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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-06
(54)【発明の名称】免疫細胞機能の改善
(51)【国際特許分類】
A61K 35/17 20150101AFI20230830BHJP
C12N 15/24 20060101ALI20230830BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20230830BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20230830BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20230830BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20230830BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230830BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230830BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230830BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20230830BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20230830BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20230830BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230830BHJP
C12N 5/0783 20100101ALN20230830BHJP
C12N 5/078 20100101ALN20230830BHJP
C07K 16/00 20060101ALN20230830BHJP
C07K 14/435 20060101ALN20230830BHJP
C07K 14/54 20060101ALN20230830BHJP
【ＦＩ】
A61K35/17
C12N15/24 ZNA
C12N15/62 Z
C12N15/63 Z
C12N5/10
C07K19/00
A61P35/02
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K38/20
A61K48/00
C12N15/12
C12N15/13
C12N5/0783
C12N5/078
C07K16/00
C07K14/435
C07K14/54
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023510321
(86)(22)【出願日】2021-08-12
(85)【翻訳文提出日】2023-02-13
(86)【国際出願番号】 US2021045668
(87)【国際公開番号】W WO2022036041
(87)【国際公開日】2022-02-17
(31)【優先権主張番号】63/066,039
(32)【優先日】2020-08-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514266932
【氏名又は名称】カイト ファーマ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】エムテージ ピーター
(72)【発明者】
【氏名】フォン ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ナウイヘド ヘバ
(72)【発明者】
【氏名】フン タミー
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA90X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA24
4B065CA44
4C084AA02
4C084AA13
4C084BA44
4C084CA53
4C084DA12
4C084MA02
4C084MA16
4C084MA21
4C084MA23
4C084MA24
4C084MA27
4C084MA34
4C084MA35
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC751
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB43
4C087CA12
4C087MA02
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZB26
4C087ZB27
4C087ZC75
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA02
4H045DA50
4H045DA75
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、細胞療法の分野に関し、より具体的には、サイトカインシグナル伝達の改善を介した腫瘍微小環境の改善によってＣＡＲ及び／又はＴＣＲ機能を改善することに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における腫瘍抗原の発現に関連するがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の免疫細胞であって、ＣＡＲ又はＴＣＲを含み、ａ）膜結合ＩＬ－１８を含み、
ｂ）ＩＬ－１８と同時投与され、又は
ｃ）ＣＡＲ又はＴＣＲを含む前記免疫細胞の拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、
免疫細胞を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記免疫細胞は膜結合ＩＬ－１８を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記膜結合ＩＬ－１８は、シグナルペプチド、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸の発現によって得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記核酸は、配列番号１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８及び４０からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記免疫細胞はＩＬ－１８と同時投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記免疫細胞はＩＬ－１８と同時に投与されるか、又は前記免疫細胞はＩＬ－１８と連続して投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記免疫細胞は、ＣＡＲ又はＴＣＲを含む前記免疫細胞の拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記免疫細胞は、ＩＬ－２、ＡＫＴ阻害剤、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、又はＩＬ－１５のうちの１つ以上と共に更に培養される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項9】
前記腫瘍抗原は、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、４－１ＢＢ、５Ｔ４、Ａ３３抗原、腺がん抗原、アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）、Ａキナーゼアンカープロテイン４（ＡＫＡＰ－４）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）、β２－インテグリン、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ種、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ｂｃｒ－ａｂｌ（切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病細胞がん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質）、ＢｈＣＧ、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、ＢＳＴ２、Ｃ２４２抗原、９－０－アセチル－ＣＡ１９－９マーカー、ＣＡ－１２５，ＣＡＥＸ，カルレティキュリン、炭酸脱水酵素９（ＣＡＩＸ）、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６３、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ１００、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ１６０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２２９、ＣＤ２４４、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７Ｈ１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３５２、ＣＤ３５８、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、クローディン６（ＣＬＤＮ６）、Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞抗原、ＣＮＴ０８８８、ＣＲＴＡＭ（（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４とも呼ばれる）ＣＤ３５５）、ＣＴＬＡ－４、サイクリンＢ１、染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ １（ＣＹＰ１Ｂ１）、ＤＮＡＭ－１（ＣＤ２２６）、デスモグレイン４、ＤＲ３、ＤＲ５、Ｅ－カドヘリンネオエピトープ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦ１Ｒ、上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、上皮糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）、伸長因子２変異型（ＥＬＦ２Ｍ）、エンドシアリン、上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）、エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、エフリンＢ２、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３，４（ｅｒｂ－Ｂ２，３，４）、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、ＥＴＡ、染色体１２ｐ上に位置するＥＴＳ導入変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）、ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）、ＦＢＰ、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、フィブロネクチン余分ドメインＢ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体１、葉酸受容体α、葉酸受容体β、Ｆｏｓ関連抗原１、フコシル、フコシルＧＭ１；ＧＭ２、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（ｌ－４）ｂＤＧｌｃｐ（ｌ－ｌ）Ｃｅｒ）、ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＧＭ１、ガングリオシドＧＭ３、ＧｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）、糖タンパク質７５、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、糖タンパク質１００（ｇｐｌ００）、ＧＰＮＭＢ、Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）、Ｇタンパク質共役受容体クラスＣ群５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＨＧＦ、高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）、ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、インスリン様成長因子受容体１（ＩＧＦ－１受容体）、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ１、免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＩＬ－６、インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－ｌｌＲα）、ＩＬ－１３、インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒα２又はＣＤ２１３Ａ２）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ１－Ｒ）、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ軽鎖、ＫＣＳ１、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、ＫＩＲ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ－Ｌ、ＫＧ２Ｄリガンド、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＫＬＲＧＩ、ＬＡＧＥ－１ａ、ＬＡＧ３、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、レグマイン、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ルイス（Ｙ）抗原、ＬｅＹ、ＬＧ、ＬＩ細胞接着分子（ＬＩ－ＣＡＭ）、ＬＩＧＨＴ、ＬＭＰ２、リンパ球複合体６、ＢＲ、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）、Ｌｙ－６、リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、メラノーマがん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマがん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）、ＭＡＧＥ、メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、Ｔ細胞によって認識されるＭＡＧＥ－Ａ３メラノーマ抗原１（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、メソテリン、ＭＡＧＥ Ａ３、アポトーシスのメラノーマ阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）、メラノーマ特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、Ｍｕｃｉｎ１（ＭＵＣｌ）、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ニューラル・ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）受容体ＩＩ型、トリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、Ｎ－グリコリルアミン酸、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅリガンド、ＮＫＲ－Ｐ ＩＡ、ＮＰＣ－１Ｃ、ＮＴＢ－Ａ、乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）、ＯＸ４０、形質細胞抗原、ポリＳＡ、プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ １）、ｐ５３、ｐ５３変異体、パンネキシン３（ＰＡＮＸ３）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はＧａｌ８）、ＰＤ－１Ｈ、血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲ－アルファ）、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＰＤＬ１９２、ＰＥＮ－５、ホスファチジルセリン、胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）、ポリシアル酸、プロスターゼ、前立腺癌細胞、プロステイン、プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、プロテアソーム（Ｐｒｏｓｏｍｅ，Ｍａｃｒｏｐａｉｎ）サブユニット、ベータタイプ、高度糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）、ＲＡＮＫＬ、Ｒａｓ変異体、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、ＲＯＮ、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、腎臓ユビキタス１（ＲＵ１）、腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）、肉腫転座ブレークポイント、Ｔ細胞３（ＳＡＲＴ３）、ＳＡＳ、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）、Ｓｉｇｌｅｃ－３、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）、ステージ特異的胚性抗原４（ＳＳＥＡ－４）、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）、サバイビン、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、ＴＣＲ５γ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）、テロメラーゼ、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦ－α前駆体、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）、腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）、テネイシンＣ、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）、アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）、ＴＩＭ１、ＴＩＭ２、ＴＩＭ３、Ｔｎ Ａｇ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、チロシナーゼ、ウロプラキン２（ＵＰＫ２）、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ－１、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、及びビメンチン、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）、又はＸ抗原ファミリーメンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
【請求項11】
前記ＩＬ－１８Ｒサブユニット配列は、配列番号６のアミノ酸残基２１～５４０又は配列番号８のアミノ酸残基２０～５９９と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の核酸。
【請求項12】
前記ポリペプチドは、ＩＬ－１８と前記ＩＬ－１８Ｒサブユニットとを接続するアミノ酸リンカーを含む、請求項１０又は１１に記載の核酸。
【請求項13】
前記アミノ酸リンカーは、Ｍｙｃリンカー配列、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカー配列、ｎが１～６である（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９）、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１２に記載の核酸。
【請求項14】
前記ポリペプチドは、配列番号１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９及び４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の核酸。
【請求項15】
前記ポリペプチドは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を更に含む、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項16】
請求項１０～１５のいずれか一項に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項17】
請求項１０～１５のいずれか一項に記載の核酸によってコードされる、ポリペプチド。
【請求項18】
請求項１０～１５のいずれか一項に記載の核酸、請求項１７に記載のポリペプチド、又は請求項１６に記載の発現ベクターを含む、免疫細胞。
【請求項19】
腫瘍抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする核酸配列を更に含む、請求項１８に記載の免疫細胞。
【請求項20】
Ｔ細胞又はＮＫ細胞を含む、請求項１９に記載の免疫細胞。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年８月１４日に出願された米国特許仮出願第６３／０６６，０３９号の優先権を主張する。
本出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年８月１４日に出願された米国特許仮出願第６３／０６６，０３９号の優先権を主張する。
【0002】
（配列表に関する記述）
本出願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、「Ｋ１０７９－ＷＯ－ＰＣＴ＿８２３５２－３１８１７５＿ＳＴ２５」である。テキストファイルは１７０ＫＢであり、２０２０年８月１４日に作成され、本明細書の提出と同時にＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。
本出願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、「Ｋ１０７９－ＷＯ－ＰＣＴ＿８２３５２－３１８１７５＿ＳＴ２５」である。テキストファイルは１７０ＫＢであり、２０２０年８月１４日に作成され、本明細書の提出と同時にＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。
【0003】
（発明の分野）
本開示は、免疫学及び細胞療法の分野に関し、より具体的には、サイトカインシグナル伝達を調節することによって、ＣＡＲ及び／又はＴＣＲを含むＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの免疫療法を改善することに関する。
本開示は、免疫学及び細胞療法の分野に関し、より具体的には、サイトカインシグナル伝達を調節することによって、ＣＡＲ及び／又はＴＣＲを含むＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの免疫療法を改善することに関する。
【背景技術】
【0004】
免疫系は、身体全体にわたって悪性細胞を探索し、探し、破壊するその能力を通して、がんに対する自然防御を提供する。しかし、この防御機構で注意しなければならない点は、特定のがんが、抗腫瘍免疫応答のロバスト性を低下させる免疫抑制性微小環境を誘導し得ることである（Ｂｅａｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，（２１）（４）：６８７－６３２（２０１５））。これらの免疫回避機構は、キメラ抗原受容体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＣＡＲ）Ｔ細胞療法及びＴ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）Ｔ細胞細胞療法及び／又はナチュラルキラー細胞ベースの免疫療法などの操作された細胞療法技術の使用を含む、細胞免疫療法の実施及び有効性に対する課題を提示する。
【0005】
全体的なＴ細胞の機能及び増殖はサイトカインシグナル伝達に依存するので、サイトカインの使用は、Ｔ細胞ベースの治療の全体的な質及び効力を改善し得ると理論付けられている。過去の研究では、Ｔ細胞ベースの療法拡大の手段としてＩＬ－２の使用が成功したことが実証されているが、欠点としてＴ細胞の疲弊及びＴ細胞持続性の低下の両方が含まれていた（Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，（１１５）：１６１６－１６２６（２００５））。他の研究では、ＩＬ－７及びＩＬ－１５を一緒に使用することによるＣＡＲ－Ｔ細胞の改善された効力が示されている（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，（１２３）：３７５０－３７５９（２０１４）。ＣＡＲ－Ｔの効力は、ＩＬ－２１の使用によっても改善することが報告された（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，（７１）３５１６－３５２７（２０１１））。同様に、ＩＬ－２は、ＮＫ細胞の細胞傷害を増強することが見出されている（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２０）１２０５（２０１９））。
【0006】
したがって、免疫細胞に基づく免疫療法の有効性を改善するための手段としてサイトカインシグナル伝達の使用を活用する必要がある。
【発明の概要】
【0007】
本開示は、ＩＬ－１８シグナル伝達を介して免疫応答を調節するための複数の方法及び組成物を提供する。これらの方法及び組成物は、最終的には、ＩＬ－１８シグナル伝達を増加させた、又はＩＬ－１８と共に投与される抗原結合ドメイン又は結合モチーフ（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲ）を含む細胞療法分子をコードする核酸を含む、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びＴ細胞などの免疫細胞に関する。
【0008】
本開示は、対象におけるＩＬ－１８シグナル伝達の調節における、本明細書で提供される核酸、ポリペプチド、発現ベクター、又は免疫細胞のいずれかの方法及び使用を提供する。ＣＡＲ又はＴＣＲを含有する免疫細胞に関して、本開示は、対象におけるがんの治療又は予防における方法及び使用を提供する。
【0009】
本開示は、対象における腫瘍抗原の発現に関連するがんを治療する方法であって、対象に、有効量の免疫細胞であって、ＣＡＲ又はＴＣＲを含み、ａ）膜結合ＩＬ－１８を含み、ｂ）ＩＬ－１８と同時投与され、又は、ｃ）免疫細胞の拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、免疫細胞を投与することを含む、方法を提供する。
【0010】
この方法の一態様では、免疫細胞は、シグナルペプチド、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸の発現によって得ることができる膜結合ＩＬ－１８を含む。ある特定の実施形態では、核酸は、配列番号１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８又は４０のヌクレオチド配列を含む。
【0011】
この方法の別の態様では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含むＮＫ細胞又はＴ細胞などの免疫細胞が、ＩＬ－１８と一緒に対象に同時投与される。ＩＬ－１８は、同じ組成物若しくは異なる組成物中で同時に、又は連続して投与され得る。この方法の別の態様では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含むＮＫ細胞又はＴ細胞などの免疫細胞が、ＩＬ－１８並びに可溶性ＩＬ－１２及び／又は可溶性ＩＬ－１５と一緒に対象に更に同時投与される。
【0012】
この方法の更に別の態様では、免疫細胞を拡大中にＩＬ－１８と接触させて、ＣＡＲ又はＴＣＲを含有する免疫細胞を産生する。一実施形態では、細胞をＩＬ－１８の存在下で拡大させ、ＩＬ－２、ＡＫＴ阻害剤、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、又はＩＬ－１５のうちの１つ以上と共に培養する。
【0013】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－１８は、約０．００１～約５００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８の量である。
【0014】
本明細書の態様のいずれかの特定の実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。本明細書に記載の態様のいずれかの様々な実施形態では、腫瘍抗原は、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、４－１ＢＢ、５Ｔ４、Ａ３３抗原、腺がん抗原、アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）、Ａキナーゼアンカープロテイン４（ＡＫＡＰ－４）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）、β２－インテグリン、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ種、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ｂｃｒ－ａｂｌ（切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病細胞がん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質）、ＢｈＣＧ、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、ＢＳＴ２、Ｃ２４２抗原、９－０－アセチル－ＣＡ１９－９マーカー、ＣＡ－１２５，ＣＡＥＸ，カルレティキュリン、炭酸脱水酵素９（ＣＡＩＸ）、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６３、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ１００、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ１６０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２２９、ＣＤ２４４、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７Ｈ１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３５２、ＣＤ３５８、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、クローディン６（ＣＬＤＮ６）、Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞抗原、ＣＮＴ０８８８、ＣＲＴＡＭ（（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４とも呼ばれる）ＣＤ３５５）、ＣＴＬＡ－４、サイクリンＢ１、染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ １（ＣＹＰ１Ｂ１）、ＤＮＡＭ－１（ＣＤ２２６）、デスモグレイン４、ＤＲ３、ＤＲ５、Ｅ－カドヘリンネオエピトープ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦ１Ｒ、上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、上皮糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）、伸長因子２変異型（ＥＬＦ２Ｍ）、エンドシアリン、上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）、エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、エフリンＢ２、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３，４（ｅｒｂ－Ｂ２，３，４）、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、ＥＴＡ、染色体１２ｐ上に位置するＥＴＳ導入変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）、ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）、ＦＢＰ、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、フィブロネクチン余分ドメインＢ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体１、葉酸受容体α、葉酸受容体β、Ｆｏｓ関連抗原１、フコシル、フコシルＧＭ１；ＧＭ２、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（ｌ－４）ｂＤＧｌｃｐ（ｌ－ｌ）Ｃｅｒ）、ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＧＭ１、ガングリオシドＧＭ３、ＧｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）、糖タンパク質７５、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、糖タンパク質１００（ｇｐｌ００）、ＧＰＮＭＢ、Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）、Ｇタンパク質共役受容体クラスＣ群５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＨＧＦ、高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）、ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、インスリン様成長因子受容体１（ＩＧＦ－１受容体）、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ１、免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＩＬ－６、インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－ｌｌＲα）、ＩＬ－１３、インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒα２又はＣＤ２１３Ａ２）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ１－Ｒ）、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ軽鎖、ＫＣＳ１、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、ＫＩＲ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ－Ｌ、ＫＧ２Ｄリガンド、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＫＬＲＧＩ、ＬＡＧＥ－１ａ、ＬＡＧ３、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、レグマイン、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ルイス（Ｙ）抗原、ＬｅＹ、ＬＧ、ＬＩ細胞接着分子（ＬＩ－ＣＡＭ）、ＬＩＧＨＴ、ＬＭＰ２、リンパ球複合体６、ＢＲ、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）、Ｌｙ－６、リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、メラノーマがん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマがん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）、ＭＡＧＥ、メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、Ｔ細胞によって認識されるＭＡＧＥ－Ａ３メラノーマ抗原１（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、メソテリン、ＭＡＧＥ Ａ３、アポトーシスのメラノーマ阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）、メラノーマ特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、Ｍｕｃｉｎ １（ＭＵＣｌ）、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ニューラル・ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）受容体ＩＩ型、トリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、Ｎ－グリコリルアミン酸、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅリガンド、ＮＫＲ－Ｐ ＩＡ、ＮＰＣ－１Ｃ、ＮＴＢ－Ａ、乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）、ＯＸ４０、形質細胞抗原、ポリＳＡ、プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ １）、ｐ５３、ｐ５３変異体、パンネキシン３（ＰＡＮＸ３）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はＧａｌ８）、ＰＤ－１Ｈ、血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲ－アルファ）、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＰＤＬ１９２、ＰＥＮ－５、ホスファチジルセリン、胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）、ポリシアル酸、プロスターゼ、前立腺癌細胞、プロステイン、プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、プロテアソーム（Ｐｒｏｓｏｍｅ，Ｍａｃｒｏｐａｉｎ）サブユニット、ベータタイプ、高度糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）、ＲＡＮＫＬ、Ｒａｓ変異体、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、ＲＯＮ、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、腎臓ユビキタス１（ＲＵ１）、腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）、肉腫転座ブレークポイント、Ｔ細胞３（ＳＡＲＴ３）、ＳＡＳ、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）、Ｓｉｇｌｅｃ－３、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）、ステージ特異的胚性抗原４（ＳＳＥＡ－４）、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）、サバイビン、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、ＴＣＲ５γ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）、テロメラーゼ、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦ－α前駆体、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）、腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）、テネイシンＣ、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）、アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）、ＴＩＭ１、ＴＩＭ２、ＴＩＭ３、Ｔｎ Ａｇ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、チロシナーゼ、ウロプラキン２（ＵＰＫ２）、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ－１、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、及びビメンチン、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）、又はＸ抗原ファミリーメンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）からなる群から選択される。
【0015】
本開示は更に、シグナルペプチド、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。ある特定の実施形態では、ＩＬ－１８は、配列番号２のアミノ酸残基３７～１９３と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ－１８Ｒサブユニットは、配列番号６のアミノ酸残基２１～５４０と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号８のアミノ酸残基２０～５９９と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、ＩＬ－１８とＩＬ－１８Ｒサブユニットとを接続するアミノ酸リンカーを含み、このアミノ酸リンカーは、Ｍｙｃリンカー配列、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカー配列、ｎが１～６である（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９）、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態では、シグナル配列は、ＩＬ－１８シグナル配列、ＩＬ－１５長シグナル配列、及びＣＤ８シグナル配列からなる群から選択される。
【0016】
ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９及び４１から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を更に含む。
【0017】
本開示はまた、本明細書に記載の核酸のいずれかによってコードされるポリペプチド、本明細書に記載の核酸のいずれかを含む発現ベクター、並びにＴ細胞又はＮＫ細胞を含む免疫細胞を提供し、免疫細胞は、本明細書に記載の核酸、ポリペプチド及び／又は発現ベクターを更に含む。ある特定の実施形態では、免疫細胞は、腫瘍抗原に特異的に結合し得るキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする核酸配列を更に含む。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本開示は、特に細胞療法において、ＩＬ－１８シグナル伝達を調節することによって腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）を克服するための複数の手段を提供する。本開示は、ＩＬ－１８シグナル伝達の増加が、ＣＡＲ又はＴＣＲを含有する免疫細胞の増殖及び／又はサイトカイン産生を増強するという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、ＴＣＲ＋Ｔ細胞におけるＴＣＲ及び膜結合ＩＬ－１８ポリペプチドの同時発現、ＴＣＲ＋Ｔ細胞及びＩＬ－１８の同時投与、並びにＴＣＲ＋Ｔ細胞を産生するための活性化、形質導入、及び拡大中のＴ細胞とＩＬ－１８との接触は全て、ＴＣＲ＋Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン分泌を増加させることが観察された。ＩＬ－１８シグナル伝達の増加のこの共通の機序は、放射線全身照射、高用量化学療法、及び／又は注入後サイトカイン支援による宿主の前処置などの前述のいくつか又は全ての補助的治療の選択肢を提供し得る。本明細書に記載されるように調製されるか、又は本明細書に記載されるように投与される、ＣＡＲ又はＴＣＲを含有するＴ細胞又はＮＫ細胞などの免疫細胞は、ＴＭＥを調節することが可能であり得る。
【0019】
いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＩＬ－１８機能の調節は、細胞療法産物が敵対的なＴＭＥを克服することを可能にし得ると考えられる。ＩＬ－１８機能を調節するためのそのような戦略には、（１）膜結合ＩＬ－１８の形態でのＩＬ－１８の同時発現、（２）ＣＡＲ又はＴＣＲを含有する免疫細胞とのＩＬ－１８の同時投与、及び（３）細胞療法産物を含有する免疫細胞の産生のための、１つ以上の段階、例えば、拡大中のＩＬ－１８の存在下での免疫細胞の接触が含まれる。これらの戦略の目標は、強力かつ永続的な抗腫瘍応答である。
【0020】
本明細書に記載の組成物及び方法は、細胞療法のための細胞の最終産物の持続性、機能性、及び／又は表現型を含むＮＫ細胞及びＴ細胞の属性を改善すると考えられる。ある特定の実施形態では、これらの属性は、改善されたＴ細胞増殖、遅延若しくは阻害されたＴ細胞成熟若しくは分化（例えば、表現型があまり分化していない免疫細胞）、ＣＤ８＋／ＣＤ４＋Ｔ細胞のような幹細胞の増加した集団、延長された／改善されたインビボでの持続性、改善された細胞傷害若しくは標的細胞を死滅させる能力、及び／又は改善されたサイトカイン／ケモカイン分泌を含み得る。ある特定の実施形態では、これらの属性は、改善されたＮＫ増殖、遅延若しくは阻害されたＮＫ細胞成熟若しくは分化（例えば、表現型があまり分化していない免疫細胞）、延長／改善されたインビボでの持続性、改善された細胞傷害若しくは標的細胞を死滅させる能力、及び／又は改善されたサイトカイン／ケモカイン分泌を含み得る。
【0021】
本明細書に記載された任意の態様又は実施形態は、本明細書に開示された任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。本開示は、その詳細な説明と併せて説明されているが、前述の説明は、例示を意図しており、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。本明細書で言及される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書で引用される全ての米国特許及び公開又は未公開米国特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される全ての公開外国特許及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される全ての他の公開された参考文献、辞書、文書、原稿、及び科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示の他の特徴及び利点は、実施例及び特許請求の範囲を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【0022】
定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。競合する場合、定義を含む本文書が優先される。方法及び材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。競合する場合、定義を含む本文書が優先される。方法及び材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
【0023】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味することができる。
【0024】
本明細書で使用される場合、特に明記されるか、又は文脈から明らかでない限り、「又は」という用語は包括的であると理解され、「又は」及び「及び」の両方を包含する。
【0025】
用語「及び／又は」は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴又は構成要素の各々を指す。したがって、本明細書で、例えば、「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの句で使用される「及び／又は」という用語は、次の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）のそれぞれを包含することを意図している。
【0026】
「例えば」及び「すなわち」という用語は、単に例として使用され、限定を意図するものではなく、本明細書で明示的に列挙された項目のみを指すと解釈されるものではない。
【0027】
「以上」、「少なくとも」、「超」などの用語、例えば、「少なくとも１つ」は、限定するものではないが、少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は記載された値を超える値を含む。その間の任意のより大きい数又は分数も含まれる。
【0028】
逆に、「以下」という用語は、記載された値よりも小さい各値を含む。例えば、「１００個以下のヌクレオチド」には、１００、９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、及び０個のヌクレオチドが含まれる。その間の任意のより少ない数又は分数も含まれる。
【0029】
「複数」、「少なくとも２つ」、「２つ以上」、「少なくとも２番目」などの用語は、限定するものではないが、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又はそれ以上を含む。その間の任意のより大きい数又は分数も含まれる。
【0030】
本明細書全体を通して、「含む（comprising）」という語又は「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変化形は、記載された要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群を除外することを意味しないと理解される。態様が「含む（comprising）」という文言で本明細書に記載されている場合は常に、「からなる（consisting of）」及び／又は「から本質的になる（consisting essentially of）」という用語で記載されている他の類似の態様もまた提示されていることが理解される。
【0031】
本明細書で使用される場合、具体的に述べられているか、又は文脈から明らかである場合を除き、「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成について許容可能な誤差範囲内にある値又は組成を指し、これは、その値又は組成がどのように測定又は決定されるか、すなわち測定系の限界にある程度依存する。例えば、「約」又は「およそ」は、当技術分野の慣行によって１×以上の標準偏差の範囲内であることを意味し得る。「約」又は「およそ」は、最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、記載された値よりも、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、又は０．００１％大きいか又は小さいと理解し得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの任意の量を含み得る。更に、特に生物学的な系又はプロセスに関して、この用語は、最大で１桁違いの値又は最大で５倍の値を意味し得る。本開示において特定の値又は組成が提示される場合、特に明記しない限り、「約」又は「およそ」の意味は、その特定の値又は組成物について許容可能な誤差範囲内にあると想定すべきである。
【0032】
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ（百分率）範囲、比の範囲、又は整数の範囲は、特に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適宜その分数（整数の１／１０及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
【0033】
本明細書で使用される単位、接頭辞及び記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で受け入れられている形式を使用して提示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。
【0034】
「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを使用した、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書中に開示される製剤のための例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は他の非経口投与経路が挙げられる。「非経口投与」という語句は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入、並びにインビボ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、製剤は、非経口でない経路を介して、例えば、経口的に投与される。他の非経口でない経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、又は局所が挙げられる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／又は１回以上の長期間にわたって行われ得る。
【0035】
「ＡＫＴ阻害剤」、「ＡＫＴＩ」、又は「ＡＫＴｉ」という用語は、互換的に使用することができ、ＡＫＴの活性を遮断、低減、又は阻害することの可能な小分子、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）、あるいはポリペプチド（例えば、抗体又はその抗原結合部分）を含むがこれらに限定されない任意の分子（例えば、ＡＫＴアンタゴニスト）を指す。ＡＫＴは、プロテインキナーゼＢ又はＰＫＢとしても知られているセリン／スレオニンキナーゼである。ＡＫＴ阻害剤は、例えば、ＡＫＴに結合することによってＡＫＴに直接作用し得るか、又は例えば、ＡＫＴと結合パートナーとの間の相互作用を妨害することによって、若しくはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の別のメンバーの活性を阻害することによって、間接的に作用し得る。ＡＫＴｉの非限定的な例は、国際特許出願公開第１７／０７０３９５号に示されている。ある特定の実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、（ｉ）３－［１－［［４－（７－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５ｇ］キノキサリン－６－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－イル］－ＩＨ－ベンズイミダゾール－２－オン；（ｉｉ）Ｎ，Ｎジメチル－１－［４－（６－フェニル－ＩＨ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－７－イル）フェニル］メタ－ナミン；及び（ｉｉｉ）Ｉ－（Ｉ－［４－（３－フェニルベンゾ［ｇ］キノキサリン－２－イル）ベンジル］ピペリジン－４－イル）－１，－３－ジヒドロ－２Ｈベンズイミダゾ１－２－オン；Ａ６７３０、Ｂ２３１１、１２４０１８、ＧＳＫ２１１０１８３（アフレセルチブ）、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８（イパタセルチブ）、ＲＸ－０２０１、ＶＱＤ－００２、ＬＹ２９４００２、Ａ－４４３６５４、Ａ－６７４５６３、Ａｋｔｉ－１、Ａｋｔｉ－２、Ａｋｔｉ－１／２、ＡＲ－４２、ＡＰＩ－５９ＣＪ－ＯＭｅ、ＡＴＩ－１３１４８、ＡＺＤ－５３６３、エルシルホスホコリン、ＧＳＫ－２１４１７９５（ＧＳＫ７９５）、ＫＰ３７２－１、Ｌ－４１８、Ｌ－７１－１０１、ＰＢＩ－０５２０４、ＰＩＡ５、ＰＸ－３１６、ＳＲ１３６６８、トリシリビン、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ＃ ９３７１７４－７６－０）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ＃ ９０２７７９－５９－３）、ミルテホシン、ＰＨＴ－４２７（ＣＡＳ＃ １ １９１９５１－５７－１）、１０－ＤＥＢＣ塩酸塩、Ａｋｔ阻害剤ＩＩＩ、Ａｋｔ阻害剤ＶＩＩＩ、ＭＫ－２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ＃ １０３２３５０－１３－２）、ＳＣ７９、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ＃ ８５７５３１－００－１）、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ＃ ８８５４９９－６１－６）、Ａ－６７４５６３（ＣＡＳ＃ ５５２３２５－７３－２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＳ－０４１ １６４（５－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルメチレン－チアゾリディン－２，４－ジオン）、ＢＭＬ－２５７（ＣＡＳ＃ ３２３８７－９６－５）、ＸＬ－４１８、ＣＡＳ＃ ６１２８４７－０９－３、ＣＡＳ＃ ９８５１０－８０－６、Ｈ－８９（ＣＡＳ＃ １２７２４３－８５－０）、ＯＸＹ－１ １ １ Ａ、３－［１－［［４－（７－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［４－（６－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－７－イル）フェニル］メタ－ナミン、１－｛１－［４－（３－フェニルベンゾ［ｇ］キノキサリン－２－イル）ベンジル］ピペリジン－４－イル｝－１，－３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物である。
【0036】
「量」という用語は、遺伝子改変された治療用細胞、例えばＴ細胞又はＮＫ細胞などの薬剤の「有効な量」又は「治療有効量」、「有効用量」、「有効量」を指し、臨床結果を含む有益な又は所望の予防的又は治療的結果を達成する任意の量である。遺伝子改変された治療用細胞の「治療有効量」は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体における所望の応答を誘発するＴ細胞又はＮＫ細胞の能力に従って変化し得る。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が、ウイルス又は形質導入された治療細胞の任意の毒性又は有害な効果を上回るものである。「治療有効量」という用語は、対象（例えば、患者）を「治療する」のに有効な量を含む。治療量が示される場合、投与される本開示の組成物の正確な量は、医師によって、年齢、体重、腫瘍サイズ、感染症又は転移の程度、及び患者の状態の個体差を考慮して決定され得る。
【0037】
「抗体」（antibody、Ａｂ）という用語は、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これに限定されない。概して、抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、又はその抗原結合分子を含み得る。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に組み入れられている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４の順序で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）など、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。一般に、ヒト抗体は、通例「Ｙ字形状」構造と呼ばれるものに互いに会合する２つの同一の重（Ｈ）鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）と、２つの同一の軽（Ｌ）鎖ポリペプチド（それぞれ約２５ｋＤ）で構成される、約１５０ｋＤの四量体剤である。重鎖及び軽鎖は、単一のジスルフィド結合によって互いに連結又は接続され、他の２つのジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに接続し、その結果、二量体が互いに接続されて、四量体が形成される。天然に産生された抗体も、例えばこのＣＨ２ドメイン上で、グリコシル化される。
【0038】
「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列、又はそれとは区別できない配列から生成、組み立て、又は誘導された可変及び定常ドメイン配列を有する抗体を含むことを意図している。いくつかの実施形態では、抗体（又は抗体成分）は、それらのアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていない残基又は要素（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発によって導入された又はインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含むとしても、「ヒト」であるとみなされ得る。「ヒト化」という用語は、非ヒト種の可変ドメイン（例えば、マウス）に由来する配列を有する可変ドメインを有し、ヒト生殖細胞系コード化配列とより類似するように改変されている抗体を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、「ヒト化」抗体は、実質的にヒトフレームワークドメインのアミノ酸配列を有する１つ以上のフレームワークドメインと、実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列を有する１つ以上の相補性決定領域とを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、概してヒト免疫グロブリン定常ドメインのものを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト重鎖定常ドメインのＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及び任意選択で、ＣＨ４領域を含み得る。
【0039】
抗体としては、例えば、モノクローナル抗体、組換え産生された抗体、単一特異的抗体、多重特異的抗体（二重特異的抗体を含む）、ヒト抗体、操作された抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２つの重鎖分子と２つの軽鎖分子とを含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖－抗体重鎖対、イントラボディ、抗体融合物（本明細書では「抗体コンジュゲート」と呼ばれることもある）、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体又は一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ラクダ化（camelized）抗体、アフィボディ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗抗Ｉｄ抗体を含む）、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体ミメティック」と呼ばれることもある）、及び上記のいずれかの抗原結合フラグメントを挙げることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。抗体はまた、例えば、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、単離されたＣＤＲ、単鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合体、単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲ又はそのフラグメントなどのサメ単一ドメイン抗体）、ラクダ科動物抗体、単鎖若しくはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｙ（登録商標）ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリン反復タンパク質又はＤＡＲＰＩＮ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｙ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎ、Ｆｙｎｏｍｅｒ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎ（登録商標）、及びＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）を含み得る。
【0040】
「モノクローナル抗体」は、Ｂリンパ球の単一クローンによって、又は単一の抗体の軽鎖及び重鎖遺伝子がトランスフェクトされた細胞によって産生される抗体である。モノクローナル抗体は、例えば、骨髄腫細胞と免疫脾臓細胞との融合からハイブリッド抗体形成細胞を作製することによって、当業者に既知の方法によって産生される。モノクローナル抗体には、ヒト化モノクローナル抗体が含まれる。
【0041】
「キメラ抗体」は、ヒトなどの１つの種からのフレームワーク残基、及びマウスなどの別の種からのＣＤＲ（概して抗原結合を付与する）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、キメラ抗体又はその抗原結合フラグメントである抗原特異的結合ドメインを含む。
【0042】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、及びＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般的に既知のアイソタイプのうちのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスはまた、当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされるＡｂクラス又はサブクラスを指す（例えば、ＩｇＭ又はＩｇＧ１）。「抗体」という用語は、例として、天然に存在する抗体及び天然に存在しない抗体の両方、モノクローナル及びポリクローナル抗体、キメラ及びヒト化抗体、ヒト又は非ヒト抗体、全合成抗体、並びに単鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減させる組換え法によってヒト化され得る。明示的に述べられていない場合、また文脈が別段の指示をしない限り、「抗体」という用語は、前述の免疫グロブリンのうちのいずれかの抗原結合フラグメント又は抗原結合部分を含み、一価及び二価のフラグメント若しくは部分、及び単鎖抗体も含む。
【0043】
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」、又は「抗体フラグメント」は、分子が由来する抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む任意の分子を指す。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、線状抗体、ｓｃＦｖ抗体、及び抗原結合分子から形成された多重特異的抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、腫瘍細胞上の抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原又はウイルス抗原若しくは細菌抗原に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、抗原に特異的に結合する抗体フラグメントであり、その相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上を含む。更なる実施形態では、抗原結合分子は、一本鎖可変フラグメント（single chain variable fragment、ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、アビマーを含むか、又はアビマーからなる。
【0044】
いくつかの例では、ＣＤＲは、参照抗体（例えば、本開示の抗体）及び／又は本開示で提供されるＣＤＲの配列に見られるものと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、参照ＣＤＲ（例えば、本開示で提供されるＣＤＲ）と比較して、配列が同一であるという点、又は１、２、３、４、若しくは５（例えば１～５）個のアミノ酸置換を含有するという点のいずれかで、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を示すという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を示すという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、参照ＣＤＲと比較して、ＣＤＲ内の１個のアミノ酸が欠失、付加、又は置換されているが、同時にＣＤＲが、それ以外は参照ＣＤＲのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、参照ＣＤＲと比較して、ＣＤＲ内の２、３、４、又は５（例えば、２～５）個のアミノ酸が、欠失、付加、又は置換されているが、同時にＣＤＲが、それ以外は参照ＣＤＲのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有するという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。様々な実施形態では、抗原結合フラグメントは、参照抗体と同じ抗原に結合する。
【0045】
抗原結合フラグメントは、任意の手段によって産生され得る。例えば、いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、無傷の抗体の断片化によって酵素的又は化学的に産生され得る。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、組換えにより産生され得る（すなわち、操作された核酸配列の発現によって）。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、全体的又は部分的に合成により産生され得る。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、少なくとも約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０アミノ酸以上の長さを有してもよく、いくつかの実施形態では、少なくとも約２００アミノ酸（例えば、５０～１００、５０～１５０、５０～２００、又は１００～２００アミノ酸）の長さを有してもよい。
【0046】
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、互換的に使用され、当該技術分野で一般的である。可変領域は、典型的には、抗体の一部、概して、軽鎖又は重鎖の一部、典型的には成熟重鎖のアミノ末端１１０～１２０アミノ酸及び成熟軽鎖の約９０～１１５アミノ酸を指し、これらは抗体間で配列が大きく異なり、その特定の抗原に対する特定の抗体の結合及び特異性に使用される。配列の変動性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中し、可変ドメイン内のより高度に保存された領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。いかなる特定の機構又は理論にも束縛されることを望まないが、軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、抗原との抗体の相互作用及び特異性を主に担うと考えられている。ある特定の実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。ある特定の実施形態では、可変領域は、げっ歯類又はマウスＣＤＲ及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。特定の実施形態では、可変領域は霊長類（例えば、非ヒト霊長類）可変領域である。ある特定の実施形態では、可変領域は、げっ歯類又はマウスＣＤＲ及び霊長類（例えば、非ヒト霊長類）フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
【0047】
ＣＤＲの多くの定義が、一般に、使用されている：Ｋａｂａｔ番号付け、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け、ＡｂＭ番号付け、又は接触番号付け。ＡｂＭ定義は、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ社のＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される２つの間の折衷案である。接触定義は、利用可能な複合結晶構造の分析に基づく。
【表1】
【0048】
「Ｋａｂａｔ番号付け」などの用語は、当該技術分野で認識されており、抗体又はその抗原結合分子の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸残基に番号付けするシステムを指す。ある特定の態様では、抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って決定できる（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ＆Ｗｕ ＴＴ（１９７１）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９０：３８２－３９１及びＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照されたい）。Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用すると、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸位置３１～３５（任意選択的に３５に続いて１つ又は２つの追加のアミノ酸を含むことができる（Ｋａｂａｔ番号付けスキームでは、３５Ａ及び３５Ｂと呼ばれる））（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～６５（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置９５～１０２（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸位置２４～３４（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～５６（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置８９～９７（ＣＤＲ３）に存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームに従って決定されている。
【0049】
ある特定の態様では、抗体のＣＤＲは、免疫グロブリン構造ループの位置を指すＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームに従って決定することができる（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ＆Ｌｅｓｋ ＡＭ，（１９８７），Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－９１７、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－９４８、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：７９９－８１７、Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ Ａ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５（１）：１７５－８２、及び米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたい）。典型的には、Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用する場合、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループは重鎖アミノ酸２６～３２、３３、又は３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２ループは重鎖アミノ酸５２～５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３ループは重鎖アミノ酸９５～１０２に存在し、一方Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ１ループは軽鎖アミノ酸２４～３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ２ループは軽鎖アミノ酸５０～５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ３ループは軽鎖アミノ酸８９～９７に存在する。Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けされた場合の、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－ＨＩループの終了は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４との間で変化する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了し、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了し、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。
【0050】
「定常領域」及び「定常ドメイン」という用語は交換可能であり、当技術分野で一般的な意味を有する。定常領域は、抗体部分であり、例えば、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示すことができる、軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、概して、免疫グロブリン可変ドメインと比較してより保存されたアミノ酸配列を有する。
【0051】
抗体に関して使用される場合、「重鎖」という用語は、任意の異なるタイプ、例えば、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）を指してもよく、これらのタイプは、ＩｇＧのサブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭクラスをそれぞれ生成する。
【0052】
抗体に関して使用される場合、「軽鎖」という用語は、任意の異なるタイプ、例えば、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）又はラムダ（λ）を指してもよい。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野において周知である。特定の実施形態では、軽鎖は、ヒト軽鎖である。
【0053】
「ＶＬ」及び「ＶＬドメイン」という用語は、抗体又はその抗原結合分子の軽鎖可変領域を指すために互換的に使用される。
【0054】
「ＶＨ」及び「ＶＨドメイン」という用語は、抗体又はその抗原結合分子の重鎖可変領域を指すために互換的に使用される。
【0055】
「定常領域」及び「定常ドメイン」という用語は交換可能であり、当技術分野で一般的な意味を有する。定常領域は、抗体部分であり、例えば、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示すことができる、軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、概して、免疫グロブリン可変ドメインと比較してより保存されたアミノ酸配列を有する。
【0056】
「結合親和性」とは、一般に、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別段に指定しない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのパートナーＹに対する親和性は、概して、解離定数（ＫＤ）によって表され得る。親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）及び平衡会合定数（ＫＡ）を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多くの方法で測定及び／又は表現することができる。ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から計算され、一方、ＫＡはｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から計算される。ｋｏｎは、例えば、抗原に対する抗体の会合速度定数を指し、ｋｏｆｆは、例えば、抗原に対する抗体の解離を指す。ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）又はＫｉｎＥｘＡなどの当業者に公知の技術によって決定することができる。
【0057】
「がん」という用語は、概して、異常な細胞が制御なしに分裂し、近くの組織に侵入し得る疾患又は状態のクラスに関連する。本開示の方法によって治療され得るがんの例としては、リンパ腫、白血病、骨髄腫及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系のがんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、例えば、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin’s lymphoma、ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（primary mediastinal large B cell lymphoma、ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma、ＳＭＺＬ）、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性又は急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎盂がん、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）の新生物、中枢神経系原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記のがんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを縮小するために使用され得る。１つの特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定のがんは、化学療法又は放射線療法に反応性であり得、又は特定のがんは難治性であり得る。難治性がんは、外科的介入に適していないがんを指し、難治性がんは、最初から化学療法又は放射線療法に応答しないか、又はがんが時間の経過と共に非応答になるかのいずれかである。がんは更に、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、２選択以上の全身療法後の縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む、２選択以上の全身療法後の再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む。
【0058】
「がん性細胞」、「がん細胞」、「腫瘍細胞」、又はそれらの変異体という用語は、がん腫又は組織の個々の細胞を指す。腫瘍とは、概して、細胞の異常な増殖によって形成される腫脹又は病変を指し、良性、前悪性、又は悪性であり得る。ほとんどのがんは腫瘍を形成するが、例えば白血病などの一部のがんは、必ずしも腫瘍を形成しない。腫瘍を形成するがんの場合、がん（細胞）及び腫瘍（細胞）という用語は互換的に使用される。個体における腫瘍の量は、腫瘍の数、体積、又は重量として測定され得る「腫瘍量」である。文脈上他の意味に解釈する場合を除き、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含む（comprising）」という用語は、記載されたステップ若しく要素又はステップ若しくは要素のグループを含むことを意味するが、任意の他のステップ若しくは要素又はステップ若しくは要素のグループを除外しないことが理解されるであろう。「からなる」とは、「からなる」という語句に続くもの全体を含み、それらに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在しない可能性があることを示す。「から本質的になる」とは、語句の後に列挙された任意の要素を含むことを意味し、列挙された要素について本開示で指定された活動又は作用を妨げないか、又はそれに寄与しない他の要素に限定される。
【0059】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ内又はその抗体又はその抗原結合分子のフレームワーク領域内の１つ以上のアミノ酸残基は、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えることができる。一般に、２つの配列は、対応する位置に保存的アミノ酸置換を含有する場合、概して「実質的に同様」とみなされる。例えば、ある特定のアミノ酸は、概して、「疎水性」又は「親水性」アミノ酸として、及び／又は「極性」又は「非極性」側鎖を有するものとして分類される。同じ種類の別のアミノ酸の置換は、保存的置換とみなされ得る。例示的なアミノ酸分類を表２に要約する。
【表2】
【0060】
「減少する」又は「下げる」、又は「軽減する」、又は「低減する」又は「弱める」とは、概して、ビヒクル単独（すなわち、活性部分）又は対照分子／組成物のいずれかによって引き起こされる応答と比較して、より低い生理学的応答（すなわち、下流効果）を生成するか、誘発するか、又は引き起こす、本明細書で企図される組成物の能力を指す。「減少」又は「低減された」量は、典型的には「統計的に有意な」量であり、対照組成物であるビヒクルによって生成される応答（参照応答）の、１．１、１．２、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、３０倍、又はそれ以上（例えば、５００倍、１０００倍）（例えば、１．５、１．６、１．７．１．８などの１より上の、間にある全ての整数及び少数を含む）の減少を含み得る。
【0061】
「増強する」又は「促進する」又は「増加する」又は「拡大する」という用語は、概して、ビヒクル又は対照分子／組成物のいずれかによって引き起こされる応答と比較して、より大きな生理学的応答（例えば、下流効果）を生成するか、誘発するか、又は引き起こす、本明細書で企図される組成物の能力を指す。測定可能な生理学的応答は、当該技術分野の理解及び本明細書の説明から明らかなように、Ｔ細胞の拡大、活性化、持続性の増加、及び／又はがん細胞死の殺傷能力の増加を含み得る。「増加した」又は「増強された」量は、典型的には「統計的に有意な」量であり、ビヒクル又は対照組成物によって生成される応答の、１．１、１．２、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、３０倍、又はそれ以上（例えば、５００倍、１０００倍）（例えば、１．５、１．６、１．７、１．８などの１より上の、間にある全ての整数及び小数点を含む）の増加を含み得る。
【0062】
用語「異種」は、天然に存在する配列以外の任意の供給源に由来することを意味する。例えば、異種ヌクレオチド配列は、野生型ヒト共刺激タンパク質コード配列のヌクレオチド配列以外のヌクレオチド配列を指す。
【0063】
「エピトープ」は、当技術分野における用語であり、抗体が特異的に結合することができる抗原の局在化領域を指す。エピトープは、例えば、ポリペプチドの連続アミノ酸（線形又は連続エピトープ）であり得るか、又はエピトープは、例えば、ポリペプチド又はポリペプチドの２つ以上の非連続領域（立体配座、非線形、不連続、又は非連続エピトープ）からの一緒になり得る。ある特定の実施形態では、抗体が結合するエピトープは、例えば、ＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡアッセイ、質量分析と組み合わせた水素／重水素交換（例えば、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析）、アレイベースのオリゴペプチドスキャンニングアッセイ、及び／又は変異誘発マッピング（例えば、部位特異的変異誘発マッピング）によって決定することができる。Ｘ線結晶学の場合、結晶化は、当該技術分野における既知の方法のいずれかを使用して達成され得る（例えば、Ｇｉｅｇｅ Ｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５０（Ｐｔ ４）：３３９－３５０、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ（１９９０）Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １８９：１－２３、Ｃｈａｙｅｎ ＮＥ（１９９７）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：１２６９－１２７４、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ（１９７６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５１：６３００－６３０３）。抗体：抗原結晶は、周知のＸ線回折技術を使用して研究することができ、Ｘ－ＰＬＯＲ（Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、１９９２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．によって配布；例えば、Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９８５）ｖｏｌｕｍｅｓ １１４＆１１５，ｅｄｓ Ｗｙｃｋｏｆｆ ＨＷ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００４／００１４１９４号）、及びＢＵＳＴＥＲ（Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ（１９９３）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ４９（Ｐｔ １）：３７－６０、Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ（１９９７）Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ ２７６Ａ：３６１－４２３，ｅｄ Ｃａｒｔｅｒ ＣＷ、Ｒｏｖｅｒｓｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５６（Ｐｔ １０）：１３１６－１３２３を参照されたい）などのコンピュータソフトウェアを使用して精密化することができる。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に知られている任意の方法を使用して達成され得る。アラニンスキャニング変異誘発技術を含む変異誘発技術の説明については、例えば、Ｃｈａｍｐｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０：１３８８－１３９４及びＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＣ＆Ｗｅｌｌｓ ＪＡ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５を参照されたい。
【0064】
「結合」という用語は、一般に、２つ以上の実体間の非共有結合性会合を指す。直接結合は、実体又は部分間の物理的接触を伴う。「間接的な」結合は、１つ以上の中間実体との物理的接触による物理的相互作用を含む。２つ以上の実体間の結合は、例えば、相互作用する実体若しくは部分が単独で、又は（例えば、共有結合若しくは他の様式で担体実体と、及び／若しくは細胞のような生物学的系内で会合している間などの）より複雑な系において研究される場合などの様々な状況のいずれかにおいて評価され得る。
【0065】
「免疫特異的に結合する」、「免疫特異的に認識する」、「特異的に結合する」及び「特異的に認識する」という用語は、抗体の文脈において類似の用語であり、そのような結合が当業者によって理解されているように、抗原（例えば、エピトープ又は免疫複合体）に結合する分子を指す。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、他のペプチド又はポリペプチドに、例えば免疫アッセイ、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）、ＫｉｎＥｘＡ ３０００機器（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｏｉｓｅ、ＩＤ）、又は当技術分野で公知の他のアッセイによって決定されるように、一般的により低い親和性で結合し得る。特定の実施形態では、ある抗原に特異的に結合する分子は、分子が別の抗原に結合するときのＫＡよりも少なくとも２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇ、又はそれより大きいＫＡでその抗原に結合する。結合は、結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系と標的ではない実体（すなわち、非標的）との会合と比較して、結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系と結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系の標的との優先的な会合を含み得る。いくつかの実施形態では、結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系と標的との結合が、結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系と非標的との結合と比較して、２倍超、５倍超、１０倍超、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、又は１００倍超である場合、結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系は、標的に選択的に結合する。いくつかの実施形態では、結合モチーフ、抗体、又は抗原結合系は、結合親和性が約１０－５Ｍ未満、約１０－６Ｍ未満、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、又は約１０－９Ｍ未満である場合、標的に選択的に結合する。
【0066】
別の実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、約１×１０－７Ｍの解離定数（Ｋｄ）で結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、Ｋｄが約１×１０－９Ｍ～約５×１０－９Ｍである場合、「高親和性」で抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、Ｋｄが１×１０－１０Ｍ～約５×１０－１０Ｍである場合、「非常に高親和性」で抗原に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合分子は１０－９ＭのＫｄを有する。一実施形態では、解離速度は約１×１０－５未満である。
【0067】
「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、抗原結合時に結合モチーフ及び免疫細胞（例えば、ナイーブＴ細胞、中央メモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、又はそれらの組み合わせなどのＴ細胞、あるいはＮＫ細胞）を活性化する手段を含むように操作された分子を指す。ＣＡＲは、人工Ｔ細胞又はＮＫ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、ＣＡＲ－Ｔ、キメラＮＫ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ又はキメラ免疫受容体としても知られている。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、結合モチーフ、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。キメラ抗原受容体を発現するように遺伝子操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ Ｔ細胞と称され得る。「細胞外ドメイン」（又は「ＥＣＤ」）は、ポリペプチドが細胞膜に存在する場合、細胞膜の外側、細胞外空間に存在すると理解されるポリペプチドの一部を指す。
【0068】
「抗原」は、免疫応答を誘発するか、又は抗体若しくは抗原結合分子によって結合され得る任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生又は特定の免疫担当細胞の活性化のいずれか、又はその両方を含み得る。当業者は、事実上、全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の巨大分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原は、内因的に発現、すなわちゲノムＤＮＡによって発現されても、組換えによって発現されてもよい。抗原は、がん細胞などのある特定の組織に特異的であることも、広く発現されることもできる。更に、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。一実施形態では、抗原は、腫瘍抗原である。「標的」は、結合モチーフ、抗原結合系、又は結合剤、例えば抗体によって結合された任意の分子である。いくつかの実施形態では、標的は、本開示の抗原又はエピトープである。
【0069】
「中和する」という用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的作用を防止又は低減する抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントを指す。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、リガンド上の結合部位を直接遮断するか、さもなければ間接的手段（リガンドの構造的又はエネルギー的変化など）を介して結合するリガンドの能力を変化させる。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、それが結合しているタンパク質が生物学的機能を果たすのを妨げる。
【0070】
「自己」という用語は、後に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、本明細書に記載の操作された自己細胞療法（engineered autologous cell therapy、ｅＡＣＴ（商標））の方法は、患者からのリンパ球の採取を含み、その後、そのリンパ球は、例えばＣＡＲ構築物を発現するように操作され、次いで、同じ患者に投与される。
【0071】
「同種」という用語は、１つの個体に由来し、次いで同じ種の別の個体に導入される任意の材料、例えば、同種Ｔ細胞又はＮＫ細胞移植を指す。
【0072】
「活性化」、「活性化された」などの用語は、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）を非限定的に含む細胞の状態を指し、検出可能な細胞増殖を誘発するために十分に刺激されている。活性化は、誘導されたサイトカイン産生、及び検出可能なエフェクター機能に関連し得る。「活性化Ｔ細胞」という用語は、とりわけ、細胞分化を受けているＴ細胞を指す。Ｔ細胞活性化は、ＣＤ５７、ＰＤ１、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ２５、ＣＤ１３７、ＣＤ６９、及び／又はＣＤ７１が挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上のバイオマーカーのＴ細胞発現の増加によって特徴付けられ得る。Ｔ細胞を活性化及び拡大させるための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びに国際特許出願公開第２０１２／０７９０００号に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。一般に、そのような方法は、特定のサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－７、及び／又はＩＬ－１５など）を含む溶液（供給培地、培養培地、及び／又は成長培地など）中で、ビーズ又は他の表面に付着、コーティング、又は結合され得る活性化剤、刺激剤、又は共刺激剤（抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体など）と細胞（Ｔ細胞など）を接触させることを含む。同じビーズに付着した活性化剤（抗ＣＤ３抗体及び／又は抗ＣＤ２８抗体など）は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として機能する。一例は、ヒトＴ細胞の生理学的活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子系であるＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）系である。一実施形態では、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号並びに国際特許出願公開第２０１２／１２９５１４号に記載されている方法を使用して、Ｔ細胞を活性化及び刺激して、特定の抗体及び／又はサイトカインと共に増殖させる。
【0073】
「形質導入」及び「形質導入された」という用語は、外来ＤＮＡがウイルスベクターを介して細胞に導入される過程を指す（Ｊｏｎｅｓら、「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｂｏｓｔｏｎ：Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌ．（１９９８）を参照）。いくつかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス関連ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0074】
「形質転換」は、外因性ＤＮＡが宿主細胞に導入される任意のプロセスを指す。変換は、様々な方法を使用して、天然又は人工条件下で起こり得る。形質転換は、原核生物又は真核宿主細胞への外来核酸配列の挿入のための任意の既知の方法を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、いくつかの形質転換方法論は、形質転換される宿主細胞及び／又は挿入される核酸に基づいて選択される。形質転換の方法は、ウイルス感染、エレクトロポレーション、及びリポフェクションを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「形質転換された」細胞は、挿入されたＤＮＡが、自律的に複製するプラスミド又は宿主染色体の一部として複製することができるという点で安定的に形質転換される。いくつかの実施形態では、形質転換細胞は、導入された核酸を発現し得る。
【0075】
本明細書で使用される場合、「拡大」は、形質導入された免疫細胞の集団を所定の期間にわたって拡大させて、操作された免疫細胞の集団を産生することを指す。拡大のための所定の期間は、（ｉ）患者に投与するための少なくとも１回の用量の操作された免疫細胞の集団における十分な数の細胞、（ｉｉ）典型的なより長いプロセスと比較して、好ましい割合の幼若細胞を有する操作された免疫細胞の集団、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の産生を可能にする任意の好適な期間であり得る。この期間は、免疫細胞によって発現される細胞表面受容体、使用されるベクター、治療効果を有するのに必要な用量、及び他の変数に依存する。したがって、いくつかの実施形態では、拡大のための所定の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、又は２１日超であり得る。
【0076】
用語「ベクター」は、提供される核酸配列を含むか、又は組み込むように改変されたレシピエント核酸分子を指す。ベクターの１つのタイプは、追加のＤＮＡがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡ分子を指す「プラスミド」である。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントは、ウイルスゲノムにライゲーションされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞で自律複製することができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれてもよく、それによって宿主ゲノムと共に複製される。更に、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結されている挿入遺伝子の発現を指示する配列を含む。そのようなベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称され得る。標準技術が、ベクターの操作に使用することができ、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））に見られ、これは、任意の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【0077】
本明細書で使用される場合、「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の延長、又は腫瘍に関連する様々な生理学的症状の改善として提示され得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指し得る。
【0078】
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」は、特定の抗原との接触に応答して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質を指し、サイトカインは第２の細胞と相互作用して第２の細胞における応答を媒介する。本明細書で使用される場合、「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を指すことを意味する。サイトカインは、細胞によって内因的に発現され得、又は対象に投与され得る。サイトカインは、免疫応答を伝播するために、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞などの免疫細胞によって放出され得る。サイトカインは、レシピエント細胞において様々な応答を誘導し得る。サイトカインには、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が含まれ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）－７及びＩＬ－１５などの恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症応答を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０（ＩＬ－１２とも呼ばれ、サブユニットＩＬ－１２ｐ３５、ＩＬ－１２ｐ４０から構成される）、ＩＬ－１５及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられるが、これらに限定されない。炎症促進性サイトカインの例としては、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１８、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、ＴＮＦ－β、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。エフェクターの例としては、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（soluble Fas ligand、ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられるが、これらに限定されない。急性期タンパク質の例としては、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein、ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（serum amyloid A、ＳＡＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0079】
「ケモカイン」は、細胞の走化性又は方向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例としては、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、ガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0080】
「リンパ球」という用語には、ナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞が含まれる。ＮＫ細胞は、遺伝免疫系の主要構成要素を代表する細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。それは、アポトーシス又はプログラム細胞死の過程を通して作用する。それらは、細胞を死滅させるために活性化を必要としないので、「ナチュラルキラー」と呼ばれた。Ｔ細胞は、細胞媒介免疫（抗体の関与のない）において主要な役割を果たす。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他のリンパ球型から分化する。免疫系の分化した器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟化を担う。６つのタイプのＴ細胞、すなわちヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はキラーＴ細胞としても知られる）、メモリーＴ細胞（（ｉ）幹メモリーＴＳＣＭ細胞は、ナイーブ細胞と同様に、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ－１も発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的属性を示す。）、（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγ又はＩＬ－４を分泌せず、（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチン又はＣＣＲ７を発現せず、ＩＦＮγ及びＩＬ－４などのエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞、又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、体液性免疫（抗体の関与を伴う）において主要な役割を果たす。Ｂ細胞は、抗体及び抗原を産生し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は骨髄で形成され、その名称はここに由来する。
【0081】
「リンカー」又は「リンカードメイン」又は「リンカー領域」とは、膜結合ＩＬ－１８（例えば、ＩＬ－１８及びＩＬ－１８Ｒサブユニット）、ＣＡＲ又はＴＣＲのドメイン／領域のいずれかを一緒に連結する、約１～１００アミノ酸長のオリゴ領域又はポリペプチド領域を指す。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動するように、グリシン及びセリンのような柔軟な残基から構成され得る。２つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合には、より長いリンカーを使用してもよい。リンカーは、切断可能であっても切断不可能であってもよい。切断可能なリンカーの例としては、２Ａリンカー（例えば、Ｔ２Ａ）、２Ａ様リンカー又はそれらの機能的等価物、及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーは、ピコルナウイルス２Ａ様リンカー、ブタテッショウウイルス（Ｐ２Ａ）、ウイルス（Ｔ２Ａ）のＣＨＹＳＥＬ配列、又はそれらの組み合わせ、変異体及び機能的等価物を含む。他のリンカーは当業者に明らかであり、本開示の代替的な実施形態に関連して使用され得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドリンカーは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００又はそれを超えるアミノ酸長（例えば、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、又は１０～１００アミノ酸長）である。いくつかの実施形態では、リンカーは、剛直な三次元構造をとらない傾向があり、代わりにポリペプチドに柔軟性を提供することを特徴とする。
【0082】
「一本鎖可変フラグメント」、「単鎖抗体可変フラグメント」又は「ｓｃＦｖ」抗体は、リンカーペプチドによって連結された重鎖及び軽鎖のみの可変領域を含む抗体の形態を指す。
【0083】
「遺伝子操作された」又は「操作された」という用語は、限定するものではないが、コード領域若しくは非コード領域又はその一部を削除すること、又はコード領域若しくはその一部を挿入することなど、細胞、具体的にはＴ細胞又はＮＫ細胞のゲノムを改変する方法を指す。いくつかの実施形態では、改変された細胞は、リンパ球、例えば、Ｔ細胞であり、患者又はドナーのいずれかから得ることができる。他の実施形態では、改変された細胞はＮＫ細胞である。細胞は、細胞のゲノムに組み込まれる外因性構築物、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように改変されてもよい。操作には、概して、人間の手による操作が含まれる。例えば、ポリヌクレオチドは、自然界ではその順序で連結又は接続されていない２つ以上の配列が、操作されたポリヌクレオチドにおいては互いに直接連結又は接続されるように人間の手によって操作される場合、「操作された」とみなされる。分子生物学の技術による細胞の操作という観点から、細胞又は生物は、その遺伝情報が変更されるように操作された場合、「操作された」とみなされる（例えば、以前に存在しない新しい遺伝物質が、形質転換、体細胞ハイブリダイゼーション、トランスフェクション、形質導入、又は他のメカニズムによって導入されているか、又は以前に存在した遺伝物質が、例えば、置換又は欠失変異によって、又は他のプロトコルによって変化又は除去される）。いくつかの実施形態では、結合剤（binding agent）は、改変されたリンパ球、例えば、Ｔ細胞であり、患者又はドナーのいずれかから得ることができる。他の実施形態では、結合剤は、改変されたＮＫ細胞である。操作された細胞は、細胞のゲノムに組み込まれる外因性構築物、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように改変されてもよい。操作されたポリヌクレオチド又は結合剤の子孫は、概して、実際の操作が前の実体で実行されたとしても、「操作された」と称される。いくつかの実施形態では、「操作された」は、設計及び製造された実体を指す。「設計された」という用語は、（ｉ）その構造が人間の手によって選択されるか、又はそれによって選択された、（ｉｉ）人間の手を必要とするプロセスによって産生される、及び／又は（ｉｉｉ）天然物質及び他の既知の薬剤とは異なる、薬剤を指す。
【0084】
「免疫エフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃ受容体を発現し、１つ以上のエフェクター機能（例えば、細胞傷害性細胞殺傷活性、サイトカインの分泌、ＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣの誘導）を有する免疫系の任意の細胞である。免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔリンパ球、例えば、ｐａｎ ＣＤ３＋Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ；ＣＤ８＋Ｔ細胞）、ＴＩＬ、及びヘルパー Ｔ細胞（ＨＴＬ、ＣＤ４＋Ｔ細胞）、ＮＫ細胞、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、肥満細胞、血小板、大型顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、及びＢリンパ球のうちの１つ以上が挙げられる。エフェクター細胞は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むが、これらに限定されない任意の生物のものであり得る。
【0085】
「免疫応答」は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞及び好中球）及びこれらの細胞又は肝臓のいずれかによって産生される可溶性巨大分子（Ａｂ、サイトカイン及び補体を含む）の作用であって、侵入している病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、がん性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合には正常なヒト細胞若しくは組織の、選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／又は脊椎動物の体からの排除をもたらす作用を指す。
【0086】
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する又は他の様態で改変すること、を含む、方法による、疾患に罹患しているか、又は疾患に罹患するか若しくは再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例としては、限定するものではないが、Ｔ細胞療法及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの免疫療法が挙げられる。Ｔ細胞療法は、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞療法、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））、及び同種Ｔ細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される前処置方法が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を高めることを理解するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、米国特許第５，７２８，３８８号、及び国際特許出願公開第２００８／０８１０３５号に記載されている。ＮＫ細胞ベースの免疫療法は、自然免疫応答の力を利用し、遺伝子操作されたＮＫ細胞、ＣＡＲ操作されたＮＫ細胞、ＣＡＲ操作されたＮＫ細胞株、ＴＣＲ操作されたＮＫ細胞及びＴＣＲ操作されたＮＫ細胞株を含むがこれらに限定されない、ＮＫ細胞治療の非改変形態及び操作形態の両方を含む。
【0087】
免疫療法のＮＫ細胞及びＴ細胞は、当技術分野で公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、造血幹細胞集団からインビトロでＴ細胞を分化させることができ、又は対象からＴ細胞を得ることができる。Ｔ細胞及びＮＫ細胞は、例えば、末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cells、ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されている。同様に、ＮＫ細胞を単離する方法も当技術分野で公知である。
【0088】
「個体」及び「対象」という用語は、しばしば互換的に使用され、本明細書に開示される方法で治療され得る任意の動物を指す。好適な対象（例えば、患者）には、実験動物（マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなど）、家畜動物、及び飼育動物又はペット（ネコ又はイヌなど）が含まれる。非ヒト霊長類及びヒト患者が含まれる。一実施形態では、対象は、がんを有する、がんと診断された、がんを有することが疑われるか、又はがんのリスクがあるか若しくはがんを有している、ヒト患者を含み得る。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、がん（例えば、リンパ腫又は白血病）などの疾患又は状態の治療を受け得る対象を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【0089】
「単離されたペプチド」又は「単離されたポリペプチド」などの用語は、細胞環境からの、及び細胞の他の成分との会合からのペプチド又はポリペプチド分子のインビトロでの単離及び／又は精製を指し、すなわち、それは、インビボ物質とは有意に関連していない。同様に、「単離された細胞」は、インビボの組織又は器官から得られ、細胞外マトリックスを実質的に含まない細胞を指す。
【0090】
「単離されたポリヌクレオチド」という用語は、天然に存在する状態でそれに隣接する配列から精製されたポリヌクレオチド、例えば、そのフラグメントに通常隣接する配列から取り出されたＤＮＡフラグメントを指す。「単離されたポリヌクレオチド」はまた、相補的ＤＮＡ（complementary DNA、ｃＤＮＡ）、組換えＤＮＡ、又は自然界に存在しない、人間の手によって作製されている他のポリヌクレオチドを指す。
【0091】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって、すなわちアミノ酸の配列として共有結合したアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有し、タンパク質又はペプチドの配列を構成できるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。ポリペプチドは、特定の長さに限定されず、例えば、完全長タンパク質配列又は完全長タンパク質のフラグメントを含み得、ポリペプチドの後翻訳改変、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、並びに自然発生及び非自然発生の両方で当該技術分野で知られている他の改変を含み得る。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖と、当技術分野で概してタンパク質と呼ばれる長鎖の両方を指し、そのうち多くの種類がある。「ポリペプチド」には、例えば、とりわけ、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異体、改変ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドには、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【0092】
本開示は、本明細書に記載のあらゆるアミノ酸に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％など）を有するポリペプチドを企図している。
【0093】
「改変された免疫細胞」という用語は、本明細書に記載の操作されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの導入によって改変されたＴ細胞又はＮＫ細胞を指す。改変された免疫細胞は、（例えば、エピソームの改変又は染色体外の改変などの）遺伝的改変及び非遺伝的改変の両方を含む。
【0094】
「維持する」、「保存する」、又は「維持」、又は「変化なし」、又は「変化なし」、又は「実質的な変化なし」、又は「実質的に減少しない」とは、概して、ビヒクル、対照分子／組成物のいずれかによって引き起こされる応答と比較して、細胞においてより低い生理学的応答（すなわち、下流効果）を生成するか、誘発するか、又は引き起こす本明細書で企図される組成物の能力を指す。同等の応答は、参照応答と有意に異ならないか、又は測定可能なほど異ならないものである。
【0095】
「悪性」という用語は、腫瘍細胞の群が、制御されていない増殖（すなわち、正常限界を超える分裂）、浸潤（すなわち、隣接組織の侵入及び破壊）、及び転移（すなわち、リンパ又は血液を介して体内の他の場所に広がる）のうちの１つ以上を示すがんを指す。本明細書で使用される場合、「転移する」という用語は、体のある部から別の部分へのがんの広がりを指す。広がった細胞によって形成された腫瘍は、「転移性腫瘍」又は「転移」と呼ばれる。転移性腫瘍は、元の（原発性（primacy））腫瘍と同様の細胞を含む。本明細書で使用される場合、「良性」又は「非悪性」という用語は、より大きく増殖し得るが、身体の他の部分に広がらない腫瘍を指す。良性腫瘍は、自己限定的であり、典型的には、侵入又は転移しない。
【0096】
「増殖」という用語は、細胞の対称的又は非対称的な分裂のいずれかで、細胞分裂の増加を指す。いくつかの実施形態では、「増殖」は、Ｔ細胞の対称的又は非対称的な分裂を指す。いくつかの実施形態では、「増殖」は、ＮＫ細胞の対称的又は非対称的な分裂を指す。「増殖増加」は、非処理試料中の細胞と比較して、処理された試料中の細胞数が増加すると発生する。
【0097】
養子細胞移入としても知られ「ｅＡＣＴ（商標）」と略され得る「操作された自己細胞療法」という用語は、患者自身のＴ細胞を採取し、続いて１つ以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面に発現される１つ以上の抗原を認識して標的化するように遺伝子改変するプロセスである。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結された特定の腫瘍抗原に特異的な細胞外一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように操作される。共刺激ドメインは、天然に存在する共刺激ドメイン又はその変異体、例えば、短縮型ヒンジドメイン（「truncated hinge domain、ＴＨＤ」）を有する変異体に由来し得、活性化ドメインは、例えば、ＣＤ３－ゼータに由来し得る。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の共刺激ドメインを有するように設計されている。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、共刺激ドメインが別個のポリペプチド鎖として発現されるように操作される。例示的なＣＡＲ Ｔ細胞療法及び構築物は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載されており、これらの参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。「養子細胞療法」又は「ＡＣＴ」は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞を対象、例えば、がん患者に移植することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＣＴは、抗腫瘍活性を有するリンパ球（例えば、操作されたリンパ球）の使用を含む治療アプローチである。
【0098】
「インビトロ」という用語は、多細胞生物内ではなく、人工環境、例えば試験管、反応容器、細胞培養などで起こる事象を指す。「インビトロ細胞」という用語は、エクスビボで培養される任意の細胞を指す。特に、インビトロ細胞は、Ｔ細胞を含み得る。「インビボ」という用語は、ヒト又は非ヒト動物などの多細胞生物内で起こる事象を指す。
【0099】
「抗原提示細胞」又は「ＡＰＣ」は、Ｔ細胞に対し抗原を処理し、提示する細胞を指す。例示的なＡＰＣは、樹状細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、ある特定の活性化上皮細胞、並びにＴＣＲ刺激及び適切なＴ細胞共刺激が可能な他の細胞型を含む。
【0100】
本明細書で使用される場合、「刺激」は、刺激分子とその同族リガンドとの結合によって誘導される一次応答を指し、その結合はシグナル伝達事象を媒介する。「刺激分子」は、抗原存在細胞上に存在する同族刺激リガンドと特異的に結合する、Ｔ細胞上の分子、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体である。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例えば、ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合し、それによって、限定するものではないが、活性化、免疫応答の開始、増殖などの、Ｔ細胞による一次応答を媒介し得るリガンドである。刺激リガンドには、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３など）、ペプチドを負荷したＭＨＣクラスＩ分子、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【0101】
本明細書で使用される場合、「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーションなどの一次シグナルと組み合わせて、Ｔ細胞応答、例えば、限定するものではないが、重要な分子の増殖及び／又は上方制御又は下方制御をもたらすシグナルを指す。
【0102】
本明細書で使用される場合、「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族共刺激分子に特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を含む。共刺激リガンドの結合は、限定するものではないが、増殖、活性化、分化などのＴ細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激リガンドは、刺激分子によって提供される一次シグナルに加えて、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体と、ペプチドを負荷した主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子との結合によって、シグナルを誘導する。共刺激リガンドとしては、限定するものではないが、３／ＴＲ６、４－１ＢＢリガンド、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニスト又は抗体、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）、ＩＬＴ４、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ）３、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｂ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンド、リンホトキシンβ受容体、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ＯＸ４０リガンド、ＰＤ－Ｌ２、又はプログラム死（ＰＤ）Ｌ１を挙げることができる。共刺激リガンドとしては、限定するものではないが、Ｔ細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体、例えば、限定するものではないが、４－１ＢＢ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＩＣＯＳ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、ＯＸ４０、ＰＤ－１、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）が挙げられる。
【0103】
「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによってＴ細胞による共刺激応答、例えば、限定するものではないが、増殖を媒介するＴ細胞上の同族結合パートナーである。共刺激分子としては、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ ３３、ＣＤ ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（α、β、δ、ε、γ、ζ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＣＤ９、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤｌ－ｌａ、ＣＤｌ－ｌｂ、ＣＤｌ－ｌｃ、ＣＤｌ－ｌｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃγ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ、Ｉｇα（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４、ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１（ＣＤｌ ｌａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ－１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、又はＶＬＡ－６、又はフラグメント、切断、又はそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【0104】
「調節する」、「改善する」、「増加させる」、「阻害する」及び「低減する」という用語は、ベースライン又は他の基準測定値に対する値の変化を示す。いくつかの実施形態では、適切な基準測定値は、薬剤若しくは治療の非存在下（例えば、前及び／若しくは後）、又は適切な同等の参照薬剤の存在下で、それ以外は同等の条件下での特定の系における（例えば、単一の個体における）測定を含み得る。いくつかの実施形態では、適切な基準測定値は、関連する薬剤又は治療の存在下で、同等の方法で応答することが知られているか又は予想される同等の系での測定を含み得る。例示的な調節は、少なくとも約１％、約２％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、又は約１００％の変化を含む。
【0105】
「実質的に」という用語は、参照する数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量又は長さの８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上である数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量又は長さを指す。一実施形態では、「実質的に同じ」とは、参照する数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、又は長さとほぼ同じである効果、例えば、生理学的効果を生成する、数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、又は長さを指す。
【0106】
対象の「治療」又は「治療すること」は、症状、合併症若しくは状態、又は疾患に関連する生化学的徴候の発症、進行、発展、重症度若しくは再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速又は予防することを目的として、対象に対して行われる任意の種類の介入若しくはプロセス、又は対象への活性剤の投与を指す。一実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、完全寛解を含む。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害及び／若しくは状態の徴候を示さない対象、並びに／又は疾患、障害及び／若しくは状態の初期徴候のみを示す対象の治療であり得る。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連する疾患、障害及び／又は状態の１つ以上の確定的な徴候を示す対象の治療であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は状態に罹患していると診断された対象の治療であり得る。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は状態の発症のリスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが知られている対象の治療であり得る。
【0107】
「薬剤」という用語は、任意のクラスの分子若しくは実体、又は複数の分子若しくは実体を指すことができ、そのいずれも、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、細胞、若しくは生物（例えば、その画分若しくは抽出物）又はその成分であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離された形態又は純粋な形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、粗形態又は不純形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、例えば、その中に存在するメンバーを同定又は特徴付けるためにスクリーニングされ得る集団、集合又はライブラリとして提供され得る。
【0108】
２つの事象又は実体は、一方の存在、レベル、及び／又は形態が他方の存在、レベル、及び／又は形態と相関する場合、互いに「関連」している。例えば、実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャー、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベル、及び／又は形態が、疾患、障害、又は状態の発生率及び／又は感受性と（例えば、関連集団にわたって）相関する場合に、疾患、障害、又は状態と関連していると考えられる。例えば、２つ以上の実体は、それらが直接又は間接的に相互作用する場合、それらが互いに物理的に（例えば結合するなど）近接し、かつ／又は物理的に近接したままとなるように、互いに物理的に「会合」している。更なる例では、互いに物理的に会合している２つ以上の実体は、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性、及びそれらの組み合わせによって、互いに共有結合的に連結若しくは接続されているか、又は非共有結合的に会合している。
【0109】
本明細書で使用される「免疫無防備状態」という用語は、免疫不全を有する対象を指す。対象は、日和見感染、すなわち、正常な免疫系を有する人には通常疾患を引き起こさないが、機能が不十分であるか又は抑制された免疫系を有する人に影響を及ぼし得る生物によって引き起こされる感染に対して非常に脆弱である。
【0110】
「分泌物」とは、小胞体、ゴルジ装置を通る分泌経路を介して細胞から放出され、細胞の原形質膜で一時的に融合し、細胞の外側にタンパク質を放出する小胞として放出されるポリペプチドを意味する。
【0111】
「シグナル配列」とは、分泌経路への進入を誘導する新たに合成されたタンパク質のＮ末端に概して存在するペプチド配列を意味する。
【0112】
「膜結合ＩＬ－１８」とは、発現されるとＩＬ－１８ポリペプチドを細胞膜へと向かわせるシグナル配列を有するＩＬ－１８ポリペプチドを意味する。膜結合ＩＬ－１８ポリペプチドは、ＩＬ－１８受容体サブユニットなどの膜結合タンパク質に連結することによって、細胞膜に更に繋がれる（分泌されない）。
【0113】
「持続性」という用語は、例えば、対象に投与された１つ以上の移植された免疫細胞、あるいはそれらの子孫（例えば、ＮＫ細胞又は分化若しくは成熟したＴ細胞）を、一定期間検出可能なレベルで対象内に維持する能力を指す。本明細書で使用される場合、１つ以上の移植された免疫細胞、あるいはそれらの子孫（例えば、ＮＫ細胞又は分化若しくは成熟したＴ細胞）の持続性を増加させることは、移植された免疫細胞が投与後の対象において検出可能な期間を延長させることを指す。例えば、１つ以上の移植された免疫細胞のインビボでの持続性は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月延長し得る。加えて、１つ以上の移植された免疫細胞のインビボでの持続性は、本明細書に開示される方法によって調製されなかった１つ以上の移植された免疫細胞と比較して、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍延長し得る。
【0114】
用語「同一性」とは、ポリマー分子間、例えば、核酸分子間（例えばＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子）、及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。提供される２つのポリペプチド配列間の同一性パーセントを計算するための方法が知られている。例えば、２つの核酸又はポリペプチド配列の同一性パーセントの計算は、最適な比較目的のために２つの配列を整列させることによって実行され得る（例えば、ギャップは、最適なアラインメントのために第１及び第２の配列の一方又は両方に導入され得、非同一の配列は、比較目的で無視され得る）。次いで、対応する位置でのヌクレオチド又はアミノ酸が比較される。第１の配列の位置が第２の配列における対応する位置と同じ残基（例えば、ヌクレオチド又はアミノ酸）で占められている場合は、分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、任意選択的に、ギャップの数、及び各ギャップの長さを考慮して、配列によって共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があり得る。配列の比較又はアラインメント及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、ＢＬＡＳＴ（基本的なローカルアラインメント検索ツール）などの数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％同一である場合（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）、互いに「相同」であるとみなされる。
【0115】
同一性パーセントを計算するために、比較される配列は、典型的には、配列間の最大の一致を与える方法で整列される。同一性パーセントを決定するために使用することができるコンピュータプログラムの一例は、ＧＣＧプログラムパッケージであり、これにはＧＡＰが含まれる（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１２：３８７、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）。コンピュータアルゴリズムＧＡＰは、配列同一性パーセントが決定されるべき２つのポリペプチド又はポリヌクレオチドを整列させるために使用される。配列は、それぞれのアミノ酸又はヌクレオチド（アルゴリズムによって決定される「一致したスパン」）の最適なマッチングのために整列される。ある特定の実施形態では、標準比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスについては、Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：３４５～３５２、ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスについては、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：１０９１５～１０９１９を参照されたい）も、アルゴリズムで使用される。アミノ酸配列又は核酸配列の比較には他のアルゴリズムも利用可能であり、ヌクレオチド配列用のＢＬＡＳＴＮ及びアミノ酸配列用のＢＬＡＳＴＰ、ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ－ＢＬＡＳＴなどの市販のコンピュータプログラムで利用可能なものを含む。例示的なプログラムが、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５（３）：４０３～４１０，１９９０；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，「Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ ａｎｄ ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ：ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒａｍｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９～３４０２，１９９７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９８；及びＭｉｓｅｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．），Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，１９９９に記載されている。類似の配列を特定することに加えて、上記のプログラムは、概して、類似度の指標を提供する。いくつかの実施形態では、対応する残基の少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又はそれ以上が、関連するひと続き（ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｔｒｅｔｃｈ）の残基にわたって類似及び／又は同一である場合（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）、２つの配列は、実質的に類似しているとみなされる。いくつかの実施形態では、関連するひと続きは完全な配列である。いくつかの実施形態では、関連するひと続きは、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３２５、少なくとも３５０、少なくとも３７５、少なくとも４００、少なくとも４２５、少なくとも４５０、少なくとも４７５、少なくとも５００以上の残基である。実質的な配列類似性を有する配列は、互いに相同体であり得る。
【0116】
「に対応する」は、適切な参照分子又は組成物との比較を通して、分子又は組成物中の構造要素の位置／同一性を示すために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマー中のモノマー残基（例えば、ポリペプチド中のアミノ酸残基又はポリヌクレオチド中の核酸残基）が、適切な参照ポリマー中の残基「に対応する」ものとして同定され得る。例えば、単純化の目的のために、ポリペプチド中の残基が、参照関連ポリペプチドに基づく標準的な番号付けシステムを使用して指定されてもよく、その結果、例えば、１００位の残基「に対応する」アミノ酸は、それが参照ポリペプチド中の１００位に見出される残基に対応する限り、実際にはアミノ酸鎖中の１００番目のアミノ酸である必要はない。例えば、本開示によるポリペプチド及び／又は核酸中の「対応する」残基を同定するために利用され得る、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＣＳ－ＢＬＡＳＴ、ＣＵＤＡＳＷ＋＋、ＤＩＡＭＯＮＤ、ＦＡＳＴＡ、ＧＧＳＥＡＲＣＨ／ＧＬＳＥＡＲＣＨ、Ｇｅｎｏｏｇｌｅ、ＨＭＭＥＲ、ＨＨｐｒｅｄ／ＨＨｓｅａｒｃｈ、ＩＤＦ、Ｉｎｆｅｒｎａｌ、ＫＬＡＳＴ、ＵＳＥＡＲＣＨ、ｐａｒａｓａｉｌ、ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ－Ｓｅａｒｃｈ、ＳｃａｌａＢＬＡＳＴ、Ｓｅｑｕｉｌａｂ、ＳＡＭ、ＳＳＥＡＲＣＨ、ＳＷＡＰＨＩ、ＳＷＡＰＨＩ－ＬＳ、ＳＷＩＭＭ、又はＳＷＩＰＥなどのソフトウェアプログラムを含む、様々な配列アラインメント戦略が利用可能である。
【0117】
「併用療法」は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば２つ以上の治療部分）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上のレジメンは、同時に投与されてよく、いくつかの実施形態では、そのようなレジメンは、連続して投与され得（例えば、第１のレジメンの全ての「用量」は、第２のレジメンの任意の用量の投与前に投与される）、いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、重複する投与レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、組み合わせにおいて他の薬剤又はモダリティの投与を受ける対象への１つ以上の薬剤又はモダリティの投与を含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（又は必然的に同時に）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤又はその活性部分が、組み合わせ組成物で、又は組み合わせ化合物（例えば、単一の化学錯体又は共有結合実体の一部として）でさえ一緒に投与され得る。
【0118】
「ドメイン」という用語は、実体の一部を指す。いくつかの実施形態では、「ドメイン」は、例えば、ドメインがその親実体の残りから物理的に分離されている場合に、ドメインが構造的及び／又は機能的特徴を実質的に又は完全に保持するように、実体の構造的及び／又は機能的特徴と関連付けられる。いくつかの実施形態では、ドメインは、その（親）実体から分離され、異なる（レシピエント）実体と連結又は接続された場合に、例えば、親実体で特徴付けられる１つ以上の構造的及び／又は機能的特徴をレシピエント実体で実質的に保持及び／又は付与する実体の一部を含み得る。いくつかの実施形態では、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、又はポリペプチド）の一部である。いくつかの実施形態では、ドメインはポリペプチドの部分である。いくつかのそのような実施形態では、ドメインは、構造要素（例えば、アミノ酸配列若しくは配列モチーフ、α－ヘリックス特性、β－シート特性、コイルドコイル特性、ランダムコイル特性など）によって、及び／又は機能的特徴（例えば、結合活性、酵素活性、フォールディング活性、シグナル伝達活性など）によって特徴付けられる。
【0119】
「剤形」という用語は、対象に投与するための活性剤（例えば、抗原結合系又は抗体）の物理的に別個の単位を指すために使用され得る。概して、そのような各単位は、所定量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、そのような量は、関連する集団に投与されたときに所望の又は有益な結果と相関することが決定された投与レジメンに従って投与するのに適切な単位投与量（その全部分）である。対象に投与される治療用組成物又は薬剤の総量は、１人以上の医師によって決定され、２つ以上の剤形の投与を含み得る。
【0120】
「投与レジメン」という用語は、対象に個別に投与される１つ以上の単位用量のセットを指すために使用され得る。いくつかの実施形態では、所与の治療薬は、１つ以上の用量を含み得る推奨投与レジメンを有する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、それぞれが他の用量から時間的に離されている複数の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、連続用量が、等しい長さの期間によって互いに離され、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、連続用量は、少なくとも２つの異なる長さの期間によって互いに離される。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同じ単位用量量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の用量量で第１の用量を含み、続いて、第１の用量量とは異なる第２の用量量で１つ以上の追加用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、所望の又は有益な結果を達成するように定期的に調整される。
【0121】
「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体又はリガンドとの相互作用の生物学的結果を指す。エフェクター機能は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性貪食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）、及び補体媒介性細胞傷害（complement-mediated cytotoxicity、ＣＭＣ）を含むが、これらに限定されない。エフェクター機能は、抗原結合依存性、抗原結合非依存性、又はその両方であり得る。ＡＤＣＣは、免疫エフェクター細胞による抗体結合標的細胞の溶解を指す。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＡＤＣＣは、概して、Ｆｃ受容体（Fc receptor、ＦｃＲ）を含むエフェクター細胞が、抗体コーティングされた標的細胞（例えば、抗体が結合している抗原をその表面に発現する細胞）を認識し、その後死滅させることに関与すると理解されている。ＡＤＣＣを媒介するエフェクター細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好中球、好酸球のうちの１つ以上を含むがこれらに更に限定されない免疫細胞を含み得る。
【0122】
「賦形剤」という用語は、例えば、所望の一貫性又は安定化効果を提供する又はそれらに寄与するために、組成物中に含まれ得る薬剤を指す。いくつかの実施形態では、好適な賦形剤は、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含み得る。
【0123】
本明細書に記載の材料又は実体の「フラグメント」又は「部分」は、例えば、物理的実体又は抽象的実体の、全体の個別の部分を含む構造を有する。いくつかの実施形態では、フラグメントは、全体に見られる１つ以上の部分を欠く。いくつかの実施形態では、フラグメントは、全体に見られる特徴的な構造的要素、ドメイン又は部分からなるか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーフラグメントは、ポリマー全体に見られるように、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３，１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００以上の単量体単位（例えば、残基）を含むか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、ポリマーフラグメントは、ポリマー全体に見られる単量体単位（例えば残基）のうちの少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上を含むか、又はそれらからなる（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）。材料又は実体全体は、いくつかの実施形態では、フラグメントの「親」と称され得る。
【0124】
「融合ポリペプチド」又は「融合タンパク質」という用語は、概して、少なくとも２つのセグメントを含むポリペプチドを指す。概して、２つのセグメントが、（１）同じペプチドに、本質的に含まれていない部分、及び／又は（２）単一のポリペプチドに前もって互いに連結又は接続されていない部分、及び／又は（３）人間の手の作用を通じて互いに連結又は接続されている部分である場合、少なくとも２つのそのようなセグメントを含有するポリペプチドは融合ポリペプチドであるとみなされる。
【0125】
「遺伝子産物」又は「発現産物」という用語は、一般に、遺伝子から転写されたＲＮＡ（処理前及び／若しくは処理後）、又は遺伝子から転写されたＲＮＡによってコードされるポリペプチド（改変前及び／若しくは改変後）を指す。
【0126】
「単離された」という用語は、（１）物質が以前に会合していたか、又は別様には物質が会合していたであろう、少なくとも一部の成分から分離されている物質、及び／又は（２）限定された若しくは定義された量又は濃度の１つ以上の既知又は未知の汚染物質を含む組成物中に存在する物質を指す。単離された物質は、いくつかの実施形態では、物質が以前に会合していた、物質ではない他の成分、例えばその物質が以前に又は別様には会合したであろう他の成分又は汚染物質の、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）から分離されてもよい。ある特定の例では、物質は、それが、限定された若しくは低減された量又は濃度の同じ又は類似の種類の分子を含む組成物中に存在する場合に、単離される。例えば、ある特定の例では、核酸、ＤＮＡ、又はＲＮＡ物質は、それらが、限定された若しくは低減された量又は濃度の物質ではない核酸、ＤＮＡ、又はＲＮＡ分子を含む組成物中に存在する場合に、単離される。例えば、ある特定の例では、ポリペプチド物質は、それが限定された若しくは低減された量又は濃度の物質ではないポリペプチド分子を含む組成物中に存在する場合に、単離される。ある特定の実施形態では、量は、例えば組成物中に存在する所望の物質の量に対して測定された量であり得る。ある特定の実施形態では、限定された量は、組成物中の物質の量の１００％以下である量、例えば、組成物中の物質の量の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％以下（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）である量であってもよい。ある特定の例では、組成物は、選択された物質に関して純粋又は実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、単離された物質は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）の純度である。物質は、他の成分又は汚染物質を実質的に含まない場合、「純粋」である。いくつかの実施形態では、物質は、例えば、１つ以上の担体又は賦形剤など（例えば、緩衝液、溶媒、水など）のある特定の他の成分と組み合わされた後であっても、「単離された」又は「純粋な」とみなされてもよく、そのような実施形態では、物質の単離又は純度パーセントは、そのような担体又は賦形剤を含まずに計算される。
【0127】
「核酸」は、ヌクレオチドの任意のポリマー鎖を指す。核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の天然核酸残基を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、１つ以上の核酸類似体から構成される。いくつかの実施形態では、核酸は、天然源からの単離、相補的鋳型に基づく重合による酵素的合成（インビボ又はインビトロ）、組換え細胞又は系での再生、及び化学合成のうちの１つ以上によって調製される。いくつかの実施形態では、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、又はそれ以上の残基（例えば、２０～１００、２０～５００、２０～１０００、２０～２０００、又は２０～５０００、又はそれ以上の残基）の長さである。いくつかの実施形態では、核酸は、部分的又は全体的に一本鎖であり、いくつかの実施形態では、核酸は、部分的又は全体的に二本鎖である。いくつかの実施形態では、核酸は、ポリペプチドをコードする、又はポリペプチドをコードする配列の相補体である、少なくとも１つの要素を含むヌクレオチド配列を有する。
【0128】
本開示は、本明細書に記載のあらゆる核酸に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸を企図している。
【0129】
「操作可能に連結された」とは、記載された構成要素がそれらの意図された様式で機能することを可能にする関係にある並置を指す。例えば、機能要素に「作動可能に連結された」制御要素は、機能要素の発現及び／又は活性が、制御要素と適合性のある条件下で達成されるように関連付けられる。
【0130】
「薬学的に許容される」という用語は、レシピエントに投与される場合、そのレシピエントに有害ではないか、又はそのレシピエントに対する利益が有害な影響を上回る、分子又は組成物を指す。本明細書に開示される組成物を製剤化するために使用される担体、希釈剤、又は賦形剤に関して、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合でなければならず、そのレシピエントに有害ではないか、又はレシピエントに対する利益がいかなる有害な影響をも上回る必要がある。「薬学的に許容される担体」という用語は、体のある部分から別の部分への（例えば、ある臓器から別の臓器への）薬剤の運搬又は輸送に関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒封入材料（solvent encapsulating material）などの薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。医薬組成物中に存在する各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならず、又はレシピエントに対する利益が有害な影響を上回る必要がある。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル液、エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、並びに医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質、を含む。
【0131】
「医薬組成物」という用語は、活性剤が１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される組成物を指す。いくつかの実施形態では、活性剤は、関連する対象又は集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適した単位用量量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体又は液体形態での投与のために製剤化されてもよく、これらに限定されないが、以下に対し適合された形態を含む：経口投与、例えば、水薬（水性又は非水溶液又は懸濁液）、錠剤、例えばバッカル、舌下、及び全身吸収を標的とするもの、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト；非経口投与、例えば、滅菌溶液若しくは懸濁液、又は持続放出製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による；局所投与、例えば、皮膚、肺、又は口腔に塗布される、クリーム、軟膏、又は徐放性パッチ又はスプレーとして；膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、又は泡状物質（foam）として；舌下；眼に対する；経皮的；又は経鼻的に、肺に、及び他の粘膜表面に。用語「参照」は、比較が実施される標準又は対照を記載する。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、又は値は、薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、又は値である参照又は対照と比較される。いくつかの実施形態では、参照又は対照は、目的の試験、測定、又は決定と実質的に同時に試験、測定、及び／又は決定される。いくつかの実施形態では、参照又は対照は、任意選択的に有形的媒体で具現化された過去からの参照又は対照である。概して、参照又は対照は、評価下にあるものと同等の条件又は状況下で決定又は特徴付けられる。類似性が、選択された参照又は対照に対する依存性及び／又はそれとの比較を正当とするのに十分である場合。
【0132】
「制御性Ｔ細胞」（「Ｔｒｅｇ」、「Ｔｒｅｇ細胞」、又は「Ｔｒｅｇ」）は、特定の免疫活性、例えば、自己免疫、アレルギー、及び感染に対する応答の制御に関与するＣＤ４＋Ｔリンパ球の系統を指す。制御性Ｔ細胞は、Ｔ細胞集団の活性を調節することができ、特定の自然免疫系細胞型に影響を及ぼすこともできる。Ｔｒｅｇは、バイオマーカーＣＤ４、ＣＤ２５及びＦｏｘｐ３の発現、並びにＣＤ１２７の低発現によって同定され得る。天然に存在するＴｒｅｇ細胞は、通常、末梢ＣＤ４＋Ｔリンパ球の約５～１０％を構成する。しかしながら、腫瘍微小環境内のＴｒｅｇ細胞（すなわち、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇ細胞）は、全ＣＤ４＋Ｔリンパ球集団の２０～３０％ものＴｒｅｇ細胞を構成し得る。
【0133】
用語「試料」は、一般に、目的の供給源から得られた、又はこれに由来する材料のアリコートを指す。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、生物学的供給源又は環境的供給源である。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、細胞集団、組織、又は動物（例えば、ヒト）などの細胞又は生物を含み得る。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、生物学的組織又は流体を含む。いくつかの実施形態では、生物学的組織又は流体は、羊水、房水、腹水、胆汁、骨髄、血液、母乳、脳脊髄液、耳垢、乳糜、糜粥、射精液、内リンパ液、滲出液、糞便、胃酸、胃液、リンパ液、粘液、心嚢液、外リンパ液、腹水、胸水、膿、カタル性分泌物、唾液、皮脂、精液、漿液、恥垢、痰、滑液、汗、涙、尿、膣分泌物、硝子体液、嘔吐物、及び／又はそれらの組み合わせ若しくは成分を含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的流体は、細胞内液、細胞外液、脈管内流体（血しょう）、間質液、リンパ液、及び／又は細胞通過液を含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的流体は、植物滲出物を含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的組織又は試料は、例えば、吸引、生検（例えば、細針又は組織生検）、スワブ（例えば、口腔スワブ、鼻腔スワブ、皮膚スワブ又は膣スワブ）、掻き取り、手術、洗浄（例えば気管支肺胞、管、鼻腔、眼、口腔、子宮、膣又は他の洗浄）によって得ることができる。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、個体から得られた細胞を含む。いくつかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られた「一次試料」である。いくつかの実施形態では、文脈から明らかなように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の成分を除去することによって、及び／又は一次試料に１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。そのような「処理された試料」は、例えば、試料から抽出された、あるいは一次試料を核酸の増幅又は逆転写、特定の成分の単離及び／又は精製などの１つ以上の技法に供することなどによって得られた核酸又はタンパク質を含み得る。
【0134】
「治療薬」という語句は、生物に投与された場合に所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指し得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合には、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物又はヒト対象の集団であり得る。いくつかの実施形態では、適切な集団は、バイオマーカーの有無などに応じて、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などの様々な基準によって定義することができる。いくつかの実施形態では、治療薬は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特徴の緩和、改善、軽減、阻害、予防、発症の遅延、重症度の低減、及び／又は発生率の低減に使用することができる物質である。いくつかの実施形態では、治療薬は、ヒトへの投与のために市販され得る前に、政府機関によって承認されているか、又は承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態では、治療薬は、ヒトへの投与のために医学的処方が必要とされる薬剤である。
【0135】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｊｕｏ、「Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２版、（２００１）、ＣＲＣプレス；「Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第５版、（２０１３）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及び「Ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｃａｍｍａｃｋら編、第２版、（２００６）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くについて全般的な辞書を当業者に提供している。
【0136】
本開示は、特に反対に示されない限り、当技術分野の技術の範囲内である、化学、生化学、有機化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ技術、遺伝学、免疫学、及び細胞生物学の方法を用いることができ、その多くは、例示の目的で以下に記載される。そのような技術は、文献において完全に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８２）、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｕｐｄａｔｅｄ Ｊｕｌｙ ２００８）、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｇｌｏｖｅｒ，ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｖｏｌ．Ｉ＆ＩＩ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８５）、Ａｎａｎｄ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｇｅｎｏｍｅｓ，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２）、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｅｄｓ．，１９８４）、Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｑ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｕｉｓｂｅｅｋ，Ｄ．Ｈ．Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，Ｅ．Ｍ．Ｓｈｅｖａｃｈ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｒｏｂｅｒ，ｅｄｓ．，１９９１）、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、及びにＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙなどのジャーナルのモノグラフを参照されたい。
【0137】
一態様では、本開示は、シグナルペプチド、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドを提供する。そのようなポリペプチドは、その対応する核酸から発現される場合、そのシグナル配列によって細胞膜に向けられると考えられる。シグナル配列が切断された後、残りのポリペプチドは、ＩＬ－１８Ｒサブユニットによって膜結合されると考えられる。
【0138】
インターロイキン１８（ＩＦＮ－γ－誘導因子（ＩＧＩＦ）、ＩＬ－１γ及びＩＬ１Ｆ４としても知られる）は、特定の免疫応答性細胞の免疫活性を増加させる炎症促進性サイトカインである。ＩＬ－１８は、マクロファージ、Ｔ細胞及び他の細胞によって産生される。ＩＬ－１８は、インターロイキン－１８受容体に結合することによって機能し、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を介して炎症促進性応答を駆動するＭｙＤ８８シグナル伝達を増加させる。ＩＬ－１８は、ＩＬ－１２などの他のサイトカインと一緒に、細胞媒介免疫を誘導することができる。ＩＬ－１８による刺激後、内因性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ある種のＴ細胞、及びＡＰＣは、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、ＩＬ－２、及びＴＮＦ－αなどの他のサイトカインを放出し、その結果、他の種類の免疫応答性細胞を更に活性化することができる。
【0139】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「ＩＬ－１８」という用語は、ＩＬ－１８の成熟形態（すなわち、シグナルペプチドを含まない）を指す。ＩＬ－１８のタンパク質産物は、当技術分野において公知の任意のアミノ酸配列、例えば、参照により本明細書中に具体的に組み込まれる、２０２０年８月９日に更新されたＧｅｎｅ ＩＤ：３６０６のＮＣＢＩ Ｇｅｎｅデータベースにおいて入手可能なアミノ酸配列を有し得る。一実施形態では、ＩＬ－１８は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００１５５３．１（アイソフォーム１）又はＮＰ＿００１２３０１４０．１（アイソフォーム２）に対応する、シグナル配列を欠く（すなわち、その成熟形態の）アミノ酸配列を有する。これらのアイソフォームは、それぞれＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ－００１５６２．４及びＮＭ＿００１２４３２１１．２に対応するヌクレオチド配列によってコードされる。
【0140】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－１８ポリペプチドは、ＩＬ－１８の成熟形態、又は完全長成熟形態と同様の活性を有するそのフラグメントに対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するポリペプチドを指す。
【0141】
一実施形態では、野生型ヒトＩＬ－１８アイソフォーム２をコードするヌクレオチド配列が、配列番号１に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する。この配列はコドン最適化配列である。
ＡＴＧＧＣＣＧＣＴＧＡＧＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＡＣＴＧＣＡＴＣＡＡＣＴＴＣＧＴＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＴＴＴＡＴＣＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＴＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣ
［配列番号１］。
ＡＴＧＧＣＣＧＣＴＧＡＧＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＡＣＴＧＣＡＴＣＡＡＣＴＴＣＧＴＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＴＴＴＡＴＣＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＧＡＡＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＴＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣ
［配列番号１］。
【0142】
本明細書に記載の別の一実施形態は、配列番号２（成熟ＩＬ－１８配列、すなわち、シグナル配列を含まない配列は太字である）に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するその天然シグナル配列を有するＩＬ－１８アイソフォーム２のアミノ酸配列である。
【0143】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－１８は、アミノ酸残基３７～１９３又は配列番号２を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。ある特定の実施形態では、ＩＬ－１８は、配列番号２のアミノ酸残基３７～１９３と少なくとも８０％、８５％、９０％又は９５％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0144】
本明細書に開示されるポリペプチドは、シグナル配列を含む。シグナル配列は、天然ＩＬ－１８シグナル配列又は異種シグナル配列、例えば、ＩＬ－２シグナル配列、ＣＤ８シグナル配列、ＩＬ－１５シグナル配列、又は本質的に同等の活性を有する任意の適切なペプチドであり得る。本明細書に記載の一実施形態では、シグナル配列は、ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰ（配列番号３）のアミノ酸配列によって示される通りである。本明細書に記載の別の実施形態では、シグナル配列は、ＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡ（配列番号４）のアミノ酸配列によって示されるＩＬ－１５シグナル配列である。
【0145】
ＩＬ－１８受容体は、ＩＬ－１８に結合して、ＩＬ－１８が媒介するシグナル伝達を促進する。これは、それぞれＩＬ－１８Ｒ１及びＩＬ－１８ＲＡＰによってコードされるアルファ－（ＩＬ－１８Ｒα）鎖及びベータ－（ＩＬ－１８Ｒβ）鎖のヘテロマー複合体である。ＩＬ－１８Ｒαは、ＩＬ１８受容体のリガンド結合サブユニットであり、一方、ＩＬ－１８Ｒβは、ＩＬ－１８ＲαのＩＬ－１８結合活性を増強する。ＩＬ１８Ｒ１及びＩＬ－１８ＲＡＰの同時発現は、典型的には、ＩＬ－１８に応答したＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫ８（ＪＮＫ）の活性化に必要とされる。
【0146】
本明細書に記載のＩＬ－１８ポリペプチドは、例えば、ＩＬ－１８受容体サブユニットとの相互作用を介して細胞膜に結合して、ＩＬ－１８が媒介する応答を連続的に駆動することができる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－１８Ｒサブユニットは、ＩＬ－１８Ｒα又はＩＬ－１８Ｒβの成熟形態を指す。一実施形態では、ＩＬ－１８Ｒサブユニットは、ＩＬ－１８Ｒα （例えば、配列番号６のアミノ酸残基１９～５４０又は配列番号６のアミノ酸残基２１～５４０）の成熟形態である。一実施形態では、ＩＬ－１８Ｒサブユニットは、ＩＬ－１８Ｒβ（例えば、配列番号８のアミノ酸残基２０～５９９）の成熟形態である。
【0147】
ＩＬ－１８Ｒ１（１８Ｒα）のタンパク質産物は、当技術分野において公知の任意のアミノ酸配列、例えば、参照により本明細書中に具体的に組み込まれる、２０２０年８月１日に更新されたＧｅｎｅ ＩＤ：８８０９のＮＣＢＩ Ｇｅｎｅデータベースにおいて利用可能なアミノ酸配列を有し得る。一実施形態では、ＩＬ－１８Ｒαは、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００３８４６．１（アイソフォーム１）、ＮＰ＿００１２６９３２８．１（アイソフォーム２）、ＮＰ＿００１３５８３４７．１（アイソフォーム３）、ＮＰ＿００１３５８３４８．１（アイソフォーム４）、ＮＰ＿００１３５８３４９．１（アイソフォーム５）、ＮＰ＿００１３５８３５０．１（アイソフォーム６）、ＮＰ＿００１３５８３５１．１（アイソフォーム７）、ＮＰ＿００１３５８３５２．１（アイソフォーム８）、ＮＰ＿００１３５８３５３．１（アイソフォーム８）に対応する、シグナル配列を欠く（すなわち、その成熟形態の）アミノ酸配列を有する。これらのアイソフォームは、それぞれ、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿００３８５５．５、ＮＭ＿００１２８２３９９．２、ＮＭ＿００１３７１４１８．１、ＮＭ＿００１３７１４１９．１、ＮＭ＿００１３７１４２０．１、ＮＭ＿００１３７１４２１．１、ＮＭ＿００１３７１４２２．１、ＮＭ＿００１３７１４２３．１、及びＮＭ＿００１３７１４２４．１に対応するヌクレオチド配列によってコードされる。以下の構築物は、ＩＬ－１８Ｒ１アイソフォーム１配列を利用するが、当業者は、任意の他のＩＬ－１８Ｒ１アイソフォームを利用して類似の構築物を容易に作製し得ることが理解される。
【0148】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号５に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するヒトＩＬ－１８Ｒ１アイソフォーム１をコードするヌクレオチド配列である。配列はコドン最適化されている。
ＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＣＴＧＴＧＴＣＴＡＣＣＧＣＣＧＡＧＡＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＣＣＴＧＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＴＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＣＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＡＣＡＴＧＧＣＴＧＡＣＡＴＴＣＣＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＴＧＡＧＧＴＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＧＴＣＣＴＡＡ
［配列番号５］。
ＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＣＴＧＴＧＴＣＴＡＣＣＧＣＣＧＡＧＡＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＣＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＣＣＴＧＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＴＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＡＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＣＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＡＣＡＴＧＧＣＴＧＡＣＡＴＴＣＣＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＴＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＴＧＡＧＧＴＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＧＴＣＣＴＡＡ
［配列番号５］。
【0149】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号６（シグナル配列を含まない成熟ポリペプチドは太字である）に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するヒトＩＬ－１８Ｒαアミノ酸配列である。
【0150】
ＩＬ－１８ＲＡＰ（１８Ｒβ）のタンパク産物は、当技術分野において公知の任意のアミノ酸配列、例えば、参照により本明細書中に具体的に組み込まれる、２０２０年８月１日に更新されたＧｅｎｅ ＩＤ：８８０７のＮＣＢＩ Ｇｅｎｅデータベースにおいて利用可能なアミノ酸配列を有し得る。一実施形態では、ＩＬ－１８Ｒβは、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００３８４４．１に対応する、シグナル配列を欠く（すなわち、その成熟形態の）アミノ酸配列を有する。このタンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿００３８５３．３に対応するヌクレオチド配列によってコードされる。
【0151】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号７に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するヒトＩＬ－１８Ｒβをコードする核酸配列である。配列はコドン最適化されている。
ＡＴＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＧＧＣＴＧＧＡＴＣＴＴＣＣＴＧＴＧＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＡＧＡＡＴＣＡＡＧＧＧＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＴＣＴＧＧＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＣＧＧＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＣＡＧＡＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＴＣＴＴＣＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号７］。
ＡＴＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＧＧＣＴＧＧＡＴＣＴＴＣＣＴＧＴＧＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＡＧＡＡＴＣＡＡＧＧＧＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＡＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＴＣＴＧＧＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＣＧＧＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＣＡＧＡＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＴＣＴＴＣＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＣＧＧＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号７］。
【0152】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号８（シグナル配列を含まない成熟ポリペプチドは太字である）に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するヒトＩＬ－１８Ｒβアミノ酸配列である。
【0153】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１８ドメイン、ＩＬ－１８Ｒαドメイン若しくはＩＬ－１８Ｒβドメイン、又は構築物全体が、野生型ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒα若しくはＩＬ－１８Ｒβ（例えば、配列番号２、６若しくは８）、又は前述のいずれかの成熟形態、又は本明細書に提供される構築物と少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、若しくは１００％同一である配列を含むか、又はそのような配列である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１８ドメイン、ＩＬ－１８Ｒαドメイン若しくはＩＬ－１８Ｒβドメイン、又は構築物全体が、配列番号２、６若しくは８のいずれか又はその成熟部分と１個～２５個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のアミノ酸）が異なる配列を含む。ある特定の実施形態では、保存的置換が好ましい。いくつかの実施形態では、任意のドメインが、それぞれ野生型成熟配列に加えて、１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、１個～約１００個のアミノ酸、１個～約８０個のアミノ酸、１個～約６０個のアミノ酸、１個～約４０個のアミノ酸、１個～約２０個のアミノ酸、１個～約１０個のアミノ酸、約５個～約１００個のアミノ酸、約５個～約８０個のアミノ酸、約５個～約６０個のアミノ酸、約５個～約４０個のアミノ酸、約５個～約２０個のアミノ酸、約１０個～約１００個のアミノ酸、約１０個～約８０個のアミノ酸、約１０個～約６０個のアミノ酸、約１０個～約４０個のアミノ酸又は約１０個～約２０個のアミノ酸）を含む。追加的又は代替的に、任意のドメインが、任意のそれぞれの野生型成熟配列と比較して、１個～約２５個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のアミノ酸）を欠いていてもよい。
【0154】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１８ドメイン、ＩＬ－１８Ｒαドメイン又はＩＬ－１８Ｒβドメインをコードする核酸は、野生型ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒ１又はＩＬ－１８ＲＡＰ核酸配列、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化バージョンと少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９７％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一若しくは１００％同一である配列を含むか、又はそのような配列である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１８ドメイン、ＩＬ－１８Ｒαドメイン又はＩＬ－１８Ｒβドメインをコードする核酸は、野生型ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒ１又はＩＬ－１８ＲＡＰ配列、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化バージョンとは１～約７５ヌクレオチド（例えば、１～約７０ヌクレオチド、１～約６０ヌクレオチド、１～約５０ヌクレオチド、１～約４０ヌクレオチド、１～約３０ヌクレオチド、１～約２０ヌクレオチド、１～約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約７５ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約４０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約３０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約２０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約１０ヌクレオチド）だけ異なる配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１８ドメイン、ＩＬ－１８Ｒαドメイン又はＩＬ－１８Ｒβドメインをコードする核酸、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化されたバージョンは、例えば野生型ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒ１又はＩＬ－１８ＲＡＰ配列の配列に加えて、１つ以上の追加のヌクレオチド（例えば、１～約３００ヌクレオチド、１～約２５０ヌクレオチド、１～約２００ヌクレオチド、１～約１５０ヌクレオチド、１～約１００ヌクレオチド、１～約５０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約３００ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約２５０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約１５０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、又は約５ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド）、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化されたバージョンを含む。追加的又は代替的に、ＩＬ－１８ドメイン、ＩＬ－１８Ｒαドメイン又はＩＬ－１８Ｒβドメインをコードする核酸、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化されたバージョンは、野生型ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒ１又はＩＬ－１８ＲＡＰ配列の５’末端から１個～７５個のヌクレオチド（例えば、１個～約７０個のヌクレオチド、１個～約６５個のヌクレオチド、１個～約６０個のヌクレオチド、１個～約５５個のヌクレオチド、１個～約５０個のヌクレオチド、１個～約４５個のヌクレオチド、１個～４０個のヌクレオチド、１個～約３５個のヌクレオチド、１個～約３０個のヌクレオチド、１個～約２５個のヌクレオチド、１個～約２０個のヌクレオチド、１個～約１５個のヌクレオチド、１個～約１０個のヌクレオチド、又は１個～約５個のヌクレオチド）、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化されたバージョンを欠いていてもよく、かつ／あるいは、野生型ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒ１又はＩＬ－１８ＲＡＰ配列の３’末端から１～６０ヌクレオチド（例えば、１個～約６０個のヌクレオチド、１個～約５５個のヌクレオチド、１個～約５０個のヌクレオチド、１個～約４５個のヌクレオチド、１個～４０個のヌクレオチド、１個～約３５個のヌクレオチド、１個～約３０個のヌクレオチド、１個～約２５個のヌクレオチド、１個～約２０個のヌクレオチド、１個～約１５個のヌクレオチド、１個～約１０個のヌクレオチド、又は１個～約５個のヌクレオチド）、前述のいずれかの成熟形態をコードする核酸、又は前述のいずれかのコドン最適化されたバージョンを欠いていてもよい。
【0155】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－１８及びＩＬ－１８Ｒサブユニットは、本明細書に記載されるように連結され得る。特定の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ（配列番号９）などのグリシン反復及びセリン反復のセットを含み、ｎは１以上の正の整数である。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号１０）又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号１１）であり得る。特定の実施形態では、リンカー配列はＷｈｉｔｌｏｗリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカーは、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカー配列をコードするヌクレオチド配列は、ＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＡＡＣＣＧＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＡＡＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＡＧＧＣ（配列番号１３）である。更なる配列をリンカー配列として使用することができる。特定の実施形態では、Ｍｙｃ配列は、単独で、又は上記のリンカーのいずれかと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、Ｍｙｃ配列の核酸配列は、ＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧ（配列番号１４）である。いくつかの実施形態では、配列番号１４のＭｙｃ配列のアミノ酸配列は、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ（配列番号１５）である。以下に記載される実施例で使用される例示的な構築物。
【0156】
本明細書に記載の一実施形態は、配列番号１６に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣ
［配列番号１６］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣ
［配列番号１６］。
【0157】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号１５に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、
又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。太字の配列は成熟ＩＬ－１８を表す。
又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。太字の配列は成熟ＩＬ－１８を表す。
【0158】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号１８に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＡＧＡＡＴＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＡＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＴＴＴＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＣＴＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＴＡＣＴＴＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣ
［配列番号１８］。
ＡＴＧＡＧＡＡＴＣＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＡＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＴＴＴＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＣＴＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＴＡＣＴＴＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＣＧＡＧＧＡＣ
［配列番号１８］。
【0159】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号１９に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。太字の配列は成熟ＩＬ－１８を表す。
【0160】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２０に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＴＣＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧＡＡＧＣＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＣＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＴＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＴＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＡＣＡＴＧＧＣＴＧＡＣＡＴＴＣＣＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＣＴＧＡＴＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＧＣＣＣＧＡＡＧＴＴＣＴＧＣＣＡＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＧＴＣＴＴＧＡ
［配列番号２０］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＴＧＧＡＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＡＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＴＣＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧＡＡＧＣＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＣＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＴＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＴＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＡＣＡＴＧＧＣＴＧＡＣＡＴＴＣＣＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＣＴＧＡＴＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＧＣＣＣＧＡＡＧＴＴＣＴＧＣＣＡＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＧＴＣＴＴＧＡ
［配列番号２０］。
【0161】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２１に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。下線を引いた配列は、シグナルペプチド（太字ではない）及び成熟ＩＬ－１８ポリペプチド（太字）である。太字の配列（下線なし）は、ＩＬ－１８Ｒαの成熟形態である。
【0162】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２２に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＴＧＴＡＣＡＴＣＴＡＧＡＣＣＣＣＡＣＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＴＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＴＣＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧＡＡＧＣＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＣＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＴＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＴＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＡＣＡＴＧＧＣＴＧＡＣＡＴＴＣＣＡＧＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＣＴＧＡＴＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＧＣＣＣＧＡＡＧＴＴＣＴＧＣＣＡＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＧＴＣＴＴＧＡ
［配列番号２２］。
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［配列番号２２］。
【0163】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２３に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。下線を引いた配列は、シグナルペプチド（太字ではない）及び成熟ＩＬ－１８ポリペプチド（太字）を表す。太字の配列（下線なし）は、ＩＬ－１８Ｒαの成熟形態を表す。
【0164】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２４に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
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［配列番号２４］。
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［配列番号２４］。
【0165】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２５に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。下線を引いた配列は、シグナルペプチド（太字ではない）及び成熟ＩＬ－１８ポリペプチド（太字）を表す。太字の配列（下線なし）は、ＩＬ－１８Ｒβの成熟形態を表す。
【0166】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２６に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
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［配列番号２６］。
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［配列番号２６］。
【0167】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２７に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。下線を引いた配列は、シグナルペプチド（太字ではない）及び成熟ＩＬ－１８ポリペプチド（太字）を表す。太字の配列（下線なし）は、ＩＬ－１８Ｒβの成熟形態を表す。
【0168】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２８に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
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［配列番号２８］。
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［配列番号２８］。
【0169】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号２９に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
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［配列番号２９］。
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［配列番号２９］。
【0170】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３０に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３０］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３０］。
【0171】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３１に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ［配列番号３１］
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ［配列番号３１］
【0172】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３２に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３２］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３２］。
【0173】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３３に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３３］。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３３］。
【0174】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３４に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３４］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３４］。
【0175】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３５に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３５］。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３５］。
【0176】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３６に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３６］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３６］。
【0177】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３７に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３７］
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３７］
【0178】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３８に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３８］。
ＡＴＧＧＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＴｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＧＡＡＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＣＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＴＴＣＧＴＧＣＴＧＴＴＣＴＧＣＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＣＡＣＣＧＧＡＡＣＡＧＡＣＴＧＡＧＣＣＣＴＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＣＡＴＣＴＧＣＣＴＴＴＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＡＴＣＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＧＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＴＧＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＣＧＡＧＴＡＴＡＧＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＡＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＧＧＣＴＣＴＡＣＡＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＴＣＡＧＡＧＣＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＧＧＴＣＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＡＣＧＡＣＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＴＡＣＧＴＧＴＧＣＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＡＧＣＣＧＴＧＧＴＧＣＡＡＧＴＧＣＧＧＡＣＡＡＴＣＧＴＧＧＧＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＣＴＧＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＡＧＡＴＡＣＡＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＡＴＣＡＡＧＴＧＧＴＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＴＧＴＣＣＧＴＧＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＡＧＧＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＡＧＣＧＧＡＡＣＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＴＧＴＧＣＡＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＣＡＣＡＧＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＧＡＡＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＡＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＣＡＡＴＣＧＧＣＡＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＡＴＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＴＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＧＧＡＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＡＣＧＣＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＴＡＣＧＣＣＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＧＡＧＧＣＣＡＣＡＴＣＴＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＴＧＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＡＧＡＣＧＧＧＧＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＡＧＣＴＣＡＴＣＣＴＧＡＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＣＡＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＡＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＣＴＧＡＡＡＡＧＣＧＴＧＣＣＡＣＣＴＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＴＡＣＣＡＣＡＴＧＣＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＡＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＡＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＡ
［配列番号３８］。
【0179】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号３９に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３９］。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＦＮＩＳＧＣＳＴＫＫＬＬＷＴＹＳＴＲＳＥＥＥＦＶＬＦＣＤＬＰＥＰＱＫＳＨＦＣＨＲＮＲＬＳＰＫＱＶＰＥＨＬＰＦＭＧＳＮＤＬＳＤＶＱＷＹＱＱＰＳＮＧＤＰＬＥＤＩＲＫＳＹＰＨＩＩＱＤＫＣＴＬＨＦＬＴＰＧＶＮＮＳＧＳＹＩＣＲＰＫＭＩＫＳＰＹＤＶＡＣＣＶＫＭＩＬＥＶＫＰＱＴＮＡＳＣＥＹＳＡＳＨＫＱＤＬＬＬＧＳＴＧＳＩＳＣＰＳＬＳＣＱＳＤＡＱＳＰＡＶＴＷＹＫＮＧＫＬＬＳＶＥＲＳＮＲＩＶＶＤＥＶＹＤＹＨＱＧＴＹＶＣＤＹＴＱＳＤＴＶＳＳＷＴＶＲＡＶＶＱＶＲＴＩＶＧＤＴＫＬＫＰＤＩＬＤＰＶＥＤＴＬＥＶＥＬＧＫＰＬＴＩＳＣＫＡＲＦＧＦＥＲＶＦＮＰＶＩＫＷＹＩＫＤＳＤＬＥＷＥＶＳＶＰＥＡＫＳＩＫＳＴＬＫＤＥＩＩＥＲＮＩＩＬＥＫＶＴＱＲＤＬＲＲＫＦＶＣＦＶＱＮＳＩＧＮＴＴＱＳＶＱＬＫＥＫＲＧＶＶＬＬＹＩＬＬＧＴＩＧＴＬＶＡＶＬＡＡＳＡＬＬＹＲＨＷＩＥＩＶＬＬＹＲＴＹＱＳＫＤＱＴＬＧＤＫＫＤＦＤＡＦＶＳＹＡＫＷＳＳＦＰＳＥＡＴＳＳＬＳＥＥＨＬＡＬＳＬＦＰＤＶＬＥＮＫＹＧＹＳＬＣＬＬＥＲＤＶＡＰＧＧＶＹＡＥＤＩＶＳＩＩＫＲＳＲＲＧＩＦＩＬＳＰＮＹＶＮＧＰＳＩＦＥＬＱＡＡＶＮＬＡＬＤＤＱＴＬＫＬＩＬＩＫＦＣＹＦＱＥＰＥＳＬＰＨＬＶＫＫＡＬＲＶＬＰＴＶＴＷＲＧＬＫＳＶＰＰＮＳＲＦＷＡＫＭＲＹＨＭＰＶＫＮＳＱＧＦＴＷＮＱＬＲＩＴＳＲＩＦＱＷＫＧＬＳＲＴＥＴＴＧＲＳＳＱＰＫＥＷ
［配列番号３９］。
【0180】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号４０に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有する核酸配列である。
ａｔｇｇｃｔｃｔｇｃｃｔｇｔｇａｃａｇＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＧＡＡＣＡＧＡＡｇｃｔｇａｔａａｇｔｇａｇｇａｇｇａｃｔｔｇｔｇｔａｃａｔｃｔａｇａｃｃｃｃａｃＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＴＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣｔｇｇＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＴＣＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧａＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧａＡＧＣＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣａｇＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＣＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＴＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＴＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧａａｇｇｃｃｇａｃａｔｇｇｃｔｇａｃａｔｔｃｃａｇＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＣＴＧＡＴＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＧＣＣＣＧＡＡＧＴＴＣＴＧＣＣＡｇｔｇｃｔｇａｇｃｇａｇｔｃｔｔｇａ
［配列番号４０］。
ａｔｇｇｃｔｃｔｇｃｃｔｇｔｇａｃａｇＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＣＣＴＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＡＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＣＴＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＴＧＣＧＡＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＣＣＧＣＣＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＴＡＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＡＧＣＧＴＧＣＣＣＧＧＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＡＧＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＣＧＡＧＡＡＡＧＡＧＣＧＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＡＧＧＡＣＧＡＡＣＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＴＧＡＧＧＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣｇｇｃｔｃｃａｃｃｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｇｃａａｇｃｃｃｇｇａｔｃｔｇｇｃｇａｇｇｇａｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃＧＡＡＣＡＧＡＡｇｃｔｇａｔａａｇｔｇａｇｇａｇｇａｃｔｔｇｔｇｔａｃａｔｃｔａｇａｃｃｃｃａｃＡＴＣＡＣＣＧＴＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＴＴＡＣＣＴＧＡＡＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＧＡＧＡＣＡＡＣＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣｔｇｇＴＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＧＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＣＣＣＴＡＧＡＡＧＣＡＧＣＴＣＣＡＧＡＡＴＣＧＣＣＣＴＧＣＡＣＧＡＣＴＧＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＧａＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＡＴＧＧａＡＧＣＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣａｇＧＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＡＣＡＧＣＴＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＡＧＡＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＧＴＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＡＧＴＴＣＴＴＴＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＧＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＣＴＣＣＴＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＣＧＡＧＧＡＴＣＡＧＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＴＧＣＧＴＧＣＡＣＴＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＣＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＡＣＣＧＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＴＧＣＣＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＡＣＧＴＧＣＧＧＣＴＧＡＡＴＴＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＴＡＣＴＧＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＡＴＣＣＡＣＧＡＡＧＡＧＡＡＡＧＡＡＡＴＧＣＧＧＡＴＣＡＴＧＡＣＣＣＣＴＧＡＡＧＧＣＡＡＧＴＧＧＣＡＣＧＣＣＡＧＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＧＧＡＴＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＧＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＡＣＣＡＡＧＴＣＴＴＴＴＡＴＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧａａｇｇｃｃｇａｃａｔｇｇｃｔｇａｃａｔｔｃｃａｇＧＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＡＴＣＡＴＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＴＴＣＴＧＧＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＧＴＧＴＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＡＴＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＣＧＧＣＡＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＡＧＧＧＡＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＡＣＧＧＣＡＡＧＡＣＣＴＡＣＧＡＴＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＧＡＡＡＧＡＧＴＧＣＡＧＡＣＣＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＧＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＣＧＡＧＣＧＣＧＡＣＧＴＴＧＴＧＣＣＴＧＧＣＧＧＡＧＣＴＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＡＧＡＴＣＣＡＣＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＧＣＴＧＡＴＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＧＣＡＡＣＧＡＡＧＴＣＣＧＣＴＡＣＧＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＡＧＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＧＡＡＧＡＴＣＡＡＧＡＴＣＡＴＴＣＴＧＡＴＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＣＴＧＴＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＣＴＧＣＣＴＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＡＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＡＣＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＡＧＡＴＧＡＧＣＣＣＧＡＡＧＴＴＣＴＧＣＣＡｇｔｇｃｔｇａｇｃｇａｇｔｃｔｔｇａ
［配列番号４０］。
【0181】
本明細書に記載の別の実施形態は、配列番号４１に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列である。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＣＴＳＲＰＨＩＴＶＶＥＧＥＰＦＹＬＫＨＣＳＣＳＬＡＨＥＩＥＴＴＴＫＳＷＹＫＳＳＧＳＱＥＨＶＥＬＮＰＲＳＳＳＲＩＡＬＨＤＣＶＬＥＦＷＰＶＥＬＮＤＴＧＳＹＦＦＱＭＫＮＹＴＱＫＷＫＬＮＶＩＲＲＮＫＨＳＣＦＴＥＲＱＶＴＳＫＩＶＥＶＫＫＦＦＱＩＴＣＥＮＳＹＹＱＴＬＶＮＳＴＳＬＹＫＮＣＫＫＬＬＬＥＮＮＫＮＰＴＩＫＫＮＡＥＦＥＤＱＧＹＹＳＣＶＨＦＬＨＨＮＧＫＬＦＮＩＴＫＴＦＮＩＴＩＶＥＤＲＳＮＩＶＰＶＬＬＧＰＫＬＮＨＶＡＶＥＬＧＫＮＶＲＬＮＣＳＡＬＬＮＥＥＤＶＩＹＷＭＦＧＥＥＮＧＳＤＰＮＩＨＥＥＫＥＭＲＩＭＴＰＥＧＫＷＨＡＳＫＶＬＲＩＥＮＩＧＥＳＮＬＮＶＬＹＮＣＴＶＡＳＴＧＧＴＤＴＫＳＦＩＬＶＲＫＡＤＭＡＤＩＰＧＨＶＦＴＲＧＭＩＩＡＶＬＩＬＶＡＶＶＣＬＶＴＶＣＶＩＹＲＶＤＬＶＬＦＹＲＨＬＴＲＲＤＥＴＬＴＤＧＫＴＹＤＡＦＶＳＹＬＫＥＣＲＰＥＮＧＥＥＨＴＦＡＶＥＩＬＰＲＶＬＥＫＨＦＧＹＫＬＣＩＦＥＲＤＶＶＰＧＧＡＶＶＤＥＩＨＳＬＩＥＫＳＲＲＬＩＩＶＬＳＫＳＹＭＳＮＥＶＲＹＥＬＥＳＧＬＨＥＡＬＶＥＲＫＩＫＩＩＬＩＥＦＴＰＶＴＤＦＴＦＬＰＱＳＬＫＬＬＫＳＨＲＶＬＫＷＫＡＤＫＳＬＳＹＮＳＲＦＷＫＮＬＬＹＬＭＰＡＫＴＶＫＰＧＲＤＥＰＥＶＬＰＶＬＳＥＳ＊
［配列番号４１］。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＣＴＳＲＰＨＩＴＶＶＥＧＥＰＦＹＬＫＨＣＳＣＳＬＡＨＥＩＥＴＴＴＫＳＷＹＫＳＳＧＳＱＥＨＶＥＬＮＰＲＳＳＳＲＩＡＬＨＤＣＶＬＥＦＷＰＶＥＬＮＤＴＧＳＹＦＦＱＭＫＮＹＴＱＫＷＫＬＮＶＩＲＲＮＫＨＳＣＦＴＥＲＱＶＴＳＫＩＶＥＶＫＫＦＦＱＩＴＣＥＮＳＹＹＱＴＬＶＮＳＴＳＬＹＫＮＣＫＫＬＬＬＥＮＮＫＮＰＴＩＫＫＮＡＥＦＥＤＱＧＹＹＳＣＶＨＦＬＨＨＮＧＫＬＦＮＩＴＫＴＦＮＩＴＩＶＥＤＲＳＮＩＶＰＶＬＬＧＰＫＬＮＨＶＡＶＥＬＧＫＮＶＲＬＮＣＳＡＬＬＮＥＥＤＶＩＹＷＭＦＧＥＥＮＧＳＤＰＮＩＨＥＥＫＥＭＲＩＭＴＰＥＧＫＷＨＡＳＫＶＬＲＩＥＮＩＧＥＳＮＬＮＶＬＹＮＣＴＶＡＳＴＧＧＴＤＴＫＳＦＩＬＶＲＫＡＤＭＡＤＩＰＧＨＶＦＴＲＧＭＩＩＡＶＬＩＬＶＡＶＶＣＬＶＴＶＣＶＩＹＲＶＤＬＶＬＦＹＲＨＬＴＲＲＤＥＴＬＴＤＧＫＴＹＤＡＦＶＳＹＬＫＥＣＲＰＥＮＧＥＥＨＴＦＡＶＥＩＬＰＲＶＬＥＫＨＦＧＹＫＬＣＩＦＥＲＤＶＶＰＧＧＡＶＶＤＥＩＨＳＬＩＥＫＳＲＲＬＩＩＶＬＳＫＳＹＭＳＮＥＶＲＹＥＬＥＳＧＬＨＥＡＬＶＥＲＫＩＫＩＩＬＩＥＦＴＰＶＴＤＦＴＦＬＰＱＳＬＫＬＬＫＳＨＲＶＬＫＷＫＡＤＫＳＬＳＹＮＳＲＦＷＫＮＬＬＹＬＭＰＡＫＴＶＫＰＧＲＤＥＰＥＶＬＰＶＬＳＥＳ＊
［配列番号４１］。
【0182】
本開示はまた、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ又はＩＴＡＭを更に含む、本明細書に記載の膜結合ＩＬ－１８構築物のいずれかに関する。ＩＴＡＭは、任意の２つの他のアミノ酸によってロイシン又はイソロイシンから分離されたチロシンを含み、したがって、例えば、Ｔｙｒ－Ｘ－Ｘ－Ｌｅｕ／Ｉｌｅとして表すことができる。ＩＴＡＭは、典型的には、免疫系の特定の細胞表面タンパク質の細胞質尾部で繰り返され（例えば、２回以上）、典型的には６～８個のアミノ酸によって分離される。
【0183】
いくつかの実施形態では、膜結合ＩＬ－１８は、内因性哺乳動物（例えば、ヒト）ポリペプチド由来のＩＴＡＭ又はその一部を含み、内因性哺乳動物（例えば、ヒト）ポリペプチドは、ＣＤ３ζ（ＣＤ３ゼータとも呼ばれる）、ＣＤ３δ（ＣＤ３デルタ）、ＣＤ３ε（ＣＤ３イプシロン）、ＣＤ３γ（ＣＤ３ガンマ）、ＤＡＰ１２、ＦＣεＲ１γ（Ｆｃイプシロン受容体Ｉガンマ鎖）、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ（抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖）、ＣＤ７９Ｂ（抗原受容体複合体関連タンパク質ベータ鎖）、及びＣＤ６６ｄの群から選択される。前文の文字「ＣＤ」は、「分化抗原群（Cluster of Differentiation）」を表す。例えば、ＣＤ３は「分化抗原群３」を表す。
【0184】
内因性哺乳動物（例えば、ヒト）膜貫通タンパク質におけるシグナル伝達を媒介する働きをする任意のＩＴＡＭ又はその一部が、本明細書に開示する組成物及び方法による使用に適している。いくつかの実施形態では、膜結合ＩＬ－１８は、ヒトＣＤ３ゼータ（例えば、受託番号Ｐ２０９６３、例えば、配列番号４２のアミノ酸５２～１６４に存在するＩＴＡＭ若しくはその一部；又は配列番号４３若しくはその一部）由来のＩＴＡＭ又はその一部を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、ＩＴＡＭは、配列番号４２のアミノ酸５２～１６４の配列（又はその一部）、又は配列番号４３の配列（又はその一部）に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性；例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）を有するアミノ酸配列を含む。
ＭＫＷＫＡＬＦＴＡＡＩＬＱＡＱＬＰＩＴＥＡＱＳＦＧＬＬＤＰＫＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＱＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
［配列番号４２］
ＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
［配列番号４３］
ＭＫＷＫＡＬＦＴＡＡＩＬＱＡＱＬＰＩＴＥＡＱＳＦＧＬＬＤＰＫＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＱＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
［配列番号４２］
ＬＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
［配列番号４３］
【0186】
いくつかの実施形態では、ＩＴＡＭは、配列番号４４（又はその一部）に対して少なくとも７５％の配列同一性（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％など、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は１００％の同一性）を有する核酸配列を含む。
ＣＴＧＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣ
［配列番号４４］
ＣＴＧＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣ
［配列番号４４］
【0187】
当業者には理解されるように、特定のポリペプチドは、少なくともそれらの一次ポリペプチド配列が異なる２つ以上のアイソフォームを有する。例えば、選択的スプライシングの結果として、異なるアイソフォームを生成することができる。本明細書に開示される膜結合ＩＬ－１８は、例えば、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、又はＣＤ６６ｄの哺乳動物（例えば、ヒト）アイソフォームを含む、ＩＴＡＭを有する内因性哺乳動物膜貫通ポリペプチドの任意のアイソフォーム由来のアミノ酸配列を含むＩＴＡＭを含み得る。
【0188】
いくつかの実施形態では、膜結合ＩＬ－１８のＩＴＡＭ又はその一部は、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、又はＣＤ６６ｄなどの内因性哺乳動物（例えば、ヒト）膜貫通タンパク質におけるＩＴＡＭのうちの１つ以上のＩＴＡＭと比較して、１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、又は５つ）のアミノ酸置換、欠失、又は付加を有するアミノ酸の配列を含む。例えば、ＩＴＡＭのチロシン及びロイシン又はイソロイシンを保持することができ、一方、それらを分離する２つのアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることができる。
【0189】
いくつかの実施形態では、膜結合ＩＬ－１８は、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、又はＣＤ６６ｄ（これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒト相同体を含むが、これらに限定されない）を非限定的に含む２つ以上の内因性哺乳動物（例えば、ヒト）由来のＩＴＡＭの部分を有するキメラＩＴＡＭであるＩＴＡＭを含み、その結果、２つ以上のＩＴＡＭ部分が一緒になって機能的ＩＴＡＭを構成する。いくつかの態様では、キメラＩＴＡＭのそのような部分は、野生型ＩＴＡＭの対応する部分と比較して、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、又は付加を含み得る。
【0190】
いくつかの実施形態では、膜結合ＩＬ－１８は、２つ以上のＩＴＡＭ、例えば、２つ、３つ、４つ、若しくは５つ、又はそれ以上のＩＴＡＭを含む。いくつかの実施形態では、２つ以上のＩＴＡＭは同一である（例えば、それらは同じアミノ酸配列を有する）。いくつかの実施形態では、２つ以上のＩＴＡＭは同一ではない。例えば、ＩＴＡＭは、ＣＤ３ζ、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ、ＦｃＲｙ、ＦｃＲｆｔ、ＣＤ３５、ＣＤ２２、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ（これらのポリペプチドのいずれかの哺乳動物又はヒト相同体を含むが、これらに限定されない）を非限定的に含む、異なる内因性哺乳動物（例えば、ヒト）膜貫通ポリペプチドから選択され得る。いくつかの実施形態では、２つ以上のＩＴＡＭは、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、又は付加によって互いに異なり得る。
【0191】
本開示はまた、本開示のＩＬ－１８ポリペプチドが検出可能な部分と会合しているコンジュゲートを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、１つ以上の検出可能な部分を含み、すなわち、１つ以上のそのような部分で「標識」されている。いくつかのそのような実施形態では、本開示のコンジュゲートは、診断又はイメージング用途、例えばがんの診断又はイメージングにおいて有用である。多種多様な検出可能部分のいずれかを、本明細書に記載の標識コンジュゲートにおいて使用することができる。適切な検出可能部分は、限定されないが、種々のリガンド、放射性核種；蛍光色素；化学発光剤（例えば、アクリジニウムエステル、安定化されたジオキセタンなど）；生物発光剤；スペクトル分解可能な無機蛍光半導体ナノ結晶（すなわち、量子ドット）；微粒子；金属ナノ粒子（例えば、金、銀、銅、白金など）；ナノクラスター；常磁性金属イオン；酵素；比色標識（例えば、色素、コロイド金など）；ビオチン；ジオキシゲニン；ハプテン；及び抗血清又はモノクローナル抗体が利用可能なタンパク質を含む。
【0192】
一態様では、ＩＬ－１８、例えば、組換えヒトＩＬ－１８を、細胞療法産物、例えば、ＣＡＲ細胞又はＴＣＲ含有細胞、例えば、ＮＫ細胞又はＴ細胞と同時投与する。任意の好適な外因性ＩＬ－１８を本明細書に記載の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、外因性ＩＬ－１８はヒトＩＬ－１８である。いくつかの実施形態では、外因性ＩＬ－１８は野生型ＩＬ－１８である。他の実施形態では、外因性ＩＬ－１８は組換えＩＬ－１８である。ＩＬ－１８は、１つ以上のＩＬ－１８産生細胞からの単離、又は市販のＩＬ－１８の入手を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の方法によって産生及び入手することができる。
【0193】
ＩＬ－１８の同時投与を含む本開示の様々な態様では、本開示は、本明細書に記載のＣＡＲ又はＴＣＲを発現する細胞をＩＬ－１８と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ＩＬ－１８は、ＣＡＲ発現細胞又はＴＣＲ発現細胞の投与と組み合わせて、例えば、ＣＡＲ発現細胞又はＴＣＲ発現細胞の投与と同時に、あるいはＣＡＲ発現細胞又はＴＣＲ発現細胞の投与と連続して送達することができる。ＩＬ－１８は、同じ組成物中で若しくは異なる組成物中で、同時に若しくは異なる時点で、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０若しくは４５分以内に、又は互いに１、１．５、２、２．５若しくは３時間以内に投与されてもよい。あるいは、ＩＬ－１８は、ＣＡＲ発現細胞又はＴＣＲ発現細胞を投与してから長期間が経過した後、例えば、ＣＡＲ発現細胞又はＴＣＲ発現細胞に対する対象の応答の評価後に送達されてもよい。一実施形態では、サイトカインは、本明細書に記載の細胞又は細胞集団の投与の直後に対象に投与される（例えば、投与の１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日後に投与される）。他の実施形態では、ＩＬ－１８は、細胞若しくは細胞集団を投与してから長期間（例えば、少なくとも２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、若しくはそれ以上）が経過した後、又は細胞に対する対象の応答の評価後に対象に投与される。
【0194】
ＩＬ－１８の適切な用量は、当業者によって容易に決定され得る。
【0195】
一態様では、本開示は、ＣＡＲ－Ｔ細胞又はＴＣＲ＋細胞の製造の１つ以上の段階中に細胞をＩＬ－１８と接触させることによって免疫細胞を調製、培養、又は製造するための方法に関する。このような段階には、活性化、形質導入及び拡大が含まれる。ＩＬ－１８は、このプロセスのいずれか又は全ての工程で存在し得る。活性化、形質導入及び拡大を含む製造に関する詳細は、本明細書中に提供される。ＩＬ－１８の存在下でＴ細胞を製造することにより、サイトカイン産生、細胞傷害、及び抗原駆動増殖によって測定されるＮＫ細胞又はＴ細胞の効力を増加させることができる。
【0196】
任意の好適な外因性ＩＬ－１８を本明細書に記載の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、外因性ＩＬ－１８はヒトＩＬ－１８である。いくつかの実施形態では、外因性ＩＬ－１８は野生型ＩＬ－１８である。他の実施形態では、外因性ＩＬ－１８は組換えＩＬ－１８である。ＩＬ－１８は、１つ以上のＩＬ－１８産生細胞からのＩＬ－１８の単離、又は市販のＩＬ－１８の入手を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の方法によって産生及び入手することができる。
【0197】
ある特定の実施形態では、他のサイトカインをＩＬ－１８と組み合わせて利用することができる。適切な可溶性サイトカインには、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＩＬ－７とＩＬ－１８との組み合わせが使用される。別の実施形態では、ＩＬ－１５及びＩＬ－１８が使用される。更に別の実施形態では、ＩＬ－７、ＩＬ－１５及びＩＬ－１８が使用される。
【0198】
一実施形態では、本開示は、ドナー対象から得られた１つ以上の細胞を、ＩＬ－１８及びＡＫＴ阻害剤並びに外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１２及び外因性ＩＬ－１５のうちの少なくとも１つ（又はそれらの組み合わせ）と接触させることを含む、細胞を産生する方法に関する。
【0199】
接触は、（ｉ）ＩＬ－１８、（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤、並びに（ｉｉｉ）外因性ＩＬ－７及び／又は外因性ＩＬ－１５を１つ以上のＴ細胞又はＴ細胞を含有する緩衝液若しくは培地に直接添加すること、（ｉ）ＩＬ－１８、（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤、並びに（ｉｉｉ）外因性ＩＬ－７及び／又は外因性ＩＬ－１５を他の成分と混合すること、並びに／あるいは１つ以上の細胞を（ｉ）ＩＬ－１８、（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤、並びに（ｉｉｉ）外因性ＩＬ－７及び／又は外因性ＩＬ－１５を含む培地に添加することを含み得る。ある特定の実施形態では、１つ以上のＴ細胞を外因性インターロイキン－２（ＩＬ－２）と接触させない。
【0200】
１つ以上のＴ細胞を、当技術分野で公知の任意の手段によって、ＡＫＴ阻害剤並びに外因性ＩＬ－７、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１８と接触させることができる。例えば、ＡＫＴ阻害剤及びＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＩＬ－１８を、１つ以上のＴ細胞を培養するために使用される培養培地に添加することができる。あるいは、ＡＫＴ阻害剤及びＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＩＬ－１８を、１つ以上のＴ細胞と共培養された１つ以上の細胞によって、例えば、フィーダー細胞層によって産生することができる。ＡＫＴ阻害剤、ＩＬ－７、ＩＬ－１５及びＩＬ－１８を、一緒に添加しても、又は個別に添加してもよい。例えば、ＡＫＴ阻害剤を培養培地に添加することができ、ＩＬ－７、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１８を、１つ以上のＴ細胞と共培養された細胞によって産生することができる。
【0201】
加えて、１つ以上のＴ細胞を、ＡＫＴ阻害剤並びに外因性ＩＬ－７及び／又は外因性ＩＬ－１５と同時に、異なる時点で、重複する時点で、又は連続して接触させることができる。１つ以上のＴ細胞を、Ｔ細胞療法を必要とする対象又はドナーから採取することができる。採取された１つ以上のＴ細胞を、対象に投与する前に任意の好適な期間にわたって処理してもよい。この期間中、１つ以上のＴ細胞を、ドナーからのＴ細胞の採取と対象の投与との間の任意の期間にわたって、ＡＫＴ阻害剤、外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１５及び／又は外因性ＩＬ－１８と接触させることができる。例えば、１つ以上のＴ細胞を、例えば少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、又は少なくとも約１４日間にわたって、ＡＫＴ阻害剤、外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１５及び／又は外因性ＩＬ－１８の存在下で培養するなど、これらと接触させることができる。いくつかの実施態様では、１つ以上のＴ細胞を、例えば約１日～約１４日間、約１日～約１０日間、約１日～約７日間、約１日～約６日間、約１日～約５日間、約１日～約４日間、約１日～約３日間、約１日～約２日間、約２日～約３日間、約２日～約４日間、約２日～約５日間又は約２日～約６日間にわたって、ＡＫＴ阻害剤、外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１５及び／又は外因性ＩＬ－１８の存在下で培養するなど、これらと接触させる。１つの特定の実施形態では、１つ以上のＴ細胞を、例えばＴ細胞を採取した日（例えば、－０日目）からＴ細胞を対象に投与する日まで、ＡＫＴ阻害剤、外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１５及び／又は外因性ＩＬ－１８の存在下で培養するなど、これらと接触させる。別の実施形態では、Ｔ細胞を、例えば０日目から投与まで、１日目から投与まで、２日目から投与まで、３日目から投与まで、４日目から投与まで、５日目から投与まで、又は６日目から投与まで、ＡＫＴ阻害剤、外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１５及び／又は外因性ＩＬ－１８の存在下で培養するなど、これらと接触させる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＴ細胞は、ＡＫＴ阻害剤、外因性ＩＬ－７、外因性ＩＬ－１５及び／又は外因性ＩＬ－１８を除去するために、投与前に洗浄される。
【0202】
特定の実施形態では、ＡＫＴｉ並びにＩＬ－７、ＩＬ－１５及びＩＬ－１８のうちの少なくとも１つとの接触は、少なくとも１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、又は約１３日間行われる。他の実施形態では、ＡＫＴｉ並びにＩＬ－７、ＩＬ－１５、及びＩＬ－１８のうちの少なくとも１つとの接触は、１日超～１４日未満、１３日未満、１２日未満、１１日未満、１０日未満、９日未満、又は８日未満行われる。任意の濃度のＩＬ－１８を本明細書に記載の方法で使用することができる。例えば、本方法は、１つ以上のＴ細胞を、少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約０．００５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約２ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約３ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約７ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約８ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約９ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１１ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、又は少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８と接触させることを含み得る。一実施形態では、１つ以上のＴ細胞を、約０．００１～約５００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、約０．０１～約１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、約０．１～約５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、約１～約１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、約１～約５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、約５～約１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、約３～約１８ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８、又は約４～約６ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８と接触させる。１つの特定の実施形態では、１つ以上のＴ細胞を約５ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８と接触させる。
【0203】
一実施形態では、免疫細胞、例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲが形質導入されるＮＫ細胞又はＴ細胞を、血清（例えば、ウシ胎児血清又はヒト胎児血清）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、インスリン、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＧＦβ、及びＴＮＦ－α、あるいは細胞の成長のための任意の他の添加剤を含む、増殖及び／又は生存性のための１つ以上の更なる因子を任意選択的に含有してもよいＩＬ－１８を含む適切な培地中での拡大中に接触させる。一実施形態では、細胞は、例えば、フローサイトメトリーなどの本明細書に記載の方法によって測定した場合に、１４日間の拡大期間にわたって細胞の少なくとも２００倍（例えば、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍）の増加をもたらす、ＩＬ－１８と１つ以上（例えば、２、３、４、又は５つ以上）の追加のインターロイキンとを含む適切な培地中で拡大される。別の実施形態では、細胞は、可溶性ＩＬ－１２若しくはＩＬ－１５又はそれらの組み合わせと組み合わせて、ＩＬ－１８を含む適切な培地中で拡大される。
【0204】
一実施形態では、細胞をＩＬ－１８の存在下で５日間培養して拡大させ、得られた細胞は、同じ培養条件下であるがＩＬ－１８の非存在下で５日間培養して拡大させた同じ細胞よりも効力が高い。効力は、例えば、様々なＴ細胞機能、例えば、増殖、標的細胞殺傷、サイトカイン産生、活性化、遊走、又はそれらの組み合わせによって定義することができる。一実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含む免疫細胞は、ＩＬ－１８の存在下で５日間拡大され、同じ培養条件下であるがＩＬ－１８の非存在下で５日間培養して拡大された同じ細胞と比較して、抗原刺激時に細胞倍加の少なくとも１、２、３又は４倍の増加を示す。一実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含む免疫細胞は、５日間培養して拡大され、得られた細胞は、同じ培養条件下であるがＩＬ－１８の非存在下で５日間培養して拡大された同じ細胞と比較して、より高い炎症促進性サイトカイン産生、例えば、ＩＦＮ－γ及び／又はＧＭ－ＣＳＦレベルを示す。一実施形態では、５日間拡大されたＣＡＲ又はＴＣＲを含む免疫細胞は、同じ培養条件下であるがＩＬ－１８の非存在下で５日間の培養して拡大させた同じ細胞と比較して、炎症促進性サイトカイン産生、例えば、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα及び／又はＧＭ－ＣＳＦレベルのｐｇ／ｍＬの少なくとも１、２、３、４、５、１０倍又はそれ以上の増加を示す。
【0205】
ＡＫＴ阻害剤並びに外因性ＩＬ－７及び／又は外因性ＩＬ－１５を使用する細胞の製造に関する更なる詳細は、国際特許出願公開第１７／０７０３９５号に見出すことができる。
【0206】
別の態様では、内因性ＩＬ－１８発現は、標準的な組換え操作を用いて増強され得る。任意の標的化ゲノム編集方法を使用して、ＩＬ－１８遺伝子座のプロモータ／エンハンサ領域を改変し、それにより、免疫細胞におけるＩＬ－１８の内因性発現を増強することができる。ある特定の実施形態では、構成的プロモータをＩＬ－１８遺伝子座に配置して、ＩＬ－１８遺伝子発現を駆動することができる。適切な構成的プロモータとしては、ＣＭＶプロモータ、ＥＦｌａプロモータ、ＳＶ４０プロモータ、ＰＧＫ１プロモータ、Ｕｂｃプロモータ、β－アクチンプロモータ、及びＣＡＧプロモータが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、条件付きプロモータ又は誘導性プロモータをＩＬ－１８遺伝子座に配置して、ＩＬ－１８遺伝子発現を駆動することができる。条件付きプロモータの例としては、テトラサイクリン応答エレメント（ＴＲＥ）プロモータ及びエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）プロモータが挙げられるが、これらに限定されない。更に、エンハンサエレメントは、プロモータ領域以外の領域に配置され得る。
【0207】
本開示は、目的の抗原、例えば、腫瘍抗原に結合する結合モチーフを含む、ＣＡＲ及びＴＣＲなどの抗原結合系の有効性を改善するための方法及び組成物を提供する。ある特定の実施形態では、抗原結合系は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ある特定の実施形態では、抗原結合系は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）である。抗原結合系は、腫瘍抗原又は病原体抗原に結合することができる。
【0208】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、選択された抗原を標的とするようにＴ細胞（例えば、患者又はドナーＴ細胞）を指向又は再指向させることができる操作された受容体である。ＣＡＲは、抗原を認識し、その抗原に結合すると免疫細胞を活性化して、その抗原を有する細胞を攻撃し破壊するように操作され得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的化して死滅させ得る。ＣＡＲは、一般的に、抗原結合を媒介する細胞外結合モチーフ、抗原結合系が細胞表面又は細胞膜に存在する場合に細胞膜にわたるか又はこれにわたると理解される膜貫通ドメイン、及び細胞内（又は細胞質）シグナル伝達ドメインを含む。
【0209】
少なくとも１つの非限定的な観点によれば、ＣＡＲ組成物の少なくとも３つの「世代」が存在している。第１世代のＣＡＲでは、結合モチーフ（例えば、一本鎖フラグメント可変結合モチーフ）は、ヒンジドメイン及び１つ以上のスペーサを任意選択的に含む膜貫通ドメインを介してシグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ζ）に連結又は接続されている。第２世代のＣＡＲでは、共刺激ドメイン（ＣＤ２８、４－１ＢＢ、又はＯＸ－４０など）がシグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ζ）と共に導入される。第３世代のＣＡＲには、第２の共刺激ドメインが含まれる。
【0210】
ＴＣＲは、α鎖及びβ鎖から構成されるヘテロ二量体である。ＴＣＲシグナル伝達は、免疫シナプスを生成するシグナル伝達タンパク質の動員を必要とする。加えて、原形質膜におけるＴＣＲの局在化は、Ｔ細胞において発現されるＣＤ３複合体に依存する。操作された一本鎖ＴＣＲは、例えば、ＣＡＲ構築物の膜貫通ドメイン及びシグナル伝達ドメイン、公知の方法及び構築物（例えば、ｓＴＣＲ及びＴＣＲ－ＣＡＲ分子、例えば、ＴＣＲβ鎖とＣＤ２８ ＴＭ及びＣＤ２８及びＣＤ３ζシグナル伝達モジュールとの融合物）を使用して生成され得る。
【0211】
抗原結合系は、ＶＨ及びＶＬを含み得る。いくつかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬはリンカー（Ｌ）によって連結されている。
【0212】
いくつかの実施形態では、抗原結合系が、共刺激ドメイン、及び／又は細胞外ドメイン（例えば、「ヒンジ」又は「スペーサ」領域）、及び／又は膜貫通ドメイン、及び／又は細胞内（シグナル伝達）ドメイン、及び／又はＣＤ３ゼータ又はＣＤ３イプシロン活性化ドメインを更に含む。
【0213】
１つ以上の抗原結合モチーフが、抗原結合系の標的を決定する。抗原結合系の結合モチーフが、任意の結合モチーフを含み得る。結合モチーフは、他のＣＡＲ成分と共に一本鎖の一部として発現されるように操作され得るため、少なくとも部分的にキメラ抗原受容体において使用される。例えば、米国特許第７，７４１，４６５号及び６，３１９，４９４号、並びにＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，（１９９７）４５：１３１－１３６、Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ １８８，Ｎｏ．４，１９９８（６１９－６２６）；Ｆｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１６１：２７９１－２７９７を参照されたく、これらの各々は、ＣＡＲにおける結合モチーフドメインに関して参照により本明細書に組み込まれる。結合モチーフ又はｓｃＦｖは、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む一本鎖抗原結合フラグメントであり、重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとは互いに連結又は接続されている。例えば、米国特許第７，７４１，４６５号及び同第６，３１９，４９４号、並びにＥｓｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９７）４５：１３１－１３６を参照されたく、これらの各々は、結合モチーフドメインに関して参照により本明細書に組み込まれる。親抗体に由来する場合、結合モチーフは、標的抗原の親抗体の結合の一部を保持しても、全てを保持しても、又は本質的に保持してもよい。
【0214】
様々な実施形態において、結合モチーフは腫瘍抗原に結合する。ある特定の実施形態では、腫瘍抗原は、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、４－１ＢＢ、５Ｔ４、Ａ３３抗原、腺がん抗原、アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）、Ａキナーゼアンカープロテイン４（ＡＫＡＰ－４）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）、β２－インテグリン、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ種、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ｂｃｒ－ａｂｌ（切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病細胞がん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質）、ＢｈＣＧ、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、ＢＳＴ２、Ｃ２４２抗原、９－０－アセチル－ＣＡ１９－９マーカー、ＣＡ－１２５，ＣＡＥＸ，カルレティキュリン、炭酸脱水酵素９（ＣＡＩＸ）、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６３、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ１００、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ１６０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２２９、ＣＤ２４４、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７４（ＰＤＬ－１、Ｂ７Ｈ１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３５２、ＣＤ３５８、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、クローディン６（ＣＬＤＮ６）、Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞抗原、ＣＮＴ０８８８、ＣＲＴＡＭ（（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４とも呼ばれる）ＣＤ３５５）、ＣＴＬＡ－４、サイクリンＢ１、染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ １（ＣＹＰ１Ｂ１）、ＤＮＡＭ－１（ＣＤ２２６）、デスモグレイン４、ＤＲ３、ＤＲ５、Ｅ－カドヘリンネオエピトープ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦ１Ｒ、上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、上皮糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）、伸長因子２変異型（ＥＬＦ２Ｍ）、エンドシアリン、上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）、エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、エフリンＢ２、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３，４（ｅｒｂ－Ｂ２，３，４）、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、ＥＴＡ、染色体１２ｐ上に位置するＥＴＳ導入変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）、ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）、ＦＢＰ、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、フィブロネクチン余分ドメインＢ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体１、葉酸受容体α、葉酸受容体β、Ｆｏｓ関連抗原１、フコシル、フコシルＧＭ１；ＧＭ２、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（ｌ－４）ｂＤＧｌｃｐ（ｌ－ｌ）Ｃｅｒ）、ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＧＭ１、ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（ｌ－４）ｂＤＧｌｃｐ（ｌ－ｌ）Ｃｅｒ）、ＧＰ １００、ＧｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）、糖タンパク質７５、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、糖タンパク質１００（ｇｐｌ００）、ＧＰＮＭＢ、Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）、Ｇタンパク質共役受容体クラスＣ群５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＨＧＦ、高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）、ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、インスリン様成長因子受容体１（ＩＧＦ－１受容体）、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ１、免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＩＬ－６、インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－ｌ ｌＲａ）、ＩＬ－１３、インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ１－Ｒ）、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ軽鎖、ＫＣＳ１、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、ＫＩＲ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ－Ｌ、ＫＧ２Ｄリガンド、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＫＬＲＧＩ、ＬＡＧＥ－１ａ、ＬＡＧ３、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、レグマイン、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ルイス（Ｙ）抗原、ＬｅＹ、ＬＧ、ＬＩ細胞接着分子（ＬＩ－ＣＡＭ）、ＬＩＧＨＴ、ＬＭＰ２、リンパ球複合体６、ＢＲ、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）、Ｌｙ－６、リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、メラノーマがん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマがん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）、ＭＡＧＥ、メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、Ｔ細胞によって認識されるＭＡＧＥ－Ａ３メラノーマ抗原１（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、メソテリン、ＭＡＧＥ Ａ３、アポトーシスのメラノーマ阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）、メラノーマ特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、Ｍｕｃｉｎ１（ＭＵＣｌ）、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ニューラル・ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）受容体ＩＩ型、トリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、Ｎ－グリコリルアミン酸、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅリガンド、ＮＫＲ－Ｐ ＩＡ、ＮＰＣ－１Ｃ、ＮＴＢ－Ａ、乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）、ＯＸ４０、形質細胞抗原、ポリＳＡ、プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ １）、ｐ５３、ｐ５３変異体、パンネキシン３（ＰＡＮＸ３）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はＧａｌ８）、ＰＤ－１Ｈ、血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲ－アルファ）、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＰＤＬ１９２、ＰＥＮ－５、ホスファチジルセリン、胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）、ポリシアル酸、プロスターゼ、前立腺癌細胞、プロステイン、プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、プロテアソーム（Ｐｒｏｓｏｍｅ，Ｍａｃｒｏｐａｉｎ）サブユニット、ベータタイプ、高度糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）、ＲＡＮＫＬ、Ｒａｓ変異体、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、ＲＯＮ、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、腎臓ユビキタス１（ＲＵ１）、腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）、肉腫転座ブレークポイント、Ｔ細胞３（ＳＡＲＴ３）、ＳＡＳ、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）、Ｓｉｇｌｅｃ－３、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）、ステージ特異的胚性抗原４（ＳＳＥＡ－４）、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）、サバイビン、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、ＴＣＲａ、ＴＣＲｂ、ＴＣＲ５γ、ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）、テロメラーゼ、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦ－α前駆体、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）、腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）、テネイシンＣ、β２、ＴＧＦ－β、トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）、アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）、ＴＩＭ１、ＴＩＭ２、ＴＩＭ３、Ｔｎ Ａｇ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、チロシナーゼ、ＲＯＲ１、ＴＡＧ－７２、ウロプラキン２（ＵＰＫ２）、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ－１、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、及びビメンチン、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）、又はＸ抗原ファミリーメンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）からなる群から選択される。国際特許出願公開第２０１５／１４２６７５号も参照されたい。
【0215】
ヒンジは、結合モチーフと膜貫通ドメインとの間に位置する抗原結合系の細胞外ドメインであり得る。ヒンジはまた、細胞外ドメイン又は「スペーサ」と称され得る。ヒンジは、受容体の発現、活性、及び／又は安定性に寄与し得る。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインは、結合モチーフと膜貫通ドメインとの間に位置する。ヒンジはまた、標的抗原にアクセスするための柔軟性を提供し得る。ヒンジは、免疫グロブリン様ヒンジドメインを含む。
【0216】
いくつかの実施形態では、抗原結合系は、免疫グロブリン様ヒンジドメインであるか、免疫グロブリン様ヒンジドメインからであるか、又は免疫グロブリン様ヒンジドメインに由来する（例えば、免疫グロブリン様ヒンジドメインの全て若しくはフラグメントを含む）ヒンジを含み得る。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインは、免疫グロブリンからであるか、又は免疫グロブリンに由来する。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、若しくはＩｇＭのヒンジ、又はそのフラグメントから選択される。
【0217】
ヒンジは、天然の供給源又は合成の供給源に由来し得る。いくつかの実施形態では、抗原結合系は、ＣＤ２、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ１１ａ（ＩＴＧＡＬ）、ＣＤ１１ｂ（ＩＴＧＡＭ）、ＣＤ１１ｃ（ＩＴＧＡＸ）、ＣＤ１１ｄ（ＩＴＧＡＤ）、ＣＤ１８（ＩＴＧＢ２）、ＣＤ１９（Ｂ４）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＣＤ２９（ＩＴＧＢ１）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、ＣＤ４９ａ（ＩＴＧＡ１）、ＣＤ４９ｄ（ＩＴＧＡ４）、ＣＤ４９ｆ（ＩＴＧＡ６）、ＣＤ６６ａ（ＣＥＡＣＡＭ１）、ＣＤ６６ｂ（ＣＥＡＣＡＭ８）、ＣＤ６６ｃ（ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＤ６６ｄ（ＣＥＡＣＡＭ３）、ＣＤ６６ｅ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＤ６９（ＣＬＥＣ２）、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連アルファ鎖）、ＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連ベータ鎖）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３（ＩＴＧＡＥ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５８Ａ（ＫＩＲ２ＤＬ１）、ＣＤ１５８Ｂ１（ＫＩＲ２ＤＬ２）、ＣＤ１５８Ｂ２（ＫＩＲ２ＤＬ３）、ＣＤ１５８Ｃ（ＫＩＲ３ＤＰ１）、ＣＤ１５８Ｄ（ＫＩＲＤＬ４）、ＣＤ１５８Ｆ１（ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ）、ＣＤ１５８Ｆ２（ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ）、ＣＤ１５８Ｋ（ＫＩＲ３ＤＬ２）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１６２（ＳＥＬＰＬＧ）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ１）、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ２４７（ＣＤ３－ゼータ）、ＣＤ２５８（ＬＩＧＨＴ）、ＣＤ２６８（ＢＡＦＦＲ）、ＣＤ２７０（ＴＮＦＳＦ１４）、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３１４（ＮＫＧ２Ｄ）、ＣＤ３１９（ＳＬＡＭＦ７）、ＣＤ３３５（ＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ３３６（ＮＫ－ｐ４４）、ＣＤ３３７（ＮＫ－ｐ３０）、ＣＤ３５２（ＳＬＡＭＦ６）、ＣＤ３５３（ＳＬＡＭＦ８）、ＣＤ３５５（ＣＲＴＡＭ）、ＣＤ３５７（ＴＮＦＲＳＦ１８）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＮＫＧ２Ｃ，ＤＡＰ－１０、ＩＣＡＭ－１、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＬＦＡ－１、ＳＬＡＭＦ９、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ（ＧｒｐＬ）、ＳＬＰ－７６（ＬＣＰ２）、ＰＡＧ１／ＣＢＰ、ＣＤ８３リガンド、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラス１分子、ＭＨＣクラス２分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化ＮＫ細胞受容体、又はＴｏｌｌリガンド受容体、又はそれらのフラグメント若しくは組み合わせであるか、これらからであるか、又はこれらに由来する（例えば、これらの全て又はフラグメントを含む）ヒンジを含むことができる。
【0218】
いくつかの実施形態では、抗原結合系は、ＣＤ８アルファのヒンジであるか、これからであるか、又はこれに由来する（例えば、その全て又はフラグメントを含む）ヒンジを含み得る。いくつかの実施形態では、ヒンジは、短縮型ＣＤ２８ヒンジなどのＣＤ２８のヒンジであるか、これからであるか、又はこれに由来し、例えば、国際特許出願公開第２０１７／１７３２５６号を参照されたい。いくつかの実施形態では、ヒンジは、ＣＤ８アルファのヒンジのフラグメント又はＣＤ２８のヒンジのフラグメントであるか、これからであるか、あるいはこれに由来し、フラグメントは全体より小さい。いくつかの実施形態では、ＣＤ８アルファヒンジのフラグメント又はＣＤ２８ヒンジのフラグメントは、ＣＤ８アルファヒンジの、又はＣＤ２８ヒンジのＮ末端若しくはＣ末端、又はその両方において、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０個のアミノ酸を除外するアミノ酸配列を含む。
【0219】
これらのヒンジドメインのポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は公知である。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインをコードするポリヌクレオチドは、既知のヌクレオチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジドメインのポリペプチド配列は、既知のポリペプチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）同一のポリペプチド配列を含む。
【0220】
一般に、（例えば、抗原結合系の）「膜貫通ドメイン」は、細胞表面又は細胞膜の分子中に存在する場合に膜内に存在する（例えば、細胞膜の一部又は全部にわたる）という属性を有するドメインを指す。本開示の抗原結合系の共刺激ドメインは、膜貫通ドメイン及び／又は細胞内シグナル伝達ドメインを更に含んでもよい。膜貫通ドメイン中の全てのアミノ酸が膜内に存在する必要はない。例えば、いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、タンパク質の指定されたひと続き又は部分が実質的に膜内に位置することを特徴とする。アミノ酸配列又は核酸配列は、タンパク質の細胞内局在化（例えば、膜貫通局在化）を予測するための種々のアルゴリズムを使用して分析され得る。プログラムｐｓｏｒｔ（ＰＳＯＲＴ．ｏｒｇ）及びＰｒｏｓｉｔｅ（ｐｒｏｓｉｔｅ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ）は、そのようなプログラムの例である。
【0221】
本明細書に記載の抗原結合系に含まれる膜貫通ドメインのタイプは、いかなるタイプにも限定されない。いくつかの実施形態では、結合モチーフ及び／又は細胞内ドメインと天然に会合している膜貫通ドメインが選択される。いくつかの例では、膜貫通ドメインは、例えば、同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えるために、１つ以上のアミノ酸の改変（例えば、欠失、挿入、及び／又は置換）を含む。
【0222】
膜貫通ドメインは、天然又は合成のいずれかの供給源に由来し得る。供給源が天然である場合、ドメインは、任意の膜結合タンパク質又は膜貫通タンパク質に由来し得る。例示的な膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＴＮＦＳＦＲ２５、ＣＤ１５４、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３と結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１、ＣＤ１－１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラス１分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死－１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はフラグメント、切断、若しくはそれらの組み合わせに由来し得る（例えば、少なくとも膜貫通ドメインを含み得る）。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは合成であってよく（並びに、例えば、ロイシン及びバリンなどの主に疎水性の残基を含むことができる）。いくつかの実施形態では、フェニルアラニン、トリプトファン、及びバリンのトリプレットは、合成膜貫通ドメインの両端に含まれる。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、細胞質ドメインに直接連結又は接続される。いくつかの実施形態では、短いオリゴ又はポリペプチドリンカー（例えば、２～１０アミノ酸長）は、膜貫通ドメインと細胞内ドメインとの間の結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシン－セリンダブレットである。
【0223】
本明細書で提供される膜貫通ドメインのポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は公知である。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインをコードするポリヌクレオチドは、既知のヌクレオチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインのポリペプチド配列は、既知のポリペプチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）同一のポリペプチド配列を含む。任意選択的に、短いスペーサが、ＣＡＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインのいずれか又はいくつかの間に連結を形成し得る。
【0224】
細胞内ドメイン（又は細胞質ドメイン）は、標的抗原が結合モチーフに結合すると、例えば、１つ以上の免疫細胞エフェクター機能（例えば天然免疫細胞エフェクター機能）を活性化する細胞内シグナルを引き起こし、かつ／又は媒介する１つ以上のシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内ドメインのシグナル伝達ドメインは、免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化を媒介する。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性又はサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。いくつかの実施形態では、細胞内ドメインのシグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞の活性化、増殖、生存、及び／又は他のＴ細胞機能を媒介する。細胞内ドメインは、活性化ドメインであるシグナル伝達ドメインを含み得る。細胞内ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインであるシグナル伝達ドメインを含み得る。
【0225】
免疫細胞への抗原の結合時にシグナルを伝達し得る細胞内シグナル伝達ドメインは公知であり、そのいずれも本開示の抗原結合系に含まれ得る。例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の細胞質配列は、抗原へのＴＣＲの結合後にシグナル伝達を開始することが知られている（例えば、Ｂｒｏｗｎｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：２５７－２６９（２０１３）を参照されたい）。
【0226】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメイン及び／又は活性化ドメインは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。細胞質シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例は、ＴＣＲゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、及びＣＤ６６ｄから誘導されたものを含み（例えば、Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：ａ００２４８５（２０１０）、Ｓｍｉｔｈ－Ｇａｒｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５９１－６１９（２００９）を参照されたい）。
【0227】
ある特定の実施形態では、適切なシグナル伝達ドメインは、限定されるものではないが、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、Ｌｙ１０８）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１、ＣＤ１－１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラス１分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死－１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又は断片、切断、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
【0228】
ＣＡＲは、例えば、シグナル伝達効力を高めるために、共刺激シグナル伝達ドメインを含み得る。米国特許第７，７４１，４６５号、及び同第６，３１９，４９４号、並びにＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．ａｎｄ Ｆｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（上記）、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９：６９６－７０６（２０１２）、Ｋａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３：９５（２０１１）、Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：７２５－３３（２０１１）、及びＧｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５６：５９－８３（２０１６）を参照されたい。ＴＣＲのみを介して生成されたシグナルは、Ｔ細胞の完全な活性化に不十分である可能性があり、二次又は共刺激シグナルは活性化を増加させ得る。したがって、いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインは、１つ以上の免疫細胞エフェクター機能（例えば、本明細書に記載の天然免疫細胞エフェクター機能）を活性化する１つ以上の追加のシグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激シグナル伝達ドメイン）を更に含む。いくつかの実施形態では、そのような共刺激シグナル伝達ドメインの一部は、その部分がエフェクター機能シグナルを伝達する限り、使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の細胞質ドメインは、Ｔ細胞共受容体（又はそのフラグメント）の１つ以上の細胞質配列を含む。共刺激ドメインの非限定的な例としては、４－１ＢＢ（ＴＮＦＲＳＦ９、ＣＤ１３７、ＣＤｗ１３７、ＩＬＡ、及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９としても知られる）、４－１ＢＢＬ／ＣＤ１３７、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、活性化ＮＫ受容体、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２及びＢＴＬＡ１としても知られる）、ＣＡＲＤ１ｌ、ＣＤ２（ＬＦＡ－２、ＳＲＢＣ、Ｔ１１、及びＣＤ２分子としても知られる）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４、ＣＤ７（ＧＰ４０、ＬＥＵ－９、ＴＰ４１、Ｔｐ４０、及びＣＤ７分子としても知られる）、ＣＤ ８アルファ、ＣＤ ８ベータ、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２７（Ｓ１５２、Ｓ１５２、ＬＰＦＳ２、Ｔ１４、ＴＮＦＲＳＦ７、及びＴｐ５５としても知られる）、ＣＤ２８（Ｔｐ４４としても知られる）、ＣＤ２９、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、及びＫｉ－１としても知られる）、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ４０ＬＧ、ＣＤ１５４、ＨＩＧＭ１、ＩＧＭ、ＩＭＤ３、Ｔ－ＢＡＭ、ＴＮＦＳＦ５、ＴＲＡＰ、ｇｐ３９、ｈＣＤ４０Ｌ、及びＣＤ４０リガンドとしても知られる）、ＣＤ４０（Ｂｐ５０、ＣＤＷ４０、ＴＮＦＲＳＦ５、ｐ５０、ＣＤ４０（タンパク質）、及びＣＤ４０分子としても知られる）、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７、Ｂ７－１、Ｂ７．１、ＢＢ１、ＣＤ２８ＬＧ、ＣＤ２８ＬＧ１、ＬＡＢ７、及びＣＤ８０分子としても知られる）、ＣＤ８３（及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンド）、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ９６（触覚）、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５、ＮＫ１、ＮＫ２８、及びＣＤ１６０分子としても知られる）、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＮＡＩＬ、ＮＫＲ２Ｂ４、Ｎｍｒｋ、ＳＬＡＭＦ４、及びＣＤ２４４分子としても知られる）、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３，４Ｉｇ－Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７ＲＰ－２としても知られる）、ＣＤ３６６、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＲＰ５－９０２Ｐ８．２、ＡＩＴＲ、ＣＤ３５７、及びＧＩＴＲ－Ｄとしても知られる）、ＧＩＴＲＬ、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４、ＲＰ３－３９５Ｍ２０．６、ＡＴＡＲ、ＣＤ２７０、ＨＶＥＡ、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴＲ、及びＴＲ２としても知られる）、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激、ＡＩＬＩＭ、ＣＤ２７８、及びＣＶＩＤ１としても知られる）、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、免疫グロブリン様タンパク質、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ １、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＧ３（ＣＤ２２３及びリンパ球活性化３としても知られる）、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１としても知られる）及びＣＤｌ ｌａ／ＣＤ１８）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、ＣＤ２５８、ＨＶＥＭＬ、ＬＴｇ、ＴＲ２、ＴＮＬＧ１Ｄ、及び腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４としても知られる）ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ（ＣＤ３１４、Ｄ１２Ｓ２４８９Ｅ、ＫＬＲ、ＮＫＧ２－Ｄ、ＮＫＧ２Ｄ、及びキラー細胞レクチン様受容体Ｋ１としても知られる）、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０（ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ３５、ＲＰ５－９０２Ｐ８．３、ＩＭＤ１６、ＣＤ１３４、ＴＸＧＰ１Ｌ、及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４としても知られる）、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７９、ＰＤ－１、ＳＬＥＢ２、ｈＰＤ－１、ｈＰＤ－１、ｈＳＬＥ１、及びプログラム細胞死１としても知られる）、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＬ１、ＣＤ２７４分子、及びプログラム細胞死１リガンド１としても知られる）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質、例えば、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、及びＳＬＡＭＦ７）、ＳＬＰ７６、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＨＡＶｃｒ－２、ＫＩＭ－３、ＴＩＭ３、ＴＩＭＤ－３、ＴＩＭＤ３、Ｔｉｍ－３、及びＡ型肝炎ウイルス細胞受容体２としても知られる）、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＮＦＲ２、トランス状態／ＲＡＮＫＬ、ＴＲＩＭ、ＶＬＡ１、ＶＬＡ－６、及びＺＡＰ７０が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な共刺激タンパク質は、Ｔ細胞上に天然に見出される共刺激タンパク質のアミノ酸配列を有し、その共刺激タンパク質の完全な天然アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００６１３０．１に記載されている。ある特定の例では、ＣＡＲは、４－１ＢＢ共刺激ドメインを含む。
【0229】
本明細書で提供されるシグナル伝達ドメインのポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列は公知である。いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドは、既知のヌクレオチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、シグナル伝達ドメインのポリペプチド配列は、既知のポリペプチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％（例えば、８５～９０％、８５～９５％、８５～１００％、９０～９５％、９０～１００％、又は９５～１００％）同一のポリペプチド配列を含む。
【0230】
ＣＡＲの成分は、バイオテクノロジーの日常的な技術を使用して同等の成分と交換又は「スワップ」され得る。非限定的かつ部分的ないくつかの例では、本開示のＣＡＲは、本明細書で提供されるヒンジ及び本明細書で提供される共刺激ドメインと組み合わせて、本明細書で提供される結合モチーフを含み得る。ある特定の例では、本開示のＣＡＲは、リーダー配列を、本明細書で提供される結合モチーフと一緒に、本明細書で提供されるヒンジ及び本明細書で提供される共刺激ドメインと組み合わせて含み得る。
【0231】
ヒンジ、スペーサ、膜貫通ドメイン、共刺激ドメイン、刺激ドメイン、結合モチーフ、及びそれぞれの変異体の配列を含むがこれらに限定されない様々なＣＡＲ配列、成分、及び／又はフレームワークが知られており、例えば、重鎖可変ドメイン配列又はＣＤＲ配列及び軽鎖可変ドメイン配列又はＣＤＲ配列が提供される場合、所望の結合及び成分又は構造を有するＣＡＲを容易に構築することができる。
【0232】
本開示は、本開示の抗体が治療薬又は検出可能な部分と会合しているコンジュゲートを含む。様々な実施形態では、治療薬は、本明細書で提供される抗がん剤である。ある特定の実施形態では、提供されるコンジュゲートは、１つ以上の検出可能な部分を含み、すなわち、１つ以上のそのような部分で「標識」されている。いくつかのそのような実施形態では、本開示のコンジュゲートは、診断又はイメージング用途、例えばがんの診断又はイメージングにおいて有用である。多種多様な検出可能部分のいずれかを、本明細書に記載の標識抗体コンジュゲートにおいて使用することができる。適切な検出可能部分は、限定されないが、種々のリガンド、放射性核種；蛍光色素；化学発光剤（例えば、アクリジニウムエステル、安定化されたジオキセタンなど）；生物発光剤；スペクトル分解可能な無機蛍光半導体ナノ結晶（すなわち、量子ドット）；微粒子；金属ナノ粒子（例えば、金、銀、銅、白金など）；ナノクラスター；常磁性金属イオン；酵素；比色標識（例えば、色素、コロイド金など）；ビオチン；ジオキシゲニン；ハプテン；及び抗血清又はモノクローナル抗体が利用可能なタンパク質を含む。本開示はまた、本明細書に記載の様々な膜結合ＩＬ－１８ポリペプチドのいずれか、又はＣＡＲ若しくはＴＣＲのいずれかをコードする核酸を提供する。一実施形態では、組換え核酸構築物は、膜結合ＩＬ１８をコードする核酸分子を含む。
【0233】
本開示は、本開示の核酸を含むベクター、及び／又は本開示のＩＬ－１８ポリペプチドをコードするベクター、又は本明細書に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲのいずれかをコードする核酸を含むベクターを含む。任意のベクターが本開示に好適であり得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、マウス白血病ウイルスベクター、ＳＦＧベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス関連ベクター（ＡＡＶ）、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。適切な例示的ベクターとしては、例えば、ｐＧＡＲ、ｐＢＡＢＥ－ｐｕｒｏ、ｐＢＡＢＥ－ｎｅｏ ｌａｒｇｅＴｃＤＮＡ、ｐＢＡＢＥ－ｈｙｇｒｏ－ｈＴＥＲＴ、ｐＭＫＯ．１ ＧＦＰ、ＭＳＣＶ－ＩＲＥＳ－ＧＦＰ、ｐＭＳＣＶ ＰＩＧ（Ｐｕｒｏ ＩＲＥＳ ＧＦＰ空プラスミド）、ｐＭＳＣＶ－ｌｏｘｐ－ＤｓＲｅｄ－ｌｏｘｐ－ｅＧＦＰ－Ｐｕｒｏ－ＷＰＲＥ、ＭＳＣＶ ＩＲＥＳルシフェラーゼ、ｐＭＩＧ、ＭＤＨ１－ＰＧＫ－ＧＦＰ＿２．０、ＴｔＲＭＰＶＩＲ、ｐＭＳＣＶ－ＩＲＥＳ－ｍＣｈｅｒｒｙ ＦＰ、ｐＲｅｔｒｏＸ ＧＦＰ Ｔ２Ａ Ｃｒｅ、ｐＲＸＴＮ、ｐＬｎｃＥＸＰ、及びｐＬＸＩＮ－Ｌｕｃが挙げられる。
【0234】
組換え発現ベクターは、任意の適切な組換え発現ベクターであり得る。適切なベクターは、プラスミド及びウイルスなど、伝播及び拡大のため、又は発現のため、又はその両方のために設計されたベクターを含む。例えば、ベクターは、ｐＵＣシリーズ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、メリーランド州グレンバーニー）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カリフォルニア州ラホーヤ）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ、ウィスコンシン州マディソン）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、ウプサラ、スウェーデン）、及びｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カリフォルニア州パロアルト）から選択され得る。λＧＴ１０、λＧＴ１１、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、λＥＭＢＬ４、及びλＮＭ１１４９などのバクテリオファージベクターも使用することができる。本開示の文脈において有用な植物発現ベクターの例は、ｐＢＩ０１、ｐＢＩ１０１．２、ｐＢＩ１０１．３、ｐＢＩ１２１、及びｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を含む。本開示の文脈において有用な動物発現ベクターの例は、ｐｃＤＮＡ、ｐＥＵＫ－Ｃｌ、ｐＭＡＭ、及びｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を含む。いくつかの実施形態では、バイシストロン性ＩＲＥＳベクター（例えば、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ製）を使用して、抗原結合系をコードする核酸及び本明細書に記載の誘導性発現構築物の両方を含む。
【0235】
組換え発現ベクターは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第３版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク州コールドスプリングハーバー，２００１；及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，１９９４に記載の標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて調製され得る。環状又は直鎖状である発現ベクターの構築物は、原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞において機能的な複製系を含むように調製され得る。複製系は、例えばＣｏｌＥ１、２μプラスミド、λ、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルスなどに由来し得る。
【0236】
組換え発現ベクターは、形質転換された宿主又はトランスフェクトされた宿主の選択を可能にする１つ以上のマーカー遺伝子を含んでもよい。マーカー遺伝子は、殺生物剤耐性、例えば、抗生物質、重金属などに対する耐性、原栄養性を提供するための栄養要求性宿主における補完などを含む。組換え発現ベクターに適したマーカー遺伝子は、例えば、ネオマイシン／Ｇ４１８耐性遺伝子、ピューロマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ヒスチジノール耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、及びアンピシリン耐性遺伝子を含む。
【0237】
本開示の文脈において有用なベクターは、「裸の」核酸ベクター（すなわち、それらを封入するタンパク質、糖、及び／又は脂質をほとんど又は全く有さないベクター）、又は他の分子と複合体化したベクターであり得る。ベクターと適切に組み合わせられ得る他の分子は、ウイルスコート、カチオン性脂質、リポソーム、ポリアミン、金粒子、及び細胞分子を標的化するリガンド、受容体、又は抗体などの標的化部分を非限定的に含む。
【0238】
ある特定の実施形態では、膜結合ＩＬ－１８ポリペプチド及びＣＡＲ又はＴＣＲは、単一の多シストロン性発現カセットにおいて、単一ベクターの複数の発現カセットにおいて、又は複数のベクターにおいて構築され得る。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の膜結合ＩＬ－１８構築物のいずれかをコードする配列を含む第１のベクターと、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードする配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセットを提供する。いくつかの実施形態では、第１のベクター及び第２のベクターの一方又は両方は、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター又はアデノウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、第２のベクターは、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードする配列に作動可能に連結されたプロモータ配列及び／又はエンハンサ配列を更に含む。いくつかの実施形態では、第２のベクターは、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードする配列に作動可能に連結されたポリ（Ａ）配列を更に含む。一実施形態では、本開示は、ポリシストロン性発現カセットを提供する。ポリシストロン性発現カセットを作製するエレメントの例としては、種々のウイルス及び非ウイルスの内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ、例えば、ＦＧＦ－１ ＩＲＥＳ、ＦＧＦ－２ ＩＲＥＳ、ＶＥＧＦ ＩＲＥＳ、ＩＧＦ－ＩＩ ＩＲＥＳ、ＮＦ－ＫＢ ＩＲＥＳ、ＲＵＮＸ１ ＩＲＥＳ、ｐ５３ ＩＲＥＳ、Ａ型肝炎ＩＲＥＳ、Ｃ型肝炎ＩＲＥＳ、ペスチウイルスＩＲＥＳ、アフトウイルスＩＲＥＳ、ピコルナウイルスＩＲＥＳ、ポリオウイルスＩＲＥＳ及び脳心筋炎ウイルスＩＲＥＳ）並びに切断可能リンカー（例えば、２Ａペプチド、例えば、Ｐ２Ａ、Ｔ２Ａ、Ｅ２Ａ及びＦ２Ａペプチド）が挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルスベクターと適切なパッケージング株との組み合わせも適しており、カプシドタンパク質はヒト細胞を感染させるために機能し得る。種々のアンホトロピックウイルス産生細胞株が公知であり、これには、ＰＡ１２（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４３１－４３７）；ＰＡ３１７（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：２８９５－２９０２）；及びＣＲＩＰ（Ｄａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：６４６０－６４６４）が非限定的に含まれる。非アンホトロピック粒子、例えば、ＶＳＶＧ、ＲＤ１１４又はＧＡＬＶエンベロープ及び当該分野で公知の任意の他のもので偽型化された粒子も適している。
【0239】
ベクターＤＮＡは、従来の形質転換、トランスフェクション、又は形質導入技術を介して、細胞、例えば免疫細胞に導入され得る。「形質転換」及び「トランスフェクション」という用語は、リン酸カルシウム又は塩化カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、遺伝子銃、ナノ粒子媒介送達、又はエレクトロポレーションなどの、外来核酸（例えば、ＤＮＡ）を細胞に導入するための様々な当技術分野で認識されている技術を包含する。形質導入は、例えば、レトロウイルス、レンチウイルス、及びＡＡＶを含むがこれらに限定されない本明細書に開示のベクターによる、細胞へのベクターのウイルス送達を含む。
【0240】
本開示は、本開示の少なくとも１つのベクター又は核酸を含むか、発現するか、又は含む若しくは発現するように操作された（例えば、形質転換又は形質導入された）細胞を含む。一実施形態では、本開示は、（ａ）ＣＡＲ又はＴＣＲ、及び（ｂ）膜結合ＩＬ－１８ポリペプチドを含む細胞（１）を提供する。免疫細胞は、細胞がＣＡＲ又はＴＣＲ及び膜結合ＩＬ－１８ポリペプチドを発現するように、ＣＡＲ又はＴＣＲ及び膜結合ＩＬ－１８ポリペプチドで形質導入することができる。
【0241】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ又はＣＡＲ－Ｔ）及び操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、免疫細胞、例えばＴ細胞に容易に挿入され、それによって発現され得る。ある特定の実施形態では、細胞（例えば、Ｔ細胞などの免疫細胞）は、ドナー対象から得られる。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患しているヒト患者である。他の実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患していないヒト患者である。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、対象に対して自己由来である。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、対象に対して同種である。
【0242】
ある特定の実施形態では、本開示の免疫細胞は、（例えば、ＩＬ－１８、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－αを含むがこれらに限定されない抗腫瘍サイトカインの分泌が増加している。ある特定の実施形態では、免疫細胞は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）に関連するサイトカイン、例えば、ＩＬ－６の分泌が減少している。
【0243】
いずれの細胞も、本開示のポリヌクレオチド、ベクター、又はポリペプチドのための宿主細胞として使用することができる。いくつかの実施形態では、細胞は、原核細胞、真菌細胞、酵母細胞、又は哺乳動物細胞などのより高等な真核細胞であり得る。好適な原核細胞には、限定されないが、グラム陰性又はグラム陽性生物などの真性細菌、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｈａｃｅａｅ、例として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、例えばＥ．ｃｏｌｉ；Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ；Ｅｒｗｉｎｉａ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ；Ｐｒｏｔｅｕｓ；Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、例えばＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ；Ｓｅｒｒａｔｉａ、例えばＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ、及びＳｈｉｇｅｌｌａ；Ｂａｃｉｌｌｉ、例えばＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ及びＢ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ例えばＰ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；並びにＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓが含まれる。いくつかの実施形態では、細胞はヒト細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は免疫細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＴＣＲ発現細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、顆粒球、自然リンパ細胞、巨核球、単球、マクロファージ、血小板、胸腺細胞、及び骨髄細胞からなる群から選択される。一実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。別の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己Ｔ細胞、操作された自己Ｔ細胞（ｅＡＣＴ（商標））、同種Ｔ細胞、異種Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0244】
一実施形態では、本明細書で提供される膜結合ＩＬ－１８及び／又はＣＡＲ若しくはＴＣＲは、Ｔ細胞に導入される。Ｔ細胞は、当技術分野で公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、造血幹細胞集団からインビトロでＴ細胞を分化させることができ、又は対象からＴ細胞を得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。いくつかの実施形態では、アフェレーシスによって採取された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、その後の処理のために適切な緩衝液又は培地に入れる。いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＢＳで洗浄される。理解されるように、洗浄工程は、例えば、半自動化フロースルー遠心分離機、例えば、Ｃｏｂｅ（商標）２９９１細胞プロセッサ、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）などを用いて行ってもよい。いくつかの実施形態では、洗浄した細胞を、１つ以上の生体適合性緩衝液、又は緩衝液を含むか若しくは含まない他の生理食塩水に再懸濁する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスの試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、国際特許出願公開第２０１５／１２００９６号、及び同第２０１７／０７０３９５号に開示されており、これらの全ては、これらの方法を説明する目的で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0245】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）グラジエントによる遠心分離を使用して、赤血球を溶解し、単球を枯渇させることによってＰＢＭＣから単離される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞などのＴ細胞の特異的亜集団は、当技術分野で公知の正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の濃縮は、負に選択された細胞に固有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせを用いて達成することができる。いくつかの実施形態では、負に選択された細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する、負の磁気免疫接着又はフローサイトメトリーによって細胞選別及び／又は選択を行ってもよい。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０、及びＨＬＡ－ＤＲに対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別を行って、本開示で使用するための目的の細胞集団を単離する。
【0246】
いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載の方法を使用する免疫細胞の遺伝子改変に直接使用される。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、遺伝子改変及び／又は増殖の前又は後に、ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、及びエフェクターＴ細胞の亜集団に選別する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋細胞のこれらのタイプのそれぞれに関連する細胞表面抗原を識別することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に更に選別される。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現は、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７を含み、グランザイムＢについて陰性である。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋、及びＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７について陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンについて陽性である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、亜集団に更に分類される。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を識別することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別され得る。
【0247】
いくつかの実施形態では、免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞又はＴ細胞は、公知の方法を使用して単離後に遺伝子改変され、又は免疫細胞は、遺伝子改変される前にインビトロで活性化及び拡大される（又は前駆細胞の場合は分化される）。別の実施形態では、免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞又はＴ細胞を、本明細書に記載のＣＡＲ又はＴＣＲで遺伝子改変し（例えば、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードする１つ以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターで形質導入し）、任意選択的に、膜結合ＩＬ－１８で遺伝子改変し（例えば、膜結合ＩＬ－１８をコードする１つ以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターで形質導入し）、次いで、インビトロで活性化及び／又は拡大させる。Ｔ細胞を活性化及び拡大させるための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びに国際特許出願公開第２０１２／０７９０００号に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。全般的に、かかる方法は、ＩＬ－２及び、任意選択的にＩＬ－１８などの適切なサイトカインを含む培養培地中で、ＰＢＭＣ又は単離Ｔ細胞を、概して、ビーズその他の表面に結合した刺激剤及び共刺激剤、例えば、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体と接触させることを含む。同じビーズに結合した抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として機能する。一例は、ヒトＴ細胞の生理学的活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子系であるＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）系である。他の実施形態では、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号並びに国際特許出願公開第２０１２／１２９５１４号に記載されている方法を使用して、Ｔ細胞を活性化及び刺激して、フィーダー細胞並びに適切な抗体及びサイトカインと共に増殖させる。
【0248】
本明細書に記載の方法は、ドナーから得られたリンパ球の集団を濃縮することを更に含み得る。リンパ球、例えば、１つ以上のＴ細胞の集団の濃縮は、分離媒体（例えば、ＦＩＣＯＬＬ－ＰＡＱＵＥ（商標）、ＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（商標）ＨＬＡ Ｔｏｔａｌ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｃｏｃｋｔａｉｌ、Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＬＳＡ）（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ カタログ番号０８５０４９４Ｘ）など）、細胞サイズ、濾過若しくは溶出による形状若しくは密度分離、免疫磁気分離（例えば、磁気活性化細胞選別システム、ＭＡＣＳ）、蛍光分離（例えば、蛍光活性化細胞選別システム、ＦＡＣＳ）、又はビーズベースのカラム分離によって達成され得る。
【0249】
本明細書に記載の方法は、リンパ球の集団を１つ以上のＴ細胞刺激剤で刺激して、適切な条件下で活性化Ｔ細胞の集団を産生することを更に含むことができる。Ｔ細胞刺激分子若しくは共刺激分子を標的とする抗体若しくはその機能的フラグメント（例えば、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、又はその機能的フラグメント）、又は、任意の他の適切なマイトジェン（例えば、テトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）、コンカナバリンＡ（ｃｏｎＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、ポークウィードマイトジェン（ＰＷＭ））、又は、Ｔ細胞刺激分子若しくは共刺激分子に対する天然リガンドが挙げられるが、これらに限定されない１つ以上の好適なＴ細胞刺激剤の任意の組み合わせを使用して、活性化Ｔ細胞の集団を産生することができる。
【0250】
本明細書に記載のリンパ球の集団を刺激するための好適な条件は、温度、期間、及び／又はあるレベルのＣＯ２の存在下を含み得る。ある特定の実施形態では、刺激のための温度は、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、又は約３８℃である。ある特定の実施形態では、刺激のための温度は、約３４～３８℃である。ある特定の実施形態では、刺激のための温度は、約３５～３７℃である。ある特定の実施形態では、刺激のための温度は、約３６～３８℃である。ある特定の実施形態では、刺激のための温度は、約３６～３７℃又は約３７℃である。
【0251】
本明細書に記載のリンパ球の集団を刺激するための別の条件は、刺激のための期間を含み得る。いくつかの実施形態では、刺激のための期間は約２４～７２時間である。いくつかの実施形態では、刺激のための期間は、約２４～３６時間、約３０～４２時間、約３６～４８時間、約４０～５２時間、約４２～５４時間、約４４～５６時間、約４６～５８時間、約４８～６０時間、約５４～６６時間、約６０～７２時間である。１つの特定の実施形態では、刺激のための期間は、約４８時間又は少なくとも約４８時間である。他の実施形態では、刺激のための期間は、約４４～５２時間である。ある特定の実施形態では、刺激のための期間は、約４０～４４時間、約４０～４８時間、約４０～５２時間、又は約４０～５６時間である。
【0252】
本明細書に記載のリンパ球の集団を刺激するための別の条件は、ＣＯ２レベルを含み得る。いくつかの実施形態では、刺激のためのＣＯ２のレベルは、約１．０～１０％ＣＯ２である。いくつかの実施形態では、刺激のためのＣＯ２のレベルは、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、又は約１０．０％ＣＯ２である。一実施形態では、刺激のためのＣＯ２のレベルは、約３～７％ＣＯ２である。他の実施形態では、刺激のためのＣＯ２のレベルは、約４～６％ＣＯ２である。一実施形態では、刺激のためのＣＯ２のレベルは、約４．５～５．５％ＣＯ２である。１つの特定の実施形態では、刺激のためのＣＯ２のレベルは、約５％ＣＯ２である。
【0253】
リンパ球の集団を刺激するための条件は、温度、刺激のための期間、及び／又はあるレベルのＣＯ２の存在下の任意の組み合わせを更に含み得る。例えば、リンパ球の集団を刺激する工程は、約３６～３８℃の温度で、約４４～５２時間にわたり、約４．５～５．５％ＣＯ２のレベルのＣＯ２の存在下で、リンパ球の集団を１つ以上のＴ細胞刺激剤で刺激することを含み得る。
【0254】
本明細書の方法に有用なリンパ球の濃度は、約１．０～１０．０×１０６細胞／ｍＬである。ある特定の実施形態では、リンパ球の濃度は、約１．０～２．０×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～３．０×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～４．０×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～５．０×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～６．０×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～７．０×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～８．０×１０６細胞／ｍＬ、１．０～９．０×１０６細胞／ｍＬ、又は約１．０～１０．０×１０６細胞／ｍＬである。ある特定の実施形態では、リンパ球の濃度は、約１．０～２．０×１０６細胞／ｍＬである。ある特定の実施形態では、リンパ球の濃度は、約１．０～１．２×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～１．４×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～１．６×１０６細胞／ｍＬ、約１．０～１．８×１０６細胞／ｍＬ、又は約１．０～２．０×１０６細胞／ｍＬである。ある特定の実施形態では、リンパ球の濃度は、少なくとも約１．０×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．１×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．２×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．３×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．４×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．５×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．６×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．７×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．８×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約１．９×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約２．０×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約４．０×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約６．０×１０６細胞／ｍＬ、少なくとも約８．０×１０６細胞／ｍＬ、又は少なくとも約１０．０×１０６細胞／ｍＬである。
【0255】
抗ＣＤ３抗体（又はその機能的フラグメント）、抗ＣＤ２８抗体（又はその機能的フラグメント）、又は抗ＣＤ３抗体と抗ＣＤ２８抗体の組み合わせを、リンパ球の集団を刺激する工程に従って使用することができる。任意の可溶性又は固定化された抗ＣＤ２、抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体又はそれらの機能的フラグメント（例えば、クローンＯＫＴ３（抗ＣＤ３）、クローン１４５－２Ｃ１１（抗ＣＤ３）、クローンＵＣＨＴ１（抗ＣＤ３）、クローンＬ２９３（抗ＣＤ２８）、クローン１５Ｅ８（抗ＣＤ２８））を使用することができる。いくつかの態様では、抗体は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（例えば、ＭＡＣＳ ＧＭＰ ＣＤ３ ｐｕｒｅ １ｍｇ／ｍＬ、Ｐａｒｔ Ｎｏ．１７０－０７６－１１６）、及びｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．を含むがこれらに限定されない当技術分野で公知の販売業者から商業的に購入することができる。更に、当業者は、標準的な方法によって抗ＣＤ３抗体及び／又は抗ＣＤ２８抗体を製造する方法を理解するであろう。いくつかの実施形態では、リンパ球の集団を刺激する工程に従って使用される１つ以上のＴ細胞刺激剤は、Ｔ細胞サイトカインの存在下でＴ細胞刺激又は共刺激分子を標的とする抗体又はその機能的フラグメントを含む。一態様では、１つ以上のＴ細胞刺激剤は、抗ＣＤ３抗体及びＩＬ－２又はＩＬ－１８を含む。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞刺激剤は、約２０ｎｇ／ｍＬ～１００ｎｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＤ３抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、又は約１００ｎｇ／ｍＬである。１つの特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の濃度は、約５０ｎｇ／ｍＬである。代替的な実施形態では、Ｔ細胞活性化は必要とされない。そのような実施形態では、活性化Ｔ細胞の集団を産生するためにリンパ球の集団を刺激する工程は、この方法から省略され、Ｔリンパ球が濃縮され得るリンパ球の集団は、以下の工程に従って形質導入される。
【0256】
本明細書に記載の方法は、形質導入されたＴ細胞の集団を産生するために、単回サイクル形質導入を使用して、膜結合ＩＬ－１８及び／又はＣＡＲ若しくはＴＣＲをコードする核酸分子を含むウイルスベクターで活性化Ｔ細胞の集団を形質導入することを含み得る。膜結合ＩＬ－１８を有するウイルスベクターを利用する実施形態では、ウイルスベクターは、ＣＡＲ若しくはＴＣＲをコードするウイルスベクターとは別個であってもよく、又はウイルスベクターは、膜結合ＩＬ－１８及びＣＡＲ若しくはＴＣＲの両方をコードしてもよい。本明細書に記載の活性化免疫細胞の集団の形質導入は、期間、特定の温度、及び／又は特定のレベルのＣＯ２の存在下の任意の組み合わせ：温度約３６～３８℃で、約１６～２４時間にわたり、約４．５～５．５％ＣＯ２のレベルのＣＯ２の存在下で実施され得る。免疫細胞は、本出願の方法のいずれか１つと、免疫療法のためにＴ細胞を調製する任意の製造方法との組み合わせによって調製することができ、そのような任意の製造方法は、これらの方法を説明する目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第２０１５／１２００９６号及び国際特許出願公開第２０１７／０７０３９５号；Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ又はＹｅｓｃａｒｔａ（登録商標）の調製に使用されるあらゆる方法；Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ／Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）の調製に使用されるあらゆる方法；免疫療法のための「既製の」Ｔ細胞の調製に使用されるあらゆる方法；及びヒトへの投与のためのリンパ球を調製する任意の他の方法を非限定的に含む。製造プロセスは、患者から得られた細胞から循環腫瘍細胞を除去するように適合され得る。
【0257】
遺伝物質を細胞に送達するために、いくつかの組換えウイルスがウイルスベクターとして使用されている。形質導入工程に従って使用され得るウイルスベクターは、組換えレトロウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクター、組換えアデノウイルスベクター、及び組換えアデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクターが挙げられるが、これらに限定されない、任意のエコトロピック又はアンホトロピックウイルスベクターであり得る。いくつかの実施形態では、この方法は、１つ以上のＮＫ細胞又はＴ細胞をレトロウイルスで形質導入することを更に含む。一実施形態では、活性化免疫細胞の集団を形質導入するために使用されるウイルスベクターは、ＭＳＧＶ１γレトロウイルスベクターである。ある特定の実施形態では、ＮＫ細胞又は活性化Ｔ細胞の集団を形質導入するために使用されるウイルスベクターは、Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７）：６８９－７０２（２００９）に記載されているＰＧ１３－ＣＤ１９－Ｈ３ベクターである。この実施形態の一態様によれば、ウイルスベクターは、本明細書では「ウイルスベクター接種材料」と呼ばれるウイルスベクター製造に特異的な培地中で懸濁培養において増殖される。ウイルスベクターを増殖させるための任意の好適な増殖培地及び／又はサプリメントは、本明細書に記載の方法に従ってウイルスベクター接種材料で使用され得る。いくつかの態様によれば、次に、ウイルスベクター接種材料は、形質導入工程中に以下に記載される無血清培養培地に添加される。
【0258】
本明細書に記載のＮＫ細胞又は活性化Ｔ細胞の集団を形質導入するための条件は、特定の期間、特定の温度、及び／又は特定のレベルのＣＯ２の存在下を含み得る。ある特定の実施形態では、形質導入のための温度は、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、又は約３８℃である。一実施形態では、形質導入のための温度は、約３４～３８℃である。別の実施形態では、形質導入のための温度は、約３５～３７℃である。別の実施形態では、形質導入のための温度は、約３６～３８℃である。更に別の実施形態では、形質導入のための温度は、約３６～３７℃である。１つの特定の実施形態では、形質導入のための温度は、約３７℃である。
【0259】
ある特定の実施形態では、形質導入のための期間は、約１２～３６時間である。いくつかの実施形態では、形質導入のための期間は、約１２～１６時間、約１２～２０時間、約１２～２４時間、約１２～２８時間、又は約１２～３２時間である。他の実施形態では、形質導入のための期間は、約２０時間又は少なくとも約２０時間である。一実施形態では、形質導入のための期間は、約１６～２４時間である。他の実施形態では、形質導入のための期間は、少なくとも約１４時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２４時間、又は少なくとも約２６時間である。
【0260】
ある特定の実施形態では、形質導入のためのＣＯ２のレベルは、約１．０～１０％ＣＯ２である。他の実施形態では、形質導入のためのＣＯ２のレベルは、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、又は約１０．０％ＣＯ２である。一実施形態では、形質導入のためのＣＯ２のレベルは、約３～７％ＣＯ２である。別の実施形態では、形質導入のためのＣＯ２のレベルは、約４～６％ＣＯ２であり得る。別の実施形態では、形質導入のためのＣＯ２のレベルは、約４．５～５．５％ＣＯ２である。１つの特定の実施形態では、形質導入のためのＣＯ２のレベルは、約５％ＣＯ２である。
【0261】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の活性化Ｔ細胞の集団の形質導入は、特定の期間、特定の温度、及び／又は特定のレベルのＣＯ２の存在下の任意の組み合わせ：温度約３６～３８℃で、約１６～２４時間にわたり、約４．５～５．５％ＣＯ２のレベルのＣＯ２の存在下で実施され得る。
【0262】
本明細書に記載の方法は、形質導入された１つ以上のＮＫ細胞又はＴ細胞の集団を特定の期間にわたって拡大させて、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団を産生することを含むことができる。拡大のための所定の期間は、（ｉ）患者に投与するための少なくとも１回の用量の操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団における十分な数の細胞、（ｉｉ）典型的なより長いプロセスと比較して、好ましい割合の幼若細胞を有する操作されたＴ細胞の集団、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方の産生を可能にする任意の好適な期間であり得る。この期間は、ＮＫ細胞又はＴ細胞によって発現される細胞表面受容体、使用されるベクター、治療効果を有するのに必要な用量、及び他の変数に依存する。したがって、いくつかの実施形態では、拡大のための所定の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、又は２１日超であり得る。いくつかの態様では、拡大のための期間は、当技術分野で公知の拡大方法よりも短い。例えば、拡大のための所定の期間は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％短くてもよく、又は７５％を超えて短くてもよい。一態様では、拡大のための期間は約３日であり、リンパ球集団の濃縮から操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の産生までの期間は約６日である。
【0263】
形質導入されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団を拡大させるための条件は、温度及び／又はあるレベルのＣＯ２の存在下を含み得る。ある特定の実施形態では、温度は、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、又は約３８℃である。一実施形態では、温度は、約３４～３８℃である。別の実施形態では、温度は、約３５～３７℃である。別の実施形態では、温度は、約３６～３８℃である。更に別の実施形態では、温度は、約３６～３７℃である。１つの特定の実施形態では、温度は、約３７℃である。ある特定の実施形態では、ＣＯ２のレベルは、１．０～１０％ＣＯ２である。他の実施形態では、ＣＯ２のレベルは、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、又は約１０．０％ＣＯ２である。一実施形態では、ＣＯ２のレベルは、約４．５～５．５％ＣＯ２である。別の実施形態では、ＣＯ２のレベルは、約５％ＣＯ２である。他の実施形態では、ＣＯ２のレベルは、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、又は約６．５％ＣＯ２である。いくつかの実施形態では、形質導入されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団を拡大させるための条件は、温度及び／又はあるレベルのＣＯ２の存在下の任意の組み合わせを含み得る。例えば、形質導入されたＴ細胞の集団を拡大させるための条件は、温度約３６～３８℃及び約４．５～５．５％ＣＯ２のレベルのＣＯ２の存在下を含む。
【0264】
本明細書に記載の製造の各工程は、閉鎖系で実行され得る。ある特定の実施形態では、閉鎖系は、任意の好適な細胞培養バッグ（例えば、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＭＡＣＳ（登録商標）ＧＭＰ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｂａｇｓ、Ｏｒｉｇｅｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＰｅｒｍａＬｉｆｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｂａｇｓ）を使用する、閉鎖バッグ培養システムである。いくつかの実施形態では、閉鎖バッグ培養システムで使用される細胞培養バッグは、形質導入工程中に組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。組換えヒトフィブロネクチンフラグメントは、３つの機能ドメイン、すなわち、中心細胞結合ドメイン、ヘパリン結合ドメインＩＩ、及びＣＳ１配列を含み得る。組換えヒトフィブロネクチンフラグメントを用いて、標的細胞とウイルスベクターとの共局在を補助することによって、免疫細胞のレトロウイルス形質導入の遺伝子効率を増加させることができる。ある特定の実施形態では、組換えヒトフィブロネクチンフラグメントは、ＲＥＴＲＯＮＥＣＴＩＮ（登録商標）（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ、Ｊａｐａｎ）である。ある特定の実施形態では、細胞培養バッグは、約１～６０μｇ／ｍＬ又は約１～４０μｇ／ｍＬの濃度の組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。他の実施形態では、細胞培養バッグは、約１～２０μｇ／ｍＬ、２０～４０μｇ／ｍＬ、又は４０～６０μｇ／ｍＬの濃度の組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。いくつかの実施形態では、細胞培養バッグは、約１μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬ、約７μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ、約９μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約１１μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ、約１３μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ、約１７μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ、約１９μｇ／ｍＬ、又は約２０μｇ／ｍＬの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。他の実施形態では、細胞培養バッグは、約２～５μｇ／ｍＬ、約２～１０μｇ／ｍＬ、約２～２０μｇ／ｍＬ、約２～２５μｇ／ｍＬ、約２～３０μｇ／ｍＬ、約２～３５μｇ／ｍＬ、約２～４０μｇ／ｍＬ、約２～５０μｇ／ｍＬ、又は約２～６０μｇ／ｍＬの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。ある特定の実施形態では、細胞培養バッグは、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、又は少なくとも約６０μｇ／ｍＬの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。１つの特定の実施形態では、細胞培養バッグは、少なくとも約１０μｇ／ｍＬの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントでコーティングされる。閉鎖バッグ培養システムで使用される細胞培養バッグは、形質導入工程中に、ヒトアルブミン血清（ＨＳＡ）で任意選択的にブロッキングされ得る。別の実施形態では、細胞培養バッグは、形質導入工程中にＨＳＡでブロッキングされない。
【0265】
上記の方法によって産生された操作された免疫細胞の集団は、細胞を後で使用できるように、任意選択的に凍結保存され得る。操作された免疫細胞の集団の凍結保存のための方法もまた、本明細書に提供される。そのような方法は、操作された免疫細胞の集団を希釈液で洗浄及び濃縮する工程を含み得る。例えば、希釈液は、生理食塩水、０．９％生理食塩水、ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ Ａ（ＰＬ）、５％デキストロース／０．４５％ＮａＣｌ生理食塩水溶液（Ｄ５）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、又はそれらの組み合わせである。また、ＨＳＡは、解凍後の細胞生存率及び細胞回収率を改善するために、洗浄及び濃縮された細胞に添加され得る。別の態様では、洗浄溶液は生理食塩水であり、洗浄及び濃縮された細胞にＨＳＡ（５％）が補充される。この方法はまた、凍結保存混合物を生成する工程を含んでもよく、このとき凍結保存混合物は、希釈液中の希釈された細胞集団と、好適な凍結保存溶液と、を含む。凍結保存剤溶液は、ＣｒｙｏＳｔｏｒ１０（ＢｉｏＬｉｆｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）が挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な凍結保存溶液であり得、操作された免疫細胞の希釈液と１：１又は２：１の比で混合される。ＨＳＡは、凍結保存された混合物中で、約１．０～１０％、約１．０％、約２．０％、約３．０％、約４．０％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、約１０．０％、約１～３％ＨＳＡ、約１～４％ＨＳＡ、約１～５％ＨＳＡ、約１～７％ＨＳＡ、約２～４％ＨＳＡ、約２～５％ＨＳＡ、約２～６％ＨＳＡ、約２～７％ＨＳＡ、又は約２．５％ＨＳＡの最終濃度を提供するように添加され得る。操作された免疫細胞の集団の凍結保存は、０．９％の生理食塩水で細胞を洗浄することと、ＨＳＡを５％の最終濃度で洗浄された細胞に添加することと、細胞をＣｒｙｏＳｔｏｒ（商標）ＣＳ１０で１：１に希釈することと（最終凍結保存混合物中、２．５％ＨＳＡの最終濃度）と、を含み得る。いくつかの態様では、本方法はまた、凍結保存混合物を凍結する工程を含む。また、凍結保存混合物は、凍結保存混合物中約１×１０６～約１．５×１０７細胞／ｍＬの細胞濃度において、定義された凍結サイクルを使用して、制御速度冷凍庫で凍結される。この方法はまた、気相液体窒素中で凍結保存混合物を貯蔵する工程を含み得る。
【0266】
本明細書に記載の方法によって産生された操作された免疫細胞の集団は、所定の用量で凍結保存され得る。所定の用量は、治療有効用量であり得、これは、以下に提供される任意の治療有効用量であり得る。操作された免疫細胞の所定の用量は、免疫細胞によって発現される結合モチーフ（例えば、細胞上に発現される結合モチーフの親和性及び密度）、標的細胞の種類、治療される疾患又は病態の性質、又は両方の組み合わせに依存し得る。操作された免疫細胞によって発現される結合モチーフは、ＣＡＲ又はＴＣＲによって標的化される任意の抗原又は分子であり得る。特定の態様では、ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する操作された免疫細胞の所定の用量は、約１００万個超～約３００万個未満の形質導入された操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞／ｋｇであり得る。一実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の所定の用量は、体重１キログラム当たり約１００万個～約２００万個の形質導入された操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞（細胞／ｋｇ）であり得る。ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の所定の用量は、体重１キログラム当たり１００万個～約２００万個、少なくとも約２００万個～約３００万個未満の形質導入された操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞（細胞／ｋｇ）であり得る。一実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の所定の用量は、約２００万個の形質導入された操作されたＴ細胞／ｋｇであり得る。別の実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の所定の用量は、少なくとも約２００万個の形質導入された操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞／ｋｇであり得る。ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の所定の用量の例は、約２．０百万、約２．１百万、約２．２百万、約２．３百万、約２．４百万、約２．５百万、約２．６百万、約２．７百万、約２．８百万、又は約２．９百万個の形質導入された操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞／ｋｇであり得る。一実施形態では、操作されたＴ細胞の集団は、体重１キログラム当たり約１００万個の操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞（細胞／ｋｇ）の所定の用量で凍結保存され得る。特定の実施形態では、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、約５００，０００～約１００万個の操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞／ｋｇの所定の用量で凍結保存され得る。特定の実施形態では、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、少なくとも約１００万、少なくとも約２００万、少なくとも約３００万、少なくとも約４００万、少なくとも約５００万、少なくとも約６００万、少なくとも約７００万、少なくとも約８００万、少なくとも約９００万、少なくとも約１０００万個の操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞／ｋｇの所定の用量で凍結保存され得る。他の態様では、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、１００万細胞／ｋｇ未満、１００万細胞／ｋｇ、２００万細胞／ｋｇ、３００万細胞／ｋｇ、４００万細胞／ｋｇ、５００万細胞／ｋｇ、６００万細胞／ｋｇ、７００万細胞／ｋｇ、８００万細胞／ｋｇ、９００万細胞／ｋｇ、１０００万細胞／ｋｇ、１０００万細胞／ｋｇ超、２０００万細胞／ｋｇ超、３０００万細胞／ｋｇ超、４０００万細胞／ｋｇ超、５０００万細胞／ｋｇ超、６０００万細胞／ｋｇ超、７０００万細胞／ｋｇ超、８０００万細胞／ｋｇ超、９０００万細胞／ｋｇ超、又は１億細胞／ｋｇ超の所定の用量で凍結保存され得る。特定の態様では、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、約１００万～約２００万個の操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞／ｋｇの所定の用量で凍結保存され得る。操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、約１００万細胞～約２００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約３００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約４００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約５００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約６００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約７００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約８００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約９００万細胞／ｋｇ、約１００万細胞～約１０００万細胞／ｋｇの所定の容量で凍結保存され得る。操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団の所定の用量は、対象の体重に基づいて計算され得る。一例では、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、約０．５～２００ｍＬの凍結保存培地中で凍結保存され得る。更に、操作されたＴ細胞の集団は、約０．５ｍＬ、約１．０ｍＬ、約５．０ｍＬ、約１０．０ｍＬ、約２０ｍＬ、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７０ｍＬ、約８０ｍＬ、約９０ｍＬ、又は約１００ｍＬ、約１０～３０ｍＬ、約１０～５０ｍＬ、約１０～７０ｍＬ、約１０～９０ｍＬ、約５０～７０ｍＬ、約５０～９０ｍＬ、約５０～１１０ｍＬ、約５０～１５０ｍＬ、又は約１００～２００ｍＬの凍結保存培地中で凍結保存され得る。特定の態様では、操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞の集団は、好ましくは、約５０～７０ｍＬの凍結保存培地中で凍結保存され得る。
【0267】
本開示はまた、本明細書に記載の核酸、ベクター、核酸のセット、ベクターのセット、又は細胞のいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。例えば、本明細書に記載される核酸若しくは核酸のセットのいずれか、又は本明細書に提供されるベクター若しくはベクターのセットのいずれかと、薬学的に許容される溶媒又は担体とを含む組成物が本明細書に提供される。本明細書で提供されるベクターの様々なセット（例えば、膜結合ＩＬ－１８をコードする核酸のいずれかを含む第１のベクターと、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含むベクターのセット）のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び／又はアジュバントを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤を含む。別の実施形態では、組成物は、ＣＡＲ又はＴＣＲと、任意選択的に膜結合ＩＬ－１８を含むＮＫ細胞又はＴ細胞とを含む。
【0268】
他の実施形態では、組成物は、非経口送達、吸入、又は経口などの消化管を介した送達のために選択される。そのような薬学的に許容され得る組成物の調製は、当業者の能力の範囲内である。ある特定の実施形態では、緩衝液を使用して、組成物を生理学的ｐＨ又はわずかに低いｐＨ、典型的には、約５～約８のｐＨ範囲内に維持する。ある特定の実施形態では、非経口投与が企図される場合、組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に、追加の治療薬の有無にかかわらず、本明細書に記載の組成物を含むパイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ある特定の実施形態では、非経口注射用ビヒクルは、本明細書に記載の組成物が、少なくとも１つの追加の治療薬の有無にかかわらず、適切に保存された滅菌等張液として製剤化される滅菌蒸留水である。ある特定の実施形態では、調製は、産物の制御された又は持続的な放出を可能にするポリマー化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）であるビーズ又はリポソームを用いて所望の分子を製剤化することを含み、これらはその後、デポ注射によって送達される。ある特定の実施形態では、埋め込み型薬物送達装置を使用して所望の分子を導入する。
【0269】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の細胞のいずれか（例えば、対象、例えば、がんを有すると同定又は診断された対象から以前に得られた、本明細書に記載の細胞のいずれか）であり得る。一実施形態では、細胞は、膜結合ＩＬ－１８及び／又は本明細書に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲのいずれかをコードする核酸を含む。一実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含む細胞は、ＩＬ－１８の存在下で製造される。一実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含む細胞は、ＩＬ－１８との同時投与に使用するためのものである。本明細書に記載の細胞のいずれかを含む組成物では、組成物は、細胞培養培地又は薬学的に許容される緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）を更に含むことができる。
【0270】
医薬組成物は、本明細書に記載のＣＡＲ発現細胞又はＴＣＲ発現細胞、例えば、複数のＴＣＲ発現細胞又はＣＡＲ発現細胞を、１つ以上の薬学的又は生理学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含み得る。そのような組成物は、緩衝液、例えば、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水など、グルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン、マンニトールなどの炭水化物、タンパク質、グリシンなどのポリペプチド又はアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンなどのキレート剤、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）、及び防腐剤、を更に含み得る。
【0271】
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による投与用に製剤化されてもよく、その少なくとも１つの非限定的な例は、静脈内投与である。組成物は、静脈内、腫瘍内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、及び／又は皮下投与経路用に製剤化され得る。好ましくは、組成物は、非経口投与経路用に製剤化される。非経口投与に適した組成物は、水性又は非水性の等張性滅菌注射液であってもよく、これは、例えば、組成物を意図するレシピエントの血液と等張性にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含有してもよい。水性又は非水性の滅菌懸濁液が、１つ以上の懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含有してもよい。本開示の医薬組成物は、治療（又は予防）される疾患に適切な様式で投与され得る。
【0272】
様々な実施形態では、本明細書に記載の操作されたＮＫ細胞又はＴ細胞は、医薬組成物に組み込まれ得る。本明細書に開示されるように、操作されたＴ細胞を含む医薬組成物は、任意の形態であってよい。そのような形態は、例えば液体、半固体及び固体の剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用溶液及び注入用溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤を含む。
【0273】
本開示の結合剤を含む医薬組成物は、公知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン（１９８５））によって製剤することができる。様々な例では、本開示の結合剤を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含むように製剤化され得る。薬学的に許容される担体の例としては、限定されないが、生理学的に適合性である任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。操作されたＴ細胞を含む組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩又は塩基付加塩を含み得る。
【0274】
注射用滅菌組成物は、ビヒクルとして注射用蒸留水を使用し、従来の製薬慣行に従って製剤化することができる。例えば、注射用の水溶液としては、生理食塩水又は、グルコース、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム等の他の補助剤を含む等張液を、必要に応じて適当な可溶化剤、例えばエタノール等のアルコール及び、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、並びにポリソルベート８０（商標）、ＨＣＯ－５０等の非イオン性界面活性剤等と組み合わせて用いることができる。
【0275】
油性液体の非限定的な例は、ゴマ油及びダイズ油を含み、可溶化剤として安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールと組み合わせることができる。組成物に含まれ得る他の物品は、リン酸緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液などの緩衝液、塩酸プロカインなどの無痛化剤、ベンジルアルコール又はフェノールなどの安定剤、及び酸化防止剤である。製剤化された注射剤は、適切なアンプルに包装することができる。
【0276】
一実施形態では、医薬組成物は、検出可能なレベルの汚染物質、例えば、エンドトキシン、マイコプラズマ、複製コンピテントレンチウイルス（ＲＣＬ）、ｐ２４、ＶＳＶ－Ｇ核酸、ＨＩＶ ｇａｇ、残留抗ＣＤ ３／抗ＣＤ ２８コーティングビーズ、マウス抗体、プールされたヒト血清、ウシ血清アルブミン、ウシ血清、培養培地成分、ベクターパッケージング細胞又はプラスミド成分、細菌及び真菌を実質的に含まない。一実施形態では、細菌は、アルカリゲネス・ファエカリス（Alcaligenes faecalis）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumonia）及び／又は化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）群Ａからなる群から選択される少なくとも１種である。
【0277】
いくつかの実施形態では、操作された細胞は、がん患者への注入前にインターロイキン－２（ＩＬ－２）でエクスビボで処理され、がん患者は、注入後にＩＬ－２で治療される。更に、いくつかの実施形態では、がん患者は、結合剤の投与前に、予備的なリンパ球枯渇（免疫系の一時的な除去）を受け得る。ＩＬ－２治療と予備的なリンパ球枯渇との組み合わせは、結合剤の持続性を増強し得る。いくつかの実施形態では、操作された細胞は、サイトカイン（例えば、膜結合ＩＬ－１８）をコードする核酸で形質導入又はトランスフェクトされ、この核酸は、サイトカインの構成的、調節可能、又は時間的に制御された発現を提供するように操作され得る。適切なサイトカインは、例えば、記憶Ｔリンパ球の形成及び生存を容易にし得る、収縮期中のＴリンパ球の生存を増強するように作用するサイトカインを含む。
【0278】
いくつかの実施形態では、対象に投与される投与量は、実施形態、使用される組成物、投与方法、並びに治療される部位及び対象によって異なり得る。しかし、用量は、治療応答を提供するのに十分でなければならない。臨床医は、医学的状態を治療又は予防するために、ヒト又は他の対象に投与される組成物の治療有効量を決定することができる。治療上有効であるために必要とされる組成物の正確な量は、例えば結合剤の活性及び投与経路などの多数の因子に依存し得る。
【0279】
ＣＡＲ又はＴＣＲを含む適切な数の操作された細胞を対象に投与することができる。本明細書に記載の単一の操作された細胞は、拡大し、治療上の利益を提供することができるが、いくつかの実施形態では、１０２個以上、例えば、１０３個以上、１０４個以上、１０５個以上、又は１０８個以上の操作された細胞が投与される。いくつかの実施形態では、１０１２個以下、例えば、１０１１個以下、１０９個以下、１０７個以下、又は１０５個以下の本明細書に記載の操作された細胞が対象に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１０２～１０５個、１０４～１０７個、１０３～１０９個、又は１０５～１０１０個の操作された細胞が投与される。ＣＡＲ又はＴＣＲを含む細胞を含む医薬組成物は、例えば、１０４～１０９細胞／ｋｇ体重（例えば、１０５～１０６細胞／ｋｇ体重）の投与量で投与され得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療有効量は、約１０４細胞、約１０５細胞、約１０６細胞、約１０７細胞、又は約１０８細胞である。医薬組成物は、例えば、約２×１０６細胞／ｋｇ、約３×１０６細胞／ｋｇ、約４×１０６細胞／ｋｇ、約５×１０６細胞／ｋｇ、約６×１０６細胞／ｋｇ、約７×１０６細胞／ｋｇ、約８×１０６細胞／ｋｇ、約９×１０６細胞／ｋｇ、約１×１０７細胞／ｋｇ、約２×１０７細胞／ｋｇ、約３×１０７細胞／ｋｇ、約４×１０７細胞／ｋｇ、約５×１０７細胞／ｋｇ、約６×１０７細胞／ｋｇ、約７×１０７細胞／ｋｇ、約８×１０７細胞／ｋｇ、又は約９×１０７細胞／ｋｇの投与量で投与され得る。
【0280】
本明細書に記載の操作されたＴ細胞の用量は、必要に応じて、１回で、又は適切な期間にわたって投与される一連のサブ用量で、例えば、毎日、半週ごと、毎週、隔週、半月ごと、隔月、半年ごと、又は毎年、哺乳動物に投与され得る。有効量の結合剤を含む投与単位が１日１回の用量で投与されてもよく、又は総１日用量が、必要に応じて、１日２回、３回、４回又はそれ以上に分割した投与用量で投与されてもよい。
【0281】
適切な投与手段は、医師によって選択され得る。投与経路は、非経口投与、例えば注射による投与、経鼻投与、経肺投与、又は経皮投与であってもよい。投与は、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射による全身投与又は局所投与であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、非経口送達、吸入、又は経口などの消化管を介した送達用に選択される。投与量及び投与方法は、対象の体重、年齢、状態などに応じて異なってもよく、適宜選択することができる。
【0282】
任意の形態の選択又は使用が、意図される投与様式及び治療適用に部分的に依存し得る。例えば、全身送達又は局所送達が意図される本開示の操作された細胞を含む組成物は、注射用溶液又は注入用溶液の形態であり得る。したがって、本開示の操作されたものを含む組成物は、非経口様式（例えば、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、又は筋肉内注射）による投与用に製剤化され得る。非経口投与は、通常は注射による、経腸投与及び局所投与以外の投与様式を指し、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内、及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
【0283】
様々な実施形態では、本開示の操作された細胞を含む医薬組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、又は高濃度での安定な貯蔵に適した他の秩序構造として製剤化され得る。滅菌注射用溶液は、必要な量の本開示の操作された細胞を含む組成物を、必要に応じて上記に列挙した成分の１つ又は組み合わせを含む適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌を行うことで調製され得る。一般に、分散液は、本開示の操作された細胞を含む組成物を、基本分散媒体と、上に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。本開示の結合剤を含む注射用組成物の持続的吸収は、本開示の結合剤を含む組成物中に、吸収を遅延させる試薬、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを含有させることによってもたらされ得る。
【0284】
本開示の操作された細胞を含む医薬組成物は、水又は別の薬学的に許容される液体中の滅菌溶液又は懸濁液を含む注射用製剤の形態で非経口投与され得る。例えば、抗原結合系を含む医薬組成物は、操作された細胞を、滅菌水及び生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味賦形剤、希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤などの薬学的に許容されるビヒクル又は媒体と適切に組み合わせた後、一般的に許容される製薬慣行に必要とされる単位用量形態で混合することによって製剤化され得る。医薬製剤中に含まれる活性成分の量は、指定された範囲内の適切な用量が提供されるような量である。油性液体の非限定的な例は、ゴマ油及びダイズ油を含み、可溶化剤として安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールと組み合わせることができる。含まれ得る他の物品は、リン酸緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液などの緩衝液、塩酸プロカインなどの無痛化剤、ベンジルアルコール又はフェノールなどの安定剤、及び酸化防止剤である。製剤化された注射剤は、適切なアンプルに包装することができる。
【0285】
いくつかの実施形態では、抗原結合系を含む組成物は、０℃未満の温度（例えば、－２０℃又は－８０℃）での保存用に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本開示の操作された細胞を含む組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で最大２年間（例えば１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１年半、又は２年）の保存用に製剤化されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、抗原結合系を含む組成物は、２～８℃（例えば、４℃）で少なくとも１年間の貯蔵において安定である。
【0286】
いくつかの例では、本開示の操作されたものを含む医薬組成物は、溶液として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本開示の操作された細胞を含む組成物は、例えば、適切な濃度で、２～８℃（例えば、４℃）での保存に適した緩衝溶液として製剤化されてもよい。本明細書に記載の操作された細胞を含む医薬組成物は、免疫リポソーム組成物中に製剤化され得る。循環時間が向上したリポソームは、例えば、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。
【0287】
ある特定の実施形態では、本開示の操作された細胞を含む組成物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、組成物を急速な放出から保護する担体と共に製剤化され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法が知られている。例えば、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（１９７８年）「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨークを参照されたい。
【0288】
様々な実施形態において、皮下投与は、シリンジ、プレフィルドシリンジ、自動注射器（例えば、使い捨て又は再使用可能）、ペン型注射器、パッチ型注射器、装着型注射器、皮下注入セットを有する携帯型シリンジ注入ポンプ、又は皮下注射用の結合剤薬物と組み合わせるための他の装置などの装置によって達成され得る。
【0289】
本開示の注射システムは、米国特許第５，３０８，３４１号に記載されているような送達ペンを使用することができる。ペン装置は、糖尿病患者へのインスリンの自己送達のために一般的に使用されている。そのような装置は、少なくとも１つの注射針（例えば、長さ約５～８ｍｍの３１ゲージ針）を含むことができ、一般に、治療溶液の１つ以上の治療単位用量で予め充填され、可能な限り少ない痛みで対象に溶液を迅速に送達するのに有用である。１つの薬剤送達ペンは、治療薬又は他の薬剤のバイアルを受け入れることができるバイアルホルダを含む。ペンは、完全に機械的な装置であってもよく、又はユーザに注射される薬剤の投与量を正確に設定及び／又は示すために電子回路と組み合わされてもよい。例えば、米国特許第６，１９２，８９１号を参照されたい。いくつかの実施形態では、ペン装置の針は使い捨てであり、キットは、１つ以上の使い捨て交換針を含む。本開示の結合剤を含む本発明に記載の組成物のいずれか１つの送達に適したペン装置は、例えば、米国特許第６，２７７，０９９号、同第６，２００，２９６号及び同第６，１４６，３６１号にも記載されており、これらの開示はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。マイクロニードルベースのペン装置は、例えば、米国特許第７，５５６，６１５号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｌｔｄ．製のＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｅｎ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（ＰＰＩ）装置、ＭＯＬＬＹ（登録商標）も参照されたい。
【0290】
いくつかの実施形態では、本開示の操作された細胞を含む組成物は、操作された細胞の血管系を介したその意図された標的組織又は部位への輸送に依存しない局所投与によって対象に送達され得る。例えば、本開示の操作された細胞を含む組成物は、本開示の操作された細胞を含む組成物の注射若しくは移植によって、又は本開示の操作された細胞を含む組成物を含有する装置の注射若しくは移植によって送達され得る。ある特定の実施形態では、標的組織又は部位の近傍への局所投与後、本開示の操作された細胞又はその１つ以上の成分を含む組成物は、投与部位ではない意図された標的組織又は部位に拡散し得る。
【0291】
医薬溶液は、本開示の操作された細胞を含む治療有効量の組成物を含み得る。そのような有効量は、本開示の操作された細胞を含む投与された組成物の効果、又は２つ以上の薬剤が使用される場合には、本開示の操作された細胞と１つ以上の追加の活性剤、例えば、ＩＬ－１８、ＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５を含む組成物の組み合わせ効果に部分的に基づいて容易に決定され得る。本開示の操作されたＴ細胞を含む組成物の治療有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに組成物（及び１つ以上の追加の活性剤）が個体において所望の応答、例えば、少なくとも１つの状態パラメータの改善、例えば補体媒介性障害の少なくとも１つの症状の改善を誘発する能力などの因子に従って変動し得る。例えば、本開示の操作された細胞を含む組成物の治療有効量は、障害、及び／又は障害の症状のいずれか１つを阻害し（重症度を低下させるか又は発生を排除し）、かつ／あるいは予防することができる。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が、本開示の操作された細胞を含む組成物の任意の毒性又は有害な効果を上回る量である。
【0292】
本開示の操作された細胞を含む組成物は、固定用量として、又はキログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、用量はまた、本開示の操作された細胞を含む組成物中の結合モチーフ分子のうちの１つ以上に対する抗体の産生又は他の宿主免疫応答を低減又は回避するように選択され得る。限定することは決して意図しないが、本開示の操作された細胞を含む組成物などの結合剤の例示的な投与量は、例えば、１～１０００ｍｇ／ｋｇ、１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．５～２５ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、及び１～１０ｍｇ／ｋｇを含む。本開示の操作された細胞を含む組成物の例示的な投与量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇを含むが、これらに限定されない。
【0293】
本開示の結合剤を含む組成物のいずれかの好適なヒト用量は、例えば、第Ｉ相用量漸増試験で更に評価することができる。例えば、ｖａｎ Ｇｕｒｐ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ８（８）：１７１１－１７１８；Ｈａｎｏｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ１３（２，ｐａｒｔ １）：５２３－５３１；及びＨｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ５０（１０）：３４９９－３５００が含まれるが、これらに限定されない。
【0294】
本開示は、標的抗原に対する免疫応答を、それを必要とする対象において増大させるための方法及び使用であって、対象に、有効量の本明細書に開示の免疫細胞であって、１）膜結合ＩＬ－１８を含み、２）ＩＬ－１８と共に患者に同時投与され、かつ／又は、３）拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、免疫細胞を投与することを含む、方法及び使用を提供する。本発明はまた、対象におけるがんを治療及び／又は予防するための方法であって、対象に、有効量の本明細書に開示の免疫細胞であって、１）膜結合ＩＬ－１８を含み、２）ＩＬ－１８と共に患者に同時投与され、かつ／又は、３）拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、免疫細胞を投与することを含む、方法を提供する。本開示は更に、対象におけるがん又は病原体に応答してサイトカイン産生を増加させる方法であって、対象に、有効量の本明細書に開示の免疫細胞であって、１）膜結合ＩＬ－１８を含み、２）ＩＬ－１８と共に同時投与され、かつ／又は、３）拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、免疫細胞を投与することを含む、方法を提供する。本開示の主題はまた、対象における腫瘍負荷を軽減する方法であって、対象に、有効量の本明細書に開示の免疫細胞であって、１）膜結合ＩＬ－１８を含み、２）ＩＬ－１８と共に同時投与され、かつ／又は、３）拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、免疫細胞を投与することを含む、方法を提供する。薬学的有効量の本開示の操作された細胞の投与を含む本開示の方法及び使用はまた、標的細胞のＴ細胞媒介性細胞傷害を（ＩＬ－１８を含まない対照と比較して）増加させるため、ＩＦＮ－γ及び／又はＴＮＦαの産生を（ＩＬ－１８を含まない対照と比較して）増加させるため、腫瘍のサイズを減少させるため、腫瘍細胞を死滅させるため、腫瘍細胞増殖を防止するため、腫瘍の増殖を防止するため、患者から腫瘍を排除するため、腫瘍の再発を防止するため、腫瘍転移を防止するため、患者において寛解を誘導するため、あるいはそれらの任意の組み合わせのために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、完全奏効を誘導する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、部分奏効を誘導する。
【0295】
治療され得るがんには、血管新生していない腫瘍、まだ実質的に血管新生していない腫瘍、又は血管新生している腫瘍が含まれる。がんはまた、固形又は非固形腫瘍を含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血球のがんである。他の実施形態では、がんは、形質細胞のがんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ））、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、芽球形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性又は急性肉芽腫性疾患、慢性又は急性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヘアリー細胞白血病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ホジキン病、大細胞肉芽腫、白血球接着不全、悪性リンパ増殖状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁リンパ腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病を含むがこれに限定されない骨髄性疾患（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性疾患（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、形質細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、及び多発性骨髄腫）、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ－Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、ＰＥＰ症候群）、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、小細胞又は大細胞濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換型濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、又はそれらの組み合わせである。他の実施形態では、がんは、肉腫（例えば、滑膜肉腫、骨原性肉腫、子宮平滑筋肉腫、及び胞巣状横紋筋肉腫）、肝細胞がん、膠腫、頭部がん（例えば、扁平上皮がん）、頸部がん（例えば、扁平上皮がん）、骨がん、脳がん、乳がん、肛門、肛門管、又は肛門直腸のがん、眼のがん、肝内胆管のがん、関節のがん、首、胆嚢、又は胸膜のがん、鼻、鼻腔、又は中耳がん、口腔のがん、外陰部のがん、結腸がん（例えば、結腸がん）、食道がん、子宮頸がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、下咽頭がん、喉頭がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、悪性中皮腫、メラノーマ、鼻咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、及び腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん）、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、及び尿路上皮がん（例えば、尿管がん及び膀胱がん）のいずれかであり得る。
【0296】
様々な例において、がんを治療するために本明細書で提供されるＣＡＲ又はＴＣＲを含む操作された細胞を使用する方法は、自己細胞療法である。様々な例において、がんを治療するために本明細書で提供されるＣＡＲ又はＴＣＲを含む操作された細胞を使用する方法は、同種細胞療法である。
【0297】
様々な実施形態において、本開示における使用のために本明細書で提供される細胞療法は、本明細書で提供される細胞療法ではない１つ以上の追加の治療薬又は療法の投与を更に含む治療の過程で対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、本開示は、がんの治療のための併用療法を提供し、治療は、本明細書で提供される細胞療法を受けている及び／又は必要としている対象に抗がん剤を投与することを含む。
【0298】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるＣＡＲ又はＴＣＲを含む操作された細胞の投与は、追加の抗がん療法を含む治療レジメンを以前に受けたことがあるか、受ける予定であるか、又はその過程にある対象に対する投与であり得る。様々な態様において、操作された細胞と組み合わせて投与される追加の薬剤又は療法は、操作された細胞と同時に、操作された細胞と同日に、又は操作された細胞と同じ週に投与されてもよい。様々な実施形態において、本明細書で提供されるＣＡＲ又はＴＣＲを含む操作された細胞と組み合わせて投与される追加の薬剤又は療法は、操作された細胞及び追加の薬剤又は療法の投与が、操作された細胞の投与の１時間以上前若しくは後、１日以上前若しくは後、１週間以上前若しくは後、又は１ヶ月以上前若しくは後に隔てられるように投与されてもよい。様々な実施形態において、１つ以上の追加の薬剤の投与頻度は、操作された細胞の投与頻度と同じであってもよく、類似していてもよく、又は異なっていてもよい。
【0299】
本明細書で提供されるＣＡＲ又はＴＣＲを含む操作された細胞と組み合わせて使用される薬剤又は療法は、操作された細胞と一緒に単一の治療用組成物又は用量で、操作された細胞と同時に別個の組成物の形態で、あるいは操作された細胞の投与と時間的に別個の様式で投与され得る。本明細書で提供されるＣＡＲ又はＴＣＲを含む操作された細胞が追加の薬剤と組み合わせて使用される場合、操作された細胞は追加の薬剤と共製剤化されてもよく、又は操作された細胞は追加の薬剤製剤とは別個に製剤化されてもよい。
【0300】
いくつかの実施形態では、本方法は、化学療法剤を投与することを更に含む。ある特定の実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ球枯渇（プレコンディショニング）化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療レジメンは、相関する有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらは、例えば、Ｔ細胞療法を必要とする患者を前処置する方法であって、指定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日）を患者に投与することを含む方法を記載している。そのような用量レジメンの１つは、患者に治療有効量の操作されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド、及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することからなる患者を治療することを含む。他の実施形態では、ＣＡＲ又はＴＣＲを含有する操作された細胞、及び化学療法剤はそれぞれ、対象における疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与される。
【0301】
ある特定の実施形態では、本明細書中に開示されるＣＡＲ発現免疫細胞及び／又はＴＣＲ発現免疫細胞を含む組成物は、任意の数の化学療法剤と併せて投与することができる。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファミド、トリメチロメラミンレジュームを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトレビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’、２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸誘導体、例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）；ＯＮＴＡＫ（商標）（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）；エスペラマイシン；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示されるＣＡＲ及び／又はＴＣＲ発現免疫細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）などの抗エストロゲン；及び、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体と併せて投与することができる。ＣＨＯＰ、すなわちシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びプレドニゾンを含むがこれらに限定されない化学療法剤の組み合わせもまた、適宜投与される。
【0302】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ＣＡＲ若しくはＴＣＲ又はＣＡＲ若しくはＴＣＲをコードする核酸を含有する操作された細胞又は核酸の投与と同時に、又は投与後１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与後、１～４週間、又は１週間～１ヶ月、１週間～２ヶ月間、１週間～３ヶ月間、１週間～６ヶ月間、１週間～９ヶ月間、又は１週間～１２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸を投与する少なくとも１ヶ月前に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、２つ以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
【0303】
様々な追加の治療薬を、本明細書中に記載の組成物又は薬剤／治療と併せて使用することができる。例えば、潜在的に有用な追加の治療薬としては、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、及びアテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）などのＰＤ－１阻害剤が挙げられる。本開示と組み合わせて使用するのに適した追加の治療薬としては、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィニチブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキンジフチトクス、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ及びＴｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓなどのｍＴＯＲ阻害剤、ソニデジブ及びビスモデギブなどのヘッジホッグ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）などのＣＤＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0304】
更なる実施形態では、ＣＡＲ及び／又はＴＣＲ含有免疫細胞を含む組成物は、抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は薬物としては、ステロイド及びグルココルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリンを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸が挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ－２阻害剤、及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、プロポルキシフェン塩酸塩のトラマドールが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節剤としては、細胞表面マーカーに対して指向された分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ５など）、サイトカイン阻害剤、例えば、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節剤としては、モノクローナル抗体並びに分子の組換え形態が挙げられる。例示的なＤＭＡＲＤとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、Ｇｏｌｄ（経口（オーラノフィン）及び筋肉内）及びミノサイクリンが挙げられる。
【0305】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、サイトカインと共に投与される。「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を指すことを意味する。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインには、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ－メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；ムレラン阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子（ＮＧＦ）、例えば、ＮＧＦ－ベータ；血小板増殖因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β；インスリン様成長因子－Ｉ及び成長因子－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）、骨誘導因子；インターフェロン、例えば、インターフェロン－アルファ、ベータ、及び－ガンマ；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）；顆粒球・マクロファージＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；及び顆粒球ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１５、腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ－アルファ又はＴＮＦ－ベータ；及びＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が含まれる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。本明細書で使用される場合、「サイトカイン」はまた、特定の抗原との接触に応答して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質を指し、サイトカインは第２の細胞と相互作用して第２の細胞における応答を媒介する。サイトカインは、細胞によって内因的に発現され得、又は対象に投与され得る。サイトカインは、免疫応答を伝播するために、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞などの免疫細胞によって放出され得る。サイトカインは、レシピエント細胞において様々な応答を誘導し得る。サイトカインには、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が含まれ得る。例えば、インターロイキン（interleukin、ＩＬ）７及びＩＬ－１５などの恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症応答を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（例えば、ＩＬ－１２ｐ４０及びＩＬ－１２ｐ３５）、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（interferon、ＩＦＮ）ガンマが挙げられるが、これらに限定されない。炎症誘発性サイトカインの例としては、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、線維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor、ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor、ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（soluble intercellular adhesion molecule 1、ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（vascular adhesion molecule 1、ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor、ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤増殖因子（placental growth factor、ＰＬＧＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。エフェクターの例としては、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（soluble Fas ligand、ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられるが、これらに限定されない。急性期タンパク質の例としては、Ｃ反応性タンパク質（C-reactive protein、ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（serum amyloid A、ＳＡＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0306】
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本開示に対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。参照により組み込まれる参考文献で提供される定義又は用語のいずれかが、本明細書において提供される用語及び説明と異なる場合には、本用語及び定義が支配する。本出願を通して引用される全ての参考文献の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【0307】
実施例１
ＴＣＲ含有Ｔ細胞の細胞傷害活性に対するＩＬ－１８同時投与の効果を決定するために、インビトロ共培養アッセイ（すなわち、ＴＣＲ＋Ｔ細胞が、目的の抗原を発現する標的細胞と一緒に同じウェル中で共インキュベートされるアッセイ）を使用して、標的細胞の細胞傷害パーセントを測定した。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を以下のように産生した。アフェレーシスで単離した健常ドナーＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を、０日目に、ＩＬ－２（３００ＩＵ／ｍＬ）又はＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＡＫＴｉ－ＶＩＩＩ（１０ ｎｇ／ｍＬのＩＬ－７／ＩＬ－１５、１μＭのＡＫＴｉ－ＶＩＩＩ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含有する血清代替物及びＴ細胞サプリメント（Gibco ThermoFisher Scientific）を補充したＯｐＴ基本培地中で、プレート上にコーティングしたＯＫＴ３抗体（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）及び可溶性抗ＣＤ ２８抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で刺激した。２日目に、Ｔ細胞に、配列番号４４の核酸配列に従ってＴＣＲ ＭＡＧＥ構築物をコードするレトロウイルスベクターを形質導入した。
ＡＴＧＧＣＡＴＧＣＣＣＴＧＧＣＴＴＣＣＴＧＴＧＧＧＣＡＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＧＴＣＴＴＧＡＡＴＴＴＡＧＣＡＴＧＧＣＴＣＡＧＡＣＡＧＴＣＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＡＡＣＣＡＧＡＧＡＴＧＴＣＴＧＴＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＣＣＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＣＡＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＴＡＴＴＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＧＣＡＧＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＣＴＣＧＴＴＡＴＴＣＧＣＣＡＡＧＡＡＧＣＴＴＡＴＡＡＧＣＡＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＡＣＡＧＡＧＡＡＴＣＧＴＴＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＣＴＴＣＣＡＧＡＡＡＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＣＣＴＴＣＡＧＴＣＴＣＡＡＧＡＴＣＴＣＡＧＡＣＴＣＡＣＡＧＣＴＧＧＧＧＧＡＴＧＣＣＧＣＧＡＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＴＣＣＧＧＡＧＣＴＣＡＧＧＡＡＣＣＴＡＣＡＡＡＴＡＣＡＴＣＴＴＴＧＧＡＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＧＴＴＴＴＡＧＣＡＡＡＴＡＴＣＣＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＣＣＡＧＴＴＡＡＡＡＧＡＴＣＣＴＣＧＧＴＣＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＴＣＡＣＣＧＡＣＴＴＴＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＣＡＡＴＧＴＧＣＣＧＡＡＡＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＧＴＴＣＡＴＣＡＣＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＴＧＡＡＡＧＣＴＡＴＧＧＡＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＧＧＡＧＣＡＡＣＣＡＧＡＣＡＡＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＣＣＡＧＴＴＣＡＧＡＣＧＴＴＣＣＣＴＧＴＧＡＴＧＣＣＡＣＧＴＴＧＡＣＴＧＡＧＡＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＡＡＣＡＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＴＡＡＡＣＴＴＴＣＡＡＡＡＣＣＴＧＴＣＡＧＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＣＣＧＡＡＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＧＴＡＧＣＣＧＧＡＴＴＴＡＡＣＣＴＧＣＴＣＡＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＣＧＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＴＣＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＡＧＧＣＣＧＧＣＧＡＣＧＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＧＣＣＴＴＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＣＡＧＡＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＣＣＣＡＧＴＣＣＣＣＣＡＧＴＡＡＣＡＡＧＧＴＣＡＣＡＧＡＧＡＡＧＧＧＡＡＡＧＧＡＴＧＴＡＧＡＧＣＴＣＡＧＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＡＴＴＴＣＡＧＧＴＣＡＴＡＣＴＧＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＧＴＡＣＣＧＡＣＡＧＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＴＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＣＡＡＣＡＧＴＧＣＡＣＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＡＧＧＧＣＴＧＣＣＣＡＧＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＴＣＴＧＣＡＧＡＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＧＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＣＧＡＴＣＣＡＧＣＧＣＡＣＡＣＡＧＣＡＧＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＣＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＧＧＡＣＡＧＧＧＣＣＴＴＴＴＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＡＴＡＴＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＴＴＧＴＡＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＧＡＡＡＣＧＴＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴＧＡＧＣＣＡＴＣＡＡＡＡＧＣＡＧＡＧＡＴＴＧＣＡＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＡＧＧＣＴＡＣＣＣＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＧＣＴＴＣＴＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＣＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＧＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＧＴＣＣＡＣＡＧＴＧＧＧＧＴＣＡＧＣＡＣＧＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＣＣＴＡＣＡＡＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＡＧＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＧＣＴＡＣＣＴＴＣＴＧＧＣＡＣＡＡＴＣＣＴＣＧＡＡＡＣＣＡＣＴＴＣＣＧＣＴＧＣＣＡＡＧＴＧＣＡＧＴＴＣＣＡＴＧＧＧＣＴＴＴＣＡＧＡＧＧＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＣＴＣＡＣＣＣＡＡＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＣＡＧＡＡＣＡＴＣＡＧＴＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＣＡＧＡＣＴＧＴＧＧＡＡＴＣＡＣＴＴＣＡＧＣＡＴＣＣＴＡＴＣＡＴＣＡＧＧＧＧＧＴＴＣＴＧＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＧＡＴＣＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＡＴＡＴＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＣＴＡＴＧＧＴＣＡＡＡＡＧＡＡＡＧＡＡＣＴＣＡＴＧＡ
（配列番号４４）。
ＴＣＲ ＭＡＧＥ構築物のアミノ酸配列は、配列番号４５の配列を有する。
ＭＡＣＰＧＦＬＷＡＬＶＩＳＴＣＬＥＦＳＭＡＱＴＶＴＱＳＱＰＥＭＳＶＱＥＡＥＴＶＴＬＳＣＴＹＤＴＳＥＳＤＹＹＬＦＷＹＫＱＰＰＳＲＱＭＩＬＶＩＲＱＥＡＹＫＱＱＮＡＴＥＮＲＦＳＶＮＦＱＫＡＡＫＳＦＳＬＫＩＳＤＳＱＬＧＤＡＡＭＹＦＣＡＬＲＳＳＧＴＹＫＹＩＦＧＴＧＴＲＬＫＶＬＡＮＩＱＮＰＥＰＡＶＹＱＬＫＤＰＲＳＱＤＳＴＬＣＬＦＴＤＦＤＳＱＩＮＶＰＫＴＭＥＳＧＴＦＩＴＤＫＴＶＬＤＭＫＡＭＤＳＫＳＮＧＡＩＡＷＳＮＱＴＳＦＴＣＱＤＩＦＫＥＴＮＡＴＹＰＳＳＤＶＰＣＤＡＴＬＴＥＫＳＦＥＴＤＭＮＬＮＦＱＮＬＳＶＭＧＬＲＩＬＬＬＫＶＡＧＦＮＬＬＭＴＬＲＬＷＳＳＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＧＴＲＬＬＦＷＶＡＦＣＬＬＧＡＤＨＴＧＡＧＶＳＱＳＰＳＮＫＶＴＥＫＧＫＤＶＥＬＲＣＤＰＩＳＧＨＴＡＬＹＷＹＲＱＳＬＧＱＧＬＥＦＬＩＹＦＱＧＮＳＡＰＤＫＳＧＬＰＳＤＲＦＳＡＥＲＴＧＧＳＶＳＴＬＴＩＱＲＴＱＱＥＤＳＡＶＹＬＣＡＳＩＲＴＧＰＦＦＳＧＮＴＩＹＦＧＥＧＳＷＬＴＶＶＥＤＬＲＮＶＴＰＰＫＶＳＬＦＥＰＳＫＡＥＩＡＮＫＱＫＡＴＬＶＣＬＡＲＧＦＦＰＤＨＶＥＬＳＷＷＶＮＧＫＥＶＨＳＧＶＳＴＤＰＱＡＹＫＥＳＮＹＳＹＣＬＳＳＲＬＲＶＳＡＴＦＷＨＮＰＲＮＨＦＲＣＱＶＱＦＨＧＬＳＥＥＤＫＷＰＥＧＳＰＫＰＶＴＱＮＩＳＡＥＡＷＧＲＡＤＣＧＩＴＳＡＳＹＨＱＧＶＬＳＡＴＩＬＹＥＩＬＬＧＫＡＴＬＹＡＶＬＶＳＧＬＶＬＭＡＭＶＫＲＫＮＳ
（配列番号４５）。
ＴＣＲ含有Ｔ細胞の細胞傷害活性に対するＩＬ－１８同時投与の効果を決定するために、インビトロ共培養アッセイ（すなわち、ＴＣＲ＋Ｔ細胞が、目的の抗原を発現する標的細胞と一緒に同じウェル中で共インキュベートされるアッセイ）を使用して、標的細胞の細胞傷害パーセントを測定した。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を以下のように産生した。アフェレーシスで単離した健常ドナーＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を、０日目に、ＩＬ－２（３００ＩＵ／ｍＬ）又はＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＡＫＴｉ－ＶＩＩＩ（１０ ｎｇ／ｍＬのＩＬ－７／ＩＬ－１５、１μＭのＡＫＴｉ－ＶＩＩＩ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含有する血清代替物及びＴ細胞サプリメント（Gibco ThermoFisher Scientific）を補充したＯｐＴ基本培地中で、プレート上にコーティングしたＯＫＴ３抗体（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）及び可溶性抗ＣＤ ２８抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で刺激した。２日目に、Ｔ細胞に、配列番号４４の核酸配列に従ってＴＣＲ ＭＡＧＥ構築物をコードするレトロウイルスベクターを形質導入した。
ＡＴＧＧＣＡＴＧＣＣＣＴＧＧＣＴＴＣＣＴＧＴＧＧＧＣＡＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＧＴＣＴＴＧＡＡＴＴＴＡＧＣＡＴＧＧＣＴＣＡＧＡＣＡＧＴＣＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＡＡＣＣＡＧＡＧＡＴＧＴＣＴＧＴＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＧＡＣＣＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＡＣＡＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＴＡＴＴＣＴＧＧＴＡＣＡＡＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＧＣＡＧＧＣＡＧＡＴＧＡＴＴＣＴＣＧＴＴＡＴＴＣＧＣＣＡＡＧＡＡＧＣＴＴＡＴＡＡＧＣＡＡＣＡＧＡＡＴＧＣＡＡＣＡＧＡＧＡＡＴＣＧＴＴＴＣＴＣＴＧＴＧＡＡＣＴＴＣＣＡＧＡＡＡＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＣＣＴＴＣＡＧＴＣＴＣＡＡＧＡＴＣＴＣＡＧＡＣＴＣＡＣＡＧＣＴＧＧＧＧＧＡＴＧＣＣＧＣＧＡＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＣＴＣＣＧＧＡＧＣＴＣＡＧＧＡＡＣＣＴＡＣＡＡＡＴＡＣＡＴＣＴＴＴＧＧＡＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＧＴＴＴＴＡＧＣＡＡＡＴＡＴＣＣＡＧＡＡＣＣＣＴＧＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＣＣＡＧＴＴＡＡＡＡＧＡＴＣＣＴＣＧＧＴＣＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＴＣＡＣＣＧＡＣＴＴＴＧＡＣＴＣＣＣＡＡＡＴＣＡＡＴＧＴＧＣＣＧＡＡＡＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＧＴＴＣＡＴＣＡＣＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＴＧＡＡＡＧＣＴＡＴＧＧＡＴＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＧＧＡＧＣＡＡＣＣＡＧＡＣＡＡＧＣＴＴＣＡＣＣＴＧＣＣＡＡＧＡＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＣＡＡＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＣＣＡＧＴＴＣＡＧＡＣＧＴＴＣＣＣＴＧＴＧＡＴＧＣＣＡＣＧＴＴＧＡＣＴＧＡＧＡＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＡＡＣＡＧＡＴＡＴＧＡＡＣＣＴＡＡＡＣＴＴＴＣＡＡＡＡＣＣＴＧＴＣＡＧＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＣＣＧＡＡＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＡＧＴＡＧＣＣＧＧＡＴＴＴＡＡＣＣＴＧＣＴＣＡＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＣＧＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＴＣＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＡＧＧＣＣＧＧＣＧＡＣＧＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＧＧＣＣＴＴＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＣＡＧＡＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＣＣＣＡＧＴＣＣＣＣＣＡＧＴＡＡＣＡＡＧＧＴＣＡＣＡＧＡＧＡＡＧＧＧＡＡＡＧＧＡＴＧＴＡＧＡＧＣＴＣＡＧＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＡＴＴＴＣＡＧＧＴＣＡＴＡＣＴＧＣＣＣＴＴＴＡＣＴＧＧＴＡＣＣＧＡＣＡＧＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＴＴＡＣＴＴＣＣＡＡＧＧＣＡＡＣＡＧＴＧＣＡＣＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＡＧＧＧＣＴＧＣＣＣＡＧＴＧＡＴＣＧＣＴＴＣＴＣＴＧＣＡＧＡＧＡＧＧＡＣＴＧＧＧＧＧＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＧＡＣＧＡＴＣＣＡＧＣＧＣＡＣＡＣＡＧＣＡＧＧＡＧＧＡＣＴＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＣＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＧＧＡＣＡＧＧＧＣＣＴＴＴＴＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＣＣＡＴＡＴＡＴＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＴＴＧＴＡＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＧＡＡＡＣＧＴＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＴＧＴＴＴＧＡＧＣＣＡＴＣＡＡＡＡＧＣＡＧＡＧＡＴＴＧＣＡＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＡＧＧＣＴＡＣＣＣＴＣＧＴＧＴＧＣＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＧＣＴＴＣＴＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＣＧＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＧＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＧＴＣＣＡＣＡＧＴＧＧＧＧＴＣＡＧＣＡＣＧＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＣＣＴＡＣＡＡＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＴＡＴＡＧＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＧＣＴＡＣＣＴＴＣＴＧＧＣＡＣＡＡＴＣＣＴＣＧＡＡＡＣＣＡＣＴＴＣＣＧＣＴＧＣＣＡＡＧＴＧＣＡＧＴＴＣＣＡＴＧＧＧＣＴＴＴＣＡＧＡＧＧＡＧＧＡＣＡＡＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＣＴＣＡＣＣＣＡＡＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＣＡＧＡＡＣＡＴＣＡＧＴＧＣＡＧＡＧＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＣＡＧＡＣＴＧＴＧＧＡＡＴＣＡＣＴＴＣＡＧＣＡＴＣＣＴＡＴＣＡＴＣＡＧＧＧＧＧＴＴＣＴＧＴＣＴＧＣＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＴＧＡＧＡＴＣＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＡＴＡＴＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＣＡＧＴＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＣＴＡＴＧＧＴＣＡＡＡＡＧＡＡＡＧＡＡＣＴＣＡＴＧＡ
（配列番号４４）。
ＴＣＲ ＭＡＧＥ構築物のアミノ酸配列は、配列番号４５の配列を有する。
ＭＡＣＰＧＦＬＷＡＬＶＩＳＴＣＬＥＦＳＭＡＱＴＶＴＱＳＱＰＥＭＳＶＱＥＡＥＴＶＴＬＳＣＴＹＤＴＳＥＳＤＹＹＬＦＷＹＫＱＰＰＳＲＱＭＩＬＶＩＲＱＥＡＹＫＱＱＮＡＴＥＮＲＦＳＶＮＦＱＫＡＡＫＳＦＳＬＫＩＳＤＳＱＬＧＤＡＡＭＹＦＣＡＬＲＳＳＧＴＹＫＹＩＦＧＴＧＴＲＬＫＶＬＡＮＩＱＮＰＥＰＡＶＹＱＬＫＤＰＲＳＱＤＳＴＬＣＬＦＴＤＦＤＳＱＩＮＶＰＫＴＭＥＳＧＴＦＩＴＤＫＴＶＬＤＭＫＡＭＤＳＫＳＮＧＡＩＡＷＳＮＱＴＳＦＴＣＱＤＩＦＫＥＴＮＡＴＹＰＳＳＤＶＰＣＤＡＴＬＴＥＫＳＦＥＴＤＭＮＬＮＦＱＮＬＳＶＭＧＬＲＩＬＬＬＫＶＡＧＦＮＬＬＭＴＬＲＬＷＳＳＲＡＫＲＳＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰＭＧＴＲＬＬＦＷＶＡＦＣＬＬＧＡＤＨＴＧＡＧＶＳＱＳＰＳＮＫＶＴＥＫＧＫＤＶＥＬＲＣＤＰＩＳＧＨＴＡＬＹＷＹＲＱＳＬＧＱＧＬＥＦＬＩＹＦＱＧＮＳＡＰＤＫＳＧＬＰＳＤＲＦＳＡＥＲＴＧＧＳＶＳＴＬＴＩＱＲＴＱＱＥＤＳＡＶＹＬＣＡＳＩＲＴＧＰＦＦＳＧＮＴＩＹＦＧＥＧＳＷＬＴＶＶＥＤＬＲＮＶＴＰＰＫＶＳＬＦＥＰＳＫＡＥＩＡＮＫＱＫＡＴＬＶＣＬＡＲＧＦＦＰＤＨＶＥＬＳＷＷＶＮＧＫＥＶＨＳＧＶＳＴＤＰＱＡＹＫＥＳＮＹＳＹＣＬＳＳＲＬＲＶＳＡＴＦＷＨＮＰＲＮＨＦＲＣＱＶＱＦＨＧＬＳＥＥＤＫＷＰＥＧＳＰＫＰＶＴＱＮＩＳＡＥＡＷＧＲＡＤＣＧＩＴＳＡＳＹＨＱＧＶＬＳＡＴＩＬＹＥＩＬＬＧＫＡＴＬＹＡＶＬＶＳＧＬＶＬＭＡＭＶＫＲＫＮＳ
（配列番号４５）。
【0308】
ＴＣＲレトロウイルスベクターを形質導入の２４時間後に洗い流し、Ｔ細胞を拡大期の間に更に培養した。ＩＬ－２又はＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＡＫＴｉ－ＶＩＩＩを含有する新鮮な培地を、５、７、及び９日目に補充した。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、ＣｒｙｏＳｔｏｒ １０（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて９日目に凍結保存した。対照として、同じ対象から生成された非形質導入（ＮＴＤ）Ｔ細胞を使用した。細胞を、拡大中の細胞数について正規化した。形質導入効率を、固定可能な生存色素の存在下で抗体のパネル（抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、及び抗ｍＴＣＲβ抗体）で染色することによって５～９日目にフローサイトメトリーによって評価し、フローサイトメトリーによって分析した。抗ｍＴＣＲβ抗体は、マウスＴＣＲβ定常領域に結合する抗体である。全ての試料の形質導入効率はほぼ同等であり、許容範囲内であった。
【0309】
最初の試験のために、ＩＬ－２を補充した培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞を解凍し、一晩静置し、次いで、ＭＡＧＥ陽性標的細胞、例えば、Ｈ１２９９細胞、又はＭＡＧＥ陰性標的細胞、例えば、ＭＶ４１１細胞のいずれかと、４：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で共培養した。標的細胞を、ルシフェラーゼを発現するように操作した。共培養の０日目に、２００ｎｇ／ｍＬの濃度のＩＬ－１８を添加した。共培養開始後１日目及び４日目に、Ｄ－ルシフェリン基質を０．１４ｍｇ／ｍＬの最終濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。Ｔ細胞媒介性細胞傷害を、一緒に共培養された標的細胞及びＴＣＲ＋Ｔ細胞のルシフェラーゼシグナルを測定し、単独でプレーティングされた標的細胞によって放出されたルシフェラーゼシグナルを差し引くことによって、三連で（Ｎ＝３）測定した（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９７：３９～５２）。発光シグナルを、ＶａｒｉｏＳｋａｎ（商標）ＬＵＸ又はＶａｒｉｏＳｋａｎ（登録商標）フラッシュマルチモードマイクロプレートリーダーによって決定した。
【0310】
ＩＬ－１８の非存在下では、標的細胞のＴＣＲ＋Ｔ細胞媒介性細胞傷害は、４日目に測定して２８．１％であった（１日目のデータは示さず）。共培養の０日目にＩＬ－１８を添加すると、４日目に測定した標的細胞の細胞傷害が７０．８％に増加した。
【0311】
ＩＬ－２を補充した培地と比較して、ＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＡＫＴｉ－ＶＩＩＩを補充した培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞に対するＩＬ－１８の効果を決定するために、更なる細胞傷害試験を行った。ＭＶ４１１細胞を、３００μｇ／ｍＬで開始するＴＣＲ ＭＡＧＥ抗原でインキュベートし（すなわち、パルスし）、３倍段階希釈を行って、６点滴定（０．１、０．３、１、３、１０又は３０μｇ／ｍＬ）を３７℃で６時間達成し、補足培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞と共培養した。対照として、（同じドナーから生成された）非形質導入（ＮＴＤ）Ｔ細胞を使用した。ＴＣＲ ＭＡＧＥ抗原とのインキュベーション後、ＭＶ４１１細胞を洗浄し、次いで、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と１：１のＥ：Ｔ比で、２００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８の存在下又は非存在下で４日間、共インキュベートした。細胞傷害パーセント（Ｎ＝３）を、上記のように４日目に決定した。結果を表３に示す。
【表3】
【0312】
細胞傷害が、ＴＣＲ＋Ｔ細胞の全ての群において観察された。ＩＬ－１８を共培養物に添加した群は、ＩＬ－１８を添加しなかった群と比較して、細胞傷害の増加を示した。加えて、ＩＬ－１８の細胞傷害効果は、抗原用量依存的に観察された。
【0313】
ＴＣＲ＋Ｔ細胞と標的細胞との共培養におけるＴ細胞増殖及びＩＦＮ－γ産生に対するＩＬ－１８の効果も調べた。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を上記のように調製した。細胞を、抗原陽性標的細胞（Ｈ１２９９細胞）又は抗原陰性細胞（ＭＶ４１１細胞）のいずれかと、４：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で、２００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８の存在下で共培養した。増殖を、製造業者の指示に従ってＴ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）試薬で標識することによって測定し、続いてＲＰＭＩ－１６４０－１０％培地で洗浄した。増殖の各連続世代で、ＣＴＶ色素を細胞から希釈した。細胞を４日間増殖させた後、紫色レーザーを備えたフローサイトメーターでＣＴＶ色素を測定することによって増殖を評価した。
【0314】
フローサイトメトリーによるＫｉ６７細胞内染色によっても増殖を測定した。Ｋｉ６７は、短い時間枠内で増殖を測定するために使用することができる細胞内マーカーであり、一方、ＣＴＶは、複数日間にわたる増殖を決定する（ＣＴＶ染色は、通常、共培養の４日目に評価される）。共培養の４日目に、３：１のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比のＴＣＲ＋Ｔ細胞を採取し、Ｔ細胞活性化カクテル［ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（５００Ｘ）］で２時間、３７℃で再刺激してＫｉ６７シグナルをブーストした。刺激後、細胞をＲＰＭＩ培地で洗浄し、続いてＦＡＣＳ染色緩衝液（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）で更に洗浄した。次いで、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、細胞外抗体フルオロフォアコンジュゲートのパネル（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ｍＴＣＲβ；ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ及びＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；ＦＡＣＳ染色緩衝液中でそれぞれ１：１００、１：１０００、１：２０００、及び１：１００に希釈）で、４℃で３０分間染色した。３０分間のインキュベーション後、細胞を再びＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄した。細胞を、室温で１０分間、ＰＢＳ中の０．６％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、次いで、ＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄した。次いで、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて４℃で１時間透過処理した。１時間後、細胞を１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液で洗浄し、次いで、細胞内抗体フルオロフォアコンジュゲート（Ｋｉ６７、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦα；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）のパネルで染色した。細胞内抗体フルオロフォアコンジュゲートを、１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液中で所定の作業濃度（Ｋｉ６７ １：２００、ＴＮＦα及びＩＦＮ－γ １：１００）に希釈し、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と共に、４℃で１時間インキュベートした。各抗体フルオロフォアコンジュゲートは、固有の既知の蛍光色素を含有する。適切なレーザー能力を有するフローサイトメトリーを使用して、細胞サブセット（ＣＤ３＋Ｔ細胞又はＴＣＲ＋Ｔ細胞）を、増殖のマーカーとしてのＫｉ６７について定量した。
【0315】
ＩＬ－１８の非存在下では、ＣＴＶによって測定した場合、親ＴＣＲ＋Ｔ細胞の３６．８％が増殖したが、ＩＬ－１８の存在下では、親ＴＣＲ＋Ｔ細胞の６８．９％が増殖した。ＩＬ－１８の非存在下では、Ｋｉ６７によって測定した場合、親ＴＣＲ＋Ｔ細胞の１４．７％が増殖し、ＩＦＮ－γを産生したが、ＩＬ－１８の存在下では、親ＴＣＲ＋Ｔ細胞の２９％が増殖し、ＩＦＮ－γを産生した。
【0316】
実施例２
製造中のＴＣＲ＋Ｔ細胞に対するＩＬ－１８の効果を決定するために、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を実施例１に記載されるように調製したが、特定の培養物については、ＩＬ－１８（１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ及び２００ｎｇ／ｍＬ）を０日目に添加した。５、７及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８を含有する新鮮な培地を添加した。陰性対照にはＩＬ－１８を添加しなかった。この試験の別のアームでは、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を製造した後、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８を添加した。この後者の戦略は、ＩＬ－１８の存在下での製造及びＴＣＲ＋Ｔ細胞とＩＬ－１８との同時投与を模倣する。
製造中のＴＣＲ＋Ｔ細胞に対するＩＬ－１８の効果を決定するために、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を実施例１に記載されるように調製したが、特定の培養物については、ＩＬ－１８（１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ及び２００ｎｇ／ｍＬ）を０日目に添加した。５、７及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８を含有する新鮮な培地を添加した。陰性対照にはＩＬ－１８を添加しなかった。この試験の別のアームでは、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を製造した後、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８を添加した。この後者の戦略は、ＩＬ－１８の存在下での製造及びＴＣＲ＋Ｔ細胞とＩＬ－１８との同時投与を模倣する。
【0317】
標的細胞（ＭＶ４１１細胞）を、ＴＣＲ ＭＡＧＥ抗原をコードするペプチドで、０、０．１、０．３、１、３、１０及び３０μｇ／ｍＬでパルスし、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と１：１及び３：１のＥ：Ｔ比で４日間、共培養した。標的細胞の細胞傷害パーセントを、実施例１に記載されるように三連で決定した。４日目の１：１のＴ：Ｅ、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８での結果を表４に示す。製造中の１０ｎｇ／ｍＬ及び２００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１８での結果は、同様の表現型及び増殖特性を示した（データは示さず）。
【表4】
【0318】
ＩＬ－２を補充した培地中でのＴＣＲ＋Ｔ細胞の製造中のＩＬ－１８の添加は、ＩＬ－１８を含まない条件（すなわち、ＩＬ－２のみ）と比較して、ＴＣＲ＋Ｔ細胞の細胞傷害活性を増加させた。ＴＣＲ＋Ｔ細胞への標的細胞の添加と同時にＩＬ－１８を添加しても、ＩＬ－２を補充した培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞の細胞傷害は改善されなかったが、ＩＬ－２／ＩＬ－１８又はＩＬ－７／ＩＬ－１５／ＡＫＴｉのいずれかで増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞の細胞傷害は改善された。
【0319】
５μｇ／ｍＬのＭＡＧＥペプチドで１：１のＥ：Ｔ比でパルスしたＩＬ－１８ ＭＶ４１１標的を補充した培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞の共培養物からの１日目の上清を、ＴＣＲ結合によって媒介されるインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）分泌のレベルについて分析した。ＩＦＮ－γ産生を、プレート読み取りのためにＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ １２０を使用する製造者の説明書に従ってＨｕｍａｎ Ｖ－ＰＬＥＸ ＰｒｏＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｋｉｔによって評価し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ（全てメリーランド州ロックビルのＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから入手）を使用して分析した。全ての試料を検出範囲内になるように希釈した。
【0320】
結果は、製造中のＩＬ－１８の添加が、ＩＬ－１８の非存在下における３５２８．３ｐｇ／ｍＬと比較して、ＩＦＮ－γの産生を２３１５８．２ｐｇ／ｍＬに改善したことを示唆した。
【0321】
実施例１に記載されるように、ＣＴＶ染色及びＫｉ６７染色の両方によって、増殖に対する製造中に添加されたＩＬ－１８の効果を測定した。
【0322】
５μｇ／ｍＬのＴＣＲ ＭＡＧＥペプチドの濃度では、ＣＴＶ及びＫｉ６７二重陽性集団によって測定した増殖する親ＴＣＲ＋Ｔ細胞の絶対百分率は、１４．３％（ＩＬ－１８なし）から４８．０％（ＩＬ－１８あり）に増加した。１０μｇ／ｍＬのＴＣＲ ＭＡＧＥペプチドの濃度では、ＣＴＶ及びＫｉ６７二重陽性集団によって測定した増殖する親ＴＣＲ＋Ｔ細胞の絶対百分率は、１９．２％（ＩＬ－１８なし）から５９．４％（ＩＬ－１８あり）に増加した。ＴＣＲ＋Ｔ細胞の製造中にＩＬ－１８を添加すると、ＴＣＲペプチド用量依存的に増殖が改善される。
【0323】
実施例３
細胞傷害及び増殖に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞における構成的ＩＬ－１８シグナル伝達の効果を、操作されたＴＣＲと組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態によって試験した。Ｔ細胞にＭＡＧＥ ＴＣＲレトロウイルス構築物及び表５に記載の操作されたＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入したことを除いて、実施例１に記載されるようにＴＣＲ＋Ｔ細胞を調製した。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、抗原陰性細胞株ＭＶ４１１と共培養した。４日目に、細胞傷害データを、ＭＶ４１１細胞（３００μｇ／ｍＬの開始濃度のＴＣＲ ＭＡＧＥペプチドでパルスしたもの）に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞のＥ：Ｔ比として１：１を使用したことを除いて、実施例１に記載されるように共培養アッセイから測定した。細胞傷害を、実施例１に記載されるようにＣＴＶ染色によって測定した。結果を表５に記載する。
細胞傷害及び増殖に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞における構成的ＩＬ－１８シグナル伝達の効果を、操作されたＴＣＲと組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態によって試験した。Ｔ細胞にＭＡＧＥ ＴＣＲレトロウイルス構築物及び表５に記載の操作されたＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入したことを除いて、実施例１に記載されるようにＴＣＲ＋Ｔ細胞を調製した。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、抗原陰性細胞株ＭＶ４１１と共培養した。４日目に、細胞傷害データを、ＭＶ４１１細胞（３００μｇ／ｍＬの開始濃度のＴＣＲ ＭＡＧＥペプチドでパルスしたもの）に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞のＥ：Ｔ比として１：１を使用したことを除いて、実施例１に記載されるように共培養アッセイから測定した。細胞傷害を、実施例１に記載されるようにＣＴＶ染色によって測定した。結果を表５に記載する。
【表5】
【0324】
表６は、ペプチドパルスされたＭＶ４１１細胞に対する、表５の構築物を有するＴＣＲ＋Ｔ細胞の細胞傷害パーセントを示す。結果は、三連で実行した試料の平均である。
【表6】
【0325】
ＩＬ－１８膜結合構築物を発現するＴＣＲ＋Ｔ細胞は、ＩＬ－２のみの存在下で製造されたＴ細胞と比較した場合、ペプチドパルス標的に対する細胞傷害活性の増加を示す。ヒトＩＬ－１８Ｒβサブユニットを含有する膜結合ＩＬ－１８構築物である配列番号２５及び２７は、最も高い細胞傷害パーセンテージを示した。
【0326】
表５の構築物を含有するこれらのＴＣＲ＋Ｔ細胞の増殖を、３００μｇ／ｍＬの出発濃度の一連の３倍希釈物、すなわち、０．４、１．２、３．７、１１．１、３３．３、１００及び３００μｇ／ｍＬを使用して、実施例１に記載されるようにＫｉ６７、ＴＮＦα及びＩＦＮ－γ 細胞内染色によって測定した。表５の構築物を含有するＴＣＲ＋Ｔ細胞とペプチドパルスされたＭＶ４１１細胞との共培養４日後に、細胞をＴ細胞活性化カクテルで２時間刺激し、次いで洗浄し、細胞内マーカーＫｉ６７（増殖）、ＴＮＦα、及びＩＦＮ－γを使用して染色した。細胞内サイトカイン（ＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－α）をフローサイトメトリーによって測定した。結果を表７（ＩＦＮ－γ）及び表８（ＴＮＦα）に示す。表に示すパーセンテージは、ＩＦＮ－γ＋Ｋｉ６７（表７）の両方又はＴＮＦα＋Ｋｉ６７（表８）の両方について陽性である細胞のパーセントを反映する。
【0327】
ＩＬ－１８膜結合構築物を発現するＴ細胞は、ＩＬ－１８構築物を有しないＴＣＲ＋Ｔ細胞又はＮＴＤ対照と比較した場合、ペプチドパルスされた標的細胞に対するＩＦＮ－γ及びＴＮＦ－α産生の増加を示す。
【表7】
【表8】
【0328】
実施例１～３の実験を繰り返して、ＩＬ－２、ＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５並びに以下を含むそれらの組み合わせを補充した培地を使用する：１）ＩＬ－２；２）ＩＬ－１２；３）ＩＬ－１５；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８。
【0329】
実施例４
ＴＣＲ含有Ｔ細胞の細胞傷害活性に対するＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたＩＬ－１８同時投与の効果を決定するために、インビトロ共培養アッセイ（すなわち、ＴＣＲ＋Ｔ細胞が、目的の抗原を発現する標的細胞と一緒に同じウェル中で共インキュベートされるアッセイ）を使用して、標的細胞の細胞傷害パーセントを測定する。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、実施例１に記載されるように産生する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。
ＴＣＲ含有Ｔ細胞の細胞傷害活性に対するＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたＩＬ－１８同時投与の効果を決定するために、インビトロ共培養アッセイ（すなわち、ＴＣＲ＋Ｔ細胞が、目的の抗原を発現する標的細胞と一緒に同じウェル中で共インキュベートされるアッセイ）を使用して、標的細胞の細胞傷害パーセントを測定する。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、実施例１に記載されるように産生する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。
【0330】
最初の試験のために、ＩＬ－２を補充した培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞を解凍し、一晩静置し、次いで、ＭＡＧＥ陽性標的細胞、例えば、Ｈ１２９９細胞、又はＭＡＧＥ陰性標的細胞、例えば、ＭＶ４１１細胞のいずれかと、４：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で共培養する。標的細胞を、ルシフェラーゼを発現するように操作する。共培養の０日目にサイトカインを添加する。共培養開始後１日目及び４日目に、Ｄ－ルシフェリン基質を０．１４ｍｇ／ｍＬの最終濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートする。Ｔ細胞媒介性細胞傷害を、一緒に共培養された標的細胞及びＴＣＲ＋Ｔ細胞のルシフェラーゼシグナルを測定し、単独でプレーティングされた標的細胞によって放出されたルシフェラーゼシグナルを差し引くことによって、三連で（Ｎ＝３）測定する（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９７：３９～５２）。発光シグナルを、ＶａｒｉｏＳｋａｎ（商標）ＬＵＸ又はＶａｒｉｏＳｋａｎ（登録商標）フラッシュマルチモードマイクロプレートリーダーによって決定する。
【0331】
ＴＣＲ＋Ｔ細胞と標的細胞との共培養におけるＴ細胞増殖及びＩＦＮ－γ産生に対するＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたＩＬ－１８の効果も調べる。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を上記のように調製する。細胞を、抗原陽性標的細胞（Ｈ１２９９細胞）又は抗原陰性細胞（ＭＶ４１１細胞）のいずれかと、４：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で、ＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたＩＬ－１８の存在下で共培養する。増殖を、製造業者の指示に従ってＴ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）試薬で標識し、続いてＲＰＭＩ－１６４０－１０％培地で洗浄することによって測定する。増殖の各連続世代で、ＣＴＶ色素を細胞から希釈する。細胞を４日間増殖させた後、紫色レーザーを備えたフローサイトメーターでＣＴＶ色素を測定することによって増殖を評価する。
【0332】
フローサイトメトリーによるＫｉ６７細胞内染色によっても増殖を測定する。Ｋｉ６７は、短い時間枠内で増殖を測定するために使用することができる細胞内マーカーであり、一方、ＣＴＶは、複数日間にわたる増殖を決定する（ＣＴＶ染色は、通常、共培養の４日目に評価される）。共培養の４日目に、３：１のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比のＴＣＲ＋Ｔ細胞を採取し、Ｔ細胞活性化カクテル［ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（５００Ｘ）］で２時間、３７℃で再刺激してＫｉ６７シグナルをブーストする。刺激後、細胞をＲＰＭＩ培地で洗浄し、続いてＦＡＣＳ染色緩衝液（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）で更に洗浄する。次いで、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、細胞外抗体フルオロフォアコンジュゲートのパネル（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ｍＴＣＲβ；ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ及びＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；ＦＡＣＳ染色緩衝液中でそれぞれ１：１００、１：１０００、１：２０００、及び１：１００に希釈）で、４℃で３０分間染色する。３０分間のインキュベーション後、細胞を再びＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄する。細胞を、室温で１０分間、ＰＢＳ中の０．６％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、次いで、ＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄する。次いで、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて４℃で１時間透過処理する。１時間後、細胞を１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液で洗浄し、次いで、細胞内抗体フルオロフォアコンジュゲート（Ｋｉ６７、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦα；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）のパネルで染色する。細胞内抗体フルオロフォアコンジュゲートを、１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液中で所定の作業濃度（Ｋｉ６７ １：２００、ＴＮＦα及びＩＦＮ－γ １：１００）に希釈し、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と共に、４℃で１時間インキュベートする。各抗体フルオロフォアコンジュゲートは、固有の既知の蛍光色素を含有する。適切なレーザー能力を有するフローサイトメトリーを使用して、細胞サブセット（ＣＤ３＋Ｔ細胞又はＴＣＲ＋Ｔ細胞）を、増殖のマーカーとしてのＫｉ６７について定量する。
【0333】
実施例５
製造中のＴＣＲ＋Ｔ細胞に対するＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたＩＬ－１８の効果を決定するために、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を実施例４に記載されるように調製するが、特定の培養物については、ＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５（１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ及び２００ｎｇ／ｍＬ）を０日目に添加する。５、７、及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５を含有する新鮮な培地を添加する。陰性対照には、ＩＬ－１２もＩＬ－１８も添加しない。他の対照には、ＩＬ－１８を添加しない（ＩＬ－１２のみ）。この試験の別のアームでは、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を製造した後、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５を添加する。この後者の戦略は、ＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５の存在下での製造及びＴＣＲ＋Ｔ細胞とＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５との同時投与を模倣する。
製造中のＴＣＲ＋Ｔ細胞に対するＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたＩＬ－１８の効果を決定するために、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を実施例４に記載されるように調製するが、特定の培養物については、ＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５（１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ及び２００ｎｇ／ｍＬ）を０日目に添加する。５、７、及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５を含有する新鮮な培地を添加する。陰性対照には、ＩＬ－１２もＩＬ－１８も添加しない。他の対照には、ＩＬ－１８を添加しない（ＩＬ－１２のみ）。この試験の別のアームでは、ＴＣＲ＋Ｔ細胞を製造した後、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５を添加する。この後者の戦略は、ＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５の存在下での製造及びＴＣＲ＋Ｔ細胞とＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５との同時投与を模倣する。
【0334】
標的細胞（ＭＶ４１１細胞）を、ＴＣＲ ＭＡＧＥ抗原をコードするペプチドで、０、０．１、０．３、１、３、１０及び３０μｇ／ｍＬでパルスし、ＴＣＲ＋Ｔ細胞と１：１及び３：１のＥ：Ｔ比で４日間、共培養する。標的細胞の細胞傷害パーセントを、実施例４に記載されるように三連で決定する。
【0335】
５μｇ／ｍＬのＭＡＧＥペプチドで１：１のＥ：Ｔ比でパルスしたＩＬ－１８及びＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５ ＭＶ４１１標的を補充した培地中で増殖させたＴＣＲ＋Ｔ細胞の共培養物からの１日目の上清を、ＴＣＲ結合によって媒介されるインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）分泌のレベルについて分析する。ＩＦＮ－γ産生を、プレート読み取りのためにＱｕｉｃｋＰｌｅｘ ＳＱ １２０を使用する製造者の説明書に従ってＨｕｍａｎ Ｖ－ＰＬＥＸ ＰｒｏＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｋｉｔによって評価し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ（全てメリーランド州ロックビルのＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから入手）を使用して分析する。全ての試料を検出範囲内になるように希釈する。
【0336】
実施例４に記載されるように、ＣＴＶ染色及びＫｉ６７染色の両方によって、増殖に対する製造中に添加されたＩＬ－１２及びＩＬ－１８並びにＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５の効果を測定する。
【0337】
実施例６
細胞傷害及び増殖に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞における構成的ＩＬ－１８シグナル伝達の効果を、操作されたＴＣＲ並びにＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態によって試験する。Ｔ細胞にＭＡＧＥ ＴＣＲレトロウイルス構築物及び表５に記載の操作されたＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入することを除いて、実施例１に記載されるようにＴＣＲ＋Ｔ細胞を調製する。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、抗原陰性細胞株ＭＶ４１１と共培養する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。４日目に、細胞傷害データを、ＭＶ４１１細胞（３００μｇ／ｍＬの開始濃度のＴＣＲ ＭＡＧＥペプチドでパルスしたもの）に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞のＥ：Ｔ比として１：１を使用することを除いて、実施例１に記載されるように共培養アッセイから測定する。細胞傷害を、実施例１に記載されるようにＣＴＶ染色によって測定する。
細胞傷害及び増殖に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞における構成的ＩＬ－１８シグナル伝達の効果を、操作されたＴＣＲ並びにＩＬ－１２及び／又はＩＬ－１５と組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態によって試験する。Ｔ細胞にＭＡＧＥ ＴＣＲレトロウイルス構築物及び表５に記載の操作されたＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入することを除いて、実施例１に記載されるようにＴＣＲ＋Ｔ細胞を調製する。ＴＣＲ＋Ｔ細胞を、抗原陰性細胞株ＭＶ４１１と共培養する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。４日目に、細胞傷害データを、ＭＶ４１１細胞（３００μｇ／ｍＬの開始濃度のＴＣＲ ＭＡＧＥペプチドでパルスしたもの）に対するＴＣＲ＋Ｔ細胞のＥ：Ｔ比として１：１を使用することを除いて、実施例１に記載されるように共培養アッセイから測定する。細胞傷害を、実施例１に記載されるようにＣＴＶ染色によって測定する。
【0338】
実施例７
ＣＡＲ含有Ｔ細胞の細胞傷害活性に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２同時投与の効果を決定するために、インビトロ共培養アッセイ（すなわち、ＣＡＲ Ｔ細胞が、目的の抗原を発現する標的細胞と一緒に同じウェル中で共インキュベートされるアッセイ）を使用して、標的細胞の細胞傷害パーセントを測定する。
ＣＡＲ含有Ｔ細胞の細胞傷害活性に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２同時投与の効果を決定するために、インビトロ共培養アッセイ（すなわち、ＣＡＲ Ｔ細胞が、目的の抗原を発現する標的細胞と一緒に同じウェル中で共インキュベートされるアッセイ）を使用して、標的細胞の細胞傷害パーセントを測定する。
【0339】
ＦＭＣ６３ ｓｃＦｖ＋ＣＤ２８細胞内ドメイン＋ＣＤ３ζ細胞内ドメインを有するＣＡＲ構築物も使用される。レンチウイルスベクターをＴ細胞形質導入に使用する。
【0340】
ＣＡＲ Ｔ細胞を以下のように産生する。ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カナダ、バンクーバー）から得られたＣＤ３＋細胞を、健康なドナーから得られた末梢血単核細胞から単離し、凍結する。レンチウイルス形質導入の前に、ＣＤ３＋ｐａｎ Ｔ細胞を解凍し、製造業者の推奨に従ってＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で活性化し、一晩静置する。翌日、細胞に、ＣＡＲ構築物を含有するレンチウイルスを形質導入する。対照として、同じ対象から生成された非形質導入（ＮＴＤ）Ｔ細胞を使用する。細胞を、拡大中の細胞数について正規化する。形質導入効率を、固定可能な生存色素の存在下でフローサイトメトリーによって評価し、フローサイトメトリーによって分析する。
【0341】
最初の試験のために、ＩＬ－２を補充した培地中で増殖させたＣＡＲ Ｔ細胞を解凍し、一晩静置し、次いで、ＣＤ１９陽性標的細胞又はＣＤ１９陰性標的細胞のいずれかと共培養する。共培養の０日目に、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を培地に添加する。Ｔ細胞媒介性細胞傷害を測定する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。
【0342】
ＣＡＲ Ｔ細胞と標的細胞との共培養におけるＴ細胞増殖及びＩＦＮ－γ産生に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及びＩＬ－１２の単独及び組み合わせの効果も調べる。ＣＡＲ Ｔ細胞を上記のように調製する。細胞を、ＣＤ１９＋標的細胞又はＣＤ１９－細胞のいずれかと、４：１のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の存在下で共培養する。増殖を、製造業者の指示に従ってＴ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）試薬で標識することによって測定し、続いてＲＰＭＩ－１６４０－１０％培地で洗浄する。増殖の各連続世代で、ＣＴＶ色素を細胞から希釈する。細胞を４日間増殖させた後、フローサイトメーターでＣＴＶ色素を測定することによって増殖を評価する。
【0343】
フローサイトメトリーによるＫｉ６７細胞内染色によって増殖を測定することもできる。Ｋｉ６７は、短い時間枠内で増殖を測定するために使用することができる細胞内マーカーであり、一方、ＣＴＶは、複数日間にわたる増殖を決定する（ＣＴＶ染色は、通常、共培養の４日目に評価される）。共培養の４日目に、３：１のエフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）比のＣＡＲ Ｔ細胞を採取し、Ｔ細胞活性化カクテル［ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（５００Ｘ）］で２時間、３７℃で再刺激してＫｉ６７シグナルをブーストする。刺激後、細胞をＲＰＭＩ培地で洗浄し、続いてＦＡＣＳ染色緩衝液（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）で更に洗浄する。ＣＡＲ Ｔ細胞を、細胞外抗体フルオロフォアコンジュゲートのパネルを用いて４℃で３０分間染色する。３０分間のインキュベーション後、細胞を再びＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄する。細胞を固定し、次いでＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄する。ＣＡＲ Ｔ細胞を、ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて４℃で１時間透過処理する。１時間後、細胞を１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液で洗浄し、次いで、細胞内抗体フルオロフォアコンジュゲート（Ｋｉ６７、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦα；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）のパネルで染色する。細胞内抗体フルオロフォアコンジュゲートを、１×ＢＤ Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（商標）緩衝液中で所定の作業濃度（Ｋｉ６７ １：２００、ＴＮＦα及びＩＦＮ－γ １：１００）に希釈し、ＣＡＲ Ｔ細胞と共に、４℃で１時間インキュベートする。各抗体フルオロフォアコンジュゲートは、固有の既知の蛍光色素を含有する。適切なレーザー能力を有するフローサイトメトリーを使用して、細胞サブセット（ＣＤ３＋Ｔ細胞又はＣＡＲ Ｔ細胞）を、増殖のマーカーとしてのＫｉ６７について定量する。
【0344】
実施例８
製造中のＣＡＲ Ｔ細胞に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の効果を決定するために、ＣＡＲ Ｔ細胞を実施例８に記載されるように調製するが、特定の培養物については、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を０日目に培地に添加する。５、７、及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を含有する新鮮な培地を添加する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。この試験の別のアームでは、ＣＡＲ Ｔ細胞を製造した後、ＣＡＲ Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を添加する。この後者の戦略は、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の存在下での製造並びにＣＡＲ Ｔ細胞とＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ１２との同時投与を模倣する。
製造中のＣＡＲ Ｔ細胞に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の効果を決定するために、ＣＡＲ Ｔ細胞を実施例８に記載されるように調製するが、特定の培養物については、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を０日目に培地に添加する。５、７、及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を含有する新鮮な培地を添加する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。この試験の別のアームでは、ＣＡＲ Ｔ細胞を製造した後、ＣＡＲ Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を添加する。この後者の戦略は、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の存在下での製造並びにＣＡＲ Ｔ細胞とＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ１２との同時投与を模倣する。
【0345】
標的細胞を、ＣＡＲ Ｔ細胞と１：１及び３：１のＥ：Ｔ比で４日間、共培養する。標的細胞の細胞傷害パーセントを、実施例７に記載されるように三連で決定する。
【0346】
実施例９
細胞傷害及び増殖に対するＣＡＲ Ｔ細胞における構成的ＩＬ－１８シグナル伝達の効果を、操作されたＣＡＲと組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態（ｍｂ ＩＬ－１８）によって試験する。Ｔ細胞にＣＡＲ構築物及びｍｂ ＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入することを除いて、実施例７に記載されるようにＣＡＲ Ｔ細胞を調製する。例えば、表５を参照されたい。ＣＡＲ Ｔ細胞を、抗原陰性細胞株と共培養する。培養培地に、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を補充してもよい。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。４日目に、実施例７に記載されるように、共培養アッセイから細胞傷害データを測定する。
細胞傷害及び増殖に対するＣＡＲ Ｔ細胞における構成的ＩＬ－１８シグナル伝達の効果を、操作されたＣＡＲと組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態（ｍｂ ＩＬ－１８）によって試験する。Ｔ細胞にＣＡＲ構築物及びｍｂ ＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入することを除いて、実施例７に記載されるようにＣＡＲ Ｔ細胞を調製する。例えば、表５を参照されたい。ＣＡＲ Ｔ細胞を、抗原陰性細胞株と共培養する。培養培地に、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を補充してもよい。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。４日目に、実施例７に記載されるように、共培養アッセイから細胞傷害データを測定する。
【0347】
実施例１０
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの免疫療法を増強するためのＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の効果も調査する。ＮＫ細胞に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の利益を実証するために、最初の実験は、ＮＫ細胞の２つの供給源：末梢血から単離された初代ＮＫ細胞及びＮＫ－９２細胞株に由来するＣＤ１９＋ＣＡＲ ＮＫ細胞を含む。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞ベースの免疫療法を増強するためのＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の効果も調査する。ＮＫ細胞に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の利益を実証するために、最初の実験は、ＮＫ細胞の２つの供給源：末梢血から単離された初代ＮＫ細胞及びＮＫ－９２細胞株に由来するＣＤ１９＋ＣＡＲ ＮＫ細胞を含む。
【0348】
ＮＫ細胞は、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）及びＴＮＦ－αなどのサイトカインの分泌を介して、更により主にはそれらの標的の直接溶解を介してエフェクター機能を発揮する自然免疫細胞である。
【0349】
初代ＮＫ細胞を新鮮な末梢血ＰＢ（ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＮＫ細胞単離キット、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から単離し、以下のいずれかを含有する初代ＮＫ細胞培地（ＤＭＥＭ）中で一晩培養する：１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度。一晩培養した後、各培養条件からの初代ＮＫ細胞を更に単独で培養するか、又は標的細胞としてのＫ５６２＿ルシフェラーゼ細胞（インハウスでルシフェリンを発現するように操作されたＡＴＣＣから）と、前述のサイトカイン及びサイトカインの組み合わせの存在下で、Ｅ：Ｔ比２：１、１：１、及び１：２で共培養する。４、８、及び１６時間の共培養の後、以下のパラメータを全てのウェルにおいて測定する：Ａ）Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙによる分泌ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αの過剰レベル、Ｂ）フローサイトメトリーによるＮＫ細胞上のＣＤ１０７ａの表面発現、及びＣ）プレートリーダー上のＫ６５２ルシフェラーゼシグナルによって測定される、Ｋ５６２細胞に対する特異的溶解。
【0350】
ＣＡＲ－ＮＫ構築物を以下のように作製する：ＮＫ－９２細胞株（ＡＴＣＣ由来）に、形質導入効率を高めるために、ポリブレン添加及びスピノキュレーション法を用いて、ＣＤ１９＋ＣＡＲ＋ｍｂＩＬ－１８を発現するレンチウイルス構築物を形質導入する。形質導入後、ＮＫ－９２ ＣＡＲ細胞＋ｍｂＩＬ－１８を、ＮＫ－９２培地（１０％ＦＭＳ、２ ｍＭ Ｌ－グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０）並びに組換えＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）、組換えヒトＩＬ－１２及び／又は組換えヒトＩＬ－１５中で拡大させる。８～１０日間の拡大後、ＣＡＲ形質導入パーセンテージをフローサイトメトリーによって測定し、細胞を、以下のいずれかを含有するＮＫ－９２培地に移動させる：１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＣＤ１９＋Ｎａｌｍ６細胞と２４時間共培養する前のプレインキュベーションとして２４時間にわたるＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度。共培養していないＮＫ－９２ ＣＡＲ＋ｍｂＩＬ－１８を含有する対照ウェルも含める。４、８、及び１６時間のＮａｌｍ６共培養の後、以下を全ての条件で測定する：Ａ）Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙによる分泌ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αの過剰レベル、Ｂ）フローサイトメトリーによるＮＫ細胞上のＣＤ１０７ａの表面発現、及びＣ）プレートリーダー上のＫ６５２ルシフェラーゼシグナルによって測定される、Ｋ５６２細胞に対する特異的溶解。
【0351】
実施例１１
製造中のＣＡＲ含有ＮＫ細胞に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の効果を決定するために、ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を実施例１１に記載されるように調製するが、特定の培養物については、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を０日目に培地に添加する。組み合わせはまた、以下を含み得る：１）ＩＬ－２；２）ＩＬ－１２；３）ＩＬ－１５；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８。５、７、及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－１２を含有する新鮮な培地を添加する。陰性対照には、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２のいずれも添加しない。この試験の別のアームでは、ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を製造した後、ＣＡＲ Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－１２を添加する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。この後者の戦略は、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の存在下での製造並びにＣＡＲ含有ＮＫ細胞とＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２との同時投与を模倣する。
製造中のＣＡＲ含有ＮＫ細胞に対するＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の効果を決定するために、ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を実施例１１に記載されるように調製するが、特定の培養物については、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２を０日目に培地に添加する。組み合わせはまた、以下を含み得る：１）ＩＬ－２；２）ＩＬ－１２；３）ＩＬ－１５；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８。５、７、及び９日目の拡大のために、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－１２を含有する新鮮な培地を添加する。陰性対照には、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２のいずれも添加しない。この試験の別のアームでは、ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を製造した後、ＣＡＲ Ｔ細胞と標的細胞との共培養中にＩＬ－１８、ＩＬ－１５、及び／又はＩＬ－１２を添加する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－１８（１００ｎｇ／ｍＬ）；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；７）ＩＬ－２＋ＩＬ１８；８）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ１８；９）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ１８；１０）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋ＩＬ－１８及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。この後者の戦略は、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２の存在下での製造並びにＣＡＲ含有ＮＫ細胞とＩＬ－１８、ＩＬ－１５及び／又はＩＬ－１２との同時投与を模倣する。
【0352】
標的細胞を、ＣＡＲ Ｔ細胞と１：１及び３：１のＥ：Ｔ比で４日間、共培養する。標的細胞の細胞傷害パーセントを、実施例７に記載されるように三連で決定する。
【0353】
実施例１３
細胞傷害及び増殖に対する構成的ＩＬ－１８シグナル伝達ＣＡＲ含有ＮＫ細胞の効果を、操作されたＣＡＲと組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態によって試験する。ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を、ＣＡＲ構築物及び膜結合型の操作されたＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入することによって調製する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を、抗原陰性細胞株と共培養する。４日目に、実施例７に記載されるように、共培養アッセイから細胞傷害データを測定する。
細胞傷害及び増殖に対する構成的ＩＬ－１８シグナル伝達ＣＡＲ含有ＮＫ細胞の効果を、操作されたＣＡＲと組み合わせたヒトＩＬ－１８の組換え膜結合形態によって試験する。ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を、ＣＡＲ構築物及び膜結合型の操作されたＩＬ－１８レンチウイルス構築物を同時形質導入することによって調製する。細胞を、１）ＩＬ－２（１０００ＩＵ／ｍＬ）；２）ＩＬ－１２（１００ｎｇ／ｍＬ）；３）ＩＬ－１５（１００ｎｇ／ｍＬ）；４）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２；５）ＩＬ－２＋ＩＬ－１５；６）ＩＬ－２＋ＩＬ－１２＋ＩＬ－１５＋及び更なるサイトカインの組み合わせ並びにそれらの濃度と共に培養してもよい。ＣＡＲ含有ＮＫ細胞を、抗原陰性細胞株と共培養する。４日目に、実施例７に記載されるように、共培養アッセイから細胞傷害データを測定する。
【0354】
一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-02-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
免疫細胞を含む、対象における腫瘍抗原の発現に関連するがんを治療するための組成物であって、前記免疫細胞は、ＣＡＲ又はＴＣＲを含み、且つ、
ａ）膜結合ＩＬ－１８を含むか、
ｂ）ＩＬ－１８と同時投与されるか、又は
ｃ）ＣＡＲ又はＴＣＲを含む前記免疫細胞の拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、
組成物。
【請求項2】
前記免疫細胞は膜結合ＩＬ－１８を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記膜結合ＩＬ－１８は、シグナルペプチド、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸の発現によって得られる、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記核酸は、配列番号１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８及び４０からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記免疫細胞はＩＬ－１８と同時投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記免疫細胞はＩＬ－１８と同時に投与されるか、又は前記免疫細胞はＩＬ－１８と連続して投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
前記免疫細胞は、ＣＡＲ又はＴＣＲを含む前記免疫細胞の拡大中にＩＬ－１８と接触させられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記免疫細胞は、ＩＬ－２、ＡＫＴ阻害剤、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、又はＩＬ－１５のうちの１つ以上と共に更に培養される、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項9】
前記腫瘍抗原は、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、４－１ＢＢ、５Ｔ４、Ａ３３抗原、腺がん抗原、アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）、Ａキナーゼアンカープロテイン４（ＡＫＡＰ－４）、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）、β２－インテグリン、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ種、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ｂｃｒ－ａｂｌ（切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病細胞がん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質）、ＢｈＣＧ、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又はＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、ＢＳＴ２、Ｃ２４２抗原、９－０－アセチル－ＣＡ１９－９マーカー、ＣＡ－１２５，ＣＡＥＸ，カルレティキュリン、炭酸脱水酵素９（ＣＡＩＸ）、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６３、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ１００、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１３３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ１６０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ２００、ＣＤ２２１、ＣＤ２２９、ＣＤ２４４、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１、Ｂ７Ｈ１）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３５２、ＣＤ３５８、ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、クローディン６（ＣＬＤＮ６）、Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞抗原、ＣＮＴ０８８８、ＣＲＴＡＭ（（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４とも呼ばれる）ＣＤ３５５）、ＣＴＬＡ－４、サイクリンＢ１、染色体Ｘオープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）、シトクロムＰ４５０ １Ｂ １（ＣＹＰ１Ｂ１）、ＤＮＡＭ－１（ＣＤ２２６）、デスモグレイン４、ＤＲ３、ＤＲ５、Ｅ－カドヘリンネオエピトープ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦ１Ｒ、上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）、上皮糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）、伸長因子２変異型（ＥＬＦ２Ｍ）、エンドシアリン、上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）、エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）、エフリンＢ２、受容体チロシン－タンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３，４（ｅｒｂ－Ｂ２，３，４）、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）、ＥＴＡ、染色体１２ｐ上に位置するＥＴＳ導入変異体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）、ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）、ＦＢＰ、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、フィブロネクチン余分ドメインＢ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体１、葉酸受容体α、葉酸受容体β、Ｆｏｓ関連抗原１、フコシル、フコシルＧＭ１；ＧＭ２、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（ｌ－４）ｂＤＧｌｃｐ（ｌ－ｌ）Ｃｅｒ）、ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＧＭ１、ガングリオシドＧＭ３、ＧｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）、糖タンパク質７５、グリピカン－３（ＧＰＣ３）、糖タンパク質１００（ｇｐｌ００）、ＧＰＮＭＢ、Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）、Ｇタンパク質共役受容体クラスＣ群５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＨＧＦ、高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）、ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）、ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）、熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、インスリン様成長因子受容体１（ＩＧＦ－１受容体）、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ１、免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）、ＩＬ－６、インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－ｌｌＲα）、ＩＬ－１３、インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒα２又はＣＤ２１３Ａ２）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ１－Ｒ）、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、腸管カルボキシルエステラーゼ、κ軽鎖、ＫＣＳ１、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、ＫＩＲ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ－Ｌ、ＫＧ２Ｄリガンド、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）、ＫＬＲＧＩ、ＬＡＧＥ－１ａ、ＬＡＧ３、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）、レグマイン、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）、ルイス（Ｙ）抗原、ＬｅＹ、ＬＧ、ＬＩ細胞接着分子（ＬＩ－ＣＡＭ）、ＬＩＧＨＴ、ＬＭＰ２、リンパ球複合体６、ＢＲ、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）、Ｌｙ－６、リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）、メラノーマがん精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマがん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）、ＭＡＧＥ、メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、Ｔ細胞によって認識されるＭＡＧＥ－Ａ３メラノーマ抗原１（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、メソテリン、ＭＡＧＥ Ａ３、アポトーシスのメラノーマ阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）、メラノーマ特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、Ｍｕｃｉｎ１（ＭＵＣｌ）、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５ｂ、ＭＵＣ７、ＭＵＣ１６、ムチンＣａｎＡｇ、ニューラル・ミュラー管阻害物質（ＭＩＳ）受容体ＩＩ型、トリ骨髄細胞腫症ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）、Ｎ－グリコリルアミン酸、Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅリガンド、ＮＫＲ－Ｐ ＩＡ、ＮＰＣ－１Ｃ、ＮＴＢ－Ａ、乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）、ＯＸ４０、形質細胞抗原、ポリＳＡ、プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ １）、ｐ５３、ｐ５３変異体、パンネキシン３（ＰＡＮＸ３）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）、前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はＧａｌ８）、ＰＤ－１Ｈ、血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲ－アルファ）、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＰＤＬ１９２、ＰＥＮ－５、ホスファチジルセリン、胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）、ポリシアル酸、プロスターゼ、前立腺癌細胞、プロステイン、プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、プロテアソーム（Ｐｒｏｓｏｍｅ，Ｍａｃｒｏｐａｉｎ）サブユニット、ベータタイプ、高度糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）、ＲＡＮＫＬ、Ｒａｓ変異体、ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）、ＲＯＮ、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）、腎臓ユビキタス１（ＲＵ１）、腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）、肉腫転座ブレークポイント、Ｔ細胞３（ＳＡＲＴ３）、ＳＡＳ、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）、Ｓｉｇｌｅｃ－３、Ｓｉｇｌｅｃ－７、Ｓｉｇｌｅｃ－９、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）、ステージ特異的胚性抗原４（ＳＳＥＡ－４）、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）、サバイビン、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、ＴＣＲ５γ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）、テロメラーゼ、ＴＩＧＩＴ、ＴＮＦ－α前駆体、腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）、腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）、テネイシンＣ、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）、アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）、ＴＩＭ１、ＴＩＭ２、ＴＩＭ３、Ｔｎ Ａｇ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、チロシナーゼ、ウロプラキン２（ＵＰＫ２）、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ－１、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、及びビメンチン、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）、又はＸ抗原ファミリーメンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）及びインターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）サブユニットを含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
【請求項11】
前記ＩＬ－１８Ｒサブユニット配列は、配列番号６のアミノ酸残基２１～５４０又は配列番号８のアミノ酸残基２０～５９９と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の核酸。
【請求項12】
前記ポリペプチドは、ＩＬ－１８と前記ＩＬ－１８Ｒサブユニットとを接続するアミノ酸リンカーを含む、請求項１０又は１１に記載の核酸。
【請求項13】
前記アミノ酸リンカーは、Ｍｙｃリンカー配列、Ｗｈｉｔｌｏｗリンカー配列、ｎが１～６である（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９）、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１２に記載の核酸。
【請求項14】
前記ポリペプチドは、配列番号１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９及び４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の核酸。
【請求項15】
前記ポリペプチドは、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を更に含む、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項16】
請求項１０～１５のいずれか一項に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項17】
請求項１０～１５のいずれか一項に記載の核酸によってコードされる、ポリペプチド。
【請求項18】
請求項１０～１５のいずれか一項に記載の核酸、請求項１７に記載のポリペプチド、又は請求項１６に記載の発現ベクターを含む、免疫細胞。
【請求項19】
腫瘍抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする核酸配列を更に含む、請求項１８に記載の免疫細胞。
【請求項20】
Ｔ細胞又はＮＫ細胞を含む、請求項１９に記載の免疫細胞。
【国際調査報告】