ又は保護基である。

【0020】

好ましくは、下記のような構造であることを特徴とする、上記の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体である。

【化8】

【0021】

好ましくは、下記のような構造であることを特徴とする、上記の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体である。

【化9】

又は

【化10】

【0022】

本願は更に、上記の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体を含み、任意選択的には、薬学的に許容可能な担体を更に含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。

【0023】

本願は、下記のとおりであることを特徴する、化合物の調製方法を更に提供する。

【化11】

【0024】

麻酔、鎮痛、認知機能の改善、肺の保護、抗うつ、不安及び外傷後ストレス症候群、筋萎縮性側索硬化症、複合局所疼痛症候群の改善のための医薬の調製における上記の任意の１つの化合物の適用。

【0025】

ここで、前記疼痛は、慢性疼痛又は神経障害性疼痛を含み、前記うつ病は、双極性うつ病、重度うつ病を含み、不安及び外傷後ストレス症候群の改善、認知機能の改善は、アルツハイマー認知症、パーキンソン病などの予防又は治療を含む。

【0026】

上記のすべての疾患は、予防又は治療の作用も含む。

【0027】

上記のすべての化合物の立体異性体は、エナンチオマーと、ジアステレオマーとを含む。

【0028】

上記のすべての化合物は、化合物が異なる互変異性の形で存在する場合、本願は、具体的な互変異性体のいずれか１つに限定されなく、すべての互変異性体の形を含む。

【0029】

上記のすべての化合物は、化合物に存在する原子のすべての可能性のある同位体を有する化合物を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。通常の例では、限定がない場合、水素の同位体は、トリチウム及びジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃを含む。

【0030】

本願は更に、医薬組成物を提供し、本明細書に開示された化合物は、純粋な化学物質として投与されることができるが、好ましくは、医薬組成物として投与されることができる。よって、本発明は、少なくとも１つの医薬用担体と共に化合物又は医薬用塩を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性剤として化合物又は塩を含み得るが、好ましくは、少なくとも１つの他の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、単位剤型に、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約２００ｍｇの式Ｉの化合物と、選択可能な約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの他の活性剤とを含む経口剤型である。

【0031】

本明細書で開示された化合物は、通常の医薬用担体を含む用量単位製剤で経口、局所、腸管外、吸入又は噴霧、舌下、経皮、口腔による投与、直腸投与、眼用溶液として、又は他の方式で投与することができる。医薬組成物を、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、ピル、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ剤、又は点眼液などの任意の医薬用形態に調製することができる。錠剤やカプセル剤などのいくつかの剤型は、更に、所望の目的を達成するのに有効な量などの適切な量の活性成分を含む適切な用量の単位剤型に細分割されることができる。

【0032】

担体は、賦形剤及び希釈剤を含み、治療対象となる患者への投与に適合するように、十分に高い純度と、非常に低い毒性を有する必要がある。担体は、不活性であってもよく、又はそれ自体が医薬用の利点を有してもよい。

【0033】

担体の種類は、接着剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、調味剤、助流剤、潤滑剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、錠剤化剤、及び湿潤剤を含むが、これらに限定されない。植物油が、いくつかの製剤で潤滑剤として使用され、他の製剤では希釈剤として使用されることができるように、いくつの担体は複数のカテゴリにリストされていてもよい。例示的な医薬用担体は、糖、デンプン、セルロース、トラガカント粉末（ｐｏｗｄｅｒｅｄｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、麦芽、ゼラチン、タルク及び植物油を含む。選択可能な活性剤は、本願の化合物の活性に影響をほとんど及ぼずに、医薬組成物に含まれることができる。

【0034】

本願の化合物又は塩は、投与される唯一の活性剤であってもよく、又は他の活性剤と共に投与されてもよい。例えば、本願の化合物は、以下のうちの任意の１つから選択される別の活性剤と共に投与されることができる。

【0035】

抗うつ剤：シュウ酸エスシタロプラム、フェロキシチン、パロキセチン、デュロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ブプロピオン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ナルトレキソン、ミルタザピン、ベンラファキシン、アトモキセチン、ブプロピオン、ドキセピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、ブスピロン、アリピプラゾール、クロザピン、ロキサピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、プレガバリン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、トラミプロセート（ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）、又はこれらの医薬活性塩又はプロドラッグ、又は上記の組み合わせ；
精神分裂病薬：アリピプラゾール、ルラシドン、アセナピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、トリフルオペラジン、オランザピン、ロクサピン、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｉｏｘｏｌ）、パーフェナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、プロリクシン、パリペリドン；
アルツハイマー認知症薬：ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン；
ＡＬＳ薬：リルゾール；
疼痛薬：アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤＳ（ジクロフェナク、ジフルオロベンゼンサリチル酸、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、Ｔｏｌｍｅｔｉｎｏｐｉｏｄｓ、セレコキシブなどのＣｏｘ－２阻害剤を含む）、麻酔疼痛薬物（例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、ペチジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、中枢性鎮痛のトラマドール）。

【0036】

他の活性剤の上記のリストは、包括的ではなく、例示的である。以上のリストに含まれない他の活性剤は、式Ｉの化合物と組み合わせて投与されることができる。いくつかの実施形態では、他の活性剤は、一般に規定された用量未満で、場合によっては、最小承認用量未満で投与されるが、その承認された規定情報に従って他の活性剤を投与することができる。

【0037】

本願は、うつ病の治療方法、特に、双極性うつ病や重度うつ病の治療方法、特には、治療抵抗性うつ病（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の治療方法を含み、ここで、化合物の有効量は、うつ病症状を軽減するのに有効な用量であり、ここで、うつ病症状の軽減とは、うつ病症状尺度で確認された５０％又はそれ以上の症状の軽減、又はＨＲＳＤ_１７で７以下、又はＱＩＤ－ＳＲ_１６で５以下、又はＭＡＤＲＳで１０以下に達することである。

【0038】

本願は、疼痛（又は鎮痛）症状を軽減するのに有効な量を提供し、ここで、疼痛症状の軽減とは、疼痛尺度で疼痛症状の５０％又はそれ以上の軽減を達することである。
用語集：

【0039】

「立体異性体」は、同じ化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置が異なる化合物である。

【0040】

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、且つその分子は、互いの鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性及び反応活性などの異なる物性を有する。分割剤又はクロマトグラフィーが存在する場合、キラルＨＰＬＣカラムなどを使用して、電気泳動、結晶化などの高分解能分析工程でジアステレオマーの混合物を分離できる。

【0041】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わす鏡像のない化合物の２つの立体異性体を指す。エナンチオマーの５０：５０の混合は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又は処理プロセス中に、立体選択性又は立体配向性がなくなった場合に発生する可能性がある。

【0042】

「アルキル基」は、分枝鎖と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含み、特定の数の炭素原子数、一般に１～約１２個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基という用語は、１～約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本明細書で、Ｃ_０－Ｃ_ｎアルキル基が別の基と結合して使用される場合、（フェニル基）Ｃ_０－Ｃ_４アルキル基を例にとると、指定された基は、この場合、フェニル基は、単共有結合（Ｃ_０）によって直接結合され、又は特定の炭素原子数（この場合、１～約４個の炭素原子）を有するアルキル鎖によって結合される。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、３－メチルブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、及びｓｅｃ－ペンチル基を含むが、これらに限定されない。

【0043】

「アルケニル基」は、１つ又は複数の不飽和炭素－炭素結合を含む直鎖及び分岐炭化水素鎖を指し、炭素－炭素結合は、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る。本明細書に記載のアルケニル基は、通常２～約１２個の炭素原子を有する。好ましくは、アルケニル基は、低級アルケニル基であり、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６、及びＣ_２－Ｃ_４アルケニル基などのアルケニル基は、２～約８個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、及びブテニル基を含む。

【0044】

「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合された特定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、３－ヘキシルオキシ基、及び３－メチルペンチルオキシ基を含むが、これらに限定されない。

【0045】

ハロゲンは、当技術分野では周知のものであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが好ましい。

【0046】

「複素環」という用語は、５～８員の飽和環、部分不飽和環、又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１～約４個のヘテロ原子を含みかつ残りの環原子が炭素である芳香族環、又は７～１１員の飽和環、部分不飽和環、又は芳香族複素環系及び１０～１５員の三環系を意味し、当該系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された多環系のうちの少なくとも１つのヘテロ原子を含み、多環系における各環は、独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された最大約４個のヘテロ原子を含む。特に明記しない限り、複素環は、任意のヘテロ原子及び炭素原子で置換され、安定した構造を有する基に結合することができる。明記した場合、本明細書に記載の複素環は、得られた化合物が安定的なものである限り、炭素又は窒素原子で置換されてもよい。選択的に、複素環中の窒素原子を４級化することができる。好ましくは、複素環基中のヘテロ原子の総数は４以下であり、好ましくは、複素環基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下であり、より好ましくは１以下である。複素環基の例は、ピリジル基、インドリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、ピラジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、フリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、キノリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基（ｂｅｎｚ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、イソインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、及びピロリジニル基を含む。

【0047】

「アリール基又はヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１～４個、又は好ましくは１～３個のヘテロ原子を含み、且つ残りの環原子は炭素である安定した５員又は６員単環式又は多環式を意味する。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。好ましくは、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は２以下である。特に好ましくは、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は１以下である。選択的に、複素環中の窒素原子を４級化することができる。明記した場合、これらのヘテロアリール基は、炭素原子又は非炭素原子又は基で置換されることもできる。このような置換は、例えば、［１，３］ジオキサゾル［４，５－ｃ］ピリジル基を形成するように、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を選択可能に含む５～７員の飽和環基との縮合を含み得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル基、インドリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、フリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、キノリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、チエニル基、イソインドリル基、及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン基を含むが、これらに限定されない。アリール基は、フェニル基、ナフチル基などが好ましい。

【0048】

「うつ病」は、気分の落ち込み、行動への興味の低下、心理活動の緩み又は苛立ち、食欲の変化、集中力の欠如又は優柔不断、過度の罪悪感又は劣等感を含み、うつ病、双極性うつ病、及び他の疾患又は病状による情緒異常、物による情緒異常及び他の原因不明の情緒異常がある場合には、自殺念が発生する可能性があり、様々な他の精神的疾患（精神異常、認知障害、摂食障害、不安障害及び人格障害を含むが、これらに限定されない）と共存することができる。疾患の進行過程（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｃｏｕｒｓｅ）、病歴、症状類型及び病因は、感情性疾患の様々な形を互いに区別するのに役立つ。

【0049】

「化合物の塩」は、親化合物がその非毒性の酸又は塩基付加塩の調製によって修飾されている、開示された化合物の誘導体であり、これらの化合物及びこれらの塩の、水和物を含む医薬用溶媒化合物も指す。医薬用塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸付加塩又は有機酸付加塩、カルボン酸などの酸性残基の塩基付加塩又は有機付加塩などを含み、及び１つ又は複数の上記の塩の組み合わせを含むが、これらに限定されない。医薬用塩は、非毒性の無機又は有機酸などから形成される親化合物の非毒性塩及び４級アンモニウム塩を含む。例えば、非毒性の酸性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるものを含み、他の許容可能な無機塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩とを含み、１つ又は複数の上記の塩の組み合わせを含む。

【0050】

化合物の有機塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０～４である）などの有機酸によって調製された塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのシアノ基酸塩と、１つ又は複数の上記の塩の組み合わせを含む。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1】異なる用量の薬物の７日以内の抗うつ作用である。

【図2】化合物ＣとＤの抗うつ作用である。

【図3】化合物Ｉ５は感作作用を有しない。

【図4】化合物Ｃは行動感作作用を有する。

【図5】化合物Ｄは行動感作作用を有する。

【図6】Ｉ５はマウスに対して場所嗜好作用を有しない。

【図7】化合物Ｃは場所嗜好を誘導する。

【図8】化合物Ｄは場所嗜好を誘導する。

【発明を実施するための形態】

【0052】

実施例１：（２Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の合成

【化12】

【0053】

ステップ１：２口フラスコ又は３口フラスコに、マグネシウム粉末５０ｇを加え、開始後、ブロモシクロペンタン１１９．２ｇとＴＨＦの混合溶液をゆっくりと滴下し、滴下を完了した後、２～４ｈ還流して、１．６ｍｏｌ／Ｌのシクロペンチルグリニャール試薬を得た。ＴＨＦとｏ－クロロベンゾニトリル（５０．０ｇ）の混合液に８４０ｍｇのＣｕＢｒを加え、氷浴条件下で、シクロペンチルグリニャール試薬（１．６ｍｏｌ／Ｌ，２８０ｍｌ）を滴下した。滴下を完了した後、１ｈ還流し、室温まで冷却し、水１００ｍｌを加えた後、２００ｍｌの１５％希硫酸溶液を加え、一晩攪拌し、ＴＨＦをスピンドライし、ＥＡで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムに通して、６０ｇの化合物Ａである２－クロロフェニルシクロペンチルメタノンを得、収率は８０％であった。

【0054】

ステップ２：報告された方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２０１３，１２，５０９８）に従って、２０ｇ（９６ｍｍｏｌ）の化合物Ａを４００ｍｌのＥＡに溶解し、溶解後、臭化銅（５４ｇ，２４２ｍｍｏｌ）を加え、３時間の加熱還流した後、室温まで冷却し、珪藻土で固体の不溶物を濾過し、ジクロロメタンを加えて濾過残渣を洗浄した後、濾液を合わせて濃縮して、黄色油状物の化合物Ｂである２－クロロフェニル（１－ブロモシクロペンチル）メタノンを得た。シリカゲルカラムに通して２２ｇの純粋な化合物Ｂを得、収率は８０％であった。

【0055】

ステップ３：２００ｍｌアンモニア水に飽和するまでアンモニアガスを通し、化合物Ｂ（１０ｇ）を加え、２４ｈ攪拌して、化合物Ｃが沈殿され、濾過、乾燥して、茶色の固体化合物Ｃ（７ｇ）を得て、直接に次のステップに進み、収率は７０％であった。

【0056】

ステップ４：化合物Ｃ（５ｇ）を、乾燥したＴＨＦに溶解し、溶液のｐＨが１になるまでＨＣｌガスを通し、溶液をスピンドライして、固体塩酸塩を得た。固体塩酸塩を一口フラスコに入れ、窒素保護下で、１９０℃の油浴に約２０ｍｉｎ放置し、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて中和し、ＤＣＭで抽出した後、濃縮、結晶化して２．９ｇの化合物ＤであるノルケタミンＨＮＫラセミ体を得、収率は７５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，４Ｈ）。

【0057】

ステップ５：化合物Ｄ（１．１１ｇ，５ｍｍｏｌ）を２ｍｌメタノールに溶解し、Ｌ－酒石酸（２．５ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ攪拌し、１０ｍｌアセトンに滴下し、静置して結晶化させ、濾過してＬ－酒石酸塩の結晶を得た。Ｌ－酒石酸塩結晶を得た後、続いて３回再結晶化した後、結晶を炭酸水素ナトリウム溶液に加えて中和し、ＥＡで抽出して、１６５ｍｇの光学的純粋な化合物Ｅである（Ｒ）－ノルケタミンを得、キラルＨＰＬＣ検出による光学純度は９８．３％ｅｅ％であり、収率は１５％であった。

【0058】

キラルＨＰＬＣ検出のステップ：１ｍｇの化合物Ｅと１ｍｇの対照のラセミ体化合物Ｄを１ｍｌエタノールに溶解し、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０－Ａ高速液体クロマトグラフィーにかけて順相均質分析を行った。クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＡＤ－Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、移動相Ａ：（ｎ－ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：（エタノール＋０．１％ジエチルアミン）、Ａ：Ｂ＝４０：６０、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。化合物Ｅ：Ｒ体の異性体の保持時間は６．８ｍｉｎであり、対応するＳ体の異性体の保持時間は５．３ｍｉｎであった。

【0059】

ステップ６：化合物Ｅ（２．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに加え、トリエチルアミン（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）とＢｏｃ_２Ｏ（３．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、６ｈ還流して冷却させ、スピンドライし、シリカゲルカラムに通して、２．９２ｇの化合物Ｆを得、収率は９０％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０７．９，１５２．３，１３４．５，１３２．６，１３０．３，１３０．０，１２８．３，１２５．２，７８．０，６６．１，３８．５，３７．４，２９．７，２７．２，２０．９。

【0060】

ステップ７：化合物Ｆ（２．９１ｇ，９ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加え、アルゴン保護下で、－７８℃まで冷却し、５ｍｌのＨＭＰＡを加えた後、２ＭのＬＤＡのＴＨＦ溶液（１２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、３０～４０ｍｉｎ攪拌し、その後、－３０℃までゆっくりと昇温して１ｈ攪拌し、その後、再び－７８℃まで冷却し、トリメチルクロロシランＴＭＳＣｌ（２．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、－５０℃までゆっくりと昇温し、３ｈ攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、室温に戻し、溶媒ＴＨＦを濃縮し、ＥＡを加えて抽出し、有機相に無水Ｎａ_２ＳＯ_４を加えて乾燥させ、溶媒をスピンドライし、真空乾燥させ、得られた油状物に１００ｍｌの無水ＤＣＭを加えて溶解させ、－１５℃まで冷却し、アルゴン保護下で、ｍＣＰＢＡ（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ攪拌した後室温まで昇温し、５０ｍｌのＤＣＭを加えてさらに１ｈ攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウム溶液（１：１）を注ぎ、ＤＣＭで抽出し、溶媒をスピンドライして真空乾燥させ、得られた油状物に１００ｍｌのＴＨＦをさらに加えて溶解させ、その後－５℃まで冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えて、３０ｍｉｎ攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を加えて、ＥＡで抽出し、溶媒をスピンドライして真空乾燥させ、シリカゲルカラムに通して、１．９２ｇの化合物Ｇを得、収率は６５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２０９．８，１５３．２，１３４．１，１３３．６，１３１．３，１３０．８，１２９．５，１２６．２，７９．３，７２．２，６６．５，４０．３，３８．７，２８．１，１９．４。

【0061】

ステップ８：化合物Ｇ（６８０ｍｇ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、室温下で、飽和するまでＨＣｌガスを通して４ｈ攪拌し、２０ｍＬの乾燥エーテルを加え、結晶を析出させ、濾過して５２０ｍｇの化合物Ｈである（２Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシノルケタミン（ＨＮＫ）の塩酸塩を得、収率は９５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：化合物Ｉ５の合成

【0062】

化合物Ｇ（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴条件下で塩化トリエチルアミン（１１７μＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、その後、１時間内で室温までゆっくりと昇温し、一晩攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ＥＡで抽出し、溶媒をスピンドライさせ、真空乾燥させ、シリカゲルカラムに通して、１８４ｍｇの化合物Ｈ_４Ｎ－Ｂｏｃ－（２Ｒ，６Ｒ）－６－ベンゾイルオキシノルケタミンを得、収率は８５％である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２２－８．１９（ｍ、２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），５．５４－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０２．２，１６４．９，１５３．３，１３３．２，１３１．４，１３１．１，１２９．９，１２９．７，１２９．５，１２８．３，１２８．０，１２６．１，７９．２，７３．８，６７．２，３６．６，３４．８，２８．２，１９．０。

【0063】

化合物Ｈ_４（１８０ｍｇ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、室温下で飽和するまでＨＣｌガスを通し、４ｈ攪拌し、１５～２０ｍＬの乾燥エーテルを加えて、結晶を析出させ、真空濾過して１２８ｍｇの化合物Ｉ_４である（２Ｒ，６Ｒ）－６－ベンゾイルオキシノルケタミン塩酸塩を得、収率は８３％である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．２５－９．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），８．２１－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，６Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，３Ｈ）^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２００．１，１６４．８，１３４．６，１３３．４，１３１．９，１３１．０，１２９．９，１２９．２，１２９．１，１２８．４，１２７．９，７３．９，６８．１，３６．６，３４．９，１９．０。

【0064】

【化13】

化合物Ｈ（３３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ－ジメチルアミノベンゾイルクロライド（２７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流し、溶媒をスピンドライし、その後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ＥＡで抽出し液体分離し、有機相の溶媒をスピンドライさせ、真空乾燥し、シリカゲルカラムに通して２９２ｍｇの化合物Ｈ_５であるＮ－Ｂｏｃ－（２Ｒ，６Ｒ）－６－ｐ－ジメチルアミノベンゾイルオキシノルケタミンを得、収率は６０％であり、化合物Ｈ_５（２９２ｍｇ）を６ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、室温下で飽和するまでＨＣｌガスを通し、４ｈ攪拌し、１５～２０ｍＬの乾燥エーテルを加えて、結晶を析出させ、真空濾過して１４８ｍｇの化合物Ｉ_５である（２Ｒ，６Ｒ）－６－ｐ－ジメチルアミノベンゾイルオキシノルケタミンビス塩酸塩を得、収率は５４％である。化合物Ｉ_５ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．００（ｂｒ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，５Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，６Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ）１．９６－１．９３（ｍ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２００．８，１６４．５，１５０．６，１３４．４，１３２．４，１３２．１，１３１．０，１２９．４，１２８．５，１１５．８，７４．１，６７．８，４３．７，３７．０，３５．３，１９．２。

【0065】

実施例３：化合物ＣとＤの合成

【化14】

以下の調製方法により、化合物ＣとＤを調製し得る。

【化15】

【0066】

実施例４：活性テスト
１．強制水泳実験
強制水泳試験（ＦＳＴ）の１時間前に、マウスを実験室に移した。当該テストは、通常の照明条件下で行われ、デジタルカメラで監視される。テストプロセスにおいて、マウスをそれぞれ２０ｃｍの水（２３±１℃）で満たされた透明なガラスシリンダー（高さ２８．５ｃｍ、直径１４ｃｍ）に入れた。１日目に、マウスを６分間訓練した後、シリンダーから取り出した。２日目に、マウスにｓａｌｉｎｅ、ＨＮＫ、Ｉ５、Ｃ、Ｄを投与し、異なる時間間隔の後、不動の時間をテストした。６分間の水泳テスト全体の最後の４分間内で、ＮｏｌｄｕｓシステムのＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎＸＴ（Ｎｏｌｄｕｓ，オランダ）によって静止時間を記録し、当該時間を受動浮遊として定義し、動物の頭部を水面上に保つために必要な動作以外に、他の動きはない。２～３回の試験ごとに、瓶内の水を交換した。水泳テストの後、マウスを水から取り出し、赤外線ランプの下で乾燥させた。

【0067】

マウスにそれぞれ１ｍｇ（Ａ）、１０ｍｇ（Ｂ）と３０ｍｇ（Ｃ）のＨＮＫ、Ｉ５を胃内投与により投与し、１時間と７日後、その不動の時間を測定する。不動の時間のパーセンテージを平均値±ＳＥＭとして表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、基礎テストとの比較。グループあたりＮ＝８。ｓａｌｉｎｅ、塩水群；Ｉ５、Ｉ５処理群；ＨＮＫ：２Ｒ，６Ｒ－ヒドロキシノルケトンアミン処理群。

【0068】

２．嗜癖性研究
材料と方法
動物：８～１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスをランダムにグループに分け、各グループに体重が１８～２２ｇである１０匹のマウスを、室温（２２±１℃）で飼い、湿度（５０±１０）％であり、照明時間８：００～２０：００であり、マウスを餌と水を自由に摂取させ、実験前に少なくとも２～３ｄ間実験環境を順応させた。すべての実験は、８：００～１６：００で行われた。
行動感作実験：

【0069】

１．１小動物自発活動測定：動物自発活動赤外分析システムは、自発活動箱、赤外プローブ装置及びデータ収集システムによって構成される。自発活動箱のサイズは、４０ｃｍ×４０ｃｍ×６５ｃｍであり、遮光・遮音を行い、通気手段を有する。赤外線プローブで動物の活動状況を記録し、動物の自発活動回数を計算する。マウスの自発活動に対する薬物の影響を測定するために、マウスを、各１０匹ずつの４群に無作為に分ける。グループ：ｖｅｈｉｃｌｅ、Ｉ５、Ｃ、Ｄ（５．０，１０．０，３０．０ｍｇ／ｋｇ）、ｍｏｒ（１０ｍｇ／ｋｇ）。毎日の午前にそれぞれ１回、７日間連続して胃内投与し、その後、７日間休薬（無処理）する。１５日目に、各グループのマウスにＶｅｈ、薬物（５．０、１０．０、３０．０ｍｇ／ｋｇ）を胃内投与して刺激を与えた。１日目、７日目、１５日目の投与直後、１時間内でマウスの自発的活動を測定した。

【0070】

１．２ＣＰＰ実験：３室ＣＰＰシステムは、中央のボックス（１０ｃｍ×２５ｃｍ×３０ｃｍ）によって離間された、左右の黒と白のボックス（２５ｃｍ×２５ｃｍ×３０ｃｍ）を含み、実験中、中央のボックスからマウスを入れ、黒、白の２つのボックスに自由にシャトルできる。黒と白の２つのボックスと、中央のボックスとの間にそれぞれ１つのシャトルドアが設けれら、サイズは、５ｃｍ×５ｃｍである。実験ではバイアスプログラムを採用しており、事前テスト、訓練、テストの３つの段階に分けられ、実験プロセス全体で、ボックス内の光、色調、匂いなどの環境条件を一致させる。

【0071】

事前テスト：１～３日目、ボックス内の仕切りを開け、すべてのマウスに生理食塩水を皮下注射した後、中央のボックスに入れ、ボックスの中で１５ｍｉｎ間自由に活動させ、１日１回で、３日間連続する。マウスが黒と白のボックスにおける滞留時間をそれぞれ記録し、マウスの自然嗜好の傾向を決定し、非自然嗜好箱を随伴薬物箱としてマウスを訓練する。

【0072】

訓練期間：４～９日目、シャトルドアを閉じて、マウスをランダムに１０匹ずつグループに分け、Ｖｅｈ、ｍｏｒ、Ｉ５、Ｃ、Ｄ（５．０，１０．０，３０．０ｍｇ／ｋｇ）、ｍｏｒ（１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。奇数日の午前に、すべてのマウスに生理食塩水を先に胃内投与した直後、非随伴薬物箱（黒ボックス）に４５分間入れ、奇数日の午後には、Ｖｅｈ、ｍｏｒ、Ｉ５、Ｃ、Ｄ（５．０，１０．０，３０．０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ胃内投与し、その直後、随伴薬物箱（白ボックス）に４５分間入れる。偶数日の訓練順序はその逆である。午前と午後の訓練間隔は６時間以上であり、毎日の訓練時間は固定しており、各グループ１０匹を６日間連続に訓練する。

【0073】

テスト期間：１０日目で仕切りを取り外し、マウスを中央のボックスに入れ、自由に動かし、その同時に、１５分内にマウスの白ボックスにおける滞留時間を記録する。

【0074】

統計学的分析：実験データをＸ±ＳＥＭで表す。ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを採用して統計分析を行い、２グループ間の比較は、ｔ検定を採用し、複数のグループ間の比較は、ｏｎｅ－ｗａｙＡＮＯＶＡ分析を採用し、その後、ＬＳＤ法でペアワイズ比較を行う。

【0075】

３．場所嗜好性実験
場所嗜好性は、３室システムによってテストされ、非自然嗜好箱を随伴薬物箱としてマウスを訓練し、訓練期のマウスに生理食塩水（Ｖｅｈ）、モルヒネ（ｍｏｒ，１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｉ５、ＣとＤ（５．０，１０．０，３０．０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ投与し、６日間連続して訓練した後テストして、１５分間内にマウスの白ボックスにおける滞留時間を記録する。

【0076】

Ｖｅｈグループと比較すると、＊Ｐ＜０．０５（ｎ＝１０）である。

【0077】

実施例５：実験結果
１．マウスのうつ病様行動のテスト結果：
１ｍｇのＨＮＫ、Ｉ５はいずれも抗うつ作用がなく、１０ｍｇのＨＮＫ、Ｉ５は両方とも抗うつ作用があり、Ｉ５は長期的な作用を有し、薬効は、基本的に７日以内に減衰しないが、ＨＮＫは、７日以内に薬効が急速に減衰し、７日目には薬効が実質的にない。３０ｍｇのＨＮＫ、Ｉ５は両方とも抗うつ作用があり、Ｉ５は長期的な作用を有し、薬効は、実質的に７日以内に減衰しないが、ＨＮＫは、７日以内に薬効が急速に減衰し、７日目には薬効が実質的にない。

【0078】

化合物ＣとＤは、３０ｍｇである場合に抗うつ効果がない。

【0079】

ＨＮＫ処理群と比べて、Ｉ５処理群は、投与７日後も顕著な抗うつ効果があり、動物が強制水泳中に不動の時間が減少したことにより明らかになる。Ｉ５グループの不動の時間はより短い。１０ｍｇと３０ｍｇの処理群間には、顕著な違いはなく、３０ｍｇグループは、より強い減少傾向を示す。化合物Ｃ、Ｄはいずれも抗うつ効果がない。

【0080】

２．嗜癖性実験
異なる用量（５ｍｇ，１０ｍｇ，３０ｍｇ）のＩ５は、マウスに対して行動感作がない。

【0081】

異なる用量（５ｍｇ，１０ｍｇ，３０ｍｇ）のＣとＤは、マウスに対して行動感作がある。

【0082】

３．場所嗜好性実験
異なる用量（５ｍｇ，１０ｍｇ，３０ｍｇ）のＩ５は、マウスに対して場所嗜好性作用がない。

【0083】

異なる用量（５ｍｇ，１０ｍｇ，３０ｍｇ）のＣとＤは、マウスの場所嗜好性を誘導する。

【0084】

上記の実施例における様々な技術特徴は、任意に組み合わせることができ、説明の簡潔にために、前述した実施例における各技術的特徴のすべての可能な組み合わせを説明していないが、技術的特徴の間の組み合わせに矛盾がない限り、全て本明細書に記載の範囲と見なすべきである。

【0085】

上記の実施例は、本願のいくつかの実施形態のみを表し、その説明は、具体的で詳細であるが、本願の特許の範囲に対する制限として理解されるべきではない。なお、当業者にとって、本願の要旨から逸脱することなく、いくつかの変形及び改善を加えることもでき、これらは全て本願の保護範囲に含まれると見なされるべきである。したがって、本願の保護範囲は、添付の特許請求の範囲を基準とするべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【手続補正書】

【提出日】2023-02-09

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される構造を有する化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化16】

【請求項2】

式ＩＩに示す構造であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【化17】

【請求項3】

式ＩＩＩに示す構造であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【化18】

【請求項4】

式ＩＶに示す構造であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【化19】

【請求項5】

下記に示すような化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【化20】

【請求項6】

下記に示すような化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【化21】

【請求項7】

構造式が下記の通りである化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化22】

（式中、Ｒ_８は、Ｈ又は保護基である。）

【請求項8】

下記のような構造であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。

【化23】

【請求項9】

下記のような構造であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の化合物。

【化24】

又は

【化25】

【請求項10】

請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体を含み、任意選択的には薬学的に許容可能な担体を更に含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項11】

下記のとおりであることを特徴する、化合物の調製方法。

【化26】

【請求項12】

請求項１－９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物からなる、麻酔、鎮痛、認知機能の改善、肺の保護、抗うつ、不安及び外傷後ストレス症候群の改善、筋萎縮性側索硬化症または複合性局所疼痛症候群の予防または治療のための薬物。

【請求項13】

前記疼痛は、慢性疼痛または神経障害性疼痛を含み、前記うつ病は、双極性うつ病、重度うつ病を含み、認知機能の改善は、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病などの予防または治療を含む、請求項１２に記載の薬物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0085】

【化16】

（式中、
ｍは、０～３の整数であり、ｎは、０～４の整数であり；
Ｒ _１及びＲ _２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、置換若しくは無置換のＣ _１－Ｃ _６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ _３－Ｃ _１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _１０複素環基、置換若しくは無置換のＣ _１－Ｃ _６アルコキシ基、置換若しくは無置換のモノ－及びジ－Ｃ _１－Ｃ _６アルキルアミノ基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基から選択される１つ又は複数であり；
Ｒ _３は、ハロゲンであり；
Ｒ _４は、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ _１－Ｃ _６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ _１－Ｃ _８アシル基、置換若しくは無置換のアリールアシル基又は置換若しくは無置換のヘテロアリールアシル基から選択され；
Ｒ _５は、置換若しくは無置換のＣ _３－Ｃ _１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _１０複素環基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基から選択され；
Ｒ _６及びＲ _７は、それぞれ独立に、Ｈ、置換若しくは無置換のＣ _１－Ｃ _６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _６アルケニル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _６アルキニル基、置換若しくは無置換のＣ _３－Ｃ _１０シクロアルキル基、置換若しくは無置換のＣ _２－Ｃ _１０複素環基、置換若しくは無置換のアリール基、置換若しくは無置換のヘテロアリール基、置換若しくは無置換のＣ _１－Ｃ _８アシル基、置換若しくは無置換のアリールアシル基又は置換若しくは無置換のヘテロアリールアシル基から選択され；
又はＲ _６及びＲ _７は、それらと結合するＮ原子とともに、置換若しくは無置換の３－１０員単環式又は二環式構造を形成し；
前記置換は、ＯＨ；ＮＨ _２；Ｃ _１－Ｃ _１０アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基；Ｃ _１－Ｃ _１０アルキルアミン基；メルカプト基；Ｃ _１－Ｃ _１０アルキルメルカプト基；Ｃ _１－Ｃ _２０アルコキシ基；Ｃ _１－Ｃ _１０カルボニル基；Ｃ _３－Ｃ _１０シクロアルキル基；Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｐから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有する３－１０員複素環基；Ｃ _６－Ｃ _２０アリール基；Ｃ _２－Ｃ _２０ヘテロアリール基；ニトロシアノ基；又はハロゲンによって置換されることを指す。）
（項目２）
式ＩＩに示す構造であることを特徴とする、項目１に記載の化合物、化合物の塩、立体異性体、又は互変異性体。

【化17】