特表2023-537417アブドラリマブによる皮下抗Ｃ５ａＲアンタゴニスト治療レジメン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-31
(54)【発明の名称】アブドラリマブによる皮下抗Ｃ５ａＲアンタゴニスト治療レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230824BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230824BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20230824BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230824BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P17/06
A61P17/10
A61P29/00 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023509752
(86)(22)【出願日】2021-08-06
(85)【翻訳文提出日】2023-03-24
(86)【国際出願番号】 EP2021072027
(87)【国際公開番号】W WO2022033981
(87)【国際公開日】2022-02-17
(31)【優先権主張番号】63/064,442
(32)【優先日】2020-08-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506000184
【氏名又は名称】イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＮＡＴＥ ＰＨＡＲＭＡ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(72)【発明者】
【氏名】パトゥレル，カリーヌ
【テーマコード（参考）】
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG04
(57)【要約】
本発明は、詳細には慢性炎症性障害又は自己免疫障害との関連における、及び詳細には炎症性皮膚疾患における、Ｃ５ａＲアンタゴニスト、特にアブドラリマブの治療的使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
炎症性皮膚疾患の治療方法であって、アブドラリマブを皮下投与によって、任意選択で、４００～６００ｍｇ、任意選択で４５０ｍｇの用量で、週１回の頻度で前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項2】
アブドラリマブの複数の用量が投与され、各用量が同じ量の抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記治療の継続期間が少なくとも１ヵ月である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記治療の継続期間が１ヵ月～３ヵ月、任意選択で１ヵ月～６ヵ月である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
負荷用量が、初回投与当日に約１００μｇアブドラリマブ／ｍｌの目標血中濃度を実現する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
約１００μｇ／ｍｌのアブドラリマブの目標血中濃度が前記治療の継続期間にわたって維持される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記炎症性皮膚疾患の急性期又は増悪を治療又は予防するためのものである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記炎症が、皮膚のマスト細胞によって媒介される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記炎症が、皮膚の好中球によって媒介される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記炎症性皮膚疾患が、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
炎症性皮膚疾患の治療における使用のための、アブドラリマブであって、任意選択で、前記炎症が好中球及び／又はマスト細胞によって媒介され、アブドラリマブが、（ｉ）初回投与から２４、１２又は６時間の期間内に、組織中の好中球上のＣ５ａＲ活性の阻害に関する少なくともＥＣ５０を提供する目標血中濃度であって、任意選択で２０μｇ／ｍｌである目標血中濃度を実現するのに有効な、（ｉｉ）少なくともステップ（ｉ）の前記目標血中濃度である血中濃度を少なくとも１週間にわたって維持するのに有効な、及び（ｉｉｉ）前記治療中（例えば任意の２４又は４８時間の継続期間にわたって）、組織中の好中球上のＣ５ａＲ活性の阻害に関するＥＣ１００を提供する目標血中濃度（例えば１００μｇ／ｍｌ）を２倍を超えて上回らない又は５０％を超えて上回らないのに有効な量及びスケジュールで皮下投与によって投与される、アブドラリマブ。
【請求項12】
前記抗体がアブドラリマブであり、前記抗体が毎週４５０ｍｇの用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
個体における好中球及び／又はマスト細胞の活性を阻害する方法であって、アブドラリマブを皮下投与により、４００～６００ｍｇ、任意選択で４５０ｍｇ、任意選択で６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約週１回の頻度で前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項14】
前記用量が、初回投与から２４、１２又は６時間の期間内に、約２０μｇ／ｍｌの目標血中抗体濃度を実現する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記炎症性皮膚疾患の急性期又は増悪を治療又は予防するためのものである、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記炎症が、皮膚のマスト細胞によって媒介される、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記炎症が、皮膚の好中球によって媒介される、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記炎症性皮膚疾患が、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡である、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
個体の炎症を治療又は予防する方法であって、前記個体にアブドラリマブを皮下投与によって４５０ｍｇの負荷用量として週１回投与することを含む、方法。
【請求項20】
前記治療の継続期間が少なくとも１ヵ月である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記治療の継続期間が１ヵ月～３ヵ月、任意選択で１ヵ月～６ヵ月である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項22】
５回目又は６回目の投与で、前記治療が少なくとも７０μｇ／ｍｌの目標血中濃度、任意選択で約８０、９０又は１００μｇ／ｍｌの血中濃度を提供し、及びそれを維持する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
５回目又は６回目の投与以後、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、任意選択で約８０、９０又は１００μｇ／ｍｌの目標血中濃度が前記治療の継続期間にわたって維持される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記炎症性皮膚疾患の急性期又は増悪を治療又は予防するためのものである、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記炎症が、皮膚のマスト細胞によって媒介される、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記炎症が、皮膚の好中球によって媒介される、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記炎症性皮膚疾患が、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡である、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記抗Ｃ５ａＲ抗体の初回投与から３ヵ月、２ヵ月、１ヵ月又は２週間以内に炎症性皮膚疾患の改善を判定するステップ、及び炎症性皮膚疾患の改善の決定に応じて、アブドラリマブによる治療を継続するステップを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
毎週の皮下投与用の医薬組成物であって、アブドラリマブを４５０ｍｇの量で含む組成物。
【請求項30】
請求項２９に記載のアブドラリマブの複数の用量を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０６４，４４２号明細書の利益を主張する；この仮特許出願は、任意の図面を含め、全体として参照により本明細書に援用される。
本願は、２０２０年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０６４，４４２号明細書の利益を主張する；この仮特許出願は、任意の図面を含め、全体として参照により本明細書に援用される。
【0002】
配列表の参照
本願は、電子形式の配列表と共に出願されるものである。配列表は、２０２１年８月５日に作成された２２ＫＢのサイズの「Ｃ５ａＲ ＳＣ＿ＳＴ２５」と題されるファイルとして提供される。本配列表の電子形式の情報は、全体として参照により本明細書に援用される。
本願は、電子形式の配列表と共に出願されるものである。配列表は、２０２１年８月５日に作成された２２ＫＢのサイズの「Ｃ５ａＲ ＳＣ＿ＳＴ２５」と題されるファイルとして提供される。本配列表の電子形式の情報は、全体として参照により本明細書に援用される。
【0003】
本発明は、詳細には慢性炎症性障害又は自己免疫障害との関連における、及び詳細には炎症性皮膚疾患における、Ｃ５ａＲアンタゴニストの治療的使用に関する。
【背景技術】
【0004】
補体タンパク質Ｃ３～Ｃ５の各々がタンパク質分解すると、シグナル伝達分子を有するアミノ末端カチオン性断片が生じ、これはアナフィラトキシンと呼ばれる。そのうち最も強力なＣ５ａは、最も広い範囲にわたる反応を引き起こす。炎症反応の成分を白血球の辺縁趨向及び浸潤、顆粒結合タンパク質分解酵素の放出、活性化酸素及び窒素由来ラジカルの産生、血流の変化並びに毛細血管漏出と見るなら、平滑筋を収縮させる能力と共に、Ｃ５ａ分子は「完全な」炎症誘発メディエーターである。Ｃ５ａ分子は、サブナノモルからナノモルレベルであらゆる骨髄細胞系列（好中球、好酸球及び好塩基球、マクロファージ及び単球）の走化性を引き起こし、プロスタグランジン類及び循環白血球によって著しく強化される血管透過性の原因となる。高いナノモル濃度では、脱顆粒及びＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性化が引き起こされる。生物活性のこの幅広さが、他の炎症性メディエーターと対照を成す。
【0005】
Ｃ５ａの活性は、Ｃ５ａがその受容体Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１とも称される）に結合することによって媒介される。Ｃ５ａＲは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属する。Ｃ５ａＲは、Ｋｄが約１ｎＭの、Ｃ５ａの高親和性受容体であり、白血球を含め、幾つもの異なる種類の細胞上にある。細胞当たりの受容体数は極めて多く、白血球１個に最大２００，０００部位がある。この受容体の生物学的活性化は、結合が飽和する範囲で起こる。皮膚では、Ｃ５ａＲは、詳細にはマスト細胞及び好中球に発現し、Ｃ５ａはこれらの細胞の活性化及び／又は遊走を媒介し得る。好中球は、通常は血流中に見られる食細胞の一種であり、炎症の初期（急性期）において、好中球は、炎症細胞の中でもいち早く反応して炎症部位へと遊走する一つである。マスト細胞は長命の組織常在性免疫細胞であり、組織に遊走してそこで分化する。
【0006】
Ｃ５ａＲ構造は、７回膜貫通型受容体ファミリーに準じるものであり、細胞外Ｎ末端の後に、細胞内ループ及び細胞外ループとして交互に現れるヘリックス間ドメインによってつながった７回膜貫通型ヘリックスが続き、最後に細胞内Ｃ末端ドメインがある。Ｃ５ａＲは、伸長したＮ末端細胞外ドメインを持つ。この大きいＮ末端ドメインは、ＩＬ－８及びｆＭｅｔ－Ｌｅｕ－Ｐｈｅ（ＦＭＬＰ）受容体ファミリーを含め、ペプチドを結合するＧタンパク質共役受容体に典型的である。
【0007】
Ｃ５ａ反応をＣ５ａＲアンタゴニストで阻害すると、Ｃ５ａによって媒介される急性炎症反応が他の補体成分への影響なしに低下する。このため、以前には抗Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト（ｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）抗体が記載されている。例えば、特許文献１は、Ｃ５ａＲのＮ末端ペプチド（残基９～２９）を標的とする抗体について記載している。特許文献２もまた、Ｃ５ａＲを標的とする抗体について記載している。Ｃ５ａＲを標的とする抗体は、Ｃ５ａのその受容体への結合の遮断、インビトロでのＣ５ａに導かれる好中球遊走の阻止、及び動物モデルの炎症の予防において極めて有効であるなど、優れた特性を有することが示された。最近になって、特許文献３は、数ヵ月又は数年にわたる継続的な抗体の投与により、マウス抗体を標的とする抗体（ＨＡＭＡ反応）が引き起こされるリスクを抑えつつ、慢性疾患の管理に使用することのできるＣ５ａＲを標的とする抗体３２Ｆ３Ａ６ ＧＬを含めた一連のヒト抗体について記載している。
【0008】
Ｃ５ａは、関節リウマチ、乾癬、敗血症、再灌流傷害、及び成人呼吸窮迫症候群を含め、様々な障害の病因に関与している（非特許文献１；非特許文献２）。
【0009】
最近になって、Ｃ５ａはまた、詳細には疾患の駆動において肥満細胞が主要な役割を果たす皮膚障害を含め、皮膚障害に関連することも見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】国際公開第９５／００１６４号パンフレット
【特許文献2】国際公開第０３／０６２２７８号パンフレット
【特許文献3】国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレット
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Ｇｅｒａｒｄ ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，１９９４ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（１２）：７７５－８０８
【非特許文献2】Ｍｕｒｄｏｃｈ ａｎｄ Ｆｉｎｎ（２０００）Ｂｌｏｏｄ ９５（１０）：３０３２－３０４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
しかしながら、現在のところ、かかる疾患に好適な抗Ｃ５ａＲ抗体について治療レジメンは開発されていない。従って、抗Ｃ５ａＲ抗体に好適な治療レジメンが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本開示は、Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）に結合する遮断抗体を疾患、詳細には慢性炎症性疾患の治療に使用し、及びかかるＣ５ａＲアンタゴニストが有用性を持つ炎症性皮膚疾患適応症の治療に含めるレジメン及び方法を提供する。抗Ｃ５ａＲ抗体は、例えば、マスト細胞が炎症に寄与する、特にマスト細胞が活性化されるか、又は脱顆粒する炎症性皮膚疾患の治療に特に有利に使用することができる。抗Ｃ５ａＲ１抗体はまた、例えば、好中球が活性化される、及び／又はそれが概して炎症に寄与する炎症性皮膚疾患の治療にも使用することができる。こうした治療は、有利には、有効性に付随する副作用が最小限（高い安全性）でなければならない慢性炎症性皮膚疾患の治療に使用することができ、なおも更には、炎症の遮断を短時間のうちに実現しなければならない急性期又は増悪を特徴とする炎症性皮膚疾患に使用することができる。本明細書に開示されるレジメンは、皮下に、且つ全ての個体に対して一連の固定用量で（例えば体重又は体表面積に関係なく）投与することができる。
【0014】
本開示の一態様は、炎症性疾患（例えば、皮膚疾患、関節リウマチ）の治療又は予防のためのＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）アンタゴニスト抗体、例えばアブドラリマブの使用に関し、ここでＣ５ａＲアンタゴニスト抗体は、治療継続期間中に目標血中濃度をおよそ近い範囲に維持することが可能となる、且つ治療初日のうちに目標血中濃度に到達することのできる複数の固定用量で投与される。目標血中濃度は、皮膚にあるものを含め、マスト細胞及び／又は好中球のＣ５ａＲ１の実質的に完全な遮断を提供するように設計される。固定用量治療レジメンは、個体（例えば成人）の集団全体にわたって、マスト細胞及び／又は好中球、特に皮膚に存在するマスト細胞のＣ５ａＲの実質的に完全な遮断を提供する血中濃度を達成し、それを維持するのに有用となり得る。更に、この治療がマスト細胞及び／又は好中球の枯渇又は食作用を招くことはない。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体は、４００～６００ｍｇ、任意選択で３００～６００ｍｇ、任意選択で４００～５００ｍｇ、任意選択で４５０～５００ｍｇ、任意選択で４２５～４７５ｍｇ、任意選択で約４５０ｍｇの用量で皮下投与される。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体は約週１回投与される。
【0015】
本開示の一態様は、アンタゴニスト抗Ｃ５ａＲ１抗体をそれを必要としている個体（例えば炎症性皮膚疾患を有する個体）に投与する方法であって、個体にアンタゴニスト抗Ｃ５ａＲ１抗体（例えばアブドラリマブ又はその機能保存的変異体）を投与することを含む方法を提供し、ここで用量は、４００～５００ｍｇ、任意選択で４５０ｍｇの量で週１回皮下投与される。任意選択で、本方法が複数の用量のアンタゴニスト抗Ｃ５ａＲ１抗体を投与することを含むことが本明細書に含まれてもよい。
【0016】
任意選択で、Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）アンタゴニストの全ての投与が同じ量のＣ５ａＲアンタゴニストを含むことが本明細書に含まれてもよい。例えば、各用量が、初回用量及び全ての後続用量を含め、４５０ｍｇの量で投与される。
【0017】
抗Ｃ５ａＲ１抗体（例えばアブドラリマブ又はその機能保存的変異体）などのＣ５ａＲアンタゴニストを使用する治療の効果は、例えば、約１ヵ月、任意選択で２週間、又はそれ未満で治療効果が認められるように、速い反応を提供するのに有用であり得る。本開示の治療（例えば速い反応を提供するもの）は、炎症性疾患、例えば炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡における急性期及び／又は増悪の治療又は予防に特に有利であり得る。一実施形態において、本発明は、急性炎症を治療又は予防する方法における使用のためのＣ５ａＲアンタゴニストに関し、ここで効果は、４、３、２又は１回の投薬後に達成可能である。一実施形態において、本発明は、１つ又は複数の急性期及び／又は１つ又は複数の増悪を特徴とする皮膚炎症を治療又は予防する方法における使用のためのＣ５ａＲアンタゴニストに関し、ここで効果は、Ｃ５ａＲアンタゴニストの初回投与後１ヵ月以内に達成可能である。
【0018】
Ｃ５ａＲアンタゴニスト（例えばアブドラリマブ）を使用する治療の効果は、例えば、長期間、例えば少なくとも３、６、９又は１２ヵ月間にわたって組織（例えば皮膚）の炎症の低下が達成されるように、組織（例えば皮膚）の反応を提供するのに有用であり得る。一実施形態において、本発明は、皮膚炎症を治療又は予防する方法における使用のためのＣ５ａＲアンタゴニスト（例えば抗Ｃ５ａＲ１抗体、アブドラリマブ）に関し、ここで効果は、４、３、２又は１回の投薬後に達成可能である。一実施形態において、本発明は、皮膚炎症を治療又は予防する方法における使用のためのＣ５ａＲアンタゴニストに関し、ここで効果は、アブドラリマブの初回投与後１週間（例えば７、６、５、４、３、２又は１日）以内に達成可能である。
【0019】
一実施形態において、本開示の治療は、初回投与から２４、１２又は６時間の期間内に、少なくとも約２０μｇ／ｍｌの目標血中抗体濃度を実現する。一実施形態において、本開示の治療は、４回目又は５回目の投与から少なくとも２０μｇ／ｍｌ、任意選択で少なくとも５０μｇ／ｍｌ、任意選択で少なくとも７０μｇ／ｍｌの血中抗体濃度を実現し始め、治療継続期間中それが維持される。一実施形態において、本開示の治療は、治療中（例えば任意の２４又は４８時間の継続期間にわたって）、血中抗体濃度が、組織中の好中球上のＣ５ａＲ活性の阻害に関するＥＣ１００を提供する濃度（例えば１００μｇ／ｍｌ）を２倍を超えて上回らない又は任意選択で５０％、３０％又は２０％を超えて上回らないことを提供する。
【0020】
一実施形態において、アブドラリマブの機能は、アブドラリマブがＣ５ａによるＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）への結合を阻害又は低減すること、及び／又はＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）の媒介によるＣ５ａの生物学的効果、例えば、ａ）Ｃ５ａ誘導性マスト細胞及び／又は好中球活性化、ｂ）Ｃ５ａ誘導性細胞遊走及び／又はｃ）Ｃ５ａ誘導性好中球成熟などを阻害又は低減することのいずれかによってＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）をアンタゴナイズする能力に関係していると考え得る。
【0021】
アブドラリマブは、任意選択で１つ以上の医薬賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与されるものとして本明細書に含まれてもよい。一態様において本発明は、疾患の治療又は予防方法に関し、この方法は、必要としている個体に、本明細書に記載されるとおりのアブドラリマブの治療有効量を投与することを含むものとして本明細書に含まれてもよい。
【0022】
一実施形態において、個体の治療方法であって、個体に、皮下投与によって、４５０ｍｇの用量のアブドラリマブを週１回投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、個体の皮膚組織におけるマスト細胞及び／又は好中球の活性を阻害する方法であって、個体にアブドラリマブを皮下投与によって、例えば４５０ｍｇの用量のアブドラリマブを週１回投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、個体の急性皮膚炎症又は皮膚炎症の増悪を治療又は予防する方法であって、個体にアブドラリマブを皮下投与によって、例えば４５０ｍｇの用量のアブドラリマブを週１回投与することを含む方法が提供される。
【0023】
更なる態様が本明細書の「実施形態」と題される節に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象の単回ｓ．ｃ．投与後の経時的平均アブドラリマブ（ＩＰＨ５４０１）血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。
【図2】ＲＡを有する対象の複数回ｓ．ｃ．投与後の経時的平均アブドラリマブ血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。
【図3】ｓ．ｃ．用量レベル別の経時的な好中球上の平均Ｃ５ａＲ占有率（％）を示す（単回ｓ．ｃ．投与）。
【図4】ｓ．ｃ．用量レベル別の経時的な好中球及び顆粒球上の平均Ｃ５ａＲ占有率（％）を示す（複数回ｓ．ｃ．投与）。
【図5】アブドラリマブのヒトにおける反復静脈内投与後に観察されるＰＫを記述するために開発したモデルを示す。
【図6】好中球上のＣ５ａ誘導性ＣＤ１１ｂ発現（ＳＳＣｈｉｇｈ ＣＤ１６＋細胞として定義される）を所与のアブドラリマブ濃度についてのＰＥ－Ｃｙ５の蛍光強度中央値（ＭｅｄＦＩ）として定量化したことを示す。
【図7】７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ固定用量についてのＱ１ｗアブドラリマブのＰＫ予想結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書において使用されるとき、「ある（ａ）」又は「ある（ａｎ）」は、１つ又は複数を意味し得る。特許請求の範囲において使用されるとき、語句「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用されると、語句「ある（ａ）」又は「ある（ａｎ）」は、１つ又は２つ以上を意味し得る。本明細書で使用されるとき「別の」は、少なくとも２つ目又はそれ以上を意味し得る。
【0026】
「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が使用される場合、それは、任意選択で、「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」に置き換えることができる。
【0027】
本明細書全体の中でＣ５ａＲアンタゴニスト（例えば、抗Ｃ５ａＲ１抗体、アブドラリマブ）を参照して「障害（など）の治療又は予防」が言及されるときは常に、本願が出願される国での特許化が許容される主題における、（ａ）障害を治療する方法であって、（少なくとも１回の治療のため）Ｃ５ａＲアンタゴニスト、（好ましくは薬学的に許容可能な担体材料中にある）をかかる治療を必要としている個体、哺乳類、特にヒトに対し、その障害の治療を可能にする用量、（治療有効量）、好ましくは本明細書に指定されるとおりの用量（量）で投与するステップを含む方法；（ｂ）障害の治療又は予防のためのＣ５ａＲアンタゴニストの使用、又は前記治療（特にヒトの）における使用のための、Ｃ５ａＲアンタゴニスト；（ｃ）障害の治療用医薬製剤の製造のためのＣ５ａＲアンタゴニストの使用、障害の治療用医薬製剤の製造にＣ５ａＲアンタゴニストを使用する方法であって、Ｃ５ａＲアンタゴニストを薬学的に許容可能な担体と混合することを含む方法、又は障害の治療に適切なＣ５ａＲアンタゴニストの有効用量を含む医薬製剤；又は（ｄ）ａ）、ｂ）、及びｃ）の任意の組み合わせが意味される。
【0028】
用語「抗体」は、本明細書で使用されるとき、ポリクローナル及びモノクローナル抗体を指す。抗体は、重鎖の定常ドメインの種類に応じて、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのうちの１つに割り当てられる。これらのうちの幾つかは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４など、サブクラス又はアイソタイプに更に分けられる。例示的免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体が２つの同一のポリペプチド鎖対で構成され、各対が１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び１本の「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のＮ末端には、抗原認識に一義的に関与する約１００～１１０アミノ酸又はそれ以上の可変領域が画成される。可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれこれらの軽鎖及び重鎖を指す。異なる免疫グロブリンクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、「アルファ」、「デルタ」、「イプシロン」、「ガンマ」及び「ミュー」と称される。異なる免疫グロブリンクラスのサブユニット構造及び三次元配置は周知である。ＩｇＧは、生理学的状況で最も一般的な抗体であるため、及びそれが実験室環境で最も容易に作られるため、本明細書で用いられる例示的抗体クラスである。任意選択で、抗体はモノクローナル抗体である。抗体の詳細な例は、ヒト化、キメラ、ヒト、又は他の形でヒトに好適な抗体である。「抗体」にはまた、本明細書に記載される抗体のいずれかの任意の断片又は誘導体も含まれる。
【0029】
用語「～に特異的に結合する」は、抗体が、好ましくは競合的結合アッセイにおいて、組換え形態のタンパク質、そこにあるエピトープ、又は単離された標的細胞の表面上に存在する天然タンパク質のいずれかを使用して判定したとき、結合パートナー、例えば、Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）に結合できることを意味する。特異的結合を決定するための競合的結合アッセイ及び他の方法については、以下に更に記載し、及び当該技術分野において周知である。
【0030】
抗体が特定のモノクローナル抗体「と競合する」と言われるとき、それは、その抗体が、組換えＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）分子又は表面発現Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）分子のいずれかを使用した結合アッセイにおいてモノクローナル抗体と競合することを意味する。例えば、結合アッセイにおいてＣ５ａＲポリペプチド又はＣ５ａＲ発現細胞への参照抗体の結合が試験抗体によって低下した場合、その抗体は、参照抗体とそれぞれ「競合する」と言われる。
【0031】
用語「超可変領域」は、本明細書で使用されるとき、抗原結合に関与する抗体中のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、概して、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７（Ｌ３）及び重鎖可変ドメインの３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１）及び／又は「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）及び９１～９６（Ｌ３）及び重鎖可変ドメインの２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）及び９６～１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ １９８７；１９６：９０１－９１７）、又は抗原結合に関与する必須アミノ酸を決定するための類似の方式を含む。典型的には、この領域のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、前掲に記載される方法によって実施される。本明細書において「Ｋａｂａｔ位置」、「Ｋａｂａｔにあるとおりの可変ドメイン残基の番号付け」及び「Ｋａｂａｔに従う」などの語句は、重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインについてのこの番号付け方式を指す。Ｋａｂａｔ番号付け方式を用いると、ペプチドの実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ又はＣＤＲの短縮、又はそこへの挿入に対応する、より少ない又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、ＣＤＲ Ｈ２の残基５２の後ろへの単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）及び重鎖ＦＲ残基８２の後ろに挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含んでもよい。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体について、その抗体の配列の相同性領域における「標準的な」Ｋａｂａｔで番号付けした配列とのアラインメントにより決定されてもよい。
【0032】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基とは、本明細書で使用されるとき、抗体可変ドメイン中、ＣＤＲとして定義される領域を除いた領域が意味される。各抗体可変ドメインフレームワークは、ＣＤＲによって隔てられる連続領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に更に細かく分けることができる。
【0033】
用語「Ｆｃドメイン」、「Ｆｃ部分」、及び「Ｆｃ領域」は、抗体重鎖のＣ末端断片、例えば、ヒトγ（ガンマ）重鎖の約アミノ酸（ａａ）２３０から約ａａ４５０まで又は他の種類の抗体重鎖（例えば、ヒト抗体についてα、δ、ε及びμ）におけるその対応配列、又はその天然に存在するアロタイプを指す。特に指定されない限り、本開示全体を通じて免疫グロブリンには、一般に認められているＫａｂａｔアミノ酸番号付けを使用する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤを参照のこと）。
【0034】
用語「単離されている」、「精製されている」又は「生物学的に純粋な」は、その天然状態で見出されるとき通常はそれに付随する成分を実質的に又は本質的に含まない材料を指す。純度及び均一性は、典型的には、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技法を用いて決定される。ある製剤中に存在する優勢種であるタンパク質は、実質的に精製されている。
【0035】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書では、アミノ酸残基の重合体を指して同義的に使用される。これらの用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学模倣体であるアミノ酸重合体、並びに天然に存在するアミノ酸重合体及び天然に存在しないアミノ酸重合体に適用される。
【0036】
用語「組換え」は、例えば、細胞、又は核酸、タンパク質、又はベクターに関連して使用されるとき、その細胞、核酸、タンパク質又はベクターが異種核酸若しくはタンパク質の導入又は天然核酸若しくはタンパク質の改変によって修飾されていること、又は細胞が、そのように修飾された細胞に由来することを指し示す。従って、例えば、組換え細胞は、天然（非組換え）形態の細胞内には見出されない遺伝子を発現するか、又は本来であれば異常発現となるか、低発現となるか、又は全く発現がなくなる天然遺伝子を発現する。
【0037】
本明細書の文脈の中で、ポリペプチド又はエピトープを「結合する」抗体という用語は、前記決定基を特異性及び／又は親和性を伴い結合する抗体を指示する。
【0038】
「機能保存的変異体」は、限定はされないが、あるアミノ酸から、類似の特性（例えば、極性、水素結合力、酸性、塩基性、疎水性、芳香族など）を有するものに置き換えることを含め、ポリペプチドの全体的なコンホメーション及び機能を変えることなくタンパク質又は酵素中の所与のアミノ酸残基が変更されているものである。あるタンパク質中で、保存されていると指示されるもの以外のアミノ酸は異なり得るため、機能が類似している任意の２つのタンパク質間のパーセントタンパク質又はアミノ酸配列類似性は様々であってよく、例えば、Ｃｌｕｓｔｅｒ法によるなど、アラインメントスキームにより決定したとき７０％～９９％であってよい（ここで類似性は、ＭＥＧＡＬＩＧＮアルゴリズムに基づく）。「機能保存的変異体」にはまた、ＢＬＡＳＴ又はＦＡＳＴＡアルゴリズムにより決定したとき少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、更に好ましくは少なくとも８５％、なおも好ましくは少なくとも９０％、及び更により好ましくは少なくとも９５％のアミノ酸同一性を有するポリペプチドであって、それが比較される天然又は親タンパク質（例えば重鎖又は軽鎖、又はそのＣＤＲ若しくは可変領域）と同じ又は実質的に類似した特性又は機能を有するポリペプチドも含まれる。
【0039】
用語「同一性」又は「同一の」は、２つ以上のポリペプチドの配列間の関係において使用されるとき、２アミノ酸残基以上の一続きの列の間にあるマッチの数によって決定したときのポリペプチド間の配列の関連性の度合いを指す。「同一性」は、特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム（即ち、「アルゴリズム」）によって対処されるアラインメント（存在する場合）を含む２つ以上の配列の小さい方の間における同一マッチのパーセントを測る。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。かかる方法としては、限定はされないが、「計算分子生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；「バイオコンピューティング：インフォマティクスとゲノムプロジェクト（Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ）」，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；「配列データのコンピュータ解析、パート１（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ １）」，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；「分子生物学における配列解析（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；「配列解析プライマー（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ）」，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＣａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８，１０７３（１９８８）に記載されるものが挙げられる。
【0040】
同一性の決定方法は、試験する配列間に最大限の一致が得られるように設計される。同一性の決定方法は、公的に利用可能なコンピュータプログラムに記述されている。２つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータプログラム方法としては、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１２，３８７（１９８４）；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０（１９９０））を含め、ＧＣＧプログラムパッケージが挙げられる。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ＮＣＢＩ）及び他の供給元（「ＢＬＡＳＴマニュアル（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ）」、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，前掲）から公的に利用可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムもまた、同一性の決定に使用し得る。
【0041】
治療方法
通常リガンド－受容体相互作用によって引き起こされる生物学的反応を阻害し、又は低減する化合物又は薬物は、受容体アンタゴニストと呼ばれる。かかる受容体アンタゴニストは、受容体に結合することになるが、その相互作用が有効性を持つようになることはない。従ってアンタゴニストの存在は、受容体のリガンド（又は複数のリガンド）の生物学的効果を阻害し、又は低減することになる。アンタゴニストの作用は、受容体の活性部位への結合によってリガンド相互作用が遮断され、又は破綻することによって媒介され得る。或いは、アンタゴニストは、リガンド結合又は受容体シグナル伝達を妨げるの同様に有効な別の部位で受容体に結合し得る。
通常リガンド－受容体相互作用によって引き起こされる生物学的反応を阻害し、又は低減する化合物又は薬物は、受容体アンタゴニストと呼ばれる。かかる受容体アンタゴニストは、受容体に結合することになるが、その相互作用が有効性を持つようになることはない。従ってアンタゴニストの存在は、受容体のリガンド（又は複数のリガンド）の生物学的効果を阻害し、又は低減することになる。アンタゴニストの作用は、受容体の活性部位への結合によってリガンド相互作用が遮断され、又は破綻することによって媒介され得る。或いは、アンタゴニストは、リガンド結合又は受容体シグナル伝達を妨げるの同様に有効な別の部位で受容体に結合し得る。
【0042】
ヒトＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）タンパク質のアミノ酸配列を以下に示し、ここでは２番目のループ（ｌｏｐ）（２番目の細胞外ループ）を残基１７１～２０６の下線によって指示している。
ヒトＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）：
ヒトＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）：
【化1】
【0043】
Ｃ５ａＲアンタゴニスト、詳細には、ヒトＣ５ａＲタンパク質の２番目の細胞外ループに結合してＣ５ａによるＣ５ａＲへの結合を阻害する抗体は、幾つかのヒト疾患動物モデルによる結果に基づけば、炎症性疾患及び障害の治療において妥当性があることが分かっている。従って、Ｃ５ａの結合時にＣ５ａ受容体によって媒介されるシグナル伝達が阻害され、又は低減されるため、進行中の炎症過程の阻害又は低減が得られ、ひいては関連する病態の軽減が得られ得る。
【0044】
本明細書における任意の態様において、Ｃ５ａＲアンタゴニストを使用した本明細書に記載される治療は、炎症性疾患、例えば関節リウマチ又は炎症性皮膚疾患、例えば慢性炎症性皮膚疾患であって、マスト細胞（肥満細胞）が炎症に寄与している、特にそれが活性化され又は脱顆粒する場合のもの、及び／又は好中球が活性化される、及び／又は概してそれが炎症に寄与しているものを有する個体における、医薬として使用するためのもの、又は疾患の治療若しくは予防のためのものであるとして本明細書に含まれてもよい。任意選択で、炎症性疾患は急性期であり、及び／又は増悪によって特徴付けられる。
【0045】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、乾癬である。
【0046】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、尋常性ざ瘡である。
【0047】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、化膿性汗腺炎（ＨＳ）である。
【0048】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、全身性若しくは皮膚エリテマトーデスである。
【0049】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、皮膚小型血管炎である。
【0050】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎である。本明細書における任意の態様の一実施形態において、蕁麻疹は、慢性（例えば、慢性特発性蕁麻疹；刺激誘発型蕁麻疹；６週間を超える期間にわたって持続する反復性の蕁麻疹様病変によって特徴付けられる蕁麻疹）である。
【0051】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、水疱性類天疱瘡である。
【0052】
本明細書における任意の態様の一実施形態において、炎症性皮膚疾患は、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎又は水疱性全身性エリテマトーデスである。
【0053】
更なる実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、炎症性疾患（例えば炎症性皮膚疾患）を有する個体の炎症（例えば皮膚炎症）の治療方法、又はそれを減少させる、阻害する、予防する、止める及び／又は好転させる方法における使用、又はかかる疾患の増悪及び／又は急性期、又は皮膚症状発現を減少させる、阻害する、予防する、止める及び／又は好転させるため、速い反応及び／又は長い反応持続期間（例えば、１ヵ月以内、２週間、１週間以内、又はそれ未満で；１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月より長く続く）を達成するための使用のためのものである。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、速い反応を達成するための、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡の治療又は予防方法における使用のためのものである。かかる実施形態において、速い反応は、Ｃ５ａＲアンタゴニストの限られた回数の投薬後に、例えば、高々５回の投薬後など、高々３回の投薬後など、又は好ましくは僅か２回の、若しくは更に１回の投薬後であってもそれが検出可能である場合に存在すると考えられる。一実施形態において、本方法は、６回目の投薬が適用されることになる前、例えば、５回目、４回目、３回目又は２回目の投薬が投与された後などに、反応を判定すること、又は検出することを含む。一実施形態において、反応は、２回目の投薬が投与されることになる前に検出可能であり得る。一実施形態において、本開示の方法は、任意選択で、Ｃ５ａＲアンタゴニストの初回投与から２ヵ月、１ヵ月又は２週間以内に治療反応性を判定するステップ（例えば、炎症性疾患の改善を判定するステップ、又は検出するステップ）、及び炎症性疾患の改善の決定に応じて、Ｃ５ａＲアンタゴニストの投与を（例えば同じ投与レジメンに従い）継続するステップを含み得る。一実施形態において、本開示の方法は、任意選択で、Ｃ５ａＲアンタゴニストの初回投与から２ヵ月、１ヵ月又は２週間以内に炎症性皮膚疾患の改善を判定するステップ、及び炎症性皮膚疾患の改善の決定に応じて、Ｃ５ａＲアンタゴニストの投与を（例えば同じ投与レジメンに従い）継続するステップを含み得る。
【0054】
反応及び／又はその持続時間は、疾患及び求められる効果に妥当と考えられるとおりの、当業者に公知の様々な手段によって検出されてもよい。
【0055】
反応は、例えば、皮膚炎症の理学的症状を観察することにより検出されてもよく、又はサイトカイン及び化学誘引物質など、疾患活動性を表すマーカーなど、妥当な疾患バイオマーカーの測定により検出されてもよい。肥満細胞など、特異的細胞型の存在に対処するマーカー、好中球を検出するＭＰＯ、並びに組織リモデリング及び／又は細胞外マトリックス恒常性のマーカーを使用して、早期反応が達成されているかどうかが評価されてもよい。明確にすれば、速い反応はまた、効果が実際には測定されない状況、例えば、妥当な測定が実施されていたら反応が検出されていたであろう状況においても達成されると考えられてよいことが注記される。
【0056】
一実施形態において、速い反応は、局所的に皮膚において又は末梢において妥当なマーカーを測定することによって検出され（又は検出可能であり）、ここで末梢シグナルは、好ましくは血清試料中に検出可能である。
【0057】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、上記に記述したとおりの速い反応が求められる疾患を治療する方法における使用のためのものであり、ここでは、マスト細胞マーカー、好中球マーカー、サイトカインマーカー、化学誘引物質マーカー又は組織リモデリングマーカーの妥当な変化を観察することができる。
【0058】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは皮下投与用である。
【0059】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは毎週の投与用であり、例えば、治療は、１週間毎のアブドラリマブ投与を含む。更なる実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストによる治療コースは、約又は少なくとも２週間、約又は少なくとも約１ヵ月間、約又は少なくとも約２ヵ月間、約又は少なくとも約３ヵ月間、約又は少なくとも約４ヵ月間、約又は少なくとも約５ヵ月間又は約又は少なくとも約６ヵ月間にわたる。
【0060】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、治療コースの継続時間（例えば少なくとも２週間、３週間、１ヵ月、３ヵ月）にわたり、循環中の濃度（例えば目標血中濃度）、任意選択で目的の血管外組織における（例えば、皮膚における）濃度を、例えば、カルシウムフラックス、ＣＤ１１ｂ上方制御、ＣＤ６２Ｌ下方制御及び／又は細胞（例えば好中球）遊走を判定することによって決定したとき、インビトロでの、任意選択でＣ５ａＲ発現細胞（例えばマスト細胞及び／又は好中球）におけるＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）活性の阻害に関するＥＣ５０、任意選択でＥＣ７０、任意選択でＥＣ９０又は任意選択でＥＣ１００よりも高い濃度に維持するスケジュール及び量（用量）に従い投与される。任意選択で、維持される濃度は、Ｃ５ａＲ発現細胞への結合に関するＥＣ７０、任意選択でＥＣ９０又は任意選択でＥＣ１００と比べて少なくとも５０％高い。任意選択で、維持される濃度は、インビトロでのＣ５ａＲ活性の阻害に関するＥＣ５０の少なくとも２、３、４、５又は６倍である。ある特定の活性に関して「ＥＣ５０」とは、特定の活性に関するその最大値の５０％（又はＥＣ７０及びＥＣ９０について、それぞれ７０％又は９０％）の反応又は効果を生じる効果のある抗体濃度を指す。任意選択で、（例えば、最初の５回の投与の完了時に）維持されている循環中の濃度（目標血中濃度）は、約又は少なくとも約６０、７０、８０、９０又は１００μｇ／ｍｌである。
【0061】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、３回目の投与から後に、循環中（例えば血清中）に定常状態で少なくとも５０μｇ／ｍＬのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ；次の用量が投与されるまでに薬物が到達する最も低い濃度）を維持するスケジュール及び量（用量）に従い投与される。一実施形態において、５回目の投与以降（５回目の投与から先は）、治療は循環中（例えば血清中）に定常状態で少なくとも７０μｇ／ｍＬのトラフ濃度を維持する。一実施形態において、５回目、任意選択で６回目の投与以降（５回目、任意選択で６回目の投与から先は）、治療は、皮膚組織中に少なくとも８０μｇ／ｍＬの濃度、任意選択でトラフ濃度を提供する。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、投与されるＣ５ａＲアンタゴニストの各用量間の前記トラフ濃度を維持する（例えばこの濃度が少なくとも１週間にわたって維持される）スケジュール及び量（用量）に従い投与される。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、治療コースの継続時間（例えば少なくとも１ヵ月、少なくとも３ヵ月）にわたって前記トラフ濃度を維持するスケジュール及び量（用量）に従い投与される。
【0062】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、治療中、例えば任意の２４又は４８時間の期間中に、抗体血中濃度が目標血中濃度（例えば１００μｇ／ｍｌ又は約１００μｇ／ｍｌ）を２倍を超えて上回らない又は５０％を超えて上回らないスケジュール及び量（用量）に従い投与される。レジメンが特定の血中濃度を実現及び／又は維持する能力は、成人個体の複数例又は集団中、例えば、ヒト成人集団に代表的な体重及び／又は体表面積を有する個体の集団中で（例えば、観察により、モデル化により）判定することができる。
【0063】
本開示の一態様は、個体の疾患の治療又は予防方法であって、必要としている個体（例えば、炎症性皮膚疾患を有する個体）に、治療有効量のＣ５ａＲアンタゴニスト（例えば抗Ｃ５ａＲ１抗体、アブドラリマブ、アブドラリマブの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを有する抗体、アブドラリマブの機能保存的変異体）を投与することを含む方法に関し、ここでＣ５ａＲアンタゴニストは、長期継続期間、例えば、１～６ヵ月間又はそれ以上を伴う治療コースとして投与される。
【0064】
本明細書に記載される実施形態は、マスト細胞及び／又は好中球媒介性皮膚炎症（例えば、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡、又は前述のいずれかの急性期若しくは増悪）のリスクが高い又はそれに罹り易い個体への投与に有用である。
【0065】
本明細書に記載される実施形態は、炎症又は皮膚炎症の進行（例えば、重度の皮膚炎症、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡）を遅らせ、止め、及び／又は阻害することが個体にとって有益となる疾患又は障害の治療又は予防に特に有用である。一実施形態において、皮膚炎症の治療又は予防方法、必要としている個体への治療有効量のＣ５ａＲアンタゴニスト、ここで前記Ｃ５ａＲアンタゴニストは、少なくとも１ヵ月、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月の継続時間を伴う治療コースで皮下投与される。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの初回投与の各投与は負荷用量であり、１つ又は複数のＣ５ａＲアンタゴニストは、初回（初期）用量及び後続の用量を含め、同じ量のＣ５ａＲアンタゴニストを含む。
【0066】
一実施形態において、用量は、例えば体重又は体表面積と無関係に、複数の個体集団にわたって好適な固定用量であり、例えば用量は、４００～６００ｍｇ、任意選択で４００～５００ｍｇ、任意選択で約４５０ｍｇ）の用量であり得る。別の実施形態において、用量は、６ｍｇ／ｋｇ体重である。
【0067】
本明細書の任意の実施形態において、用量は毎週投与される。複数の投与のため用量を週１回反復し得ることが本明細書に含まれてもよい。任意選択で、治療のコースは、少なくとも１ヵ月、２ヵ月又は３ヵ月である。
【0068】
一実施形態において、本発明は、炎症の治療又は予防方法であって、必要としている個体に治療有効量のアブドラリマブを投与することを含む方法に関し、ここでは速い反応を検出可能である。本明細書において上記に記載されるとおり、速い反応とは、マスト細胞マーカー（例えばマスト細胞活性化マーカー）、好中球マーカー（例えば好中球活性化マーカー）、サイトカインマーカー、化学誘引物質マーカー又は組織リモデリングマーカーの妥当な変化を限られた回数の投薬後又は１回目の投与からの限られた時間後に観察することのできる状況を指し得る。
【0069】
Ｃ５ａＲアンタゴニスト
補体第５因子のＡ断片であるＣ５ａは、その受容体Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１とも称される）に結合し、炎症反応を刺激する。Ｃ５ａＲアンタゴニストでＣ５ａ反応を阻害すると、Ｃ５ａによって媒介される急性炎症反応が、他の補体成分に影響が及ぶことなく低下する。これまでに、環状ペプチドなどのペプチド分子及び抗Ｃ５ａ受容体抗体を含め、様々な種類のＣ５ａＲアンタゴニストが記載されている（背景の節を参照のこと）。
補体第５因子のＡ断片であるＣ５ａは、その受容体Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１とも称される）に結合し、炎症反応を刺激する。Ｃ５ａＲアンタゴニストでＣ５ａ反応を阻害すると、Ｃ５ａによって媒介される急性炎症反応が、他の補体成分に影響が及ぶことなく低下する。これまでに、環状ペプチドなどのペプチド分子及び抗Ｃ５ａ受容体抗体を含め、様々な種類のＣ５ａＲアンタゴニストが記載されている（背景の節を参照のこと）。
【0070】
アブドラリマブは、Ｃ５ａＲの２番目のループ（２番目の細胞外ループとも称される）に結合する抗体であって、Ｃ５ａＲアンタゴニストとして作用する抗体である。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、ヒトＣ５ａＲの２番目のループに結合する抗体であり、Ｃ５ａＲと特異的に相互作用する（結合する）が、同様にＣ５ａの受容体であるＣ５Ｌ２など、他の受容体とは相互作用しない。Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）アンタゴニストはＣ５ａＲ（Ｃ５ａＲ１）に特異的に結合する。詳細には、Ｃ５ａＲアンタゴニストはＣ５Ｌ２（Ｃ５ａＲ２）に結合しない。Ｃ５ａＲへのＣ５ａ結合の阻害又は低減につながるこの相互作用。
【0071】
アブドラリマブの重鎖及び軽鎖（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２，２０１９を参照のこと）を配列番号２及び３、並びに以下に示す。
アブドラリマブ重鎖
アブドラリマブ軽鎖
アブドラリマブ重鎖
【化2】
【化3】
【0072】
アブドラリマブ、又はより一般的には、配列番号４の重鎖可変領域と配列番号８の軽鎖可変領域とを有する抗体は、Ｃ５ａＲの２番目のループ（２番目の細胞外ループとも称される）と結合し、Ｃ５ａＲアンタゴニストとして作用するものである。アブドラリマブは、Ｃ５ａＲ２タンパク質には結合しない。アブドラリマブは、抗体３２Ｆ３Ａ６のＶＨ及びＶＬドメイン、及びＣＤＲを含む。一部の実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト（例えば、抗体）は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨに由来するＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及び／又はＨ－ＣＤＲ３配列を含む。一部の実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト（例えば、抗体）は、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬに由来するＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２及び／又はＬ－ＣＤＲ３配列を含む。一部の実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト（例えば、抗体）は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨの、Ｋａｂａｔの番号付けに従い決定されるとおりのＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及び／又はＨ－ＣＤＲ３配列を含み、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬの、Ｋａｂａｔの番号付けに従い決定されるとおりのＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２及び／又はＬ－ＣＤＲ３配列を含む。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト（例えば、抗体）は、それぞれ配列番号５、６及び７のＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２及び／又はＨ－ＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０及び１１のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２及び／又はＬ－ＣＤＲ３配列を含む。
【0073】
一部の実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、配列番号４のＫａｂａｔ残基３１～３５に対応するＨ－ＣＤＲ１と、配列番号４のＫａｂａｔ残基５０～６５に対応するＨ－ＣＤＲ２と、配列番号４のＫａｂａｔに従う）Ｋａｂａｔ残基９５～１０２に対応するＨ－ＣＤＲ３とを含む抗体である。一部の実施形態において、抗Ｃ５ａＲ抗体は、配列番号８のＫａｂａｔ残基２４～３４に対応するＬ－ＣＤＲ１と、配列番号８のＫａｂａｔ残基５０～５６に対応するＬ－ＣＤＲ２と、配列番号８のＫａｂａｔ残基８９～９７に対応するＬ－ＣＤＲ３とを含む抗体である。任意選択で、ＣＤＲは、１、２、３、４個、又はそれ以上のアミノ酸置換を含み得る。
【0074】
一部の実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、前記抗体の重鎖の可変領域が配列番号４と少なくとも９６、９７、９８又は９９％同一の配列を含む抗体、及び／又は前記抗体の軽鎖の可変領域が配列番号８と少なくとも９６、９７、９８又は９９％同一の配列を含む抗体であるか、又はそれを含む。
３２Ｆ３Ａ６重鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔの番号付けに従う）：
ＨＣＤＲ１：ＳＹＶＭＨ（配列番号５）。
ＨＣＤＲ２：ＡＩＤＴＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫ（配列番号６）。
ＨＣＤＲ３：ＤＹＹＹＹＡＳＧＳＹＹＫＡＦＤＩ（配列番号７）。
３２Ｆ３Ａ６ ＶＬ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＲＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）。
３２Ｆ３Ａ６軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔの番号付けに従う）：
ＬＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＲＹＬＡ（配列番号９）。
ＬＣＤＲ２：ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号１０）。
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＧＳＰＬＴ（配列番号１１）。
【化4】
ＨＣＤＲ１：ＳＹＶＭＨ（配列番号５）。
ＨＣＤＲ２：ＡＩＤＴＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫ（配列番号６）。
ＨＣＤＲ３：ＤＹＹＹＹＡＳＧＳＹＹＫＡＦＤＩ（配列番号７）。
３２Ｆ３Ａ６ ＶＬ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＲＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号８）。
３２Ｆ３Ａ６軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔの番号付けに従う）：
ＬＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＲＹＬＡ（配列番号９）。
ＬＣＤＲ２：ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号１０）。
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＧＳＰＬＴ（配列番号１１）。
【0075】
抗Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体の機能は、詳細には抗Ｃ５ａＲアンタゴニストによるＣ５ａＲへの結合によって、前記アンタゴニストがＣ５ａによるＣ５ａＲへの結合を有意に阻害し、又は低減する能力に依存する。これは、例えば国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレット（この開示は参照により本明細書に援用される）の実施例２に記載されるとおりの置換アッセイ（ＳＰＡ）により決定されてもよく、このアッセイからは、ＥＣ５０値を決定することができる。一実施形態において、ＥＣ５０は５０ｎＭ未満である。本発明の更なる実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストはＳＰＡアッセイにおいて、５０ｎＭ未満、例えば、４０ｎＭ未満など、３０ｎＭ未満など、２０ｎＭ未満など、１０ｎＭ未満など、５ｎＭ未満など又は更には４ｎＭ未満のＥＣ５０で、又は３ｎＭ未満又は更には２．５ｎＭ又は２．０ｎＭ未満のＥＣ５０でＣ５ａを置換する。
【0076】
用語の結合「親和性」は、一価の相互作用（内因活性）を表して使用される。２つの分子間、例えばアンタゴニストと受容体との間の一価の相互作用を通じた結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法による、複合体形成及び解離の反応速度の測定による解離定数（ＫＤ）の決定により定量化されてもよい。一価の複合体の会合及び解離に対応する速度定数は、それぞれ、会合速度定数ｋａ（又はｋｏｎ）及び解離速度定数ｋｄ（又はｋｏｆｆ）と称される。ＫＤは、ｋａ及びｋｄと式ＫＤ＝ｋｄ／ｋａによって関係付けられる。更に、「親和性」は、分子（例えば、アンタゴニスト）の単一の結合部位とリガンド（ここでは受容体）との間の結合の強度に関係する。分子ＸのリガンドＹに対する親和性は解離定数（Ｋｄ）によって表され、Ｋｄは、溶液中に存在するＸ分子の半分の結合部位を占めるのに必要なＹの濃度である。Ｋｄが小さいほど、親和性相互作用が強い又は高いことを意味し、それらの部位を占めるのに必要なリガンドの濃度は低くなる。同様に、相互作用の特異性が、アンタゴニストと受容体との間の特異的相互作用など、目的の相互作用についてのＫＤ値を決定し、目的以外の相互作用のＫＤ値と比較することにより判定されてもよい。
【0077】
用語「有意に」は、ある効果が、少なくとも１０若しくは２０％の阻害など、又は少なくとも１０若しくは２０％の誘導など、生物学的に妥当性があることを表して使用される。
【0078】
Ｃ５ａＲアンタゴニストの親和性は、或いは、好中球又はマスト細胞を使用して実施される競合リガンド結合アッセイで決定されてもよい。この機能性は、競合アッセイで測定したときのアンタゴニストの親和性と称されるが、また、相互作用のアビディティの測定と見なされる可能性もある。エキソビボアッセイでは、インビトロセッティングでＣ５ａＲアンタゴニストがＣ５ａ媒介性の作用を中和する能力が測定される。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、好中球に関して競合リガンド結合アッセイにより測定したとき、０．５０ｎＭ又は０．３５ｎＭ未満など、１．０ｎＭ又は０．８０ｎＭ未満の親和性を有する。
【0079】
Ｃ５ａＲアンタゴニストの更なる機能的特性は、好中球のＣ５ａ依存性遊走を阻害する能力である。この機能は、国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレット（この開示は参照により本明細書に援用される）の実施例２に記載されるとおり評価されてもよい。この機能を呈する抗体の例については、国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレットに記載されている。従って一実施形態において、本発明は、Ｃ５ａＲアンタゴニストであって、Ｃ５ａ誘導性細胞遊走を（インビトロ又はインビボで）阻害するＣ５ａＲアンタゴニストに関する。
【0080】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、ヒト好中球の遊走を有意に阻害する能力を有する。
【0081】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、インビトロで好中球の遊走を有意に阻害する。
【0082】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、１０ｎＭ Ｃ５ａの存在下でＣ５ａＲアンタゴニストがないときに観察される遊走レベルと比較して５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、又は１０％未満にまで遊走を阻害する。一つのかかる実施形態において、遊走は、１０ｎＭ Ｃ５ａ及びＣ５ａＲアンタゴニストの存在下で３０分後に測定され、１０ｎＭ Ｃ５ａの存在下でＣ５ａＲアンタゴニストなしに３０分後に観察される遊走レベルと比較される。或いは、Ｃ５ａＲアンタゴニストが好中球遊走を阻害する能力は、同じセットアップに基づいたＥＣ５０値を使用して表すことができる。一つのかかる実施形態において、ＥＣ５０は、２．５μｇ／ｍｌ未満、例えば、２．５μｇ／ｍｌ未満など、１．５μｇ／ｍｌ未満など、１．２μｇ／ｍｌ未満など又は更には１．０μｇ／ｍｌ未満である。
【0083】
インビトロでＣ５ａＲアンタゴニストの機能を決定する更なる方法は、エキソビボでＣ５ａＲアンタゴニストがＣ５ａ誘導性細胞（例えば好中球）活性化を阻害する能力を測定するカルシウムフラックスアッセイであり、これについては、同様に国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレットの実施例２にも記載されている。更なる実施形態において、本発明は、カルシウムフラックスアッセイで決定したときのＥＣ５０が７．０μｇ／ｍｌ未満、例えば５．０μｇ／ｍｌ未満など、２．５μｇ／ｍｌ未満などであるＣ５ａＲアンタゴニストに関する。
【0084】
追加的なエキソビボアッセイを使用して、Ｃ５ａＲアンタゴニストがＣ５ａ誘導性好中球成熟を阻害し、又は中和する能力を、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ６２Ｌ発現などの副次的効果に基づき決定することができる。ＣＤ１１ｂ及びＣＤ６２Ｌは、Ｃ５ａ／Ｃ５ａＲ相互作用による活性化を受けてそれぞれ上方制御及び下方制御されるため、好中球の成熟マーカーである。
【0085】
一実施形態において、本発明は、ＣＤ１１ｂ上方制御アッセイで決定したときのＥＣ５０が３．０μｇ／ｍｌ未満、例えば、２．０μｇ／ｍｌ未満など、１．５μｇ／ｍｌ未満など又は１．０μｇ／ｍｌなど又は更には０．５μｇ／ｍｌ未満、０．３μｇ／ｍｌ～１．０μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ～２．０μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ～０．５μｇ／ｍｌ、又は約０．５μｇ／ｍｌ、又は約０．３μｇ／ｍｌであるＣ５ａＲアンタゴニストに関する。
【0086】
同様に、ＣＤ６２Ｌ下方制御アッセイにおいてＣ５ａＲアンタゴニストの効果が決定されてもよい。一実施形態において、本発明は、ＣＤ６２Ｌ下方制御アッセイで決定したときのＥＣ５０が１．８μｇ／ｍｌ未満、例えば、１．５μｇ／ｍｌ未満など、１．２μｇ／ｍｌ未満など又は更には１．０μｇ／ｍｌ未満であるＣ５ａＲアンタゴニストに関する。
【0087】
当業者は、所与の化合物が好適なＣ５ａＲアンタゴニストであるかどうかを決定するための更なる判定基準を認識しているであろうことから、従って本発明の範囲内にある好ましいアッセイを選択し得る。Ｃ５ａＲアンタゴニストのインビトロ試験については、例えば、国際公開第２０１４／１８０９６１号パンフレット（この開示は参照により本明細書に援用される）の実施例２に提供される。
【0088】
例えば、本明細書の実施例に記載される以下の材料及び方法に従い、Ｃ５ａに応答したＣＤ１１ｂ発現の上方制御を阻害するその能力に関して抗Ｃ５ａＲ抗体を試験することができる。一つのアッセイでは、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、Ｃ５ａ誘導性マスト細胞活性化を中和するその能力に関して試験することができる。別のアッセイでは、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、Ｃ５ａ誘導性好中球活性化を中和するその能力に関して試験することができる。例えば、ＣＤ１１ｂの変化は、本明細書に更に記載するとおりのＣＤ１１ｂアッセイを用いて判定することができ、又はＣＤ６２Ｌ発現は、国際公開第２０１４／１８０９６１号パンフレットに記載されるとおり、ＣＤ６２Ｌを認識するコンジュゲート型抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５９７７２）を使用することによりＣＤ６２Ｌ検出に適合させたＣＤ１１ｂアッセイを用いて測定することができる。
【0089】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、Ｃ５ａＲの２番目のループに結合する抗体である。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、ヒトＣ５ａＲ（例えば、配列番号１に示されるとおり）の２番目のループ（ＡＡ１７５～２０６）に結合する抗体である。一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、配列番号１に示されるとおりに示される）ヒトＣ５ａＲタンパク質のＡＡ１７９～１８６（ＥＥＹＦＰＰＫＶ、配列番号１２）に結合する抗体である。
【0090】
抗Ｃ５ａＲ抗体のＣＤＲ配列又は可変領域は、国際公開第０３／０６２２７８号パンフレット、ＷＯ／０２２３９０号及び国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレットのいずれか１つに記載されている。任意の実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体は、その天然の環境の別の／他の１つ又は複数の成分から分離されている、及び／又はそれから回収されている、及び／又はその天然の環境にある成分の混合物から精製されている抗体を指して単離されていると記載されてもよい。
【0091】
Ｃ５ａＲの２番目のループに結合するＣ５ａＲアンタゴニスト抗体の更なる例としては、以下に示すとおりの抗体３５Ｆ１２Ａ２、３５Ｆ２４Ａ３及び３５Ｆ３２Ａ３の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ、可変領域及び／又はポリペプチド鎖を有する抗体が挙げられる。
【0092】
Ｋａｂａｔの番号付けに従う３５Ｆ１２Ａ２可変領域及びＣＤＲ：
ＶＨ ＣＤＲ１：ＮＹＧＭＨ（配列番号１４）。
ＶＨ ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＩＮＫＹＹＡＤＳＶＫ（配列番号１５）。
ＶＨ ＣＤＲ３：ＴＹＹＴＳＧＳＳＫＨＦＱＰ（配列番号１６）。
３５Ｆ１２Ａ２ ＶＬ：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳ ＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫＲ（配列番号１７）。
ＶＬ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＳ（配列番号１８）。
ＶＬ ＣＤＲ２：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号１９）。
ＶＬ ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＮＷＰＴ（配列番号２０）。
Ｋａｂａｔの番号付けに従う３５Ｆ２４Ａ３可変領域及びＣＤＲ：
ＶＨ ＣＤＲ１：ＮＹＤＭＳ（配列番号２２）。
ＶＨ ＣＤＲ２：ＡＦＳＳＤＧＹＴＦＹＰＤＳＬＫ（配列番号２３）。
ＶＨ ＣＤＲ３：ＨＡＤＹＡＮＹＰＶＭＤＹ（配列番号２４）。
３５Ｆ２４Ａ３ ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳ ＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２５）。
ＶＬ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２６）。
ＶＬ ＣＤＲ２：ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２７）。
ＶＬ ＣＤＲ３：ＱＱＹＮＳＹＰＲＴ（配列番号２８）。
Ｋａｂａｔの番号付けに従う３５Ｆ３２Ａ３可変領域及びＣＤＲ：
ＨＣＤＲ１：ＤＹＧＭＨ（配列番号３０）。
ＨＣＤＲ２：ＶＩＷＦＤＧＩＮＫＹＹＧＤＳＶＫ（配列番号３１）。
ＨＣＤＲ３：ＴＹＦＧＰＧＴＴＥＦＦＱＨ（配列番号３２）。
３５Ｆ３２Ａ３ ＶＬ：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳ ＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫＲ （配列番号３３）。
ＣＤＲＬ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３４）。
ＣＤＲＬ２：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３５）。
ＣＤＲＬ３：ＱＱＲＳＮＷＰＴ（配列番号３６）。
【化5】
ＶＨ ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＩＮＫＹＹＡＤＳＶＫ（配列番号１５）。
ＶＨ ＣＤＲ３：ＴＹＹＴＳＧＳＳＫＨＦＱＰ（配列番号１６）。
３５Ｆ１２Ａ２ ＶＬ：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳ ＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫＲ（配列番号１７）。
ＶＬ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＳ（配列番号１８）。
ＶＬ ＣＤＲ２：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号１９）。
ＶＬ ＣＤＲ３：ＱＱＲＳＮＷＰＴ（配列番号２０）。
Ｋａｂａｔの番号付けに従う３５Ｆ２４Ａ３可変領域及びＣＤＲ：
【化6】
ＶＨ ＣＤＲ２：ＡＦＳＳＤＧＹＴＦＹＰＤＳＬＫ（配列番号２３）。
ＶＨ ＣＤＲ３：ＨＡＤＹＡＮＹＰＶＭＤＹ（配列番号２４）。
３５Ｆ２４Ａ３ ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳ ＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２５）。
ＶＬ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２６）。
ＶＬ ＣＤＲ２：ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２７）。
ＶＬ ＣＤＲ３：ＱＱＹＮＳＹＰＲＴ（配列番号２８）。
Ｋａｂａｔの番号付けに従う３５Ｆ３２Ａ３可変領域及びＣＤＲ：
【化7】
ＨＣＤＲ２：ＶＩＷＦＤＧＩＮＫＹＹＧＤＳＶＫ（配列番号３１）。
ＨＣＤＲ３：ＴＹＦＧＰＧＴＴＥＦＦＱＨ（配列番号３２）。
３５Ｆ３２Ａ３ ＶＬ：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳ ＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫＲ （配列番号３３）。
ＣＤＲＬ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３４）。
ＣＤＲＬ２：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３５）。
ＣＤＲＬ３：ＱＱＲＳＮＷＰＴ（配列番号３６）。
【0093】
一実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４など、ＩｇＧアイソタイプのものである。
【0094】
抗体は、Ｆｃドメインを介して様々なＦｃ受容体と相互作用し、従ってそれは、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ又はＶ２３４Ａ又はＦ２３４Ｌ又はＦ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ｅ又はＬ２３５Ａ、Ｇ２３６Ｒ又はＧ２３６Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２５４Ｗ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ３２８Ｒ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ及びＩ３３２Ｅから選択される１つ以上のＦｃ突然変異を有する抗体など、国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレットに記載されるとおり、かかる相互作用が有利に働くか否かを考察することが妥当である。一実施形態において、抗体Ｆｃは、突然変異２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｇ２３７Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ（Ｋａｂａｔ番号付け）を含むヒトＩｇＧ１ドメインである。抗体は、加えて、Ｄ３２７Ｑ突然変異を含み得る。
【0095】
一実施形態において、本発明に係る抗体は、インビトロで好中球の食作用を有意に誘導せず、これはつまり、その食作用レベルが、抗Ｃ５ａＲ抗体の非存在下で測定したときのバックグラウンドを有意に上回らないということを意味する。一実施形態において、本抗体は、いかなる検出可能な食作用の誘導も生じさせない。食作用レベルを評価するアッセイは、国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレットの実施例４に記載されるとおり、ヒト好中球を使用して実施されてもよい。
【0096】
代替的なアッセイでは、抗ｈＣ５ａＲ抗体が細胞枯渇を媒介して、例えば、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）及びＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）を誘導する能力が評価されてもよい。このようなアッセイでは、標的細胞としてのＣ５ａＲ発現細胞及びエフェクター細胞（単球枯渇ＰＭＢＣ）又は補体含有血清を適用して反応を引き起こす。このアッセイについては、国際公開第２０１２／１６８１９９号パンフレットの実施例４に更に記載されている。
【0097】
医薬製剤
本開示は、本明細書に記載される投薬法に従う、薬学的に許容可能な担体と本開示に係るＣ５ａＲアンタゴニストとを含む医薬組成物及び／又は製剤を更に含む。
本開示は、本明細書に記載される投薬法に従う、薬学的に許容可能な担体と本開示に係るＣ５ａＲアンタゴニストとを含む医薬組成物及び／又は製剤を更に含む。
【0098】
本開示に係るＣ５ａＲアンタゴニストは、本発明のある態様では、医薬組成物の調製に使用されてもよい。かかる医薬組成物は、薬局方又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎにあるような本分野における一般的知識に基づき調製されてもよい。
【0099】
ある実施形態において、本開示に係る医薬組成物は、本明細書に記載されるとおりの抗体を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む。本製剤は、液体製剤、又は投与前に水若しくは緩衝水溶液組成物中に再構成される乾燥製剤の形態であってもよい。本製剤は、水溶液製剤の形態であってもよい。ある実施形態において、製剤は滅菌されている。
【0100】
本開示に係る抗体の医薬組成物は、国際公開第２０１１／１０４３８１号パンフレットに記載される組成物など、塩及び／又は緩衝剤を含み得る。
【0101】
更なる実施形態において、本開示に係る抗体の医薬組成物は、国際公開第２０１１／１４７９２１号パンフレットに記載される組成物など、複数回の使用に好適であり得る。
【0102】
更なる実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの医薬組成物は、皮下投与用であってもよい。
【0103】
更なる実施形態において、Ｃ５ａＲアンタゴニストの医薬組成物は、毎週の投与用である。
【0104】
実施形態
１．炎症性皮膚疾患の治療方法であって、抗Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体を皮下投与により、任意選択で４００～６００ｍｇ、任意選択で４５０ｍｇの用量で、週１回の頻度で個体に投与することを含む、方法。
１．炎症性皮膚疾患の治療方法であって、抗Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体を皮下投与により、任意選択で４００～６００ｍｇ、任意選択で４５０ｍｇの用量で、週１回の頻度で個体に投与することを含む、方法。
【0105】
２．抗体が、アブドラリマブ又はその機能保存的変異体である、実施形態１に記載の方法。
【0106】
３．抗体の複数の用量が投与され、各用量が同じ量の抗体を含む、実施形態１又は２に記載の方法。
【0107】
４．治療の継続期間が少なくとも１ヵ月である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法。
【0108】
５．治療の継続期間が１ヵ月～３ヵ月、任意選択で１ヵ月～６ヵ月である、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。
【0109】
６．負荷用量が初回投与当日に目標血中濃度約１００μｇ／ｍｌを実現する、実施形態１～５のいずれか一つに記載の方法。
【0110】
７．約１００μｇ／ｍｌの目標血中濃度が治療の継続期間にわたって維持される、実施形態１～６のいずれか一つに記載の方法。
【0111】
８．炎症性皮膚疾患の急性期又は増悪を治療又は予防するためのものである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法。
【0112】
９．炎症が、皮膚のマスト細胞によって媒介される、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
【0113】
１０．炎症が、皮膚の好中球によって媒介される、実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法。
【0114】
１１．炎症性皮膚疾患が、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡である、実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法。
【0115】
１２．炎症性皮膚疾患の治療における使用のための、抗Ｃ５ａＲアンタゴニスト抗体であって、任意選択で、炎症が好中球及び／又はマスト細胞によって媒介され、抗体が、（ｉ）初回投与から２４、１２又は６時間の期間内に、組織中の好中球上のＣ５ａＲ活性の阻害に関する少なくともＥＣ５０を提供する目標血中濃度であって、任意選択で２０μｇ／ｍｌである目標血中濃度を実現するのに有効な、（ｉｉ）少なくともステップ（ｉ）の目標血中濃度である血中濃度を少なくとも１週間にわたって維持するのに有効な、及び（ｉｉｉ）治療中（例えば任意の２４又は４８時間の継続期間にわたって）、組織中の好中球上のＣ５ａＲ活性の阻害に関するＥＣ１００を提供する目標血中濃度（例えば１００μｇ／ｍｌ）を２倍を超えて上回らない、又は５０％を超えて上回らないのに有効な量及びスケジュールで皮下投与によって投与される、抗体。
【0116】
１３．抗体がアブドラリマブであり、抗体が毎週４５０ｍｇの用量で投与される、実施形態１２に記載の方法。
【0117】
１４．個体における好中球及び／又はマスト細胞の活性を阻害する方法であって、アブドラリマブを皮下投与により、４００～６００ｍｇ、任意選択で４５０ｍｇ、任意選択で６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、約週１回の頻度で個体に投与することを含む、方法。
【0118】
１５．用量が、初回投与から２４、１２又は６時間の期間内に、約２０μｇ／ｍｌの目標血中抗体濃度を実現する、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の方法。
【0119】
１６．４回目又は５回目の投与から治療の継続期間にわたって、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、任意選択で少なくとも５０μｇ／ｍｌ、任意選択で少なくとも７０又は８０μｇ／ｍｌの血中抗体濃度が維持される、実施形態１２～１５のいずれか一つに記載の方法。
【0120】
１７．血中抗体濃度が、治療中（例えば任意の２４又は４８時間の継続期間にわたって）、組織中の好中球上のＣ５ａＲ活性の阻害に関するＥＣ１００を提供する濃度（例えば１００μｇ／ｍｌ）を２倍を超えて上回らない又は５０％を超えて上回らない、実施形態１２～１６のいずれか一つに記載の方法。
【0121】
１８．炎症性皮膚疾患の急性期又は増悪を治療又は予防するためのものである、実施形態１２～１７のいずれか一つに記載の方法。
【0122】
１９．炎症が、皮膚のマスト細胞によって媒介される、実施形態１２～１８のいずれか一つに記載の方法。
【0123】
２０．炎症が、皮膚の好中球によって媒介される、実施形態１２～１９のいずれか一つに記載の方法。
【0124】
２１．炎症性皮膚疾患が、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡である、実施形態１２～２０のいずれか一つに記載の方法。
【0125】
２２．個体の炎症を治療又は予防する方法であって、個体にアブドラリマブを皮下投与によって４５０ｍｇの負荷用量として週１回投与することを含む、方法。
【0126】
２３．治療の継続期間が少なくとも１ヵ月である、実施形態２２に記載の方法。
【0127】
２４．治療の継続期間が１ヵ月～３ヵ月、任意選択で１ヵ月～６ヵ月である、実施形態２２又は２３に記載の方法。
【0128】
２５．５回目又は６回目の投与で、治療が少なくとも７０μｇ／ｍｌの目標血中濃度、任意選択で約８０、９０又は１００μｇ／ｍｌの血中濃度を提供し、及びそれを維持する、実施形態２２～２４のいずれか一つに記載の方法。
【0129】
２６．５回目又は６回目の投与以後、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、任意選択で約８０、９０又は１００μｇ／ｍｌの目標血中濃度が治療の継続期間にわたって維持される、実施形態２２～２５のいずれか一つに記載の方法。
【0130】
２７．炎症性皮膚疾患の急性期又は増悪を治療又は予防するためのものである、実施形態２２～２６のいずれか一つに記載の方法。
【0131】
２８．炎症が、皮膚のマスト細胞によって媒介される、実施形態２２～２７のいずれか一つに記載の方法。
【0132】
２９．炎症が、皮膚の好中球によって媒介される、実施形態２２～２８のいずれか一つに記載の方法。
【0133】
３０．炎症性皮膚疾患が、乾癬、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性若しくは皮膚エリテマトーデス、皮膚小型血管炎、蕁麻疹若しくは蕁麻疹様血管炎又は水疱性類天疱瘡である、実施形態２２～２９のいずれか一つに記載の方法。
【0134】
３１．治療が、速い反応を得るためのものである、実施形態１～３０のいずれか一つに記載の方法。
【0135】
３２．抗Ｃ５ａＲ抗体の初回投与から３ヵ月、２ヵ月、１ヵ月又は２週間以内に炎症性皮膚疾患の改善を判定するステップ、及び炎症性皮膚疾患の改善の決定に応じて、抗Ｃ５ａＲ抗体による治療を継続するステップを含む、実施形態１～３１のいずれか一つに記載の方法。
【0136】
３３．抗体が、
ａ．Ｃ５ａ誘導性好中球活性化、
ｂ．Ｃ５ａ誘導性マスト細胞活性化、
ｃ．Ｃ５ａ誘導性細胞遊走及び／又は
ｄ．Ｃ５ａ誘導性好中球成熟
など、Ｃ５ａのＣ５ａＲ媒介性生物学的効果を阻害し、又はそれを低減する、実施形態１～３２のいずれか一つに記載の方法。
ａ．Ｃ５ａ誘導性好中球活性化、
ｂ．Ｃ５ａ誘導性マスト細胞活性化、
ｃ．Ｃ５ａ誘導性細胞遊走及び／又は
ｄ．Ｃ５ａ誘導性好中球成熟
など、Ｃ５ａのＣ５ａＲ媒介性生物学的効果を阻害し、又はそれを低減する、実施形態１～３２のいずれか一つに記載の方法。
【0137】
３４．治療が、
ａ．Ｃ５ａ誘導性好中球活性化、
ｂ．Ｃ５ａ誘導性マスト細胞活性化、
ｃ．Ｃ５ａ誘導性細胞遊走及び／又は
ｄ．Ｃ５ａ誘導性好中球成熟
など、組織中のＣ５ａのＣ５ａＲ媒介性生物学的効果を阻害し、又はそれを低減する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
ａ．Ｃ５ａ誘導性好中球活性化、
ｂ．Ｃ５ａ誘導性マスト細胞活性化、
ｃ．Ｃ５ａ誘導性細胞遊走及び／又は
ｄ．Ｃ５ａ誘導性好中球成熟
など、組織中のＣ５ａのＣ５ａＲ媒介性生物学的効果を阻害し、又はそれを低減する、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
【0138】
３５．抗体が、好中球上のＣ５ａ誘導性ＣＤ１１ｂ発現を０．３～１μｇ／ｍｌのＥＣ５０で、任意選択で１μｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０で、任意選択で０．５μｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０で、任意選択で０．３～０．５μｇ／ｍｌのＥＣ５０で阻害する、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の方法。
【0139】
３６．抗体がＣ５ａＲの２番目のループに結合する、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の方法。
【0140】
３７．抗体が、Ｃ５ａＲを介したＣ５ａシグナル伝達を阻害する、実施形態１～３６のいずれか一つに記載の方法。
【0141】
３８．抗体が、Ｃ５ａによるＣ５ａＲへの結合を阻害し、又はそれを低減する、実施形態１～３７のいずれか一つに記載の方法。
【0142】
３９．抗体が、ＳＰＡアッセイにおいて５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＣ５ａを置換する、実施形態１～３８のいずれか一つに記載の方法。
【0143】
４０．好中球に関する競合リガンド結合アッセイで測定したときの抗体の親和性が０．８０ｎＭ未満である、実施形態１～３９のいずれか一つに記載の使用のための抗体。
【0144】
４１．抗体が、カルシウムフラックスアッセイで決定したとき７．０μｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０でエキソビボでＣ５ａ誘導性好中球活性化を中和する、実施形態１～４０のいずれか一つに記載の方法。
【0145】
４２．抗体が、Ｃ５ａ誘導性細胞遊走を阻害する、実施形態１～４１のいずれか一つに記載の方法。
【0146】
４３．抗体が、インビトロで好中球の遊走を有意に阻害する、実施形態１～４２のいずれか一つに記載の方法。
【0147】
４４．抗体が、好中球遊走を５０％未満にまで低減する、実施形態１～４３のいずれか一つに記載の方法。
【0148】
４５．抗体が、好中球遊走を２．５μｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０で低減する、実施形態１～４４のいずれか一つに記載の方法。
【0149】
４６．抗体が、エキソビボでＣ５ａ誘導性好中球成熟を阻害する、実施形態１～４５のいずれか一つに記載の方法。
【0150】
４７．抗体が、
ａ．ＣＤ１１ｂ上方制御アッセイで決定したとき３．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で２．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．０μｇ／ｍ未満のＥＣ５０又は
ｂ．ＣＤ６２Ｌ下方制御アッセイで決定したとき１．８μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．２μｇ／ｍｌ未満又は任意選択で１．０μｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０
でエキソビボでＣ５ａ誘導性好中球成熟を阻害する、実施形態１～４６のいずれか一つに記載の方法。
ａ．ＣＤ１１ｂ上方制御アッセイで決定したとき３．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で２．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．０μｇ／ｍ未満のＥＣ５０又は
ｂ．ＣＤ６２Ｌ下方制御アッセイで決定したとき１．８μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．５μｇ／ｍｌ未満、任意選択で１．２μｇ／ｍｌ未満又は任意選択で１．０μｇ／ｍｌ未満のＥＣ５０
でエキソビボでＣ５ａ誘導性好中球成熟を阻害する、実施形態１～４６のいずれか一つに記載の方法。
【0151】
４８．Ｃ５ａＲアンタゴニストが、インビトロで好中球の食作用を有意に誘導しない抗体である、実施形態１～４７のいずれか一つに記載の方法。
【0152】
４９．インビトロでＡＤＣＣを有意に誘導しない抗体、実施形態１～４８のいずれか一つに記載の方法。
【0153】
５０．抗体が、インビトロでＣＤＣを有意に誘導しない、実施形態１～４９のいずれか一つに記載の方法。
【0154】
５１．抗体が、配列番号５、６及び７の重鎖ＣＤＲと配列番号９、１０及び１１の軽鎖ＣＤＲとを有する、実施形態１～５０のいずれか一つに記載の方法。
【0155】
５２．抗体がアブドラリマブ又はその機能保存的変異体である、実施形態１～５１のいずれか一つに記載の方法。
【0156】
５３．毎週の皮下投与用の医薬組成物であって、アブドラリマブを４５０ｍｇの量で含む組成物。
【0157】
５４．実施形態１～５３のいずれか一つに記載の抗体の複数の用量を含むキット。
【0158】
本発明は更に、限定はされないが、ここで以下に記載する実施形態により説明され得る。その知見もまた、本明細書に提示する実施例により例示される。
【実施例】
【0159】
実施例１：ヒト第Ｉ相臨床試験におけるアブドラリマブの受容体飽和
用量漸増第Ｉ相試験でアブドラリマブについて調べた。合計４５例の患者がアブドラリマブの投与を受け、１５例の患者が、２試験のいずれにおいても安全性への懸念が発生しないプラセボの投与を受けた。
用量漸増第Ｉ相試験でアブドラリマブについて調べた。合計４５例の患者がアブドラリマブの投与を受け、１５例の患者が、２試験のいずれにおいても安全性への懸念が発生しないプラセボの投与を受けた。
【0160】
単回用量投与試験では、３６例の関節リウマチ（ＲＡ）患者が、プラセボ（ｎ＝９）又はアブドラリマブ、０．０２、０．０８、０．３、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．、ｎ＝１８）又は皮下投与によるアブドラリマブ０．２、０．８又は４ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ、ｎ＝９）のいずれかの単回用量を受けた。試験実施期間は１０週間であり、４週間スクリーニング期間、１週目の投与来院及び９週間フォローアップ期間からなった。
【0161】
複数回用量投与試験では、２４例の関節リウマチ患者が、プラセボ（ｎ＝６）又はアブドラリマブ、０．２５ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．、ｎ＝６）又は１．０ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．、ｎ＝６）又は４．０ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．、ｎ＝６）のいずれかの複数回用量を受けた。対象は合計７週間にわたって毎週投与が行われ、次に最終回の治療用量後１３週まで、６回のフォローアップ来院に通った。総研究実施期間は、各対象について約１９週間であった。
【0162】
図１は、ＲＡを有する対象の単回ｓ．ｃ．投与後の経時的平均アブドラリマブ（ＩＰＨ５４０１）血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。ＬＬｏＱ＝０．０５μｇ／ｍＬ。ＬＬＯＱ未満の試料は全て０に設定した。４．０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量レベルの対象、及び０．８ｍｇ／ｋｇの対象１例に限り、濃度がＬＬＯＱを上回った。平均ＰＫパラメータは、４ｍｇ／ｋｇコホートのみ計算することができた。吸収は比較的遅く、平均Ｔｍａｘ実測値は４．０日（ＳＤ＝０．１）であった。ｓ．ｃ．コホート４ｍｇ／ｋｇの平均ＡＵＣは４９３０μｇ．ｈ／ｍＬ（５１．９％ＣＶ）であった。終末相半減期は、非線形ＰＫのため、解釈することができなかった。
【0163】
図２は、ＲＡを有する対象の複数回ｓ．ｃ．投与後の経時的平均アブドラリマブ血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。用量レベルの漸増に伴い、アブドラリマブへの全身曝露量は投与期間全体を通じて増加した。１ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇとのコホート間の定常状態血清アブドラリマブレベルの差は、用量の差である４倍よりもはるかに大きかったことから、非線形ＰＫが指摘される。５週間の投与後に定常状態に達し、Ｃｔａｕは４ｍｇ／ｋｇ用量レベルで５～７週目に平均して５０μｇ／ｍＬであった。
【0164】
図３は、ｓ．ｃ．用量レベル別の経時的な好中球上の平均Ｃ５ａＲ占有率（％）を示す（単回ｓ．ｃ．投与）。４．０ｍｇ／ｋｇの単回ｓ．ｃ．用量の後、全受容体占有は平均１．８週間にわたって維持され、単回注射後平均５．５週間の時点で２０％未満にまで下がった。
【0165】
図４は、ｓ．ｃ．用量レベル別の経時的な好中球及び顆粒球上の平均Ｃ５ａＲ占有率（％）を示す（複数回ｓ．ｃ．投与）。複数回ｓ．ｃ．用量の後、１及び４ｍｇ／ｋｇで治療した対象において全受容体占有が実現し、最も高い用量コホートではそれが平均９週間にわたって維持された。
【0166】
総じて、全受容体占有が、ｓ．ｃ．単回用量研究では最も高い用量４ｍｇ／ｋｇで治療した対象について平均１．８週間の持続時間にわたって実現し、複数回ｓ．ｃ．用量研究では１ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇの両方の用量群について、後者の群では平均９週間の持続時間にわたって実現した。
【0167】
実施例２：アブドラリマブのＰＫＰＤモデルの開発
Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン８．１．０．３５３０でＰＫＰＤモデルを構築し、ｓ．ｃ．投与後の血中アブドラリマブ血清濃度、並びにＣ５ａＲ飽和を予測した。治療用ｍＡｂの薬物動態は、通常、２コンパートメントモデルを用いてモデル化される（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１１ ＭＡｂｓ ３（１）：６１－６６）。実施例１に記載されるＰＫ結果に基づけば、アブドラリマブは、化合物特異的な標的介在性薬物動態（ｔａｒｇｅｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＴＭＤＤ）を除き、ヒトにおける他の治療用抗体と類似したＰＫ特性を示すことが予想される。このＴＭＤＤ効果は、追加的な非線形消失をモデルに加えることによってモデル化することができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．３７：５１－６５）。中心コンパートメントからの平行の一次（線形）及び飽和性（非線形、ミカエリス・メンテン）消失を有する２コンパートメントモデルを開発することにより、図５に示されるとおり、及び以下の表１に挙げるパラメータ値を使用して、ヒトにおける反復ｓ．ｃ．投与に伴うアブドラリマブの観察されるＰＫを的確に記述した。実施例１のＰＫ結果に基づき、ｓ．ｃ．投与の吸収速度（Ｋａ）及びバイオアベイラビリティ（Ｂａ）を推定した。ＰＫＰＤモデルのＰＤパートにおけるＥＣ５０は、第Ｉ相臨床試験で観察されたＰＫ／ＲＳＡデータから導き出され、ＦＡＣＳタイトレーションアッセイでは、インビトロでのヒト好中球へのＥＣ５０結合＝０．３４ｎＭ＝５１ｎｇ／ｍＬと類似している。
Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン８．１．０．３５３０でＰＫＰＤモデルを構築し、ｓ．ｃ．投与後の血中アブドラリマブ血清濃度、並びにＣ５ａＲ飽和を予測した。治療用ｍＡｂの薬物動態は、通常、２コンパートメントモデルを用いてモデル化される（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１１ ＭＡｂｓ ３（１）：６１－６６）。実施例１に記載されるＰＫ結果に基づけば、アブドラリマブは、化合物特異的な標的介在性薬物動態（ｔａｒｇｅｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ：ＴＭＤＤ）を除き、ヒトにおける他の治療用抗体と類似したＰＫ特性を示すことが予想される。このＴＭＤＤ効果は、追加的な非線形消失をモデルに加えることによってモデル化することができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．３７：５１－６５）。中心コンパートメントからの平行の一次（線形）及び飽和性（非線形、ミカエリス・メンテン）消失を有する２コンパートメントモデルを開発することにより、図５に示されるとおり、及び以下の表１に挙げるパラメータ値を使用して、ヒトにおける反復ｓ．ｃ．投与に伴うアブドラリマブの観察されるＰＫを的確に記述した。実施例１のＰＫ結果に基づき、ｓ．ｃ．投与の吸収速度（Ｋａ）及びバイオアベイラビリティ（Ｂａ）を推定した。ＰＫＰＤモデルのＰＤパートにおけるＥＣ５０は、第Ｉ相臨床試験で観察されたＰＫ／ＲＳＡデータから導き出され、ＦＡＣＳタイトレーションアッセイでは、インビトロでのヒト好中球へのＥＣ５０結合＝０．３４ｎＭ＝５１ｎｇ／ｍＬと類似している。
【0168】
【表1】
【0169】
実施例３：皮下投与用の複数回用量アブドラリマブ治療レジメンの設計
アブドラリマブがヒト好中球のＣＤ１１ｂ発現の上方制御を阻害する能力
アブドラリマブについて、Ｃ５ａ誘導性好中球成熟を中和するその能力を、ＣＤ１１ｂ発現の変化を測定することによって判定した。
アブドラリマブがヒト好中球のＣＤ１１ｂ発現の上方制御を阻害する能力
アブドラリマブについて、Ｃ５ａ誘導性好中球成熟を中和するその能力を、ＣＤ１１ｂ発現の変化を測定することによって判定した。
【0170】
健常ボランティアから末梢静脈血をヘパリンコートチューブに採取した。採取後、培養処理済み９６ウェルプレートＵ字型（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ、３５３０７７）に入ったＰＢＳ中の種々の濃度の３５μＬのアブドラリマブ（ＩＰＨ５４０１）に３５μＬの血液を加え、ピペッティングによりホモジナイズし、＋３７±３℃、＋５±１％ＣＯ２で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、アブドラリマブとインキュベートした５０μＬの血液を、各ウェルにＰＢＳ中の１０μＬの１８ｎＭヒト組換えＣ５ａ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）が入った新しい９６ウェルプレートに移し替える。各ウェルをピペッティングによりホモジナイズし、プレートを＋３７±３℃、＋５±１％ＣＯ２で２０分間インキュベートした。
【0171】
次に、ＰＢＳ（Ｌｏｎｚａ）、２ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、Ａ９４１８）、及び０．０２％ナトリウムアジド（Ｓｉｇｍａ、７１２９０－１００ｇ）を含有する染色緩衝液中に飽和濃度の抗ＣＤ１６ ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５６６１６）及び抗ＣＤ１１ｂ ＰＥ－Ｃｙ５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する２５μｌのマスターミックスを使用して５０μＬの各試料をフローサイトメトリー用に染色した。暗所下に＋３７±３℃、＋５±１％ＣＯ２で２０分間インキュベートした後、５００μＬのＯｐｔｉｌｙｓｅ Ｃ溶液（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ａ１１８９５）を加え、暗所下に室温で１０分間インキュベートし、次に５００μＬのＰＢＳ（Ｌｏｎｚａ）を加え、暗所下に室温で１０分間インキュベートすることにより、赤血球を溶解させる。ＰＢＳ（Ｌｏｎｚａ）を使用して細胞を洗浄し、ＣｙｔｏＦｉｘ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に再懸濁することによって暗所下に４℃で３０分間固定し、続いてＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェアを使用して分析する。最後に細胞を染色緩衝液で洗浄し、染色緩衝液に再懸濁し、ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でＦＡＣＳ Ｄｉｖａソフトウェアを使用して分析する。
【0172】
結果：好中球上のＣ５ａ誘導性ＣＤ１１ｂ発現（ＳＳＣｈｉｇｈ ＣＤ１６＋細胞として定義される）を所与のアブドラリマブ濃度についてのＰＥ－Ｃｙ５の蛍光強度中央値（ＭｅｄＦＩ）として定量化した。Ｃ５ａを加えなかった血液から得られた値を０％とし、Ｃ５ａ有り及びアブドラリマブなしの血液から得られた値を１００％として、ＭｅｄＦＩを正規化した。結果は図６に示す。アブドラリマブのＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｖ．７）で５ＰＬ非線形曲線当てはめを用いて０．３４μｇ／ｍＬと計算された。アブドラリマブのＥＣ１００値は約２μｇ／ｍＬであった。
【0173】
実施例１からの細胞上のＣ５ａＲの結合及び飽和に必要なアブドラリマブの濃度を、好中球上のＣ５ａ誘導性ＣＤ１１ｂ発現を測定することによって判定したときのＣ５ａＲの阻害に必要な濃度と比較した。Ｃ５ａＲの阻害に関するアッセイでは、アブドラリマブは、０．３４μｇ／ｍＬのインビトロＥＣ５０及び約２μｇ／ｍＬのＥＣ１００を示した。加えて、全体的なインビトロＥＣ５０値は、考察した４つのアッセイ（カルシウムフラックス、ＣＤ１１ｂ上方制御、ＣＤ６２Ｌ下方制御、及び好中球遊走）のパネルでは約０．５～約２μｇ／ｍＬの範囲であった。
【0174】
従って、Ｃ５ａＲ阻害アッセイでのインビトロＥＣ５０は、飽和のＥＣ５０の約６倍～２０倍であることが分かった。従って、Ｃ５ａとの競合下でＣ５ａＲを完全に阻害するためには、アブドラリマブは、Ｃ５ａＲの１００％飽和を提供する濃度の数倍高い濃度を提供する量で提供しなければならないように見える。
【0175】
これらの知見に基づけば、好中球の阻害のための目標血中濃度は、インビトロ有効性アッセイの約ＥＣ１００に対応する約２０μｇ／ｍｌとなるであろうとともに、更に、アブドラリマブが組織（例えば、皮膚）の好中球を阻害するための最適な濃度を実現するのに十分な目標血中濃度は、約１００μｇ／ｍｌである。
【0176】
長期アブドラリマブ治療、複数回用量（ＭＤ）、皮下投与（ｓｃ）用のレジメン
ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン８．１．０．３５３０を使用してＰＤ／ＰＫシミュレーションを実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８バージョン８．０．２（２６３）で結果のプロットを行った。実施例２に記載したモデルをＷｉｎＮｏｎＬｉｎで実現し、それを使用して、ある範囲の用量レベルについて、毎週の投与としたヒトへのアブドラリマブの皮下（ｓ．ｃ．）投与後の経時的なＰＫをシミュレートした。これに基づき、定常状態での目標Ｃｔｒｏｕｇｈの維持が可能となるであろう用量及びスケジュールを同定した。
ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン８．１．０．３５３０を使用してＰＤ／ＰＫシミュレーションを実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８バージョン８．０．２（２６３）で結果のプロットを行った。実施例２に記載したモデルをＷｉｎＮｏｎＬｉｎで実現し、それを使用して、ある範囲の用量レベルについて、毎週の投与としたヒトへのアブドラリマブの皮下（ｓ．ｃ．）投与後の経時的なＰＫをシミュレートした。これに基づき、定常状態での目標Ｃｔｒｏｕｇｈの維持が可能となるであろう用量及びスケジュールを同定した。
【0177】
ＰＤ／ＰＫシミュレーションを実施して、約１００μｇ／ｍｌの目標血中濃度を実現してそれを維持するような毎週のアブドラリマブｓ．ｃ．投与の用量を同定した。結果からは、１週間毎に投与した（Ｑ１ｗ）、６ｍｇ／ｋｇ体重換算用量（７５ｋｇの個体についての４５０ｍｇの固定用量に等しい）の用量により目標血中濃度を実現できることが示された。図７は、Ｑ１ｗ ７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ固定用量（７５ｋｇの個体に対し）についてのＰＫ予想結果を示す。
【0178】
本明細書に引用される全ての参考文献は、刊行物、特許出願、及び特許を含め、本明細書によって全体として、及び本明細書の他の部分で行われる特定の文書の任意の別個に提供される援用に関係なく、各参考文献が参照によって援用されることが個別且つ具体的に指示され、且つ全体として（法的に許容される限り最大限に）本明細書において説明されたものとするのと同程度に、参照により援用される。
【0179】
特に指定されない限り、本明細書に提供される全ての厳密な値は、対応する近似値を代表するものである（例えば、特定の係数又は測定値に関して提供される全ての厳密な例示的値は、適切な場合には、「約」によって修飾された対応する近似測定値もまた提供すると見なすことができる）。数字に関して「約」が使用される場合、それは、指定される数字の±１０％に対応する値を含むものとして本明細書に含まれてもよい。
【0180】
１つ又は複数の要素に関連して「～を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「～が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、又は「～を持つ（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用した本発明の任意の態様又は実施形態の本明細書における記載は、特に指定されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、その特定の１つ又は複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、それ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、又はそれ「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という本発明の類似の態様又は実施形態のサポートを提供することが意図される（例えば、ある特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、特に指定されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解されなければならない）。
【0181】
本明細書に提供されるありとあらゆる例、又は例示的文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く照らし出すことが意図され、特に主張されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる文言も、何らかの特許請求されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを指示するものと解釈されてはならない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【配列表】
【国際調査報告】