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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-04
(54)【発明の名称】多嚢胞性卵巣症候群を処置するための方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230828BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230828BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20230828BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230828BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230828BHJP
A61P 5/28 20060101ALI20230828BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P15/00
A61K31/519
A61K31/5377
A61K31/44
A61K31/505
A61K31/4985
A61K31/4965
A61K31/53
A61K31/426
A61K9/48
A61K9/20
A61P5/28
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023510319
(86)(22)【出願日】2021-08-12
(85)【翻訳文提出日】2023-03-31
(86)【国際出願番号】 US2021045780
(87)【国際公開番号】W WO2022036123
(87)【国際公開日】2022-02-17
(31)【優先権主張番号】63/064,863
(32)【優先日】2020-08-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520420919
【氏名又は名称】スプルース バイオサイエンシーズ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】バーンズ，クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】カルフ，デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ノーア，ムスタファ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA54
4C076AA56
4C076AA58
4C076BB01
4C076CC17
4C076FF70
4C084AA17
4C084NA14
4C084ZA81
4C084ZC03
4C084ZC51
4C086AA01
4C086BC17
4C086BC42
4C086BC48
4C086BC82
4C086CB05
4C086CB06
4C086CB09
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086ZC03
4C086ZC51
(57)【要約】
【解決手段】多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、アンドロゲンレベルの上昇、卵巣の嚢胞、および生理不順を特徴とする。ＰＣＯＳの女性は多毛症、脱毛症、ざ瘡、不妊症、体重増加、疲労、うつ病、および気分の変化を含む、追加症状を呈する。本開示は、副腎アンドロゲンの上昇に起因するＰＣＯＳの治療における新規化合物、その塩、組成物、および使用を提供する。さらに、本開示は、副腎アンドロゲンの上昇に起因するＰＣＯＳを治療するための方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
処置を必要としている対象において機能性卵巣アンドロゲン過剰症および機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を処置する方法であって、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項2】
処置を必要としている機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を処置する方法であって、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項3】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストは式（Ｉ）の化合物【化1】
Ｒ１とＲ２は独立してエチルまたはｎ－プロピルであり、
Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
Ｒ４は水素、Ｂｒ、－ＮＲａＲｂ、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、
【化2】
ＲａとＲｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～２のいずれかに記載の方法。
【請求項4】
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ３はＣｌまたはＢｒである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ４は－ＮＲａＲｂ、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、または【化3】
【請求項7】
Ｒ４はモルホリン－４－イル、または【化4】
【請求項8】
Ｒ４は－ＮＲａＲｂであり、ＲａとＲｂは独立してＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項４～６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項9】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、３－［４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－チアゾール－５－イル］－２，５－ジメチル－７－（１－プロピル－ブチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、３－（４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－チアゾール－５－イル）－７－（１－エチル－プロピル）－２，５－ジメチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項11】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、３－（４－クロロ－２－モルホリン－４－イル－チアゾール－５－イル）－７－（１－エチル－プロピル）－２，５－ジメチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項12】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストは、【化5】
【請求項13】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストは、【化6】
【請求項14】
前記化合物は、【化7】
【請求項15】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、アンタラルミン塩酸塩、ＣＰ－１５４，５２６、ＣＰ－３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＳＲ１２５５４３（クリネセルフォント）、およびＳＮ００３からなる群から選択される、請求項１～２のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約５ｍｇ～約４００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項17】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約３００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項18】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項19】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１５０ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項20】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項21】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約７５ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項22】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約５０ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項23】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２５ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項24】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１０ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項25】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される、請求項１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項26】
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項27】
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項28】
デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項29】
デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項30】
アンドロステンジオン（Ａ４）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項31】
アンドロステンジオン（Ａ４）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項32】
１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項33】
１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項34】
１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項35】
１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する、請求項１～２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項36】
ベースラインからのＡＣＴＨ、ＤＨＥＡＳ、Ａ４、１１ＯＨＡ４、または１１ＯＨＴのレベルの低下は、少なくとも２４時間維持される、請求項２５－３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項37】
ベースラインからのＡＣＴＨ、ＤＨＥＡＳ、Ａ４、１１ＯＨＡ４、または１１ＯＨＴのレベルの低下は、少なくとも４週間維持される、請求項２５－３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項38】
処置を必要としている対象において機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を処置する方法であって、前記方法は、化合物３【化8】
【請求項39】
処置を必要としている対象において機能性卵巣アンドロゲン過剰症および機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を処置する方法であって、前記方法は、化合物３【化9】
【請求項40】
化合物３は、約１ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項41】
前記医薬組成物は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項３８～４０のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
前記医薬組成物は、約２５ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記医薬組成物は、約５０ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項44】
前記医薬組成物は、約７５ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項45】
前記医薬組成物は、約１００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項46】
前記医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項47】
前記医薬組成物は、約３００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項48】
前記医薬組成物は微粒子の形態である、請求項１～４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項49】
前記微粒子の平均サイズは約１μｍ～約２０μｍである、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記微粒子の平均サイズは約５μｍ～約１５μｍである、請求項４８に記載の方法。
【請求項51】
前記微粒子の平均サイズは約１０μｍ未満である、請求項４８に記載の方法。
【請求項52】
前記医薬組成物はカプセルまたは錠剤の形態である、請求項１～４７のいずれかに記載の方法。
【請求項53】
前記カプセルは硬ゼラチンカプセルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記カプセルは軟ゼラチンカプセルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記カプセルは、天然のゼラチン、合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される材料を使用して形成される、請求項５２～５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項56】
前記医薬組成物は追加の賦形剤を含まない、請求項５２～５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項57】
前記医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項５２～５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項58】
前記医薬組成物は錠剤の形態である、請求項５２に記載の方法。
【請求項59】
前記医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記対象は小児患者である、請求項１～５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項61】
前記対象は約９歳～約１８歳である、請求項１～５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項62】
前記対象は約８歳～約５５歳である、請求項１～５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項63】
前記対象は成人患者である、請求項１～５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項64】
前記対象は約２週～約３６週の期間、処置される、請求項１～６３のいずれかに記載の方法。
【請求項65】
前記対象は約１ヶ月～１２ヶ月の期間、処置される、請求項１～６３のいずれかに記載の方法。
【請求項66】
前記対象は約１０ヶ月～５０年の期間、処置される、請求項１～６３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２０年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０６４，８６３号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として本明細書に参照される。
本出願は、２０２０年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０６４，８６３号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として本明細書に参照される。
【背景技術】
【0002】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖可能年齢の女性の推定で１２％に影響を及ぼす最も一般的な内分泌疾患の１つである。ＰＣＯＳの女性は、多嚢胞性卵巣の形態学的特徴、月経の頻度が低いまたは月経が長引くという形の排卵機能障害、および男性ホルモンレベルが過剰であるという形のアンドロゲン過剰症を有することがある。この複雑な疾患は、一因として、肥満やインスリン抵抗性などの環境的影響と、視床下部や下垂体からの不適切な内分泌シグナル伝達の両方がある。アンドロゲン過剰症は、臨床的には多毛症やざ瘡、生化学的には血清アンドロゲンレベルの上昇を示す。アンドロゲンおよびアンドロゲン前駆体は、それぞれ卵巣への下垂体由来の黄体形成ホルモン（ＬＨ）による刺激と副腎への副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）による刺激に応じて、卵巣と副腎皮質によってほぼ同じ量で生成および分泌される。新しいデータによると、ＰＣＯＳ患者は、過剰なアンドロゲンの供給源が主に卵巣、すなわち、機能性卵巣アンドロゲン過剰症（ＦＯＨ）か、副腎、すなわち、機能性副腎アンドロゲン過剰症（ＦＡＨ）、その両方（ＦＯＨとＦＡＨ）、またはどちらでもなく、インスリン抵抗性／肥満または原因不明に起因し得るかによって、分類可能である。症例の過半数または約３分の２が、１７－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）の反応性亢進を特徴とする、典型的なＦＯＨに起因する機能的に典型的なＰＣＯＳ（ＰＣＯＳ－Ｔ）を有している。症例の約５分の１は、１７－ＯＨＰの反応性亢進を欠く機能的に非定型ＦＯＨ（ＰＣＯＳ－Ａ）を有する。これら２つのＦＯＨ集団のうち、約３分の１がＦＯＨとＦＡＨの両方を持つことがある。ＰＣＯＳ症例の約８％はいずれかの肥満に起因し、残りは不明であるか、特発性である。約３～５％のＰＣＯＳ症例だけがＡＣＴＨに対するアンドロゲン反応性を持つ単離されたＦＡＨによるものである。
【発明の概要】
【0003】
ＰＣＯＳの副腎アンドロゲン過剰は、卵巣アンドロゲン過剰とは無関係に生じるようであり、そのことが副腎アンドロゲンの異常合成の本質的で潜在的な主要な供給源を表す可能性があることが示唆される。ＰＣＯＳの副腎アンドロゲン過剰は、特定の酵素ステップの欠陥に起因するものではなく、むしろ、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）と副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に対する下垂体の応答性の変化を表す可能性がある。
【0004】
１つの態様では、本開示は、処置を必要としている対象において機能性卵巣アンドロゲン過剰症および機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を処置するための方法であって、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【0005】
別の態様では、本開示は、処置を必要としている対象において機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を処置するための方法であって、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【0006】
別の態様では、本開示は、処置を必要としている対象において多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置するための方法であって、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【0007】
別の態様では、本開示は、処置を必要としている対象において多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置するための方法を提供し、上記方法は、過剰なアンドロゲンの供給源にアクセスする工程と、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、コシントロピンは約１μｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コシントロピンは約１０μｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コシントロピンは約２５０μｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、過剰なアンドロゲンの供給源は副腎である。いくつかの実施形態では、過剰なアンドロゲンの供給源は卵巣である。
【0008】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物
【0009】
【化1】
【0010】
【化2】
【0011】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【0012】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌまたはＢｒである。
【0013】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＲａＲｂ、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、または
【0014】
【化3】
【0015】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はモルホリン－４－イル、または
【0016】
【化4】
【0017】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＲａＲｂであり、ＲａとＲｂは独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。
【0018】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、３－［４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－チアゾール－５－イル］－２，５－ジメチル－７－（１－プロピル－ブチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンである。
【0019】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、３－（４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－チアゾール－５－イル）－７－（１－エチル－プロピル）－２，５－ジメチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンである。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、３－（４－クロロ－２－モルホリン－４－イル－チアゾール－５－イル）－７－（１－エチル－プロピル）－２，５－ジメチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンである。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、
【0022】
【化5】
【0023】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、
【0024】
【化6】
【0025】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0026】
【化7】
【0027】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、アンタラルミン塩酸塩、ＣＰ－１５４，５２６、ＣＰ－３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＳＲ１２５５４３（クリネセルフォント（ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ））、およびＳＮ００３からなる群から選択される。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約５ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約３００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１５０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約７５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約５０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される。
【0029】
いくつかの実施形態では、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する。いくつかの実施形態では、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する。いくつかの実施形態では、アンドロステンジオン（Ａ４）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、アンドロステンジオン（Ａ４）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する。いくつかの実施形態では、１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する。いくつかの実施形態では、１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）レベルは、ベースラインから少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）レベルは、ベースラインから少なくとも１０％減少する。
【0030】
いくつかの実施形態では、ベースラインからのＡＣＴＨ、ＤＨＥＡＳ、Ａ４、１１ＯＨＡ４、または１１ＯＨＴのレベルの低下は、少なくとも２４時間維持される。いくつかの実施形態では、ベースラインからのＡＣＴＨ、ＤＨＥＡＳ、Ａ４、１１ＯＨＡ４、または１１ＯＨＴのレベルの低下は、少なくとも４週間維持される。
【0031】
別の態様では、本開示は、処置を必要としている対象において機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を処置するための方法を提供し、上記方法は、化合物３
【0032】
【化8】
【0033】
別の態様では、本開示は、処置を必要としている対象において機能性卵巣アンドロゲン過剰症および機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を処置するための方法を提供し、上記方法は、化合物３
【0034】
【化9】
【0035】
いくつかの実施形態では、化合物３は、約１ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の用量で投与される。
【0036】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの化合物３、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は微粒子の形態である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約１μｍ～約２０μｍである。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約５μｍ～約１５μｍである。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約１０μｍ未満である。
【0038】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルまたは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、カプセルは硬ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは軟ゼラチンカプセルである。
【0039】
いくつかの実施形態では、カプセルは、天然のゼラチン、合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される材料を使用して形成される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は追加の賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、対象は小児患者である。いくつかの実施形態では、対象は約９歳～約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は約８歳～約５５歳である。いくつかの実施形態では、対象は成人患者である。
【0041】
いくつかの実施形態では、対象は約２週～約３６週の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～１２ヶ月の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ヶ月～５０年の期間、処置される。
【0042】
本開示のさらなる態様および利点は、以下の詳細な記載から当業者に容易に明白となり、ここでは、本開示の例示的な実施形態のみが示され、記載されている。理解されるように、本開示は、他の実施形態および異なる実施形態においても可能であり、その様々な詳細は、そのすべてが本開示から逸脱することなく様々な明白な点で修正することができる。したがって、図面および説明は本来、例示的なものとしてみなされ、限定的なものであるとはみなされない。
【0043】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。引用により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示に矛盾する程度まで、本明細書は、そのような矛盾のある題材に取って代わる、および／または、上記題材よりも優先するように意図される。
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれている。引用により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示に矛盾する程度まで、本明細書は、そのような矛盾のある題材に取って代わる、および／または、上記題材よりも優先するように意図される。
【発明を実施するための形態】
【0044】
本発明の実施形態が本明細書中で示され、記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、および置換がなされることが、当業者によって理解され得る。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が利用され得ることを理解されたい。
【0045】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、複数の表現型を持つ不均質な疾患であり、生殖可能年齢の女性に最も一般的な内分泌代謝疾患の１つである。ＰＣＯＳは、多毛症、ざ瘡、および肥満を伴う希発月経／無月経と多嚢胞性卵巣の症候群として最初に診断および記載された。アンドロゲン過剰症、持続的な排卵機能障害、多嚢胞性卵巣形態（ＰＣＯＭ）などの核となる診断特徴を考慮して若年および成人患者向けのさまざまな診断基準がある。本疾患の正確な病因は完全には明らかではないが、遺伝的要因と環境的要因の両方が本疾患を引き起こす役割を担っていると考えられている。一般に、ＰＣＯＳは、神経内分泌、代謝性、卵巣機能障害を含む自己永続的な悪循環を反映した表現型として現れ、過剰な卵巣および／または副腎のアンドロゲン分泌を特徴とする。例えば、ステロイド産生の変化などの内因性の卵巣因子や、高インスリン血症などの卵巣外因子が、過剰な卵巣のアンドロゲン分泌に寄与している。真珠の首飾り（ｓｔｒｉｎｇ－ｏｆ－ｐｅａｒｌ）のような形態を持つ肥大した卵巣と、卵包膜間質性過形成という古典的な卵巣表現型は、アンドロゲンへの曝露を反映している。この形態は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の女性にも観察されている。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、複数の表現型を持つ不均質な疾患であり、生殖可能年齢の女性に最も一般的な内分泌代謝疾患の１つである。ＰＣＯＳは、多毛症、ざ瘡、および肥満を伴う希発月経／無月経と多嚢胞性卵巣の症候群として最初に診断および記載された。アンドロゲン過剰症、持続的な排卵機能障害、多嚢胞性卵巣形態（ＰＣＯＭ）などの核となる診断特徴を考慮して若年および成人患者向けのさまざまな診断基準がある。本疾患の正確な病因は完全には明らかではないが、遺伝的要因と環境的要因の両方が本疾患を引き起こす役割を担っていると考えられている。一般に、ＰＣＯＳは、神経内分泌、代謝性、卵巣機能障害を含む自己永続的な悪循環を反映した表現型として現れ、過剰な卵巣および／または副腎のアンドロゲン分泌を特徴とする。例えば、ステロイド産生の変化などの内因性の卵巣因子や、高インスリン血症などの卵巣外因子が、過剰な卵巣のアンドロゲン分泌に寄与している。真珠の首飾り（ｓｔｒｉｎｇ－ｏｆ－ｐｅａｒｌ）のような形態を持つ肥大した卵巣と、卵包膜間質性過形成という古典的な卵巣表現型は、アンドロゲンへの曝露を反映している。この形態は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の女性にも観察されている。
【0046】
ＰＣＯＳの病態生理を理解しようとするためには、ステロイド産生およびアンドロゲンの供給源、産生、および生理学的形態の分子基盤を理解することが重要である。女性の正常な状況下では、卵巣と副腎は、テストステロンの産生にほぼ等しく寄与する。テストステロンの約半分は、卵巣と副腎による直接的なテストステロン分泌に由来し、一方、半分は、循環するアンドロステンジオンの末梢での転換によって生成され、それ自体は、卵巣と副腎のほぼ等しい分泌に由来する。アンドロゲンの産生は、エストラジオールやコルチゾールの分泌のように、女性の神経内分泌系による直接的な負のフィードバック制御下にはない。アンドロゲンは、卵巣と副腎の両方から、それぞれの刺激ホルモンであるＬＨとＡＣＴＨに応答して分泌される。副腎の網状帯は、アンドロゲン産生のための核となる酵素パターンの発現において、卵巣の卵胞膜細胞区画に似ている。
【0047】
ＰＣＯＳ患者は、以下の表１に記載されているアンドロゲン過剰の供給源に基づいて、異なるサブタイプとして機能的に分類することができる。アンドロゲン過剰は、卵巣、副腎、その両方に由来することもあれば、そのどちらにも由来しないこともある。一次性ＰＣＯＳは、原因不明のＰＣＯＳの中で最も一般的なものであり、視床下部－下垂体－卵巣（ＨＰＯ）軸機能の障害とともに、機能性卵巣アンドロゲン過剰症（ＦＯＨ）が根本的な原因であることを示唆している。さらに、ＨＰＯ軸の障害以外の機能性副腎アンドロゲン過剰症（ＦＡＨ）は、ＰＣＯＳ患者の特定の集団について説明がつくこともある。原発性ＦＡＨを有するＰＣＯＳ患者は、高アンドロゲン血症の重症度と相関する副腎体積の平均５０％増加を経験することがある。
【0048】
【表1】
【0049】
アンドロゲン供給源を決定するための試験手順は、以下の表２に記載されている。ＰＣＯＳの卵巣アンドロゲン過剰症は、ＧｎＲＨａｇ試験またはｈＣＧ試験によって、あるいは、デキサメタゾンアンドロゲン抑制試験（ＤＡＳＴ）と組み合わせて直接証明される。ＧｎＲＨａｇ試験は、卵胞の協調機能を判定する。酢酸リュープロリド１０μｇ／ｋｇ ｓｃ（または同等の用量の他の短時間作用型ＧｎＲＨａｇ）は、３～４時間でピークに達して２４時間持続する内因性ＬＨおよびＦＳＨの放出を刺激する。これが、性ステロイドとその前駆体の分泌の増加を促し、血清レベルは１８～２４時間でピークに達する。ステロイド産生ブロックの証拠がない場合、１７ＯＨＰ反応の上昇はＰＣＯＳの典型である。卵巣ステロイド産生酵素欠損症はまれであるが、この試験に反応するステロイド中間体の異常パターンによって検出することができる。ｈＣＧはＬＨアナログである。５０００ＩＵの筋肉内注射は、２４時間後にＧｎＲＨａｇ試験と同等にステロイド産生反応を刺激する。ＤＡＳＴは、ＡＣＴＨ依存性のアンドロゲン産生を抑制することにより、卵巣のアンドロゲン供給源を間接的に検査する。正常な副腎皮質抑制がある場合、ＤＡＳＴ後の血清テストステロンの不適切な上昇は、通常、卵巣由来のＡＣＴＨ非依存性のアンドロゲン供給源を示している。
【0050】
副腎アンドロゲン過剰症は、迅速なＡＣＴＨ試験で実証されることもある。コシントロピンを静脈内投与し、ステロイド反応のピークは１５～６０分後に起こる。この試験後のＤＨＥＡの上昇は、通常、副腎由来のＡＣＴＨ依存的なアンドロゲン供給源を示している。この試験は、最大上用量であるコシントロピン２５０μｇを使用して実施されることがある。より低用量のコシントロピン（１０μｇ／ｍ２）を使用されてもよく、これにより同様のピーク反応が得られる。低用量のＡＣＴＨ試験（１．０－μｇのコシントロピン）が使用され、生理的となることもある。これは通常、高用量とほぼ同程度のすぐに減弱するピーク反応を誘発するが、ＰＣＯＳでは、高用量ほどの広域スペクトルのステロイド中間体の上昇を誘発しない。
【0051】
【表2】
【0052】
コルチコトロピン放出因子
現在、ＰＣＯＳに対する単一の普遍的な治療法は利用できない。その結果、現在の治療法は、個々の患者の実際のニーズに合わせて個別化され、適応される傾向がある。さらに、治療は症状指向的である場合がある。例えば、薬理学的治療の標的は、アンドロゲン過剰を含むことがある。副腎アンドロゲンが上昇したＰＣＯＳ患者、ＦＯＨ＋ＦＡＨおよびＰＣＯＳ－ＦＡＨ患者については、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ産生を標的とするコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニストなどの薬理学的治療が使用されてもよい。
現在、ＰＣＯＳに対する単一の普遍的な治療法は利用できない。その結果、現在の治療法は、個々の患者の実際のニーズに合わせて個別化され、適応される傾向がある。さらに、治療は症状指向的である場合がある。例えば、薬理学的治療の標的は、アンドロゲン過剰を含むことがある。副腎アンドロゲンが上昇したＰＣＯＳ患者、ＦＯＨ＋ＦＡＨおよびＰＣＯＳ－ＦＡＨ患者については、いくつかの実施形態において、ＡＣＴＨ産生を標的とするコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニストなどの薬理学的治療が使用されてもよい。
【0053】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の主要な生理学的調節因子である４１アミノ酸ペプチドである。下垂体における内分泌的役割に加え、ＣＲＦの免疫組織化学的局在化は、このホルモンが中枢神経系において視床下部外に広く分布し、脳における神経伝達物質または神経調節物質の役割と一致する広範囲の自律神経、電気生理学的、および行動学的な効果を生成することを実証している。さらに、ＣＲＦが生理的、心理的、および免疫学的なストレスに対する免疫系の反応を統合する上で重要な役割を担っていることが証明されている。
【0054】
ＣＲＦは、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癲癇、片頭痛、アルコールおよび物質の濫用と関連する禁断症状、肥満症、メタボリックシンドローム、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）、クッシング病、高血圧症、脳卒中、過敏性腸症候群、ストレス誘発性の胃潰瘍、月経前症候群、性機能障害、早産、炎症性障害、アレルギー、多発性硬化症、内臓痛、睡眠障害、下垂体腫瘍または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、ならびに線維筋痛症と同様に、うつ病と不安を含む精神疾患と神経系疾患に関連付けられている。
【0055】
ＣＲＦは、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β－エンドルフィン、およびその他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）由来ペプチドの基礎放出およびストレス誘導放出の主要な生理学的調節因子であると考えられている。ＣＲＦの分泌は、Ｇタンパク質共役受容体のクラスＢファミリーのメンバーであるＣＲＦ１受容体への結合を介して、下垂体前葉のコルチコトロフからＡＣＴＨを放出させる。
【0056】
ＣＲＦ１の生理学的意義のために、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ１受容体に拮抗することができる生物学的に活性な小分子の開発は、依然として望ましい目標であり、不安、うつ病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害、および物質乱用、ならびに先天性副腎過形成の治療のための進行中の研究および開発の主題となってきている。
【0057】
視床下部のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の制御下にある下垂体ホルモンＡＣＴＨは、コレステロールの取り込みを刺激し、副腎におけるステロイド産生を開始するプレグネノロンの合成を駆り立てる。副腎皮質は異なるクラスのホルモンを産生する３つの領域で構成され、この多くはこの経路でコレステロールを動員するＡＣＴＨによって駆り立てられる。中間層の網状帯は、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、テストステロン（Ｔ）やジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の前駆体であるアンドロステンジオン（Ａ４）などのアンドロゲンの産生に関与している。この層は、特に女性において主要な生理活性アンドロゲンである１１－オキシアンドロゲン、１１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）、および１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）の産生にも関与している。アンドロゲンが増加しているＰＣＯＳ患者では原因不明であるが、網状帯はＡＣＴＨに対して反応性亢進を示し、過剰なレベルのＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、およびＡ４を生じさせる。過剰なＡＣＴＨ刺激は網状帯を肥大させて、副腎皮質過形成を生じさせ、ＰＣＯＳやアンドロゲン過剰症に典型的な身体的特徴を臨床的に明らかにする。ＣＲＦ１受容体を阻害することにより、下垂体のＡＣＴＨ分泌に対する刺激作用を減少させることで、ＰＣＯＳにおける副腎のＡＣＴＨ反応領域からの過剰なアンドロゲン合成を抑えることが予想される。短期的なアンドロゲンレベルの上昇の正常化は、ＰＣＯＳの主要な特徴である多毛症、ざ瘡、および生理不順を長期的に改善することが予想される。
【0058】
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的な用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似するまたは同等である任意の方法および材料は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的な用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものに類似するまたは同等である任意の方法および材料は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および材料がここに記載される。
【0059】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の言及を含む。ゆえに、例えば、「賦形剤」に対する言及は、当業者などに知られている１つ以上の賦形剤およびその同等物に対する言及である。
【0060】
「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために利用されているデバイスまたは方法に関して１０％の誤差レベルを含むことを示すために使用される。
【0061】
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されない限り、あるいは、代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように用いられるが、本開示は、代替物のみならびに「および／または」を指す定義を支持している。
【0062】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、好ましくは１～５個の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ５）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキルは１つの炭素原子（すなわち、Ｃ１）を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、また１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において具体的に別段の定めがない限り、アルキル基は、本明細書に記載される置換基などの１つ以上の置換基によって任意選択で置換される。
【0063】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１つ以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１つ以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、それら１つ以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
【0064】
治療薬と併用して使用されるときの「投与すること（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬を全身または局所的に、例えば、直接、標的組織中または標的組織上など投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に肯定的に影響するように患者に治療薬を投与することを意味する。医薬組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与、または他の方法によって、単独で、または他の既知の技術と組み合わせて、達成され得る。
【0065】
「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【0066】
「医薬組成物」という用語は、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩などの少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、それによって、組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の有効な結果についての調査を受け入れることができる。当業者は、有効成分が当業者のニーズに基づいて所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解して認識するであろう。
【0067】
「超生理的（ｓｕｐｒａｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ）な量」という用語は、健常者に見られる１日のグルココルチコイド要求量（産生率）を超えるグルココルチコイド用量レベルを記載する。
【0068】
「生理的な量」という用語は、健常者に見られる１日のグルココルチコイド要求量（産生率）を満たすグルココルチコイド用量レベルを記載する。
【0069】
本明細書で使用されるような「ヒドロコルチゾン当量」という用語は、様々なグルココルチコイドの効力および作用時間が変化し得るため、あるグルココルチコイドを別のものに置き換える際に考慮する必要がある換算計算であると当業者によって理解される。したがって、「ヒドロコルチゾン当量」という用語は、グルココルチコイドの効力の比較に用いられる基準である。
【0070】
本明細書で使用されるような、「治療有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生体反応または医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、疾病、または障害の傾向はあるが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないか、示していない個体において、疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているか、示している個体において、疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復させること、例えば、疾患、疾病、または障害の病状または総体的症状を経験しているか、示している個体において、疾患、疾病、または障害を回復すること（すなわち、病状および／または総体的症状を覆すこと）の１つ以上を含む。
【0071】
本明細書で使用されるような「処置する」、「処置された」、「処置」、または「処置すること」という用語は、いくつかの実施形態における治療的処置と、他の実施形態における予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃまたはｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を予防するか、遅らせる（少なくする）こと、あるいは有益なまたは望ましい臨床結果を得ることである。本明細書に記載される目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、限定されないが、症状の緩和、疾病、障害、または疾患の程度の減少、疾病、障害、または疾患の状態の安定化（つまり、悪化しないこと）、疾病、障害、または疾患の発症を遅らせること、あるいは進行を遅らせること、疾病、障害、または疾患状態の改善、および、検出可能であれ検出不可能であれ、緩解（部分的でも全体でも）、あるいは、疾病、障害、または疾患の亢進または改善を含む。処置は過剰なレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較して、生存時間を延ばすことを含む。処置の予防的な利点は、疾病の予防、疾病の進行を遅らせること、疾病の安定化、または疾病の発生率の低下を含む。本明細書で使用されるように、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、実施形態によっては、予防を含む。
【0072】
化合物
アンタラルミン塩酸塩、ＣＰ－１５４，５２６、ＣＰ－３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３、およびＳＳＲ１２５５４３（クリネセルフォント（ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ））などのＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で開示される。
アンタラルミン塩酸塩、ＣＰ－１５４，５２６、ＣＰ－３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＮ００３、およびＳＳＲ１２５５４３（クリネセルフォント（ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ））などのＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で開示される。
【0073】
１つの態様では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－２，５，６－トリメチル－７－（２，４，６－トリメチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（アンタラルミン塩酸塩）、ｎ－ブチル－Ｎ－エチル－２，５－ジメチル－７－（２，４，６－トリメチルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ１５４５２６）、Ｎ－（１－エチルプロピル）－３，６－ジメチル－２－（２，４，６－トリメチルフェノキシ）－４－ピリジンアミン塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ ＣＰ３７６３９５塩酸塩）、５－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－メチル－ｎ－プロピル－Ｎ’－（２，４，６－トリクロロフェニル）－４，６－ピリミジンジアミン塩酸塩（ＮＢＩ２７９１４塩酸塩）、（７Ｓ）－６－（シクロプロピルメチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－７－エチル－７，８－ジヒドロ－４－メチル－６Ｈ－１，３，６，８ａ－テトラアザアセナフチレン塩酸塩（ＮＢＩ３５９６５塩酸塩）、Ｎ－（１－エチルプロピル）－３－メトキシ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－２－ピラジンアミン塩酸塩（ＮＧＤ ９８－２塩酸塩）、８－（６－メトキシ－２－メチル－３－ピリジニル）－２，７－ジメチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－メチルプロピル］ピラゾロ［１，５－ａ］－１，３，５－トリアジン－４－アミン（ペキサセルフォント）、３－［６－（ジメチルアミノ）－４－メチル－３－ピリジニル］－２，５－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン塩酸塩（Ｒ １２１９１９塩酸塩）、およびＮ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－１－［１－（メトキシメチル）プロピル］－６－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（ＳＮ００３）、（Ｓ）－４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル）－５－メチル－Ｎ－（プロプ－２－イン－１－イル）チアゾール－２－アミン（ＳＳＲ１２５５４３）からなる群から選択される。
【0074】
式（Ｉ）の化合物
【0075】
【化10】
【0076】
【化11】
【0077】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は独立して、エチルまたはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はｎ－プロピルであり、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は両方ともエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は両方ともｎ－プロピルである。
【0078】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＢｒである。
【0079】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素、Ｂｒ、－ＮＲａＲｂ、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、
【0080】
【化12】
【0081】
【化13】
【0082】
【化14】
【0083】
【化15】
【0084】
【化16】
【0085】
【化17】
【0086】
【化18】
【0087】
式（ＩＩ）の化合物
【0088】
【化19】
【0089】
【化20】
【0090】
式（ＩＩＩ）の化合物
【0091】
【化21】
【0092】
【化22】
【0093】
式（ＩＶ）の化合物
【0094】
【化23】
【0095】
【化24】
【0096】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３はＣｌであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３はＢｒであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ３はメチルであり得る。
【0097】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能な塩について、Ｒ４は、Ｂｒ、－ＮＲａＲｂ、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、
【0098】
【化25】
【0099】
【化26】
【0100】
【化27】
【0101】
【化28】
【0102】
【化29】
【0103】
【化30】
【0104】
【化31】
【0105】
【化32】
【0106】
【化33】
【0107】
【化34】
【0108】
【化35】
【0109】
３－［４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－チアゾール－５－イル］－２，５－ジメチル－７－（１－プロピル－ブチル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で開示される。
【0110】
【化36】
【0111】
３－（４－ブロモ－２－（２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル－チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（化合物２）またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で開示される。
【0112】
【化37】
【0113】
３－（４－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－ａ）ピリミジン（または、代替的に、４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物３）またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に開示される。
【0114】
【化38】
【0115】
いくつかの実施形態では、４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリンは、化合物３と呼ばれる。いくつかの実施形態では、３－（４－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－ａ）ピリミジンは、化合物３と呼ばれる。
【0116】
１つの態様では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩はアストレシンであり得る。アストレシンは通常、ＡＣＴＨとコルチゾールの合成を減少させる非選択的なコルチコトロピン放出ホルモンアンタゴニストを指す。
【0117】
医薬組成物
本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書に開示される。特定の実施形態では、組成物は、上で開示されるように、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、およびＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が本明細書に開示される。特定の実施形態では、組成物は、上で開示されるように、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩、およびＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、外因性のグルココルチコイド（ＧＣ）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0118】
剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用されるように、「単位剤形」は、良好な医療行為に従って単回用量での、動物、好ましくは、哺乳物の対象への投与に適した本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩の量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の調製は、その剤形が１日１回または治療のコースごとに１回投与されることを意味するものではない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが企図され、一定時間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたって注入として投与されるか、連続注入として投与され、治療のコース中に複数回投与され得るが、単一投与が特に除外されるわけではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用されるように、「単位剤形」は、良好な医療行為に従って単回用量での、動物、好ましくは、哺乳物の対象への投与に適した本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩の量を含む組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の調製は、その剤形が１日１回または治療のコースごとに１回投与されることを意味するものではない。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが企図され、一定時間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたって注入として投与されるか、連続注入として投与され、治療のコース中に複数回投与され得るが、単一投与が特に除外されるわけではない。
【0119】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な用量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の低下などの、治療的および／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量によって変わる。
【0120】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口剤形として製剤化される。適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、サッシェ、またはカプセルを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。例えば、薬学的に許容可能な賦形剤のリストについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照。
【0121】
カプセル
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は硬ゲルカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は軟ゲルカプセルとして製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は硬ゲルカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は軟ゲルカプセルとして製剤化される。
【0122】
いくつかの実施形態では、カプセルは、限定されないが、天然または合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはこれらの組み合わせを含む材料を使用して、形成される。いくつかの実施形態では、カプセルは、保存剤、着色料と乳白剤、調味料と甘味料、糖類、胃耐性物質、または任意の組み合わせを使用して、形成される。いくつかの実施形態では、カプセルはコーティングされる。いくつかの実施形態では、カプセルを覆うコーティングは、限定されないが、即時放出コーティング、保護コーティング、腸溶性コーティングまたは遅延放出コーティング、持続放出コーティング、バリアコーティング、シールコーティング、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本明細書のカプセルは硬質または軟質である。いくつかの実施形態では、カプセルはシームレスである。いくつかの実施形態では、カプセルは、微粒子が柔らかい食べ物に散りばめられ、噛むことなく呑み込まれるように、砕かれる。いくつかの実施形態では、カプセルの形状とサイズも変動する。カプセルの形状の例としては、限定されないが、丸、楕円形、管状、長方形、ねじ切り型、または非標準的な形状が挙げられる。カプセルのサイズは微粒子の体積に従って変動することがある。いくつかの実施形態では、カプセルのサイズは微粒子物や粉末の体積に基づいて調節される。硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルは、標準的なカプセルの形状を含む単一の本体ユニットとして従来の方法に合わせて製造され得る。単一本体の軟ゼラチンカプセルは典型的には、例えば、３～２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌと等しい）のサイズ、および、楕円形、長方形、またはそれ以外の形状で提供され得る。ゼラチンカプセルも、従来の方法に合わせて、例えば、従来通りに（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）として指定されるように、典型的には標準的な形状と様々な標準的なサイズのシールされたまたはシールされていないツーピースの硬ゼラチンカプセルとして製造され得る。最も大きな数字は最も小さなサイズに相当する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物（例えば、カプセル）は全体として呑み込まれる。
【0123】
いくつかの実施形態では、カプセルは、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、カプセルは追加の賦形剤を含まない。
【0124】
いくつかの実施形態では、カプセルは、不溶性である薬物物質について開発、製造、および商品化される。いくつかの実施形態では、溶解度が水中で０．００２ｍｇ／ｍＬ未満である場合、薬物物質は不溶性である。いくつかの実施形態では、カプセルは、最大２００ｍｇの投与強度を有する。いくつかの実施形態では、カプセル中の薬物物質は、ＵＳＰ装置Ｉを使用して溶解媒体中で即時放出される。いくつかの実施形態では、カプセル中の薬物物質は、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して溶解媒体中で即時放出される。
【0125】
錠剤
難溶性薬物は、高剪断湿式造粒などの標準的な技術を使用して製剤化することが困難なことがある。難溶性薬物の最適な送達には、固溶体非晶質分散（ホットメルトエクストルージョンまたは噴霧乾燥）、ナノ製剤または脂質ベースの製剤などの複雑な技術が必要なことがある。疎水性の薬物物質は、ＵＳＰの基準では難溶性とみなされ、水や他の賦形剤で顆粒化することが困難であることが知られていることもある。これは、即時放出製剤用の既知の賦形剤のほとんどが水溶性または水膨潤性であることに起因すると考えられる。難溶性の高用量薬物物質の錠剤を作るには、薬物物質の濃度を高くする必要があることもある。しかしながら、薬物濃度を特定のレベルよりも増加すると、顆粒の形成がますます難しくなる場合がある。さらに、特定の薬物負荷では、それが不可能になる可能性がある。
難溶性薬物は、高剪断湿式造粒などの標準的な技術を使用して製剤化することが困難なことがある。難溶性薬物の最適な送達には、固溶体非晶質分散（ホットメルトエクストルージョンまたは噴霧乾燥）、ナノ製剤または脂質ベースの製剤などの複雑な技術が必要なことがある。疎水性の薬物物質は、ＵＳＰの基準では難溶性とみなされ、水や他の賦形剤で顆粒化することが困難であることが知られていることもある。これは、即時放出製剤用の既知の賦形剤のほとんどが水溶性または水膨潤性であることに起因すると考えられる。難溶性の高用量薬物物質の錠剤を作るには、薬物物質の濃度を高くする必要があることもある。しかしながら、薬物濃度を特定のレベルよりも増加すると、顆粒の形成がますます難しくなる場合がある。さらに、特定の薬物負荷では、それが不可能になる可能性がある。
【0126】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤として製剤化される。
【0127】
いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮、成形、または押出によって、任意選択で１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、任意選択で薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、自由流動性の形態で本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を圧縮することによって調製される。いくつかの実施形態では、成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた状態で、本明細書に記載される粉末状の化合物または薬学的に許容可能な塩の混合物を成形することによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤はホットメルトエクストルージョンによって調製される。いくつかの実施形態では、押出錠剤は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む混合物を、制御された条件下でオリフィスまたはダイスに強制的に通すことによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるか、分割される。いくつかの実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩の徐放または制御放出をもたらすように製剤化される。いくつかの実施形態では、錠剤は、不溶性である薬物物質について開発、製造、および商品化される。いくつかの実施形態では、溶解度が水中で０．００２ｍｇ／ｍＬ未満である場合、薬物物質は不溶性である。いくつかの実施形態では、錠剤は、最大２００ｍｇの投与強度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤中の薬物物質は、ＵＳＰ装置Ｉを使用して溶解媒体中で即時放出される。いくつかの実施形態では、錠剤中の薬物物質は、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して溶解媒体中で即時放出される。
【0128】
いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、約１０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、または５０ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、約２００ｍｇ超、または約２５０ｍｇ超の用量強度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、約５０ｍｇを超える用量強度について約１０００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、約１００ｍｇを超える用量強度について８００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、約１５０ｍｇを超える用量強度について６００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、約２００ｍｇを超える用量強度について４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、１００ｍｇを超える用量強度について４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、５０ｍｇを超える用量強度について２００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤のサイズは、１０ｍｇを超える用量強度について５０ｍｇ未満である。
【0129】
いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が、従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約４０％超が、従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約５０％超が、従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約６０％超が、従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約７０％超が、従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約８０％超が、従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が２４時間未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が１２時間未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が６時間未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が３時間未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が２時間未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約４０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約５０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約６０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約７０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約８０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約９０％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。いくつかの実施形態では、錠剤の約１００％超が６０分未満で従来の溶解媒体に溶かされる。
【0130】
いくつかの実施形態では、錠剤は商業規模で生産される。
【0131】
いくつかの実施形態では、錠剤は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、錠剤はコーティング材料、例えば、封鎖剤でコーティングされる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は水溶性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料はポリマー、可塑剤、顔料、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、膜コーティング、例えば、光沢のあるフィルム、ｐＨ非依存性膜コーティング、水性の膜コーティング、乾燥粉末膜コーティング（例えば、完全な乾燥粉末膜コーティング）、またはこれらの任意の組み合わせの形態である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は高粘着性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は低レベルの水浸透をもたらす。いくつかの実施形態では、コーティング材料は酸素障壁保護をもたらす。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩の急速な放出のために即時の崩壊を可能にする。いくつかの実施形態では、コーティング材料は色素性、透明、または白色である。いくつかの実施形態では、コーティングは腸溶コーティングである。例示的なコーティング材料としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸アクリレートコポリマー、メタクリル酸メタクリレートコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、トリメリト酸酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0133】
薬学的に許容可能な賦形剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含まない。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固体物質またはカプセル化物質を意味する。本明細書で使用されるように、「適合性のある」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の医薬的有効性を著しく低下させることになる相互作用が存在しないようなやり方で、対象となる化合物と、かつ、互いに混和できることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは処置を受けている動物、好ましくは哺乳動物への投与に適したものとするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含まない。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固体物質またはカプセル化物質を意味する。本明細書で使用されるように、「適合性のある」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の医薬的有効性を著しく低下させることになる相互作用が存在しないようなやり方で、対象となる化合物と、かつ、互いに混和できることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは処置を受けている動物、好ましくは哺乳動物への投与に適したものとするために、十分に高い純度と十分に低い毒性を有する。
【0134】
薬学的に許容可能な賦形剤として機能することができる物質のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンである。
・グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、およびガラクトースなどの単糖類。
・カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体。
・タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの固体潤滑剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、アルキルサルフェート、およびアルキルエトキシレートサルフェートなどの湿潤剤。
・炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤。
・デンプン（トウモロコシデンプンとジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤。
・デンプンおよびアルギン酸などの崩壊剤。
・ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの超崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの滑剤。
・ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味料および調味料。
・塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの保存剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの等張性調整剤（Ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒ）。
・重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシル酸塩、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの抗酸化剤。
・ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸などのｐＨ調整剤。
・リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、および、炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、ならびにデキストランなどの抗凍結剤。
・セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジウムなどのカチオン性界面活性剤。
・アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、石鹸、カルボン酸、硫酸、およびスルホン酸などの陰イオン界面活性剤。
・ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グリオールエステル、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、ＰＥＧ－５５）、および脂肪族アルコールのエーテルなどの非イオン性界面活性剤。
・炭水化物および修飾した炭水化物、ラクトース、αラクトース一水和物、噴霧乾燥させたラクトースおよび無水ラクトース、デンプンおよびアルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの有機原料。
・リン酸カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸三カルシウム）などの無機材料。
・共加工希釈剤。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。
・圧縮助剤（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ）。
・二酸化ケイ素およびタルクなどの固化防止剤（ａｎｔｉｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）。
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンである。
・グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、およびガラクトースなどの単糖類。
・カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体。
・タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの固体潤滑剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、アルキルサルフェート、およびアルキルエトキシレートサルフェートなどの湿潤剤。
・炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤。
・デンプン（トウモロコシデンプンとジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤。
・デンプンおよびアルギン酸などの崩壊剤。
・ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの超崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの滑剤。
・ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味料および調味料。
・塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの保存剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの等張性調整剤（Ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒ）。
・重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシル酸塩、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの抗酸化剤。
・ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸などのｐＨ調整剤。
・リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、および、炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、ならびにデキストランなどの抗凍結剤。
・セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジウムなどのカチオン性界面活性剤。
・アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、石鹸、カルボン酸、硫酸、およびスルホン酸などの陰イオン界面活性剤。
・ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グリオールエステル、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、ＰＥＧ－５５）、および脂肪族アルコールのエーテルなどの非イオン性界面活性剤。
・炭水化物および修飾した炭水化物、ラクトース、αラクトース一水和物、噴霧乾燥させたラクトースおよび無水ラクトース、デンプンおよびアルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの有機原料。
・リン酸カルシウム（無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸三カルシウム）などの無機材料。
・共加工希釈剤。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。
・圧縮助剤（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ）。
・二酸化ケイ素およびタルクなどの固化防止剤（ａｎｔｉｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）。
【0135】
量
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。
【0136】
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約９０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約８０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約７０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約６０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。
【0137】
粒径
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、微粒子の形態の本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約５μｍ～約１５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約３μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約４μｍ～約９μｍの平均サイズを有する。
いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物は、微粒子の形態の本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約５μｍ～約１５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約１μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約３μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、微粒子は約４μｍ～約９μｍの平均サイズを有する。
【0138】
処置方法
本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、処置を必要としている対象の多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象はＰＣＯＳ－ＦＡＨを有する。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象はＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ホルモンのレベルの減少を引き起こす。そのようなホルモンとしては、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、１７－ＯＨＰ、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン－サルフェート（ＤＨＥＡＳ）、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン（Ａ４）、テストステロン（Ｔ）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、エストロン、エストラジオール、エストリオール、１１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）、１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）、１１－ケトアンドロステンジオン（１１ＫＡ４）、１１－ケトテストステロン（１１ＫＴ）、１１β－ヒドロキシ－５α－アンドロステンジオン（１１ＯＨＤＨＡ４）、１１－ケトン－５α－アンドロステンジオン（１１ＫＤＨＡ４）、１１β－ヒドロキシジヒドロテストステロン（１１ＯＨＤＨＴ）、１１－ケトジヒドロテストステロン（１１ＫＤＨＴ）、およびＡＣＴＨ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ａ４レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＡＣＴＨレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＥＡレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＥＡＳレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、テストステロン（Ｔ）レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＴレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＯＨＡ４レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＯＨＴレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＫＡ４レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＫＴレベルの減少を引き起こす。
本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、処置を必要としている対象の多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象はＰＣＯＳ－ＦＡＨを有する。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象はＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ホルモンのレベルの減少を引き起こす。そのようなホルモンとしては、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、プレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、１７－ＯＨＰ、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン－サルフェート（ＤＨＥＡＳ）、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン（Ａ４）、テストステロン（Ｔ）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、エストロン、エストラジオール、エストリオール、１１β－ヒドロキシアンドロステンジオン（１１ＯＨＡ４）、１１β－ヒドロキシテストステロン（１１ＯＨＴ）、１１－ケトアンドロステンジオン（１１ＫＡ４）、１１－ケトテストステロン（１１ＫＴ）、１１β－ヒドロキシ－５α－アンドロステンジオン（１１ＯＨＤＨＡ４）、１１－ケトン－５α－アンドロステンジオン（１１ＫＤＨＡ４）、１１β－ヒドロキシジヒドロテストステロン（１１ＯＨＤＨＴ）、１１－ケトジヒドロテストステロン（１１ＫＤＨＴ）、およびＡＣＴＨ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、Ａ４レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＡＣＴＨレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＥＡレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＥＡＳレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、テストステロン（Ｔ）レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＴレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＯＨＡ４レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＯＨＴレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＫＡ４レベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１１ＫＴレベルの減少を引き起こす。
【0139】
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰ、Ａ４、ＡＣＴＨ、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、Ｔ、ＤＨＴ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、１１ＫＡ４、および／または１１ＫＴレベルの減少の維持をもたらす。いくつかの実施形態では、１７－ＯＨＰ、Ａ４、ＡＣＴＨ、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、Ｔ、ＤＨＴ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、１１ＫＡ４、および／または１１ＫＴレベルの減少は、少なくとも２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、２年間、５年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間、３０年間、３５年間、４０年間、４５年間、５０年間、５５年間、６０年間、６５年間、７０年間、７５年間、８０年間、８５年間、９０年間、９５年間、または１００年間続くことがある。
【0140】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＤＨＥＡＳレベルの減少を引き起こす。いくつかの実施形態では、ＤＨＥＡＳレベルは、ベースラインから少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％減少する。ＤＨＥＡＳのベースラインレベルは、本明細書に開示される処置の開始前に対象で測定されてもよい。いくつかの実施形態では、ＤＨＥＡＳレベルはベースラインから少なくとも５％減少する。いくつかの実施形態では、ベースラインからのＤＨＥＡＳレベルの減少は、少なくとも約１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、または３０週間維持されることがある。
【0141】
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１７－ＯＨＰ、Ａ４、ＡＣＴＨ、Ｔ、ＤＨＴ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、１１ＫＡ４、および／または１１ＫＴレベルの減少の維持をもたらす。いくつかの実施形態では、１７－ＯＨＰ、Ａ４、ＡＣＴＨ、Ｔ、ＤＨＴ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、１１ＫＡ４、および／または１１ＫＴレベルの減少は、少なくとも２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、２年間、５年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間、３０年間、３５年間、４０年間、４５年間、５０年間、５５年間、６０年間、６５年間、７０年間、７５年間、８０年間、８５年間、９０年間、９５年間、または１００年間続くことがある。
【0142】
いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象のＰＣＯＳを処置するための方法が本明細書に開示され、上記方法は過剰なアンドロゲンの供給源にアクセスする工程と、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程とをさらに含む。いくつかの実施形態では、過剰なアンドロゲンの供給源にアクセスする工程は、ＰＣＯＳに苦しむ対象において産生された過剰なアンドロゲンの第１の供給源を測定することを含む。いくつかの実施形態では、第１の供給源は卵巣である。いくつかの実施形態では、第１の供給源は副腎である。いくつかの実施形態では、第１の供給源は卵巣と副腎の両方である。いくつかの実施形態では、第１の供給源はアンドロゲンを産生することができる臓器である。
【0143】
いくつかの実施形態では、コシントロピンあるいは他の適切なホルモンまたは化合物が副腎アンドロゲン過剰症について検査するべくＡＣＴＨ反応のために対象に投与されることがある。いくつかの実施形態では、コシントロピンは、少なくとも約０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、または２５０μｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コシントロピンは本明細書に開示される用量間の範囲程度の用量で投与される。いくつかの実施形態では、コシントロピンは最大で約２５０、２００、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、１μｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0144】
いくつかの実施形態では、対象は約１週～約４０週の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約２週～約３９週の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約３週～約３８週の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約４週～約３６週の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～１２ヶ月の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ヶ月～１０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～１０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ヶ月～２０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～２０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ヶ月～３０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～３０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ヶ月～４０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～４０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ヶ月～５０年の期間、処置される。いくつかの実施形態では、対象は約１ヶ月～５０年の期間、処置される。
【0145】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、アンタラルミン塩酸塩、ＣＰ－１５４，５２６、ＣＰ－３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＳＲ１２５５４３（クリネセルフォント（ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ））、およびＳＮ００３からなる群から選択される。
【0146】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物
【0147】
【化39】
Ｒ１とＲ２は独立してエチルまたはｎ－プロピルであり、
Ｒ３は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
Ｒ４は水素、Ｂｒ、－ＮＲａＲｂ、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、
【0148】
【化40】
ＲａとＲｂは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３－である。
【0149】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルである。
【0150】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＢｒ、－ＮＲａＲｂ－ＮＲａＲｂ、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、または
【0151】
【化41】
【0152】
【化42】
【0153】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0154】
【化43】
【0155】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0156】
【化44】
【0157】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0158】
【化45】
【0159】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２００ｍｇの用量で対象に投与される。
【0160】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１５０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約５０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約４０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約３０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約２０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約１０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日総量約５ｍｇの用量で対象に投与される。
【0161】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、微粒子の形態である。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約１μｍ～約２０μｍである。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約５μｍ～約１５μｍである。いくつかの実施形態では、微粒子の平均サイズは約１０μ未満である。
【0162】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される。
【0163】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルまたは錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、カプセルは硬ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは軟ゼラチンカプセルである。いくつかの実施形態では、カプセルは、天然のゼラチン、合成のゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される材料を使用して形成される。
【0164】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は追加の賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約１～約８時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約２～約７時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約２～約６時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約３～約５時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。
【0166】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約８時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約７時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約６時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約５時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約４時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約３時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約２時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、対象において約１時間のＴｍａｘを提供するために、カプセルまたは錠剤として製剤化される。
【0167】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を、月に１回、月に２回、月に３回、週に１回、週に２回、週に３回、２日に１回、１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を１日２回投与する。
【0168】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、１日当たり約１ｍｇ～約２０００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ／日～約１６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約１５００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約１４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約１３００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約１１００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約９００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約５０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約６０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約７０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約８０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約９０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約１００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約１００ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、約１００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、１５０ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、２００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、２００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、２００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は、２５ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日の用量で投与される。
【0169】
いくつかの実施形態では、化合物３は約５００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は約４００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は約３００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は約２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は約１５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は約１００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物３は約５０ｍｇ／日の用量で投与される。
【0170】
いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約８００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約８００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約８００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩が、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ～約６００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ～約４００ｍｇのＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。
【0171】
いくつかの実施形態では、約２０００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１８００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１６００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１４００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１２００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約８００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約４００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ未満のＣＲＦ１アンタゴニストまたは薬学的に許容可能な塩、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物が、１日あたり投与される。
【0172】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含み、対象は摂食状態にある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含み、対象は絶食状態にある。
【0173】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、就寝時刻に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約４時間未満前に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約３時間未満前に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約２時間未満前に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約１時間未満前に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、睡眠の約３０分未満前に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
【0176】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜の午後１１時頃に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜の午後１０時頃に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜の午後９時頃に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、夜の午後８時頃に本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
【0177】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、エフロルニチンおよび／またはレチノイドと組み合わせて本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、フルタミド、または５α－リダクターゼ阻害剤などのアンドロゲン受容体遮断薬を含有している経口避妊薬と組み合わせて、本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、対象におけるＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、Ａ４、１１ＯＨＡ４、Ｔ、１１ＯＨＴ、ＤＨＴ、および／またはＡＣＴＨのレベルは、対象の生体サンプルから決定される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、血液、血液分画、血漿、血清、尿、他のタイプの分泌液、および唾液の群から選択される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは非侵襲的に得られる。
【0179】
いくつかの実施形態では、対象は小児患者である。いくつかの実施形態では、対象は青少年である。いくつかの実施形態では、対象は約８歳～約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は成人患者である。いくつかの実施形態では、対象は約１８歳～約５５歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１８歳～約５０歳である。
【0180】
いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは同時に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは１つの医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは、別々の医薬組成物中で同時に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよびＣＲＦ１アンタゴニストは、連続して投与される。
【実施例】
【0181】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、いかなる方法でもその範囲を制限するように解釈されるべきではない。特に、処理条件は、典型的なものにすぎず、当業者によって容易に変更され得る。
【0182】
本明細書で他に示されない限り、または他に文脈によって明確に否定されない限り、本明細書に記載された方法はすべて、適切な順序で実行され得る。本明細書に提供される、あらゆるすべての例、または典型的な用語（例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く例示するように意図されているにすぎず、他に要求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術的および科学的な用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【0183】
実施例１－多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）および副腎アンドロゲンの上昇を有する対象におけるＤＨＥＡＳレベルの減少
副腎アンドロゲンの上昇、ＰＣＯＳ－ＦＡＨ、またはＰＣＯＳ－ＦＡＨ＋ＦＯＨを有する成人における化合物３の反復用量の安全性および有効性を評価する、二重盲検概念実証試験において化合物３を研究する。スクリーニング後、ＤＨＥＡＳの上昇によって実証された副腎アンドロゲンの上昇を有する適格な対象を、化合物３の用量漸増群またはマッチングプラセボ群のいずれかに無作為化する。
副腎アンドロゲンの上昇、ＰＣＯＳ－ＦＡＨ、またはＰＣＯＳ－ＦＡＨ＋ＦＯＨを有する成人における化合物３の反復用量の安全性および有効性を評価する、二重盲検概念実証試験において化合物３を研究する。スクリーニング後、ＤＨＥＡＳの上昇によって実証された副腎アンドロゲンの上昇を有する適格な対象を、化合物３の用量漸増群またはマッチングプラセボ群のいずれかに無作為化する。
【0184】
本試験は、期間１および２の持続時間が４週間であり、期間３の持続時間が８週間であり、合計１６週間の治療期間を有する３期間試験として計画されている。化合物３の用量漸増群に無作為化された対象は、各治療期間内にＤＨＥＡＳ陽性反応基準を達成することに基づいて、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの漸増用量で処置される。基準を満たさない対象には、その前の期間に次の最高用量まで用量が漸増される。基準を満たす対象は現在の用量レベルを維持する。プラセボ対象は、１６週間の全期間を通じてプラセボのままである。
【0185】
集団は、約４０人の患者で構成され、化合物３またはマッチングプラセボを最大１６週間にわたって毎日受ける。化合物３は１日１回の経口用量として投与される。患者は、約２週間ごとに、ＰＫ／ＰＤまたはＰＤのみの評価を受ける。最終投与から３０日後にフォローアップのための外来診察が行われる。
【0186】
試験設計
・試験タイプ：介入
・主な目的：処置
・試験相：第２相
・介入試験モデル：無作為化
・群の数：２
・マスキング：試験薬のマスキング
・割り付け：無作為化（１：１）
・登録：４０
・試験タイプ：介入
・主な目的：処置
・試験相：第２相
・介入試験モデル：無作為化
・群の数：２
・マスキング：試験薬のマスキング
・割り付け：無作為化（１：１）
・登録：４０
【0187】
【表3】
【0188】
評価項目
一次評価項目：
１．副腎アンドロゲンの上昇した患者における化合物３の安全性および耐容性（副作用、深刻な副作用、臨床検査パラメータなど）
［時間枠：１６週］
副次的評価項目：
２．以下を有する対象の割合：
ａ．デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）中のベースラインからの≧３０％の変化
ｂ．ＤＨＥＡＳ＜正常上限（ＵＬＮ）
ｃ．ＤＨＥＡＳ＜正常範囲の７５パーセンタイル（Ｑ３）
［時間枠：４週～最大１６週］
３．化合物３の薬物動態学
［時間枠：４週］
探索的評価項目：
４．ＰＤマーカーの変化：コルチゾール、ＡＣＴＨ、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ、Ａ４、Ｔ、１７－ＯＨＰ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、１１ＫＡ４、１１ＫＴの変化
［時間枠：最大１６週］
適格性
・最低年齢：１８歳
・最高年齢：３０歳
・性別：女性のみ
・ジェンダーに基づく：はい
・健常なボランティアの容認：いいえ
・基準：包含
基準：
包含基準：
・１８～３０歳の女性の対象、包括的
・対象はＮＩＨ（１９９０）基準に従って実証されたＰＣＯＳを有していなければならない。
・ＢＭＩ≦３８ｋｇ／ｍ２
・ＤＨＥＡＳレベル＞スクリーニング時の年齢にマッチした基準ＵＬＮ
・スクリーニング中のＡＣＴＨ刺激へのＤＨＥＡ反応性亢進の証拠
除外基準：
・ＢＭＩ＞３８ｋｇ／ｍ２を有する。
・ＰＣＯＳ－ＦＯＨを有する。
・ＨｂＡ１ｃ＞６．５％、または、空腹時血漿グルコース＞１２６ｍｇ／ｄＬを有する。
・両側副腎摘出または下垂体機能低下症を含む病歴を有する。
・チルダセルフォント（ｔｉｌｄａｃｅｒｆｏｎｔ）または他のＣＲＦ１受容体アンタゴニストに対してアレルギーまたは過敏症の病歴を有する。
・臨床的に有意な不安定な病状、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な制御されていない精神障害
・臨床的に有意な異常な検査所見または評価
・妊娠している女性または授乳中の女性
・３０日以内に他の治験薬の使用
・試験手順を理解して従うことができないこと、リスクを理解することができないこと、書面によるインフォームドコンセントを提供する意思がないこと
一次評価項目：
１．副腎アンドロゲンの上昇した患者における化合物３の安全性および耐容性（副作用、深刻な副作用、臨床検査パラメータなど）
［時間枠：１６週］
副次的評価項目：
２．以下を有する対象の割合：
ａ．デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）中のベースラインからの≧３０％の変化
ｂ．ＤＨＥＡＳ＜正常上限（ＵＬＮ）
ｃ．ＤＨＥＡＳ＜正常範囲の７５パーセンタイル（Ｑ３）
［時間枠：４週～最大１６週］
３．化合物３の薬物動態学
［時間枠：４週］
探索的評価項目：
４．ＰＤマーカーの変化：コルチゾール、ＡＣＴＨ、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡ、Ａ４、Ｔ、１７－ＯＨＰ、１１ＯＨＡ４、１１ＯＨＴ、１１ＫＡ４、１１ＫＴの変化
［時間枠：最大１６週］
適格性
・最低年齢：１８歳
・最高年齢：３０歳
・性別：女性のみ
・ジェンダーに基づく：はい
・健常なボランティアの容認：いいえ
・基準：包含
基準：
包含基準：
・１８～３０歳の女性の対象、包括的
・対象はＮＩＨ（１９９０）基準に従って実証されたＰＣＯＳを有していなければならない。
・ＢＭＩ≦３８ｋｇ／ｍ２
・ＤＨＥＡＳレベル＞スクリーニング時の年齢にマッチした基準ＵＬＮ
・スクリーニング中のＡＣＴＨ刺激へのＤＨＥＡ反応性亢進の証拠
除外基準：
・ＢＭＩ＞３８ｋｇ／ｍ２を有する。
・ＰＣＯＳ－ＦＯＨを有する。
・ＨｂＡ１ｃ＞６．５％、または、空腹時血漿グルコース＞１２６ｍｇ／ｄＬを有する。
・両側副腎摘出または下垂体機能低下症を含む病歴を有する。
・チルダセルフォント（ｔｉｌｄａｃｅｒｆｏｎｔ）または他のＣＲＦ１受容体アンタゴニストに対してアレルギーまたは過敏症の病歴を有する。
・臨床的に有意な不安定な病状、病気、または慢性疾患
・臨床的に有意な制御されていない精神障害
・臨床的に有意な異常な検査所見または評価
・妊娠している女性または授乳中の女性
・３０日以内に他の治験薬の使用
・試験手順を理解して従うことができないこと、リスクを理解することができないこと、書面によるインフォームドコンセントを提供する意思がないこと
【0189】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。本発明が明細書内で提供される特定の例によって制限されることは意図していない。本発明は前述の明細書に関して記載されているが、本明細書中の実施形態の記載および例示は、限定的な意味で解釈されることを意味していない。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。さらに、本発明のすべての態様は、様々な条件および変数に依存する、本明細書で説明された特定の描写、構成、または相対的な比率に限定されないことが理解されよう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。それゆえ、本発明は、任意のそのような代替物、修正物、変形物、または同等物にも及ぶものと企図される。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】2023-08-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
処置を必要としている対象において機能性卵巣アンドロゲン過剰症および機能性副腎アンドロゲン過剰症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を処置する方法であって、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項2】
前記ＣＲＦ
１
アンタゴニストは式（Ｉ）の化合物
【化1】
Ｒ １ とＲ ２ は独立してエチルまたはｎ－プロピルであり、
Ｒ ３ は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
Ｒ ４ は水素、Ｂｒ、－ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、メトキシメチル、ｎ－ブチル、アセトアミド、ピリジン－４－イル、モルホリン－４－イル、
【化2】
Ｒ ａ とＲ ｂ は独立して、水素、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ 、または－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記化合物は、
【化3】
【請求項4】
前記ＣＲＦ
１
アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、アンタラルミン塩酸塩、ＣＰ－１５４，５２６、ＣＰ－３７６３９５塩酸塩、ＮＢＩ ２７９１４塩酸塩、ＮＢＩ ３５９６５塩酸塩、ＮＧＤ ９８－２塩酸塩、ペキサセルフォント、Ｒ １２１９１９塩酸塩、ＳＳＲ１２５５４３（クリネセルフォント）、およびＳＮ００３からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】