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特表2023-537804軟骨置換のための医療用インプラント及びそのようなインプラントの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-06
(54)【発明の名称】軟骨置換のための医療用インプラント及びそのようなインプラントの製造方法
(51)【国際特許分類】
A61F 2/38 20060101AFI20230830BHJP
A61F 2/46 20060101ALI20230830BHJP
A61L 31/06 20060101ALI20230830BHJP
A61L 31/02 20060101ALI20230830BHJP
A61L 31/18 20060101ALI20230830BHJP
A61L 31/14 20060101ALI20230830BHJP
【ＦＩ】
A61F2/38
A61F2/46
A61L31/06
A61L31/02
A61L31/18
A61L31/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022569556
(86)(22)【出願日】2021-05-28
(85)【翻訳文提出日】2023-01-06
(86)【国際出願番号】 EP2021064318
(87)【国際公開番号】W WO2021239932
(87)【国際公開日】2021-12-02
(31)【優先権主張番号】20177539.2
(32)【優先日】2020-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503220392
【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．
【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｈｅｔ Ｏｖｅｒｌｏｏｎ １， ＮＬ－６４１１ ＴＥ Ｈｅｅｒｌｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
(71)【出願人】
【識別番号】522444508
【氏名又は名称】マーストリヒト ウニヴェルシテール メディッシュ セントルム プラス
【氏名又は名称原語表記】ＭＡＡＳＴＲＩＣＨＴ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＩＲ ＭＥＤＩＳＣＨ ＣＥＮＴＲＵＭ＋
(71)【出願人】
【識別番号】519003952
【氏名又は名称】テクニシェ ウニベルシテイト エイントホーフェン
【氏名又は名称原語表記】Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ
(71)【出願人】
【識別番号】517079043
【氏名又は名称】マーストリヒト ユニバーシティー
【氏名又は名称原語表記】ＭＡＡＳＴＲＩＣＨＴ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(72)【発明者】
【氏名】オエベリング， ヘンドリック
(72)【発明者】
【氏名】ゲリッセン， フランシスカス， ウィルヘルムス， マリア
(72)【発明者】
【氏名】ティーズ， イェンス， クリストフ
(72)【発明者】
【氏名】エマンズ， ピーター
(72)【発明者】
【氏名】ロス， アレックス， クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】ファン ドンケラール， コリヌス， コルネリス
(72)【発明者】
【氏名】アシク， エミン， エルカン
【テーマコード（参考）】
4C081
4C097
【Ｆターム（参考）】
4C081AC03
4C081BB01
4C081BB02
4C081BB09
4C081CA161
4C081CA181
4C081CA201
4C081CA211
4C081CF122
4C081DC03
4C081DC13
4C097AA07
4C097BB01
4C097BB04
4C097CC01
4C097DD02
4C097EE08
4C097EE09
4C097MM02
4C097MM03
4C097MM04
4C097SC07
(57)【要約】
本発明は、生体安定性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）と１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む骨固定部を有する整形外科用インプラントに関する。この比較的剛性の固定部は、予め穿孔された骨孔にインプラントを挿入して、例えばＸ線又はＭＲＩ法で可視化することができる、骨に対する堅固で耐久性のある接続を形成することを可能にすることが見出された。熱可塑性ポリウレタン組成物は、好ましい特性を示し、インプラントの設計及び寸法決定の自由度、並びに射出成形のような一般的な技術を用いてインプラントを作製する自由度を提供する。特に、インプラントが、より柔軟なＴＰＵ組成物のようなポリウレタン－ジルコニア組成物に適合する弾性熱可塑性材料から作製された軟骨置換部を含む場合、インプラントは、２成分射出成形技術を用いて作製され得る。他の態様では、本発明は、多成分射出成形プロセスを用いて骨固定部を含む当該整形外科用インプラントを製造する方法に関する。本発明は更に、本発明の整形外科用インプラントを含む部品の外科用キット、及び整形外科手術における本発明のインプラント又は外科用キットの使用に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
生体安定性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）と１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む骨固定部を有する整形外科用インプラント。
【請求項2】
前記ＴＰＵが５０～９０ＳｈＤ、好ましくは６０～８５ＳｈＤの硬度を有する、請求項１に記載の整形外科用インプラント。
【請求項3】
前記ＴＰＵが、脂肪族ポリエーテル、脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリカルボナート又はそれらの組み合わせをソフトブロックとして含み、好ましくは前記ＴＰＵが脂肪族ポリカルボナートを含む、請求項１又は２に記載の整形外科用インプラント。
【請求項4】
前記ジルコニア粒子が、０．０３～１０μｍ、好ましくは０．１～５μｍの範囲の平均粒径を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項5】
前記骨固定部が、少なくとも１μｍの粗さＲａを有する表面テクスチャを有する外面を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項6】
前記骨固定部が、その表面に生物活性粒子又は生物活性コーティングを有し、好ましくは骨伝導特性を誘導するための生物活性セラミック粒子を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項7】
前記インプラントが、弾性で耐摩耗性の生体適合性材料、好ましくは脂肪族ポリエーテル、脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリカルボナート又はそれらの組み合わせをソフトブロックとして含む生体安定性ＴＰＵから作製された軟骨置換部を更に含み、より好ましくは前記ＴＰＵが脂肪族ポリカルボナートを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項8】
前記ＴＰＵが５５～１００ＳｈＡ、好ましくは７０～９０ＳｈＡの硬度を有する、請求項７に記載の整形外科用インプラント。
【請求項9】
前記ＴＰＵが平均２つの末端基を含み、好ましくは前記末端基が疎水性である、請求項７又は８に記載の整形外科用インプラント。
【請求項10】
前記インプラントの軟骨置換部が０．２～５ｍｍ、好ましくは０．８～３．４ｍｍの厚さを有する、請求項７～９のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項11】
前記軟骨置換部が、互いに直交する方向の２つの異なる半径によって特徴付けられる湾曲を有する輪郭形成された上面を有する、請求項７～１０のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項12】
前記インプラントが、骨固定部及び軟骨置換部を含み、前記骨固定部が、前記軟骨置換部と接触する表面を有し、前記表面が、高さ及び／又は深さ及び幅が０．０５～３．０ｍｍの突起及び／又はくぼみで構造化されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項13】
前記インプラントが、配向マーカ、好ましくは細長い放射線不透過性マーカを更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の整形外科用インプラント。
【請求項14】
多成分射出成形プロセスを用いて請求項１～１３のいずれか一項に記載の整形外科用インプラントを製造する方法であって、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を、前記軟骨置換部の形態のインサートを含む鋳型内に射出して、前記骨固定部を形成する工程と、その後、前記鋳型からインサートを除去する工程と、弾性の耐摩耗性の生体適合性材料を、前記ポリマー組成物が部分的に充填された前記鋳型内に射出して、前記軟骨置換部を形成する工程と、を含む、方法。
【請求項15】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの整形外科用インプラントを含む部品の外科用キットであって、好ましくは、前記キットが、異なるサイズを有する少なくとも２つのインプラントのセットを含み、任意選択的に、前記キットは、整形外科用インプラントを受け入れるためのインプラント位置を準備し、整形外科用インプラントを骨孔に挿入するための補助ツールを更に含む、外科用キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
開示された発明は、損傷した関節面のリサーフェシングに使用するための整形外科用インプラント、例えば軟骨置換装置、複合材料を含む骨固定部を有するインプラント、整形外科用インプラントの製造方法、そのようなインプラントを含む外科用キット、及び損傷した関節面のリサーフェシングにおけるインプラント及びキットの使用に関する。
開示された発明は、損傷した関節面のリサーフェシングに使用するための整形外科用インプラント、例えば軟骨置換装置、複合材料を含む骨固定部を有するインプラント、整形外科用インプラントの製造方法、そのようなインプラントを含む外科用キット、及び損傷した関節面のリサーフェシングにおけるインプラント及びキットの使用に関する。
【0002】
［背景］
整形外科用インプラントは、ヒト又は動物の筋骨格系に関与する状態に関する整形外科手術において使用される医療用インプラントである。この系は、身体の形態、安定性及び運動を提供し、身体の骨（骨格）、筋肉、軟骨、腱、靭帯、関節、及びその他の結合組織（組織及び器官を一緒に支持且つ結合する組織）を作り上げている。筋骨格系の主要な機能としては、身体を支持すること、運動を可能にすること、及び重要器官を保護することが挙げられる。ヒトの身体の関節及び筋骨格組織は、外傷、疾患及び変性プロセスを受ける可能性があり、これらは経時的に関節の劣化若しくは障害を引き起こすことがあり、重度の疼痛又は不動状態を惹起する。一般に、関節が無痛の関節接合を提供し、荷重を運搬する能力は、安定した接合部を提供する健常な骨、軟骨、及び関連する筋骨格組織の存在に依存する。本開示に関連して、整形外科手術は更に、ヒトの身体の様々な関節における運動を維持することにも関する。整形外科用インプラントとしては、部分又は完全人工関節形成術において使用されるデバイス、人工膝関節及び人工股関節、並びに骨軟骨用インプラントが挙げられる。整形外科用インプラントの例としては、人工軟骨及び腱のような、インプラントを固定するために適用される骨アンカー、プラグ及びスクリュー、半月板又は関節唇置換用デバイス、並びに軟骨置換用デバイスが挙げられる。
整形外科用インプラントは、ヒト又は動物の筋骨格系に関与する状態に関する整形外科手術において使用される医療用インプラントである。この系は、身体の形態、安定性及び運動を提供し、身体の骨（骨格）、筋肉、軟骨、腱、靭帯、関節、及びその他の結合組織（組織及び器官を一緒に支持且つ結合する組織）を作り上げている。筋骨格系の主要な機能としては、身体を支持すること、運動を可能にすること、及び重要器官を保護することが挙げられる。ヒトの身体の関節及び筋骨格組織は、外傷、疾患及び変性プロセスを受ける可能性があり、これらは経時的に関節の劣化若しくは障害を引き起こすことがあり、重度の疼痛又は不動状態を惹起する。一般に、関節が無痛の関節接合を提供し、荷重を運搬する能力は、安定した接合部を提供する健常な骨、軟骨、及び関連する筋骨格組織の存在に依存する。本開示に関連して、整形外科手術は更に、ヒトの身体の様々な関節における運動を維持することにも関する。整形外科用インプラントとしては、部分又は完全人工関節形成術において使用されるデバイス、人工膝関節及び人工股関節、並びに骨軟骨用インプラントが挙げられる。整形外科用インプラントの例としては、人工軟骨及び腱のような、インプラントを固定するために適用される骨アンカー、プラグ及びスクリュー、半月板又は関節唇置換用デバイス、並びに軟骨置換用デバイスが挙げられる。
【0003】
軟骨は、それらが会合して関節を形成する場所である骨の末端の表面上の平滑な結合組織であり、骨を保護して衝撃を和らげ、全身を通して伝達される力を吸収する。軟骨は、関節の平滑な運動を可能にする弾性組織であるが、直接的な血液供給は行われないため、疲労若しくは外傷の症例では、自己治癒能力に限界がある。疼痛及び／又は不動性を惹起する頻回且つ重大な軟骨損傷は、大腿骨と脛骨との間に形成された関節内にある膝関節における関節軟骨への損傷である。長期に及ぶそのような初期の局所的欠陥は、もし未治療で放置されると、関節における軟骨の更なる変性及び損傷を引き起こし、人工関節を用いた、部分又は完全人工膝関節置換術手術（ＵＫＲ／ＴＫＲ、半／全人工膝関節置換術若しくはＨＫＡ／ＴＫＡとも呼ばれる）が必要になることがある。しかしながら、そのような全人工関節置換術では、大多数の人工関節は耐久性が限られており、引き続いて必要になる再置換術の手技に、より長い手術時間及び入院期間が伴うので、特に高齢患者においては合併症が誘発されることがある。ＴＫＲのような関節置換術を先延ばしにするため、及びその必要を回避さえするために、損傷した軟骨を局所的に置換し、それにより損傷部位に新規の平滑な関節表面を作り出すための、整形外科用インプラントが開発されてきた。そのようなインプラントは、軟骨プラグと呼ばれることが多い。
【0004】
骨軟骨構築物、軟骨置換用デバイス、又はリサーフェシングインプラントとも呼ばれるそのような公知の軟骨プラグは、典型的には、チタンなどの金属から製造される。しかしながら、金属製インプラントの使用は高い割合で再置換術を引き起こすが、これは金属と軟骨（下）骨及び軟骨組織との間の、剛性や変形性のような機械的特性における差が大きいことに関連する。数多くの刊行物において、天然及び／又は合成材料から製造された代替器具が記載又は提案されてきた。軟骨プラグは、円筒状又はマッシュルーム様の形態を有することが多く、少なくとも２つのパーツ、軟骨置換パーツ及び骨固定パーツを含み得る。軟骨置換パーツは、典型的には、天然軟骨の一部の特性を模倣する、可撓性で弾力的且つ耐摩耗性である生体適合性材料から製造されるが、他方、骨固定パーツは、金属を含むより剛性且つ硬い材料から製造されてよい。
【0005】
天然材料から軟骨プラグを製造するための１つのアプローチは、患者から骨及び軟骨（自家移植片（ａｕｔｏｇｅｎｏｕｓ ｇｒａｆｔ若しくはａｕｔｏｇｒａｆｔ））を採取し、同一種の遺伝的には似ていないドナー由来の組織（同種移植片（ａｌｌｏｇｒａｆｔ若しくはｈｏｍｏｇｒａｆｔ））を使用することである。米国特許第５７８２８３５号明細書では、例えば、そのような同種移植片アプローチを実行するための装置及び方法が記載されている。しかしながら、そのような移植片の使用は、感染症又は疾患の伝播のリスクを提示する。
【0006】
又は、軟骨プラグのような整形外科用インプラントは、生分解性又は生体内安定性であり得る生体適合性ポリマーのような合成材料から製造することができる。合成ポリマーの使用は、ポリマーが極めて広範囲の特性を提供し、接触組織に損傷を生じさせることが少なく、磁性ではないために、ＭＲＩのような医療イメージング技術とより適合性であるので、金属製インプラントに比して利点を提示するであろう。
【0007】
米国特許出願公開第２００８／０２４９６３２Ａ１号明細書は、４つ以上の層を含む段付きショルダー形状を有し、移植されるプラグ及び周囲組織により良好な負荷を分布させ、望ましくない運動を低減することを目的とする、軟骨プラグについて記載している。プラグの異なる層は、数多くの天然及び合成材料から選択することができ、多孔性又は非多孔性であってよい、同一材料又は異なる材料から製造することができる。
【0008】
米国特許出願公開第２０１１／０２１８６４７Ａ１号明細書は、親水性ポリマー、線維性充填剤及び４０～８０質量％の水を含有する、ヒドロゲルを含む軟骨プラグについて開示している。ポリマーは、好ましくは架橋ポリビニルアルコールである。このインプラントは、適正な取り付けのために開口部内への配置及びその後の拡張を可能にするための初期の圧縮を可能にする、０．７５～５０ＭＰａ、好ましくは２３～３０ＭＰａのヤング弾性率を有するであろう。
【0009】
米国特許第６６２６９４５Ｂ２号明細書は、修復部位の生理学的要件に適合するように、積層構造に形成されている軟骨プラグについて記載している。このプラグは、円筒形状であってよく、１つに融合又は結合されている３種の材料から形成され得る。一実施形態では、移植後に軟骨下骨に最も近くなる第１層は、ショア硬度７５ＳｈＤの生体内安定性の熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）から製造される。インプラントの中間層は、硬度５５ＳｈＤのＴＰＵから製造されるが、他方移植されたプラグを取り囲む軟骨の表面に最も近い第３層は、硬度８０ＳｈＡのＴＰＵのような、より可撓性の材料又は熱可塑性ヒドロゲルから製造される。この最後の層は、連接型関節の外面での軟骨のタイプであるヒアリン軟骨の特性に類似する特性を示すと述べられており、７５ＳｈＤの材料は、軟骨下骨に類似する弾性係数を有する。
【0010】
国際公開第２０１１／０９８４７３Ａ１号パンフレットは、各々が異なる、しかし化学的に関連するポリマー材料を含む２つ以上の別個の区間を有するが、それらの区間が相互に、前記材料間の相互作用によって接触面で付着している、半月板若しくは脊椎円板インプラントのような整形外科用インプラントについて記載している。好ましくは、材料は、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）のようなブロックコポリマーから選択される。これらのインプラントは、多成分成形技術によって作成することができる。それぞれ最大で１００ＭＰａ及び少なくとも１０１ＭＰａの引張弾性率を有する２種の非再吸収性ポリマー材料から製造された異なるパーツを含む半月板補綴具は、国際公開第２０１５／０１３５９０７Ａ１号パンフレットにも記載されている。実験では、ショア硬度８０ＳｈＡ及び７５ＳｈＤを備えるＴＰＵ材料が使用された。この材料は、ＴＰＵ及び２５質量％までの硫酸バリウムのような放射線不透過性充填剤粒子を含むポリマー組成物であってよいと指示されている。
【0011】
中国特許第１２１５８９０号は、抗凝固特性を示し、縫合糸、カテーテル及びプロテーゼのような外科製品の製造に適したポリウレタン組成物を開示している。これらの組成物は、０．１～３０質量％の酸化亜鉛、酸化チタン又は二酸化ジルコニウムナノ粒子を含み、粒子の８０～９９％が５０ｎｍ未満のサイズを有する。
【0012】
国際公開第２００７／００７０６２Ａ２号パンフレットでは、弾力性の層が固定相に結合しており、その固定パーツが、骨の内包成長を促進するカルシウムイオンを含有するアクリレート系ポリマーを含む骨セメント組成物から製造される、軟骨修復用インプラントが記載されている。
【0013】
米国特許出願公開第２００８／００８１０６１Ａ１号パンフレットは、その中に分散しているセラミック粒子を有する生体適合性ポリマーをベースとする複合材料を含み、更に複合材料に完全に結合したセラミックフリーポリマーを更に含み得る整形外科用デバイスについて開示している。セラミック材料は、粒子又は繊維の形態にあってよく、ポリマーのように、広大なリストから選択することができる。一実施形態では、ポリマーは、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）であり、セラミックとしては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）粒子が挙げられる。そのような複合パーツは、ＵＨＭＷＰＥ粉末を（任意選択によりコーティングされた）ＨＡ粒子と混合し、その混合物を圧縮成形することによって製造される。
【0014】
Ｇｅａｒｙらは、Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍｅｄ（２００８）１９：３３５５－３３６３（ＤＯＩ １０．１００７／ｓ１０８５６－００８－３４７２－８）において、市販で入手できるＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）ポリカーボネートウレタングレードのような熱可塑性ポリウレタンが、極めて優れた加水分解及び耐老化性を有すること；及び例えば罹患若しくは損傷した関節を置換する際に使用するためのデバイス、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）生物医学デバイスを製造する際に使用するための好適な生体内安定性材料であることを記載している。溶融配合を介してそのようなポリウレタン内に炭素繊維又はヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粒子を組み込むことは、ポリマー材料の機械的特性の改善を生じさせ得る。しかしながら、更に、そのような配合工程がポリマーの劣化を増強し、ポリマー組成物中のポリマーのモル質量の有意な低減を生じさせることも指摘されている。特にポリウレタンをＨＡと配合する場合には、前記の劣化は、射出成形のような溶融加工工程中においてより顕著になることが証明されている。炭素繊維とは対照的に、ＴＰＵ及びＨＡ粒子をベースとするポリウレタン組成物は、引張特性の改善を示さなかった。
【0015】
米国特許第２００９／０４３３９８号には、交換プラグ等の関節面インプラントの製造方法が記載されており、密度、多孔性及び／又は濃度の勾配は、スピンキャスティングによる等、粘性材料に遠心力を加えることによってインプラントに作り出される。粘性材料は、ポリマーマトリックスと、その中に分散された粒子又は繊維と、を含む複合材料であってもよく、方法は、粒子又は繊維の濃度勾配、したがって剛性の勾配を有する物品をもたらす。
【0016】
米国特許第２００４／０１８８０１１号は、炭素繊維強化ポリマーから作製され、軟質エラストマーポリウレタンベアリングライナを支持する剛性バッキングを含む人工装具ベアリング要素を作製する方法を開示しており、この方法では、ベアリングライナへのバッキングの接合を改善し、レーザ溶接によって達成され、すなわち、レーザ光を透明な軸受ライナに通過させて、ライナとレーザ不透明なバッキングとの界面で熱融着を生じさせる。
［発明の概要］
［発明の概要］
【0017】
文献には様々なアプローチが提案又は記載されているが、合成材料から作製された骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントが依然として必要とされているようであり、このインプラントは、関節内の局所軟骨欠損の置換デバイスとしての耐久性のある解決策を提供することができ、一般的な医療技術を用いて移植中及び移植後にモニタリングすることができる。
【0018】
本開示の目的は、局所的に損傷を受けた軟骨組織の場合に関節のリサーフェシングに使用するためのそのような整形外科用インプラントを提供することを含み、インプラントは、骨組織への耐久性のある監視可能な接続を可能にする骨固定部を含む。
【0019】
本明細書で以下に記載され、特許請求の範囲で特徴付けられる本発明の態様及び実施形態は、骨組織に適合する良好な生体適合性及び機械的特性を示す骨固定部を有する外科用インプラント、Ｘ線及びＭＲＩ等の医療撮像技術を用いて移植中及び／又は移植後にモニタリングすることができる整形外科用インプラント、並びに当該インプラントを作製する方法に関する。したがって、本発明の一態様は、請求項１に記載の整形外科用インプラント、より具体的には、関節内の損傷軟骨組織を置換するための装置としての使用に適した整形外科用インプラントであって、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む骨固定部を有する整形外科用インプラントである。
【0020】
開示された整形外科用インプラントは、軟骨置換プラグのように、実質的に円筒形又はキノコ状の形状を有することができ、少なくとも２つの部品を含むことができ、当該骨固定部及び軟骨置換部は、典型的には弾性及び耐摩耗性の生体適合性材料から作製される。ジルコニア粒子を含む当該ＴＰＵ組成物を含むか又はそれから実質的に作製された場合の比較的剛性の固定部は、予め穿孔された骨孔にインプラントを挿入して周囲の骨組織への堅固で耐久性のある接続を形成することを可能にし、そのインプラント部及び骨へのその接続は、例えばＸ線又はＭＲＩ方法で経時的に視覚化又は監視することができることが分かった。熱可塑性ポリウレタン組成物は、好ましい結晶化挙動を示し、組成物の（機械的）特性は、例えばＨＡ充填剤粒子に基づく同様の組成物の特性よりも良好である。熱可塑性ポリウレタン組成物を使用することの更なる利点は、インプラントの設計及び寸法決定の自由度、並びに（多成分）射出成形のような一般的な技術を用いてインプラントを作製することの自由度を含み、より複雑な形状も可能にする。特に、インプラントが、より柔軟な又は充填されていないＴＰＵ組成物のような、ポリウレタン－ジルコニア組成物に適合する熱可塑性材料から作製された軟骨置換部を含む場合、インプラントは、多成分射出成形技術を用いて作製されてもよく、これは、例えば接着剤成分を使用することなく、一般に骨固定部と軟骨置換部との間に十分な接着をもたらす比較的単純な方法である。
【0021】
他の態様では、本発明は、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物、及び当該組成物の製造方法に関する。
【0022】
更なる態様では、本発明は、骨固定部を含む当該整形外科用インプラントを製造する方法に関し、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物から骨固定部を成形する工程を含む多成分射出成形プロセスによってインプラントを形成することを含む。
【0023】
更なる態様では、本発明は、骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントであって、骨固定部は剛性ポリマー組成物を含み、軟骨置換部と接触する骨固定部の表面は、０．０５～３．０ｍｍの突出及び／又はくぼみを有する等に構造化されている整形外科用インプラント、並びにそのような整形外科用インプラントの製造方法に関する。
【0024】
別の態様では、本発明は、本発明の少なくとも１つの整形外科用インプラントを含む部品の外科用キット、特に、異なるサイズを有する少なくとも２つのインプラントのセットを含むキットに関する。
【0025】
更なる態様は、哺乳動物の膝関節等、軟骨組織が局所的に変性又は損傷した関節のリサーフェシングにおける本発明の整形外科用インプラントの使用及び本発明の外科用キットの使用を含む。関節内の損傷軟骨を局所的に置換するためのそのような使用は、ＴＫＲのような全関節置換手術の必要性を遅延させ、場合によっては回避さえし得る。
【0026】
本発明は、以下の例示的な図面に限定されることなく、以下の例示的な図面によって更に説明される。図面において、同様の番号は同様の要素を表す。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】２つの部分からなる円筒形の軟骨プラグを概略的に示す図である。
【図2A】キノコ状軟骨プラグを概略的に示す図である。
【図2B】キノコ状軟骨プラグを概略的に示す図である。
【図3】均一な厚さの二平面輪郭軟骨置換部２の一部を示す斜視図である。
【図4】２つの「ステム」（３ｂ’及び３ｂ’’）を有する骨固定部を含むキノコ状プラグの断面図を概略的に示す図である。
【図5A】２つの「ステム」を有する骨固定部と、外形表面を有する軟骨置換部とを備える軟骨プラグを示す概略図である。
【図5B】２つの「ステム」を有する骨固定部と、外形表面を有する軟骨置換部とを備える軟骨プラグを示す概略図である。
【図5C】２つの「ステム」を有する骨固定部と、外形表面を有する軟骨置換部とを備える軟骨プラグを示す概略図である。
【図6A】骨固定部（３ａ及び３ｂ）及び（透明な）軟骨置換部（２）を含む軟骨プラグの概略図を示し、３ａの表面は滑らかである。
【図6B】骨固定部（３ａ及び３ｂ）及び（透明な）軟骨置換部（２）を含む軟骨プラグの概略図を示し、３ａの表面は隆起部で構造化されている。
【図6C】骨固定部（３ａ及び３ｂ）及び（透明な）軟骨置換部（２）を含む軟骨プラグの概略図を示し、３ａの表面は複数の小さな突起で構造化されている。
【図7】３グレードのジルコニア上で測定した粒径分布を示す図である。
【図8】無充填ポリウレタン上及び２０、４０及び６０質量％のジルコニア（ＳＡ）を含有する対応するポリマー組成物上で得られたＤＳＣ曲線（加熱－冷却－再加熱）を表す図である。
【図9】ヤギの膝関節に移植されてから６カ月後の、移植されたプラグＭ（金属）、Ｕ（無充填ポリウレタン）及びＩ（発明；ジルコニア充填ポリウレタン、ＢＣＰコーティング）についてのオッセオインテグレーション（骨性結合）の指標としての骨対インプラント接触率（ＢＩＣ、％）のスコアリングを示すグラフである。
【図10A】ヤギに移植されたプラグＭ、Ｕ及びＩ（６カ月後）から採取した組織学的切片の代表的な顕微鏡写真を示す図である。
【図10B】ヤギに移植されたプラグＭ、Ｕ及びＩ（６カ月後）から採取した組織学的切片の代表的な顕微鏡写真を示す図である。
【図10C】ヤギに移植されたプラグＭ、Ｕ及びＩ（６カ月後）から採取した組織学的切片の代表的な顕微鏡写真を示す図である。
【図11】疑似手術関節と比較した（６及び１２カ月後の）移植されたプラグＭ、Ｉ及びＵを有する関節の対向する骨表面上の連接型軟骨の品質の修正Ｍａｎｋｉｎスコア（ＭＭＳ）の結果を示す図である。
【0028】
［詳細な説明］
本開示の状況内では、生体適合性材料は、生体組織と接触する時に毒性の、有害な、又は免疫学的応答を生じないことによって生物学的に適合性である。生分解性とは、材料が、生物学的手段によって、例えば酵素作用によって、生理学的条件下でより単純な成分への化学的分解又は変質を受けることを意味する。生体内安定性又は生体不活性は、材料が、生体組織と接触した場合に、意図された使用の条件及び時間において実質的に生分解性ではないことを意味する。
本開示の状況内では、生体適合性材料は、生体組織と接触する時に毒性の、有害な、又は免疫学的応答を生じないことによって生物学的に適合性である。生分解性とは、材料が、生物学的手段によって、例えば酵素作用によって、生理学的条件下でより単純な成分への化学的分解又は変質を受けることを意味する。生体内安定性又は生体不活性は、材料が、生体組織と接触した場合に、意図された使用の条件及び時間において実質的に生分解性ではないことを意味する。
【0029】
一態様によれば、本発明は、整形外科用インプラント、例えば損傷軟骨組織の修復における使用に適した生体安定性インプラントを提供し、インプラントは、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む骨固定部を有する。
【0030】
骨固定パーツ内のポリマー組成物は、生体内安定性の熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）を含む。熱可塑性ポリウレタンは、本質的に線状ポリマー鎖を有し、良好な溶媒中では可溶性であり、温度を上昇させると溶融させることができ、その後に冷却すると再固化させることができ；例えば、押出成形又は射出成形を介する溶融加工を可能にする非架橋ポリウレタンである。熱可塑性ポリウレタンは、典型的には、ブロックコポリマーである（セグメント化コポリマーとも呼ばれる）。
【0031】
ブロックコポリマーは、化学的に別個であり、且つ異なる熱特性及び機械特性並びに異なる溶解度を示すポリマー（オリゴマーを含む）の複数のブロック（セグメントとも呼ばれる）を含むポリマーである。しばしば、２つ（又はそれ以上）の種類のブロックを含むブロックコポリマー中のブロックは、「ハード」及び「ソフト」ポリマーブロックと記載され、そのような（化学的に）異なるブロックは、ハード又はソフトいずれかのブロックが富裕であるドメインへのミクロ相分離をもたらす。ブロックコポリマー内のハードブロックは、典型的には、約３５～４０℃の、使用温度よりも高い溶融温度（Ｔｍ）若しくはガラス転移温度（Ｔｇ）を備える剛性若しくは高弾性のポリマーを含む。ブロックコポリマー内のソフトブロックは、一般に２５℃未満、好ましくは０℃未満のＴｇを備える可撓性の低弾性非晶質ポリマーを含む。大多数の機械的特性に関しては、Ｔｍ及びＴｇのような熱パラメータは一般に、ＤＳＣ若しくはＤＭＡのような周知の技術を用いて、乾燥サンプル上で決定される。そのような相分離ブロックコポリマーでは、ハードセグメントは、可撓性のソフトセグメントのための物理的（及び非磁性の）架橋として機能し、及び例えばハードブロック対ソフトブロックの比率に依存して、非常に剛性であるものから可撓性で弾性のものまでの範囲の特性を有する材料が生じる。ハードブロックの種類及び含量に依存して、ポリウレタンブロックコポリマーは、化学的架橋を必要とすることなく、所望の温度範囲において良好な安定性及び弾性を示し得、及び熱可塑性物質として一般に処理され得る。熱可塑性ポリウレタンという用語は、基本的に、ジイソシアネート、ジオール連鎖延長剤及びポリマージオール又はマクログリコールである少なくとも３つの主成分の反応生成物を含む主鎖を有するポリマーの系統群を意味する。任意選択的に、単官能基化合物が、連鎖停止剤として機能し、且つ（非反応性）末端基を形成する更なる成分として使用されてもよい。実施形態では、本発明で適用されたポリウレタン若しくはＴＰＵの主鎖は、実質的に線状である。
【0032】
実施形態では、ＴＰＵは、繰返し単位中に、ジイソシアネートの反応性連鎖延長剤としてのジオール及び任意選択的にジアミンとの反応から得られたウレタン基及び任意選択的に尿素基を含むハードブロックを含む。
【0033】
好適なジイソシアネートは、１分子あたり平均１．９～２．１個のイソシアネート基を有する芳香族、脂肪族及び脂環式化合物を含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，４－フェニレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、テトラメチレン－１，４－ジイソシアネート、シクロヘキサン－１，４－ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン－４，４’－ジイソシアネート（ＣＨＭＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）又はそれらの混合物を含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン４，４’－ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート又はそれらの混合物を含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン４，４’－ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート又はそれらの混合物からなる。別の実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート又は１，４－フェニレンジイソシアネートを含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、１，４－フェニレンジイソシアネート又はそれらの混合物からなる。一実施形態では、ジイソシアネートのモル質量は、１００～５００ｇ／ｍｏｌである。一実施形態では、ジイソシアネートのモル質量は、１５０～２６０ｇ／ｍｏｌである。
【0034】
連鎖延長剤は、典型的には２個以上、好ましくは２個のヒドロキシル基又はアミン基を有する低モル質量脂肪族化合物である。二官能基連鎖延長剤は、線状、一般に熱可塑性ポリマーをもたらすが、他方多官能基連鎖延長剤及び／又はイソシアネートは、分枝状又は架橋生成物を導く。一実施形態では、二官能基連鎖延長剤は、少なくとも６０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも７０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも９０ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも１００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。一実施形態では、連鎖延長剤は、最大で５００ｇ／ｍｏｌ、最大で４００ｇ／ｍｏｌ、最大で３００ｇ／ｍｏｌ、最大で２００ｇ／ｍｏｌ、又は最大で１５０ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。一実施形態では、連鎖延長剤は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、又は１，８－オクタンジオール、及び／又はそのような対応するジアミンを含む。実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、ジオール連鎖延長剤しか含まない。
【0035】
他の実施形態では、ＴＰＵは、ウレタン及び尿素結合の両方を有するハードブロックを含む。その利点はハードブロック間の強化された相互作用であり、より高い軟化温度及び／又はより高いソフトブロックの含有量を許容し；強化された可撓性及び弾性、並びに優れた曲げ強さ又は疲労抵抗を示すブロックコポリマーが得られる。ジオール／ジアミンの比率次第で、ポリウレタン鎖はそのような強度の相互作用を示し得るため、溶融加工温度において熱分解があり得、最適性能のために溶液加工が好ましい。ポリウレタン尿素とも呼ばれることもある、ウレタン及び尿素結合の両方を含むそのようなポリウレタンの商業的に入手可能な例には、Ｂｉｏｓｐａｎ（登録商標）製品（例えば、ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢＶ，Ｓｉｔｔａｒｄ－Ｇｅｌｅｅｎ ＮＬから入手可能）が挙げられる。
【0036】
更なる実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、ポリマーがヒドロキシ（又はアミン）末端基を有する二官能性である、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリオレフィン及びポリシロキサン（シリコーンとも呼ばれる）からなる群から選択される、少なくとも１種の脂肪族ポリマージオール又はポリオールから誘導されるソフトブロックを含む。ソフトブロックのためのそのようなポリマージオールは、本明細書中では、オリゴマー、ホモポリマー及びコポリマーを含むと理解されており、及びポリエステルはポリカーボネートを含むと考えられている。これらのコポリマーを調製するために一般に既知のポリウレタンブロックコポリマー及び方法は、とりわけ米国特許第４７３９０１３号明細書、同第４８１０７４９号明細書、同第５１３３７４２号明細書及び同第５２２９４３１号明細書に記載されている。
【0037】
本開示の実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、ポリ（イソブチレン）ジオール及びポリシロキサンジオールから選択される少なくとも１種のポリマージオールをソフトブロックに含む。連鎖延長剤に関しては、追加的な尿素結合がもたらされる一部のアミン官能性ソフトブロックを使用することができる。ヒトの身体内でのそのようなポリウレタンブロックコポリマーの生体適合性及び生体内安定性は証明されている。
【0038】
熱可塑性ポリウレタンの機械的特性及びその他の特性は、ブロックの化学的組成及び／又はモル質量を変化させることによって調整することができる。本発明の組成物中に含有される熱可塑性ポリウレタンのハードブロックは、約１６０～１０，０００Ｄａ、より好ましくは約２００～２０００Ｄａのモル質量を有し得る。ソフトセグメントのモル質量は、典型的には、２００～１００，０００Ｄａ、及び好ましくは少なくとも約４００、６００、８００若しくは１０００Ｄａ、及び最大で約１０，０００、７５００、５０００、４０００、３０００若しくは２５００Ｄａであり得る。本開示の内容の範囲内では、ポリマー内のブロックを形成するポリマー及びオリゴマーのモル質量は、例えばＧＰＣ測定値から誘導される、数平均モル質量（Ｍｎ）を指す。ソフトブロック対ハードブロックの比率は、ポリウレタンの所定の剛性又は硬度をもたらすように選択することができる。典型的には、Ａ若しくはＤスケールを使用するショアデュロメータ硬度試験によって測定されるポリウレタンの硬度は、一般に約１０～２０００のＭＰａの曲げ弾性率範囲を表す、４０ＳｈＡ～９０ＳｈＤであってよい。実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、４５ＳｈＡ～９０ＳｈＡ、好ましくは少なくとも５０、５５又は６０ＳｈＡの硬度を有する。相当に低硬度のＴＰＵを用いる利点は、更にジルコニアを含む、結果として生じる組成物のより高い強靭性である可能性がある。他の実施形態では、ポリマー組成物中のＴＰＵは、組成物のより高い剛性を生じさせるであろうから、９０ＳｈＡ～９０ＳｈＤの硬度を有する。更なる実施形態では、ＴＰＵは、剛性と加工挙動との間の良好なバランスのために、少なくとも４０、５０若しくは６０ＳｈＤの剛性及び最大で８５若しくは８０ＳｈＤの硬度を有する。
【0039】
本発明の更なる実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、ソフトブロック内に、脂肪族ポリエーテル、脂肪族ポリエステル又は脂肪族ポリカーボネート、より特別には脂肪族ポリカーボネートを含む。ソフトブロックの組成物は、好ましくは、１０、０及び好ましくは－１０℃未満のＴｇを有する本質的に非晶質のオリゴマー又はポリマーが生じるように選択される。適切な脂肪族ポリエーテルとしては、ポリ（プロピレンオキシド）ジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、及びそれらのコポリマーが挙げられる。好適な脂肪族ポリエステルは、一般に少なくとも１種の脂肪族ジカルボン酸及び少なくとも１種の脂肪族ジオールから製造される。脂肪族ポリカーボネートジオールは、ポリエステルジオールのために使用されるものと類似の脂肪族ジオールをベースとしており、当該技術分野において公知の様々な経路を介して合成することができる。好適な例としては、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオール及びポリ（テトラヒドロフランカーボネート）ジオールが挙げられる。そのようなポリカーボネート系ＴＰＵは、血液適合性のような好都合な生体適合性及び強化された生体内安定性を示す。一実施形態では、ＴＰＵのソフトブロックは、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオール、ポリ（ポリテトラヒドロフランカーボネート）ジオール、又はそれらの混合物をベースとする。好ましい実施形態では、ＴＰＵは、ソフトブロック中にポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールを含むか、又は実質的にそれをベースとする。
【0040】
更なる実施形態では、ＴＰＵのソフトブロックは、ポリ（ジメチルシロキサン）ジオール、ポリカーボネートジオール、又はポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールなどのポリシロキサンジオールを含む。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、ポリカーボネートジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、又はそれらの混合物をベースとする。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、ポリカーボネートジオール、又はポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの２種以上の混合物を含む。そのような混合物は、高い強靭性と結合された加水分解安定性の強化を示す生体適合性ポリウレタンの製造を可能にする。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、ポリカーボネートジオール又はポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの２種以上の混合物をベースとする。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、並びにポリカーボネートジオール及びポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの１種以上を含む。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、並びにポリカーボネートジオール及びポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの１種以上をベースとする。
【0041】
一実施形態では、ソフトブロックは、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールを更に含み得る。一実施形態では、ポリウレタン主鎖中のソフトブロックは、１Ｈ，１Ｈ，４Ｈ，４Ｈ－ペルフルオロ－１，４－ブタンジオール、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ，５Ｈ－ペルフルオロ－１，５－ペンタンジオール、１Ｈ，１Ｈ，６Ｈ，６Ｈ－ペルフルオロ－１，６－ヘキサンジオール、１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ，８Ｈ－ペルフルオロ－１，８－オクタンジオール、１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ，９Ｈ－ペルフルオロ－１，９－ノナンジオール、１Ｈ，１Ｈ，１０Ｈ，１０Ｈ－ペルフルオロ－１，１０－デカンジオール、１Ｈ，１Ｈ，１２Ｈ，１２Ｈ－ペルフルオロ－１，１２－ドデカンジオール、１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ，８Ｈ－ペルフルオロ－３，６－ジオキサオクタン－１，８－ジオール、１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ，１１Ｈ－ペルフルオロ－３，６，９－トリオキサウンデカン－１，１１－ジオール、フッ素化トリエチレングリコール、又はフッ素化テトラエチレングリコールの残基を含む。
【0042】
一実施形態では、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールは、少なくとも１５０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２５０ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一実施形態では、フルオロアルキルジオール又はフルオロアルキルエーテルジオールは、最大で１５００ｇ／ｍｏｌ、最大で１０００ｇ／ｍｏｌ、又は最大で８５０ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。一実施形態では、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールは、ポリウレタンの全質量に基づき、少なくとも１質量％、少なくとも２質量％又は少なくとも５質量％の量で存在する。一実施形態では、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールは、ポリウレタンの全質量に基づき、最大で１５質量％、最大で１０質量％、又は最大で８質量％の量で存在する。
【0043】
実施形態では、ポリウレタンは、１種以上の疎水性又は親水性末端基を含み得る。一般に、末端基は、分子の末端に存在する非反応性の部分である。一実施形態では、ポリウレタンは、主鎖の各終点で末端基を含み；即ち、ポリウレタンは、平均約２個の末端基を有する。一実施形態では、末端基は、線状化合物である。別の実施形態では、末端基は、分岐状である。末端基は、ポリマー主鎖の形成中又は形成後に存在する末端イソシアネート基を、連鎖停止剤とも呼ばれる単官能化合物上の共反応性基と反応させることによって形成された可能性がある。例えば、ポリウレタンを形成するための配合物は、ジイソシアネート、ポリマー脂肪族ジオール、連鎖延長剤、及びＣ８アルキル末端基を形成するための１－オクタノール若しくはオクチルアミンのような単官能性アルコール又はアミンを含み得る。
【0044】
一実施形態では、末端基は、例えば、それらのコポリマーを含めて、Ｃ２～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキル、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテル、疎水性ポリ（アルキレンオキシド）又はポリシロキサンを含む疎水性末端基である。一実施形態では、疎水性ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（テトラメチレンオキシド）又はそれらのコポリマーである。一実施形態では、疎水性末端基は、ポリ（ジメチルシロキサン）のようなポリシロキサンである。一実施形態では、末端基は、Ｃ２～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキル、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテル又は疎水性ポリ（アルキレンオキシド）を含む。そのような末端基は、カルビノールを含む単官能性アルコール又は上記のアミン類を用いて形成され得る。疎水性末端基を有するそのようなポリウレタンエラストマーは、ポリウレタンの特性、並びにポリオレフィンなどの他のポリマーを含む他の材料並びに体組織及び血液のような体液とのその相互作用に肯定的に影響を及ぼすことは判明している。
【0045】
一実施形態では、疎水性末端基は、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキル又はＣ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテルを含む。そのような末端基は、Ｃ２～Ｃ１６フルオロアルキル又はＣ２～Ｃ１６フルオロアルキルエーテルを含む単官能性アルコール又はアミンによって形成され得る。一実施形態では、末端基は、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６－ジオキサヘプタン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ノナフルオロ－１－ペンタノール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ヘキシルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６，９－トリオキサデカン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ヘプチルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６－ジオキサデカン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－オクチルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ノニルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６，９－トリオキサトリデカン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－デシルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ウンデシルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ラウリルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ミリスチルアルコール、又は１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－パルミチルアルコールから形成される。
【0046】
また別の実施形態では、末端基は、親水性単官能性アルコール又はアミン化合物から形成される親水性末端基である。そのような化合物は、典型的には水溶性であり、ポリエチレンオキシド若しくはスルホネート官能性化合物のように、界面活性を示し得る。そのような親水性末端基は、他の材料との相互作用又は他の材料に影響を及ぼし、例えば、所定の無機充填剤粒子の分散を強化し得る。
【0047】
また別の実施形態では、ポリウレタンは、疎水性末端基と親水性末端基との混合物を含む。そのような修飾は、ポリマーの疎水性対親水性のバランスの調節を可能にする。末端基を有するＴＰＵを使用する一般的利点は、ポリマー及びインプラントからの移動の潜在的問題を導入し得る添加剤を組み込まずに、ポリマーの特性を修飾且つ制御することである。
【0048】
一実施形態では、末端基はモノマー性であり、２００ｇ／ｍｏｌ以上、３００ｇ／ｍｏｌ以上、又は５００ｇ／ｍｏｌ以上、及び１，０００ｇ／ｍｏｌ以下又は８００ｇ／ｍｏｌ以下のモル質量を有する。他の実施形態では、末端基は、ポリマー性であり、１０，０００ｇ／ｍｏｌ以下、８，０００ｇ／ｍｏｌ以下、６，０００ｇ／ｍｏｌ以下又は４，０００ｇ／ｍｏｌ以下のモル質量を有する。一実施形態では、末端基はポリマー性であり、５００ｇ／ｍｏｌ以上、１，０００ｇ／ｍｏｌ以上又は２，０００ｇ／ｍｏｌ以上のモル質量を有する。
【0049】
一実施形態では、末端基は、ポリウレタンの全質量に基づくと、少なくとも０．１質量％、少なくとも０．２質量％、少なくとも０．３質量％、又は少なくとも０．５質量％の量で存在する。一実施形態では、末端基は、ポリウレタンの全質量に基づくと、最大で３質量％、最大で２質量％又は最大で１質量％の量で存在する。一実施形態では、末端基は、ポリウレタンの全質量に基づくと、少なくとも０．１質量％、少なくとも０．２質量％、少なくとも０．３質量％、又は少なくとも０．５質量％の量で、且つ最大で３質量％、最大で２質量％又は最大で１質量％の量で存在する。
【0050】
一実施形態では、ポリウレタンは、ポリウレタンの全重量に基づくと、０．１質量％未満の末端基を含む。一実施形態では、ポリウレタンは、実質的に末端基を含まない。一実施形態では、ポリウレタンは、末端基を含まない。
【0051】
ＴＰＵ中のハードブロックは、典型的には、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）又はメチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）のような芳香族ジイソシアネート及び１，４－ブタンジオールのような低モル質量の脂肪族ジオールをベースとする。ポリエーテル及びポリカーボネートポリウレタンは、それらの可撓性、強度、生体内安定性、生体適合性及び耐摩耗性を考慮して、生物医学的用途のために適切に使用され得る。ソフトブロック中にポリエーテルとポリシロキサン又はポリカーボネートとポリシロキサンの組み合わせを含有するＴＰＵは、ユニークな特性の組み合わせを示し、且つポリマー組成物中でポリウレタンとして有利に使用され得る。そのようなポリマーの商業的に入手可能な例としては、Ｐｕｒｓｉｌ（登録商標）及びＣａｒｂｏｓｉｌ（登録商標）製品（ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢＶ，Ｓｉｔｔａｒｄ－Ｇｅｌｅｅｎ ＮＬから入手可能）が挙げられる。
【0052】
更なる実施形態では、ＴＰＵは、２つ以上のポリマーのブレンド、例えば、８０ＳｈＡ及び７５ＳｈＤグレードの組み合わせのような、少なくとも異なる硬度を有する２つの生体適合性ＴＰＵグレードのブレンドであってもよい。
【0053】
他の実施形態において、ＴＰＵは、例えば触媒残留物に加えて、インプラントにおけるＴＰＵ及びポリマー組成物の標的化された使用のために許容される１つ又は複数の慣用的な添加剤を含み得る。添加剤の例としては、安定剤、酸化防止剤、加工助剤、潤滑剤、界面活性剤、帯電防止剤、着色剤等が挙げられる。添加剤は、ポリウレタンの量に基づいて０．０１～５質量％、好ましくは０．１～２質量％等、当技術分野で公知の典型的に有効な量で存在してもよい。別の実施形態では、ＴＰＵは、添加剤を実質的に含まない。
【0054】
いくつかの実施形態において、ポリマー組成物は、ａ）３０～８５質量％の生体安定性熱可塑性ポリウレタン、及びｂ）１５～７０質量％のジルコニア粒子から実質的になるか、又はそれらからなり、ａ）及びｂ）の合計は、１００質量％である。
【0055】
他の実施形態では、ポリマー組成物は、ａ）２０～８５質量％の生体安定性熱可塑性ポリウレタン、ｂ）１５～７０質量％のジルコニア粒子、及びｃ）０～１０質量％の他の化合物からなり、ａ）及びｂ）の合計は１００質量％である。他の化合物の例としては、抗菌剤又は抗炎症剤のような生物活性化合物、疼痛を軽減するか又は治癒若しくは骨形成を改善する活性剤又は薬物；或いは例えば、使用される洗浄装置を含む、組成物の製造に使用され得る残留量の溶媒を含む、或いは分散剤又は意図的に添加された他の化合物が挙げられる。当該（生体）活性化合物は、組成物中にそのまま存在してもよく、又は周囲組織への活性化合物の放出を制御する製剤として存在してもよい。このような他の化合物は、一般に、比較的少量、例えばポリマー組成物全体に基づいて約０．１～５質量％で存在する。いくつかの実施形態において、組成物及びその一部は、多くとも５、４、３又は２質量％の他の化合物と、多くとも１０００ｐｐｍの溶媒、好ましくは多くとも８００、６００、５００又は４００ｐｐｍの溶媒とを含む。
【0056】
骨固定部に含まれるポリマー組成物は、１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子を含む。ジルコニアは、二酸化ジルコニウム又はジルコニウムの白色結晶性酸化物であるＺｒＯ２とも呼ばれる。ジルコニアは、放射線不透過性であることが知られており、一定量の粒状材料をそのようなマトリックスに混合することによって有機ポリマーに放射線不透過性を付加することができる。
【0057】
いくつかの実施形態において、ポリマー組成物中の無機粒子は、ジルコニアから実質的になるか、又はジルコニアからなる。
【0058】
いくつかの実施形態において、ジルコニア粒子は、ポリマー組成物中の無機粒子の総量の少なくとも６０、７０又は７５質量％及び多くとも９８、９５、９０、８５又は８０質量％を形成する。ジルコニアの主要な使用は、例えば、高温での焼結によるなどの、硬質セラミックスの製造においてである。生物医学分野内でのそのようなセラミックスの使用は、典型的には、歯科における歯冠及びブリッジとしてである。その他の使用としては、保護的、光学的及び遮熱コーティング、セラミックス製ナイフ及び宝飾品におけるダイヤモンド類似物としてが挙げられる。多数の他の鉱物粒子とは異なり、ジルコニアは、熱可塑性ポリマー組成物（ポリマー化合物とも呼ばれる）における充填剤又は強化剤として使用されることは滅多にない。
【0059】
ジルコニア自体は化学的に安定性であるが、高温では；つまり、本組成物の射出成形中又はそれから製造されたインプラントの使用中に、熱可塑性ポリウレタンとの配合中よりもはるかに高い温度では、相変化に曝される可能性がある。商業的に入手可能なジルコニアグレードは、所定の層へ熱的に安定化させるためのドーパントとしての、１～１０ｍｏｌ％超までの量で添加されるＭｇＯ、Ｙ２Ｏ３、ＣａＯ若しくはＣｅ２Ｏ３などの他の要素を含有する可能性がある。更に、ジルコニアグレードは、Ａｌ、Ｓｉ、Ｆｅ、Ｎａのような元素を少量含み得る。したがって本開示の状況内では、ジルコニアは、実質的に純粋なＺｒＯ２並びにＺｒＯ２及び約２０質量％まで、好ましくは最大の１５、１０若しくは５質量％の他の無機酸化物を含む混合酸化物を含むと理解されている。
【0060】
他の実施形態では、ポリマー組成物中の無機粒子は、無機粒子としての遷移金属塩粒子又は好ましくは遷移金属酸化物粒子のような、放射線不透過性の生体適合性遷移金属化合物粒子である。
【0061】
実施形態では、生体適合性遷移金属化合物粒子は、チタン（Ｔｉ）、亜鉛（Ｚｎ）、イットリウム（Ｙ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、ランタン（Ｌａ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ハフニウム（Ｈｆ）、及びタンタル（Ｔａ）のうちの少なくとも１つの塩、好ましくは酸化物を含む。他の実施形態では、無機粒子は、Ｔｉ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、及びＴａの少なくとも１つの塩、好ましくは酸化物を含む。或いは、ポリマー組成物は、当該塩又は酸化物の１つ又は複数から実質的になる無機粒子を含む。
【0062】
いくつかの実施形態において、ポリマー組成物は、チタンの酸化物を含む無機粒子を含み、好ましくは、粒子は、チタニアから実施者になるか、又はチタニアからなり、チタニアは、二酸化チタン又はＴｉＯ２とも呼ばれる。チタニアは、ルチル及びアナターゼのような異なる鉱物形態で存在し、主に塗料、プラスチック、食品、練り歯磨きペースト及び丸剤中の白色顔料として使用される。
【0063】
いくつかの実施形態において、ポリマー組成物は、亜鉛の酸化物を含む粒子を含み、好ましくは、ポリマー組成物は、酸化亜鉛（ＺｎＯ）から実質的になるか、又は酸化亜鉛（ＺｎＯ）からなる粒子を含む。自然界に存在するＺＩｎｃ酸化物は、典型的には多数の不純物を含有するため、一般に金属亜鉛から合成される。純粋な酸化亜鉛は、白色粉末であり、プラスチック、ゴム及びセメント、セラミック、並びに歯科及びスキンケア製品（その抗菌特性の観点から）の充填剤として、塗料を含む多くの異なる用途に適用される。
【0064】
ポリウレタン、ジルコニア、並びに場合により他の無機粒子及び他の化合物を含むポリマー組成物から作製された部品は、放射線不透過性であり、ＭＲＩ適合性であり、したがって、そのようなインプラント部品は、医療用Ｘ線技術を用いて他の材料及び組織と区別することができる。放射線不透過性（ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ又はｒａｄｉｏｄｅｎｓｉｔｙ、及びｒａｄｉｏｐａｑｕｅ又はｒａｄｉｏｄｅｎｓｅ）は、そのような無機粒子を含む部分が、電磁スペクトルの電波及びＸ線部分の通過を阻害（又は吸収）して、自然組織との十分なコントラストが医療用Ｘ線撮像技術（放射線撮像とも呼ばれる）で見えるように拡張することを意味する。放射線不透過性に寄与する因子は、電子密度及び原子番号である。ＭＲＩ適合性又は適合可能性は、材料が全てのＭＲＩ環境において既知の危険をもたらさないことを意味し、すなわち、非導電性、非金属性及び非磁性である。ジルコニアは磁性ではなく、ＭＲＩ環境において既知の危険性をもたらさない。したがって、ポリウレタンにジルコニアを添加することにより、ＭＲＩ技術を用いて本組成物から作製された部品を画像化することも可能になる。したがって本ポリマー組成物から製造されたインプラントは、Ｘ線及びＭＲＩのような一般的医療用イメージング技術を用いて可視化することができ、外科手技中に標的移植部位でのインプラントの位置の適正な監視並びに周囲組織と関連させてその位置の術後検査を可能にする。
【0065】
ポリマー組成物中のジルコニアを含む無機粒子は、典型的には、０．０３～１０μｍ、好ましくは０．１～５μｍの範囲内の平均粒径を有する。本開示の範囲内では、無機粒子の粒径は、Ｄ５０値、即ち、例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて、ＩＳＯ １３３２０：２００９に従った光回折により測定して、メジアン径又は粒径分布の中央値である。測定した粒径とは、一次粒子は（より粘性のある）ポリマーとの混合中に同一方法では脱凝集若しくは分散しない可能性があるので、ポリマー組成物中の粒径分布とは異なる可能性がある、水中に分散した粒子のサイズを指す。
【0066】
ポリマー組成物中の無機粒子は、異なるタイプの粒子形状を有する可能性があり、規則的形態又は不規則な形態の可能性がある。粒子の形状は、円形、楕円形、三角形、四角形であり得る断面、及び少なくとも１、２、４，６、８又は１０超までの平均縦横比とともに、実質的に球状からより細長い、又は平坦な形状；葉巻様、血小板形、針状又は繊維状の形状に及ぶ。実質的に円形の粒子の利点は、組成物の等方性の特性であるが、他方細長い形状は、より優れた機械的特性を備える組成物を生じさせる可能性があるが、これは前記粒子の配向性に左右されることが多い。実施形態では、ポリマー組成物は、ほぼ球状の粒子と細長い粒子との混合物のような、様々な形状の粒子の混合物を含む。
【0067】
実施形態では、粒子は、一般に粒径に伴って向上する、流動挙動及び投与挙動のような操作性として、少なくとも０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５若しくは０．３０μｍのＤ５０サイズを有する。ポリウレタンにおける分散性及びポリマー組成物の機械的特性を考えると、無機粒子の粒径は、最大で８、７、６、５、４、３又は２μｍである。組成物中の無機粒子は、更にまた、例えば組成物の密度及び剛性又は強靭性のような機械的特性を最適化するために、前記範囲の下端にあるサイズと上端にあるサイズを有する粒子の混合物のような様々なサイズの混合物であり得る。
【0068】
実施形態では、骨固定部に含まれるポリマー組成物は、生体内安定性の熱可塑性ポリウレタン及び１５～７０質量％のジルコニア粒子を含む無機粒子を含有する。相当に大量のそのような粒子は、本組成物から製造されたパーツの剛性、例えば引張弾性率を強化するであろうが、本組成物の伸展性及び強靭性を悪化させる可能性がある。更に、組成物を製造するための配合中のせん断に起因するポリマー分解は、大量の粒子によって増強される場合がある。したがって実施形態では、本組成物は、少なくとも２０、２５、３０、又は３５質量％及び最大６８、６６、６４、６２、６０、５８、５６、５４、５２、５０、４８又は４６質量％の無機粒子を含有する。
【0069】
実施形態では、骨固定部内のポリマー組成物は、ジルコニア粒子と、上で定義した他の遷移金属化合物粒子及び／又は（ナノ）クレー、マイカ、タルク等の天然鉱物粒子を含む１つ又は複数の他の生体適合性無機粒子との組み合わせを１５～７０質量％含み、これらはポリウレタン中に分散されていてもよい。他の無機粒子は、典型的には、ジルコニアと同様の粒径範囲を有するが、例えば球状粒子と針状又は繊維状粒子との組み合わせをもたらすために、異なるサイズであってもよく、異なる粒子形状を有してもよい。存在又は繊維様又は他の細長い粒子は、ポリマー組成物の機械的特性を高めることができる。他の粒子は、バイオガラス又は他のケイ化バイオセラミックのような、不活性であってもよく、又は骨伝導性のような生物活性を示してもよい。実施形態では、ポリマー組成物中に存在するジルコニア及び他の充填剤粒子の総量の最大で４０質量％は、好ましくは最大で３０、２５、２０、１５、１０又は５質量％の他の無機粒子によって形成される。
【0070】
更なる実施形態では、ポリマー組成物は、文献に報告された、及びそのようなポリウレタン組成物の製造後に観察される（実験を参照されたい）ような分解が増強されるとの観点から、ハイドロキシアパタイトのようなリン酸カルシウムをベースとする粒子を実質的に含まない。より一般的には、実施形態では、本組成物は実質的にポリウレタンの（加水分解性）分解を開始又は強化する可能性のある無機粒子又は他の化合物を含まないが、それはそのような粒子又は化合物がそのような分解を促進する反応性基を含む、又はそのような吸湿特性を有するので、それらを例えば２５０、１５０若しくは１００ｐｐｍ未満などの十分に低含水量まで適切に乾燥させることができないからである。
【0071】
骨固定部に含まれるポリマー組成物は、例えば、溶媒支援混合プロセス又は溶融混合プロセスを使用することによって、当業者に知られているように、異なる混合装置及びプロセスを使用して製造することができる。
【0072】
一態様において、本発明は、全ての変形及び好ましい実施形態並びにそれらの組み合わせを含む上記のポリマー組成物を製造する方法を提供し、
・最大３００ｐｐｍの水分含有量を有する生体安定性熱可塑性ポリウレタンを提供する工程と、
・２５０ｐｐｍ以下の水分含有量のジルコニアを含む無機粒子を提供する工程と、
・場合により、無機粒子を機械的又は化学的に処理する工程と、
・場合により多くとも２５０ｐｐｍの水分含有量を有する他の化合物を提供する工程と、
・ポリウレタン、無機粒子及び任意の他の化合物を混合する工程と、
を含む。
・最大３００ｐｐｍの水分含有量を有する生体安定性熱可塑性ポリウレタンを提供する工程と、
・２５０ｐｐｍ以下の水分含有量のジルコニアを含む無機粒子を提供する工程と、
・場合により、無機粒子を機械的又は化学的に処理する工程と、
・場合により多くとも２５０ｐｐｍの水分含有量を有する他の化合物を提供する工程と、
・ポリウレタン、無機粒子及び任意の他の化合物を混合する工程と、
を含む。
【0073】
一般に、添加されるポリウレタンポリマー及び任意のジルコニア又は他の無機粒子は、混合前に十分に乾燥される。典型的には、ポリウレタンは、最大３００ｐｐｍ、好ましくは最大２５０、２００又は１５０ｐｐｍの水分レベルを得るために、その軟化点又は融点未満の温度で数時間、例えば４～３０時間乾燥される。ジルコニア及び他の粒子は、最大２５０ｐｐｍ、好ましくは最大１５０又は１００ｐｐｍの水分レベルを得るために、長時間にわたって、例えば１００～２００℃で２０～４０時間、比較的高温で乾燥されてもよい。
【0074】
実施形態では、本方法は、生じるポリマー組成物の特性を更に強化するために、（乾燥した）無機粒子を機械的又は化学的に（予備）処理する工程を含む。実施形態では、機械的に処理する工程は、任意選択的に補助成分の存在下で、粒子をミリングする、又はグラインドする工程を含む。そのような補助成分は、それぞれが生体適合性でポリウレタンと適合する、低粘度若しくは低粘性の液体、分散助剤及び／又はポリマーであってよい。そのような処理は、粒子の凝集体を破壊する及び／又は分散を強化するための音波処理を用いて促進され得る。そのような機械的処理工程は、無機粒子を含む粉末、分散剤、ペースト又は固体組成物を生じさせることができ、それらの使用は、その後の混合工程におけるポリウレタン中の粒子の改善された分散レベルを生じさせ得る。処理した無機粒子は、最大で２５０ｐｐｍの水分レベルに達するように乾燥させることができる。
【0075】
更なる実施形態では、本方法は、粒子の表面での官能性基のタイプ及び／又は量；及びそれとともに粒子のポリウレタン中の分散性及び／又はポリウレタンへの界面接着を変化させるために、（乾燥した）ジルコニア及び任意選択の無機粒子を化学的に処理する工程を含む。この処理は、コロナ処理、プラズマ処理、及び／又は湿式化学処理を含み得る。コロナ若しくはプラズマ処理自体が、当業者には公知であるように粒子の表面を就職することができるが、更に湿式化学的修飾と組み合わせることができる。湿式化学処理では、粒子は、典型的には最初に好適な液体中に分散させられ、次に試薬が、一般に粒子に対して５～３００質量％の量で添加される。分散は、粒子の凝集体を破壊するために音波処理を用いて促進することができる。好適な試薬は、例えば、アルキル、アミン、カルボン酸若しくは過酸化物官能基、又はシラン化合物である。例としては、二酸化炭素、酸素、不飽和炭化水素、アルキルアミン、カルボン酸、及び様々なアミン官能性及び／又は３－アミノプロピルトリエトキシシランのようなアルコキシ官能性シランが挙げられる。そのような化合物は、当該技術分野においてはカップリング剤とも呼ばれる。ポリマー組成物の目的とされる医学的使用を考慮すると、触媒のような他の成分の添加は、除外されるのが好ましく、液体は、予備処理後には実施的に完全に除去され、水分レベルは最大で２５０ｐｐｍにされる。当業者であれば、一般的知識及び任意選択的に一部の日常的実験に基づいて、試薬及び好適な処理条件を選択することができるであろう。
【0076】
実施形態では、ポリマー組成物のための上述した他の化合物が提供されてよいが、それらの化合物は、最大で２５０ｐｐｍの含水量を有する。他の化合物の例としては、生物活性化合物、安定剤及び混合中のＴＰＵ内の無機粒子の分散を補助する化合物が挙げられる。
【0077】
実施形態では、生体内安定性ポリウレタン及び１５～７０質量％の無機粒子を含むポリマー組成物を製造するための方法は、ポリウレタンの合成中に乾燥した（ジルコニア）粒子又はそのような粒子を含む乾燥したマスターバッチを添加する工程を含む。例えば、そのような添加は、第１工程－重合反応の前に、例えば、液体、出発化学薬品と混合することによって、又は第２工程－重合中に、例えば第２の重合工程前又は重合工程中に粒子をプレポリマーと混合することによって実施することができる。
【0078】
他の実施形態では、生体内安定性の熱可塑性ポリウレタン及び無機粒子を含むポリマー組成物を製造するための方法は、重合したポリウレタンを提供する工程及び溶媒支援混合工程を使用する工程を含み、例えば、最初にＴＨＦのようなポリマーのための優れた溶媒中の乾燥したポリウレタンの溶液が作製され、その後に液体中、好ましくは同一の優れた溶媒中に乾燥した粒子又は事前に分散させた粒子と混合する工程が行われる。実施形態では、生体適合性分散剤は、粒子を均質に分散させるのに役立つように、任意選択的に添加することができる。ポリウレタンの濃度及び混合物中の粒子の量に依存して、液体分散剤又はペースト様混合物を入手することができる。その後の工程では、溶媒は、好ましくは高温及び／又は減圧下で、蒸発のような公知の方法によって除去することができる。得られた固化したポリマー組成物は、次に圧縮成形又は射出成形のような成形工程において使用するために、例えば切断又は研磨することによって好適な形態に作成することができる。そのような溶媒支援混合法の利点としては、相当に低いせん断力及び低温、つまりポリマー分解のリスクが低いこと、及びそれを操作できる相当に小規模が挙げられる。
【0079】
更なる実施形態では、ポリマー組成物を製造する方法は、配合とも呼ばれる、成分をポリウレタンの軟化点又は融点を超える温度で、バッチ型ミキサー又は一軸若しくはニ軸スクリュー押出機などの連続式ミキサーのような公知の装置を使用して溶融混合する工程を含む。任意選択的に、粒子の分散を強化するために、溶融混合の前又は溶融混合中に生体適合性湿潤剤又は分散剤を添加することができる。溶融混合前に、ポリウレタン及びジルコニアを含む無機粒子は、上記で指摘したように、溶融中中の加水分解性分解を最小限に抑えるために、完全に乾燥させられる。同様の理由のため、溶融混合装置及び混合条件は、組成物の温度ができる限り低く維持されるように選択される。実施形態では、ポリマー組成物は、過熱及びポリマー鎖切断及び／又はモル質量の低減を最小限に抑えながらポリウレタン内の無機粒子の適正な分散のために十分なせん断若しくはトルクを生じさせる、スクリュー速度、押し出し量及び温度設定のような条件を適用しながら、ニ軸スクリュー押出機上で乾燥した成分を混合する工程によって製造される。実施形態では、ニ軸スクリュー押出機のバレルの温度設定は、最大で２１０℃、好ましくは約２０５又は２００℃である。そのような条件下でポリウレタンをジルコニアを含む乾燥した無機粒子と溶融混合する工程が、ハイドロキシアパタイト及び酸化ビスマスのような同一の熱可塑性ポリウレタンについて見出されるよりも、有意に低いポリマー分解を生じさせることが観察された。
【0080】
実施形態では、インプラントの骨固定部を作製することができるか、又はインプラント部品が作製されたポリマー組成物中のＴＰＵは、少なくとも７０ｋＤａの重量平均分子量Ｍｗを有する。モル質量及びモル質量分布は、典型的には、実験部に記載されているようにＧＰＣ法を用いて測定される。本開示では、依然として一般的に使用される用語「分子量」ではなく、ＩＳＯ用語「モル質量」が一般的に使用されることに留意されたい。ＴＰＵとジルコニア粒子を（溶融）混合する工程によって製造されるポリマー組成物から製造されたパーツは、組成物中のＴＰＵがそのような最小モル質量を有する場合は、所定の破断点伸びのような所定の最小所望特性を示すことが見出されている。好ましい実施形態では、組成物中のＴＰＵは、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５若しくは１００ｋＤａのモル質量Ｍｗを有する。本組成物を製造するために使用されるＴＰＵのモル質量Ｍｗもまたそのような最小値を満たすが、典型的にはより高い；それでも好ましくはその溶融粘度がジルコニアを含む粒子との加工処理及び混合を妨害するであろうほどは高くない；これは更に、得られるポリマー組成物中のＴＰＵのモル質量も制限する。実施形態では、製造されたポリマー組成物中のＴＰＵは、加工性及び機械的特性のバランスの取れた組み合わせを生じさせるために、最大で４００、３００、２５０、又は２００ｋＤａのモル質量を有する。
【0081】
実施形態では、ポリマー組成物は、成形時に乾燥させたサンプル上で２０℃で測定して、少なくとも８００～３０００Ｍｐａ、好ましくは少なくとも８５０若しくは９００Ｍｐａ、及び最大で２５００、２０００、１８００又は１６００Ｍｐａの弾性率を有する。或いは、ポリマー組成物は、インプラントにおけるその標的化された使用の生物学的条件を模倣するために３７℃で湿潤状態に調整された試料で測定したときに２００～７００のＥ弾性率を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、このような湿潤状態のＥ－弾性率は、少なくとも２２５ＭＰａであり、多くとも６００、５５０、５００又は４５０ＭＰａである。何らかの理論に拘束されることを望まなくても、本発明者らは、インプラントの骨固定パーツがより耐久性の結果を得るためには、周囲の骨組織の機械的特性、特に剛性又は弾性率を模倣すべきであると考える。この点において、本発明者らは、インプラントの骨固定パーツが、骨の軟骨下の硬質層及び骨の硬い外層各々を形成する、軟骨下骨又は皮質骨とよりもむしろ海綿骨（小柱骨又は海綿骨質とも呼ばれる）と主として接触するであろうこと；硬い外層及び骨の硬質外層と接触するであろうことに注目した。例えば、固定パーツが前記レベルを下回る弾性率を有する場合は、インプラントと周囲の骨との間の微動が、所望の直接的接合の代わりに線維組織界面の形成を誘導する可能性がある。インプラントが低すぎる剛性を有する場合、インプラントはまた、装填時に変形又は損傷する可能性がある。インプラント部の弾性率が高すぎると、応力遮蔽が発生する可能性があり、その場合、インプラント、例えば軟骨置換キャップへの負荷は、周囲の骨組織に負荷をかけることなく、インプラント自体の内部で主に伝播され得る。骨が負荷されていない場合、骨は負荷なしの領域で再モデル化及び／又は再吸収され得、最終的にインプラントの緩みをもたらす。更に、本ポリマー組成物は、未充填ポリウレタンのような材料と比較して、低減したクリープ変形及び可塑性変形を示す；これはインプラントのより良好な安定性に寄与する。
【0082】
実施形態では、及び上記の段落に類似して、ポリマー組成物は、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０、２０、３０、４０若しくは５０％の引張試験中の破断点伸び（Ｅａｂ；乾燥時／２０℃）、又は少なくとも１０、２０、３０、４０若しくは５０％のＥａｂ（湿潤時／３７℃）を示す。実施形態では、ポリマー組成物は、少なくとも３０、３５若しくは４０Ｍｐａの破断点引張強度（ＴＳ；乾燥時／２０℃）、又は状態調節後に少なくとも１５、２０若しくは２５ＭＰａのＴＳ（湿潤時／３７℃）を有する。海綿骨のそれらと同一指標で状態調節された状態にある本組成物のそのような剛性及び強度の特性は、本組成物から製造されたインプラントとそのような生体組織との経時的な適合性及び接着を強化することが見出された。それは更に、組織を損傷させるリスクを低く抑えて、金属から製造されたインプラントと比較して、骨穴内へのインプラントの挿入を容易にする、又は改善する。更に、ポリマー組成物から製造されたインプラントは、整形外科医によって適用され得る典型的な移植手技、すなわち、欠損した軟骨部位でハンマー及び更に浸透深さを制限する可能性があるディレクショナルガイド及び典型的には彼の知覚の反応性（ハンマリング中の音響の変化に気づくなど）を使用して、骨内に穿孔された穴の中にインプラントを挿入する、などに耐えるほど十分に強いことが見出されている。
【0083】
実施形態において、ポリマー組成物は、７６～８５ＳｈＤ、典型的には７８～８２ＳｈＤ（乾燥／２０℃）のショア硬度を有する。いくつかの実施形態において、整形外科用インプラントは、生体安定性熱可塑性ポリウレタン及び１５～７０質量％の無機粒子を含むポリマー組成物から実質的になる骨固定部を有する。そのような部品は、例えば射出成形プロセスによってポリマー組成物から作製することができる。骨固定部は、例えば、身体組織との相互作用に影響を及ぼすための、滑らかな外面又はテクスチャ加工された外面を有してもよく、任意選択的に表面コーティングが設けられていてもよい。
【0084】
実施形態では、インプラントの骨固定部の外面は、移植後に周囲の骨組織との相互作用を高めるために、少なくとも１μｍの表面粗さＲａを有する表面等のテクスチャ付き表面を有する。そのような表面粗さは、例えば、特定の表面テクスチャを有する型を適用することによって、例えば、業界で一般的に使用されているＶＤＩ３４００スケールによって定義されるように、部品の製造中又は製造後に導入されている可能性がある。このようなテクスチャ表面を有するポリマーインプラントの一例及びそれを作製する方法は、本明細書において国際公開第２０１９／０６８９０３号が参照される。更なる実施形態では、インプラントの骨固定部は、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０μｍ及び最大２５μｍの表面粗さＲａを有する。
【0085】
いくつかの実施形態において、整形外科用インプラントは、例えば骨伝導性を誘導するために、生体安定性熱可塑性ポリウレタン及び１５～７０質量％の無機粒子を含むポリマー組成物と、場合により、その（滑らかな又はテクスチャ加工された）表面上の機能性粒子又は機能性コーティングのような他の成分とを含む骨固定部を有する。いくつかの実施形態では、骨固定部は、組織との相互作用を更に促進するための生物活性コーティング、好ましくは骨伝導性コーティングを有する。有機及び無機の両方の生物活性材料に基づき、当技術分野で記載されているような、様々な生物活性又は骨伝導性コーティングが、本インプラントの骨固定部に存在し得る。
【0086】
更なる実施形態では、生物活性セラミック粒子は、骨固定部の任意選択的にテクスチャ加工された表面に存在し、この粒子は、例えばインプラントの当該部分に骨伝導特性を提供する。好適な生物活性セラミック粒子としては、例えば、粒子表面と周囲の体液との相互作用又は化学反応を通して生物活性骨様アパタイトの形成によって、生体骨への直接的に接着する能力を示す全ての無機材料が挙げられる。好適な骨伝導性材料の例としては、様々なリン酸カルシウム、いわゆるバイオガラス及びその他のシリカをベースとするセラミックス（いわゆるシリカ被覆セラミックス）が挙げられる。そのような用途のために、リン酸二カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４；ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ；ＤＣＰＤ）、リン酸オクタカルシウム（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２．５Ｈ２Ｏ；ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２；ＴＣＰ）、及びハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２；ＨＡ）のような様々なタイプのリン酸カルシウムが記載されてきた。更に、ＨＡ及びＴＣＰ又はＨＡ及びバイオガラスの混合物のような異なるタイプのブレンドも適用することができる、又は利点さえ示し得る。セラミック粒子は、更にそれらの主要構成要素に加えて、粒子の特定の特性を改善し得る、Ｓｉ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｃｕ若しくは－ＳＯ４、又は－ＣＯ３のような少量又は微量の他の（無機）元素若しくはイオンを含む。
【0087】
商業的Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）製品を含む用語「バイオガラス」は、組織と適合性の表面反応性ガラスフィルムを有する；及び医療用及び歯科インプラントにおける表面コーティングとして使用され得る、混合無機酸化物若しくはケイ酸塩セラミックスを指す。例えば、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）４５Ｓ５グレードは、４５質量％のＳｉＯ２、２４．５質量％のＣａＯ、２４．５質量％のＮａ２Ｏ、及び６．０質量％のＰ２Ｏ５から構成されるガラスであると述べられている。この材料中のカルシウム対リンの高い比率は、アパタイト結晶の形成を促進するであろう；カルシウムイオンとシリカイオンは、結晶化核として機能し得る。ガラスは、一般に少量の他の無機元素を含むシリカをベースとする材料から構成される、非結晶状の非晶質固体である。コーティング材料としてこれらを基材に塗布するための適切な生物活性セラミック及び方法の概要は、例えばＧ．Ｂｒｕｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．；ＤＯＩ：１０．３３９０／ｍａ１２１８２９２９によって提供されている。
【0088】
一実施形態では、生物活性セラミック粒子は、０．１～１０μｍの範囲内の粒径を有する。粒径及び粒径分布は、ＳＥＭ若しくは光学顕微鏡を用いて、又は（レーザ）光屈折技術を用いて測定され得る。本開示の範囲内では、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いてＩＳＯ １３３２０：２００９に従った光屈折法によって測定されるＤ５０値が、バイオセラミック粒子の粒径であると規定されている。この粒径は、特に重要であるとは思われないが、体液及び細胞と相互作用する際にはより大きな粒子がより効果的な可能性がある。操作性を考えると、少なくとも０．２μｍ、又は少なくとも０．３、０．４、若しくは０．５μｍの粒径を有するセラミック粒子が好ましい。更なる実施形態では、インプラントは、骨固定パーツの表面で、最大で１０、８、６、５、４、３、２μｍ、又は最大で１μｍの粒径を有するセラミック粒子を有する。
【0089】
骨固定部を含む整形外科用インプラントは、プラグ又はねじ等の骨アンカーであってもよく、縫合糸、人工靭帯又は腱、半月板、寛骨臼唇置換デバイス、並びに軟骨置換部等の更なる部分を骨に固定するために使用することができる。実施形態では、そのような更なる部分はインプラントの一体部分を形成する。実施形態では、インプラントは少なくとも２つの部分を含み、すなわち軟骨置換部を更に含む。軟骨置換部は、典型的には、骨固定部に永続的に接続され、少なくとも部分的に弾性且つ耐摩耗性の生体適合性材料から作製される。実施形態では、軟骨置換部は、それが置換する天然軟骨層の特性と適合性で同等の弾性率及び硬度等の機械的特性を有する生体安定性、生体適合性ポリマーから作製される。例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２１８６４７号に記載されているように、生体安定性又は生分解性であり得る水膨潤性又は水溶性の親水性ポリマーに基づくヒドロゲル等、軟骨置換の様々ないわゆるヒドロゲルが提案されている。典型的には、ヒドロゲルは、架橋された非熱可塑性材料である。
【0090】
本発明の実施形態では、インプラントは、ポリエステル、ポリアミド又はポリウレタンをベースとするハードセグメントを有するセグメント化ブロックコポリマー等の生体安定性で弾力性のある熱可塑性ポリマーから作製された軟骨置換部を有する。実施形態では、軟骨置換部は、生体安定性、弾性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）から作製される。インプラントの骨固定部及び軟骨置換部の両方にＴＰＵ材料を適用する利点は、例えば、インサート成形法を適用することによって、又は多成分若しくは２成分成形法によって、２つの部分を射出成形して、２つの接着部分又は一体化された部分を有する物品を形成することができることである。或いは、部品は、例えばレーザ源を使用して互いに溶接されていてもよく、又はポリウレタン系組成物を含む生体安定性及び生体適合性の接着促進組成物を使用して互いに接合されていてもよい。
【0091】
実施形態では、インプラントの一部を軟骨置換部は、５５～１００ＳｈＡのショア硬度を有する弾性の生体安定性熱可塑性ポリウレタンから作製される。ポリウレタンは、典型的には、化学的に異なり、異なる熱的及び機械的特性、並びに異なる溶解度を示すポリマー（オリゴマーを含む）の複数のブロック（セグメントとも呼ばれる）を含むブロックコポリマーである。多くの場合、２種類（又はそれを超える）のブロックを含むブロックコポリマー中のブロックは、「ハード」及び「ソフト」ポリマーブロックと呼ばれ、そのような（化学的に）異なるブロックは、ハードブロックとソフトブロックのミクロ相分離をもたらす。ブロックコポリマー中のハードブロックは、典型的には、使用温度より高い、典型的には約３５～４０℃の溶融温度（Ｔｍ）又はガラス転移温度（Ｔｇ）を有する剛性又は高弾性率ポリマーを含む。ブロックコポリマー中のソフトブロックは、一般に、２５℃未満、好ましくは０℃未満のＴｇを有する柔軟で低弾性率の非晶質ポリマーを含む。ほとんどの機械的特性に関して、Ｔｍ及びＴｇのような熱パラメータは、一般に、ＤＳＣ又はＤＭＡのような周知の技術を使用して、乾燥試料で決定される。このような相分離ブロックコポリマーでは、ハードセグメントは可撓性ソフトセグメントの物理的架橋として機能し、その結果、ハードブロックとソフトブロックとの比に応じて、かなり剛性及び剛性から可撓性及び弾性までの範囲の特性を有する材料が得られる。ハードブロックの種類及び含有量に応じて、ポリウレタンブロックコポリマーは、化学的架橋を必要とせずに所望の温度範囲にわたって良好な安定性及び弾性を示し得、一般に、熱可塑性物質として処理することができる。熱可塑性ポリウレタンは、基本的に、少なくとも３つの主成分の反応生成物を含む主鎖を有するポリマーのファミリであり、これは、ジイソシアナート、ジオール鎖延長剤及びポリマージオール又はマクログリコールである。任意選択的に、単官能化合物は、鎖停止剤として機能し、（非反応性）末端基を形成する更なる成分として使用されてもよい。実施形態において、軟骨置換部に適用されるＴＰＵの骨格は、実質的に直線状である。
【0092】
いくつかの実施形態において、軟骨置換部のＴＰＵは、ハードブロック及びソフトブロック、並びに任意選択で末端基を含み、これらは本明細書中上で定義されるような骨固定部のポリマー組成物中に存在するＴＰＵに含まれるブロック及び末端基と（化学的に）類似しているが、典型的には、少なくとも、ハードブロックとソフトブロックとの異なる比率及び／又は異なるブロック長を有する。そのような同様のＴＰＵは、インプラントの部分間の界面強度を高めることができる。
【0093】
いくつかの実施形態において、ＴＰＵは、繰返し単位中にウレタン基及び任意選択的に尿素基を含むハードブロックを含み、これらの基は、ジイソシアネートと、それぞれの鎖延長剤としてのジオール及び任意選択的にジアミンとの反応から得られる。
【0094】
適切なジイソシアナートには、１分子当たり平均１．９～２．１個のイソシアネート基を有する芳香族、脂肪族及び脂環式化合物が含まれる。一実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、１，４－フェニレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、テトラメチレン－１，４－ジイソシアネート、シクロヘキサン－１，４－ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン－４，４’－ジイソシアネート（ＣＨＭＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、又はそれらの混合物を含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン４，４’－ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、又はそれらの混合物を含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン４，４’－ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、又はそれらの混合物からなる。別の実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、又は１，４－フェニレンジイソシアネートを含む。一実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、１，４－フェニレンジイソシアネート、又はそれらの混合物からなる。一実施形態では、ジイソシアネートのモル質量は、１００～５００ｇ／ｍｏｌである。一実施形態では、ジイソシアネートのモル質量は、１５０～２６０ｇ／ｍｏｌである。
【0095】
鎖延長剤は、典型的には、２つ以上、好ましくは２つのヒドロキシル基又はアミン基を有する低モル質量脂肪族化合物である。二官能性鎖延長剤は、直鎖の一般的に熱可塑性ポリマーをもたらすが、多官能性鎖延長剤及び／又はイソシアネートは、分岐又は架橋生成物をもたらす。一実施形態では、二官能性鎖延長剤は、少なくとも６０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも７０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも９０ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも１００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。一実施形態では、鎖延長剤は、最大５００ｇ／ｍｏｌ、最大４００ｇ／ｍｏｌ、最大３００ｇ／ｍｏｌ、最大２００ｇ／ｍｏｌ、又は最大１５０ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。一実施形態では、鎖延長剤は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、又は１，８－オクタンジオール、並びに／或いは上記の対応するジアミンを含む。いくつかの実施形態において、熱可塑性ポリウレタンは、ジオール鎖延長剤のみを含む。
【0096】
他の実施形態では、ＴＰＵは、ウレタン結合及び尿素結合の両方を有するハードブロックを含む。その利点は、ハードブロック間の相互作用が強化され、その結果、より高い軟化温度をもたらし、及び／又はより高いソフトブロック含有量を可能にし、向上した柔軟性及び弾性、並びに優れた柔軟性寿命又は耐疲労性を示すブロックコポリマーが得られる。ジオール／ジアミンの比に応じて、ポリウレタン鎖は、溶融加工温度で熱分解が起こり得るような強い相互作用を示すことがあり、溶液加工が最適性能のために好ましいものとなる。ポリウレタン尿素とも呼ばれる、ウレタン結合及び尿素結合の両方を含むこのような比較的低硬度のポリウレタンの市販例としては、Ｂｉｏｓｐａｎ（登録商標）製品（例えば、ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢＶ，Ｓｉｔｔａｒｄ－Ｇｅｌｅｅｎ ＮＬから入手可能）が挙げられる。
【0097】
更なる実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリラート、ポリオレフィン及びポリシロキサン（シリコーンとも呼ばれる）からなる群から選択される、少なくとも１つの脂肪族ポリマージオール又はポリオールに由来するソフトブロックを含み、ポリマーはヒドロキシル（又はアミン）末端基により二官能性である。ソフトブロックのためのこのようなポリマージオールは、本明細書ではオリゴマー、ホモポリマー及びコポリマーを含むと理解され、ポリエステルはポリカルボナートを含むと考えられる。一般的に知られているポリウレタンブロックコポリマー及びこれらのコポリマーを調製する方法は、とりわけ、米国特許第４７３９０１３号、同第４８１０７４９号、同第５１３３７４２号及び同第５２２９４３１号に記載される。
【0098】
本開示の実施形態において、熱可塑性ポリウレタンは、脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリカルボナートジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、ポリ（イソブチレン）ジオール及びポリシロキサンジオールから選択される少なくとも１つのポリマージオールをソフトブロックとして含む。同様に又は鎖延長剤、いくつかのアミン官能性ソフトブロックも使用することができ、追加の尿素結合をもたらす。人体におけるこのようなポリウレタンブロックコポリマーの生体適合性及び生体安定性が証明されている。
【0099】
熱可塑性ポリウレタンの機械的及び他の特性は、ブロックの化学組成及び／又はモル質量を変えることによって調整することができる。本発明の組成物に含まれる熱可塑性ポリウレタンのハードブロックは、約１６０～１０，０００Ｄａ、より好ましくは約２００～２０００Ｄａのモル質量を有し得る。ソフトセグメントのモル質量は、典型的には約２００～１００，０００Ｄａ、好ましくは少なくとも約４００、６００、８００又は１０００Ｄａ、及び多くとも約１０，０００、７５００、５０００、４０００、３０００又は２５００Ｄａであり得る。本開示の文脈内で、ポリマー中のブロックを形成するポリマー及びオリゴマーのモル質量は、例えばＧＰＣ測定から得られる数平均モル質量（Ｍｎ）を指す。ソフトブロックとハードブロックとの比は、ポリウレタンの特定の剛性又は硬度をもたらすように選択することができる。ショアデュロメータ硬さ試験で測定されるポリウレタンの硬さは、５５ＳｈＡ～１００ＳｈＡであり得、一般に約１０～１００ＭＰａ（乾式成形）の引張弾性率範囲を表す。実施形態において、熱可塑性ポリウレタンは、少なくとも６０、６５、又は７０ＳｈＡの硬度を有する。比較的低い硬度のＴＰＵを使用する利点は、接合部におけるより良好なクッション効果であり得る。より高い硬度は、より耐久性のある耐摩耗性をもたらし得る。他の実施形態では、弾性と耐摩耗性との間の良好なバランスのために、軟骨置換部のＴＰＵは、最大で９５、９０又は８５ＳｈＡの硬度を有する。他の実施形態では、軟骨置換部中のＴＰＵは、約２～５０ＭＰａ、好ましくは５～４０又は８～３０ＭＰａの引張弾性率（３７℃で湿潤状態）を有する。
【0100】
本発明の更なる実施形態では、熱可塑性ポリウレタンは、脂肪族ポリエーテル、脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリカルボナート又はそれらの組み合わせを、ソフトブロック、より具体的には脂肪族ポリカルボナートとして含む。ソフトブロックの組成物は、好ましくは、１０℃未満、０℃未満、好ましくは－１０℃未満のＴｇを有する本質的に非晶質のオリゴマー又はポリマーが生じるようなものである。適切な脂肪族ポリエーテルには、ポリ（プロピレンオキシド）ジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、及びそれらのコポリマーが含まれる。適切な脂肪族ポリエステルは、一般に、少なくとも１つの脂肪族ジカルボン酸及び少なくとも１つの脂肪族ジオールから作製される。脂肪族ポリカルボナートジオールは、ポリエステルジオールに使用されるのと同様の脂肪族ジオールに基づいており、当技術分野で公知の異なる経路を介して合成することができる。好適な例としては、ポリ（ヘキサメチレンカルボナート）ジオール及びポリ（テトラヒドロフランカルボナート）ジオールが挙げられる。このようなポリカルボナート系ＴＰＵは、血液適合性のような好ましい生体適合性及び向上した生体安定性を示す。一実施形態では、ＴＰＵのソフトブロックは、ポリ（ヘキサメチレンカルボナート）ジオール、ポリ（ポリテトラヒドロフランカルボナート）ジオール、又はそれらの混合物に基づく。好ましい実施形態では、ＴＰＵは、ソフトブロックとしてポリ（ヘキサメチレンカルボナート）ジオールを含む。
【0101】
更なる実施形態では、ＴＰＵのソフトブロックは、ポリ（ジメチルシロキサン）ジオール、ポリカルボナートジオール、又はポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール等のポリシロキサンジオールを含む。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、ポリカルボナートジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、又はそれらの混合物に基づく。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、ポリカルボナートジオール、又はポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの２つ以上の混合物を含む。このような混合物は、高い靭性と組み合わせて加水分解安定性の向上を示す生体適合性ポリウレタンの製造を可能にする。一実施形態では、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオール、ポリカルボナートジオール、又はポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの２つ以上の混合物に基づく。一実施形態において、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオールと、ポリカルボナートジオール及びポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの１つ又は複数とを含む。一実施形態において、ソフトブロックは、ポリシロキサンジオールと、ポリカルボナートジオール及びポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの１つ又は複数とに基づく。
【0102】
一実施形態では、ソフトブロックは、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールを更に含んでもよい。一実施形態では、ポリウレタン主鎖中のソフトブロックは、１Ｈ，１Ｈ，４Ｈ，４Ｈ－ペルフルオロ－１，４－ブタンジオール、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ，５Ｈ－ペルフルオロ－１，５－ペンタンジオール、１Ｈ，１Ｈ，６Ｈ，６Ｈ－ペルフルオロ－１，６－ヘキサンジオール、１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ，８Ｈ－ペルフルオロ－１，８－オクタンジオール、１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ，９Ｈ－ペルフルオロ－１，９－ノナンジオール、１Ｈ，１Ｈ，１０Ｈ，１０Ｈ－ペルフルオロ－１，１０－デカンジオール、１Ｈ，１Ｈ，１２Ｈ，１２Ｈ－ペルフルオロ－１，１２－ドデカンジオール、１Ｈ，１Ｈ，８Ｈ，８Ｈ－ペルフルオロ－３，６－ジオキサオクタン－１，８－ジオール、１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ，１１Ｈ－パーフルオロ－３，６，９－トリオキサウンデカン－１，１１－ジオール、フッ素化トリエチレングリコール、又はフッ素化テトラエチレングリコールを含む。
【0103】
一実施形態では、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールは、少なくとも１５０ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２５０ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも５００ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する。一実施形態では、フルオロアルキルジオール又はフルオロアルキルエーテルジオールは、最大１５００ｇ／ｍｏｌ、最大１０００ｇ／ｍｏｌ、又は最大８５０ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。一実施形態では、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールは、ポリウレタンの総質量に基づいて、少なくとも１質量％、少なくとも２質量％、又は少なくとも５質量％の量で存在する。一実施形態では、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールは、ポリウレタンの総質量に基づいて、最大で１５質量％、最大で１０質量％、又は最大で８質量％の量で存在する。
【0104】
いくつかの実施形態において、ポリウレタンは、１個以上の疎水性末端基又は親水性末端基を含んでいてもよい。末端基は、一般に、分子の末端に存在する非反応性部分である。一実施形態では、ポリウレタンは、主鎖の各末端に末端基を含み、すなわち、これは平均約２個の末端基を有する。一実施形態では、末端基は直鎖化合物である。別の実施形態では、末端基は分岐である。末端基は、ポリマー骨格の形成中又は形成後に存在する末端イソシアネート基を、連鎖停止剤とも呼ばれる単官能化合物上の共反応性基と反応させることによって形成されていてもよい。例えば、ポリウレタンを形成するための配合物は、ジイソシアナート、ポリマー脂肪族ジオール、鎖延長剤、及び１－オクタノール又はオクチルアミンのような単官能性アルコール又はアミンを含んで、Ｃ８アルキル末端基を形成する。
【0105】
実施形態において、末端基は、疎水性末端基であり、例えば、Ｃ２－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテル、疎水性ポリ（アルキレンオキシド）又はポリシロキサン（これらのコポリマーを含む）を含む。一実施形態では、疎水性ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（テトラメチレンオキシド）又はそれらのコポリマーである。一実施形態では、疎水性末端基は、ポリ（ジメチルシロキサン）のようなポリシロキサンである。一実施形態では、末端基は、Ｃ２－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテル、又は疎水性ポリ（アルキレンオキシド）を含む。そのような末端基は、カルビノール又は前述のアミンを含む単官能性アルコールで形成され得る。疎水性末端基を有するそのようなポリウレタンエラストマーは、ポリウレタンの特性、並びにポリオレフィン等の他のポリマー並びに身体組織及び血液等の流体を含む他の材料とのその相互作用に正の影響を及ぼすことが見出されている。
【0106】
一実施形態では、疎水性末端基は、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキル又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルを含む。そのような末端基は、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキル又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルを含む単官能性アルコール又はアミンを用いて形成され得る。一実施形態では、末端基は、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６－ジオキサヘプタン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ノナフルオロ－１－ペンタノール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ヘキシルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６，９－トリオキサデカン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ヘプチルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６－ジオキサデカン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－オクチルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ノニルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－３，６，９－トリオキサトリデカン－１－オール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－デシルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－１－ウンデシルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－ペルフルオロ－ラウリルアルコール、１Ｈ，１Ｈ－パーフルオロ－１－ミリスチルアルコール、又は１Ｈ，１Ｈ－パーフルオロ－１－パルミチルアルコールから形成される。
【0107】
別の実施形態では、末端基は、親水性単官能性アルコール又はアミン化合物から形成される親水性末端基である。このような化合物は、ポリエチレンオキシド又はスルホネート官能性化合物のように、典型的には水に可溶性であり、表面活性を示し得る。そのような親水性末端基は、生体組織又は体液を含む他の材料との相互作用にプラスの影響を及ぼし得る。
【0108】
別の実施形態において、ポリウレタンは、疎水性末端基と親水性末端基との混合物を含む。そのような修飾は、ポリマーの疎水性対親水性のバランスを制御することを可能にする。末端基を有するＴＰＵを使用する一般的な利点は、ポリマー及びインプラントからの移動に潜在的な問題をもたらし得る添加剤を組み込むことなく、ポリマーの特性を改変及び制御することである。
【0109】
一実施形態では、末端基は単量体であり、２００ｇ／ｍｏｌ以上、３００ｇ／ｍｏｌ以上、又は５００ｇ／ｍｏｌ以上、及び１，０００ｇ／ｍｏｌ以下又は８００ｇ／ｍｏｌ以下のモル質量を有する。一実施形態では、末端基はポリマー性であり、１０，０００ｇ／ｍｏｌ以下、８，０００ｇ／ｍｏｌ以下、６，０００ｇ／ｍｏｌ以下、又は４，０００ｇ／ｍｏｌ以下のモル質量を有する。一実施形態では、末端基はポリマー性であり、５００ｇ／ｍｏｌ以上、１，０００ｇ／ｍｏｌ以上、又は２，０００ｇ／ｍｏｌ以上のモル質量を有する。
【0110】
一実施形態では、末端基は、ポリウレタンの総質量に基づいて、少なくとも０．１質量％、少なくとも０．２質量％、少なくとも０．３質量％、又は少なくとも０．５質量％の量で存在する。一実施形態では、末端基は、ポリウレタンの総質量に基づいて、最大３質量％、最大２質量％又は最大１質量％の量で存在する。一実施形態では、末端基は、ポリウレタンの総質量に基づいて、少なくとも０．１質量％、少なくとも０．２質量％、少なくとも０．３質量％、又は少なくとも０．５質量％、及び最大で３質量％、最大で２質量％、又は最大で１質量％の量で存在する。
【0111】
一実施形態では、ポリウレタンは、ポリウレタンの総重量に基づいて、０．１質量％未満の末端基を含む。一実施形態では、ポリウレタンは末端基を実質的に含まない。一実施形態では、ポリウレタンは末端基を含まない。
【0112】
ＴＰＵ中のハードブロックは、典型的には、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）又はメチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）のような芳香族ジイソシアネート、及び１，４－ブタンジオールのような低モル質量脂肪族ジオールに基づく。ポリエーテル及びポリカルボナートポリウレタンは、それらの柔軟性、強度、生体安定性、生体適合性及び耐摩耗性の観点から、生物医学的用途に好適に使用され得る。ソフトブロック中にポリエーテルとポリシロキサン又はポリカルボナートとポリシロキサンの組み合わせを含有するＴＰＵは、固有の特性の組み合わせを示し、ポリマー組成物中のポリウレタンとして有利に使用することができる。このようなポリマーの市販例としては、Ｐｕｒｓｉｌ（登録商標）及びＣａｒｂｏｓｉｌ（登録商標）製品（ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢＶ，Ｓｉｔｔａｒｄ－Ｇｅｌｅｅｎ ＮＬから入手可能）が挙げられる。
【0113】
更なる実施形態では、ＴＰＵは、２つ以上のポリマーのブレンド、例えば、５０ＳｈＡ及び５０ＳｈＤグレードの組み合わせのような、異なる硬度を有する２つの生体適合性ＴＰＵグレードのブレンドであってもよく、又はソフトブロック及び／又は末端基が異なる２つのＴＰＵグレードのブレンドである。ＴＰＵはまた、ＴＰＵと別の生体適合性ポリマー、好ましくは別の低弾性率エラストマー材料とのブレンドであり得る。典型的には、そのような他の生体適合性ポリマーは、ＴＰＵ内に分散され、最大４０体積％、好ましくは最大３０、２０又は１０体積％のブレンドを形成する。
【0114】
他の実施形態において、ＴＰＵは、例えば触媒残留物に加えて、インプラントにおけるＴＰＵの標的化された使用のために許容される１つ又は複数の慣用的な添加剤を含み得る。添加剤の例としては、安定剤、酸化防止剤、加工助剤、潤滑剤、界面活性剤、帯電防止剤、抗炎症剤のような生物学的に活性な化合物、例えば骨固定部のポリマー組成物に含まれるような無機粒子を含む充填剤粒子等が挙げられる。添加剤は、ポリウレタンの量に基づいて０．０１～１０質量％、好ましくは最大で８、６、４、３、又は２質量％等、当技術分野で公知の典型的に有効な量で存在してもよい。別の実施形態では、ＴＰＵは、添加剤を実質的に含まない。
【0115】
インプラントの軟骨置換部は、一般に、局所置換となる関節の軟骨層の厚さと同様又は実質的に一致する厚さを有する。このような厚さは、移植後に、軟骨置換部の側面が実質的に隣接する元の軟骨にのみ接触し、一方、部分の上面は、関節内の反対側の軟骨表面に隣接することが利用可能であることを目的とする。そのような設計は、天然の軟骨との良好な一体化をもたらし、より硬い骨組織に接触することによって損傷するリスクを低減することが見出されている。同様に、インプラントは、より剛性の骨固定部と天然軟骨との接触が制限されるか又は更に防止されて、損傷の対応するリスクを低減するように設計される。これは、以下を参照して、図１～図３に更に示されている。
【0116】
実施形態では、インプラントの軟骨置換部は、約０．２～５ｍｍ、好ましくは少なくとも０．４、０．６、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４又は１．５ｍｍ、最大で４．５、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．９又は２．８ｍｍの厚さを有する。実施形態では、軟骨置換のための整形外科用インプラントの軟骨置換部は、関節におけるその特性及び性能がその表面積にわたって同様であるように、実質的に一定又は均一な厚さの層である。
【0117】
実施形態では、例えば、キャップ及びステム部分、キャップ、したがって軟骨置換部又は層にキノコ状の設計を有するインプラントは、それが配置される関節の表面のように、湾曲した又は起伏のある上面を有する。そのような湾曲は、１つの半径によって、又は二平面湾曲のように異なる方向の２つ以上の異なる半径によって特徴付けられてもよい。湾曲は、典型的には凸状であるが、関節のサドル状表面の場合のように、凸状と凹状との組み合わせであってもよい。複数の輪郭半径を有する軟骨置換部又は層は、当該厚さ範囲内で幾分変化する厚さを有することができ、好ましくは層の厚さは実質的に均一である。整形外科用インプラントの軟骨置換部が実質的に均一な厚さである場合、骨固定の上面は、軟骨置換部について上述したのと同様の湾曲を有する。
【0118】
関節の骨の湾曲は、とりわけ、関節、その中の位置、性別及び年齢に応じて、人によって大きく異なり、膝関節では、例えば湾曲は、１５～７０ｍｍの半径によって特徴付けられ得る。欠陥が関節の中央部分で最も頻繁に発生することを考慮すると、本発明の実施形態は、半径が２０～６０ｍｍの範囲の少なくとも１つの表面湾曲を有するインプラントを含み、そのようなインプラントはほとんどの患者での使用に適し得る。
【0119】
骨固定部及び任意選択的に軟骨置換部を含む整形外科用インプラントは、様々な形態又は形状を有することができ、好ましくは、インプラント、又は骨固定部のようなインプラントの少なくとも一部は、軸対称性を有する。
【0120】
実施形態では、インプラント１は、実質的に一定の直径を備える円筒形状であり、ここで円筒形の大きな区間３は骨固定パーツを表し、軟骨置換パーツは円筒形の１つの末端での区間（又は層）２である。円筒の直径は、５～２０ｍｍ、１０～１８ｍｍ、１２～１７ｍｍ、又は典型的には約１５ｍｍであってよい。或いは、実質的な円筒形態は、上部から下部へのある程度のテーパリングを示し得るが、軟骨置換パーツ若しくは層は、骨固定パーツの最小直径より最大で１０％大きい直径を有する。わずかにテーパリングされた骨固定パーツは、それがその中で製造される金型からパーツを離型する際だけではなく、骨穴にそれを配置して、移植後に骨との接触を保証する際にも有益であることが見出されている。固定パーツの縦方向と比較して、外側は、１～５°、好ましくは少なくとも１．５、若しくは２．０°及び最大で４．５、４．０、３．５若しくは３．０°のテーパリングを示し得る。
【0121】
図１には示されていないが、円筒の縁部は、負荷時の応力集中を低減するために幾分丸みを帯びていてもよく、部分２は湾曲していてもよい。軟骨置換部、又は少なくともその上面は、実質的に平坦であってもよいが、好ましくは、移植される関節接合部の湾曲を模倣するように湾曲又は起伏がある。実施形態では、上部湾曲は、互いに矩形方向の２つの半径等、少なくとも２つの異なる半径によって画定され、すなわち、表面は二平面湾曲を有する。このようにして、関節内の骨の関節面の典型的な湾曲を比較的簡単な方法でシミュレートすることができる。これは、鋳型及びインプラントの製造を単純化するだけでなく、異なるサイズ及び／又は幾何学的形状を有するインプラントプラグ、すなわち異なる湾曲及び任意選択的に異なる直径を有するプラグの数を減少させ、所与の患者に最も適したインプラントを選択することを可能にするために在庫に保持されるか又はキットに存在する必要がある。
【0122】
他の実施形態では、インプラント１は、キャップ及び少なくとも１つのステムを有するキノコ状の形状を有し、キャップはより幅広であり、例えばステムよりも大きい直径を有する。そのようなインプラントは、円形キャップを有する基本的な軸対称性を有することができるが、キャップはまた楕円形又は長円形であってもよく、並びに／或いはインプラントは２つ以上のステムを有してもよい。実施形態では、インプラントは、骨固定部の少なくとも１つのステムにおいて実質的な軸対称性を有する。図２Ａ及び図２Ｂに示す簡略図は、このようなキノコ状インプラントの斜視上面図及び側面図を概略的に表す。これらの図では、ステム３ｂは、実質的に一定の直径を有する円筒形であるが、代替的にテーパ状又は円錐状であってもよく、キャップの下部３ａと共に骨固定部３を形成する。その長手方向の向きに対して、ステムの外側は、上述のように１～５°のテーパを示すことができ、ステムの直径は、キャップから底端までわずかに減少する。骨固定部３を形成する両方の部分３ａ及び３ｂは、好ましくは、本開示に記載の組成物のように、同じポリマー組成物から作製される。キャップの上部（又は層）２は、例えば弾性ＴＰＵから作製され、骨固定部の部分３ａによって支持され接着された軟骨置換部を表す。ステムの直径は、約５～１５ｍｍ、典型的には約６～１０ｍｍであり得、キャップは、約５～２５、１０～２０、１２～１８、又は約１５ｍｍの直径を有することができる。実際には、典型的には、特に異なるキャップサイズを有する、異なるサイズの一連のインプラントが、例えばキットの一部として利用可能にされ得、治療される患者に応じて、手術前又は手術中に適切なインプラントを選択することを可能にする。プラグの縁部、並びにキャップからステム及びステムの側壁から底部への移行部等は、好ましくは丸みを帯びており、移植及び／又は使用中の負荷時の応力集中を低減する（図２には示されていない。）。
【0123】
実施形態では、インプラントは丸みを帯びた縁部及び／又は移行部を有し、これはインプラントの他の寸法にも依存して、０．１～４．０ｍｍの丸め半径を有し得る。例えば、有限要素解析（ＦＥＡ；有限要素モデリング、ＦＥＭとも呼ばれる）を適用することによる、埋め込まれたプラグ上の荷重分布シミュレーションは、軟骨置換部の表面に加えられる力がインプラント全体にわたってより良好に分散され得、当該縁部及び移行部の寸法決定を最適化することによって高い局所応力集中が防止され得ることを示した。実施形態では、インプラントの縁部及び移行部は、少なくとも０．２、０．５、１．０、１．５、又は２．０ｍｍ、最大３．５又は３．０ｍｍの半径で丸みを帯びている。
【0124】
実施形態では、上述のように、インプラントの軟骨置換部２の上面は、それが埋め込まれ得る関節接合部の湾曲を模倣するように少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つの方向に湾曲又は輪郭付けられてもよい。実施形態では、キャップは二平面表面湾曲を有し、すなわち上部湾曲は、互いに矩形方向の２つの異なる半径によって特徴付けられる。そのような実施形態は、図３によって更に示されており、二平面湾曲を有し、実質的に均一な厚さである、インプラントの軟骨置換部２の一部のみを示している。二平面湾曲を有するそのようなインプラントは、自然な湾曲を完全に再現することはできないが、そのような近似は、比較的簡単な方法で関節における骨の接合面の典型的な湾曲をシミュレートすることを可能にする。更に、二平面湾曲は、鋳型及びそれによるインプラントの製造を単純化し、所与の患者に最も適したインプラントを選択するために在庫に保持されるか又は部品キットに存在する必要がある、異なる湾曲及び任意選択的に異なる直径のステム及び／又はキャップを有するような、異なる幾何学的形状及びサイズのプラグの数を制限する。
【0125】
他の実施形態では、インプラントは、１つの半径によって説明することができる表面湾曲を有する。更なる実施形態では、インプラントは、３つ以上の半径によって説明することができる表面湾曲を有して、関節の特定の位置で複雑な表面湾曲により密接に追従する表面を画定することができる。更に、上面は、典型的には、１つ又は複数の方向に凸状の湾曲を有するが、関節表面のサドル形状部分のように、凸状及び凹状の湾曲の組み合わせを有してもよい。一般に、本開示のインプラントの一軟骨置換部の湾曲の半径（複数可）は、関節の種類及び患者に依存し得、当業者は適切な範囲を選択することができる。実施形態では、湾曲の半径は１５～７０ｍｍの範囲にあり、好ましくは半径は少なくとも２０又は２５ｍｍ、最大で６５、６０、５５又は５０ｍｍである。
【0126】
実施形態において、再び図２を参照すると、骨固定部の一部を形成するキャップ３ａの下面の少なくとも一部は、基本的に平坦である。この部分３ａは、当該層に作用する力を分散させることを含む、軟骨置換部２を支持し、部分２とステム部３ｂとを接続し、骨への固定において役割を果たす。移植する際、骨孔は、プラグのステム３ｂの寸法と同じ（又はそれよりもわずかに小さい）寸法で作製されるが、損傷軟骨は、海綿骨組織が露出し、部分３ａの側面及び下面が患者の骨組織に接触するような直径及び深さで除去される。ステム３ｂも同様である。次いで、軟骨置換部２は、主にその側面で、又はその側面単独のみで、天然軟骨に接触する。
【0127】
厚さ３ａ並びに直径及び長さ３ｂのような骨固定部３の寸法は、インプラントとして機能する関節、典型的な負荷、及び軟骨置換部のサイズのような様々な要因に依存する。当業者は、例えばいくつかのモデル計算の助けを借りて、上記の考慮事項に基づいて適切な寸法を選択することができる。実施形態では、部分３ａは、約１～５ｍｍ、好ましくは少なくとも１．５又は２ｍｍ、最大で４．５、４、３．５又は３ｍｍの厚さを有することができる。実質的に一定の厚さの湾曲した軟骨置換部の場合、骨固定部３の３ａの上面は同様の湾曲を有し、その厚さは一定でなくてもよく、縁から中心に向かって逆であってもよい。厚さは約１～７ｍｍであってもよく、好ましくは少なくとも１．５又は２ｍｍ、最大で６．５、６．０、５．５、５．０、４．５、４、３．５又は３ｍｍであり、とりわけキャップ部の寸法（特に直径）に依存する。任意選択的に、大きいキャップを有する比較的大きいプラグの場合、３ａと３ｂとの間の接続又は転写ゾーンは、キャップの部分２の縁部ゾーンに荷重をより良好に分散させるために、比較的大きい半径で丸みを帯びていてもよく、又は段階的又は円錐状のように緩やかであってもよい。或いは、３ａと３ｂとを接続する補強リブを使用して、部分３ａを更に支持し、インプラント及びその耐久性を更に強化することができる。
【0128】
他の実施形態では、整形外科用インプラントは、全体として軸対称性を有さないが、例えば、シャム双生児のように、キャップと共に部分的に融合した軸対称性を有する２つの同様のインプラント部を含むと考えることができる。そのようなインプラントの例は、キノコ状の形状を有し、輪郭形成された上面及び２つの実質的に同一の円筒形又はテーパ状のステムを有する実質的に楕円形又は長円形のキャップを有し、図４の断面図に概略的に示されている。ここで、キャップの最上層２は、実質的に均一な厚さを有し、軟骨置換部を形成し、キャップ３ａの下側は、２つのステム３ｂ’及び３ｂ’’と共に骨固定部３を形成する。丸みを帯びた縁部及び３ａから３ｂへの移行に留意されたい。図５において、そのようなインプラントは、異なる概略図によって更に例示される。図５Ａ及び図５Ｂは、非円筒状インプラントのそれぞれの長辺及び短辺の側面図を提供し、単一のキャップ及びステムの両方又は一方のみをそれぞれ示す図である。図５Ｃは、楕円形キャップの二平面輪郭表面を示すインプラントの斜視上面図を表す。
【0129】
実施形態では、例えば図１及び図２にそれぞれ示すように、インプラントの骨固定部３、又はその部分３ａ及び３ｂのサイズは、適切な骨孔を準備する等の外科的処置を単純化し、在庫に保持される、又は部品のキットに含まれるインプラントの数を制限するために、標準的な長さ及び／又は直径の限定されたセットから選択される。典型的には、そのような骨固定部は、約５～１０ｍｍ、例えば約７ｍｍの長さを有し、直径は、円筒状インプラントでは５～２０ｍｍ、キノコ状設計では５～１５ｍｍであり得る。
【0130】
実施形態では、整形外科用インプラントは、骨固定部及び軟骨置換部を含み、骨固定部は、軟骨置換部に接触する表面を有し、表面は、高さ及び／又は深さ、並びに幅０．０５～３．０ｍｍを有する突起及び／又はくぼみで構造化される。実施形態では、当該寸法は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｍ、最大で２．５、２．０、１．５又は１．０ｍｍである。幅は、（半）円形の突出又はくぼみ構造の断面寸法に関し、細長い構造の場合はより小さい寸法に関する（長さは、例えば屈曲又は螺旋構造の場合にはより長くてもよく、円形構造の場合には無限大であってもよい）。これらの構造は、一般に、鋭い縁部を有さず、丸みを帯びた縁部を有し、例えば、０．１～０．５ｍｍの丸み半径である。このような表面構造を有する骨固定部は、接続された軟骨置換部が同様の構造を有する表面を正負の関係で有することを意味する。換言すれば、そのようなインプラントは、骨固定部と軟骨置換部との間の構造化された界面を有する。
【0131】
別の態様では、本発明は、損傷した軟骨組織の修復に使用するのに適した生体安定性インプラントのような整形外科用インプラントを提供し、インプラントは、骨固定部及び軟骨置換部を含み、軟骨置換部に接触する骨固定部の表面は、０．０５～３．０ｍｍの高さ及び／又は深さ並びに幅を有する突出及び／又はくぼみを有して構造化されている。幅は、（半）円形の突出又はくぼみ構造の断面寸法に関し、細長い構造の場合はより小さい断面寸法に関する（長さは、例えば屈曲又は螺旋構造の場合にはより長くてもよく、円形構造の場合には無限大であってもよい）。これらの構造は、一般に、丸みを帯びた縁部を有し、例えば、約０．２ｍｍの丸み半径を有する。このような表面構造を有する骨固定部は、接続された軟骨置換部が同様の構造を有する表面を正負の関係で有することを意味する。換言すれば、そのようなインプラントは、骨接触部と軟骨置換部との間の構造化された界面を有する。
【0132】
構造化表面を有する骨固定部を有する整形外科用インプラントの実施形態では、骨固定部は、生体安定性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）と１５～７０質量％のジルコニア粒子を含む無機粒子とを含むポリマー組成物等の剛性ポリマー組成物を含み、本明細書の上記の様々な実施形態に記載の特徴のいずれか及び任意の可能な組み合わせを含む。
【0133】
更なる実施形態では、構造化表面を有する骨固定部を有する当該整形外科用インプラントは、上記の様々な実施形態に記載されているような特徴を含む生体安定性ＴＰＵからのような弾性の耐摩耗性の生体適合性材料から、任意の可能な組み合わせで作製された軟骨置換部を含む。
【0134】
いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、骨接触部と軟骨置換部との間の構造化された界面が、より大きな接触面をもたらし、変化する荷重下で弾性軟骨置換層の変形を抑制又は低減し、部品間の接着性が向上すると考える。更に、構造（突起及び／又はくぼみ）の種類、サイズ及び数は、軟骨置換部の表面に加えられる荷重の骨固定部への分布に影響を及ぼし、例えば、部品間の界面での層間剥離の開始である、局所的な欠陥を誘発し得る応力集中の発生を防止するように選択することができる。構造化界面は、１つの設計の構造を有することができるが、異なる突出構造及び／又はくぼみ構造の組み合わせが存在してもよい。適切な突出構造及び／又はくぼみ構造並びにそれらの効果の識別及び選択は、例えばＦＥＡツールを使用したモデル計算によって支持され得る。
【0135】
実施形態では、整形外科用インプラントは、突出及び／又はくぼみを有する構造化表面を有する骨固定部を有し、突出は、延長している丘又は隆起部、及び／又は表面にくぼんだ谷を含み、隆起部又は谷部は、連続的又は不連続的であってもよく、図６に概略的に示されているように直径が減少する円の中にあるように、インプラントの外側輪郭に多かれ少なかれ追従してもよい。図６Ａは、骨固定部３の部分３ａの滑らかな（構造化されていない）表面に接触する（任意選択的に透明又は半透明の）軟骨置換部２を有するキノコ状インプラント１を示す。図６Ｂでは、多数の同心リッジ４（４’、４’’等）が、３ａの表面から部分２（対応する谷部を有する）内に突出するように示されている。別の例示的な実施形態が図６Ｃに示されており、多数の個々の円錐状突起（４’、４’’等）が３ａの表面に存在する（部分２の対応するくぼみを有する）。
【0136】
実施形態では、整形外科用インプラントは、突出及び／又はくぼみ４を有する構造化表面を有する骨固定部を有し、突出構造は、それらが突出する軟骨置換部２の厚さの最大５０％の高さを有し、好ましくは当該高さは軟骨置換層の厚さの最大４５、４０、３５、３０又は２５％である。同様に、くぼみ構造４は、骨固定部の断面３ａの厚さの最大５０、４５、４０、３５、３０又は２５％の深さを有することができる。
【0137】
実施形態では、整形外科用インプラントは、０．０５～３．０ｍｍの高さ及び／又は深さ並びに幅を有する突起及び／又はくぼみ４を有する構造化表面を有する骨固定部を有する。実施形態では、当該寸法は、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０又は０．４５ｍｍ、最大で２．５、２．０、１．８、１．６、１．４、１．２又は１．０ｍｍである。他の実施形態では、これらの構造は、鋭い縁部を有さず、丸みを帯びた縁部を有し、例えば、０．１～０．５ｍｍの丸み半径である。
【0138】
別の態様では、本発明は、損傷した軟骨組織の修復に使用するのに適した生体安定性インプラントのような整形外科用インプラントを提供し、インプラントは、骨固定部及び軟骨置換部を有し、軟骨置換部は、生体安定性熱可塑性ポリウレタンのような弾性及び耐摩耗性生体適合性材料の層を含み、層は、約０．２～５ｍｍ、好ましくは少なくとも０．４、０．６、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４又は１．５ｍｍ、及び最大４．５、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．９又は２．８ｍｍの実質的に一定又は均一な厚さを有し、軟骨置換部及びその上面は、２つ以上の方向に輪郭付けられている。実施形態では、そのような整形外科用インプラントは、本開示の様々な実施形態に記載されたものに対応する１つ又は複数の更なる特徴を、任意の可能な組み合わせで有することができる。
【0139】
インプラントの更なる実施形態では、インプラントの軟骨置換部の上面は、２つ以上の方向に輪郭付けられ、その結果、プラグ等のインプラントは軸対称性を有さない。そのような場合、インプラントは、標的インプラント部位での骨湾曲に対して当該輪郭形成の適切な向きで配置され得ることが重要である。手術中にそのような所望の向きでのインプラントを容易にするか、又は可能にするために、整形外科用インプラントは、眼で及び／又は撮像技術で見ることができる配向マーカを更に含むことができる。
【0140】
実施形態では、インプラントは、透明又は半透明の軟骨置換層を有し、骨固定部と軟骨置換部との界面に配向マーカが存在する。例えば、インプラントが上述のような突出及び／又はくぼみを有する構造化表面を有する骨固定部を含む場合、当該突出及び／又はくぼみは、それらが視覚配向マーカとしても機能するように配置されてもよい。代替的に及び他の実施形態では、インプラントの他の部分と区別可能な色等の光学特性を有する小さな細長い部分が当該界面に存在し、この細長い部分は、後述するように、当該部分を作製する後続の工程の間に挿入されていてもよい。
【0141】
更なる実施形態では、短い長さの薄い金属ワイヤ又は一列に並ぶ多数の小さな金属片のように、比較的小さい放射線不透過性の細長い部分が、配向マーカとして存在する。金属ワイヤのような配向マーカは、例えば、約２～６ｍｍの長さを有することができ、タンタルワイヤであってもよい。実施形態では、そのような細長い放射線不透過性マーカは、骨固定部と軟骨置換部との間に存在し、例えば、その長さは軟骨置換部の上面のより大きな湾曲半径の方向に向けられる。そのような配向マーカは、図２ｂの線５として表される。そのような場合、外科医は、したがって、手術中にプラグを所望の向きに配置することができるだけでなく、適切な医療撮像技術を使用して、術後にその位置及びその中の任意の潜在的変化を確認することもできる。
【0142】
更なる態様では、本発明は、骨固定部を含む当該整形外科用インプラントを製造する方法に関し、上記で定義されたポリマー組成物から骨固定部を成形する工程を含む射出成形プロセスでインプラントを形成することを含み、好ましくは生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニア粒子とを含む。そのような方法は、当業者に周知である。
【0143】
他の態様では、本発明は、骨固定部及び軟骨置換部を含む当該整形外科用インプラントを作製する方法に関し、方法は、本明細書で上に定義されるような、好ましくは生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を、軟骨置換部の形態のインサートを含む鋳型に注入して骨固定部を形成する工程と、その後、鋳型からインサートを除去する工程と、ＴＰＵのような弾力及び耐摩耗性の生体適合性材料を、ポリマー組成物が部分的に充填された鋳型に注入して、軟骨置換部を形成する工程と、を含む多成分射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む。異なるポリマーグレードからの多成分成形技術によってインプラントを作製することは、当技術分野において公知である。例えば、国際公開第２０１１／０９８４７３号は、異なるＴＰＵグレードのような、それぞれが異なるが化学的に関連するポリマー材料を含む２つ以上の別個の部分を有する半月板インプラント又は椎間板インプラントのような整形外科用インプラントの作製を記載している。
【0144】
更なる態様では、本発明は、骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントを作製する方法に関し、方法は、軟骨置換部の形態のインサートを含み、形成される骨固定部の上部に接触する表面に高さ及び／又は深さ並びに幅が０．０５～３．０ｍｍの突起及び／又はくぼみを有する鋳型に剛性ポリマー組成物を注入する工程と、その後、鋳型からインサートを除去する工程と、ポリマー組成物が部分的に充填された鋳型に弾性及び耐摩耗性生体適合性材料を注入してインプラントの軟骨置換部を形成する工程と、を含む多成分射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む。
【0145】
いくつかの実施形態において、方法は、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含む堅牢なポリマー組成物を注入する工程と、弾性及び耐摩耗性の生体適合性材料を注入する工程と、を含み、組成物及び材料は、本明細書で上に定義した通りであり、任意の特徴及びそれらの組み合わせを含む。
【0146】
他の実施形態では、整形外科用インプラントを作製する様々な方法は、好ましくはポリマー組成物を注入して骨固定部を形成する工程と、生体適合性材料を鋳型に注入する工程との間に、放射線不透過性マーカのような配向マーカをインプラントに挿入する更なる工程を含み得る。放射線不透過性マーカは、一片の薄いタンタルワイヤのように、好ましくは、輪郭形成された上面の２つ以上の異なる湾曲半径のうちの１つの方向と一直線に配置されて、例えば移植中及び移植後のインプラントの向き及び適切な位置決めを監視することを可能にする。
【0147】
実施形態では、当該方法で使用される鋳型は、例えばＶＤＩ３４００ ３６による粗さを有する画定された表面粗さを有する骨固定形成部に提供されて、少なくとも５μｍの表面粗さＲａを有する骨固定部を有する成形部品をもたらし、例えば、国際公開第２０１９／０６８９０３号に記載されている方法を参照されたい。
【0148】
更なる実施形態では、当該整形外科用インプラントを作製する方法は、成形インプラントの骨固定部の表面に、生物活性、好ましくは骨伝導性の粒子又は生物活性、好ましくは骨伝導性のコーティングを、例えば、ポリマー組成物に含まれるポリウレタンのための溶媒中で、リン酸カルシウムのような生物活性セラミック粒子の分散液で、テクスチャ加工されていてもよい表面を処理することによって、提供する工程を更に含む。このような溶剤系表面処理の詳細は、国際公開第２０１９／０６８９０３号に記載されている。
【0149】
別の態様では、本発明は、本明細書で上述した少なくとも１つの整形外科用インプラントを含む部品の外科用キットに関し、より具体的には、異なるサイズを有する少なくとも２つのインプラントのセットを含む外科用キットに関する。異なるサイズを有するインプラントは、例えば、軟骨置換部のサイズ及び／若しくは湾曲、並びに／或いは骨固定部の寸法が異なり得る。そのような外科用キットは、骨孔を形成するための誘導及び穿孔ツール、並びに整形外科用インプラントを骨孔に挿入するためのツールのような、１つ又は複数の整形外科用インプラントを受け入れるためのインプラント位置を準備するための補助ツールを更に含み得る。
【0150】
更なる態様は、哺乳動物の膝関節等の変性又は損傷した軟骨組織を修復する際の、本明細書で上述した整形外科用インプラントの使用及び本明細書で上述した外科用キットの使用を含む。関節内の損傷軟骨の局所治療のためのそのような使用は、ＴＫＲのような全関節置換手術の必要性を遅延させ、場合によっては回避さえし得る。
【0151】
上記のような本発明を実施する様々な態様、実施形態及び方法は、以下、一連の例示的な実施形態によって更に要約される。
［１］生体安定性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）と１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む骨固定部を有する整形外科用インプラント。
［２］骨固定部と軟骨置換部とを有する整形外科用インプラントであって、骨固定部の軟骨置換部と接触する面は、高さ及び／又は深さ、及び幅０．０５～３．０ｍｍの突起及び／又はくぼみで構成される、整形外科用インプラント。
［３］骨固定部及び軟骨置換部を有する整形外科用インプラントであって、軟骨置換部は、弾性及び耐摩耗性の生体適合性材料で作製された層を含み、層は０．２～５ｍｍの実質的に一定又は均一な厚さを有し、２つ以上の方向に輪郭付けられている、骨固定部及び軟骨置換部を有する整形外科用インプラント。
［４］骨固定部が、剛性ポリマー組成物、好ましくは生体安定性ＴＰＵと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む、実施形態２又は３のインプラント。
［５］骨固定部を含む整形外科用インプラントを製造する方法であって、生体安定性ＴＰＵと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物から骨固定部を成形する工程を含む射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む、骨固定部を含む整形外科用インプラントを製造する方法。
［６］骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントを作製する方法であって、生体安定性ＴＰＵと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を、軟骨置換部の形態のインサートを含む鋳型に注入して、骨固定部を形成する工程と、その後、鋳型からインサートを除去する工程と、ポリマー組成物が部分的に充填された鋳型に弾性及び耐摩耗性生体適合性材料を注入してインプラントの軟骨置換部を形成する工程と、を含む多成分射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む、骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントを作製する方法。
［７］生体安定性インプラントが、損傷軟骨組織の修復における使用に適している、実施形態１～６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８］ＴＰＵが、複数の「ハード」及び「ソフト」ポリマーブロックを含む相分離ブロックコポリマーである、実施形態１～７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９］ＴＰＵが、それぞれの鎖延長剤としてのジイソシアナートとジオール及び任意選択的にジアミンとの反応から生じるウレタン基及び任意選択的に尿素基を繰返し単位に含むハードブロックを含む、実施形態１～８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０］ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、又は１，４－フェニレンジイソシアネートを含む、実施形態９のインプラント又は方法。一実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、１，４－フェニレンジイソシアネート、又はそれらの混合物からなる。
［１１］鎖延長剤が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、又は１，８－オクタンジオール、並びに／或いは上記の対応するジアミンを含む、実施形態９のインプラント又は方法。
［１２］ＴＰＵがジオール鎖延長剤のみを含む、実施形態９～１１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１３］ＴＰＵが、ウレタン結合及び尿素結合の両方を有するハードブロックを含む、実施形態９～１１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１４］ＴＰＵが、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリラート、ポリオレフィン及びポリシロキサン（シリコーンとも呼ばれる）からなる群から選択される、少なくとも１つの脂肪族ポリマージオール又はポリオールに由来するソフトブロックを含み、ポリマーはヒドロキシル（又はアミン）末端基により二官能性である、実施形態８～１３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１５］ＴＰＵが、脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリカルボナートジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、ポリ（イソブチレン）ジオール及びポリシロキサンジオールから選択される少なくとも１つのポリマージオールに由来するソフトブロックを含む、実施形態８～１４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１６］ＴＰＵのハードブロックが、約１６０～１０，０００Ｄａ、又は約２００～２０００Ｄａのモル質量を有する、実施形態８～１５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１７］ソフトブロックのモル質量が、約２００～１００，０００Ｄａ、又は少なくとも約４００、６００、８００又は１０００Ｄａ、及び最大で約１０，０００、７５００、５０００、４０００、３０００又は２５００Ｄａである、実施形態８～１６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１８］ＴＰＵが、Ａ又はＤスケールを使用してショアデュロメータ試験で測定した場合に４０ＳｈＡ～９０ＳｈＤの硬度を有する、実施形態１から１７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１９］ＴＰＵが、少なくとも４５、５０、５５又は６０ＳｈＡ及び多くとも９０ＳｈＡの硬度を有する、実施形態１～１７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２０］ＴＰＵが、少なくとも９０ＳｈＡ、４０ＳｈＤ、５０ＳｈＤ又は６０ＳｈＤ、及び多くとも８５又は８０ＳｈＤの硬度を有する、実施形態１～１７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２１］ＴＰＵが、ソフトブロック中に脂肪族ポリエーテル、脂肪族ポリエステル又は脂肪族ポリカルボナート、好ましくは脂肪族ポリカルボナート、例えばポリ（ヘキサメチレンカルボナート）、ポリ（ポリテトラヒドロフランカルボナート）又はそれらの混合物を含む、実施形態８～２０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２２］ＴＰＵが本質的に非晶質であるソフトブロックを含み、ＴＰＵが１０、０、又は－１０℃未満のＴｇを示す、実施形態８～２１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２３］ＴＰＵが、ポリシロキサンジオール、ポリカルボナートジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、又はそれらの混合物に由来するソフトブロックを含む、実施形態８～２２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２４］ソフトブロックがポリシロキサンジオール並びにポリカルボナートジオール及びポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの１つ又は複数に由来する、実施形態８～２２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２５］ソフトブロックがＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールを更に含む、実施形態８～２４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２６］Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールが、少なくとも１５０、２５０又は５００ｇ／ｍｏｌ及び多くとも１５００、１０００又は８５０ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、実施形態２５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２７］Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールが、ポリウレタンの総質量に基づいて、少なくとも１、２又は５質量％及び多くとも１５、１０又は８質量％の量で存在する、実施形態２５～２６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２８］ＴＰＵが１つ又は複数の疎水性又は親水性末端基を含む、実施形態８～２７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２９］ＴＰＵが骨格の各末端に末端基を含む、実施形態８～２８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３０］末端基が疎水性末端基である、実施形態２８～２９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３１］末端基が、Ｃ２－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテル、疎水性ポリ（アルキレンオキシド）又はポリシロキサン（それらのコポリマーを含む）を含む、実施形態３０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３２］末端基が、ポリエチレンオキシド又はスルホネート官能性化合物のような親水性末端基である、実施形態２８～２９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３３］ＴＰＵが疎水性末端基と親水性末端基との混合物を含む、実施形態２８～２９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３４］末端基がモノマーであり、少なくとも２００、３００、５００ｇ／ｍｏｌ及び多くとも１，０００又は８００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態２８～３３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３５］末端基がポリマー性であり、少なくとも５，００、１，０００又は２，０００ｇ／ｍｏｌ及び多くとも１０，０００、８，０００、６，０００又は４，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態２８～３３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３６］末端基が、ＴＰＵの総質量に基づいて、少なくとも０．１、０．２、０．３又は０．５質量％及び多くとも３、２又は１質量％の量で存在する、実施形態２８～３５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３７］ＴＰＵが、ＴＰＵの総重量に基づいて０．１重量％未満の末端基を含むか、又は末端基を実質的に欠いている、実施形態２８～３５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３８］ＴＰＵが、安定剤、酸化防止剤、加工助剤、潤滑剤、界面活性剤、帯電防止剤又は着色剤等の１つ又は複数の慣用的な添加剤を含む、実施形態１～３７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３９］添加剤が、ＴＰＵの量に基づいて０．０１～５質量％、好ましくは０．１～２質量％の量で存在する、実施形態３８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４０］ＴＰＵが、２つ以上のポリマーのブレンド、例えば、８０ＳｈＡ及び７５ＳｈＤグレードの組み合わせのような、少なくとも異なる硬度を有する２つの生体適合性ＴＰＵグレードのブレンドである、実施形態１～３９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４１］ポリマー組成物が、ａ）３０～８５質量％の生体安定性ＴＰＵ及びｂ）１５～７０質量％の無機粒子から実質的になるか、又はこれらからなり、ａ）及びｂ）の合計は１００質量％である、実施形態１～４０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４２］ポリマー組成物が、ａ）２０～８５質量％の生体安定性ＴＰＵ、ｂ）１５～７０質量％の無機粒子、及びｃ）０～１０質量％の他の化合物からなり、ａ）及びｂ）の合計が１００質量％である、実施形態１～４０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４３］他の化合物が、抗菌剤、抗炎症剤若しくは活性剤、分散剤又は残留量の溶媒のような生物活性化合物を含む、実施形態４２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４４］組成物が、最大５、４、３又は２質量％の他の化合物と、最大１０００ｐｐｍの溶媒、好ましくは最大８００、６００、５００又は４００ｐｐｍの溶媒とを含む、実施形態４２～４３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４５］ポリマー組成物中の無機粒子がジルコニアから実質的になるか、又はジルコニアからなる、実施形態１～４４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４６］ジルコニア粒子が、ポリマー組成物中の無機粒子の総量の少なくとも６０、７０又は７５質量％及び多くとも９８、９５、９０、８５又は８０質量％を形成する、実施形態１～４４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４７］ジルコニアが、実質的に純粋なＺｒＯ２、又はＺｒＯ２と最大約２０質量％、好ましくは最大１５、１０又は５質量％の他の無機酸化物とを含む混合酸化物である、実施形態１から４６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４８］無機粒子が、遷移金属酸化物粒子のような遷移金属塩粒子のような放射線不透過性の生体適合性遷移金属化合物粒子を更に含む、実施形態１～４４及び４６～４７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４９］無機粒子が、チタン（Ｔｉ）、亜鉛（Ｚｎ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ハフニウム（Ｈｆ）、及びタンタル（Ｔａ）のうちの少なくとも１つの塩、好ましくは酸化物を更に含む、実施形態１～４４及び４６～４７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５０］無機粒子が、ジルコニアと、Ｔｉ、Ｚｎ、Ｙ、及びＴａの少なくとも１つの、塩、好ましくは酸化物とを含むか、又はそれらからなる、実施形態４８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５１］ジルコニアを含む無機粒子が、０．０３～１０μｍ、好ましくは０．１～５μｍの範囲の平均粒径（ＩＳＯ１３３２０：２００９による光回折を用いてＤ５０値として決定される）を有する、実施形態１～５０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５２］ポリマー組成物中の無機粒子が、葉巻状、血小板状、針状又は繊維様の形状のような、実質的に球形からより細長い形状又は平坦な形状にまで及ぶ規則的又は不規則な形状である、実施形態１～５１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５３］ポリマー組成物が、実質的に球形の粒子と少なくとも１、２、４、６、８又は１０の平均アスペクト比を有する細長い粒子との混合物のような、異なる形状の無機粒子の混合物を含む、実施形態５２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５４］ジルコニアを含む無機粒子が、少なくとも０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５又は０．３０μｍ及び多くとも８、７、６、５、４、３又は２μｍの平均粒径Ｄ５０を有する、実施形態１～５３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５５］無機粒子が、ジルコニア粒子、並びに遷移金属化合物粒子及び（ナノ）クレー、マイカ及びタルカムのような天然鉱物粒子から選択される１つ又は複数の他の生体適合性無機粒子である、実施形態１～５４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５６］無機粒子の総量の少なくとも６０、７０、７５、８０、８５、９０又は９５質量％がジルコニア粒子である、実施形態１～５５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５７］ポリマー組成物が、少なくとも２０、２５、３０、又は３５質量％の無機粒子と、多くとも６８、６６、６４、６２、６０、５８、５６、５４、５２、５０、４８、又は４６質量％とを含有する、実施形態１～５６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５８］ポリマー組成物中のＴＰＵが、実験部に記載のＧＰＣ法で測定した場合に、少なくとも７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｋＤａ及び多くとも４００、３００、２５０又は２００ｋＤａのモル質量Ｍｗを有する、実施形態１～５７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５９］ポリマー組成物が、乾式成形サンプル（乾燥／２０℃）で測定した場合に、８００～３０００ＭＰａのＥ弾性率を有するか、又はＥ弾性率が少なくとも８５０又は９００ＭＰａ及び最大で２５００、２０００、１８００又は１６００ＭＰａである、実施形態１～５８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６０］ポリマー組成物が、調整された試料（湿潤／３７℃）で測定した場合に、２００～７００のＥ弾性率を有するか、又はＥ弾性率は少なくとも２２５ＭＰａ、最大で６００、５５０、５００又は４５０ＭＰａである、実施形態１～５９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６１］ポリマー組成物が、少なくとも５％、又は少なくとも１０、２０、３０、４０若しくは５０％（乾燥／２０℃）の引張試験中の破断伸びＥａｂを有する、実施形態１～６０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６２］ポリマー組成物が、調整された場合（湿潤／３７℃）、少なくとも１０％、又は少なくとも２０、３０、４０又は５０％のＥａｂを有する、実施形態１～６１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６３］ポリマー組成物が、少なくとも３０ＭＰａ、又は少なくとも３５若しくは４０ＭＰａ（乾燥／２０℃）の引張破断強度ＴＳを有する、実施形態１～６２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６４］ポリマー組成物が、調整された場合（湿潤／３７℃）、少なくとも１５ＭＰａ、又は少なくとも２０又は２５ＭＰａのＴＳを有する、実施形態１～６３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６５］ポリマー組成物が、７６～８５ＳｈＤ、又は７８～８２ＳｈＤのショア硬度（乾燥／２０℃）を有する、実施形態１～６４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６６］インプラントの骨固定部が、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０μｍ及び最大２５μｍの表面粗さＲａを有するテクスチャ付き外面を有する、実施形態１～６５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６７］インプラントの骨固定部が生物活性コーティング、好ましくは骨伝導性コーティングを有する、実施形態１～６６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６８］リン酸カルシウム、バイオガラス又はケイ化セラミックのような生物活性セラミック粒子が、骨固定部の表面に存在する、実施形態６６又は６７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６９］生物活性セラミック粒子が、リン酸二カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４；ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４ ２Ｈ２Ｏ；ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２ ５Ｈ２０；ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２；ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２；ＨＡ）、及びバイオガラスから選択されるか、又はそれらの２つ以上の混合物である、実施形態６８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７０］生物活性セラミック粒子が０．１～１０μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有し、好ましくはＤ５０が少なくとも０．２、０．３、０．４又は０．５μｍであり、最大で１０、８、６、５、４、３、２又は１μｍである、実施形態６８～６９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７１］骨固定部が、プラグ又はスクリューのような骨アンカーであり、更なる部分を骨に固定するために使用することができる、実施形態１～７０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７２］インプラントが、少なくとも骨固定部及び軟骨置換部を含む、実施形態１～７１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７３］軟骨置換部が、骨固定部に永続的に接続され、弾性且つ耐摩耗性の生体適合性材料から作製される、実施形態７２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７４］軟骨置換部が、ポリエステル、ポリアミド又はポリウレタンに基づくハードセグメントを有する生体安定性、弾力性、熱可塑性ブロックコポリマーから作製される、実施形態７２～７３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７５］軟骨置換部が、５５～１００ＳｈＡのショア硬度を有する生体安定性、弾性、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）から作製される、実施形態７２～７４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７６］軟骨置換部のＴＰＵが、実施形態８～１７及び２１～３９のいずれか１つにおけるポリマー組成物のＴＰＵについて定義されるような、ハードブロック及びソフトブロック、並びに場合により末端基を含むブロックコポリマーである、実施形態７５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７７］軟骨置換部のＴＰＵが、５０ＳｈＡ～５０ＳｈＤの範囲の異なる硬度を有する２つの生体適合性ＴＰＵグレードのブレンド、又はソフトブロック及び／又は末端基が異なる２つのＴＰＵグレードのブレンドのような、２つ以上のポリマーのブレンドである、実施形態７２～７６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７８］軟骨置換部のＴＰＵが、ポリウレタンと別の生体適合性の低弾性率ポリマーとのブレンドであり、好ましくは他の生体適合性ポリマーがブレンドの最大４０体積％、好ましくは最大３０、２０又は１０体積％を形成する、実施形態７２～７６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７９］軟骨置換部のＴＰＵが、骨固定部のポリマー組成物中のＴＰＵに含まれるようなブロック及び末端基と（化学的に）類似しているハードブロック及びソフトブロック、並びに任意選択的に末端基を含む、実施形態７２～７８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８０］軟骨置換部のＴＰＵが、少なくともハードブロック対ソフトブロックの比及び／又はブロック長においてポリマー組成物中のＴＰＵとは異なる、実施形態７９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８１］軟骨置換部のＴＰＵが、少なくとも６０、６５、又は７０ＳｈＡ、及び多くとも９５、９０、又は８５ＳｈＡの硬度を有する、実施形態７２～８０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８２］軟骨置換部のＴＰＵが、１０～１００ＭＰａ（乾燥／２０℃）及び２～５０ＭＰａ（湿潤／３７℃）の引張弾性率を有する、実施形態７２～８１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８３］インプラントの軟骨置換部が、局所置換となる関節の軟骨層の厚さと同様又は一致する厚さを有する、実施形態７２～８２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８４］インプラントの軟骨置換部が、実質的に一定又は均一な厚さの層であり、層が骨固定部に接続され、骨固定部によって支持される、実施形態７２～８３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８５］インプラントの軟骨置換部が、０．２～５ｍｍ、好ましくは少なくとも０．４、０．６、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４又は１．５ｍｍ、及び最大で４．５、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．９又は２．８ｍｍの厚さを有する、実施形態８４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８６］軟骨置換部が、１５～７０ｍｍ、好ましくは少なくとも２０又は２５ｍｍ、及び最大で６５、６０、５５又は５０ｍｍの少なくとも１つの半径を特徴とする湾曲を有する、少なくとも一方向に湾曲した、又は傾斜のある上面を有する、実施形態７２～８５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８７］軟骨置換部が、少なくとも二方向の少なくとも二種類の異なる半径を特徴とする表面湾曲を有し、好ましくは部分が二平面湾曲を有する、実施形態８６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８８］骨固定部及び任意選択的に軟骨置換部を含むインプラントが軸対称性を有する、実施形態１～８５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８９］インプラントが、直径５～２０ｍｍ及び長さ５～１５ｍｍの円筒形状を有し、上部が軟骨置換部を形成し、残りの部分が骨固定部を形成する、実施形態１～８８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９０］骨固定部が、軟骨置換部から底端まで１～５°のテーパリングを有し、好ましくは、テーパリングは、少なくとも１．５又は２．０°及び多くとも４．５、４．０、３．５又は３．０°である、実施形態８９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９１］インプラントが、キャップ及び少なくとも１つのステムを有するキノコ状の形状を有し、キャップの上部が軟骨置換部を形成し、キャップの残りの部分及び少なくとも１つのステムが一緒になって骨固定部を形成する、実施形態１～８８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９２］インプラントが、５～２５ｍｍ、好ましくは１０～２０、１２～１８、又は約１５ｍｍの直径を有する円形キャップと、５～１５ｍｍ、好ましくは６～１０ｍｍの直径を有する１つのステムと、を有する、実施形態９１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９３］インプラントが、５～２５ｍｍの幅及び１０～４０ｍｍの長さを有する楕円形キャップと、各々が５～１５ｍｍの直径を有する２つのステムとを有する、実施形態９１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９４］ステムは、キャップから下端まで１°～５°のテーパを示し、好ましくは、テーパは、少なくとも１．５°又は２．０°及び最大で４．５、４．０、３．５又は３．０°である、実施形態９１～９３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９５］インプラントが、０．１～４．０ｍｍの丸め半径、好ましくは少なくとも０．２、０．５、１．０、１．５、又は２．０ｍｍ、及び最大で３．５又は３．０ｍｍのコーナー半径で丸められた縁部及びある部分から別の部分への移行部を有する、実施形態１～９４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９６］インプラントが、構造化界面を有する骨固定部及び軟骨置換部を含み、軟骨置換部と接触する骨固定部の表面が、高さ及び／又は深さ、及び０．０５～３．０ｍｍ、好ましくは少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｍ、及び最大で２．５、２．０、１．５又は１．０ｍｍの幅を有する突出構造及び／又はくぼみ構造を有する、実施形態２～９５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９７］構造が、０．１～０．５ｍｍの丸み半径を有する丸みを帯びた縁部を有する、実施形態９６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９８］構造が、表面から突出する丘又は隆起部並びに／或いは表面にくぼんだ谷を含み、構造が連続的及び／又は不連続的である、実施形態９６～９７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９９］構造が、直径が減少する円形パターン等、インプラントの外側輪郭に従う、実施形態９６～９８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１００］構造が、軟骨置換部の厚さの最大５０％の高さ及び／又は深さを有し、好ましくは、当該高さは、軟骨置換部の厚さの最大４５、４０、３５、３０又は２５％である、実施形態９６～９９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０１］軟骨置換部の表面が２つ以上の方向に輪郭付けられており、インプラントが、眼及び／又は撮像技術で見ることができる配向マーカを更に含む、実施形態１～１００のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０２］軟骨置換層が透明又は半透明であり、視覚的配向マーカが骨固定部と軟骨置換部との界面にある、実施形態１０１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０３］配向マーカが放射線不透過性の細長い部分である、実施形態１０１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０４］軟骨置換部の形態のインサートを含み、形成される骨固定部に接触する表面に高さ及び／又は深さ及び幅が０．０５～３．０ｍｍの突起及び／又はくぼみを有する鋳型内に剛性ポリマー組成物を注入する工程と、その後、鋳型からインサートを除去する工程と、ポリマー組成物で部分的に充填された鋳型内に弾性及び耐摩耗性生体適合性材料を注入してインプラントの軟骨置換部を形成する工程と、を含む多成分射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む、実施形態２及び９６～１００のいずれか１つのインプラントを製造する方法。
［１０５］剛性ポリマー組成物が、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含む、実施形態１０４のいずれか１つの方法。
［１０６］ポリマー組成物を注入して骨固定部を形成する工程と、生体適合性材料を鋳型に注入する工程との間に配向マーカを挿入する更なる工程を含む、実施形態１～１０５のいずれか１つの方法。
［１０７］配向マーカが、軟骨置換部の輪郭形成された上面の少なくとも２つの異なる湾曲半径のうちの一方の方向と一直線に配置される、実施形態１０６のいずれか１つの方法。
［１０８］鋳型が、その骨固定形成部に、例えばＶＤＩ３４００ ３６による粗さを有する表面粗さを有して、少なくとも５μｍの表面粗さＲａを有する骨固定部を有する成形部分をもたらす、実施形態１～１０７のいずれか１つの方法。
［１０９］インプラントの骨固定部の表面に生物活性、好ましくは骨伝導性の粒子、又は生物活性、好ましくは骨伝導性のコーティングを提供する工程を更に含む、実施形態１～１０７のいずれか１つの方法。
［１１０］更なる工程が、ポリマー組成物に含まれるポリウレタンのための溶媒中の生物活性セラミック粒子の分散液で表面を処理することを含む、実施形態１０９のいずれか１つの方法。
［１１１］実施形態１～１１０のいずれか１つの少なくとも１つの整形外科用インプラントを含む部品の外科用キット。
［１１２］外科用キットが、異なるサイズを有する少なくとも２つのインプラントのセットを含み、インプラントが、軟骨置換部のサイズ及び／若しくは湾曲、並びに／或いは骨固定部の寸法が異なる、実施形態１１１のいずれか１つのキット。
［１１３］外科用キットが、骨孔を形成するための誘導及び穿孔ツール、並びに整形外科用インプラントを骨孔内に配置するためのツールのような、１つ又は複数の整形外科用インプラントを受け入れるためのインプラント位置を準備するための補助ツールを更に含む、実施形態１１１～１１２のいずれか１つのキット。
［１１４］哺乳動物の膝関節等の変性又は損傷した軟骨組織を修復する際の、実施形態１～１０９のいずれか１つに記載の整形外科用インプラントの使用及び実施形態１１０～１１３のいずれか１つの外科用キットの使用。
［１］生体安定性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）と１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む骨固定部を有する整形外科用インプラント。
［２］骨固定部と軟骨置換部とを有する整形外科用インプラントであって、骨固定部の軟骨置換部と接触する面は、高さ及び／又は深さ、及び幅０．０５～３．０ｍｍの突起及び／又はくぼみで構成される、整形外科用インプラント。
［３］骨固定部及び軟骨置換部を有する整形外科用インプラントであって、軟骨置換部は、弾性及び耐摩耗性の生体適合性材料で作製された層を含み、層は０．２～５ｍｍの実質的に一定又は均一な厚さを有し、２つ以上の方向に輪郭付けられている、骨固定部及び軟骨置換部を有する整形外科用インプラント。
［４］骨固定部が、剛性ポリマー組成物、好ましくは生体安定性ＴＰＵと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を含む、実施形態２又は３のインプラント。
［５］骨固定部を含む整形外科用インプラントを製造する方法であって、生体安定性ＴＰＵと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物から骨固定部を成形する工程を含む射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む、骨固定部を含む整形外科用インプラントを製造する方法。
［６］骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントを作製する方法であって、生体安定性ＴＰＵと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含むポリマー組成物を、軟骨置換部の形態のインサートを含む鋳型に注入して、骨固定部を形成する工程と、その後、鋳型からインサートを除去する工程と、ポリマー組成物が部分的に充填された鋳型に弾性及び耐摩耗性生体適合性材料を注入してインプラントの軟骨置換部を形成する工程と、を含む多成分射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む、骨固定部及び軟骨置換部を含む整形外科用インプラントを作製する方法。
［７］生体安定性インプラントが、損傷軟骨組織の修復における使用に適している、実施形態１～６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８］ＴＰＵが、複数の「ハード」及び「ソフト」ポリマーブロックを含む相分離ブロックコポリマーである、実施形態１～７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９］ＴＰＵが、それぞれの鎖延長剤としてのジイソシアナートとジオール及び任意選択的にジアミンとの反応から生じるウレタン基及び任意選択的に尿素基を繰返し単位に含むハードブロックを含む、実施形態１～８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０］ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、又は１，４－フェニレンジイソシアネートを含む、実施形態９のインプラント又は方法。一実施形態では、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４－トルエンジイソシアネート、２，６－トルエンジイソシアネート、１，４－フェニレンジイソシアネート、又はそれらの混合物からなる。
［１１］鎖延長剤が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、又は１，８－オクタンジオール、並びに／或いは上記の対応するジアミンを含む、実施形態９のインプラント又は方法。
［１２］ＴＰＵがジオール鎖延長剤のみを含む、実施形態９～１１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１３］ＴＰＵが、ウレタン結合及び尿素結合の両方を有するハードブロックを含む、実施形態９～１１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１４］ＴＰＵが、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリラート、ポリオレフィン及びポリシロキサン（シリコーンとも呼ばれる）からなる群から選択される、少なくとも１つの脂肪族ポリマージオール又はポリオールに由来するソフトブロックを含み、ポリマーはヒドロキシル（又はアミン）末端基により二官能性である、実施形態８～１３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１５］ＴＰＵが、脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリカルボナートジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、ポリ（イソブチレン）ジオール及びポリシロキサンジオールから選択される少なくとも１つのポリマージオールに由来するソフトブロックを含む、実施形態８～１４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１６］ＴＰＵのハードブロックが、約１６０～１０，０００Ｄａ、又は約２００～２０００Ｄａのモル質量を有する、実施形態８～１５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１７］ソフトブロックのモル質量が、約２００～１００，０００Ｄａ、又は少なくとも約４００、６００、８００又は１０００Ｄａ、及び最大で約１０，０００、７５００、５０００、４０００、３０００又は２５００Ｄａである、実施形態８～１６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１８］ＴＰＵが、Ａ又はＤスケールを使用してショアデュロメータ試験で測定した場合に４０ＳｈＡ～９０ＳｈＤの硬度を有する、実施形態１から１７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１９］ＴＰＵが、少なくとも４５、５０、５５又は６０ＳｈＡ及び多くとも９０ＳｈＡの硬度を有する、実施形態１～１７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２０］ＴＰＵが、少なくとも９０ＳｈＡ、４０ＳｈＤ、５０ＳｈＤ又は６０ＳｈＤ、及び多くとも８５又は８０ＳｈＤの硬度を有する、実施形態１～１７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２１］ＴＰＵが、ソフトブロック中に脂肪族ポリエーテル、脂肪族ポリエステル又は脂肪族ポリカルボナート、好ましくは脂肪族ポリカルボナート、例えばポリ（ヘキサメチレンカルボナート）、ポリ（ポリテトラヒドロフランカルボナート）又はそれらの混合物を含む、実施形態８～２０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２２］ＴＰＵが本質的に非晶質であるソフトブロックを含み、ＴＰＵが１０、０、又は－１０℃未満のＴｇを示す、実施形態８～２１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２３］ＴＰＵが、ポリシロキサンジオール、ポリカルボナートジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、又はそれらの混合物に由来するソフトブロックを含む、実施形態８～２２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２４］ソフトブロックがポリシロキサンジオール並びにポリカルボナートジオール及びポリ（テトラメチレンオキシド）ジオールの１つ又は複数に由来する、実施形態８～２２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２５］ソフトブロックがＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールを更に含む、実施形態８～２４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２６］Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールが、少なくとも１５０、２５０又は５００ｇ／ｍｏｌ及び多くとも１５００、１０００又は８５０ｇ／ｍｏｌのＭｎを有する、実施形態２５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２７］Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルジオール又はＣ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテルジオールが、ポリウレタンの総質量に基づいて、少なくとも１、２又は５質量％及び多くとも１５、１０又は８質量％の量で存在する、実施形態２５～２６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２８］ＴＰＵが１つ又は複数の疎水性又は親水性末端基を含む、実施形態８～２７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［２９］ＴＰＵが骨格の各末端に末端基を含む、実施形態８～２８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３０］末端基が疎水性末端基である、実施形態２８～２９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３１］末端基が、Ｃ２－Ｃ２０アルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキル、Ｃ２－Ｃ１６フルオロアルキルエーテル、疎水性ポリ（アルキレンオキシド）又はポリシロキサン（それらのコポリマーを含む）を含む、実施形態３０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３２］末端基が、ポリエチレンオキシド又はスルホネート官能性化合物のような親水性末端基である、実施形態２８～２９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３３］ＴＰＵが疎水性末端基と親水性末端基との混合物を含む、実施形態２８～２９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３４］末端基がモノマーであり、少なくとも２００、３００、５００ｇ／ｍｏｌ及び多くとも１，０００又は８００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態２８～３３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３５］末端基がポリマー性であり、少なくとも５，００、１，０００又は２，０００ｇ／ｍｏｌ及び多くとも１０，０００、８，０００、６，０００又は４，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態２８～３３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３６］末端基が、ＴＰＵの総質量に基づいて、少なくとも０．１、０．２、０．３又は０．５質量％及び多くとも３、２又は１質量％の量で存在する、実施形態２８～３５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３７］ＴＰＵが、ＴＰＵの総重量に基づいて０．１重量％未満の末端基を含むか、又は末端基を実質的に欠いている、実施形態２８～３５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３８］ＴＰＵが、安定剤、酸化防止剤、加工助剤、潤滑剤、界面活性剤、帯電防止剤又は着色剤等の１つ又は複数の慣用的な添加剤を含む、実施形態１～３７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［３９］添加剤が、ＴＰＵの量に基づいて０．０１～５質量％、好ましくは０．１～２質量％の量で存在する、実施形態３８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４０］ＴＰＵが、２つ以上のポリマーのブレンド、例えば、８０ＳｈＡ及び７５ＳｈＤグレードの組み合わせのような、少なくとも異なる硬度を有する２つの生体適合性ＴＰＵグレードのブレンドである、実施形態１～３９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４１］ポリマー組成物が、ａ）３０～８５質量％の生体安定性ＴＰＵ及びｂ）１５～７０質量％の無機粒子から実質的になるか、又はこれらからなり、ａ）及びｂ）の合計は１００質量％である、実施形態１～４０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４２］ポリマー組成物が、ａ）２０～８５質量％の生体安定性ＴＰＵ、ｂ）１５～７０質量％の無機粒子、及びｃ）０～１０質量％の他の化合物からなり、ａ）及びｂ）の合計が１００質量％である、実施形態１～４０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４３］他の化合物が、抗菌剤、抗炎症剤若しくは活性剤、分散剤又は残留量の溶媒のような生物活性化合物を含む、実施形態４２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４４］組成物が、最大５、４、３又は２質量％の他の化合物と、最大１０００ｐｐｍの溶媒、好ましくは最大８００、６００、５００又は４００ｐｐｍの溶媒とを含む、実施形態４２～４３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４５］ポリマー組成物中の無機粒子がジルコニアから実質的になるか、又はジルコニアからなる、実施形態１～４４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４６］ジルコニア粒子が、ポリマー組成物中の無機粒子の総量の少なくとも６０、７０又は７５質量％及び多くとも９８、９５、９０、８５又は８０質量％を形成する、実施形態１～４４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４７］ジルコニアが、実質的に純粋なＺｒＯ２、又はＺｒＯ２と最大約２０質量％、好ましくは最大１５、１０又は５質量％の他の無機酸化物とを含む混合酸化物である、実施形態１から４６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４８］無機粒子が、遷移金属酸化物粒子のような遷移金属塩粒子のような放射線不透過性の生体適合性遷移金属化合物粒子を更に含む、実施形態１～４４及び４６～４７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［４９］無機粒子が、チタン（Ｔｉ）、亜鉛（Ｚｎ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、ハフニウム（Ｈｆ）、及びタンタル（Ｔａ）のうちの少なくとも１つの塩、好ましくは酸化物を更に含む、実施形態１～４４及び４６～４７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５０］無機粒子が、ジルコニアと、Ｔｉ、Ｚｎ、Ｙ、及びＴａの少なくとも１つの、塩、好ましくは酸化物とを含むか、又はそれらからなる、実施形態４８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５１］ジルコニアを含む無機粒子が、０．０３～１０μｍ、好ましくは０．１～５μｍの範囲の平均粒径（ＩＳＯ１３３２０：２００９による光回折を用いてＤ５０値として決定される）を有する、実施形態１～５０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５２］ポリマー組成物中の無機粒子が、葉巻状、血小板状、針状又は繊維様の形状のような、実質的に球形からより細長い形状又は平坦な形状にまで及ぶ規則的又は不規則な形状である、実施形態１～５１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５３］ポリマー組成物が、実質的に球形の粒子と少なくとも１、２、４、６、８又は１０の平均アスペクト比を有する細長い粒子との混合物のような、異なる形状の無機粒子の混合物を含む、実施形態５２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５４］ジルコニアを含む無機粒子が、少なくとも０．０５、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５又は０．３０μｍ及び多くとも８、７、６、５、４、３又は２μｍの平均粒径Ｄ５０を有する、実施形態１～５３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５５］無機粒子が、ジルコニア粒子、並びに遷移金属化合物粒子及び（ナノ）クレー、マイカ及びタルカムのような天然鉱物粒子から選択される１つ又は複数の他の生体適合性無機粒子である、実施形態１～５４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５６］無機粒子の総量の少なくとも６０、７０、７５、８０、８５、９０又は９５質量％がジルコニア粒子である、実施形態１～５５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５７］ポリマー組成物が、少なくとも２０、２５、３０、又は３５質量％の無機粒子と、多くとも６８、６６、６４、６２、６０、５８、５６、５４、５２、５０、４８、又は４６質量％とを含有する、実施形態１～５６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５８］ポリマー組成物中のＴＰＵが、実験部に記載のＧＰＣ法で測定した場合に、少なくとも７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｋＤａ及び多くとも４００、３００、２５０又は２００ｋＤａのモル質量Ｍｗを有する、実施形態１～５７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［５９］ポリマー組成物が、乾式成形サンプル（乾燥／２０℃）で測定した場合に、８００～３０００ＭＰａのＥ弾性率を有するか、又はＥ弾性率が少なくとも８５０又は９００ＭＰａ及び最大で２５００、２０００、１８００又は１６００ＭＰａである、実施形態１～５８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６０］ポリマー組成物が、調整された試料（湿潤／３７℃）で測定した場合に、２００～７００のＥ弾性率を有するか、又はＥ弾性率は少なくとも２２５ＭＰａ、最大で６００、５５０、５００又は４５０ＭＰａである、実施形態１～５９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６１］ポリマー組成物が、少なくとも５％、又は少なくとも１０、２０、３０、４０若しくは５０％（乾燥／２０℃）の引張試験中の破断伸びＥａｂを有する、実施形態１～６０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６２］ポリマー組成物が、調整された場合（湿潤／３７℃）、少なくとも１０％、又は少なくとも２０、３０、４０又は５０％のＥａｂを有する、実施形態１～６１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６３］ポリマー組成物が、少なくとも３０ＭＰａ、又は少なくとも３５若しくは４０ＭＰａ（乾燥／２０℃）の引張破断強度ＴＳを有する、実施形態１～６２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６４］ポリマー組成物が、調整された場合（湿潤／３７℃）、少なくとも１５ＭＰａ、又は少なくとも２０又は２５ＭＰａのＴＳを有する、実施形態１～６３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６５］ポリマー組成物が、７６～８５ＳｈＤ、又は７８～８２ＳｈＤのショア硬度（乾燥／２０℃）を有する、実施形態１～６４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６６］インプラントの骨固定部が、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０μｍ及び最大２５μｍの表面粗さＲａを有するテクスチャ付き外面を有する、実施形態１～６５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６７］インプラントの骨固定部が生物活性コーティング、好ましくは骨伝導性コーティングを有する、実施形態１～６６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６８］リン酸カルシウム、バイオガラス又はケイ化セラミックのような生物活性セラミック粒子が、骨固定部の表面に存在する、実施形態６６又は６７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［６９］生物活性セラミック粒子が、リン酸二カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４；ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４ ２Ｈ２Ｏ；ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２ ５Ｈ２０；ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２；ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２；ＨＡ）、及びバイオガラスから選択されるか、又はそれらの２つ以上の混合物である、実施形態６８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７０］生物活性セラミック粒子が０．１～１０μｍの範囲の粒径Ｄ５０を有し、好ましくはＤ５０が少なくとも０．２、０．３、０．４又は０．５μｍであり、最大で１０、８、６、５、４、３、２又は１μｍである、実施形態６８～６９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７１］骨固定部が、プラグ又はスクリューのような骨アンカーであり、更なる部分を骨に固定するために使用することができる、実施形態１～７０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７２］インプラントが、少なくとも骨固定部及び軟骨置換部を含む、実施形態１～７１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７３］軟骨置換部が、骨固定部に永続的に接続され、弾性且つ耐摩耗性の生体適合性材料から作製される、実施形態７２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７４］軟骨置換部が、ポリエステル、ポリアミド又はポリウレタンに基づくハードセグメントを有する生体安定性、弾力性、熱可塑性ブロックコポリマーから作製される、実施形態７２～７３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７５］軟骨置換部が、５５～１００ＳｈＡのショア硬度を有する生体安定性、弾性、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）から作製される、実施形態７２～７４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７６］軟骨置換部のＴＰＵが、実施形態８～１７及び２１～３９のいずれか１つにおけるポリマー組成物のＴＰＵについて定義されるような、ハードブロック及びソフトブロック、並びに場合により末端基を含むブロックコポリマーである、実施形態７５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７７］軟骨置換部のＴＰＵが、５０ＳｈＡ～５０ＳｈＤの範囲の異なる硬度を有する２つの生体適合性ＴＰＵグレードのブレンド、又はソフトブロック及び／又は末端基が異なる２つのＴＰＵグレードのブレンドのような、２つ以上のポリマーのブレンドである、実施形態７２～７６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７８］軟骨置換部のＴＰＵが、ポリウレタンと別の生体適合性の低弾性率ポリマーとのブレンドであり、好ましくは他の生体適合性ポリマーがブレンドの最大４０体積％、好ましくは最大３０、２０又は１０体積％を形成する、実施形態７２～７６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［７９］軟骨置換部のＴＰＵが、骨固定部のポリマー組成物中のＴＰＵに含まれるようなブロック及び末端基と（化学的に）類似しているハードブロック及びソフトブロック、並びに任意選択的に末端基を含む、実施形態７２～７８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８０］軟骨置換部のＴＰＵが、少なくともハードブロック対ソフトブロックの比及び／又はブロック長においてポリマー組成物中のＴＰＵとは異なる、実施形態７９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８１］軟骨置換部のＴＰＵが、少なくとも６０、６５、又は７０ＳｈＡ、及び多くとも９５、９０、又は８５ＳｈＡの硬度を有する、実施形態７２～８０のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８２］軟骨置換部のＴＰＵが、１０～１００ＭＰａ（乾燥／２０℃）及び２～５０ＭＰａ（湿潤／３７℃）の引張弾性率を有する、実施形態７２～８１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８３］インプラントの軟骨置換部が、局所置換となる関節の軟骨層の厚さと同様又は一致する厚さを有する、実施形態７２～８２のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８４］インプラントの軟骨置換部が、実質的に一定又は均一な厚さの層であり、層が骨固定部に接続され、骨固定部によって支持される、実施形態７２～８３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８５］インプラントの軟骨置換部が、０．２～５ｍｍ、好ましくは少なくとも０．４、０．６、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４又は１．５ｍｍ、及び最大で４．５、４．０、３．８、３．６、３．４、３．２、３．０、２．９又は２．８ｍｍの厚さを有する、実施形態８４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８６］軟骨置換部が、１５～７０ｍｍ、好ましくは少なくとも２０又は２５ｍｍ、及び最大で６５、６０、５５又は５０ｍｍの少なくとも１つの半径を特徴とする湾曲を有する、少なくとも一方向に湾曲した、又は傾斜のある上面を有する、実施形態７２～８５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８７］軟骨置換部が、少なくとも二方向の少なくとも二種類の異なる半径を特徴とする表面湾曲を有し、好ましくは部分が二平面湾曲を有する、実施形態８６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８８］骨固定部及び任意選択的に軟骨置換部を含むインプラントが軸対称性を有する、実施形態１～８５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［８９］インプラントが、直径５～２０ｍｍ及び長さ５～１５ｍｍの円筒形状を有し、上部が軟骨置換部を形成し、残りの部分が骨固定部を形成する、実施形態１～８８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９０］骨固定部が、軟骨置換部から底端まで１～５°のテーパリングを有し、好ましくは、テーパリングは、少なくとも１．５又は２．０°及び多くとも４．５、４．０、３．５又は３．０°である、実施形態８９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９１］インプラントが、キャップ及び少なくとも１つのステムを有するキノコ状の形状を有し、キャップの上部が軟骨置換部を形成し、キャップの残りの部分及び少なくとも１つのステムが一緒になって骨固定部を形成する、実施形態１～８８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９２］インプラントが、５～２５ｍｍ、好ましくは１０～２０、１２～１８、又は約１５ｍｍの直径を有する円形キャップと、５～１５ｍｍ、好ましくは６～１０ｍｍの直径を有する１つのステムと、を有する、実施形態９１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９３］インプラントが、５～２５ｍｍの幅及び１０～４０ｍｍの長さを有する楕円形キャップと、各々が５～１５ｍｍの直径を有する２つのステムとを有する、実施形態９１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９４］ステムは、キャップから下端まで１°～５°のテーパを示し、好ましくは、テーパは、少なくとも１．５°又は２．０°及び最大で４．５、４．０、３．５又は３．０°である、実施形態９１～９３のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９５］インプラントが、０．１～４．０ｍｍの丸め半径、好ましくは少なくとも０．２、０．５、１．０、１．５、又は２．０ｍｍ、及び最大で３．５又は３．０ｍｍのコーナー半径で丸められた縁部及びある部分から別の部分への移行部を有する、実施形態１～９４のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９６］インプラントが、構造化界面を有する骨固定部及び軟骨置換部を含み、軟骨置換部と接触する骨固定部の表面が、高さ及び／又は深さ、及び０．０５～３．０ｍｍ、好ましくは少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｍ、及び最大で２．５、２．０、１．５又は１．０ｍｍの幅を有する突出構造及び／又はくぼみ構造を有する、実施形態２～９５のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９７］構造が、０．１～０．５ｍｍの丸み半径を有する丸みを帯びた縁部を有する、実施形態９６のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９８］構造が、表面から突出する丘又は隆起部並びに／或いは表面にくぼんだ谷を含み、構造が連続的及び／又は不連続的である、実施形態９６～９７のいずれか１つのインプラント又は方法。
［９９］構造が、直径が減少する円形パターン等、インプラントの外側輪郭に従う、実施形態９６～９８のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１００］構造が、軟骨置換部の厚さの最大５０％の高さ及び／又は深さを有し、好ましくは、当該高さは、軟骨置換部の厚さの最大４５、４０、３５、３０又は２５％である、実施形態９６～９９のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０１］軟骨置換部の表面が２つ以上の方向に輪郭付けられており、インプラントが、眼及び／又は撮像技術で見ることができる配向マーカを更に含む、実施形態１～１００のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０２］軟骨置換層が透明又は半透明であり、視覚的配向マーカが骨固定部と軟骨置換部との界面にある、実施形態１０１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０３］配向マーカが放射線不透過性の細長い部分である、実施形態１０１のいずれか１つのインプラント又は方法。
［１０４］軟骨置換部の形態のインサートを含み、形成される骨固定部に接触する表面に高さ及び／又は深さ及び幅が０．０５～３．０ｍｍの突起及び／又はくぼみを有する鋳型内に剛性ポリマー組成物を注入する工程と、その後、鋳型からインサートを除去する工程と、ポリマー組成物で部分的に充填された鋳型内に弾性及び耐摩耗性生体適合性材料を注入してインプラントの軟骨置換部を形成する工程と、を含む多成分射出成形プロセスでインプラントを形成することを含む、実施形態２及び９６～１００のいずれか１つのインプラントを製造する方法。
［１０５］剛性ポリマー組成物が、生体安定性熱可塑性ポリウレタンと１５～７０質量％のジルコニアを含む無機粒子とを含む、実施形態１０４のいずれか１つの方法。
［１０６］ポリマー組成物を注入して骨固定部を形成する工程と、生体適合性材料を鋳型に注入する工程との間に配向マーカを挿入する更なる工程を含む、実施形態１～１０５のいずれか１つの方法。
［１０７］配向マーカが、軟骨置換部の輪郭形成された上面の少なくとも２つの異なる湾曲半径のうちの一方の方向と一直線に配置される、実施形態１０６のいずれか１つの方法。
［１０８］鋳型が、その骨固定形成部に、例えばＶＤＩ３４００ ３６による粗さを有する表面粗さを有して、少なくとも５μｍの表面粗さＲａを有する骨固定部を有する成形部分をもたらす、実施形態１～１０７のいずれか１つの方法。
［１０９］インプラントの骨固定部の表面に生物活性、好ましくは骨伝導性の粒子、又は生物活性、好ましくは骨伝導性のコーティングを提供する工程を更に含む、実施形態１～１０７のいずれか１つの方法。
［１１０］更なる工程が、ポリマー組成物に含まれるポリウレタンのための溶媒中の生物活性セラミック粒子の分散液で表面を処理することを含む、実施形態１０９のいずれか１つの方法。
［１１１］実施形態１～１１０のいずれか１つの少なくとも１つの整形外科用インプラントを含む部品の外科用キット。
［１１２］外科用キットが、異なるサイズを有する少なくとも２つのインプラントのセットを含み、インプラントが、軟骨置換部のサイズ及び／若しくは湾曲、並びに／或いは骨固定部の寸法が異なる、実施形態１１１のいずれか１つのキット。
［１１３］外科用キットが、骨孔を形成するための誘導及び穿孔ツール、並びに整形外科用インプラントを骨孔内に配置するためのツールのような、１つ又は複数の整形外科用インプラントを受け入れるためのインプラント位置を準備するための補助ツールを更に含む、実施形態１１１～１１２のいずれか１つのキット。
［１１４］哺乳動物の膝関節等の変性又は損傷した軟骨組織を修復する際の、実施形態１～１０９のいずれか１つに記載の整形外科用インプラントの使用及び実施形態１１０～１１３のいずれか１つの外科用キットの使用。
【0152】
本発明の記載に関連する（特に以下の特許請求の範囲に関連する）用語「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」、及び「その」並びに類似の使用は、本明細書中に他に示されない限り又は明らかに文脈上相反しない限り、単数及び複数の両方を含むものとして解釈される。「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、特に明記されない限り、非限定的な用語として解釈される（即ち「含むが、限定されない」ことを意味する）。本明細書中の値の範囲の詳述は、単に、範囲内に含まれるそれぞれの別個の値を個々に参照する簡単な方法として役立つように意図され、及びそれぞれの別個の値は、それが本明細書中に個々に記載されるように、明細書中に組み込まれる。他に請求されない限り、本明細書に提供される任意の、及び全ての実施例、又は例示的な言語（例えば、「など」又は「のような」））の使用は、単に本発明をより良好に説明するためにのみ意図されており、本発明の範囲に対する制限を課すものではない。明細書中の言語は、本発明を実行するために本質的な任意の請求されない要素を示すものとして解釈されてはならない。
【0153】
本発明を実行するための本発明者に既知の最良のモードを含む、本発明の好ましい実施形態は、本明細書中に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の記載を読むと、当業者には明らかになり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用法によって容認される、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正形態及び均等物を含む。特定の任意の特徴が本発明の実施形態として記載されるが、この記載は、特に別途示されるか又は物理的に不可能でない限り、これらの実施形態の全ての組み合わせを含み、特に開示するように意味される。
【0154】
以下の実験及びサンプルは、本発明の実施形態を更に説明するが、もちろん、いずれかの様式において特許請求の範囲を制限するように解釈されてはならない。
【0155】
［実験の部］
［方法］
［モル質量］
サンプルのモル質量及びモル質量分布は、ＡＳＴＭ Ｄ５２９６－１１に記載されているように、ＴＤＡ３０２トリプル検出器アレイ及び３基のＰｈｅｎｏｇｅｌ（商標）カラム（１０μｍの１０Ｅ６Ａ、１０μｍの１０Ｅ４Ａ、及び１０μｍの１００Ａ）を装備したＶｉｓｃｏｔｅｋ ＧＰＣＭａｘ ＶＥ２００１システム上で、ＧＰＣ（ゲル透過クロマトグラフィー、又はサイズ排除クロマトグラフィー若しくはＳＥＣとも呼ばれる）によって測定した。検出器及びカラムは、８０℃で作動させた。ポリマーサンプルは、最大で４時間にわたり７０℃で０．０５質量％のＬｉＢｒ及び３００ｍｇ／ｌのＤＨＴを含有するＤＭＦ中に１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、０．２μｍのＰＴＦＥ膜に通して濾過した。この溶媒組成物を溶出液としても使用した。モル質量の計算は、ＥａｓｙＣａｌポリスチレン標準物質を用いて得られた校正曲線に基づき、公知のモル質量を備えるポリウレタンサンプルを用いて結果を調整した。
［方法］
［モル質量］
サンプルのモル質量及びモル質量分布は、ＡＳＴＭ Ｄ５２９６－１１に記載されているように、ＴＤＡ３０２トリプル検出器アレイ及び３基のＰｈｅｎｏｇｅｌ（商標）カラム（１０μｍの１０Ｅ６Ａ、１０μｍの１０Ｅ４Ａ、及び１０μｍの１００Ａ）を装備したＶｉｓｃｏｔｅｋ ＧＰＣＭａｘ ＶＥ２００１システム上で、ＧＰＣ（ゲル透過クロマトグラフィー、又はサイズ排除クロマトグラフィー若しくはＳＥＣとも呼ばれる）によって測定した。検出器及びカラムは、８０℃で作動させた。ポリマーサンプルは、最大で４時間にわたり７０℃で０．０５質量％のＬｉＢｒ及び３００ｍｇ／ｌのＤＨＴを含有するＤＭＦ中に１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、０．２μｍのＰＴＦＥ膜に通して濾過した。この溶媒組成物を溶出液としても使用した。モル質量の計算は、ＥａｓｙＣａｌポリスチレン標準物質を用いて得られた校正曲線に基づき、公知のモル質量を備えるポリウレタンサンプルを用いて結果を調整した。
【0156】
［硬度］
成形サンプルの硬度は、ＩＳＯ８６８に従ってＺｗｉｃｋショア硬度計３１３１を使用して測定した（測定時間１５秒間、２０．９℃／相対湿度５１．１％で平均５回の検査）。
成形サンプルの硬度は、ＩＳＯ８６８に従ってＺｗｉｃｋショア硬度計３１３１を使用して測定した（測定時間１５秒間、２０．９℃／相対湿度５１．１％で平均５回の検査）。
【0157】
［引張特性］
引張弾性率、（絶対）引張強度及び破断点伸びは、ＩＳＯ ５２７に基づく方法を用いて、２．５ｋＮの空気圧式つかみ具及び温度チャンバを装備したＺｗｉｃｋ Ｚ０１０万能引張試験装置上で測定した。射出成形したテストバー（ＩＳＯ ５２７の１ＢＡ型）は、成形品として乾燥した状態で２０℃で及び３７℃の水中で状態調節した後に３７℃で試験した。成形品として乾燥した状態で測定するためのサンプルは、小さなＮ２流量を備える８０℃の真空オーブンを用いて一晩乾燥させ、シリカゲルを充填した密閉した箱中に保管した。サンプルは３７℃に維持した水中にサンプルを浸漬することにより変化が０．１質量％未満になるまで（典型的には少なくとも３６０時間）状態調節し、２４時間毎に質量の増加を測定した。各サンプルは、引張試験機の温度チャンバ内にそれを配置する前の短時間、前記条件で保管した。試験の直前に、サンプルの幅及び厚みを試験片の中央部で測定した。サンプルは、開始位置で５４ｍｍのつかみ具間距離をあけたつかみ具に配置した。引張実験を開始する前に０．５Ｎの予荷重を適用した。サンプルの弾性率は、１ｍｍ／分の速度で最初の０．０５～０．２５％の歪み間に決定した。その後、応力及び歪みの測定は、サンプルが破断するまで５０ｍｍ／分で、伸びは伸縮計で６０％の歪みが測定されるまで実施した。
引張弾性率、（絶対）引張強度及び破断点伸びは、ＩＳＯ ５２７に基づく方法を用いて、２．５ｋＮの空気圧式つかみ具及び温度チャンバを装備したＺｗｉｃｋ Ｚ０１０万能引張試験装置上で測定した。射出成形したテストバー（ＩＳＯ ５２７の１ＢＡ型）は、成形品として乾燥した状態で２０℃で及び３７℃の水中で状態調節した後に３７℃で試験した。成形品として乾燥した状態で測定するためのサンプルは、小さなＮ２流量を備える８０℃の真空オーブンを用いて一晩乾燥させ、シリカゲルを充填した密閉した箱中に保管した。サンプルは３７℃に維持した水中にサンプルを浸漬することにより変化が０．１質量％未満になるまで（典型的には少なくとも３６０時間）状態調節し、２４時間毎に質量の増加を測定した。各サンプルは、引張試験機の温度チャンバ内にそれを配置する前の短時間、前記条件で保管した。試験の直前に、サンプルの幅及び厚みを試験片の中央部で測定した。サンプルは、開始位置で５４ｍｍのつかみ具間距離をあけたつかみ具に配置した。引張実験を開始する前に０．５Ｎの予荷重を適用した。サンプルの弾性率は、１ｍｍ／分の速度で最初の０．０５～０．２５％の歪み間に決定した。その後、応力及び歪みの測定は、サンプルが破断するまで５０ｍｍ／分で、伸びは伸縮計で６０％の歪みが測定されるまで実施した。
【0158】
［粒径］
粒径分布及び粒径（Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０）は、ＩＳＯ １３３２０：２００９に従って、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて水中に分散させたサンプル上で測定した。
粒径分布及び粒径（Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０）は、ＩＳＯ １３３２０：２００９に従って、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて水中に分散させたサンプル上で測定した。
【0159】
［結晶化挙動］
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏの標準熱流束ＤＳＣを用いて実施した。約５ｍｇ質量のサンプルをペレットから切断し、精密てんびんを用いて計量し、公知の質量の（圧着）アルミニウム製鍋の中に封入した。参照物質として同一の空の鍋を使用した。窒素を５０ｍｌ／分の速度でパージした。調査対象の材料の熱挙動を数値により特徴付けるパラメータを決定するために、加熱－冷却－加熱サイクルを適用した。適用した温度プログラムは：［１］０．０～７０．０℃、１０．００Ｋ／分；［２］７０．０℃、６０．００分；［３］７０．０～９０．０℃、－１０．００Ｋ／分；［４］－９０．０℃、１０．００分；［５］－９０．０～２４０．０℃、１０．００Ｋ／分；［６］２４０．０℃、２．００分；［７］２４０．０～９０．０℃、－１０．００Ｋ／分；［８］－９０．０℃、１０．００分；［９］－９０．０～２４０．０℃、１０．００Ｋ／分であった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏの標準熱流束ＤＳＣを用いて実施した。約５ｍｇ質量のサンプルをペレットから切断し、精密てんびんを用いて計量し、公知の質量の（圧着）アルミニウム製鍋の中に封入した。参照物質として同一の空の鍋を使用した。窒素を５０ｍｌ／分の速度でパージした。調査対象の材料の熱挙動を数値により特徴付けるパラメータを決定するために、加熱－冷却－加熱サイクルを適用した。適用した温度プログラムは：［１］０．０～７０．０℃、１０．００Ｋ／分；［２］７０．０℃、６０．００分；［３］７０．０～９０．０℃、－１０．００Ｋ／分；［４］－９０．０℃、１０．００分；［５］－９０．０～２４０．０℃、１０．００Ｋ／分；［６］２４０．０℃、２．００分；［７］２４０．０～９０．０℃、－１０．００Ｋ／分；［８］－９０．０℃、１０．００分；［９］－９０．０～２４０．０℃、１０．００Ｋ／分であった。
【0160】
［ポリマー組成物］
［実験１～３］
実験では、ＭＤＩ、ブタンジオール及びポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールをベースとする、７５ＳｈＤの硬度及び３８８ｋＤａの質量平均モル質量Ｍｗを有するポリカーボネートウレタンを、２４時間中に８０℃で含水量１１３ｐｐｍへ乾燥させた後に使用した。粒径５μｍのハイドロキシアパタイト（Ｍｅｒｃｋ、バイオセラミックス用のハイドロキシアパタイト）を約２６５０ｐｐｍの水分レベルに達するまで１２０℃で２４時間乾燥させた。
［実験１～３］
実験では、ＭＤＩ、ブタンジオール及びポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールをベースとする、７５ＳｈＤの硬度及び３８８ｋＤａの質量平均モル質量Ｍｗを有するポリカーボネートウレタンを、２４時間中に８０℃で含水量１１３ｐｐｍへ乾燥させた後に使用した。粒径５μｍのハイドロキシアパタイト（Ｍｅｒｃｋ、バイオセラミックス用のハイドロキシアパタイト）を約２６５０ｐｐｍの水分レベルに達するまで１２０℃で２４時間乾燥させた。
【0161】
ポリウレタン及び充填剤成分は、２基のＣｏｌｏｒｔｒｏｎｉｃ ＬａｂＬｉｎｅフィーダーを装備し、３ｍｍの開口部１つを備えるダイ・プレートを有するＣｏｐｅｒｉｏｎ ＺＳＫ Ｍｃ１８二軸スクリュー押出機上で溶融混合した。ポリウレタン顆粒を取り込みバレルに投入し、ＨＡ粉末をバレル２への取り込みサイドフィーダー上にＴＰＵ／ＨＡの８０／２０の質量比で投入した。全てのゾーンの温度設定は、１９０℃であった。スクリューは、１５０～２００ｒｐｍで回転し、押し出し量は約２．５ｋｇ／ｈであり、トルクレベルは５０～７０％の範囲内である程度変動した。押出条件は、平滑且つ規則的なストランドを生じさせる安定した配合を可能にするために、最大で約２００℃の溶融温度が生じるように選択した。押し出したストランドは、２ｍの全冷却長さを備える水浴中で冷却し、次に電動式ストランドピックアップ及びＳｃｈｅｅｒ ５０Ｅペレタイザー（低速で作動させた）を用いてペレットに切断した。
【0162】
押出機は、２ｋｇ／ｈの押し出し量で５～１０分間中のポリウレタンを用いた混合実験の前後にすすぎ洗いした。
【0163】
得られたペレットは、ペレットを２４時間中に１２０℃で真空／Ｎ２下で乾燥させた後、Ｘｐｌｏｒｅ ＩＭ１２マイクロインジェクション成形機上で試験バーに射出成形した。バレル温度は２００℃、成形温度は１００℃に設定した。少なくとも５分間の溶融時間後、材料は２．２秒間中に１０ｂａｒの射出圧力及び１０秒間中に１０ｂａｒの充填圧力で通気式金型内に射出した。
【0164】
引張特性は、成形時に乾燥させた試験片上で室温（２０℃）で、並びにインプラント材料として使用される場合の条件を模倣するために湿潤状態の３７℃で決定した。
【0165】
表１には、結果を（比較）実験２として要約した。この表には、更にペレット及び成形試験片上で決定したモル質量データ（Ｍｗ）も提示した。
【0166】
実験１は、上記の実験２と同様に射出成形及び試験されたが、成形温度が２３５℃及び１５ｂａｒの圧力が適用された、未充填ポリウレタンペレット上で実施された参照試験の結果に関する。
【0167】
実験３は、実験２と同様に実施されたが、押出機に投入されたＨＡの量は、４０質量％であった。
【0168】
表１に要約した引張試験測定結果は、ヒドロキシアパタイト粒子がポリウレタン中の非補強充填剤として作用することを示唆している；乾燥時弾性率は有意には変化せず、引張強度及び伸びは顕著に減少したが、水の取り込みは減少し、特性への作用はほとんど及ぼさなかった（２０℃／乾燥時対３７℃／湿潤時）。成形バーのショア硬度は、７５．７ＳｈＤ（実験１）～８０．２ＳｈＤ（実験２）へ増加した。ＧＰＣの結果は、おそらく溶融加工処理工程中；主として配合工程中のポリマーの分解を誘導する結晶状ＨＡ粒子に含有される残留含水量によって誘発される、未充填材料と比較して、モル質量における有意な低下を示している。さもなければ安定性のストランド押し出しが可能ではないために、配合中の溶融温度が２００℃未満に維持されなければならないという観察は、そのような説明を支持するであろう。
【0169】
［実験４］
実験２及び３の配合手法に類似して、ＨＡの代わりに、２４時間中に１２０℃で１５３ｐｐｍの含水量に乾燥させた、粒径４μｍの酸化ビスマス粒子（Ｂｉ２Ｏ３）（Ｄ５０；５Ｎ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｄｕｃｔデータシート（Ｈｅｌｏｓ／Ｒｏｄｏｓ）を使用した。加工処理条件における様々な変化を試したが、安定性の加工処理が出現するのが不可能になった時、及び／又は押出物の発泡及び変色が観察された時点に実験を停止した。これは、おそらくポリウレタンの過剰な分解によって誘発される。この材料を用いたそれ以上の実験は、実施しなかった。
実験２及び３の配合手法に類似して、ＨＡの代わりに、２４時間中に１２０℃で１５３ｐｐｍの含水量に乾燥させた、粒径４μｍの酸化ビスマス粒子（Ｂｉ２Ｏ３）（Ｄ５０；５Ｎ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｄｕｃｔデータシート（Ｈｅｌｏｓ／Ｒｏｄｏｓ）を使用した。加工処理条件における様々な変化を試したが、安定性の加工処理が出現するのが不可能になった時、及び／又は押出物の発泡及び変色が観察された時点に実験を停止した。これは、おそらくポリウレタンの過剰な分解によって誘発される。この材料を用いたそれ以上の実験は、実施しなかった。
【0170】
［実験５～６］
これらの実験では、（一次）粒径が０．０４μｍ（Ｔｏｓｏｈ社のパンフレットによる）の自由流動粉末である酸化ジルコニウムＴＺ－０（Ｔｏｓｏｈ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ））を配合中のポリウレタンに充填剤として添加した。サンプルは２４時間中に１２０℃で乾燥させ、実験２及び３の手法を適用して同一の７５ＳｈＤのポリウレタンと配合した。バレルの温度を２００℃に設定し、スクリュー速度を３００ｒｐｍに上昇させることによって、配合中のストランド破断が防止され、粒径分布が改良されるように思われた。トルクのレベルは６０～７０％に制限され、溶融温度は最大で２１２℃であった。粉末の投与挙動は極めて良好であったが、押出ストランドにおいて厚－薄の変動が観察され、これは粒子が良好に分散していないことを示唆している。
これらの実験では、（一次）粒径が０．０４μｍ（Ｔｏｓｏｈ社のパンフレットによる）の自由流動粉末である酸化ジルコニウムＴＺ－０（Ｔｏｓｏｈ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ））を配合中のポリウレタンに充填剤として添加した。サンプルは２４時間中に１２０℃で乾燥させ、実験２及び３の手法を適用して同一の７５ＳｈＤのポリウレタンと配合した。バレルの温度を２００℃に設定し、スクリュー速度を３００ｒｐｍに上昇させることによって、配合中のストランド破断が防止され、粒径分布が改良されるように思われた。トルクのレベルは６０～７０％に制限され、溶融温度は最大で２１２℃であった。粉末の投与挙動は極めて良好であったが、押出ストランドにおいて厚－薄の変動が観察され、これは粒子が良好に分散していないことを示唆している。
【0171】
２０及び４０質量％の荷重でのこれらのジルコニア粒子の添加は、強度の低下を生じさせる；４０質量％の荷重では、組成物は脆性ですらある。これは、ポリウレタンマトリックス内の凝集した一次粒子の不十分な分散によって誘発される可能性が高い。分散性を強化するためには、及び機械的特性を改善するためには、粒子の前処理及び／又は分散剤の添加を適用することができる。
【0172】
［実験７～８］
実験５～６と同一の条件及び手法を適用して、酸化ジルコニウムＴＺ－Ｙ３－Ｅ（Ｔｏｓｏｈ）を含む７５ＳｈＤのポリウレタンの組成物を製造した。このジルコニアグレードＴＺ－Ｙ３は、３モル％のイットリウムを含有しており、（一次）粒径が０．０４μｍの自由流動粉末としても市販されている。加工処理は、ＴＺ－０粉末について観察されたものと類似であった。純粋ジルコニアグレードの場合と同様に、ポリウレタン組成物は、特に６０質量％の荷重では、引張試験中に脆性破損を示す傾向が見られた。決定して図６に示したＴＺ－０及びＴＺ－Ｙ３グレードの粒径分布は、粒子がそれらの一次粒子よりはるかに大きく、最大値はそれぞれ約６０及び５０μｍであり、より小さな最大値が約１μｍであることを確証している。これは再び、これらの粒子がポリマーと混合する前に前処理及び／又は（部分的に）脱凝集化されていれば、及び／又は混合中に分散助剤が添加されていれば、観察された加工処理及び脆性問題が克服され得ることを示唆している。更に、使用した小型の実験室規模の装置ではなくより高い出力を可能にする混合装置を適用することもまた分散を強化する可能性がある。
実験５～６と同一の条件及び手法を適用して、酸化ジルコニウムＴＺ－Ｙ３－Ｅ（Ｔｏｓｏｈ）を含む７５ＳｈＤのポリウレタンの組成物を製造した。このジルコニアグレードＴＺ－Ｙ３は、３モル％のイットリウムを含有しており、（一次）粒径が０．０４μｍの自由流動粉末としても市販されている。加工処理は、ＴＺ－０粉末について観察されたものと類似であった。純粋ジルコニアグレードの場合と同様に、ポリウレタン組成物は、特に６０質量％の荷重では、引張試験中に脆性破損を示す傾向が見られた。決定して図６に示したＴＺ－０及びＴＺ－Ｙ３グレードの粒径分布は、粒子がそれらの一次粒子よりはるかに大きく、最大値はそれぞれ約６０及び５０μｍであり、より小さな最大値が約１μｍであることを確証している。これは再び、これらの粒子がポリマーと混合する前に前処理及び／又は（部分的に）脱凝集化されていれば、及び／又は混合中に分散助剤が添加されていれば、観察された加工処理及び脆性問題が克服され得ることを示唆している。更に、使用した小型の実験室規模の装置ではなくより高い出力を可能にする混合装置を適用することもまた分散を強化する可能性がある。
【0173】
［実験９～１１］
これらの実施例では、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した医療用グレードの酸化ジルコニウム（本明細書では、ＺｒＯ／ＳＡと記す）は、２４時間中に１２０℃で乾燥させた後に使用した。これらの粒子は、約１．８μｍの粒径Ｄ５０を有することが見出された；これは図６にも示したような、上記の実験５～８において使用した粒子について見出された粒径よりはるかに小さい。配合は、同様に実施したが、乾燥させて、いくらか粘性の粉末の適正な投入を保証するために、フィーダー内で幾つかの追加の混合素子を使用した。安定性プロセスにおいてポリマーストランド及び顆粒を作製した。製造した組成物は、ジルコニア荷重に伴う引張弾性率の増加（２０、４０及び６０質量％）を示したが、引張強度及び伸びは低下した。全サンプルは、骨アンカーを製造する際の組成物を使用するためには（状態調節状態においても）好適であろう引張特性プロファイルを示している。ジルコニアの添加は、硬度を７５．７ＳｈＤ（実験１）～８１．１及び８０．２ＳｈＤ（実施例１０及び１１）へ増加させた。
これらの実施例では、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手した医療用グレードの酸化ジルコニウム（本明細書では、ＺｒＯ／ＳＡと記す）は、２４時間中に１２０℃で乾燥させた後に使用した。これらの粒子は、約１．８μｍの粒径Ｄ５０を有することが見出された；これは図６にも示したような、上記の実験５～８において使用した粒子について見出された粒径よりはるかに小さい。配合は、同様に実施したが、乾燥させて、いくらか粘性の粉末の適正な投入を保証するために、フィーダー内で幾つかの追加の混合素子を使用した。安定性プロセスにおいてポリマーストランド及び顆粒を作製した。製造した組成物は、ジルコニア荷重に伴う引張弾性率の増加（２０、４０及び６０質量％）を示したが、引張強度及び伸びは低下した。全サンプルは、骨アンカーを製造する際の組成物を使用するためには（状態調節状態においても）好適であろう引張特性プロファイルを示している。ジルコニアの添加は、硬度を７５．７ＳｈＤ（実験１）～８１．１及び８０．２ＳｈＤ（実施例１０及び１１）へ増加させた。
【0174】
ＧＰＣの測定値は、溶融加工処理後、特に配合中のモル質量の低下を示している；しかしこれらの低下は、ＨＡ粒子を含む組成物について観察された低下より有意に小さいと思われる。未充填ポリウレタンは、射出成形後のより高いモル質量を示している；しかしこの材料は、先行する配合工程を受けていなかった。
【0175】
選択したサンプルの結晶化挙動を従来型ＤＳＣを用いて調査した；関連する結果（温度及びエンタルピー、Ｊ／ｇサンプル）を表２にまとめ、実験１及び９－１０－１１についてのＤＳＣ曲線を図７に示した。組成物ＴＰＵ／ＨＡ ８０／２０（実験２）については、結晶化は参照ポリウレタン（実験１）のための温度より高温での冷却中に開始すると思われ、これは分解したポリウレタンの低モル質量及び／又はハイドロキシアパタイト粒子のある程度の核形成作用に関連する可能性がある。他方では、特に大量の充填剤粒子について見られる結晶化及び溶融ピークの広がりは、ポリマー結晶化の妨害（速度を下げる）を指摘するであろう。ジルコニア粒子を含む組成物は、冷却における核形成作用及び再加熱スキャンにおけるより高い溶融温度を示す。
【0176】
［軟骨プラグ］
図２Ａ～Ｂに示したマッシュルーム様形状を有するプロトタイプの軟骨プラグは、２パーツ金型を含有する金型ホルダーパーツを用い、２成分成形を可能にするために１セットのインサートを適用して、ベンチトップ型Ｘｐｌｏｒｅ ＩＭ１２マイクロインジェクション成形機上で作製した。
図２Ａ～Ｂに示したマッシュルーム様形状を有するプロトタイプの軟骨プラグは、２パーツ金型を含有する金型ホルダーパーツを用い、２成分成形を可能にするために１セットのインサートを適用して、ベンチトップ型Ｘｐｌｏｒｅ ＩＭ１２マイクロインジェクション成形機上で作製した。
【0177】
使用した材料は、６０質量％のジルコニア（実験１１）及び硬度が８０ＳｈＡの未充填の末端基修飾ポリカーボネートウレタン（Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）ＩＩ ８０Ａ；ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢＶ，Ｓｉｔｔａｒｄ－Ｇｅｌｅｅｎ，ＮＬ）を含むＴＰＵ組成物であった。材料は、使用前にそれぞれ１２０℃で２４時間中又は８０℃で７２時間中、真空／窒素ガスフラッシュ下で乾燥させた。
【0178】
異なる金型のパーツは一緒に、次の基本的寸法：長さ６．５ｍｍ、直径６．１ｍｍ、及び４５℃の角度で丸みを帯びた下端部を備えるステム区間；直径１０．１ｍｍ、２つの半径１１及び１８ｍｍを備える相互に矩形の輪郭の上面、３．５ｍｍの総キャップ高さを備える、その下方１．０ｍｍが剛性ポリマー組成物から製造されたステムへ結合するキャップ区間を備えるインプラントパーツを定義する。全てのその他の辺縁は、半径０．５ｍｍで丸められた。ステム区間を定義する金型パーツは、粗さＶＤＩ３４００ ３６を備えるテクスチャを生じさせるためにエッチング加工された。
【0179】
【表1】
【0180】
【表2】
【0181】
第１工程では、ポリウレタン／ジルコニア組成物は、２１０℃のバレル温度、８０℃の金型温度、２．２秒間中の１０ｂａｒの射出圧、及び１０秒間中の充填圧を適用して、キャップ区間内にインサートを含む金型に射出された。次にインサートが金型から取り外され、キャップの１８ｍｍ半径を用いて配向された、２５０℃に設定したホットプレート上で予備加熱された長さ４ｍｍのタンタル線が射出表面上の金型内に配置された。引き続いて、弾力性のポリウレタン材料が、キャップのトップ区間を形成するために、２．２秒間中の２３５℃のバレル温度、８０℃の金型温度、１２ｂａｒの射出圧及び１０秒間中の１２ｂａｒの充填圧を適用して射出された。
【0182】
成形されたプラグは、ステム及びキャップの下側をＴＨＦ中のＢＣＰ粒子（二相性リン酸カルシウム；Ｃａｍ ＢｉｏＣｅｒａｍｉｃｓ）の分散液でコーティングし；サンプルを風乾させ、エタノールを用いた複数回の（５０℃の減圧下で）すすぎ洗及び乾燥することによりバイオセラミック粒子を用いて官能化した。本発明によるこれらのプラグは、プラグＩ）と指定した。
【0183】
上記の手法に類似して、プラグは対応する未充填材料から、即ちステム区間は７５ＳｈＤの硬度のポリカーボネートウレタン（Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）７５Ｄ；ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＢＶ，Ｓｉｔｔａｒｄ－Ｇｅｌｅｅｎ ＮＬ）及びキャップ区間はＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）ＩＩ ８０Ａ材料から成形した。これらの未充填プラグは、下記ではプラグＵと呼ぶ。
【0184】
更に、ポリマー製プラグに対応する形状及び寸法を備える金属製プラグを製造したが、この場合、ステムパーツはチタンから、キャップパーツはコバルト－クロムから製造され、及びステムは、コランダム噴射加工によって後処理した（プラグＭと指定した）。
【0185】
［Ｉｎ ｖｉｖｏ試験］
上述した３つのタイプのプラグは、動物試験において、３２６匹の雌のオランダ産乳用山羊の膝関節内に器具を移植することにより評価した。本試験は、プロジェクトライセンス番号ＰＶ２０１５－０１８－００３の下で地元及び国の動物倫理委員会によって承認された。
上述した３つのタイプのプラグは、動物試験において、３２６匹の雌のオランダ産乳用山羊の膝関節内に器具を移植することにより評価した。本試験は、プロジェクトライセンス番号ＰＶ２０１５－０１８－００３の下で地元及び国の動物倫理委員会によって承認された。
【0186】
動物の膝関節（３２×２）を４群に分け、そのうち３群に各１６個のプラグＩ、Ｕ及びＭを移植した；及び残りの群は、天然軟骨変性の参照として、疑似手術（プラグを挿入しないプラセボ手術）を実施した。
【0187】
外科手技は、内側膝蓋骨周囲の皮膚切開の作製、内側大腿顆を露出させるための関節包の開口、及びその体重のかかるパーツの中心の位置決めを含んでいた。プラグを移植するために、Ｋワイヤの誘導下で挿管ドリルを用いて骨軟骨欠損を作製した。ドリル穴の深さは、インプラントが隣接軟骨に対して同一平面上又はいくらか凹んでいるように調節した。プラグは次に、膝関節の形態に対応させるために、配向マーカを用いて、キャップの二重曲がりを調整しながら圧入固定を用いて挿入した。術中又は術後合併症は全く発生しなかった。
【0188】
Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ大学の実験動物試験施設での２６週間（６カ月間）後、各群の動物４匹は、ペントバルビタールの過量投与（２００ｍｇ／ｋｇ（体重））により安楽死させた。膝関節を切除し、その後に解剖した。内側大腿顆及び脛骨プラトーを単離し、中性緩衝ホルマリン液中で固定した。固定した試験片は、エタノール水溶液中で１００％のエタノールまで濃度を上昇させながらインキュベーションすることによって脱水させた。大腿骨内側顆は、真空下でヒドロキシエチルメタクリレート系樹脂（Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ ８１００，Ｈｅｒｅａｕｓ Ｋｕｌｚｅｒ，Ｈａｎｕａ，ＤＥ）に埋め込んだ。次に、腫脹を防止するために、各ブロックについてポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ，Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ ３０４０，Ｈｅｒｅａｕｓ Ｋｕｌｚｅｒ，Ｈａｎｕａ，ＤＥ）製マントルを作製した。次にプラスチック製ブロックは、インプラントを水平に配向するために帯のこを用いて切断し、ブロックは、超低粘度のシアノアクリレート糊を用いてダイヤモンドソー（ＳＰ１６００，Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎｕｓｓｌｏｃｈ，ＤＥ）に取り付けた。インプラントの中央に通して切断した。サフラニン－Ｏ／ファスト・グリーン（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＤＥ）染色を適用した。組織を乾かすために緩徐に拭き、５～１０分間風乾させた。ガラス製カバースリップは、シアノアクリレート糊を用いて組織に接着させた。５０～７０μｍの区間を切断し、シアノアクリレート糊を用いてスライドガラスに接着させた。これらの区間は、倍率２００倍で高照度光学顕微鏡（Ｍ８ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，Ｐｒｅｃｉｐｏｉｎｔ，Ｆｒｅｉｓｉｎｇ，ＤＥ）を用いてスキャンした。特注のＭＡＴＬＡＢスクリプト（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ ＭＡ，ＵＳ）を使用して、骨と直接接触しているインプラント表面のパーセンテージであると規定された、骨－インプラント－接触率（ＢＩＣ）を決定した。
【0189】
残りの１６匹の動物は、手術の１２カ月後に安楽死させ、膝関節及びインプラントは、上述の手法を用いて評価した。
【0190】
平均の数値スコア（％）として表示した６及び１２カ月後のインプラントのＢＩＣスコアリングの結果を、図９に示す。ジルコニア－ＴＰＵ複合材料から製造されたステムを有し、表面上にＢＣＰ粒子が提供されたプラグＩは、最高平均ＢＩＣスコアを示した；このタイプのプラグは、プラグＭ及びＵについて観察されたよりも良好な骨－インプラント接触又はプラグの生体内オステオインテグレーションを示している。１つのプラグＭ及び１つのＩは、６カ月後に骨接触をほとんど示さないことが認められた。これは、金属製プラグのミスアラインメント又は傾斜、及び例えば充填されたポリマー組成物をベースとするプラグ内の空気封入場所で開始された亀裂によって誘発されたと思われた。全体が未充填ポリウレタンから製造されたインプラント８個中４個は、おそらく相対的に柔らかいプラグの荷重による変形によって誘発された、極めて低いＢＩＣスコアを有していた。
【0191】
移植の１２ヶ月後、８個のプラグＭのうち１個、８個のプラグＩのうち４個、及び８個のプラグＵのうち８個は、（ほぼ）０％のＢＩＣスコアを有していた。やはり、充填されていないプラグは、十分な剛性を欠いているように見え、金属プラグ及び複合プラグの場合、低いオッセオインテグレーションのスコアは、適切に製造及び配置されたプラグの実際の性能からではなく、適用された小規模配合及び／又は成形プロセスによって、又は動作中のプラグ挿入の方法によって引き起こされる欠陥に由来するように見えた。他のプラグＭ及びＩは両方とも良好に機能し、写真は６ヶ月の結果と比較して骨結合の増加を示している。金属プラグの場合、最初は金属プラグが骨への比較的遅い結合を示すことが知られているので、これは予想外ではなかったが、数年後、いわゆる応力遮蔽効果は一般に剥離を引き起こす。上述の誤った結果を無視すれば、１２ヶ月の時点（図９に示すように）でのＭプラグ及びＩプラグのＢＩＣスコアは３５～６０％程度であり、プラグＩの平均スコアはより高い（４６±１３対４０±５％）。ポリマー組成物の製造及び複合プラグＩの成形がアップスケーリング及び改善され、プラグの注入が最適化されたツールでより良好に制御される場合、観察される欠陥及び負の結果が低減又は更には防止され得ることが予想される。
【0192】
上記は、各プラグタイプ（６ヶ月後、透過光を使用）について図１０に示すような組織学的スライスの代表的な写真によって更に示される。これらの写真は、元のカラー写真のグレースケールバージョンであることに留意されたい。それにもかかわらず、プラグＩは、界面又は組織における空隙又は他の不規則性なしに、周囲の組織との密接な嵌合を示すと明確に結論付けることができる。ＴＰＵベースのプラグの上部軟骨置換部と骨固定部との間の明確に目に見える区別、及び両方の部分の界面におけるタンタル配向マーカ（暗いドットとして示されており、細長いマーカはスライスに対して垂直に向けられている）の存在にも留意されたい。
【0193】
更に、移植の６カ月後のインプラントを含む膝関節について撮影されたＭＲＩ画像はプラグＩとＵとの間に実質的な差を示さなかったが、プラグＩの画像は、プラグと組織とのより明確なコントラストを示したことも認められた。どちらのプラグも関節内の軟骨のＭＲＩ評価を妨害するとは思えなかったが、他方金属プラグＭと隣接軟骨のＭＲＩイメージングは、金属製パーツによって惹起されたアーチファクトのために実現可能ではなかった。プラグＭと同様に、プラグＩのステムパーツはＸ線写真上で明瞭に可視化できたが、プラグＵは、部分的にのみ、かすかにしか可視化できなかった。
【0194】
脛骨プラトーの固定及び脱水後、６及び１２カ月間後に、厚さ３～４ｍｍの冠状の骨軟骨スラブを脛骨プラトーから帯のこを用いて切断した。次に個々のスラブは、少なくとも６週間中に室温のギ酸中で脱灰させた。試験片を次にパラフィン中に包埋し、厚さ５μｍの切片を標準のマイクロトーム（Ｌｅｉｃａ ＲＭ２２４５，Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｎｕｓｓｌｏｃｈ，ＤＥ）を使用して作製した。切片はサフラニン－Ｏ／ファスト・グリーン（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＤＥ）を用いて染色し、続いて倍率２００倍（Ｍ８ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，Ｐｒｅｃｉｐｏｉｎｔ，Ｆｒｅｉｓｉｎｇ，ＤＥ）で高照度光学顕微鏡スライドスキャナーを用いてデジタル化した。最後に、脛骨軟骨品質のスコアリングは、Ｌｉｔｔｌｅ ｅｔ ａｌ．（ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｏｃａ．２０１０．０４．０１６）によって記載されたように、修正Ｍａｎｋｉｎスコアリング（ＭＭＳ）システムを用いて実施した。図１１には、対向する骨表面上での軟骨損傷若しくは変性の数値によるスコアリングの結果を要約した。これらの場合では、金属製インプラントは、ＴＰＵをベースとするプラグ及び疑似手術群よりも実質的に重篤な軟骨損傷を惹起したことが見出された。ジルコニア充填ポリウレタン製ステム及び未充填ポリウレタン製の軟骨接触パーツを有するプラグＩは、疑似手術された、即ちそれらの膝関節内に天然の軟骨しか有していない山羊と同様に機能することが見出された。プラグＵは、損傷を誘発していない、軟質ポリウレタンであるプラグＩと同様のスコアリングを示したが、簡略化のため図１１に示していない。
【0195】
要約すると、ジルコニア／ＴＰＵ組成物から作製されたステムと、強化されていないＴＰＵ（プラグＩ）から作製された軟骨置換キャップとを有する軟骨プラグは、最良の全体的性能を示し、適切な取り扱い性及び移植性を有し、良好なオッセオインテグレーションを示し、反対側の軟骨表面にほとんど損傷を引き起こさず、マイクロＣＴ、Ｘ線及びＭＲＩ技術を有するインプラントとして画像化可能である。更に、本開示では、充填ＴＰＵ組成物の特性、それを用いて作製された軟骨プラグの設計、及びしたがってそのようなインプラントの性能を更に改善するためのいくつかの選択肢も記載されている。
【図1】
【図2a】
【図2b】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】