特表 2023-537474 疼痛制御のための関節内コルチコステロイドの医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-01

(54)【発明の名称】疼痛制御のための関節内コルチコステロイドの医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/58 20060101AFI20230825BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230825BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230825BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20230825BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20230825BHJP

【ＦＩ】

A61K31/58

A61P29/00

A61P19/02

A61K47/24

A61K47/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023507244

(86)(22)【出願日】2021-08-05

(85)【翻訳文提出日】2023-03-24

(86)【国際出願番号】 US2021044619

(87)【国際公開番号】W WO2022031898

(87)【国際公開日】2022-02-10

(31)【優先権主張番号】63/061,395

(32)【優先日】2020-08-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514090142

【氏名又は名称】ティーエルシー バイオファーマシューティカルズ、インク．

(71)【出願人】

【識別番号】507317971

【氏名又は名称】タイワン リポソーム カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シー シェウ－ファン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン カール オスカー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076CC04

4C076DD63

4C076DD70

4C076FF31

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA12

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA12

4C086NA13

4C086ZA08

4C086ZA96

4C086ZB11

(57)【要約】

【解決手段】
関節炎を有する対象における関節痛を治療するための方法を提供する。この方法は、判定されたグレードの変形性関節症を有する対象に、医薬組成物中における有効量の関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。関節内コルチコステロイドの投与により、治療目的集団の所定のサブグループにおいて有効性の応答が確実になることが達成される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

関節炎を有するヒト対象における関節痛の治療においての使用のための関節内コルチコステロイドの医薬組成物であって、有効量の関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩および脂質混合物を含み、前記ヒト対象における変形性関節症の判定グレードがケルグレンローレンス分類のグレード２またはグレード３である、医薬組成物。

【請求項2】

前記変形性関節症の判定グレードは、前記ヒト対象の関節のＸ線撮影または磁気共鳴画像によって得られ、前記ヒト対象の関節に複数の骨棘が観察される、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

前記ヒト対象が５０～６５歳または６５歳より上である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

前記ヒト対象が女性である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

前記ヒト対象が、片側性変形性関節症疼痛または両側性変形性関節症疼痛を有する、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項6】

前記ヒト対象のボディマス指数（ＢＭＩ）が約３０以上である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項7】

前記関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩が、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フロン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンジアセテート、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンテブテート、酢酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハルシノニド、フルオコルトロン、フルオシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項8】

前記関節内コルチコステロイドがリン酸デキサメタゾンナトリウム（ＤＳＰ）である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項9】

前記関節内コルチコステロイドの有効量が約６ｍｇから約１８ｍｇの範囲である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項10】

前記関節内コルチコステロイドの有効量が約１０ｍｇから約１８ｍｇの範囲である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項11】

前記関節内コルチコステロイドの有効量が約１２ｍｇから約１８ｍｇの範囲である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項12】

前記関節内コルチコステロイドの有効量が約１２ｍｇである、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項13】

前記脂質混合物は１種または複数種のリン脂質を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項14】

前記１種または複数種のリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）およびホスファチジルグリセロール（ＰＧ）を含む、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項15】

前記脂質混合物は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）およびジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項16】

前記脂質混合物はコレステロールをさらに含む、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項17】

前記医薬組成物が、前記１種または複数種のリン脂質の総量に基づいて約１０モル％～約３３モル％のコレステロールを含む、請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項18】

前記変形性関節症が変形性膝関節症である、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項19】

関節炎を有するヒト対象における関節痛の治療のための方法であって、変形性関節症の判定グレードを有するヒト対象に、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物における有効量の関節内コルチコステロイド（ＩＡＣＳ）またはその薬学的に許容される塩を、関節内投与することを含み、前記変形性関節症の判定グレードがケルグレンローレンス分類のグレード２またはグレード３である、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、対象において脂質ベースの送達システムを用いて疼痛または炎症を治療する方法に関する。本開示はまた、脂質ベースの送達システムに適合した徐放性医薬組成物にも関し、それはより長い薬物有効期間を有する。

【背景技術】

【0002】

関節内（ＩＡ）ステロイド療法は、国際変形性関節症学会（Osteoarthritis Research Society International、ＯＡＲＳＩ）の２０１９年度のガイドラインにより、変形性関節症（ＯＡ）の患者に対する目下の治療推奨事項とされている。コルチコステロイドの関節内注射は、変形性関節症に関連する痛みの緩和に寄与することが知られているが、有効性の持続レベルに関しては、不確実なところがあり、その有効率は、疾患の進行具合により患者間で異なり得る。関節内コルチコステロイド（ＩＡＣＳ）、関節内ヒアルロン酸、および水中運動は、併存疾患の状態に応じて、膝の変形性関節症の患者に対して推奨されるレベル１Ｂ／レベル２の治療であったが、股関節または多関節の変形性関節症の患者に対しては推奨されていなかった。

【0003】

変形性膝関節症の疼痛処置において、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（dexamethasone sodium phosphate、ＤＳＰ）の徐放性脂質製剤が関節内注射用に設計されているが（国際公開番号Ｗ０２０２０／０５６３９９Ａｌ）、関節内ステロイド治療、特にクープマン分類によるＢ群およびＣ群のステロイドに対する有効性反応の確実性を、治療意図集団において立証することが求められている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

一つの見方によれば、本開示は、関節炎を有するヒト対象における関節痛の治療のための方法であって、変形性関節症の判定グレードを有するヒト対象に、医薬組成物における有効量の関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を、関節内投与することを含み、前記変形性関節症の判定グレードがケルグレンローレンス分類のグレード２またはグレード３である方法を提供する。

【0005】

他の見方によれば、本開示は、関節炎を有するヒト対象における関節痛の治療のための医薬の製造のための関節内コルチコステロイドの医薬組成物の使用を提供する。この関節内コルチコステロイドの医薬組成物は、有効量の関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩および脂質混合物を含み、変形性関節症の判定グレードがケルグレンローレンス分類のグレード２またはグレード３であるヒト対象に関節内投与される。

【0006】

他の見方によれば、本開示は、関節炎を有するヒト対象における関節痛の治療への使用のための関節内コルチコステロイドの医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、有効量の関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩および脂質混合物を含み、前記ヒト対象の変形性関節症の判定グレードがケルグレンローレンス分類のグレード２またはグレード３である。

【0007】

いくつかの実施形態において、前記ヒト対象は５０～６５歳または６５歳より上である。

【0008】

いくつかの実施形態において、前記ヒト対象は女性である。

【0009】

いくつかの実施形態において、前記ヒト対象は片側性変形性関節症疼痛または両側性変形性関節症疼痛を有する。

【0010】

いくつかの実施形態において、前記ヒト対象のボディマス指数（ＢＭＩ）が約３０以上である。

【0011】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は以下を含む。（ａ）１種または複数種のリン脂質を含む脂質混合物、および（ｂ）関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩。例として本開示における関節内コルチコステロイドは、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ＤＳＰ）である。例として脂質混合物は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）およびジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）を含む。

【0012】

いくつかの実施形態において、関節内コルチコステロイドは、医薬組成物１ｍＬごとに約６ｍｇ～約１８ｍｇの範囲で、または約１２ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、関節内コルチコステロイドは、医薬組成物において、約６ｍｇ～約１８ｍｇの範囲で、または約１２ｍｇで存在する。

【0013】

いくつかの実施形態において、対象は、ケルグレンローレンス分類のグレード２またはグレード３の変形性膝関節症を有する。医薬組成物において、関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩の有効量は、約１２ｍｇ／ｍоｌまたは約１２ｍｇである。医薬組成物は、（ｉ）関節内コルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＤＯＰＣと、ＤＯＰＧと、コレステロールとを、それらの混合物の総モルを基にしたモル％で、５６．２５～７２．５：７．５～１８．７５：１０～３３の比率で含む混合物、とを含む。

【0014】

ベースラインからの疼痛の変化によれば、単回または複数回の注射による本開示による医薬組成物を用いた、治療意図集団の事前に特定されたサブグループにおけるヒト対象における変形性関節症の治療は、関節内コルチコステロイド治療に対する、特に本開示の医薬組成物中のクープマン分類によるグループＢおよびグループＣのステロイドに対する有効性反応において、安全性および安定性が示された。

【0015】

本発明のその他の目的、利点、および新規な特徴は、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて読むことでより明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）全体におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化を示すグラフであり、アスタリスクマーク（＊）は、全体群におけるプラセボに対する有意差を示し、片側ｐ＜０．０５であり、ＳＥ＝標準誤差である。

【図2】、図２Ａは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化を性別に示したグラフである。図２Ｂは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化を性別に示したグラフである。図２Ｃは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化を年齢別に示したグラフである。図２Ｄは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化を年齢別に示したグラフである。

【図3】図３Ａは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化をケルグレンローレンス分類別に示したグラフである。図３Ｂは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化をケルグレンローレンス分類別に示したグラフである。図３Ｃは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化を片側／両側膝痛別に示すグラフであり、両側膝痛は非指標膝におけるＶＡＳ疼痛スコア≧３として定義される。図３Ｄは、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化を片側／両側膝痛別に示すグラフであり、両側膝痛は非指標膝におけるＶＡＳ疼痛スコア≧３として定義される。

【図4】図４Ａは、ベースラインＶＡＳ疼痛スコアおよびベースラインＷＯＭＡＣ疼痛スコア（０～４段階）からのＬＳ平均（ＳＥ）変化を性別および年齢別に示す一連のグラフの１つである。図４Ｂは、ベースラインＶＡＳ疼痛スコアおよびベースラインＷＯＭＡＣ疼痛スコア（０～４段階）からのＬＳ平均（ＳＥ）変化を性別および年齢別に示す一連のグラフの１つである。図４Ｃは、ベースラインＶＡＳ疼痛スコアおよびベースラインＷＯＭＡＣ疼痛スコア（０～４段階）からのＬＳ平均（ＳＥ）変化を性別および年齢別に示す一連のグラフの１つである。図４Ｄは、ベースラインＶＡＳ疼痛スコアおよびベースラインＷＯＭＡＣ疼痛スコア（０～４段階）からのＬＳ平均（ＳＥ）変化を性別および年齢別に示す一連のグラフの１つである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下の用語は、上記および本開示全体を通して使用されるように、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。

【0018】

本明細書で使用される場合、単数形「一」、「一つ」および「前記」は、文脈から明確に指示されない限り、複数であることを排除するものではない。

【0019】

本明細書におけるすべての数値は、「約」がついているものとして理解され得る。これは、量、継続時間などの測定可能な値に言及する場合、他に指定がない限り、所望の量のリポソーム薬剤を得るために適切となるように、指定値から±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±１％、さらに好ましくは±０．１%の変動を包含することを意味する。

【0020】

本明細書で使用される「治療する」、「治療される」、または「治療」という用語は、関節痛を引き起こす進行性の構造組織損傷を未然に（例えば予防的に）防ぐ、遅延させる、阻止するまたは逆転させることを含む。また、「治療」または「処置」という用語は、組成物または医薬品を指し得る。また本出願を通して、治療とは、変形性関節症の１つ以上の症状または徴候を軽減、緩和、抑制または遅延させること、または公知の技術によって検出される関節痛の改善、または疼痛制御薬の使用の減少を意味する。これらには、いくつか例を挙げると、臨床検査、血清または関節吸引物の画像化または分析（例えば、リウマチ因子、赤血球沈降速度）が含まれるが、これらに限定されない。痛みとその症状を評価する方法として、一般的に知られている方法が用いられ得る。このような方法には、６段階の指標式疼痛評価スケール、１１段階の数値疼痛評価スケール（ＮＰＲＳ）、視覚的アナログスケール、ウィスコンシン簡易疼痛質問票（Wisconsin Brief Pain Questionnaire）、簡易疼痛質問票（Brief Pain Inventory）、マックギル疼痛質問票（McGill Pain Questionnaire）、あるいは、疼痛コントロール方法の患者全般評価（ＰＧＡ）を含む他のスコアリング方法が含まれるが、これらに限定はされない。ヒト対象の場合、例えば、（０）痛みなし～（１０）痛み最大という段階的スケールを使用する自己報告が、痛みのレベルを特定するために使用され得る。場合により、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）が、本開示の医薬組成物の投与後の痛みの減少を特定するために対象に使用され得る。例えば、本開示での方法は、治療前の対象または対照対象と比較して、対象の関節痛が約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％減少するよう治療することが想定される。治療には、単回の関節注射または所望の間隔での複数回の関節注射が含まれる。

【0021】

「関節痛」という用語は、１つまたは複数の関節の炎症や痛みを伴う関節の障害または疾患を指す。本明細書で使用される「関節痛」という用語は、既知または未知の、様々な病因および原因の様々なタイプおよびサブタイプの関節炎を含み、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、ループスに伴う関節炎、または滑液包炎、腱滑膜炎、上顆炎、滑膜炎、あるいは他の障害により影響された疼痛性局所組織を含むが、これらに限定されない。

【0022】

本開示の関節内コルチコステロイド（ＩＡＣＳ）における「薬学的に許容される塩」は、塩基で形成される酸性のＩＡＣＳの塩、即ち、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような塩基付加塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩を含む。同様に、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も塩基性ＩＡＣＳに提供することができる。

【0023】

脂質混合物およびそれを含む医薬組成物
一実施形態において、本開示は、１種または複数種のリン脂質を含む脂質混合物と、有効量の関節内コルチコステロイド（ＩＡＣＳ）またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、医薬組成物中における１種または複数種のリン脂質の総量が、医薬組成物１ｍＬあたり約２０μｍоｌから約１５０μｍоｌである医薬組成物を提供する。

【0024】

一実施形態において、本開示の医薬組成物は、ＩＡＣＳの放出が３ヵ月、４か月、５か月、６ヵ月以上にわたって、あるいは２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、または３６週間持続する。

【0025】

他の実施形態において、本開示の医薬組成物は、その有効性が、医薬組成物１ｍＬあたりのリン脂質の総量が約１５０μｍｏｌ以上となる医薬組成物の有効性と比較して増強される。また更に他の実施形態において、本開示の医薬組成物はＩＡＣＳの治療効果が持続し、且つＩＡＣＳの副作用が軽減される。

【0026】

一実施形態において、医薬組成物１ｍＬあたりのリン脂質の総量は約５０μｍоｌ～約１４０μｍоｌである。他の実施形態において、医薬組成物１ｍＬあたりのリン脂質の総量は約４５μｍоｌ～約１３５μｍоｌである。更に他の実施形態において、医薬組成物１ｍＬあたりのリン脂質の総量は約５０μｍоｌ～約１２０μｍоｌである。更に他の実施形態において、医薬組成物１ｍＬあたりのリン脂質の総量は約６０μｍоｌ～約１１０μｍоｌである。

【0027】

一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、ビヒクル、担体、有効成分のための媒体、防腐剤、抗凍結剤またはそれらの組み合わせを更に含む。

【0028】

一実施形態において、本開示の医薬組成物は、コレステロールの含有の有無に関わらず、１種または複数種のリン脂質と、１種または複数種の緩衝剤とを混合してリポソームを形成し、リポソームを１種または複数種の増量剤と共に凍結乾燥してケーキ状の脂質混合物を形成し、脂質混合物のケーキをＩＡＣＳを含む溶液で再構成して水性懸濁液を形成することによって調製される。

【0029】

別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、コレステロールの含有の有無に関わらず、１種または複数種のリン脂質を溶媒中で混合し、次いで溶媒を除去して、粉末またはフィルム形態の脂質混合物を形成し、脂質混合物の粉末またはフィルムをＩＡＣＳを含む溶液で再構成して水性懸濁液を形成することによって調製される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、コレステロールの含有の有無に関わらず、１種または複数種のリン脂質を溶媒中で混合し、次いで、溶解した脂質溶液を水溶液中に注入してリポソームを形成することによって調製される。その後、リポソームは、トラックエッチングしたポリカーボネート膜を介してろ過することにより、ダウンサイズされる。溶媒は、半自動タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システムを用いた緩衝液に対する透析濾過によって除去される。次いで、透析濾過されたリポソーム溶液を、凍結乾燥して粉末形態にし、脂質混合物の粉末またはフィルムを、ＩＡＣＳを含む溶液で再構成して、水性懸濁液を形成する。

【0030】

実施形態によって、本開示の医薬組成物は、約１０％～約５０％の脂質結合ＩＡＣＳ、または約５０％～約９０％の非結合のＩＡＣＳを含む。「非結合形態」との用語は、医薬組成物のリン脂質／コレステロール画分からゲル濾過を介して分離可能なＩＡＣＳ分子を指し、即時放出成分を提供する。他の実施形態では、リン脂質およびコレステロールの組み合わせのＩＡＣＳに対する重量比は、約５～８０対１であり、更に別の実施形態では、リン脂質およびコレステロールの組み合わせのＩＡＣＳに対する重量比は、約５～４０対１である。リン脂質およびコレステロールの組み合わせのＩＡＣＳに対する重量比は、例えば、約５対１、１０対１、１５対１、２０対１、２５対１、３０対１、３５対１、４０対１、４５対１、５０対１、５５対１、６０対１、６５対１、７０対１、７５対１、または８０対１であり得る。

【0031】

実施形態によって、本開示の医薬組成物におけるＩＡＣＳの濃度は、約１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３４ｍＭ、３５ｍＭまたはそれ以上であり得、そして任意に、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１５ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１５ｍＭ～約３５ｍＭ、約１５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、約２０ｍＭ～約２５ｍＭの範囲を取り得る。

【0032】

いくつかの実施形態では、各投与ごとの医薬組成物の総量は、約０．５ｍＬから約１．５ｍＬの範囲であり、そして任意に約１．０ｍＬとすることができる。

【0033】

ここで提供される医薬組成物の脂質混合物とは、リン脂質またはリン脂質の混合物を指す。脂質混合物は、医薬組成物に添加される前に、フィルム、ケーキ、顆粒または粉末の形態であってもよいが、これらに限定されない。

【0034】

一実施形態では、リン脂質またはリン脂質の混合物は、コレステロールの含有の有無に関わらず、脂質混合物として更に加工される前に、予めリポソームに形成される。

【0035】

別の実施形態では、リン脂質またはリン脂質の混合物は、コレステロールの含有の有無に関わらず、脂質混合物として更に加工される前に、予めリポソームに形成されていない。

【0036】

リポソームは、ナノサイズであり得、内部の水性薬剤担持成分を囲む脂質二重層を含み得る。リポソームの非限定的な例としては、小型ユニラメラ小胞（ＳＵＶ）、大型ユニラメラ小胞（ＬＵＶ）、多胞性リポソーム（ＭＶＬ）および多ラメラ小胞（ＭＬＶ）が挙げられる。

【0037】

脂質混合物は、一重層構造または二重層構造を形成するか、またはそれに取り込まれることができる様々な脂質から調製することができる。本開示で使用される脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のうちの一種または複数種の脂質を含むが、これらに限定されない。実施形態によって、脂質混合物は、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、大豆ホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジン酸（ＳＰＡ）、大豆ホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、脂質混合物は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ｌ，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ヘキサデシルホスホコリン（ＨＥＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、ｌ－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ｌ，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ｌ，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルイノシトール（ＤＯＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、またはこれらの組み合わせを含む。

【0038】

実施形態によって、脂質混合物は、第１のリン脂質および第２のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、第１のリン脂質は、ＥＰＣ、ＥＰＥ、ＳＰＣ、ＳＰＥ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＤＭＰＣ、ＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＥ、ＰＳＰＣ、ＭＯＰＥ、ＰＯＰＣまたはこれらの組み合わせからなる群から選択され、第２のリン脂質は、ＰＧ、ＰＳ、ＰＡ、ＰＩまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のリン脂質は、ＥＰＣ、ＥＰＥ、ＳＰＣ、ＳＰＥ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＤＭＰＣ、ＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＥ、ＰＳＰＣ、ＭＯＰＥ、ＰＯＰＣまたはこれらの組み合わせであり、第２のリン脂質は、ＥＰＧ、ＥＰＳ、ＥＰＡ、ＥＰＩ、ＳＰＧ、ＳＰＥ、ＳＰＳ、ＳＰＡ、ＳＰＩ、ＤＰＰＧ、ＤＯＰＧ、ＤＭＰＧ、ＤＳＰＧ、ＰＳＰＧ、ＤＰＰＳ、ＤＯＰＳ、ＤＭＰＳ、ＤＳＰＳ、ＤＰＰＡ、ＤＯＰＡ、ＤＭＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＰＰＩ、ＤＯＰＩ、ＤＭＰＩ、ＤＳＰＩ、およびリン脂質分子に結合した高水和性の柔軟な中性ポリマーの長鎖を有する親水性ポリマーからなる群から選択される。親水性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、分子量約２０００ダルトン～約５０００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシＰＥＧ（ｍＰＥＧ）、ガングリオシドＧＭｉ、ポリシアル酸、ポリ乳酸（ポリラクチドとも）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも）、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリアスパルトアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロースやヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化されたセルロース類、合成ポリマーなどが挙げられる。

【0039】

一実施形態では、脂質混合物は、ステロールを更に含む。本開示で使用されるステロールは特に限定されないが、その例として、コレステロール、フィトステロール（シトステロール、スティグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど）、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロステノール、コレステリル－２‘－ヒドロキシエチルエーテル、およびコレステリル－４‘－ヒドロキシブチルエーテルが挙げられる。脂質混合物のステロール成分は、存在する場合、リポソーム、脂質小胞または脂質粒子の調製の分野で従来から使用されているステロールのいずれかであり得る。別の実施形態では、脂質混合物は、約１０％～約３３％のコレステロール、約１５モル％～約３０モル％未満のコレステロール、約１８モル％～約２８モル％のコレステロール、または約２０モル％～約２５モル％のコレステロールを含む。

【0040】

例示的な実施形態では、脂質混合物は、第１のリン脂質、第２のリン脂質、およびステロールを、モル％で、２９．５％～９０％：３％～３７．５％：１０％～３３％の割合で含む。

【0041】

更なる実施形態では、第１のリン脂質はＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＰＣ、またはＥＰＣであり、第２のリン脂質はＰＥＧ-ＤＳＰＥまたはＤＯＰＧである。

【0042】

更なる実施形態では、第１のリン脂質はＤＯＰＣであり、第２のリン脂質はＤＯＰＧである。

【0043】

一実施形態では、脂質混合物は、脂肪酸またはカチオン性脂質（すなわち、生理的ｐＨで正味の正電荷を運ぶ脂質）を含まない。

【0044】

本開示で調製されるリポソームは、小胞を形成するために使用される従来の技術によって生成することができる。これらの技術には、エーテル注入法（Deamerら、Acad. Sci. (1978) 308: 250）、界面活性剤法（Brunnerら、Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322)、凍結融解法(Pickら, Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186）、逆相蒸散法（Szokaら、Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559 71）、超音波処理法（Huangら、Biochemistry (1969) 8: 344）、エタノール注入法（Kremerら、Biochemistry (1977) 16: 3932）、エクストルージョン法（Hopeら、Biochim. Biophys. Acta (1985) 812:55 65）、フレンチプレス法（Barenholzら、FEBS Lett. (1979) 99: 210）、およびSzoka, F., Jr.らによる, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980)に記載された方法が含まれる。上記の方法はすべて、小胞の形成のための基本的な技術であり、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれるものとする。滅菌後、予め形成されたリポソームを無菌的に容器に入れ、凍結乾燥して粉末またはケーキを形成する。脂質混合物が予め形成されたリポソームを含む実施形態では、前記リポソームを溶媒注入法により得て、その後、増量剤や緩衝剤が存在するまたは存在しない状況下で凍結乾燥して脂質混合物を形成する。一実施形態では、脂質混合物は、１種または複数種の増量剤を含む。一実施形態では、脂質混合物は、１種または複数種の緩衝剤を更に含む。

【0045】

増量剤としては、ポリオールや、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、などの糖アルコールや、トレハロースや、ヒスチジン、グリシン、などのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい増量剤の一種としてマンニトールが挙げられる。

【0046】

緩衝剤としては、リン酸ナトリウム一塩基性二水和物およびリン酸ナトリウム二塩基性無水物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0047】

脂質混合物が予めリポソームに形成されていない脂質を含む実施形態では、脂質混合物は、エタノール、メタノール、t-ブチルアルコール、エーテルおよびクロロホルムといった適切な有機溶媒に溶解し、加熱、真空蒸発、窒素蒸発、凍結乾燥、またはその他の従来の溶媒除去方法によって乾燥することによって調製することができる。

【0048】

本開示に対応した脂質混合物の調製の具体例は以下に記載する。

【0049】

関節内コルチコステロイド
関節内コルチコステロイド（ＩＡＣＳ）は、国際変形性関節症学会（Osteoarthritis Research Society International、ＯＡＲＳＩ）の膝、股関節および多関節変形性関節症の非外科的管理に関するガイドライン（Osteoarthritis and Cartilage 27 (2019) 1578-1589）により、変形性関節症の患者に対する目下の治療推奨事項とされている。

【0050】

本開示において有用なＩＡＣＳは、任意の天然由来のステロイドホルモン、合成ステロイドおよびそれらの誘導体を含む。ＩＡＣＳ、誘導体またはその薬学的に許容される塩の例としては、これらに限らないが、クープマン分類によるグループＢおよびグループＣのコルチコステロイドが含まれる（S. Coopmanらによる「Identification of cross reaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids」Br J Dermatol. 1989 Jul;l2l(l):27-34）を参照)。

【0051】

ＩＡＣＳの薬学的に許容される塩には、非毒性の無機または有機塩基から形成される非毒性の塩が含まれる。非毒性の塩は、例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウム、あるいはマグネシウムといったアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物等の無機塩基から、またはアミン等の有機塩基から形成することができる。

【0052】

ＩＡＣＳの薬学的に許容される塩には、非毒性の無機酸または有機酸から形成される非毒性の塩も含まれる。有機酸および無機酸の例としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、チョール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ－グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ソルビン酸、安息香酸等が挙げられる。

【0053】

一実施形態において、ＩＡＣＳは、これらに限定されないが、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン、プレドニゾロン、トリアミシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドを含み、これを、医薬組成物１ｍＬあたりの用量で、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１８ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１８ｍｇ、約４ｍｇ～約３００ｍｇ、約４ｍｇ～約１００ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約１８ｍｇ、約６ｍｇ～約１６ｍｇ、約８ｍｇ～約１６ｍｇ、約６ｍｇ～約１２ｍｇ、約６ｍｇ～約１６ｍｇの範囲の用量で投与することができる。

【0054】

一例では、ＩＡＣＳはデキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＰＳ）である。ＤＰＳは溶液形態であり、脂質混合物をケーキの形態に再構成して本開示の医薬組成物を得るために、上記のようにＩＡＣＳを含む溶液として使用され、結果として医薬組成物中のＩＡＣＳの濃度は約２ｍｇ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ～約２０ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ～約１６ｍｇ／ｍＬとなる。

【0055】

ヒトにおけるＩＡＣＳの効果的な投与量は、当技術分野で知られている推奨または標準的な投与量よりも多くてもよく、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「The Orthopaedic Journal of Sports Medicine, 3(5), 2325967115581163 (DOI: 10.1177/2325967115581163)」を参照されたい。例えば、ＩＡＣＳとしてのトリアムシノロンヘキサセトニドの推奨される有効かつ耐容性のある投与量は２０ｍｇであるが、本発明に係る組成物および方法におけるＩＡＣＳの投与量は、少なくとも２０ｍｇ以上であってもよい。

【0056】

なお、投与される治療剤の用量は、治療対象疾患の重症度、特定の製剤、および体重や被治療者の全体的な状態および副作用の重症度などの他の臨床的要因にも依存する。

【0057】

実施形態によって、医薬組成物は更に標的分子を含むことができ、標的分子は、これらに限らないが、ＴＮＦ-αやＣＤ２０といったＢ細胞表面抗原が挙げられる。他の抗原としては、ＣＤ１９、ＨＥＲ－３、ＧＤ２、Ｇｐ７５、ＣＳ１タンパク質、メソセリン、ｃＭｙｃ、ＣＤ２２、ＣＤ４、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ３０、Ｇｐ７５、ＣＤ３８、ＣＤ３３、ＧＤ２、ＶＥＧＦ、またはＴＧＦも使用することができる。標的分子は、標的分子を有する標的細胞に特異的に結合することを可能にする標的部位として作用する抗体またはペプチドの脂質コンジュゲートの形態であり得、所望の疾患修飾療法を達成するためにＩＡＣＳを所望の微小環境に送達することを可能にする。

【0058】

医薬組成物の投与
医薬組成物は、治療対象疾患に対して適切な期間にわたって、単回または複数回投与され得る。医薬組成物は、利便性を考慮した上で、適切な間隔、例えば、１週間ごと、２週間ごと、６週間ごと、１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月またはそれ以上の期間ごと、６ヶ月またはそれ以上の期間ごとに１回の間隔で投与してよく、あるいは疾患（即ち関節痛）の症状と徴候が寛解するまで投与してもよい。

【0059】

一群の実施形態では、少なくとも２回の関節注射による複数回投与治療において、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、および２４週間からなる群から選択された投与間隔で投与される。

【0060】

一群の実施形態では、少なくとも２回の関節注射による複数回投与治療において、少なくとも１２週間の投与間隔、例えば１３週間から６ヵ月の投与間隔で投与される。

【0061】

実施形態によって、医薬組成物は、関節注射１回分につき約０．５ｍＬ～約１．５ｍＬ、約０．６ｍＬ～約１．２ｍＬ、約０．８ｍＬ～約１．２ｍＬの範囲の量、または約１．０ｍＬで投与される。

【0062】

１つの例示的な実施形態では、医薬組成物は単回の注射で投与され、この場合の関節内コルチコステロイドの有効量の範囲は、約６ｍｇ～約１８ｍｇ、約１０ｍｇ～約１８ｍｇ、約１２ｍｇ～約１８ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１１ｍｇ～約１３ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、あるいは約１２ｍｇである。脂質混合物は、第１のリン脂質、第２のリン脂質、およびステロールを、モル％で２９．５％～９０％：３％～３７．５％：１０％～３３％の割合で含み、リン脂質の総量は、５０μｍｏｌ～約１４０μｍｏｌ、４５μｍｏｌ～１３５μｍｏｌ、５０μｍｏｌ～１２０μｍｏｌ、または６０μｍｏｌ～１１０μｍｏｌである。

【0063】

関節痛を治療する方法
本開示の一態様は、以下の方法の提供に向けたものであり、即ち、対象における関節痛を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の有効量を、関節痛の治療を必要とする対象に投与することを含み、それによって、ＩＡＣＳによって誘発される副作用が、即時放出または標準的な配合のＩＡＣＳの投与後の対象における副作用と比較して低減され、また、医薬組成物のＩＡＣＳの有効性および放出速度が、医薬組成物１ｍＬあたり約１５０μｍоｌ以上のリン脂質を含む医薬組成物の有効性および放出速度と比較して増大される。

【0064】

一実施形態において、対象者は、変形性関節症、関節リウマチ、急性痛風関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、または、エーラス-ダンロス症候群、ヘモクロマトーシス、肝炎、ライム病、シェーグレン病、橋本甲状腺炎、セリアック病、非セリアックグルテン過敏症、炎症性腸疾患、ヘノッホ・ショーンライン紫斑病、再発性熱を伴うＤ型高免疫グロブリン血症、サルコイドーシス、ウィップル病、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデスに起因する関節炎を患った患者である。

【0065】

変形性膝関節症の患者の評価には、膝関節の単純X線写真または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いることができる。ＭＲＩは、変形性膝関節症における骨および軟部組織の変化を評価するための診断ツールとして好まれている。変形性膝関節症のケルグレンローレンス分類のグレードは、膝関 節のレントゲン写真に基づいて評価することができる。

【0066】

変形性関節症の重症度分類には、ケルグレンローレンス分類が広く用いられている。以下はその元の説明である。
グレード０（なし）：変形性関節症のＸ線変化が全くない。
グレード１（疑いあり）：関節腔の狭小化が疑われ、骨棘がある可能性がある。
グレード２（最小）：前方体重負荷Ｘ線写真において明白な骨棘が見られ関節腔の狭小化の可能性がある。
グレード３（中度）：骨棘が中程度に多く、関節腔の狭小化が明白で、骨端において若干の硬化が見られ変形の可能性がある。
グレード４（重度）：骨棘が大きく、関節腔が著しく狭まっていて、骨端における硬化が激しく、変形が明らかである。

【0067】

変形性関節症は、グレード２から重症度はまだ低いものの存在するとみなされる。この分類は１９５７年にケルグレンとローレンス（Kellgren & Lawrence）によって提案され、その後１９６１年に世界保健機関（ＷＨＯ）によって疫学研究のための変形性関節症の放射線学的定義として採用された。

【0068】

ここで有効性とは、疾患に対して好ましい臨床反応を誘導するＩＡＣＳの能力を意味する。また、有効性とは、不安定性や身体的障害につながる関節痛、圧痛、一過性の朝のこわばり、関節運動時のクレピタス音などの臨床的徴候の軽減を指す。一実施形態では、ＩＡＣＳの有効性は、ＷＯＭＡＣ ＯＡ指数、ＶＡＳスコアなどによって決定される。実施形態によっては、本明細書に記載の医薬組成物からのＩＡＣＳの持続的な定常放出は、例えば軟骨細胞のアポトーシス、プロテオグリカンの損失、関節軟骨のシスト、関節軟骨の劣化または関節破壊などの関節軟骨の損傷または破壊といった副作用を誘発しない。本明細書に記載の対象における副作用の減少は、本明細書に記載の医薬組成物を用いて配合されていない、例えば、脂質混合物を含まないＩＡＣＳを注射した対象と比較して、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の範囲であり得る。

【0069】

本明細書で提供される医薬組成物は、様々な付加的な化学物質のいずれかと組み合わせて使用することができ、これらに限定されないが例えば鎮痛剤（例としてブピバカイン、ロピバカイン、リドカイン）またはヒアルロン酸製剤（例としてSynvisc One）と組み合わせて使用することができる。実施形態によっては、本願請求項に記載の医薬組成物および付加的な化学物質は、単一の治療用組成物となるよう製剤され、本願請求項に記載の医薬組成物および付加的な化学物質が同時に投与される。また別の態様として、本願請求項に記載の医薬組成物および付加的な化学物質は、互いに分離されており、例えば、それぞれが別の治療用組成物に製剤され、本願請求項に記載の医薬組成物および付加的な化学物質が、単回投与または複数回投与にて、同じ経路または異なる経路で、治療計画中に同時に、または異なる時間に投与される。

【0070】

以下では具体的かつ非限定的な例を参照して本開示をさらに説明する。

【0071】

実施例
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態の調製および特性を例示する。

【0072】

実施例１．脂質混合物の調製
ＤＯＰＣ、ＤＯＰＧ、およびコレステロールを含む脂質を、モル％で５６．２５～７２．５：７．５～１８．７５：１０～３３、例えば６７．５：７．５：２５の割合で配合し、フラスコ内で約４０℃の９９．９％エタノールに溶解して脂質溶液を形成した。脂質の溶解には、卓上型超音波浴を用いた。

【0073】

溶解した脂質溶液を、蠕動ポンプにより１００ｍＬ／分で１．０ｍＭリン酸ナトリウム溶液に添加し、プロリポソーム懸濁液を形成した。次に、このプロリポソーム懸濁液を、孔径０．２μｍのポリカーボネートメンブレンに６～１０回通した。これによりリポソームの平均小胞径が約１２０ｎｍ～１４０ｎｍであるリポソーム混合物が得られた（英国ウスターシャーにあるマルバーン社（Malvern Instruments Ltd）によるMalvern ZetaSizer Nano ZS-90で測定）。

【0074】

リポソーム混合物を、ミリポアペリコン２ミニ限外ろ過モジュールバイオマックス―１００Ｃ（Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax-100C） (０．１ｍ^２)（米国マサチューセッツ州ビレリカにあるミリポア社（Millipore Corporation）による製造)を備えたタンジェンシャルフローろ過システムにより透析および濃縮を行い、その後０．２μｍの滅菌フィルターを用いて滅菌した。

【0075】

ろ過したリポソーム混合物の脂質濃度をリン酸測定で定量し、ろ過したリポソーム混合物にマンニトールを２％の濃度で配合した後、０．２μｍの減菌フィルターを用いて再度滅菌した。滅菌されたリポソーム混合物を凍結乾燥し、ケーキ形態の脂質混合物を得た。

【0076】

実施例２．医薬組成物の調製
本開示による医薬組成物は、実施例１に記載された脂質混合物を、ＤＳＰ溶液と混合することによって調製されたものであり、このＤＳＰ溶液は、１３．２ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）（Ｃ_２２Ｈ_２８ＦＮａ_２Ｏ_８Ｐ、分子量５１６．４１ｇ／Ｌ）および４ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを本開示で用いる医薬組成物として含むＤＳＰ溶液であり、これにより医薬組成物１ｍＬあたりのＤＳＰおよびリン脂質の含量は、それぞれ約１２．０ｍｇ／ｍＬおよび９０μｍｏｌ～１００μｍｏｌとなった。

【0077】

実施例３．変形性膝関節症患者におけるデキサメタゾンリン酸ナトリウム（ＤＳＰ）医薬組成物の有効性および安全性に関するランダムオープンラベル試験
ＤＳＰ医薬組成物は、上述の方法で調製されたものである。
主要治療対象分析のフェーズＩＩ二重盲検ランダム化プラセボ対照多施設臨床試験（ClinicalTrials.gov ID: NCT03005873）において、１２ｍｇのＤＳＰを含むＤＳＰ医薬組成物の単回関節内投与(以下、ＴＬＣ５９９ １２ｍｇと表記) は、変形性膝関節症の痛みを有する患者において、プラセボと比較して有意かつ持続的な痛みの軽減と機能の改善を２４週間にわたって示した。この有効性反応の確実性を調べるために、治療意図集団の事前に指定されたサブグループにおけるベースラインからの痛みの変化を分析した。

【0078】

方法：上記フェーズＩＩの試験では、米国リウマチ協会が定める変形性膝関節症の基準を満たし、ケルグレンローレンス分類においてグレード２または３であり、指標膝における視覚的アナログスケール（Visual Analog Scale、ＶＡＳ）の疼痛スコアが（１～１０段階のうちの）５～９である被験者を対象とした。患者は１：１：１の割合でランダム化され、それぞれＤＳＰ１２ｍｇまたはＤＳＰ１８ｍｇのＴＬＣ５９９、あるいは生理食塩水のプラセボが投与された。ランダム化は、非指標膝のＶＡＳ疼痛スコア＞３という定義による両膝痛の有無で割り付けされた。主要評価項目は、ＷＯＭＡＣ指数疼痛サブスケール(Western Ontario and McMaster Universities Index pain subscale、略称ＷＯＭＡＣ疼痛）で、０～４段階で標準化されている。ベースラインからの最小二乗平均変化（ＬＳ平均変化）は、被験者内相関のための無構造共分散行列を用いた制限付き最尤推定による混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を用いて推定し、これには、治療や来院の要因、固定要因であるベースライン値、ランダム要因である施設、交互作用である来院治療を含む。サブグループ分析では、統計学的分析プランに定められた層別およびベースライン因子を用い、これには、カテゴリカル変数として、性別、年齢別（５０～６５歳または６５歳より上）、ケルグレンローレンス分類別（グレード２またはグレード３）、片側または両側膝痛、ベースラインＶＡＳ疼痛スコア（７未満または７以上）、ベースラインＷＯＭＡＣ疼痛スコア（１．２未満または１．２以上）といった因子が含まれる。

【0079】

【表1】

【0080】

ＴＬＣ５９９ １２ｍｇ群とプラセボ群について、サブグループのカテゴリーを含む層別特性およびベースライン特性を表１にまとめた。要因は各群間で概ね同じであり、ＴＬＣ５９９ １２ｍｇ群はプラセボ群と比較して、男性患者が多く（４２％対２８％）、ケルグレンローレンス分類グレード２の患者も多い（５０％対３６％）。盲検化治療を受けた患者のうち、ＴＬＣ５９９ １２ｍｇ群では２６人中２５人（９６％）が、プラセボ群では２５人中２２人（８８％）が試験を完了した。図１は、ＷＯＭＡＣ疼痛（０～４段階）全体におけるベースラインからの変化を示す。図２は、性別、年齢別の重症度ごとのサブグループの変化を、図３は、ケルグレンローレンス分類別、両膝痛の状態別の重症度ごとのサブグループの変化を示している。また、ベースラインＶＡＳとベースラインＷＯＭＡＣ疼痛による疾患重症度サブグループの変化を図４に示す。全体として、第１週から両治療法において痛みの平均的な減少が認められ、群間の有意差は第２４週まで維持された。ＶＡＳまたはＷＯＭＡＣ疼痛のベースラインの痛みのスコアが高い患者ほど痛みの軽減が大きかった。

【0081】

有効性のパターンは全体群で見られたが、ＴＬＣ５９９ １２ｍｇ群は、第１週から第２４週まで、プラセボ群よりも大きな痛みの軽減を示し、その効果はサブグループ間で顕著に一貫していた。ベースラインでの性別とケルグレンローレンス分類グレードの若干の不均衡は、各サブグループで同様の傾向が観察されたため、結果に影響を与えないものと見受けられる。ＴＬＣ５９９ １２ｍｇの有効性を比較するに当たって、米国リウマチ協会膝関節疾患評価基準とケルグレンローレンス（Ｋ－Ｌ）分類グレード（グレード２およびグレード３）、男女、年齢（５５～６５歳および６５歳より上）、疼痛（片側性および両側性）で層別化し比較したところ、数週間、特に第１２週において有効性に差が認められた。その結果を以下の表２に示す。

【0082】

【表2】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【国際調査報告】