(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-31
(54)【発明の名称】水溶性医薬品有効成分の医薬造粒物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/38 20060101AFI20230824BHJP
A61K 31/223 20060101ALI20230824BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230824BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230824BHJP
【ＦＩ】
A61K47/38
A61K31/223
A61K9/14
A61K47/04
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022578763
(86)(22)【出願日】2021-06-17
(85)【翻訳文提出日】2022-12-16
(86)【国際出願番号】 US2021037830
(87)【国際公開番号】W WO2021257832
(87)【国際公開日】2021-12-23
(31)【優先権主張番号】63/040,780
(32)【優先日】2020-06-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522491188
【氏名又は名称】エックスダブリューファーマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カラボルニ、サミ
(72)【発明者】
【氏名】シャン、ウィリアム ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】カナファックス、ダニエル エム．
(72)【発明者】
【氏名】シャン、ジア － ニン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA94
4C076BB01
4C076DD27
4C076EE32
4C076FF05
4C076FF31
4C076FF33
4C076FF60
4C076GG12
4C076GG16
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA53
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA61
4C206MA72
4C206NA12
4C206NA15
(57)【要約】
高負荷の医薬品有効成分を有する顆粒を有する造粒物が開示される。医薬品有効成分は、高い水溶解度を有する。顆粒は、狭い粒径分布及び滑らかな外面を有する。
【選択図】図１０Ａ
【選択図】図１０Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の顆粒を含む造粒物であって、前記顆粒が、９５重量％超の医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）を含み、重量％が、前記造粒物の総重量に基づき、
前記医薬品有効成分が、１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を含む、造粒物。
【請求項2】
前記医薬品有効成分が、３０μｍ未満のＤ９０を特徴とする粒径分布を特徴とする、請求項１に記載の造粒物。
【請求項3】
前記医薬品有効成分が、２００ｍ２／ｋｇ～１２００ｍ２／ｋｇの比表面積を特徴とし、前記比表面積が、レーザー回折を使用して決定される、請求項１又は２に記載の造粒物。
【請求項4】
前記医薬品有効成分が、０．１ｇ／ｍＬ～０．４ｇ／ｍＬのかさ密度を特徴とし、前記かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法１に従って決定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項5】
前記医薬品有効成分が、０．１５ｇ／ｍＬ～０．３５ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、前記かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉを使用して決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項6】
前記医薬品有効成分が、１００ｍｇ／ｍＬ～１，０００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項7】
前記顆粒が、９６重量％～９９．５重量％の前記医薬品有効成分を含み、重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、請求項１～６のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項8】
前記造粒物が、１５０μｍ～５００μｍのＤ５０を特徴とする粒径分布（ＰＳＤ）を特徴とし、前記粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項9】
前記造粒物が、２００μｍ～４００μｍの粒径分布Ｄ５０を特徴とし、前記粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項10】
前記造粒物が、５０μｍ～２５０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び
４００μｍ～７５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とし、
前記粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項11】
前記造粒物が、８０μｍ～１２０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び
５１０μｍ～６５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とし、
前記粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項12】
前記造粒物が、０．５０ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉに従って決定される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項13】
前記造粒物が、０．４０ｇ／ｍＬ～０．８０ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉに従って決定される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項14】
前記造粒物が、０．０５重量％～１．５重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とし、重量％が、乾燥後の前記造粒物の前記重量に基づく、請求項１～１３のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項15】
前記造粒物が、０．２重量％～１．２重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とし、重量％が、乾燥後の前記造粒物の前記重量に基づく、請求項１～１３のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項16】
前記造粒物が、２重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、前記造粒物の前記総重量に基づき、前記摩損度が、実施例に記載される方法に従ってふるい振とう機を使用して決定される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項17】
前記造粒物が、１．１０重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、前記造粒物の前記総重量に基づき、前記摩損度が、実施例に記載される方法に従ってふるい振とう機を使用して決定される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項18】
前記造粒物が、１．０２重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、前記造粒物の前記総重量に基づき、前記摩損度が、実施例に記載される方法に従ってふるい振とう機を使用して決定される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項19】
前記顆粒が、０．９０～１．００の真球度を特徴とし、真球度が、動画像分析によって決定される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項20】
前記顆粒が、図９Ｂ～９Ｅに実質的に示される表面粗さを特徴とする、請求項１～１９のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項21】
前記顆粒が、図１９～２０に実質的に示される表面粗さを特徴とする、請求項１～１９のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項22】
前記医薬品有効成分が、γ－ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項23】
前記医薬品有効成分が、γ－ヒドロキシ酪酸の誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項24】
前記医薬品有効成分が、式（２）の化合物：【化1】
又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が、水素及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－６シクロアルコキシカルボニルから独立して選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項25】
前記医薬品有効成分が、４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項26】
前記医薬品有効成分が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（２ａ）又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の造粒物：【化2】
【請求項27】
前記顆粒が、結合剤と、
帯電防止剤と、を更に含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項28】
前記顆粒が、２重量％以下の前記結合剤を含み、重量％が、前記顆粒の前記総重量に基づく、請求項２７に記載の造粒物。
【請求項29】
前記顆粒が、１．５重量％以下の前記帯電防止剤を含み、重量％が、前記顆粒の前記総重量に基づく、請求項２７又は２８に記載の造粒物。
【請求項30】
前記顆粒が、９８重量％～９９重量％の前記医薬品有効成分、
０．２５重量％～０．７５重量％の前記結合剤、及び
０．５重量％～１．５重量％の前記帯電防止剤を含み、
重量％が、前記顆粒の前記総重量に基づく、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項31】
前記顆粒が、９８．５重量％超の前記医薬品有効成分、
０．５重量％以下の前記結合剤、及び
１．０重量％以下の前記帯電防止剤を含み、
重量％が、前記顆粒の前記総重量に基づく、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項32】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項33】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、１０μｍ～３５μｍのＤ１０、４５μｍ～９０μｍのＤ５０、及び１００μｍ～３００μｍのＤ９０を特徴とするサイズ分布を含む、請求項３２に記載の造粒物。
【請求項34】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、５０，０００ダルトン～１１０，０００ダルトンの重量平均分子量を含む、請求項３２又は３３に記載の造粒物。
【請求項35】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される場合、３００ｍＰａ×ｓｅｃ～６００ｍＰａ×ｓｅｃの粘度を含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項36】
前記帯電防止剤が、親水性ヒュームドシリカを含む、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項37】
前記親水性ヒュームドシリカが、発火物質に基づいて９９．８％超のＳｉＯ２含有量を有する、請求項３６に記載の造粒物。
【請求項38】
前記親水性ヒュームドシリカが、１７５ｍ２／ｇ～２２５ｍ２／ｇの比表面積（ＢＥＴ）を有する、請求項３６又は３７に記載の造粒物。
【請求項39】
前記親水性ヒュームドシリカが、４％の水性分散液中に３．７～４．５のｐＨ値を有する、請求項３６又は３７に記載の造粒物。
【請求項40】
前記親水性ヒュームドシリカが、１．５重量％未満のＬＯＤを有する、請求項３６又は３７に記載の造粒物。
【請求項41】
前記親水性ヒュームドシリカが、３０ｇ／Ｌ～７０ｇ／Ｌのタップ密度を有する、請求項３６又は３７に記載の造粒物。
【請求項42】
前記顆粒が、コーティングを含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の造粒物。
【請求項43】
前記顆粒が、１重量％～１０重量％の前記コーティングを含み、重量％が、前記顆粒の前記総重量に基づく、請求項４２に記載の造粒物。
【請求項44】
前記コーティングが、シールコーティング、制御放出コーティング、又はそれらの組み合わせを含む、請求項４２又は４３に記載の造粒物。
【請求項45】
請求項１～４４のいずれか一項に記載の造粒物を含む、医薬組成物。
【請求項46】
前記医薬組成物が、経口製剤を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記経口製剤が、経口懸濁液を含む、請求項４５又は４６に記載の医薬組成物。
【請求項48】
前記医薬組成物が、即時放出製剤を含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記医薬組成物が、制御放出製剤を含む、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項50】
請求項１～４４のいずれか一項に記載の造粒物を調製する方法であって、前記医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を混合して、乾燥混合物を形成することと、
前記乾燥混合物を湿式造粒して、湿式造粒物を得ることと、
前記湿式造粒物を湿式塊状化して、湿式塊状造粒物を得ることと、
前記湿式塊状造粒物を乾燥させて、前記造粒物を得ることと、を含む、方法。
【請求項51】
前記乾燥混合物を湿式造粒することが、５分～１０分間、湿式造粒することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
湿式造粒することが、５重量％～２０重量％の総水を添加することを含み、重量％が、前記医薬品有効成分の前記総重量に基づく、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項53】
湿式造粒の間、前記湿式造粒物の温度が、２０℃～２５℃の温度である、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記湿式造粒物を湿式塊状化することが、３０分～６０分間、湿式塊状化することを含む、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記方法が、乾燥させる工程の前に、湿式造粒する工程及び湿式塊状化する工程を１回以上繰り返すことを含む、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記方法が、前記造粒物の比重が顕著に増加しなくなるまで、前記乾燥させる工程の前に、前記湿式造粒する工程及び前記湿式塊状化する工程を１回以上繰り返すことを含む、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
湿式造粒することが、前記乾燥混合物を、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍの混合器速度及び３２００ｒｐｍ～４０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分～１５分間造粒することと、
０．００２５重量％／分～０．００７５重量％／分の速度で水を添加することであって、重量％が、前記乾燥混合物の総重量に基づく、添加することと、
湿式造粒の間、２０℃～２５℃の温度に前記湿式造粒物の前記温度を維持することと、を含む、請求項５０～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
湿式造粒することが、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間～６０分間造粒することと、
０．００５重量％／分の速度で水を添加することであって、重量％が、前記混合物の総重量に基づく、添加することと、
前記湿式造粒物の前記温度を２０℃～２５℃に維持することと、を含む、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
湿式塊状化することが、５５０ｒｐｍの混合器速度及び１，５００ｒｐｍ～２，１００ｒｐｍのチョッパー速度で３０分間～６０分間湿式塊状化することと、
前記湿式造粒物の前記温度を１５℃～２５℃の温度に維持することと、を含む、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
湿式塊状化することが、５００ｒｐｍ～６００ｒｐｍの混合器速度及び１８００ｒｐｍからのチョッパー速度で３０分～６０分間湿式塊状化することと、
前記湿式造粒物の前記温度を２０℃～２５℃に維持することと、を含む、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記帯電防止剤が、親水性ヒュームドシリカを含む、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記混合物が、９５重量％超の前記医薬品有効成分、
０．２５重量％超の結合剤、及び
０．５重量％超の帯電防止剤を含み、重量％が、前記混合物の前記総重量に基づく、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記混合物が、９８重量％～９９重量％の前記医薬品有効成分、
０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び
０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含み、
重量％が、前記混合物の前記総重量に基づく、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記混合物が、９８．２重量％～９８．８重量％の前記医薬品有効成分、
０．３重量％～０．７重量％の結合剤、及び
０．８重量％～１．２重量％の帯電防止剤を含み、
重量％が、前記混合物の前記総重量に基づく、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
乾燥後、前記湿式造粒物が、０．０２５重量％～０．０７５重量％の水を含み、重量％が、前記湿式造粒物の総重量に基づく、請求項５０～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
乾燥後、前記湿式造粒物が、０．０５重量％の水を含み、重量％が、前記湿式造粒物の前記総重量に基づく、請求項５０～６６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、参照によりその全体が組み込まれる、２０２０年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／０４０，７８０号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
【0002】
本発明は、高い水溶解度を特徴とする高負荷の医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を有する顆粒を有する医薬造粒物に関する。顆粒は、狭い粒径分布及び滑らかな外面を有する。
【背景技術】
【0003】
ある特定の治療方法において、高用量の医薬品有効成分を投与することが必要である。そのような治療において患者に投与される医薬製剤の量を最小限に抑えるために、医薬組成物が、高含有量の医薬品有効成分を含有し、医薬賦形剤の量を最小限に抑えることが望ましい。
【0004】
経口制御放出剤形は、胃腸管内に所望の放出プロファイルを提供するコーティングでコーティングされた顆粒を含有することができる。所望の経口制御放出プロファイルの達成を促進するために、経口剤形は、制御放出コーティングを有する顆粒を含む造粒物を含むことができる。
【0005】
経口医薬懸濁液の嗜好性を向上させるために、医薬品有効成分を含有する粒子のサイズは、５００μｍ未満であることが望ましい。
【0006】
高いかさ密度の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、５００μｍ未満の粒径を有し、コーティングに適した表面を有する医薬造粒物が望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明によれば、造粒物は複数の顆粒を含み、顆粒は９５重量％超の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、重量％は造粒物の総重量に基づき、医薬品有効成分は１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を含む。
【0008】
本発明によれば、医薬組成物は、本発明による造粒物を含む。
【0009】
本発明によれば、本発明による造粒物を調製する方法は、医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を混合して、乾燥混合物を形成することと、乾燥混合物を湿式造粒して、湿式造粒物を得ることと、湿式造粒物を湿式塊状化して、湿式塊状造粒物を得ることと、湿式塊状造粒物を乾燥させて、造粒物を得ることと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【0010】
当業者は、本明細書に記載される図面が例示のみを目的としていることを理解するであろう。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。
【0011】
【図1A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（１）についての粒径分布を示す。
【図1B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（１）のＳＥＭ画像を示す。
【図1C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（１）のＳＥＭ画像を示す。
【図2A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（２）についての粒径分布を示す。
【図2B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（２）のＳＥＭ画像を示す。
【図2C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（２）のＳＥＭ画像を示す。
【図3A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（３）についての粒径分布を示す。
【図3B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（３）のＳＥＭ画像を示す。
【図3C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（３）のＳＥＭ画像を示す。
【図4A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（４）についての粒径分布を示す。
【図4B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（４）のＳＥＭ画像を示す。
【図4C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（４）のＳＥＭ画像を示す。
【図5A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（５）についての粒径分布を示す。
【図5B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（５）のＳＥＭ画像を示す。
【図5C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（５）のＳＥＭ画像を示す。
【図6A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（６）についての粒径分布を示す。
【図6B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（６）のＳＥＭ画像を示す。
【図6C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（６）のＳＥＭ画像を示す。
【図7A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（７）についての粒径分布を示す。
【図7B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（７）のＳＥＭ画像を示す。
【図7C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（７）のＳＥＭ画像を示す。
【図8A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（８）についての粒径分布を示す。
【図8B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（８）のＳＥＭ画像を示す。
【図8C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（８）のＳＥＭ画像を示す。
【図9A】異なる湿式塊状化時間を使用して調製した医薬造粒物（９）についての粒径分布を示す。
【図9B】２つの異なる倍率での医薬造粒物（９）のＳＥＭ画像を示す。
【図9C】２つの異なる倍率での医薬造粒物（９）のＳＥＭ画像を示す。
【図9D】２つの異なる倍率での医薬造粒物（９）のＳＥＭ画像を示す。
【図9E】２つの異なる倍率での医薬造粒物（９）のＳＥＭ画像を示す。
【図9F】医薬造粒物（９）を形成するために使用した粒子のサイズ分布を示す。
【図10A】ジェットミリングの前後の医薬品有効成分の粒径分布を示す。
【図10B】ジェットミリングの前後の医薬品有効成分の粒径分布を示す。
【図11】実施例１～９についての造粒物及び湿式塊状化処理条件を要約した表である。
【図12】実施例１～９の造粒物についての特性を要約した表である。
【図13】７００倍の倍率での実施例１３の結晶化したまま（ａｓ－ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｄ）の医薬品有効成分のＳＥＭ画像を示す。
【図14】ジェットミリング後の７００倍の倍率での実施例１３の医薬品有効成分のＳＥＭ画像を示す。
【図15】実施例１３に記載の結晶化したままの医薬品有効成分の粒径分布を示す。
【図16】ジェットミリング後の実施例１３に記載の医薬品有効成分の粒径分布を示す。
【図17】１００倍の倍率で実施例１３に記載されるように調製された顆粒のＳＥＭ画像を示す。
【図18】２４０倍の倍率で実施例１３に記載されるように調製された顆粒のＳＥＭ画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下の詳細な説明の目的のために、本開示によって提供される実施形態は、相反することが明示的に指定されている場合を除き、様々な代替的な変形及び工程シーケンスを想定し得ることを理解されたい。更に、任意の動作の実施例以外、又は別様に示される場合、例えば、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表す全ての数は、全ての例において用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、相反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、かつ、等価物の見解の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有意な桁の数に照らし合わせて、かつ通常の四捨五入技法を適用することによって解釈されるべきである。
【0013】
本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の例において記載される数値は、できる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含有する。
【0014】
また、本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことを意図していることを理解されたい。例えば、「１～１０」の範囲は、記載された最小値１と記載された最大値１０との間の（及びそれらを含む）全ての部分的な範囲、すなわち、１以上の最小値と、１０以下の最大値と、を有することが意図される。
【0015】
「即時放出」は、経口投与後、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、又は１０分未満等の、経口投与後１時間未満内に、実質的に全ての医薬品有効成分を患者の消化管内に放出する医薬組成物を指す。例えば、からの即時放出投薬量は、経口投与後、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、又は１０分未満内等の、１時間未満内に、医薬組成物中の医薬品有効成分の９０％超、９５％超、又は９８％超を消化管内に放出することができる。即時放出医薬組成物は、消化管の上部から全身循環に吸収される医薬品有効成分に適切であり得る。
【0016】
「制御放出」医薬組成物としては、修飾放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、及び持続放出製剤が挙げられる。これらの製剤は、患者による経口投与後、所望の速度及び／若しくは所望の時間に、並びに／又は消化管での特定の位置若しくは複数の位置において、医薬組成物から医薬品有効成分を放出することを意図する。米国薬局方は、修飾放出系を、即時放出剤形によって満たされない治療有効性又は利便性の目的を達成するために薬物放出の時間経過若しくは位置、又はその両方が選択されるものと定義する。より具体的には、修飾放出（ＭＲ）固形経口剤形としては、徐放性（ＥＲ）及び遅延放出（ＤＲ）製品が挙げられる。遅延放出製品は、投与後速やかにではなく、一度に薬剤を一斉に放出するものである。修飾放出製剤としては、腸溶性コーティングを使用する遅延放出製剤、結腸送達用等の部位特異的又は時限放出製剤、例えば、ゼロ次、一次、又は二相性放出プロファイルを提供することができる製剤を含む徐放、並びに脈動放出及び遅延徐放等のプログラム放出が挙げられ得る。
【0017】
「アルコキシ」は、Ｒがアルキルであるラジカル－ＯＲを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、例えば、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、エトキシ又はメトキシであり得る。
【0018】
「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和、分枝、又は直鎖一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－３アルキルであり得る。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
【0019】
「シクロアルキル」は、飽和環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得る。例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され得る。
【0020】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒを指し、式中、Ｒは、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－３アルキルであり得る。例えば、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択され得る。
【0021】
「シクロアルコキシカルボニル」は、ラジカル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒを指し、式中、Ｒは、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ４－７シクロアルキル又はＣ４－６シクロアルキルであり得る。例えば、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され得る。
【0022】
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
【0023】
「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって、又は米国薬局方若しくは動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための他の一般的に認められている薬局方に記載されている、承認された又は承認可能なものを指す。
【0024】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、並びに親化合物内の一級、二級、又は三級アミン等の１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又はそれらの組み合わせ、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基との配位によって置き換えられる場合に形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば、二塩酸塩等の１つ以上の対イオンを含むことができる。
【0025】
「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物及び他の溶媒和物、並びに結晶形態又は非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の例であり、他の塩は、当業者に公知の技法を使用して形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、及び／又は遊離酸に変換することができるであろう。
【0026】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、典型的には、官能基を介して、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）（本明細書で定義される）を薬物に結合させることによって得ることができる。
【0027】
かさ密度は、ＵＳＰ ６１６、方法１に従って決定することができる。
【0028】
タップかさ密度は、ＵＳＰ ６１６に従って決定することができる。
【0029】
比表面積は、レーザー回折によって決定することができる。
【0030】
ハウスナー比は、ＵＳＰ １１７４に従って決定することができる。
【0031】
パラメータＤ９０は、試料中の材料の総体積の９０％までを含む、試料のサイズ分布における点を指す。例えば、４００μｍのＤ９０について、試料体積の９０％が、４００μｍ以下のサイズを有し、Ｄ５０は、試料中の材料の総体積の５０％未満が含まれるサイズである。同様に、Ｄ１０は、試料中の材料の総体積の１０％未満が含まれるサイズを指す。試料の体積分布は、レーザー回折又はふるい分析によって決定することができる。
【0032】
次に、医薬造粒物、医薬造粒物を含む組成物、及び医薬造粒物を作製する方法について言及する。開示される医薬造粒物、医薬造粒物を含む組成物、及び医薬造粒物を作製する方法は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、及び同等物を包含することが意図されている。
【0033】
本開示によって提供される造粒物は、複数の顆粒を含み、顆粒は、９５重量％超、例えば、９８重量％超、又は９９重量％超の医薬品有効成分を含み、重量％は、顆粒の総重量に基づき、造粒物は、例えば、１５０μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、又は１５０～３００μｍの粒径分布（Ｄ５０、中央径）を特徴とする。造粒物は、例えば、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満 ２５０μｍ未満、又は２００μｍ未満のＤ５０を特徴とする。
【0034】
顆粒は、高負荷の医薬品有効成分又は高負荷の医薬品有効成分の組み合わせを含むことができる。例えば、顆粒は、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、又は９９重量％超の医薬品有効成分を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。顆粒は、例えば、９５重量％～９９．５重量％の医薬品有効成分、９６重量％～９９．５重量％の医薬品有効成分、９６重量％～９９重量％、９７重量％～９９重量％、又は９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。
【0035】
顆粒は、高い水溶解度を有する医薬品有効成分を含むことができる。
【0036】
例えば、医薬品有効成分は、１００ｍｇ／ｍＬ超、１５０ｍｇ／ｍＬ超、２００ｍｇ／ｍＬ超、２５０ｍｇ／ｍＬ超、３００ｍｇ／ｍＬ超、３５０ｍｇ／ｍＬ超、４００ｍｇ／ｍＬ超、５００ｍｇ／ｍＬ超、６００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有することができる。医薬品有効成分は、例えば、１００ｍｇ／ｍＬ～６００ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、又は２５０ｍｇ／ｍＬ～４５０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有することができる。
【0037】
水溶解度は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される。
【0038】
１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有する医薬品有効成分の例としては、アセトヒドロキサム酸、アリスキレン、アミフォスチン、アミノカプロン酸、アミノレブリン酸、アミノフィリン、アスコルビン酸、ベンゼトニウム、ベンズフェタミン、ベタゾール、ブレチリウム、ブロモテオフィリン、ブロムフェニラミン、ブロノポール、塩酸ブプロピオン、フォリン酸、カプトプリル、カルバモイルコリン、抱水クロラール、シドフォビル、シトルリン、クラブラン酸、クリンダマイシン、リン酸コデイン、サイクロセリン、システアミン、シタラビン、ｄ－グルコース、ジノプロストトロメタミン、ｄ－セリン、ジフィリン、エデト酸、エムトリシタビン、エスケタミン塩酸塩、アルケタミン塩酸塩、エタンブトール塩酸塩、ビスグリシン酸鉄、フルラゼパム、ホメピゾール、フラミセチン、ガバペンチン、γ－アミノ酪酸、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルコサミン、グルタチオン、イバンドロネート、イブチリド、イソニアジド、ケトロラク、ラクチトール、ラクトース、ラクツロース、塩酸レバミゾール、レベチラセタム、レボカルニチン、リスデキサンフェタミン、マンニトール、塩酸メトホルミン、メテナミン、メチマゾール、アミノレブリン酸メチル、ミガーラスタット塩酸塩、ミグルスタット、ナルメフェン塩酸塩、ナルトレキソン塩酸塩、臭化ネオスチグミン、ネチルマイシン、ニコチンアミド、ニコチン、ニトロフラール、ノルフロキサシン、オルニチン、オキシコドン、ペニシラミン、ペントキシベリン、フェンホルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピドール酸、ピペラジン、ピラセタム、プレガバリン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロメタジン、ピリドキシン、ピルビン酸、塩酸ラニチジン、ロリテトラサイクリン、ロピニロール、スコポラミン、セレノメチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、ナトリウムオキシベート、テルブタリン、塩酸チアミン、トブラマイシン、トラネキサム酸、トロメタミン塩、バラシクロビル、及び塩酸ベンラファキシン、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0039】
１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有する医薬品有効成分は、１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有する塩形態、水和物、及び／又は溶媒和物を含み、親医薬品有効成分は、１００ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
【0040】
医薬品有効成分は、γ－ヒドロキシ酪酸又はγーヒドロキシ酪酸の誘導体を含むことができる。γ－ヒドロキシ酪酸は、式（１）の構造を有する：
【化1】
【0041】
γ－ヒドロキシ酪酸のプロドラッグ誘導体は、式（２）の構造：
又はその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１－６アルキルから選択され得、
Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－８シクロアルコキシカルボニルから選択され得る。
【化2】
又はその薬学的に許容される塩を有することができ、式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１－６アルキルから選択され得、
Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－８シクロアルコキシカルボニルから選択され得る。
【0042】
式（２）の化合物において、Ｒ１は、水素及びＣ１－３アルキルから選択され得る。
【0043】
式（２）の化合物において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソ－プロピルから選択され得る。
【0044】
式（２）の化合物において、Ｒ１は、イソ－プロピルであり得る。
【0045】
式（２）の化合物において、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、水素及びＣ１－３アルキルから選択され得る。
【0046】
式（２）の化合物において、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素及びＣ１－３アルキルから選択され得る。
【0047】
式（２）の化合物において、Ｒ２及びＲ３の各々は、水素であり得る。
【0048】
式（２）の化合物において、Ｒ１は、水素及びＣ１－３アルキルから選択され得、Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ５－６シクロアルコキシカルボニルから選択され得る。
【0049】
式（２）の化合物において、Ｒ２及びＲ３の各々は、水素であり得、Ｒ１は、水素及びＣ１－３アルキルから選択され得る。
【0050】
式（２）の化合物において、Ｒ２及びＲ３の各々は、水素であり得、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソ－プロピルから選択され得る。
【0051】
式（２）の化合物において、Ｒ２及びＲ３の各々は、水素であり得、Ｒ１は、イソ－プロピルであり得る。
【0052】
式（２）の化合物において、Ｒ１が結合している炭素原子は、（Ｒ）－立体配置であり得る。
【0053】
式（２）の化合物において、Ｒ１が結合している炭素原子は、（Ｓ）－立体配置であり得る。
【0054】
式（２）の化合物は、
４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され得る。
４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され得る。
【0055】
式（２）の化合物は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（２ａ）又はその薬学的に許容される塩であり得る：
【化3】
【0056】
式（２）の化合物は、４－（グリシルオキシ）ブタン酸（２ｂ）又はその薬学的に許容される塩であり得る：
【化4】
【0057】
式（２）の化合物は、４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸（２ｃ）又はその薬学的に許容される塩であり得る：
【化5】
【0058】
式（２）～（２ｃ）の化合物は、γ－ヒドロキシ酪酸のプロドラッグであり、経口投与すると、患者の血液中にγ－ヒドロキシ酪酸が得られる。式（２）～（２ｃ）の化合物は、患者において、１０％Ｆ超、２０％Ｆ超、３０％Ｆ超、４０％Ｆ超、５０％Ｆ超、又は６０％Ｆ超のγ－ヒドロキシ酪酸の相対的経口バイオアベイラビリティを示す
【0059】
顆粒に組み込む前に、医薬品有効成分は、高いかさ密度を有することができる。
【0060】
医薬品有効成分は、例えば、０．２０ｇ／ｍＬ未満、０．３０ｇ／ｍＬ未満、０．４０ｇ／ｍＬ未満、又は０．５０ｇ／ｍＬ未満のかさ密度を有することができる。
【0061】
医薬品有効成分は、例えば、０．１５ｇ／ｍＬ～０．３３ｇ／ｍＬ、０．１６ｇ／ｍＬ～０．３２ｇ／ｍＬ、０．１７ｇ／ｍＬ～０．３１ｇ／ｍＬ、０．１８ｇ／ｍＬ～０．３０ｇ／ｍＬ、０．１９ｇ／ｍＬ～０．２９ｇ／ｍＬ、又は０．２０ｇ／ｍＬ～０．２８ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。
【0062】
医薬品有効成分は、例えば、０．１５ｇ／ｍＬ～０．５０ｇ／ｍＬ、０．２０ｇ／ｍＬ～０．４５ｇ／ｍＬ、０．２５ｇ／ｍＬ～０．４０ｇ／ｍＬ、又は０．３０ｇ／ｍＬ～０．４０ｇ／ｍＬのタップかさ密度を有することができる。
【0063】
医薬品有効成分は、例えば、１μｍ～３μｍのＤ１０、６．５μｍ～８．５μｍのＤ５０、及び１５μｍ～１７μｍのＤ９０を特徴とする粒径分布を有することができる。
【0064】
医薬品有効成分は、例えば、図９Ｆに実質的に示されるような粒径分布を有することができる。
【0065】
医薬品有効成分をジェットミルして粒径を減少させることができる。
【0066】
医薬品有効成分は、例えば、０．１０ｇ／ｍＬ～０．３０ｇ／ｍＬ、０．１２ｇ／ｍＬ～０．２８ｇ／ｍＬ、０．１４ｇ／ｍＬ～０．２６ｇ／ｍＬ、０．１６ｇ／ｍＬ～０．２４ｇ／ｍＬ、又は０．１８ｇ／ｍＬ～０．２２ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。
【0067】
医薬品有効成分は、例えば、０．１５ｇ／ｍＬ～１ｇ／ｍＬ、０．１５ｇ／ｍＬ～０．８ｇ／ｍＬ、０．１５ｇ／ｍＬ～６ｇ／ｍＬ、０．２５ｇ／ｍＬ～０．５０ｇ／ｍＬ、０．２７ｇ／ｍＬ～０．４８ｇ／ｍＬ、０．２９ｇ／ｍＬ～０．４６ｇ／ｍＬ、０．３１ｇ／ｍＬ～０．４４ｇ／ｍＬ、又は０．３３ｇ／ｍＬ～０．４２ｇ／ｍＬのタップかさ密度を有することができる。
【0068】
医薬品有効成分は、例えば、２００ｍ２／ｋｇ～１２００ｍ２／ｋｇ、例えば、４００ｍ２／ｋｇ～１０００ｍ２／ｋｇ、又は４００ｍ２／ｋｇ～８００ｍ２／ｋｇの比表面積を有することができ、比表面積は、レーザー回折を使用して決定される。医薬品有効成分は、例えば、２００ｍ２／ｋｇ超、４００ｍ２／ｋｇ超、６００ｍ２／ｋｇ超、８００ｍ２／ｋｇ超、１，０００ｍ２／ｋｇ超又は超の比表面積を有することができる。
【0069】
医薬品有効成分は、例えば、１０μｍ～１４μｍのＤ１０、３２μｍ～３６μｍのＤ５０、及び６５μｍ～８０μｍのＤ９０を特徴とする粒径分布を有することができる。
【0070】
医薬品有効成分は、例えば、図１６に実質的に示されるような粒径分布を有することができる。
【0071】
ジェットミルされた医薬品有効成分は、例えば、０．２０ｇ／ｍＬ未満、０．３０ｇ／ｍＬ未満、０．４０ｇ／ｍＬ未満、又は０．５０ｇ／ｍＬ未満のタップかさ密度を有することができる。
【0072】
ジェットミルされた医薬品有効成分は、例えば、０．１０ｇ／ｍＬ～０．３０ｇ／ｍＬ、０．１２ｇ／ｍＬ～０．２８ｇ／ｍＬ、０．１４ｇ／ｍＬ～０．２６ｇ／ｍＬ、０．１６ｇ／ｍＬ～０．２４ｇ／ｍＬ、又は０．１８ｇ／ｍＬ～０．２２ｇ／ｍＬのタップかさ密度を有することができる。
【0073】
ジェットミルされた医薬品有効成分は、例えば、６μｍ～１０μｍのＤ１０、１４μｍ～１８μｍのＤ５０、及び２４μｍ～３２μｍのＤ９０を特徴とする粒径分布を有することができる。
【0074】
ジェットミルされた医薬品有効成分は、例えば、図１６に実質的に示されるような粒径分布を有することができる。
【0075】
本開示によって提供される医薬組成物は、医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を含むことができる。
【0076】
顆粒は、結合剤又は結合剤の組み合わせを含むことができる。顆粒は、例えば、１重量％未満の結合剤、０．８重量％未満、０．６重量％未満、０．４重量％未満、又は０．２重量％未満の結合剤を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。顆粒は、例えば、０．１重量％～１．０重量％の結合剤、０．２重量％～０．９重量％、０．２重量％～０．８重量％、０．２５重量％～０．７５重量％、又は０．３重量％～０．７重量％の結合剤を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。
【0077】
顆粒は、例えば、１．５重量％未満の結合剤、１．２重量％未満、１．０重量％未満、０．８重量％未満、又は０．６重量％未満の結合剤を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。
【0078】
顆粒は、好適な結合剤を含むことができる。好適な結合剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びゼラチン等の天然結合剤；ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリエチレングリコール等の合成結合剤；並びに修飾セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、キシリトール、及びマンニトール等の糖類が挙げられる。
【0079】
他の好適な結合剤の例としては、アカシア、コポビドン、カルボマー、コーンスターチ、アルファ化デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、グリコール酸カルシウムセルロース、カルメロサムカルシウム（ｃａｒｍｅｌｌｏｓｕｍ ｃａｌｃｉｕｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルメロースナトリウム、セラトニア、キトサン塩酸塩、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、液状グルコース、グアーガラトマンナン（ｇｕａｒ ｇａｌａｔｏｍａｎｎａｎ）、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、イヌリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮糖、ゼイン、ゼラチン、ポリメタクリレート、ソルビトール、グルコース、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
【0080】
顆粒は、帯電防止剤又は帯電防止剤の組み合わせを含むことができる。
【0081】
顆粒は、例えば、２重量％未満の帯電防止剤、１．２５重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、又は０．２５重量％未満の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。顆粒は、例えば、０．１重量％～２．０重量％の帯電防止剤、０．２重量％～１．８重量％、０．５重量％～１．５０重量％、又は０．７５重量％～１．２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。
【0082】
顆粒は、好適な帯電防止剤を含むことができる。
【0083】
好適な帯電防止剤の例としては、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0084】
帯電防止剤は、親水性ヒュームドシリカ等の親水性シリカ等のシリカを含むことができる。
【0085】
帯電防止剤は、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）ヒュームドシリカ、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＣａｂ－ｏ－ｓｉｌ（登録商標）ヒュームドシリカ、又はＢｒｅｎｎｔａｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ製のＨＤＫ（登録商標）ヒュームドシリカ等の親水性ヒュームドシリカを含むことができる。
【0086】
帯電防止剤は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を含むことができる。
【0087】
親水性ヒュームドシリカは、１００ｍ２／ｇ～３００ｍ２／ｇ、例えば、１７５ｍ２／ｇ～２２５ｍ２／ｇの比表面積（ＢＥＴ、４％の水性分散液中の３．７～４．５のｐＨ値、１．５％以下の１０５℃での２時間の乾燥減量、約４０ｇ／Ｌ～６０ｇ／Ｌのタップ密度、及び発火物質に基づいて９９．８％超のＳｉＯ２含有量を有することができる。
【0088】
ある特定の造粒物において、帯電防止剤はタルクを含む。医薬品グレードのタルクは、例えば、Ｉｍｅｒｙｓ Ｔａｌｃ及びＥｌｅｍｅｎｔｉｓ ＰＬＣから入手可能である。ある特定の造粒物において、帯電防止剤はタルクを含まない。
【0089】
造粒物又は顆粒は、例えば、９５．０重量％～９９．５重量％の医薬品有効成分、０．１重量％～１．０重量％の結合剤、及び０．１重量％～２．０重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、造粒物又は顆粒の総重量に基づく。
【0090】
造粒物又は顆粒は、例えば、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、造粒物又は顆粒の総重量に基づく。
【0091】
造粒物又は顆粒は、例えば、９８．２５重量％～９８．７５重量％の医薬品有効成分、０．３３重量％～０．６５重量％の結合剤、及び０．７４重量％～１．２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、造粒物又は顆粒の総重量に基づく。
【0092】
医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤に加えて、顆粒は、例えば、流量制御剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、圧縮助剤、界面活性剤、希釈剤、着色剤、緩衝剤、流動促進剤、及び前述のうちのいずれかの組み合わせ等の１つ以上の賦形剤を含むことができる。
【0093】
顆粒は、例えば、１つ以上の賦形剤のうちの３重量％未満、１つ以上の賦形剤のうちの２重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。顆粒は、例えば、１つ以上の賦形剤のうちの０重量％～３重量％、１つ以上の賦形剤のうちの０．１重量％～３重量％、０．５重量％～２重量％、又は１重量％～２重量％を含むことができ、重量％は、顆粒の総重量に基づく。
【0094】
好適な流量制御剤又は流動促進剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、デンプン、タルク、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0095】
好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油、水添植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0096】
好適な崩壊剤の例としては、クエン酸クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリコーンジオキシド、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0097】
界面活性剤は、イオン性界面活性剤又は非イオン性界面活性剤を含むことができる。好適なイオン性界面活性剤の例としては、ドクサートナトリウム（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム塩）、ラウリル硫酸ナトリウム、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル、グリセリルモノオレエート、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0098】
好適な充填剤及び圧縮助剤の例としては、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、スクロース、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0099】
造粒物又は顆粒は、医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤からなり得る。医薬品有効成分に加えて、造粒物は、ヒドロキシプロピルセルロースからなる結合剤及び／又は親水性ヒュームドシリカからなる帯電防止剤からなり得る。造粒物又は顆粒は、式（２）の化合物から選択される医薬品有効成分、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースからなる結合剤、及び帯電防止剤が親水性ヒュームドシリカからなる帯電防止剤からなり得る。造粒物は微量の水を有し得る。ある特定の顆粒物において、医薬品有効成分は、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（２ａ）若しくはその薬学的に許容される塩を含まず、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まず、かつ／又は帯電防止剤は、タルクを含まない。
【0100】
本開示によって提供される顆粒は、例えば、０．９１～０．９９、又は０．９２～０．９８等の０．９０～１の真球度を特徴とすることができ、真球度は、湿潤分散粒子形状法を使用するか、又は動画像分析によって決定される。本開示によって提供される造粒物は、例えば、０．９０超、０．９１超、０．９２超、０．９３超、０．９４超、又は０．９５超の平均真球度を特徴とすることができる。本開示によって提供される造粒物は、例えば、０．９４超、０．９５超、０．９６超、０．９７超、０．９８超、又は０．９９超の平均真球度を特徴とする複数の顆粒を含むことができる。
【0101】
本開示によって提供される顆粒は固体であり、顆粒全体にわたって実質的に均質な組成物を特徴とする。
【0102】
高用量の医薬品有効成分について、特に投与前に懸濁液中で再構成される場合、嗜好性を改善するために、顆粒は小さな平均直径を有することが有用であり得る。
【0103】
本開示によって提供される造粒物は、例えば、１５０μｍ～５００μｍ、１５０μｍ～４５０μｍ、１５０μｍ～４００μｍ、２２５μｍ～４００μｍ、１５０μｍ～３５０μｍ、例えば、１７５μｍ～３２５μｍ、２００μｍ～３００μｍ、又は２２５μｍ～２７５μｍの例えば粒径分布Ｄ５０を特徴とすることができる。造粒物は、例えば、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満 ２５０μｍ未満、又は２００μｍ未満の粒径分布Ｄ５０を特徴とすることができる。
【0104】
造粒物は、例えば、５０μｍ～１５０μｍ、６０μｍ～１４０μｍ、７０μｍ～１２０μｍ、又は８０μｍ～１１０μｍの粒径分布Ｄ１０を特徴とすることができる。造粒物は、例えば、２００μｍ未満、１８０μｍ未満、１６０μｍ未満、又は１４０μｍ未満の粒径分布Ｄ１０を特徴とすることができる。
【0105】
造粒物は、例えば、４５０μｍ～７５０μｍ、４７５μｍ～７２５μｍ、５００μｍ～７００μｍ、５２５μｍ～６７５μｍ、又は５５０μｍ～６５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とすることができる。造粒物は、例えば、８００μｍ未満、７００μｍ未満、６００μｍ未満、又は５００μｍ未満の粒径分布を特徴とすることができる。
【0106】
造粒物は、例えば、５０μｍ～１５０μｍの粒径分布Ｄ１０、２２０μｍ～３２０μｍの粒径分布Ｄ５０、及び４８０μｍ～５６０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とすることができる。
【0107】
造粒物は、例えば、６０μｍ～１４０μｍの粒径分布Ｄ１０、２３０μｍ～３１０μｍの粒径分布Ｄ５０、及び４９０μｍ～５５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とすることができる。
【0108】
造粒物は、例えば、７０μｍ～１３０μｍの粒径分布Ｄ１０、２４０μｍ～３００μｍの粒径分布Ｄ５０、及び５００μｍ～５４０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とすることができる。
【0109】
造粒物は、例えば、７０μｍ～２３０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び４００μｍ～７５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とすることができる。
【0110】
造粒物は、例えば、８０μｍ～１２０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び５１０μｍ～６５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とすることができる。
【0111】
本開示によって提供される造粒物についての粒径分布の例を図９Ａに示す。
【0112】
粒径分布は、レーザー回折又はふるい分析によって決定することができる。
【0113】
造粒物は、例えば、０．４０ｇ／ｍＬ超、０．５０ｇ／ｍＬ超、０．６０ｇ／ｍＬ超、０．９０ｇ／ｍＬ超、１．１０ｇ／ｍＬ超、１．３０ｇ／ｍＬ超、又は１．５０ｇ／ｍＬ超のかさ密度を有することができる。
【0114】
造粒物は、例えば、０．４０ｇ／ｍＬ～１．６０ｇ／ｍＬ、０．４０ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬ、０．４０ｇ／ｍＬ～０．８０ｇ／ｍＬ、０．５０ｇ／ｍＬ～１．６０ｇ／ｍＬ、０．５０ｇ／ｍＬ～１．４０ｇ／ｍＬ、０．５０ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬ、０．６０ｇ／ｍＬ～１．６０ｇ／ｍＬ、０．７０ｇ／ｍＬ～１．５０ｇ／ｍＬ、０．８０ｇ／ｍＬ～１．４０ｇ／ｍＬ、又は１．００ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。造粒物は、例えば、０．５ｇ／ｍＬ～０．８ｇ／ｍＬ、０．５５ｇ／ｍＬ～０．７５ｇ／ｍＬ、又は０．６ｇ／ｍＬ～０．７ｇ／ｍＬのかさ密度を有することができる。
【0115】
かさ密度は、かさ密度シリンダーを使用して決定することができる。
【0116】
本開示によって提供される顆粒の例の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）画像を、それぞれ、１１０倍、２２０倍、１，０００倍、及び２，０００倍の倍率で図９Ｂ～９Ｃに示す。図９Ｂ～９Ｅに示す顆粒は、実質的に滑らかな表面を特徴とする。
【0117】
滑らかな顆粒表面は、実質的に均一な厚さを有する薄い連続コーティングで顆粒をコーティングする能力を促進する。コーティングの品質は、制御放出製剤にとって重要であり得る。例えば、粗い及び／又は多孔質の表面は、滑らかな表面と同等の放出プロファイルを達成するために、著しく多い量のコーティングを必要とする傾向がある。加えて、粗い及び／又は多孔質の表面のコーティングは、様々な溶解又は放出プロファイルをもたらすことができる。
【0118】
本開示によって提供される造粒物は、乾燥すると、例えば、０．０５重量％～１．５重量％、０．１重量％～１．４重量％、０．２重量％～１．２重量％、０．２重量％～１．３重量％、０．３重量％～１．２重量％、０．７重量％～１．１重量％、０．９２重量％～０．９８重量％、０．９３重量％～０．９７重量％、又は０．９４重量％～０．９６重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とすることができ、重量％は、造粒物の総重量に基づく。本開示によって提供される造粒物は、乾燥すると、例えば、１．５重量％未満、１．３重量％未満、１．１重量％未満、０．９重量％未満、０．７重量％未満、０．５重量％未満、又は０．１重量％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とすることができ、重量％は、造粒物の総重量に基づく。ＬＯＤは、造粒物の調製中及び乾燥後に顆粒に組み込まれた水の除去を表す。
【0119】
ＬＯＤは、熱重量分析によって決定される。
【0120】
本開示によって提供される造粒物は、例えば、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満、又は０．５重量％未満等の０重量％～２重量％の摩損度値を特徴とすることができ、重量％は、造粒物の総重量に基づく。本開示によって提供される造粒物は、例えば、０．１重量％～２重量％、０．２重量％～１．８重量％、０．２重量％～１．６重量％、０．４重量％～１．２重量％、又は０．６重量％～１．２重量％の摩損度値を特徴とすることができ、重量％は、造粒物の総重量に基づく。低い摩損度を有する顆粒は、高い摩損度を有する顆粒よりもコーティングしやすい。摩損度は、少なくとも２分間、毎分３，６００個の音波エネルギーパルスに対応する８の振幅で動作した音波ふるいに造粒物を供することによって生成される７５μｍ未満の直径を有する顆粒の量（重量％）として定義される。
【0121】
本開示によって提供される造粒物は、例えば、１．０２％未満の摩損度を有することができ、摩損度は、音波ふるいを使用して決定される。
【0122】
本開示によって提供される造粒物は、医薬品有効成分及び１つ以上の賦形剤を混合して、乾燥混合物を形成することと、乾燥混合物を湿式造粒して、湿式造粒物を得ることと、湿式造粒物を湿式塊状化して、造粒物を得ることと、によって調製され得る。湿式造粒及び湿式塊状化する工程は、１回以上、例えば、１～６回、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、又はそれ以上繰り返すことができる。
【0123】
乾燥混合物は、例えば、医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を含むことができる。
【0124】
乾燥混合物は、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の組み合わせを含むことができる。乾燥混合物は、９５重量％超の医薬品有効成分、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、又は９９重量％超の医薬品有効成分を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。乾燥混合物は、例えば、９５重量％～９９．５重量％の医薬品有効成分、９６重量％～９９重量％、９７重量％～９９重量％、又は９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0125】
乾燥混合物は、結合剤又は結合剤の組み合わせを含むことができる。乾燥混合物は、例えば、３重量％未満、２．５重量％未満、２重量％未満、１．５重量％未満、１重量％未満の結合剤、０．８重量％未満、０．６重量％未満、０．４重量％未満、又は０．２重量％未満の結合剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。乾燥混合物は、例えば、０．１重量％～３．０重量％の結合剤、０．１重量％～２．０重量％、０．１重量％～１．５重量％、０．２重量％～０．９重量％、０．２重量％～０．８重量％、０．２５重量％～０．７５重量％、又は０．３重量％～０．７重量％の結合剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0126】
乾燥混合物は、例えば、３重量％未満の帯電防止剤、２重量％未満、１．２５重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、又は０．２５重量％未満の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。乾燥混合物は、例えば、０．１重量％～２．０重量％の帯電防止剤、０．２重量％～１．７５重量％、０．５重量％～１．５０重量％、又は０．７５重量％～１．２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0127】
乾燥混合物は、例えば、９５．０重量％～９９．５重量％の医薬品有効成分、０．１重量％～１．０重量％の結合剤、及び０．１重量％～２，０重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0128】
乾燥混合物は、例えば、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0129】
乾燥混合物は、例えば、９８．２５重量％～９８．７５重量％の医薬品有効成分、０．３３重量％～０．６５重量％の結合剤、及び０．７４重量％～１．２５重量％の帯電防止剤を含むことができ、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0130】
医薬品有効成分は、乾燥混合物に添加する前に、スクリーニング、脱塊化（ｄｅ－ｌｕｍｐｅｄ）、同時ミル（ｃｏ－ｍｉｌｌｅｄ）、Ｆｉｔｚミル、ピンミル（ｐｉｎ－ｍｉｌｌｅｄ）、又はジェットミルすることができる。
【0131】
医薬品有効成分は、例えば、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、又は１５μｍ未満のＤ９０を特徴とするサイズ分布を有することができる。医薬品有効成分は、例えば、１０μｍ～３０μｍ、１１μｍ～２５μｍ、又は１０μｍ～２０μｍのＤ９０を特徴とするサイズ分布を有することができる。結晶化したままの医薬品有効成分は、ジェットミルして、好適な粒径分布を得ることができる。
【0132】
乾燥混合物は、ボウル内で、例えば、０．５分～５分間混合して、均質な乾燥混合物を得ることができる。
【0133】
造粒することは、（ａ）乾燥混合物を造粒して、乾燥造粒物を得る工程と、（ｂ）乾燥造粒物に水を添加し、造粒して、湿式造粒物を得る工程と、を含むことができる。
【0134】
乾燥混合物を造粒することは、例えば、７００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍ、例えば、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍの混合器速度、及び例えば、３，０００ｒｐｍ～４２００ｒｐｍ、例えば、３，２００ｒｐｍ～４，０００ｒｐｍ、又は３，４００ｒｐｍ～３，８００ｒｐｍのチョッパー速度で、例えば、５分～２０分、例えば、５分～１５分、又は５分～１０分間造粒することを含むことができる。
【0135】
工程（ａ）で得られた乾式造粒物は、湿式造粒することができる。
【0136】
湿式造粒中、例えば、０．００２５重量％／分～０．００７５重量％／分の速度で水を乾燥造粒物に添加することができ、重量％は、乾燥造粒物の総重量に基づく。湿式造粒物は、例えば、５分～２０分、例えば、５分～１５分、又は５分～１０分間造粒することができる。湿式造粒中、混合器速度は、例えば、７００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍ、例えば、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍであり得、チョッパー速度は、例えば、３，０００ｒｐｍ～４２００ｒｐｍ、例えば、３，２００ｒｐｍ～４，０００ｒｐｍ、又は３，４００ｒｐｍ～３，８００ｒｐｍであり得る。
【0137】
プロセスの終わりに、湿式造粒物は、例えば、３重量％～７重量％の水、例えば、３．５重量％～６．５重量％、又は４重量％の水～６重量％の水を含有することができ、重量％は、湿式造粒物の総重量に基づく。
【0138】
添加した水の量は、造粒物に組み込まれた／消費された水の量を計量することによって決定される。
【0139】
湿式造粒中、湿式造粒物の温度は、例えば、２０℃～２５℃に維持することができる。
【0140】
次いで、湿式造粒物は、湿式塊状化して、滑らかで高密度な顆粒を形成することができる。
【0141】
湿式塊状化は、例えば、４００ｒｐｍ～７００ｒｐｍ、例えば、５００ｒｐｍ～６００ｒｐｍの混合器速度、及び例えば、１３００ｒｐｍ～２３００ｒｐｍ、例えば、１５００ｒｐｍ～２１００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分～１００分、例えば、３０分～９０分、３０分～８０分、又は３０分～６０分間行うことができる。
【0142】
湿式塊状化の間、湿式造粒物の温度は、例えば、２０℃～２５℃、例えば、２２℃～２５℃の温度で維持することができる。湿式造粒物の温度は、例えば、造粒物を含有する混合ボウルを、温度制御された浴中に浸漬することによって維持することができる。
【0143】
湿式塊状化は、例えば、２２℃～２４℃の温度で、５２５ｒｐｍ～５７５ｒｐｍの混合器速度、及び１７００ｒｐｍ～１９００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分～８０分、例えば、２５分～７０分、３０分～６０分、又は３５分～５５分間、造粒ボウルを使用して行うことができる。
【0144】
湿式塊状化の間、湿式造粒物は、例えば、０．０１重量％～０．１重量％の水、０．０２重量％～０．０８５重量％、０．０２５重量％～０．０７５重量％、又は０．０３５重量％～０．０６５重量％の水を含むことができ、水は、湿式造粒物の総重量に基づく。
【0145】
湿式塊状化後、造粒物を乾燥させることができる。
【0146】
乾燥減量が１．０ｗ／重量％未満になるまで、造粒物をオーブン又は流動層乾燥機中で乾燥させることができる。
【0147】
本開示により提供される方法によって調製された造粒物は、１００μｍ～４２５μｍの粒径範囲の５５重量％～７０重量％の収率、１００μｍ～４２５μｍの粒径範囲の６３重量％の収率、２００μｍ～３５０μｍの粒径範囲の３０重量％～４０重量％の収率、及び２００μｍ～３５０μｍの粒径範囲の３６重量％の収率を特徴とすることができ、粒径範囲は、ふるい分析により決定され、重量％は、造粒物の総重量に基づく。
【0148】
本開示により提供される造粒物を調製するためのある特定の方法において、医薬品有効成分は、例えば、３０μｍ未満、２５μｍ未満、又は２０μｍ未満の粒径分布Ｄ５０を有することができる。医薬品有効成分は、例えば、２００ｍ２／ｋｇ～１２００ｍ２／ｋｇの形態の比重を有することができる。
【0149】
１つ以上の造粒工程の間、造粒の温度は、例えば、２０℃～２５℃の温度に維持することができる。２ｇ／分未満の速度等、可能な限り遅い速度で造粒物に水を添加することが望ましい場合がある。水をゆっくりと加えることで、凝集を最小限に抑えることができる。１つ以上の造粒工程の間、約５重量％～２５重量％、例えば、１０重量％～２０重量％の総水を添加することができ、重量％は、医薬品有効成分の総重量に基づく。１つ以上の造粒工程の各々の間、６００ｒｐｍ超、７００ｒｐｍ超、８００ｒｐｍ超、又は１０００ｒｐｍ超等、可能な限り速い混合器速度を維持することが有用であり得る。
【0150】
１つ以上の湿式塊状化工程の間、造粒物の温度は、例えば、１５℃～２５℃の形態の温度に維持することができる。１つ以上の湿式塊状化工程の各々の間、６００ｒｐｍ超、７００ｒｐｍ超、８００ｒｐｍ超、又は１０００ｒｐｍ超等、可能な限り速い混合器速度を維持することが有用であり得る。
【0151】
造粒及び湿式塊状化工程は、造粒物が所望のかさ密度を示すまで、かつ／又は造粒物のかさ密度が著しく増加しないまでである。例えば、造粒物のかさ密度が最後の湿式塊状化工程の後に１０％未満又は５％未満増加すると、造粒物は、完全であるとみなすことができる。造粒及び湿式塊状化工程は、最後の湿式塊状化工程の後、床の高さが著しく減少しなくなるまで繰り返すことができる。
【0152】
本開示によって提供される顆粒は、１つ以上のコーティングを含むことができる。
【0153】
コーティングは、例えば、３００μｍ未満、２００μｍ未満、１５０μｍ未満、１００μｍ未満、５０μｍ未満、又は２５μｍ未満の平均厚さを有することができる。
【0154】
コーティングされた顆粒は、例えば、５０重量％未満のコーティング、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、又は１０重量％未満のコーティングを含むことができ、重量％は、コーティングされた顆粒の総重量に基づく。高度な水溶性医薬品有効成分を含有する剤形は、医薬品有効成分の放出速度を低減させるために厚いコーティングを必要とする。
【0155】
コーティングは、薬学的に許容されるポリマー、可塑剤、粘着防止剤、着色剤又は顔料、流動促進剤、及び粘度調整剤を含むことができる。
【0156】
例えば、コーティングは、即時放出コーティング、又は制御放出コーティングを含むことができる。制御放出コーティングは、例えば、遅延放出コーティング、ｐＨ放出コーティング、持続放出コーティング、又は修飾放出コーティングを含むことができる。遅延放出薬物送達システムは、投与後の特定の時間又は一定の期間にわたって薬物を送達するように設計される。
【0157】
コーティングは、水溶性コーティングを含むことができ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、及び前述のうちのいずれかの組み合わせ等のポリマーを含むことができる。
【0158】
コーティングは、貯蔵中に剤形が水を吸収することから保護するための水不溶性コーティング又は耐水性コーティングを含むことができる。好適な水不溶性又は耐水性コーティングの例としては、エチルセルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート等のポリマー、及び前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられ得る。
【0159】
コーティングは、例えば、時間依存性放出、ｐＨ依存性放出、又は持続性放出を提供することができる。
【0160】
コーティングは、流動床装置内の顆粒上にコーティングの溶液、懸濁液、又は分散液を噴霧する等の任意の好適な方法によって、本開示により提供される顆粒に適用することができる。
【0161】
本開示により提供される医薬組成物は、本開示により提供される造粒物を含むことができる。
【0162】
医薬組成物は、経口投与のための任意の好適な剤形を含むことができる。
【0163】
好適な経口剤形の例としては、錠剤、カプセル、カプレット、サシェ、ボトル、スティックパック、及び懸濁液が挙げられる。
【0164】
経口剤形は、例えば、０．１グラム～１０グラムの医薬品有効成分、０．２グラム～８グラム、０．５グラム～５グラム、１グラム～４．５グラム、又は１．５グラム～４グラムの医薬品有効成分を含むことができる。経口剤形は、例えば、０．５グラム超、１グラム超、２グラム超、３グラム超、４グラム超、６グラム超、又は８グラム超の医薬品有効成分を含むことができる。
【0165】
本開示によって提供される経口製剤は、経口錠剤製剤を含むことができる。
【0166】
本開示によって提供される経口製剤は、経口懸濁液を含むことができる。
【0167】
本発明の態様
本発明は、以下の態様によって更に定義される。
本発明は、以下の態様によって更に定義される。
【0168】
態様１．複数の顆粒を含む造粒物であって、顆粒が、９５重量％超の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を特徴とし、造粒物が、１５０μｍ～３００μｍの粒径分布（ＰＳＤ）（Ｄ５０）を特徴とし、重量％が、造粒物の総重量に基づく、造粒物。
【0169】
態様２．造粒物が、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分を含み、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様１に記載の造粒物。
【0170】
態様３．造粒物が、２２５μｍ～２７５μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）を特徴とする、態様１又は２に記載の造粒物。
【0171】
態様４．造粒物が、２重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様１～３のいずれか１つに記載の造粒物。
【0172】
態様５．造粒物が、５０μｍ～１５０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、及び４５０μｍ～７５０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とし、ＰＳＤが、ふるい分析によって決定される、態様１～４のいずれか１つに記載の造粒物。
【0173】
態様６．造粒物が、８０μｍ～１２０μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、及び５１０μｍ～６５０μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とし、ＰＳＤが、ふるい分析によって決定される、態様１～４のいずれか１つに記載の造粒物。
【0174】
態様７．造粒物が、１０６μｍのＰＳＤ（Ｄ１０）、２６７μｍのＰＳＤ（Ｄ５０）、及び５３３μｍのＰＳＤ（Ｄ９０）を特徴とし、ＰＳＤが、ふるい分析によって決定される、態様１～４のいずれか１つに記載の造粒物。
【0175】
態様８．造粒物が、０．１５０ｇ／ｍＬ～０．３２０ｇ／ｍＬの医薬品有効成分かさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ６１６、方法Ｉを使用して決定される、態様１～７のいずれか１つに記載の造粒物。
【0176】
態様９．造粒物が、０．２５０ｇ／ｍＬ～０．２８０ｇ／ｍＬの医薬品有効成分かさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ６１６、方法Ｉを使用して決定される、態様１又は２に記載の造粒物。
【0177】
態様１０．造粒物が、０．７０ｇ／ｍＬ～１．７０ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉを使用して決定される、態様１～７のいずれか１つに記載の造粒物。
【0178】
態様１１．造粒物が、０重量％～１．５重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とし、重量％が、乾燥後の造粒物の重量に基づく、態様１～１０のいずれか１つに記載の造粒物。
【0179】
態様１２．造粒物が、０．２重量％～１．２重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とし、重量％が、乾燥後の造粒物の重量に基づく、態様１～１０のいずれか１つに記載の造粒物。
【0180】
態様１３．造粒物が、０．９５％～１．１０％の摩損度を特徴とし、摩損度が、実施例に記載されるように、ふるい振とう機を使用して決定される、態様１～１２のいずれか１つに記載の造粒物。
【0181】
態様１４．造粒物が、１．０２％の摩損度を特徴とし、摩損度が、実施例に記載されるように、ふるい振とう機を使用して決定される、態様１～１２のいずれか１つに記載の造粒物。
【0182】
態様１５．顆粒が、０．９０～１．００の真球度を特徴とし、真球度が、動画像分析によって決定される、態様１～１４のいずれか１つに記載の造粒物。
【0183】
態様１６．顆粒が、図９Ｂ～９Ｅに実質的に示される表面粗さを特徴とする、態様１～１４のいずれか１つに記載の造粒物。
【0184】
態様１７．医薬品有効成分が、１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を有する、態様１～１５のいずれか１つに記載の造粒物。
【0185】
態様１８．医薬品有効成分が、１００ｍｇ／ｍＬ～１，０００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する、態様１～１５のいずれか１つに記載の造粒物。
【0186】
態様１９．医薬品有効成分が、γ－ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容される塩を含む、態様１～１８のいずれか１つに記載の造粒物。
【0187】
態様２０．医薬品有効成分が、γ－ヒドロキシ酪酸、γ－ヒドロキシ酪酸の誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、態様１～１８のいずれか１つに記載の造粒物。
【0188】
態様２１．医薬品有効成分が、式（２）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩を含み、
Ｒ１が、水素及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－６シクロアルコキシカルボニルから独立して選択される、態様１～１８のいずれか１つに記載の造粒物。
【化6】
又はその薬学的に許容される塩を含み、
Ｒ１が、水素及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－６シクロアルコキシカルボニルから独立して選択される、態様１～１８のいずれか１つに記載の造粒物。
【0189】
態様２２．医薬品有効成分が、
４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、態様２１に記載の造粒物。
４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、態様２１に記載の造粒物。
【0190】
態様２３．医薬品有効成分が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（２ａ）又はその薬学的に許容される塩である、態様２１に記載の造粒物：
【化7】
【0191】
態様２４．造粒物が、結合剤、及び帯電防止剤を更に含む、態様１～２３のいずれか１つに記載の造粒物。
【0192】
態様２５．造粒物が、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様２４に記載の造粒物。
【0193】
態様２６．造粒物が、９８．５重量％の医薬品有効成分、０．５重量％の結合剤、及び１．０重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様２４に記載の造粒物。
【0194】
態様２７．結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、態様２４～２６のいずれか１つに記載の造粒物。
【0195】
態様２８．帯電防止剤が、親水性ヒュームドシリカを含む、態様２４～２７のいずれか１つに記載の造粒物。
【0196】
態様２９．顆粒が、コーティングを含む、態様１～２８のいずれか１つに記載の造粒物。
【0197】
態様３０．造粒物が、２重量％未満のコーティングを含み、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様２９に記載の造粒物。
【0198】
態様３１．コーティングされた顆粒が、９５重量％超の医薬品有効成分を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様２９又は３０に記載の造粒物。
【0199】
態様３２．コーティングが、制御放出コーティングを含む、態様２９～３１のいずれか１つに記載の造粒物。
【0200】
態様３３．態様１～３２のいずれか１つに記載の造粒物を含む、医薬組成物。
【0201】
態様３４．医薬組成物が、経口製剤を含む、態様３３に記載の医薬組成物。
【0202】
態様３５．医薬組成物が、即時放出製剤を含む、態様３３又は３４に記載の医薬組成物。
【0203】
態様３６．医薬組成物が、制御放出製剤を含む、態様３３又は３４に記載の医薬組成物。
【0204】
態様３７．医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を混合して、乾燥混合物を形成することと、乾燥混合物を５分～１０分間湿式造粒して、湿式造粒物を得ることと、湿式造粒物を３０分～６０分間湿式塊状化して、湿式造粒物を得ることと、湿式造粒物を乾燥させて、造粒物を得ることと、を含む、態様１～３２のいずれか１つに記載の造粒物を調製する方法。
【0205】
態様３８．湿式造粒することが、乾燥混合物を、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍの混合器速度及び３２００ｒｐｍ～４０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分～１５分間造粒することと、０．００２５重量％／分～０．００７５重量％／分の速度で水を添加することであって、重量％が、乾燥混合物の総重量に基づく、添加することと、湿式造粒の間、湿式造粒物の温度を２０℃～２５℃の温度に維持することと、を含む、態様３７に記載の方法。
【0206】
態様３９．湿式造粒することが、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間～６０分間造粒することと、０．００５重量％／分の速度で水を添加することであって、重量％が、混合物の総重量に基づく、添加することと、湿式造粒物の温度を２２℃～２４℃に維持することと、を含む、態様３７に記載の方法。
【0207】
態様４０．湿式塊状化することが、５５０ｒｐｍの混合器速度、及び１，５００ｒｐｍ～２，１００ｒｐｍのチョッパー速度で３０分～６０分間湿式塊状化することと、湿式造粒物の温度を２０℃～２５℃の温度に維持することと、を含む、態様３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
【0208】
態様４１．湿式塊状化することが、５００ｒｐｍ～６００ｒｐｍの混合器速度、及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で３０分～６０分間湿式塊状化することと、湿式造粒物の温度を２２℃～２４℃に維持することと、を含む、態様３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
【0209】
態様４２．混合物が、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、混合物の総重量に基づく、態様３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
【0210】
態様４３．混合物が、９８．５重量％の医薬品有効成分、０．５重量％の結合剤、及び１．０重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、混合物の総重量に基づく、態様３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
【0211】
態様４４．造粒物が、１００μｍ～４２５μｍの粒径範囲の５５重量％～７０重量％の収率を特徴とし、粒径範囲が、レーザー回折によって決定され、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様３７～４３のいずれか１つに記載の方法。
【0212】
態様４５．造粒物が、１００μｍ～４２５μｍの粒径範囲の６３重量％の収率を特徴とし、粒径範囲が、レーザー回折によって決定され、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様３７～４４のいずれか１つに記載の方法。
【0213】
態様４６．造粒物が、２００μｍ～３５０μｍの粒径範囲の３０重量％～４０重量％の収率を特徴とし、粒径範囲が、レーザー回折によって決定され、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様３７～４５のいずれか１つに記載の方法。
【0214】
態様４７．造粒物が、２００μｍ～３５０μｍの粒径範囲の３６重量％の収率を特徴とし、粒径範囲が、レーザー回折によって決定され、重量％が、造粒物の総重量に基づく、態様３７～４６のいずれか１つに記載の方法。
【0215】
態様４８．湿式造粒物が、０．０２５重量％～０．０７５重量％の水を含み、重量％が、湿式造粒物の総重量に基づく、態様３７～４７のいずれか１つに記載の方法。
【0216】
態様４９．湿式造粒物が、０．０５重量％の水を含み、重量％が、湿式造粒物の総重量に基づく、態様３７～４７のいずれか１つに記載の方法。
【0217】
態様１Ａ．複数の顆粒を含む造粒物であって、顆粒が、９５重量％超の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、重量％が、造粒物の総重量に基づき、医薬品有効成分が、１００ｍｇ／ｍＬ超の水溶解度を含む、造粒物。
【0218】
態様２Ａ．医薬品有効成分が、３０μｍ未満のＤ９０を特徴とする粒径分布を特徴とする、態様１Ａに記載の造粒物。
【0219】
態様３Ａ．医薬品有効成分が、２００ｍ２／ｋｇ～１２００ｍ２／ｋｇの比表面積を特徴とし、比表面積が、レーザー回折を使用して決定される、態様１Ａ又は２Ａに記載の造粒物。
【0220】
態様４Ａ．医薬品有効成分が、０．１ｇ／ｍＬ～０．４ｇ／ｍＬのかさ密度を特徴とし、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法１に従って決定される、態様１Ａ～３Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0221】
態様５Ａ．医薬品有効成分が、０．１５ｇ／ｍＬ～０．３５ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉを使用して決定される、態様１Ａ～４Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0222】
態様６Ａ．医薬品有効成分が、１００ｍｇ／ｍＬ～１，０００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する、態様１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0223】
態様７Ａ．顆粒が、９６重量％～９９．５重量％の医薬品有効成分を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様１Ａ～６Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0224】
態様８Ａ．造粒物が、１５０μｍ～５００μｍのＤ５０を特徴とする粒径分布（ＰＳＤ）を特徴とし、粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、態様１Ａ～７Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0225】
態様９Ａ．造粒物が、２００μｍ～４００μｍの粒径分布Ｄ５０を特徴とし、粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、態様１Ａ～７Ａのいずれか１つに記載の造粒物
【0226】
態様１０Ａ．造粒物が、５０μｍ～２５０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び４００μｍ～７５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とし、粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、態様１Ａ～７Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0227】
態様１１Ａ．造粒物が、８０μｍ～１２０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び５１０μｍ～６５０μｍの粒径分布Ｄ９０を特徴とし、粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、態様１Ａ～７Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0228】
態様１２Ａ．造粒物が、０．５０ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉに従って決定される、態様１Ａ～１１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0229】
態様１３Ａ．造粒物が、０．４０ｇ／ｍＬ～０．８０ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉに従って決定される、態様１Ａ～１２Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0230】
態様１４Ａ．造粒物が、０．０５重量％～１．５重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とし、重量％が、乾燥後の造粒物の重量に基づく、態様１Ａ～１３Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0231】
態様１５Ａ．造粒物が、０．２重量％～１．２重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を特徴とし、重量％が、乾燥後の造粒物の重量に基づく、態様１Ａ～１３Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0232】
態様１６Ａ．造粒物が、２重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、造粒物の総重量に基づき、摩損度が、実施例に記載される方法に従ってふるい振とう機を使用して決定される、態様１Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0233】
態様１７Ａ．造粒物が、１．１０重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、造粒物の総重量に基づき、摩損度が、実施例に記載される方法に従ってふるい振とう機を使用して決定される、態様１Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0234】
態様１８Ａ．造粒物が、１．０２重量％未満の摩損度を特徴とし、重量％が、造粒物の総重量に基づき、摩損度が、実施例に記載される方法に従ってふるい振とう機を使用して決定される、態様１Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0235】
態様１９Ａ．顆粒が、０．９０～１．００の真球度を特徴とし、真球度が、動画像分析によって決定される、態様１Ａ～１８Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0236】
態様２０Ａ．顆粒が、図９Ｂ～９Ｅに実質的に示される表面粗さを特徴とする、態様１Ａ～１９Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0237】
態様２１Ａ．顆粒が、図１９～２０に実質的に示される表面粗さを特徴とする、態様１Ａ～１９Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0238】
態様２２Ａ．医薬品有効成分が、γ－ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容される塩を含む、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0239】
態様２３Ａ．医薬品有効成分が、γ－ヒドロキシ酪酸の誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0240】
態様２４Ａ．医薬品有効成分が、式（２）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が、水素及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－６シクロアルコキシカルボニルから独立して選択される、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【化8】
又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１が、水素及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３の各々が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、及びＣ３－６シクロアルコキシカルボニルから独立して選択される、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0241】
態様２５Ａ．医薬品有効成分が、
４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（グリシルオキシ）ブタン酸、
４－（（Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－アラニル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（イソプロポキシカルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）グリシル）オキシ）ブタン酸、
４－（（（エトキシカルボニル）－Ｄ－バリル）オキシ）ブタン酸、
４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸、
前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、及び
前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0242】
態様２６Ａ．医薬品有効成分が、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸（２ａ）又はその薬学的に許容される塩である、態様１Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の造粒物：
【化9】
【0243】
態様２７Ａ．顆粒が、結合剤、及び帯電防止剤を更に含む、態様１Ａ～２６Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0244】
態様２８Ａ．顆粒が、２重量％以下の結合剤を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様２７Ａに記載の造粒物。
【0245】
態様２９Ａ．顆粒が、１．５重量％以下の帯電防止剤を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様２７Ａ又は２８Ａに記載の造粒物。
【0246】
態様３０Ａ．顆粒が、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様２７Ａ～２９Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0247】
態様３１Ａ．顆粒が、９８．５重量％超の医薬品有効成分、０．５重量％以下の結合剤、及び１．０重量％以下の帯電防止剤を含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様２７Ａ～２９Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0248】
態様３２Ａ．結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、態様２７Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0249】
態様３３Ａ．ヒドロキシプロピルセルロースが、１０μｍ～３５μｍのＤ１０、４５μｍ～９０μｍのＤ５０、及び１００μｍ～３００μｍのＤ９０を特徴とするサイズ分布を含む、態様３２Ａに記載の造粒物。
【0250】
態様３４Ａ．ヒドロキシプロピルセルロースが、５０，０００ダルトン～１１０，０００ダルトンの重量平均分子量を含む、態様３２Ａ又は３３Ａに記載の造粒物。
【0251】
態様３５Ａ．ヒドロキシプロピルセルロースが、２５℃でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される場合、３００ｍＰａ×ｓｅｃ～６００ｍＰａ×ｓｅｃの粘度を含む、態様３２Ａ～３４Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0252】
態様３６Ａ．帯電防止剤が、親水性ヒュームドシリカを含む、態様３０Ａ～３５Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0253】
態様３７Ａ．親水性ヒュームドシリカが、発火物質に基づいて９９．８％超のＳｉＯ２含有量を有する、態様３６Ａに記載の造粒物。
【0254】
態様３８Ａ．親水性ヒュームドシリカが、１７５ｍ２／ｇ～２２５ｍ２／ｇの比表面積（ＢＥＴ）を有する、態様３６Ａ又は３７Ａに記載の造粒物。
【0255】
態様３９Ａ．親水性ヒュームドシリカが、４％の水性分散液中に３．７～４．５のｐＨ値を有する、態様３６Ａ又は３７Ａに記載の造粒物。
【0256】
態様４０Ａ．親水性ヒュームドシリカが、１．５重量％未満のＬＯＤを有する、態様３６Ａ又は３７Ａに記載の造粒物。
【0257】
態様４１Ａ．親水性ヒュームドシリカが、３０ｇ／Ｌ～７０ｇ／Ｌのタップ密度を有する、態様３６Ａ又は３７Ａに記載の造粒物。
【0258】
態様４２Ａ．顆粒が、コーティングを含む、態様１Ａ～４１Ａのいずれか１つに記載の造粒物。
【0259】
態様４３Ａ．顆粒が、１重量％～１０重量％のコーティングを含み、重量％が、顆粒の総重量に基づく、態様４２Ａに記載の造粒物。
【0260】
態様４４Ａ．コーティングが、シールコーティング、制御放出コーティング、又はそれらの組み合わせを含む、態様４２Ａ又は４３Ａに記載の造粒物。
【0261】
態様４５Ａ．態様１Ａ～４４Ａのいずれか１つに記載の造粒物を含む、医薬組成物。
【0262】
態様４６Ａ．医薬組成物が、経口製剤を含む、態様４５Ａに記載の医薬組成物。
【0263】
態様４７Ａ．経口製剤が、経口懸濁液を含む、態様４５Ａ又は４６Ａに記載の医薬組成物。
【0264】
態様４８Ａ．医薬組成物が、即時放出製剤を含む、態様４５Ａ～４７Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0265】
態様４９Ａ．医薬組成物が、制御放出製剤を含む、態様４５Ａ～４８Ａのいずれか１つに記載の医薬組成物。
【0266】
態様５０Ａ．態様１Ａ～４４Ａのいずれか１つに記載の造粒物を調製する方法であって、医薬品有効成分、結合剤、及び帯電防止剤を混合して、乾燥混合物を形成することと、乾燥混合物を湿式造粒して、湿式造粒物を得ることと、湿式造粒物を湿式塊状化して、湿式塊状造粒物を得ることと、湿式塊状造粒物を乾燥させて、造粒物を得ることと、を含む、方法。
【0267】
態様５１Ａ．乾燥混合物を湿式造粒することが、５分～１０分間、湿式造粒することを含む、態様５０Ａに記載の方法。
【0268】
態様５２Ａ．湿式造粒することが、５重量％～２０重量％の総水を添加することを含み、重量％が、医薬品有効成分の総重量に基づく、態様５０Ａ又は５１Ａに記載の方法。
【0269】
態様５３Ａ．湿式造粒の間、湿式造粒物の温度が、２０℃～２５℃の温度である、態様５０Ａ～５２Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0270】
態様５４Ａ．湿式造粒物を湿式塊状化することが、３０分～６０分間、湿式塊状化することを含む、態様５０Ａ～５３Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0271】
態様５５Ａ．方法が、乾燥させる工程の前に、湿式造粒する工程及び湿式塊状化する工程を１回以上繰り返すことを含む、態様５０Ａ～５４Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0272】
態様５６Ａ．方法が、造粒物の比重が顕著に増加しなくなるまで、乾燥させる工程の前に、湿式造粒する工程及び湿式塊状化する工程を１回以上繰り返すことを含む、態様５０Ａ～５５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0273】
態様５７Ａ．湿式造粒することが、乾燥混合物を、８００ｒｐｍ～９００ｒｐｍの混合器速度及び３２００ｒｐｍ～４０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分～１５分間造粒することと、０．００２５重量％／分～０．００７５重量％／分の速度で水を添加することであって、重量％が、乾燥混合物の総重量に基づく、添加することと、湿式造粒の間、湿式造粒物の温度を２０℃～２５℃の温度に維持することと、を含む、態様５０Ａ～５６Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0274】
態様５８Ａ．湿式造粒することが、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間～６０分間造粒することと、０．００５重量％／分の速度で水を添加することであって、重量％が、混合物の総重量に基づく、添加することと、湿式造粒物の温度を２０℃～２５℃に維持することと、を含む、態様５０Ａ～５７Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0275】
態様５９Ａ．湿式塊状化することが、５５０ｒｐｍの混合器速度、及び１，５００ｒｐｍ～２，１００ｒｐｍのチョッパー速度で３０分～６０分間湿式塊状化することと、湿式造粒物の温度を１５℃～２５℃の温度に維持することと、を含む、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0276】
態様６０Ａ．湿式塊状化することが、５００ｒｐｍ～６００ｒｐｍの混合器速度、及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で３０分～６０分間湿式塊状化することと、湿式造粒物の温度を２０℃～２５℃に維持することと、を含む、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0277】
態様６１Ａ．結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0278】
態様６２Ａ．帯電防止剤が、親水性ヒュームドシリカを含む、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0279】
態様６３Ａ．混合物が、９５重量％超の医薬品有効成分、０．２５重量％超の結合剤、及び０．５重量％超の帯電防止剤を含み、重量％が、混合物の総重量に基づく、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0280】
態様６４Ａ．混合物が、９８重量％～９９重量％の医薬品有効成分、０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤、及び０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、混合物の総重量に基づく、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0281】
態様６５Ａ．混合物が、９８．２重量％～９８．８重量％の医薬品有効成分、０．３重量％～０．７重量％の結合剤、及び０．８重量％～１．２重量％の帯電防止剤を含み、重量％が、混合物の総重量に基づく、態様５０Ａ～５８Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0282】
態様６６Ａ．乾燥後、湿式造粒物が、０．０２５重量％～０．０７５重量％の水を含み、重量％が、湿式造粒物の総重量に基づく、態様５０Ａ～６５Ａのいずれか１つに記載の方法。
【0283】
態様６７Ａ．乾燥後、湿式造粒物が、０．０５重量％の水を含み、重量％が、湿式造粒物の総重量に基づく、態様５０Ａ～６６Ａのいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0284】
本開示によって提供される実施形態は、以下の実施例を参照することによって更に例示され、これは、造粒物、顆粒、経口投薬製剤、及び本開示によって提供される造粒物を作製する方法を記載する。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
【0285】
実施例では、以下の材料を使用した。医薬品有効成分は、式（２ａ）、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸の化合物であった。結合剤は、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６ ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．）（実施例１）又はＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（Ａｓｈｌａｎｄ）（実施例２～９）であった。帯電防止剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（親水性ヒュームドシリカ、ＢＷＴ ＳＡ２００ｍ２／ｇ）（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）であった。ミリングは、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して行った。
【0286】
実施例の各々についての乾燥混合物の成分を表１に示す。
【表1】
【0287】
【0288】
実施例１
医薬造粒物（１）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
医薬造粒物（１）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
【0289】
湿式造粒中に合計３．７６重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。床の高さが約２倍に低下するまで水を添加し、これは、かさ密度の実質的な増加を意味した。湿式造粒は、８００ｒｐｍの混合器速度及び２，０００ｒｐｍのチョッパー速度で７分間造粒し、湿式造粒物の平均温度は２５．２℃であった。
【0290】
湿式造粒物を３０分間湿式塊状化した。
【0291】
医薬造粒物（１）の特定の特性を図１２に示す。
【0292】
【0293】
実施例２
医薬造粒物（２）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
医薬造粒物（２）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
【0294】
湿式造粒中に合計３．６９重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。湿式造粒は、８００ｒｐｍの混合器速度及び２，０００ｒｐｍのチョッパー速度で６分間造粒し、湿式造粒物の平均温度は２５．４℃であった。
【0295】
湿式造粒物は、１，２００ｒｐｍの混合器速度及び２，０００ｒｐｍのチョッパー速度で４５分間、湿式塊状化しながら、湿式造粒物の温度は３２．１℃の平均温度に維持した。
【0296】
医薬造粒物（２）の特定の特性を図１２に示す。
【0297】
【0298】
実施例３
医薬造粒物（３）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
医薬造粒物（３）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
【0299】
湿式造粒中に合計３．７５重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。湿式造粒は、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で６分間造粒し、湿式造粒物の平均温度は３２℃であった。
【0300】
最初の造粒後、サブバッチを、湿式塊状化のためにジャケット付きボウル中に混合した。２０分の湿式塊状化の後、造粒物に目に見える変化はなかった。
【0301】
湿式造粒を、８５０ＲＰＭの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で更に２４分間継続した。湿式造粒中に８．０重量％の追加の量の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0302】
湿式造粒物は、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で３６分間、湿式塊状化しながら、湿式造粒物の温度は１６℃～３３℃であった。湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で更に２４分間継続した。湿式造粒中に８．０重量％の追加の量の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0303】
医薬造粒物（３）の特定の特性を図１２に示す。
【0304】
【0305】
実施例４
医薬造粒物（４）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分はジェットミルしなかった。
医薬造粒物（４）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分はジェットミルしなかった。
【0306】
湿式造粒中に合計５．０重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。注射器及び噴霧空気を４ｐｓｉに設定した２流体スプレーノズルを使用して水を添加した。湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で１０分間造粒した。
【0307】
処理を通じて、ジャケット付きの４Ｌボウルを使用した。湿式塊状化の間、付属の冷却器を使用して、生成物の過熱を防止した。最初の造粒後、サブバッチを、更なる造粒のためにジャケット付きボウル中で混合し、その後に湿式塊状化を行った。
【0308】
湿式造粒を更に１４分間継続した。この造粒の第２の段階の間、更に５．１重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。
【0309】
湿式造粒物は、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で５０分間、湿式塊状化しながら、湿式造粒物の温度は、２２．９℃～２５．４℃に維持した。
【0310】
医薬造粒物（４）の特定の特性を図１２に示す。
【0311】
【0312】
実施例５
医薬造粒物（５）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分はジェットミルしなかった。
医薬造粒物（５）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分はジェットミルしなかった。
【0313】
湿式造粒中に合計５．０重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。注射器及び噴霧空気を４ｐｓｉに設定した２流体スプレーノズルを使用して水を添加した。湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で１０分間造粒した。
【0314】
最初の造粒後、サブバッチを、第１の湿式塊状化のためにジャケット付きボウル中に混合した。最初の造粒物を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で２０分間、湿式塊状化した。湿式塊状化の間、ジャケット付き４Ｌボウルに取り付けた水冷却器を使用して、温度を２１℃～２２℃に維持した。
【0315】
湿式塊状化後、第２の湿式造粒を行った。第２の湿式造粒の間、５４７ｒｐｍの混合器速度及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で、６．５重量％の追加の量の水を添加した。
【0316】
第２の湿式造粒後、第２の湿式塊状化を行った。第２の湿式造粒物を、５４７ｒｐｍの混合器速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で更に４０分間、湿式塊状化した。ボウルの温度を２４℃～３１℃に維持した。
【0317】
医薬造粒物（５）の特定の特性を図１２に示す。
【0318】
【0319】
実施例６
医薬造粒物（６）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分はジェットミルしなかった。
医薬造粒物（６）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分はジェットミルしなかった。
【0320】
湿式造粒中に合計５．０重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。注射器及び噴霧空気を４ｐｓｉに設定した２流体スプレーノズルを使用して水を添加した。湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で１０分間造粒した。
【0321】
最初の造粒後、２つのサブバッチを、第１の湿式塊状化のためにジャケット付きボウル中に混合した。最初の造粒物を、５４７ｒｐｍの混合器速度及び１，８００ｒｐｍのチョッパー速度で２０分間、湿式塊状化した。湿式塊状化の間、ジャケット付き４Ｌボウルに取り付けた水冷却器を使用して、温度を２１℃～２２℃に維持した。
【0322】
湿式塊状化後、第２の湿式造粒を行った。第２の湿式造粒の間、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で、３．０重量％の追加の量の水を添加した。
【0323】
第２の湿式造粒後、第２の湿式塊状化を行った。第２の湿式造粒物を、５４７ｒｐｍの混合器速度及び３６００ｒｐｍのチョッパー速度で更に３０分間、湿式塊状化した。第２の湿式塊状化の間、ボウルの温度を１８℃～２１℃に維持した。
【0324】
医薬造粒物（６）の特定の特性を図１２に示す。
【0325】
【0326】
実施例７
医薬造粒物（７）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。この造粒には、異なるロットの医薬品有効成分を使用した。医薬品有効成分は、実施例１～６で使用した医薬品有効成分よりも凝集が少なかった。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分は湿式ミルしなかった。
医薬造粒物（７）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。この造粒には、異なるロットの医薬品有効成分を使用した。医薬品有効成分は、実施例１～６で使用した医薬品有効成分よりも凝集が少なかった。医薬品有効成分を、乾燥混合物に添加する前に、０．０４５インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。医薬品有効成分は湿式ミルしなかった。
【0327】
湿式造粒中に合計５．０重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。注射器及び噴霧空気を４ｐｓｉに設定した２流体スプレーノズルを使用して水を添加した。湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で９．７分間造粒した。
【0328】
湿式造粒物は、５４７ｒｐｍの混合器速度及び１，８００ｒｐｍのチョッパー速度で最大２０分間、湿式塊状化しながら、温度を２１℃に維持した。
【0329】
医薬造粒物（７）の特定の特性を図１２に示す。
【0330】
【0331】
実施例８
医薬造粒物（８）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。実施例８で使用した医薬品有効成分は、実施例７及び９で使用したものと同じであった。
医薬造粒物（８）
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。実施例８で使用した医薬品有効成分は、実施例７及び９で使用したものと同じであった。
【0332】
湿式造粒中に合計４．８重量％の水を添加し、重量％は、乾燥混合物の総重量に基づく。注射器及び噴霧空気を４ｐｓｉに設定した２流体スプレーノズルを使用して水を添加した。湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で１１．５分間造粒した。
【0333】
湿式造粒物は、５４７ｒｐｍの混合器速度及び１，８００ｒｐｍのチョッパー速度で最大６０分間、湿式塊状化しながら、湿式造粒物の温度は、２１℃～２３．５℃に維持した。
【0334】
医薬造粒物（８）の特定の特性を図１２に示す。
【0335】
【0336】
実施例９
医薬造粒物（９）
０．２６３ｇ／ｍＬのかさ密度を有する医薬品有効成分を、０．０５６インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。同時ミリングする前に、医薬品有効成分を乾燥環境中で保管した。
医薬造粒物（９）
０．２６３ｇ／ｍＬのかさ密度を有する医薬品有効成分を、０．０５６インチのスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）に通過させた。同時ミリングする前に、医薬品有効成分を乾燥環境中で保管した。
【0337】
重量％を単位として乾燥混合物の成分を表１に示す。
【0338】
ポンプ及び噴霧空気を４ｐｓｉに設定した２流体スプレーノズルを使用して、蒸留水（４．７重量％）を乾燥混合物に添加した。
【0339】
造粒物は、処理を通じて、ジャケット付きの４リットルの腸内に保持した。
【0340】
湿式造粒を、８５０ｒｐｍの混合器速度及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で９．７分間造粒した。
【0341】
湿式造粒物は、５４７ｒｐｍの混合器速度及び１，８００ｒｐｍのチョッパー速度で最大６０分間、湿式塊状化しながら、湿式造粒物の温度は、２３．１℃～２３．６℃であった。湿式塊状化の間、冷却器を腸に取り付けて、２５℃未満の温度を維持した。
【0342】
湿式塊状化の間の条件を表２に示す。
【表2】
【0343】
湿式塊状化の間のＰＳＤの進化を図９Ａに示す。微粒子及び大粒子の数は、湿式塊状化の間に減少し続けた。
【0344】
レーザー回折を使用して決定した場合の６０分間の湿式塊状化後の造粒のより詳細なＰＳＤを図９Ｆに示す。
【0345】
顆粒のＳＥＭ画像を、それぞれ１１０倍、２２０倍、１，０００倍、及び２，０００倍の倍率で図９Ｂ～９Ｅに示す。
【0346】
実施例１０
医薬品有効成分の特徴付け
図１０Ａ及び１０Ｂは、それぞれ、非ミル医薬品有効成分及びミル医薬品有効成分から調製した顆粒の粒径分布を示す。この医薬品有効成分は、実施例７～９で使用したものと同じであり、９９．３％の純度を有した。
医薬品有効成分の特徴付け
図１０Ａ及び１０Ｂは、それぞれ、非ミル医薬品有効成分及びミル医薬品有効成分から調製した顆粒の粒径分布を示す。この医薬品有効成分は、実施例７～９で使用したものと同じであり、９９．３％の純度を有した。
【0347】
実施例１～６で使用した医薬品有効成分は、０．１５ｇ／ｍＬのかさ密度を有した。
【0348】
実施例１２及び１３で使用した医薬品有効成分は、一般に、より大きな結晶サイズを特徴とする異なる形態を有した（図１３～１８）。結晶化したままの医薬品有効成分をジェットミルして、結晶サイズを約２０μｍ未満に減少させた。
【0349】
図１３は、７００倍の倍率での結晶化したままの医薬品有効成分のＳＥＭ画像を示す。
【0350】
図１４は、７００倍の倍率でのジェットミル医薬品有効成分のＳＥＭ画像を示す。
【0351】
図１５及び１６は、それぞれ、レーザー回折によって決定される場合、結晶化したままの医薬品有効成分及びジェットミル医薬品有効成分の粒径分布を示す。結晶化したままの医薬品有効成分のＰＳＤは、１１．８μｍのＤ１０、３４．０μｍのＤ５０、及び７２．３μｍのＤ９０を特徴とした。ジェットミル医薬品有効成分のＰＳＤは、７．８μｍのＤ１０、１６．１μｍのＤ５０、及び２１．５μｍのＤ９０を特徴とした。
【0352】
結晶化したままの医薬品有効成分及びジェットミル医薬品有効成分の比表面積分布をレーザー回折により決定した。結晶化したままの医薬品有効成分は、２９１ｍ２／ｋｇの比表面積を有し、ジェットミル医薬品有効成分は、４７８ｍ２／ｋｇの比表面積を有した。他の試料では、ジェットミル医薬品有効成分は、１１７４ｍ２／ｋｇの比表面積を特徴とした。
【0353】
実施例１３で使用した医薬品有効成分の特定の特性を、表３に示す。
【表3】
【0354】
実施例１１
摩損度測定
２００μｍ～３５０μｍの顆粒を、４５メッシュ及び７０メッシュのスクリーンを使用して分離した。スクリーニングした造粒物を、音波ふるいにおいて２００メッシュのスクリーン上に配置し、次いで、毎分３，６００の音波エネルギーパルスに対応する８の非常に高い振幅に２分間曝露した。造粒物を、音波振とうに曝露する前後に秤量した。約１．０２重量％の材料が、２００メッシュのスクリーンを通過した。この材料は、顆粒の摩耗によって生じた微粒子であるとみなされ、摩損度と定義される。
摩損度測定
２００μｍ～３５０μｍの顆粒を、４５メッシュ及び７０メッシュのスクリーンを使用して分離した。スクリーニングした造粒物を、音波ふるいにおいて２００メッシュのスクリーン上に配置し、次いで、毎分３，６００の音波エネルギーパルスに対応する８の非常に高い振幅に２分間曝露した。造粒物を、音波振とうに曝露する前後に秤量した。約１．０２重量％の材料が、２００メッシュのスクリーンを通過した。この材料は、顆粒の摩耗によって生じた微粒子であるとみなされ、摩損度と定義される。
【0355】
実施例１２
医薬造粒物（１２）
９８．５重量％の医薬品有効成分（３９４．０ｇ）、０．５重量％の結合剤２．０ｇ）、及び１．０重量％の帯電防止剤（４．０ｇ）を混合することによって、造粒組成物（８００．０ｇ）を調製し、重量％は、混合物の総重量に基づいた。医薬品有効成分は、式（２ａ）の化合物、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸であり、ジェットミルした。結合剤は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（Ａｓｈｌａｎｄ）であった。帯電防止剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（親水性ヒュームドシリカ、ＢＷＴ ＳＡ ２００ｍ２／ｇ）（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）であった。ミリングは、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して行った。
医薬造粒物（１２）
９８．５重量％の医薬品有効成分（３９４．０ｇ）、０．５重量％の結合剤２．０ｇ）、及び１．０重量％の帯電防止剤（４．０ｇ）を混合することによって、造粒組成物（８００．０ｇ）を調製し、重量％は、混合物の総重量に基づいた。医薬品有効成分は、式（２ａ）の化合物、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸であり、ジェットミルした。結合剤は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（Ａｓｈｌａｎｄ）であった。帯電防止剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（親水性ヒュームドシリカ、ＢＷＴ ＳＡ ２００ｍ２／ｇ）（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）であった。ミリングは、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して行った。
【0356】
医薬品有効成分を、３２Ｒスクリーン、正方形インペラ、及び０．１７５インチのスペーサー、及び１３４９．８ｒｐｍでミルした。
【0357】
組成物を、造粒のために２つの４００ｇのバッチに分離した。各サブバッチを約６．７５分間造粒し、３．０ｐｓｉの噴霧空気圧を使用して約１．８ｇ／分の流量で１２．１ｇの水を添加した。床の高さは４．０ｃｍであった。混合器速度は８５０ｒｐｍであり、チョッパー速度は３６００ｒｐｍであった。
【0358】
湿式塊状化のために２つのサブバッチを混合した。
【0359】
組成物を、８．０ｃｍの床の高さ、及び５４７ｒｐｍの混合器速度、及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で、２４．７℃の最終温度で１０分間、湿式塊状化した。
【0360】
湿式塊状化後、３２Ｒのスクリーンサイズ、正方形インペラ、及び３０００ｒｐｍの速度で０．１７５インチのスペーサーを使用して、組成物を湿式ミルした。
【0361】
次いで、湿式ミル組成物を、１．８ｇ／分の流量及び３ｐｓｉの噴霧空気圧で４１ｇ（１０．２５重量％）の水を添加しながら２２分間造粒した。床の高さは６．０ｃｍであった。混合器速度は８５０ｒｐｍであり、チョッパー速度は３６００ｒｐｍであった。
【0362】
造粒した組成物を、５．２ｃｍの最終の床の高さ、及び５４７ｒｐｍの混合器速度、及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で、２４．７℃～３０．９℃の温度で４０分間、湿式塊状化した。
【0363】
顆粒を４０℃で２０時間オーブン乾燥させた。
【0364】
乾燥した顆粒は、０．４１ｇ／ｍＬのかさ密度、１．３８のハウスナー比、及び１１７４ｍ２／ｋｇの表面積を有した。
【0365】
実施例１３
医薬造粒物（１３）
９８．５重量％の医薬品有効成分（３９４．０ｇ）、０．５重量％の結合剤２．０ｇ）、及び１．０重量％の帯電防止剤（４．０ｇ）を混合することによって、製剤（４００．０ｇ）を調製し、重量％は、製剤の総重量に基づいた。医薬品有効成分は、式（２ａ）の化合物、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸であり、ジェットミルした。結合剤は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（Ａｓｈｌａｎｄ）であった。帯電防止剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（親水性ヒュームドシリカ、ＢＷＴ ＳＡ２００ｍ２／ｇ）（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）であった。ミリングは、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して行った。
医薬造粒物（１３）
９８．５重量％の医薬品有効成分（３９４．０ｇ）、０．５重量％の結合剤２．０ｇ）、及び１．０重量％の帯電防止剤（４．０ｇ）を混合することによって、製剤（４００．０ｇ）を調製し、重量％は、製剤の総重量に基づいた。医薬品有効成分は、式（２ａ）の化合物、４－（（Ｌ－バリル）オキシ）ブタン酸であり、ジェットミルした。結合剤は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（Ａｓｈｌａｎｄ）であった。帯電防止剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（親水性ヒュームドシリカ、ＢＷＴ ＳＡ２００ｍ２／ｇ）（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）であった。ミリングは、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を使用して行った。
【0366】
インペラ及びチョッパーを取り付けた４Ｌのジャケット付きボウルを用いて、ＧＭＸ Ｇｒａｎｕｍｅｉｓｔ（登録商標）高剪断造粒機（Ｆｒｅｕｎｄ－Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して製剤を造粒した。
【0367】
乾燥製剤を、湿式造粒のために２つの４００ｇのサブバッチに分けた。
【0368】
第１の湿式造粒工程では、湿式造粒の間に合計９．０重量％（１８．１ｇ）の水を添加し、重量％は、乾式製剤サブバッチの総重量に対してである。約２．０ｇ／分の流量で混合ボウルに水を滴下することによって添加した。湿式造粒は、約２５℃の湿式造粒物の平均温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、約９．３分間、造粒した。床の高さは７．０ｃｍから４．０ｃｍに約４０％低下した）。
【0369】
第１の湿式塊状化工程では、湿式造粒したサブバッチを混合し、２０．０℃～２３．４℃の湿式造粒物の平均温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、約２０分間、湿式塊状化した。床の高さは７．０ｃｍから５．０ｃｍに約３０％低下した。
【0370】
第２の造粒工程では、第１の湿式塊状化工程の生成物を、２５．２℃の湿式造粒物の平均温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、２６．７分間、造粒した。水（５３．６ｇ）を、４．０ｐｓｉの噴霧空気圧を使用して、造粒床から４．１９ｃｍの距離で噴霧することによって添加した。床の高さは５．０ｃｍから４．０ｃｍに低下した。
【0371】
第２の湿式塊状化工程では、第２の湿式造粒物を、約３０℃～４０℃の湿式造粒物の温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、４０分間、湿式塊状化した。床の高さは４．０ｃｍから３．５ｃｍに約１２％低下した。
【0372】
第３の造粒工程では、第２の湿式塊状化工程の生成物を、２５．２℃の湿式造粒物の平均温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、８．４分間、造粒した。水（１７．３ｇ）を、４．０ｐｓｉの噴霧空気圧を使用して、造粒床から５．６９ｃｍの距離で噴霧することによって添加した。床の高さは約３．５ｃｍで同じままであった。
【0373】
第３の湿式塊状化工程では、第３の湿式造粒物を、約３０℃～４０℃の湿式造粒物の温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分間、湿式塊状化した。床の高さは３．５ｃｍから３．０ｃｍに約１４％低下した。
【0374】
第４の造粒工程では、第３の湿式塊状化工程の生成物を、２５．２℃の湿式造粒物の平均温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、８．３分間、造粒した。水（１７．３ｇ）を、４．０ｐｓｉの噴霧空気圧を使用して、造粒床から５．９ｃｍの距離で噴霧することによって添加した。床の高さは３．０ｃｍから２．８ｃｍに低下した。
【0375】
第４の湿式塊状化工程では、第３の湿式造粒物を、約１９℃～２０℃の湿式造粒物の温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分間、湿式塊状化した。床の高さは３．０ｃｍでほぼ同じままであった。
【0376】
次いで、第４の湿式塊状化工程の生成物を、正方形インペラ、０．１５０インチのスペーサーを使用して、３００５ｒｐｍのミリング速度で、０３２Ｒスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌ（登録商標）を使用して湿式ミルした。
【0377】
第５の湿式塊状化工程では、湿式ミルした造粒物を、１５℃～２５℃の湿式造粒物の温度で、８５０ｒｐｍの混合器速度、及び３，６００ｒｐｍのチョッパー速度で、２０分間、湿式塊状化した。床の高さは３．０ｃｍから２．４ｃｍに低下した。
【0378】
第５の湿式塊状化工程の生成物を、４０℃で１９時間乾燥させた。
【0379】
医薬造粒物（１３）を調製するために使用した処理条件の要約を表４に示す。
【表4】
【0380】
顆粒の約３５％は５００μｍ超の粒径を有し、５３％は２１０μｍ～５００μｍの粒径を有し、２８％は２１０μｍ未満の粒径を有し、粒径はふるい分析により決定した。
【0381】
医薬造粒物（１３）の特定の特性を表５に示す。
【表5】
【0382】
図１９及び２０は、それぞれ１００倍及び２４０倍の倍率での顆粒の写真を示す。
【0383】
本明細書に開示される実施形態を実施する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。更に、特許請求の範囲は、本明細書で与えられる詳細に限定されるものではなく、それらの完全な範囲及びその等価物に権利を有する。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図10A】
【図10B】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【手続補正書】
【提出日】2022-12-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の顆粒を含む造粒物であって、前記顆粒が、９５重量％超の式（２ａ）の化合物：
【化1】
又はその薬学的に許容される塩；
０．１重量％～３．０重量％の結合剤；及び
０．１重量％～２．０重量％の帯電防止剤
を含み、
重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、造粒物。
【請求項2】
前記顆粒が、
９８．５重量％超の式（２ａ）の化合物；
０．５重量％以下の結合剤；及び
１．０重量％以下の帯電防止剤
を含み、
重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、請求項１に記載の造粒物。
【請求項3】
前記顆粒が、
９８重量％～９９重量％の式（２ａ）の化合物；
０．２５重量％～０．７５重量％の結合剤；及び
０．５重量％～１．５重量％の帯電防止剤
を含み、
重量％が、前記顆粒の総重量に基づく、請求項１に記載の造粒物。
【請求項4】
前記顆粒が、０．９０～１．００の真球度を特徴とし、真球度が、動画像分析によって決定される、請求項１に記載の造粒物。
【請求項5】
前記顆粒が、
５０μｍ～２５０μｍの粒径分布Ｄ１０、及び
４００μｍ～７５０μｍの粒径分布Ｄ９０
を特徴とし、前記粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、請求項１に記載の造粒物。
【請求項6】
前記顆粒が、１５０μｍ～５０００μｍのＤ５０を特徴とする粒径分布（ＰＳＤ）を特徴とし、前記粒径分布が、レーザー回折又はふるい分析によって決定される、請求項１に記載の造粒物。
【請求項7】
前記顆粒が、２重量％未満の摩損度を有し、摩損度が、音波ふるいを使用して決定される、請求項１に記載の造粒物。
【請求項8】
前記顆粒が、０．５０ｇ／ｍＬ～１．２０ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、かさ密度が、ＵＳＰ ６１６、方法Ｉに従って決定される、請求項１に記載の造粒物。
【請求項9】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含み、
前記帯電防止剤が、親水性ヒュームドシリカを含む、請求項１に記載の造粒物。
【請求項10】
前記顆粒が、コーティングを含む、請求項１に記載の造粒物。
【請求項11】
前記コーティングが、制御放出コーティングを含む、請求項１０に記載の造粒物。
【請求項12】
請求項１に記載の造粒物を含む、医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬組成物が、経口製剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記医薬組成物が、即時放出顆粒を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記医薬組成物が、制御放出顆粒を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】