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▶ ロマーク ラボラトリーズ，リミティド カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-06
(54)【発明の名称】コロナウイルスに対するチアゾリドの利用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/426 20060101AFI20230830BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230830BHJP
A61P 11/04 20060101ALI20230830BHJP
A61P 11/14 20060101ALI20230830BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20230830BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230830BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20230830BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230830BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230830BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230830BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230830BHJP
【ＦＩ】
A61K31/426
A61P31/14
A61P11/04
A61P11/14
A61P11/02
A61P29/02
A61P3/02
A61P21/00
A61P25/04
A61P43/00 123
A61P11/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023512716
(86)(22)【出願日】2021-08-23
(85)【翻訳文提出日】2023-04-18
(86)【国際出願番号】 US2021047128
(87)【国際公開番号】W WO2022046622
(87)【国際公開日】2022-03-03
(31)【優先権主張番号】63/069,313
(32)【優先日】2020-08-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517161887
【氏名又は名称】ロマーク ラボラトリーズ，リミティド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】ジーン－フランソワ ロシニョール
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC82
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA12
4C086NA15
4C086ZA02
4C086ZA07
4C086ZA08
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA62
4C086ZA94
4C086ZB33
4C086ZC21
(57)【要約】
開示されているのは、コロナウイルス科に属するウイルス、例えばオルトコロナウイルス亜科に属するウイルスに対するチアゾリド、例えばニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなどの利用である。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
コロナウイルス科に属するウイルスによって起こる疾患を治療する方法であって、疾患の１つ以上の症状を示していてその治療法を必要とする対象に有効量のチアゾリド剤を投与し、その対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを生成させることを含む方法。
【請求項2】
前記１つ以上の症状が、咳、喉の痛み、および鼻詰まりからなる群から選択される１つ以上の呼吸器症状をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記１つ以上の症状が、疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱からなる群から選択される１つ以上の全身症状をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
口腔温が３７．３℃以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記口腔温が３７．７℃以上である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
コロナウイルス科に属する前記ウイルスが前記疾患の唯一の原因である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記ウイルスがアルファコロナウイルス属に属する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記ウイルスがベータコロナウイルス属に属する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記ウイルスが、ＮＬ６３コロナウイルス、ＨＫＵ１コロナウイルス、２２９Ｅコロナウイルス、およびＯＣ４３コロナウイルスからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ウイルス性呼吸器疾患を予防する方法であって、前記ウイルス性呼吸器疾患の症状を示していない対象に有効量のチアゾリド剤を投与し、前記対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを生成させることを含む方法。
【請求項11】
前記ウイルス性呼吸器疾患がコロナウイルス科に属するウイルスによって起こる、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２）によって起こる軽度または中度の疾患を治療する方法であって、その治療法を必要とする対象に有効量のチアゾリド剤を投与し、前記対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを生成させることを含む方法。
【請求項13】
前記投与が、前記対象で前記軽度または中度の疾患が重度の疾患へと進行することを減らす、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記投与が、前記軽度または中度の疾患の症状の継続期間を短縮する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
前記投与の第１のイベントを、前記対象における前記軽度または中度の疾患の症状発症から７２時間以内に実施する、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記投与の第１のイベントを、前記対象における前記軽度または中度の疾患の症状発症から３６時間未満で実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記チアゾリド剤が、チゾキサニドまたはその医薬として許容可能な塩を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記チアゾリド剤がチゾキサニドのプロドラッグを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記チアゾリド剤がＲＭ－５０６１を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記チアゾリド剤がニタゾキサニドを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記投与が、ニタゾキサニドを含む医薬組成物の投与を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記医薬組成物が持続放出医薬組成物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記医薬組成物を経口投与する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項24】
ニタゾキサニドの１日用量が約１２００ｍｇである、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記１日用量を１日当たり２回の投与イベントで投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記投与を少なくとも５日間にわたって実施する、請求項２４～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記投与が、前記チアゾリド化合物の最初の投与イベントから前記対象が普段の健康に戻るまでの時間を短縮する、請求項１～９及び１２～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記投与が、前記チアゾリド化合物の最初の投与イベントから前記対象が普段の活動を実施できるまでの時間を短縮する、請求項１～９及び１２～２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連する出願
本出願は、「コロナウイルスに対するチアゾリドの利用」という名称で２０２０年８月２４日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願第６３／０６９，３１３号の優先権を主張するものであり、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれている。
本出願は、「コロナウイルスに対するチアゾリドの利用」という名称で２０２０年８月２４日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願第６３／０６９，３１３号の優先権を主張するものであり、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれている。
【0002】
分野
本開示はチアゾリドに関するものであり、より具体的には、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）に対するチアゾリド（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の利用に関する。
本開示はチアゾリドに関するものであり、より具体的には、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）に対するチアゾリド（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の利用に関する。
【発明の概要】
【0003】
一実施形態は、コロナウイルス科に属するウイルスによって起こる疾患を治療する方法であり、この方法は、その疾患の１つ以上の症状を示していてその治療法を必要とする対象に有効量のチアゾリド剤を投与し、その対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを生成させることを含む。
【0004】
別の一実施形態は、ウイルス性呼吸器疾患を予防する方法であり、この方法は、そのウイルス性呼吸器疾患の症状を示していない対象に有効量のチアゾリド剤を投与し、その対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを生成させることを含む。
【0005】
さらに別の一実施形態は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２）によって起こる軽度または中度の疾患を治療する方法であり、この方法は、その治療法を必要とする対象に有効量のチアゾリド剤を投与し、その対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを生成させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【0007】
【0008】
【図3】図３は、コロナウイルスに感染していて４質問検査に合格した対象について、非レスポンダーの割合を、ニタゾキサニド（またはプラセボ）を最初に投与してから持続奏功までの時間の関数として表示したプロットを示す。持続奏功の定義は、（ｉ）合計ＦＬＵ－ＰＲＯ症状スコアが前日から低下している、（ｉｉ）全体的な症状が昨日よりも「いくらか改善」または「はるかに改善」のいずれかであると対象が報告する、（ｉｉｉ）直近２４時間に口腔温が１００．４°Ｃ以上でない、（ｉｖ）どのドメインまたはサブドメインの平均スコアも、バックグラウンドのレベルよりも下で上昇した場合を除き、その後上昇しない（ただしバックグラウンドのレベルは、身体／全身が０．５６以下、喉が０．６７以下、目が０．６７以下、胃腸が２．０以下、頭が２．０以下、鼻が０．７５以下、胸が０、咳が１．７５以下である）である。
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
本明細書と請求項では、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その」に複数形が含まれるが、文脈が明らかに異なることを述べている場合は別である。本明細書全体を通じ、特に断わらない限り、「含む」と「含んでいる」は、排他的であるよりは包含的に使用されるため、述べられている１つの整数、または整数のグループに、述べられていない１つ以上の整数、または整数のグループを含めることができる。「または」という用語は、例えば「いずれか」によって修飾されているのでなければ包含的である。したがって特に断わらない限り、「または」という用語は特定の１つのリストの任意の１つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも含む。機能する実施例の中以外や、異なるという記載がある場合を除き、本明細書で用いられている成分または反応条件の量を表わすあらゆる数は、あらゆる場合に「約」という用語で修飾されていると理解すべきである。
【0014】
見出しは便宜上示されているだけであり、いかなるやり方でも本発明を制限すると解釈されてはならない。特に断わらない限り、本明細書で用いられているあらゆる科学技術用語は、当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書で用いられている用語法は特定の実施形態だけを説明することを目的としているため、本発明の範囲を制限することは意図しておらず、範囲は請求項によってだけ規定される。本開示をより理解しやすくできるようにするため、いくつかの用語を最初に定義する。
【0015】
あらゆる数値、例えばｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、範囲を含め、大まかな数値であり、（＋）または（－）１、５、または１０％の増分だけ変動する。常に明示的に述べられているわけではないが、あらゆる数値の前に「約」という用語が置かれていると理解すべきである。常に明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載されている試薬は単なる例であることと、その等価物が本分野で知られているは詳細な説明全体に記載されていることも理解すべきである。
【0016】
ＮＴＺはニタゾキサニドを意味し、２－（アセトリルオキシ）－Ｎ－（５－ニトロ－２－チアゾリル）ベンズアミドとしても知られていて、以下の構造：
を持つ化合物である。
【化1】
【0017】
チゾキサニドは、ニタゾキサニドの活性な循環代謝産物である。チゾキサニドは以下の式：
を持つ。
【化2】
【0018】
ニタゾキサニドの別の代謝産物はグルコロノチゾキサニドであり、以下の式：
を持つ。
【化3】
【0019】
ニタゾキサニドは、アメリカ合衆国において、クリプトスポリジウム・パルバムとランブル鞭毛虫によって起こる下痢の治療に関して承認されている
【0020】
チアゾリド化合物は、例えばアメリカ合衆国特許第３，９５０，３５１号と第６，０２０，３５３号、ＰＣＴＷＯ２００６０４２１９５Ａ１、およびアメリカ合衆国特許出願公開第２００９／００３６４６７Ａ号に公開されている手続きに従って合成することができる。
【0021】
ニタゾキサニドとその代謝産物であるチゾキサニドを含有する医薬組成物はそもそもは腸寄生虫感染症を治療するために開発されて市販された。ニタゾキサニド、チゾキサニド、および他のチアゾリド化合物（ＲＭ－４８４８など）のさまざまな応用が開示されているのは、例えばアメリカ合衆国特許第ＲＥ４７，７８６号、第１０，３８３，８５５号、第１０，３６３，２４３号、第１０，３５８，４２８号、第１０，３３６，０５８号、第ＲＥ４７，４０４号、第１０，１００，０２３号、第ＲＥ４６，７２４号、第９，８２７，２２７号、第９，８２０，９７５号、第９，３５１，９３７号、第９，３４５，６９０号、第９，１２６，９９２号、第９，１０７，９１３号、第９，０２３，８７７号、第８，８９５，７５２号、第８，８４６，７２７号、第８，７７２，５０２号、第８，６３３，２３０号、第８，５２４，２７８号、第８，１２４，６３２号、第７，６４５，７８３号、第７，５５０，４９３号、第７，２８５，５６７号、第６，１１７，８９４号、第６，０２０，３５３号、第５，９６８，９６１号、第５，９６５，５９０号、第５，９３５，５９１号、第５，８８６，０１３号、第５，８５９，０３８号、第５，８５６，３４８号のほか、アメリカ合衆国特許出願公開第２０２０００３８３７７号、第２０１９０３２１３３８号、第２０１９０３０７７３０号、第２０１９０２９１４０４号、第２０１９０２７６４１７号、第２０１９００４００２６号、第２０１８０１２６７２２号、第２０１８００８５３５３号、第２０１８０７８５３３号、第２０１７０３３４８６８号、第２０１７０２８１６０３号、第２０１６０２４３０８７号、第２０１６０２２８４１５号、第２０１５０２５７６８号、第２０１４０３４１８５０号、第２０１４０１１２８８８号、第２０１４００６５２１５号、第２０１２０２９４８３１号、第２０１２０１２２９３９号、第２０１２０１０８５９２号、第２０１２０１０８５９１号、第２０１００３３０１７３号、第２０１００２９２２７４号、第２０１００２０９５０５号、第２００９００３６４６７号、第２００８００９７１０６号、第２００８００９７１０６号、第２００８００９６９４１号、第２００７０１６７５０４号、第２００７００１５８０３号、第２００６０１９４８５３号、第２００６００８９３９６号、第２００５０１７１１６９号であり、これらのそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。２０２１年３月２日に「選択された患者集団におけるウイルス性呼吸器疾患の治療」という名称で出願されたアメリカ合衆国仮出願第６３／１５５，４８１号も参照によって本出願に組み込まれている。
【0022】
発明者らは、対象（ヒトなど）に有効量のチアゾリド剤を投与すると、その投与によって対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドが生成するため、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）によって起こる疾患を治療および／または予防できる可能性があることを発見した。本明細書では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」という表現は、ウイルスの複製を阻害する、ウイルスの感染を阻害する、ウイルスがそのウイルスの宿主の中に確立されることを阻止する、ウイルスによって起こる疾患の症状または進行を改善または改良する、のうちの少なくとも１つを含むことができる。治療が治療的であると見なされるのは、ウイルス量の減少、前記疾患に関係する死亡率および／または罹患率の低下、前記疾患の進行の減少、または前記疾患の継続期間の短縮、の少なくとも１つが存在する場合である。ある実施形態では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」は、その疾患に罹患していてチアゾリド剤で治療された対象の間で、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて生存率が上昇していることを含むことができる。ある実施形態では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」は、その疾患に罹患している対象で、チアゾリド剤を投与されたときにウイルス量が減少することを含むことができる。さらにいくつかの実施形態では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」は、そのウイルスによって起こる症状または疾患の進行の改善または緩和を含むことができる。いくつかの実施形態では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」は、その疾患に罹患している対象で、チアゾリド剤を投与されたとき、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて症状の緩和までの時間が統計的に有意に短縮されることを含むことができる。いくつかの実施形態では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」は、その疾患に罹患している対象で、チアゾリド剤を投与されたとき、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて普段の健康に戻るまでの時間が統計的に有意に短縮されることを含むことができる。いくつかの実施形態では、「ウイルスによって起こる疾患を治療および／または予防する」は、その疾患に罹患している対象で、チアゾリド剤を投与されたとき、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて正常な活動をすべて実施できるまでの時間が統計的に有意に短縮されることを含むことができる。
【0023】
コロナウイルス科
【0024】
コロナウイルス科は、２つの亜科、すなわちオルトコロナウイルス亜科（コロナウイルス科としても知られる）とレトウイルス亜科を含む。
【0025】
オルトコロナウイルス亜科は、４つの属、すなわちアルファコロナウイルス属；ベータコロナウイルス属；ガンマコロナウイルス属；およびアルファコロナウイルス属を含む。
【0026】
アルファコロナウイルス属に含まれるのは、以下の種、すなわち伝染性胃腸炎コロナウイルス（ＴＧＥＶ）；アルファコロナウイルス１（その中には、イヌコロナウイルス、ネココロナウイルス、伝染性胃腸炎コロナウイルスが含まれる）；ヒトコロナウイルス２２９Ｅ；ヒトコロナウイルスＮＬ６３；ユビナガコウモリコロナウイルス１；ユビナガコウモリコロナウイルスＨＫＵ８；ブタ伝染性下痢ウイルス；コキクガシラコウモリコロナウイルスＨＫＵ２；およびスコトフィルス（Ｓｃｏｔｏｐｈｉｌｕｓ）コウモリコロナウイルス５１２である。
【0027】
ベータコロナウイルス属に含まれるのは、以下の種、すなわちマウスコロナウイルス（ＭＨＶ）；ベータコロナウイルス１（その中にはウシコロナウイルス、ヒトコロナウイルスＯＣ４３が含まれる）；ヘッジホッグコロナウイルス１；ヒトコロナウイルスＨＫＵ１；中東呼吸器症候群関連コロナウイルス；マウスコロナウイルス；ピピストレルス（Ｐｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓ）コウモリコロナウイルスＨＫＵ５；ロウセトゥス（Ｒｏｕｓｅｔｔｕｓ）コウモリコロナウイルスＨＫＵ９；重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（その中にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が含まれる）；ティロニクテリス（Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ）コウモリコロナウイルスＨＫＵ４である。
【0028】
ガンマコロナウイルス属に含まれるのは、以下の種、すなわちトリコロナウイルス、シロイルカコロナウイルスＳＷ１である。
【0029】
デルタコロナウイルス属に含まれるのは、以下の種、すなわちヒヨドリコロナウイルスＨＫＵ１１、ブタコロナウイルスＨＫＵ１５である。
【0030】
疾患
【0031】
コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）によって起こる疾患は、そのウイルスに関して陽性と診断された対象（ヒトなど）が示す１つ以上の症状になって表われる可能性がある。
【0032】
その１つ以上の症状に含めることができるのは、上昇した体温または発熱であり、それは例えば口内で測定した３７．３℃以上、または３７．４℃以上、または３７．５℃以上、または３７．６℃以上、または３７．７℃以上、または３７．８℃以上、または３７．９℃以上、または３８．０℃以上、または３８．１℃以上、または３８．２℃以上、または３８．３℃以上、または３８．４℃以上、または３８．５℃以上の体温が可能である。
【0033】
いくつかの実施形態では、前記疾患の前記１つ以上の症状に、ａ）１つ以上の呼吸器症状（その中には、咳、喉の痛み、鼻詰まりの１つ以上を含めることができる）；および／または１つ以上の全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱を含めることができる）も含めることができる。
【0034】
いくつかの実施形態では、対象は、上昇した体温、１つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、および鼻詰まりなど）；および１つ以上の全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱など）から選択される１つ以上の症状を示す可能性がある。
【0035】
いくつかの実施形態では、対象は、上昇した体温、１つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、および鼻詰まりなど）；および１つ以上の全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱など）から選択される２つ以上の症状を示す可能性がある。
【0036】
いくつかの実施形態では、対象は、上昇した体温、１つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、および鼻詰まりなど）；および１つ以上の全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱など）から選択される３つ以上の症状を示す可能性がある。
【0037】
いくつかの実施形態では、対象は、上昇した体温、１つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、および鼻詰まりなど）；および１つ以上の全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱など）から選択される４つ以上の症状を示す可能性がある。
【0038】
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）が前記疾患とその症状の唯一の原因である可能性がある。例えばいくつかの実施形態では、対象は、以下の病原体、すなわちインフルエンザＡ（亜型は特定しない）、インフルエンザＡ／Ｈ１、Ａ／Ｈ１Ｎ１（２００９）、Ａ／Ｈ３亜型、インフルエンザＢ、呼吸器多核体ウイルスＡとＢ（ＲＳＶ）、パラインフルエンザ１、２、３、および４、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、アデノウイルス（Ａ－Ｆ）、ヒトライノウイルス／エンテロウイルス、肺炎クラミジア、および肺炎マイコプラズマのいずれかについて検査で陰性の結果である可能性がある。対象のサンプル（例えば唾液サンプルまたは鼻咽頭スワブが可能である）を取得し、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を実施することにより、これら病原体のいずれかに関する検査のほか、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）に関する検査を実施することができる。一群の呼吸器病原体のＲＴ－ＰＣＲ検査は例えばＧｅｎｍａｒｋ（カールスバッド、カリフォルニア州）からｅＰｌｅｘ（登録商標）呼吸器病原体パネルとして市販されている。
【0039】
さらにいくつかの実施形態では、対象の前記疾患は、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスに属するウイルスなど）に加えて１つ以上の追加の病原体によって起こる可能性がある。そのような追加の病原体の例に含めることができるのは、インフルエンザウイルス（インフルエンザＡウイルスなど）と、ピコルナウイルス科のエンテロウイルス属に属するウイルス（エンテロウイルスおよび／またはライノウイルスの可能性がある）である。例えば前記疾患とその症状は、対象がコロナウイルス科に属するウイルスとインフルエンザウイルスの両方の検査で陽性であるときには、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスに属するウイルスなど）とインフルエンザウイルスの組み合わせによって生じる可能性がある。前記疾患とその症状は、対象がコロナウイルス科に属するウイルスとピコルナウイルス科のエンテロウイルス属に属するウイルスの両方の検査で陽性であるときには、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスに属するウイルスなど）と、ピコルナウイルス科のエンテロウイルス属に属するウイルス（エンテロウイルスおよび／またはライノウイルスの可能性がある）の組み合わせによって生じる可能性がある。
【0040】
いくつかの実施形態では、前記疾患とその症状はアルファコロナウイルス属に属するウイルスによって起こる可能性がある。いくつかの実施形態では、アルファコロナウイルス属に属するウイルスが、前記疾患とその症状の唯一の原因である可能性がある。さらにいくつかの実施形態では、対象の疾患は、アルファコロナウイルス属に属するウイルスに加えて１つ以上の追加の病原体（上記のものなど）によって起こる可能性がある。
【0041】
いくつかの実施形態では、前記疾患とその症状は、ベータコロナウイルス属に属するウイルスによって起こる可能性がある。いくつかの実施形態では、ベータコロナウイルス属に属するウイルスが、前記疾患とその症状の唯一の原因である可能性がある。さらにいくつかの実施形態では、対象の疾患は、ベータコロナウイルス属に属するウイルスに加えて１つ以上の追加の病原体（上記のものなど）によって起こる可能性がある。
【0042】
いくつかの実施形態では、前記疾患とその症状は、ＮＬ６３コロナウイルス、ＨＫＵ１コロナウイルス２２９Ｅコロナウイルス、およびＯＣ４３コロナウイルスからなるグループから選択されるウイルスによって起こる可能性がある。いくつかの実施形態では、そのようなウイルスが、前記疾患とその症状の唯一の原因である可能性がある。さらにいくつかの実施形態では、対象の疾患は、ＮＬ６３コロナウイルス、ＨＫＵ１コロナウイルス２２９Ｅコロナウイルス、およびＯＣ４３コロナウイルスからなるグループから選択されるウイルスに加えて１つ以上の追加の病原体（上記のものなど）によって起こる可能性がある。
【0043】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、その疾患に罹患しているが治療されないままであるかプラセボで治療されている患者において、症状の平均継続期間が、発症から少なくとも１６０時間、または少なくとも１７０時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９０時間、または少なくとも２００時間、または少なくとも２１０時間、または少なくとも２２０時間、または少なくとも２３０時間、または少なくとも２４０時間、または少なくとも２５０時間になる可能性がある。
【0044】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、その疾患に罹患しているが治療されないままであるかプラセボで治療されている患者において、普段の健康に戻るまでの平均時間が、その疾患の発症から少なくとも１６０時間、または少なくとも１７０時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９０時間、または少なくとも２００時間、または少なくとも２１０時間、または少なくとも２２０時間、または少なくとも２３０時間、または少なくとも２４０時間、または少なくとも２５０時間になる可能性がある。
【0045】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、その疾患に罹患しているが治療されないままであるかプラセボで治療されている患者において、正常な全活動に戻るまでの平均時間が、その疾患の発症から少なくとも１６０時間、または少なくとも１７０時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９０時間、または少なくとも２００時間、または少なくとも２１０時間、または少なくとも２２０時間、または少なくとも２３０時間、または少なくとも２４０時間、または少なくとも２５０時間になる可能性がある。
【0046】
患者
【0047】
いくつかの実施形態では、患者は、２０２１年３月２日に「選択された患者集団におけるウイルス性呼吸器疾患の治療」という名称で出願されたアメリカ合衆国仮出願第６３／１５５，４８１号（その全体が参照によって組み込まれている）に開示されている方法を用いて選択することができる。
【0048】
いくつかの実施形態では、患者として、検査でコロナウイルス科に属するウイルスに対して陽性であり、チアゾリド剤（チゾキサニド、チゾキサニドの医薬として許容可能な塩、および／またはチゾキサニドのプロドラッグ（ニタゾキサニドなど）など）を投与される前に以下の４つのＦＬＵ－ＰＲＯ質問（「４質問検査」）に対して許容可能な回答をしたヒトが可能である：
（Ａ）あなたは今日、普段の健康に戻っていますか？
はい（許容できない回答）
いいえ（許容可能な回答）
（Ｂ）今日、あなたの症状がどれくらいあなたの普段の活動の妨げになりましたか？
まったくない（許容できない回答）
ほんの少し（許容可能な回答）
いくらか（許容可能な回答）
かなり（許容可能な回答）
とても（許容可能な回答）
（Ｃ）結局、あなたの流感の症状は今日どれくらい重かったでしたか？
今日は流感の症状がなかった（許容できない回答）
軽度（許容できない回答）
中度（許容可能な回答）
重度（許容可能な回答）
非常に重度（許容可能な回答）
（Ｄ）結局、あなたの流感の症状は今日、昨日と比べてどうでしたか？
はるかに良い（許容できない回答）
いくらか良い（許容できない回答）
少し良い（許容できない回答）
ほぼ同じ（許容可能な回答）
少し悪い（許容可能な回答）
いくらか悪い（許容可能な回答）
はるかに悪い（許容可能な回答）
（Ａ）あなたは今日、普段の健康に戻っていますか？
はい（許容できない回答）
いいえ（許容可能な回答）
（Ｂ）今日、あなたの症状がどれくらいあなたの普段の活動の妨げになりましたか？
まったくない（許容できない回答）
ほんの少し（許容可能な回答）
いくらか（許容可能な回答）
かなり（許容可能な回答）
とても（許容可能な回答）
（Ｃ）結局、あなたの流感の症状は今日どれくらい重かったでしたか？
今日は流感の症状がなかった（許容できない回答）
軽度（許容できない回答）
中度（許容可能な回答）
重度（許容可能な回答）
非常に重度（許容可能な回答）
（Ｄ）結局、あなたの流感の症状は今日、昨日と比べてどうでしたか？
はるかに良い（許容できない回答）
いくらか良い（許容できない回答）
少し良い（許容できない回答）
ほぼ同じ（許容可能な回答）
少し悪い（許容可能な回答）
いくらか悪い（許容可能な回答）
はるかに悪い（許容可能な回答）
【0049】
いくつかの実施形態では、患者は、免疫学的にナイーブな患者、すなわちコロナウイルス科ウイルスに属するウイルスに以前に曝露されておらず検査でそのウイルスに対して陽性になる患者である可能性がある。
【0050】
いくつかの実施形態では、患者は、コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たない可能性があり、そのウイルスに関して検査で陽性になる。例えば体液サンプル（血液サンプルなど）をその患者から回収して検査室に送り、ウイルスに対する抗体を検出するための検査をすることができる。いくつかの実施形態では、患者は、コロナウイルス科に属していて検査で陽性になるあらゆるヒトウイルスに対する抗体と、コロナウイルス科に属するが検査で陽性にならない他のヒトウイルスに対する抗体を持たない可能性がある。いくつかの実施形態では、患者は、コロナウイルス科に属していて検査で陽性になるあらゆるウイルスに対する抗体と、コロナウイルス科に属するが検査で陽性にならない他のウイルスに対する抗体を持たない可能性がある。
【0051】
いくつかの実施形態では、患者は、体温の上昇または発熱がある患者である可能性があり、例えば口内で測定した体温が３７．３℃以上、または３７．４℃以上、または３７．５℃以上、または３７．６℃以上、または３７．７℃以上、または３７．８℃以上、または３７．９℃以上、または３８．０℃以上、または３８．１℃以上、または３８．２℃以上、または３８．３℃以上、または３８．４℃以上、または３８．５℃以上である可能性がある。いくつかの実施形態では、そのような患者は、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない、の一方または両方をさらに満たす可能性がある。
【0052】
いくつかの実施形態では、患者として、少なくとも１つの症状（その中に含めることができるのは、頭の症状（頭痛、頭部鬱血など）（頭サブドメイン）；喉の症状（飲み込みにくさ、喉の炎症または痛み、チクチクまたはムズムズする喉など）（喉ドメイン）；鼻の症状（詰まった／鬱血した鼻、流れる／滴る鼻、副鼻腔圧迫感、およびくしゃみなど）（鼻ドメイン）；胸の症状（呼吸困難、胸部圧迫感、および胸部鬱血など）（胸サブドメイン）；咳の症状（咳き込み、乾性咳または空咳、咳き込んで出る粘液または痰、湿性咳または痰を伴う咳など）（咳サブドメイン）である）を持ち、しかもこれら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも１つの平均スコアが、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）質問表を用いて求めたときに２．０以上、または３．０以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つをさらに満たす可能性がある。
【0053】
いくつかの実施形態では、患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、しかもこれら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも２つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに、許容可能な回答を提供する；（ｂ）コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つをさらに満たす可能性がある。
【0054】
いくつかの実施形態では、患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、これら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも１つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上であり、安静時の脈拍数が９０拍／分（ｂｐｍ）以上、または９２ｂｐｍ以上、または９５ｂｐｍ以上、または９８ｂｐｍ以上、または１００ｂｐｍ以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つをさらに満たす可能性がある。
【0055】
いくつかの実施形態では、患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、これら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも１つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上であり、安静時の呼吸数が１６呼吸／分（ｂｐｍ）以上、または１８ｂｐｍ以上、または２０ｂｐｍ以上、または２１ｂｐｍ以上、または２２ｂｐｍ以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つをさらに満たす可能性がある。
【0056】
さらにいくつかの実施形態では、患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、しかもこれら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも２つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上であり、安静時の脈拍数が９０ｂｐｍ未満であり、安静時の呼吸数が２０呼吸／分未満である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者は、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）コロナウイルス科に属するウイルスに対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つをさらに満たす可能性がある。
【0057】
このセクションの患者として、検査でコロナウイルス科に属するウイルスに対して陽性であった患者が可能性であり、そのウイルスは、例えばアルファコロナウイルス属に属するウイルス；ベータコロナウイルス属に属するウイルス；ＮＬ６３コロナウイルス、ＨＫＵ１コロナウイルス、２２９Ｅコロナウイルス、およびＯＣ４３コロナウイルス；または重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の可能性がある）からなるグループから選択されるウイルスである可能がある。
【0058】
チアゾリド剤
【0059】
チアゾリド剤は、チゾキサニド、チゾキサニドの医薬として許容可能な塩、および／またはチゾキサニドのプロドラッグを含むことができる。
【0060】
いくつかの実施形態では、チゾキサニドのプロドラッグとしてニタゾキサニドが可能である。
【0061】
さらにいくつかの実施形態では、チゾキサニドのプロドラッグとして、ＷＯ２０１６／０７７４２０と、アメリカ合衆国特許第１０，１００，０２３号；第１０，３５８，４２８号；第１０，５７７，３３７号（そのそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている）に開示されているチゾキサニドのプロドラッグが可能である。このようなプロドラッグは、式：
を持つことができる（ただしＲ6はＮＯ2であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ9のそれぞれは水素であり；Ｒ1は、例えばＷＯ２０１６／０７７４２０に規定されている通りである）。このようなプロドラッグの非限定的な例に含まれるのは、以下の式：
を持つＲＭ－５０６１と、例えばＷＯ２０１６／０７７４２０に規定されているＲＭ－５０６６である。
【化4】
【化5】
【0062】
いくつかの実施形態では、チゾキサニドの医薬として許容可能な塩として、２０２０年７月２０日に「チゾキサニドの塩」という名称で出願されたアメリカ合衆国仮出願第６３／０５４，０７２号、または２０２１年７月１９日に出願された対応するＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４２１９６号（その両方とも、その全体が参照によって組み込まれている）に開示されているチゾキサニドの塩が可能である。このような塩に含まれるのは、チゾキサニドのアミン含有塩であり、それは、液体アミン含有塩基（アンモニア、メチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンなど）とで形成されるチゾキサニドの塩などである。
【0063】
組成物
【0064】
チアゾリド剤（チゾキサニド、チゾキサニドの医薬として許容可能な塩、および／またはチゾキサニドのプロドラッグ（ニタゾキサニドが可能である）など）は、医薬組成物の一部として投与することができる。この医薬組成物は、チアゾリド剤に加えて含むことができるは、基剤（医薬として許容可能な基剤など）を含むことができる。「基剤」という用語は、その最も広い意味で使用することができる。例えば「基剤」という用語は、任意の基剤、希釈剤、賦形剤、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、アジュバント、担体、送達系、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を意味する。いくつかの実施形態では、基剤として、基剤よりも狭い用語である医薬として許容可能な基剤が可能である。なぜなら医薬として許容可能な基剤」という用語は、医薬組成物で用いるのに適していると考えられる非毒性を意味するからである。医薬組成物の中のチアゾリド剤の実際の用量レベルは、チアゾリド剤の量を投与するため変動する可能性があるは、対象の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを提供し、したがって特定の患者にとって望ましい治療応答を実現する。
【0065】
選択される用量レベルは、具体的なチアゾリド剤の活性、投与経路、治療中の状態の重症度、および治療中の患者の状態と以前の医療歴に依存する可能性がある。しかし望む治療効果の達成に必要であるよりも低いレベルの用量のチアゾリド剤から開始し、望む効果が達成されるまで用量を漸増することは、本分野の範囲である。望むのであれば、例えば１日に２～４回投与するため有効な１日用量を多数回用量に分割することができる。しかしある特定の患者にとっての具体的な用量レベルは、多彩な因子（体重、一般的な健康、食事、投与の時刻と経路、および他の治療剤との組み合わせ、および治療中の状態の重症度が含まれる）に依存する可能性があることが理解されよう。
【0066】
医薬組成物は例えば経口製剤（固形経口製剤など）にして全身投与することができる。医薬組成物は、例えば粉末、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ゲル、溶液、懸濁液、シロップなどの物理的形態にすることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アメリカ合衆国特許第８，５２４，２７８号と第９，３５１，９３７号に開示されている製剤の形態にすることができる。そのような製剤として、例えば持続放出製剤が可能であり、その中には、第１の量のチアゾリド剤（例えばニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドが可能である）を含有する制御放出部分と、第２の量のチアゾリド剤（例えばニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドが可能である）を含有する即時放出部分が含まれる。第１の量と第２の量が合わさって有効な量のチアゾリド剤を提供し、対象（ヒトなど）の血漿中に有効濃度のチゾキサニドを提供することができる。これら組成物は、単回用量で投与すること、または異なるときに投与される多数回用量で投与することができる。
【0067】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の総量は、組成物の重量の約２０％～約９５％、または約３０％～約９０％、または約３５％～約８５％、または約６０％～約７５％が可能である。組成物は、即時放出用、制御放出用、または持続放出用に製剤化することができる。組成物は、医薬として許容可能な１つ以上の追加の添加剤または賦形剤を含有することができる。これら賦形剤は、本分野において周知で評価されている治療上不活性な成分である。本明細書では、「不活性成分」という用語は、医薬製造の分野で周知であって単独で、またはさまざまな組み合わせで使用できる治療上不活性な成分を意味することができ、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁剤、流動促進剤、潤滑剤、充填剤、被覆剤、可溶剤、甘味剤、着色剤、香味剤、および抗酸化剤が含まれる。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、イーストン、ペンシルヴェニア州を参照されたい。
【0068】
希釈剤または充填剤の非限定的な例に含まれるのは、デンプン、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、粉糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、スクロース、タルク、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、第二または第三リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム脱水物、硫酸カルシウムなどである。希釈剤または充填剤の量は、生物全体の重量の約２％～約１５％の範囲が可能である。
【0069】
崩壊剤の非限定的な例に含まれるのは、アルギン酸、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋したＰＶＰ、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン（コーンスターチまたはトウモロコシのデンプン、アルファ化デンプンが含まれる）などである。崩壊剤は、典型的には、組成物全体の重量の約２％～約１５％を占める。
【0070】
結合剤の非限定的な例に含まれるのは、デンプン（ジャガイモのデンプン、コムギのデンプン、コーンスターチなど）；微結晶セルロース；セルロース（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；天然ゴム（アラビアゴム、アルギン酸、グアルゴムなど）；液体グルコース、デキストリン；液体グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ－Ｎ－ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカントなどである。結合剤の量は組成物全体の重量の約０．２％～約１４％である。
【0071】
流動促進剤の非限定的な例に含まれるのは、二酸化ケイ素、コロイド状無水シリカ、三ケイ酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、デンプン、タルクなどである。流動促進剤の量は、組成物全体の重量の約０．０１％～約０．３％である。
【0072】
潤滑剤の非限定的な例に含まれるのは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水添植物油などである。潤滑剤の量は、組成物全体の重量の約０．２％～約１．０％である。
【0073】
組成物は、低粘性ポリマーである結合剤を含むことができる。低粘性ポリマーの非限定的な例に含まれるのは、低粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌにより商品名「ＭｅｔｈｏｃｅＬＴＭ」（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ＬＶＴＭ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶＲＴＭ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｆ５０ＬＶＲＴＭ）で販売されているものなど）と、低粘性ヒドロキシエチルセルロースポリマーである。低粘性ポリマーは、典型的には組成物全体の合計重量の約１０％～約２０％、または約１０％～約１５％、または好ましくは約１２％を占める。あるいは制御放出部分と即時放出部分を持つ実施形態では、制御放出部分の中の低粘性ポリマーは、典型的には制御放出部分の重量の約１５％～約２０％、好ましくは約１８％を占める。
【0074】
組成物は被覆材料をさらに含むことができる。被覆材料は、典型的には剤型の表面にあって製剤を完全に覆う外側層として存在する。例えばいくつかの実施形態では、剤型は経口錠剤であり、その中の制御放出部分が錠剤の第１の層を形成し、即時放出部分が第１の層の上に堆積される第２の層を形成することで、コア錠剤を形成する。そのような実施形態では、例えば被覆材料は、コア錠剤の上に堆積される外側被覆層の形態にすることができる。被覆材料は典型的には組成物の重量の約１％～約５％であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリエチレングリコールを含むとともに、被覆剤、乳白剤、味マスキング剤、充填剤、研磨剤、着色剤、粘着防止剤などからなるグループから選択される１つ以上の賦形剤を含むことができる。フィルム被覆物質と、そのような被覆物質を利用する方法の例は、当業者によく知られている。
【0075】
投与
【0076】
チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）は、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）によって起こる疾患を効果的に治療するのに適した長さの時間にわたって投与することができる。多数の適切な用量と計画を組成物のために用いることができる。いくつかの実施形態では、投与は約３日～約１０４週間の期間にわたって実施することができる。いくつかの実施形態では、投与は１０４週間よりも長い期間にわたって実施することができ、永遠に実施することさえできる。適切な計画は医師が決定することができる。
【0077】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスなど）によって起こる疾患の少なくとも１つの症状が対象（ヒトなど）において発症してから２４時間以内、または３０時間以内、または３５時間、または４０時間以内、または４５時間以内、または５０時間以内、または６０時間以内、または７２時間以内、または９６時間以内に開始することができる。例えばチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、上昇した体温または発熱（口内で測定した体温が３７．３℃以上、または３７．４℃以上、または３７．５℃以上、または３７．６℃以上、または３７．７℃以上、または３７．８℃以上、または３７．９℃以上、または３８．０℃以上、または３８．１℃以上、または３８．２℃以上、または３８．３℃以上、または３８．４℃以上、または３８．５℃以上など）；１つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、および鼻詰まりなど）；および１つ以上の全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、および発熱など）から選択される１つ以上の症状が対象（ヒトなど）において発症してから２４時間以内、または３０時間以内、または３５時間以内、または４０時間以内、または４５時間以内、または５０時間以内、または６０時間以内、または７２時間以内、または９６時間以内に開始することができる。
【0078】
いくつかの実施形態では、ヒトに投与されるチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の１日用量として、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、または２００ｍｇ～１２００ｍｇ、または２５０ｍｇ～１１００ｍｇ、または３００ｍｇ～１０００ｍｇ、またはこれらの範囲内の任意の用量値または部分範囲が可能である。代表的な用量値に含まれるのは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇである。
【0079】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）は、少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間にわたって投与することができる。いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）は、２～１４日、または３～１０日、または４～７日、またはこれらの範囲内の任意の値または部分範囲の期間にわたって投与することができる。ある実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）は、５日間にわたって投与することができる。チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の用量として、３００ｍｇ～９００ｍｇ、または４００ｍｇ～８００ｍｇ、または５００ｍｇ～７００ｍｇ、またはこれらの範囲内の任意の用量値または部分範囲が可能である。代表的な用量値に含まれるのは、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇである。チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）は、１日に１回、２回、または３回投与することができる。ある場合には、６００ｍｇのニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドを１日に２回投与することができる。
【0080】
治療
【0081】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、前記疾患に罹患している対象において、そのチアゾリド剤を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて症状の緩和までの時間を統計的に有意に短縮する結果をもたらす可能性がある。例えばその疾患の症状の継続期間は、その疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。いくつかの実施形態では、前記疾患に罹患しているが治療されないままであるかプラセボで治療されている対象において、その疾患の症状の平均継続期間が発症から少なくとも１６０時間、または少なくとも１７０時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９０時間、または少なくとも２００時間、または少なくとも２１０時間、または少なくとも２２０時間、または少なくとも２３０時間、または少なくとも２４０時間、または少なくとも２５０時間であるとき、その疾患の症状の継続期間は、その疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。
【0082】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、前記疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて普段の健康に戻るまでの時間が統計的に有意に短縮される結果をもたらす可能性がある。例えば前記疾患の発症から普段の健康に戻るまでの時間は、その疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。いくつかの実施形態では、前記疾患に罹患しているが治療されないままであるかプラセボで治療されている対象において、その疾患の発症から普段の健康に戻るまでの平均時間が少なくとも１６０時間、または少なくとも１７０時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９０時間、または少なくとも２００時間、または少なくとも２１０時間、または少なくとも２２０時間、または少なくとも２３０時間、または少なくとも２４０時間、または少なくとも２５０時間であるとき、前記疾患の発症から普段の健康に戻るまでの時間は、その疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。
【0083】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、前記疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて正常な全活動を実施できるまでの時間が統計的に有意に短縮される結果をもたらす可能性がある。例えば前記疾患の発症から正常な全活動を実施できるまでの時間は、前記疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。いくつかの実施形態では、前記疾患に罹患しているが治療されないままであるかプラセボで治療されている対象において、その疾患の発症から正常な全活動を実施できるまでの平均時間が少なくとも１６０時間、または少なくとも１７０時間、または少なくとも１８０時間、または少なくとも１９０時間、または少なくとも２００時間、または少なくとも２１０時間、または少なくとも２２０時間、または少なくとも２３０時間、または少なくとも２４０時間、または少なくとも２５０時間であるとき、前記疾患の発症から正常な全活動を実施できるまでの時間は、その疾患に罹患している対象において、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）を投与することで、その疾患に罹患しているがチアゾリド剤で治療されていない対象（プラセボを投与された対象など）と比べて少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。
【0084】
普段の健康に戻るまでの時間と、正常な全活動を実施できるまでの時間は、患者が報告する症状スケール指標（ＥｖｉｄｅｒａからのＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）など）または同様の指標を用いて評価することができる。ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）指標とそれと同様の指標が開示されているのは、例えばＰｏｗｅｒｓ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１５； １６：１；Ｐｏｗｅｒｓ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． Ｖａｌｕｅ Ｈｅａｌｔｈ ２０１７； ２１：２１０－１８；Ｐｏｗｅｒｓ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１８； １３：ｅ０１９４１８０、Ｏｓｂｏｒｎｅ ＲＨ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓ ２０００；４：１５－３０である（そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれている）。
【0085】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルスによって起こる軽度または中度の疾患の治療
【0086】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与を利用して、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる軽度または中度の疾患を治療することができる。
【0087】
いくつかの実施形態では、そのような軽度または中度の疾患を持つ患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、これら５つのドメインまたはサブドメインのうちの少なくとも２つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者はさらに、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）に対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを満たす可能性がある。ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）のドメイン／サブドメインは、上に説明されているとともに、２０２１年３月２日に「選択された患者集団におけるウイルス性呼吸器疾患の治療」という名称で出願されたアメリカ合衆国仮出願第６３／１５５，４８１号（その全体が参照によって本明細書に組み込まれている）で説明されている。
【0088】
いくつかの実施形態では、前記軽度または中度の疾患を持つ患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、これら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも１つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上であり、安静時の脈拍数が９０拍／分（ｂｐｍ）以上、または９２ｂｐｍ以上、または９５ｂｐｍ以上、または９８ｂｐｍ以上、または１００ｂｐｍ以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者はさらに、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）に対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを満たす可能性がある。
【0089】
いくつかの実施形態では、前記軽度または中度の疾患を持つ患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、これら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも１つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上であり、安静時の呼吸数が１６呼吸／分（ｂｐｍ）以上、または１８ｂｐｍ以上、または２０ｂｐｍ以上、または２１ｂｐｍ以上、または２２ｂｐｍ以上である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者はさらに、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）に対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを満たす可能性がある。
【0090】
さらにいくつかの実施形態では、前記軽度または中度の疾患を持つ患者として、ＦＬＵ－ＰＲＯ（登録商標）の頭、喉、鼻、胸、または咳ドメイン／サブドメインに掲載されている少なくとも１つの症状を持ち、これら５つのドメインまたはサブドメインの少なくとも２つの平均スコアが２．０以上、または３．０以上であり、安静時の脈拍数が９０ｂｐｍ未満であり、安静時の呼吸数が２０呼吸未満／分である患者が可能である。いくつかの実施形態では、そのような患者はさらに、以下の基準、すなわち（ａ）４質問検査の４つの質問のそれぞれに許容可能な回答を提供する；（ｂ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）に対する抗体を持たず、検査で患者が陽性になる、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるヒトウイルスに対する抗体を持たない、および／またはコロナウイルス科に属するあらゆるウイルスに対する抗体を持たない；（ｃ）上に規定した体温の上昇または発熱がある、の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを満たす可能性がある。
【0091】
前記軽度または中度の疾患を持つ患者から除外される可能性があるのは、（ａ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる重度の疾患を持つ患者（以下の徴候、すなわち安静時の息切れ、安静時の脈拍数が１２５拍以上／分、安静時の呼吸数が３０呼吸以上／分、または海面下での室内空気中での酸素飽和（ＳｐＯ2）が９３％以下、の１つ以上を持つ患者など）；（ｂ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）に以前に感染した患者；（ｃ）免疫不全の患者である。
【0092】
いくつかの実施形態では、前記軽度または中度の疾患を持つ患者は、年齢が少なくとも１２歳であることが可能である。さらにいくつかの実施形態では、前記軽度または中度の疾患を持つ患者は、年齢が１２歳未満であることが可能である。
【0093】
前記軽度または中度の疾患を持つ患者（ヒトなど）へのチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、その患者で前記疾患の少なくとも１つの症状が発症してから２４時間以内、または３０時間以内、または３６時間以内、または４２時間以内、または４８時間以内、または５４時間以内、または６０時間以内、または６６時間以内、または７２時間以内、または９６時間以内に開始することができる。
【0094】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる軽度または中度の疾患を持つ患者集団へのチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる重度の疾患への進行を、チアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与されたこと以外は同じ前記軽度または中度の疾患を持つ集団と比べて統計的に有意に減らす結果をもたらす可能性がある。例えば前記重度の疾患へと進行する割合は、チアゾリド化合物を投与された患者集団において、治療されないままであった患者集団および／またはチアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与された患者集団と比べて少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％、または少なくとも５５％、または少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％低下する可能性がある。
【0095】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる軽度または中度の疾患を持つ患者集団へのチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、前記疾患の進行による入院率を、チアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与されたこと以外は同じ前記軽度または中度の疾患を持つ集団と比べて統計的に有意に低下させる結果をもたらす可能性がある。例えばチアゾリド化合物を投与された患者集団における入院率は、治療されないままであった患者集団および／またはチアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与された患者集団における入院率と比べて少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％、または少なくとも５５％、または少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％低下する可能性がある。
【0096】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる軽度または中度の疾患を持つ患者集団へのチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、その疾患の症状の継続期間を、チアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与されたこと以外は同じ前記軽度または中度の疾患を持つ集団と比べて統計的に有意に短縮する結果をもたらす可能性がある。例えば前記疾患の症状の継続期間は、治療されないままであった患者集団および／またはチアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与された患者集団における継続期間と比べてチアゾリド化合物を投与された患者集団少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。
【0097】
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－１またはＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２など）によって起こる軽度または中度の疾患を持つ患者集団へのチアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドなど）の投与は、普段の健康に戻るまでの平均時間を、チアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与されたこと以外は同じ前記軽度または中度の疾患を持つ集団と比べて統計的に有意に短縮する結果をもたらす可能性がある。例えば普段の健康に戻るまでの平均時間は、治療されないままであった患者集団および／またはチアゾリド化合物の代わりにプラセボを投与された患者集団における平均時間と比べてチアゾリド化合物を投与された患者集団で少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間、または少なくとも２０時間、または少なくとも２５時間、または少なくとも３０時間、または少なくとも３５時間、または少なくとも４０時間、または少なくとも４５時間、または少なくとも５０時間、または少なくとも５５時間、または少なくとも６０時間短縮される可能性がある。
【0098】
予防
【0099】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（チゾキサニド、チゾキサニドの医薬として許容可能な塩、および／またはチゾキサニドのプロドラッグ（ニタゾキサニドまたはＲＭ－５１６１など）など）を用い、ウイルス性呼吸器疾患に曝露されていた可能性があるがそのウイルス性呼吸器疾患のいかなる症状も示していない対象（ヒトなど）でそのウイルス性呼吸器疾患を予防できる可能性がある。例えば対象は、前記症状（発熱など）、上気道の症状（鼻詰まり／鼻漏（その中には、流れる、または滴る鼻、鬱血した、または詰まった鼻、頭部鬱血、副鼻腔圧迫感を含めることができる）；喉の痛み（例えば喉の炎症または痛み）など）；下気道の症状（咳（例えば咳き込み、胸部鬱血、胸部圧迫感、乾性咳または空咳、湿性咳または痰を伴う咳）；呼吸困難（例えば息切れ）；喀痰（例えば喀痰または痰）；喘鳴など）；全身症状（筋肉痛または関節痛（例えば身体の痛みまたは疼痛）；疲労（例えば弱っている、または疲れている、普段より長く寝る）；頭痛；食欲減退（例えば食欲なし、食べる気が起こらなかった）；発熱（例えば暑く感じた、寒気または震え、寒く感じた、汗をかく）など）のいずれも示していない可能性がある。対象は、前記ウイルス性呼吸器疾患に曝露されていた疑いがある可能性がある。例えば対象は限定された集団（例えば介護ホームまたは長期療養施設の集団、またはクルーズ船の集団）の一員であり、その集団の他の１人以上のメンバーがそのウイルス性呼吸器疾患に感染していた可能性がある。その対象は、そのウイルス性呼吸器疾患に感染した対象と密に接触した医療専門職または最初のレスポンダーであった可能性がある。
【0100】
いくつかの実施形態では、ウイルス性呼吸器疾患として、アデノウイルス、コロナウイルス（ヒトコロナウイルスなど）、メタニューモウイルス（ヒトメタニューモウイルスなど）、エンテロウイルス、および／またはライノウイルス、インフルエンザ（インフルエンザＡまたはインフルエンザＢなど）、パラインフルエンザ、および呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）から選択される１つ以上のウイルス病原体によって起こる疾患が可能である。いくつかの実施形態では、ウイルス性呼吸器疾患として、アデノウイルス、コロナウイルス（ヒトコロナウイルスなど）、メタニューモウイルス（ヒトメタニューモウイルスなど）、エンテロウイルス、および／またはライノウイルス、パラインフルエンザ、および呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）から選択される１つ以上のウイルス病原体によって起こる疾患が可能である。
【0101】
いくつかの実施形態では、前記ウイルス性呼吸器疾患は、コロナウイルス科に属するウイルス（オルトコロナウイルス亜科に属するウイルスに属するウイルスなど）によって起こる可能性がある。例えばいくつかの実施形態では、前記ウイルス性呼吸器疾患は、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の可能性がある）によって起こる可能性がある。
【0102】
いくつかの実施形態では、チアゾリド剤（ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドおよび／またはその塩など）の投与は、対象が前記ウイルス性呼吸器疾患に罹患する確率を統計的に有意に低下させる結果をもたらす可能性がある。言い換えると、前記ウイルス性呼吸器疾患に罹患する対象の割合は、チアゾリド剤を投与された集団では、チアゾリド剤を投与されなかった集団（プラセボを投与された集団など）と比べて例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％統計的に有意に低下するであろう。例えばコロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）によって起こるウイルス性呼吸器疾患に関し、前記ウイルス性呼吸器疾患の１つ以上の症状を示していて、コロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）がその疾患の一因であることが例えば鼻咽頭スワブ、唾液検査、または別の検査室検査を通じて確認される対象の割合は、チアゾリド剤を投与された集団では、チアゾリド剤を投与されなかった集団（プラセボを投与された集団など）と比べて統計的に有意により少なく（例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％少なく）なるであろう。
【0103】
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）によって起こるウイルス性呼吸器感染症について、そのウイルス性呼吸器感染症が原因で入院し、コロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）がその感染症の一因であることが例えば鼻咽頭スワブ、唾液検査、または別の検査室検査を通じて確認される対象の割合は、チアゾリド剤を投与された集団では、チアゾリド剤を投与されなかった集団（プラセボを投与された集団など）と比べて統計的に有意により少なく（例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％少なく）なるであろう。
【0104】
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）によって起こるウイルス性呼吸器感染症について、そのウイルス性呼吸器感染症が原因で死亡し、コロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）がその感染症の一因であることが例えば鼻咽頭スワブ、唾液検査、または別の検査室検査を通じて確認される対象の割合は、チアゾリド剤を投与された集団では、チアゾリド剤を投与されなかった集団（プラセボを投与された集団など）と比べて統計的に有意により少なく（例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％少なく）なるであろう。
【0105】
いくつかの実施形態では、コロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）によって起こるウイルス性呼吸器感染症について、検査でコロナウイルス科に属するウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など）に対する抗体に対して陽性である対象の割合は、チアゾリド剤を投与された集団では、チアゾリド剤を投与されなかった集団（プラセボを投与された集団など）と比べて統計的に有意により少なく（例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％少なく）なるであろう。
【0106】
予防を目的としたチアゾリド剤の投与では、上に記載した組成物、用量、および投与計画を利用することができる。
【0107】
いくつかの実施形態では、予防を目的としたチアゾリド剤の投与は、少なくとも５日間、または少なくとも７日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１４日間、または少なくとも２１日間、または少なくとも２８日間、または少なくとも３５日間、または少なくとも４２日間、または少なくとも４９日間、または少なくとも５６日間の期間にわたる可能性がある。
【0108】
本明細書に記載されている実施形態を以下の機能する実施例によってさらに説明するが、実施形態がそれら実施例に限定されることはない。
【実施例】
【0109】
実施例１
【0110】
緒言
【0111】
インフルエンザおよび／またはインフルエンザ様の疾患を持つ対象の治療において無作為化二重盲検臨床試験を実施し、ニタゾキサニド３００ｍｇ持続放出錠剤を６００ｍｇ経口で１日に２回投与する場合の安全性と有効性をプラセボと比べて評価した。
【0112】
材料と方法
【0113】
インフルエンザ様の疾患を持っていて、口腔温が９９．４°Ｆ以上、少なくとも１つの呼吸器症状（咳、喉の痛み、または鼻詰まり）、および１つの全身症状（疲労、頭痛、筋肉痛、または発熱）を特徴とする年齢が少なくとも１２歳の対象が、地域社会においてインフルエンザであると確認されたとき、発症から４０時間以内に、アメリカ合衆国、プエルト・リコ、およびオーストラリアの５７箇所の外来患者診療所に登録された。入院治療を必要とすることが予測される対象、中度または重度の喘息、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、うっ血性心不全、不整脈、または他の状態があってインフルエンザ合併症のリスクがある対象、妊娠中、母乳育児中、または避妊しておらず妊娠する可能性のある女性、およびスクリーニングの３日前以降にインフルエンザ抗ウイルス剤を投与された対象は除外した。対象は、研究の７日目と２２日目に、追跡（検査室での安全性検査のための身体検査、鼻咽頭スワブの回収（各鼻腔から１つ）、血液サンプルおよび尿サンプルの回収と、コンプライアンス、併用薬、および有害事象の再検討が含まれる）のため診療所を再訪した。インフルエンザＡ（亜型は特定しない）、インフルエンザＡ／Ｈ１、Ａ／Ｈ１Ｎ１（２００９）、Ａ／Ｈ３亜型、インフルエンザＢ、呼吸器多核体ウイルスＡとＢ（ＲＳＶ）、パラインフルエンザ１、２、３、および４、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、アデノウイルス（Ａ－Ｆ）、ヒトライノウイルス／エンテロウイルス、コロナウイルスＮＬ６３、ＨＫＵ１、２２９Ｅ、およびＯＣ４３、肺炎クラミジア、および肺炎マイコプラズマを検出するため、ベースライン時点と追跡用の鼻咽頭スワブに対してｅＰｌｅｘ（登録商標）呼吸器病原体パネル（Ｇｅｎｍａｒｋ、カールスバッド、カリフォルニア州）を用いてＲＴ－ＰＣＲ検査を実施した。対象は、ベースラインとなる来院時に、そしてその後は研究の２１日目まで毎晩午後７時と１１時の間に、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）日誌を完成させた1-3。対象は、それと同時に１１点式視覚的アナログスケール（０＝正常な活動を実施できない、１０＝正常な活動を完全に実施できる）4を用いて活動評価も完成させるとともに、あらゆる有害事象の経験を記録した。日誌情報は、研究施設から提供された対象のスマートフォンまたは電子装置にダウンロードした電子的アプリケーションに入力された。連続した２日間の日誌入力について、最初の投与から対象が普段の健康と正常な全活動を実施する能力を報告するまでの時間を、カプラン－マイヤー生存曲線とプレンティス－ウィルコクソン検定を利用して分析した。持続奏功までの時間に関する他の分析も、カプラン－マイヤー生存曲線とプレンティス－ウィルコクソン検定を利用して実施した。この目的のための持続奏功の定義は、（ｉ）合計ＦＬＵ－ＰＲＯ症状スコアが前日から低下している、（ｉｉ）全体的な症状が昨日よりも「いくらか改善」または「はるかに改善」のいずれかであると対象が報告する、（ｉｉｉ）直近２４時間に口腔温が１００．４°Ｃ以上でない、（ｉｖ）どのドメインまたはサブドメインの平均スコアも、バックグラウンドのレベルよりも下で上昇した場合を除き、その後上昇しない（ただしバックグラウンドのレベルは、身体／全身が０．５６以下、喉が０．６７以下、目が０．６７以下、胃腸が２．０以下、頭が２．０以下、鼻が０．７５以下、胸が０、咳が１．７５以下である）であった。
【0114】
結果
【0115】
１，０３２人の対象が臨床試験に登録された。９２人の対象からのベースラインの時点の鼻咽頭スワブが、ＲＴ－ＰＣＲによる検査でコロナウイルス感染に関して陽性であり、そのうちの６５人が、検査で唯一の病原体としてのコロナウイルスに関して陽性であった。この集団の人口学的特徴と疾患に関連する特徴が表１に示されている。
【0116】
【表1】
【0117】
ベースラインの時点に検査室でコロナウイルス感染が確認されてニタゾキサニドで治療された対象は、最初の投与から普段の健康に戻るまでの時間と、最初の投与から正常な全活動を実施できる状態に戻るまでの時間の短縮を報告した。図１と２を参照されたい。同様に、ベースラインの時点に検査室でコロナウイルス感染が確認されてニタゾキサニドで治療された対象は、最初の投与から症状陰性までの時間が短縮され、より重度の呼吸器症状を持つ対象ではより大掛かりな治療が観察されたことを報告した。図３と４を参照されたい。
【0118】
ニタゾキサニドは患者によってよく忍容された。少なくとも２％の対象によって報告された有害事象は、軽度の着色尿（１４．６％に対してプラセボでは１．０％）と下痢（６．６％に対してプラセボでは４．９％）であった。
【0119】
結論
【0120】
この臨床試験では、検査室でコロナウイルス感染が確認されて熱がある対象にニタゾキサニド３００ｍｇ持続放出錠剤を６００ｍｇ経口で１日に２回、５日間にわたって投与する治療を、普段の健康に戻るまでの時間の改善、および対象が正常な活動を実施できるまでの時間の改善と関係づけた。治療計画は患者によってよく忍容された。
【0121】
参考文献
【0122】
1. Powers JH, et al. BMC Infect Dis 2015; 16: 1.
2. Powers JH, et al. Value Health 2017; 21 :210-18.
3. Powers JH, et al. PLoS One 2018; 13:e0194180.
4. Osborne RH, et al. J Outcomes Res 2000;4: 15-30.
2. Powers JH, et al. Value Health 2017; 21 :210-18.
3. Powers JH, et al. PLoS One 2018; 13:e0194180.
4. Osborne RH, et al. J Outcomes Res 2000;4: 15-30.
【0123】
実施例２
【0124】
ＣＯＶＩＤ－１９と他のウイルス性呼吸器疾患への曝露後の予防に関するニタゾキサニド（ＮＴＺ）の有効性と安全性を長期療養施設（ＬＴＣＦ）の高齢居住者で評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照試験
適応：ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防
設計：ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後のＮＴＺの有効性と安全性を高齢のＬＴＣＦ居住者で評価するための多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
集団：ＬＴＣＦに居住している年齢が６５歳以上の男女
無作為化：対象レベルにおいて層（ＬＴＣＦ）内で１：１
研究の用量と投与：群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤を経口で１日に２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）を６週間。
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤を経口でｂ．ｉ．ｄ．を６週間。
ＮＴＺに付随する可能性のある潜在的な着色尿を隠すため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）を１日に２回摂取する。
目的：６００ｍｇを経口でｂ．ｉ．ｄ．、６週間にわたって投与されたＮＴＺが検査室で確認されるＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの症状を予防する効果を、プラセボの効果と比べて評価する。
主要有効性パラメータ：ｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症状を持つ対象の割合。
ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
副次的有効性パラメータ：ｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で入院した対象の割合。
ｉｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡。
ｉｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合。
探索的有効性パラメータ：ウイルス性呼吸器疾患（ＶＲＩ）またはその合併症が原因で入院した対象の割合；ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡；急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合；ＡＲＩまたはその合併症が原因で入院した対象の割合、およびＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
適応：ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防
設計：ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後のＮＴＺの有効性と安全性を高齢のＬＴＣＦ居住者で評価するための多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
集団：ＬＴＣＦに居住している年齢が６５歳以上の男女
無作為化：対象レベルにおいて層（ＬＴＣＦ）内で１：１
研究の用量と投与：群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤を経口で１日に２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）を６週間。
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤を経口でｂ．ｉ．ｄ．を６週間。
ＮＴＺに付随する可能性のある潜在的な着色尿を隠すため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）を１日に２回摂取する。
目的：６００ｍｇを経口でｂ．ｉ．ｄ．、６週間にわたって投与されたＮＴＺが検査室で確認されるＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの症状を予防する効果を、プラセボの効果と比べて評価する。
主要有効性パラメータ：ｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症状を持つ対象の割合。
ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
副次的有効性パラメータ：ｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で入院した対象の割合。
ｉｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡。
ｉｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合。
探索的有効性パラメータ：ウイルス性呼吸器疾患（ＶＲＩ）またはその合併症が原因で入院した対象の割合；ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡；急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合；ＡＲＩまたはその合併症が原因で入院した対象の割合、およびＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0125】
研究の目的
【0126】
この研究の主要な目的は、経口で６００ｍｇを１日に２回、６週間にわたって投与されたＮＴＺが、検査室で確認されるＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの症状を高齢ＬＴＣＦ居住者で予防する効果を、プラセボの効果と比べて評価することである。
【0127】
副次的目的は、（ｉ）ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する入院、（ｉｉ）ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡、および（ｉｉｉ）６週目または８週目のいずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合に対する効果を評価することである。
【0128】
探索的目的に含まれるのは、（ｉ）ＶＲＩまたはその合併症による入院、（ｉｉ）ＶＲＩまたはその合併症による死亡、（ｉｉｉ）急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合、（ｉｖ）ＡＲＩまたはその合併症による入院、および（ｖ）ＡＲＩまたはその合併症による死亡である。
【0129】
他の重要な目的は、有害事象の分析によるＮＴＺの安全性の評価と、薬物動態と臨床奏功またはウイルス陰性化の間の関係の評価を含む。
【0130】
研究設計
【0131】
本研究は、ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防に関するＮＴＺの有効性と安全性を高齢ＬＴＣＦ居住者で評価するための多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験になる。
【0132】
層内で対象は１：１で無作為化されて以下の群の１つに割り当てられる：
群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
【0133】
患者報告アウトカム手段の選択。この臨床試験はＩｎＦＬＵｅｎｚ患者報告アウトカム質問表（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））を利用する。ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）は、インフルエンザとそれ以外の気道ウイルス性疾患を治療するための薬の臨床試験において治療効果を評価するための改善された指標が要求されていることに応え、アメリカ合衆国国立衛生研究所の国立がん研究所と国立アレルギー・感染症研究所を通じてアメリカ合衆国保健福祉省からサポートを得ることによって開発された。これは、ＦＤＡのガイダンス「患者報告アウトカム指標：ラベル表示をサポートするための医療製品開発における利用」に従って開発されて検証された。ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）は非インフルエンザ様疾患を持つ集団での利用に関しては別に検証され、高齢者でのＲＳＶ予防用ワクチンの研究でも最近利用されている（Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ． ２０１８， Ｙｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０）。
【0134】
ＡＲＩの定義の選択。この臨床試験の主要エンドポイントは、ＡＲＩが起こったことの判断を必要とする可能性がある。ＡＲＩは、「胸／呼吸器ＦＬＵ－ＰＲＯドメインに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること、または以下のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）ドメイン、すなわち身体／全身、鼻、喉の少なくとも２つに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること」として定義される。ＡＲＩの定義は、症状スコアがベースラインから増加することを要求する可能性があるが、平均ドメインスコアの増加の大きさ（０．５以上）は小さいため、平均スコアの増加は４つのドメインのうちの１つまたは２つだけで実現されることが要求される可能性がある。
【0135】
【表2】
【0136】
アメリカ合衆国内の長期療養施設におけるＣＯＶＩＤ－１９の最近の報告は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの感染率が大きいことを示唆しているが、感染制御手続きが感染を有意に減らす可能性がある（ＭｃＭｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ． ２０２０， Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ． ２０２０）。２６４人の高齢ボランティア（年齢６５歳以上）での最近の研究は、１人－年当たり１．６気道感染（検査室で確認されてはいない）であることを報告したが、これは、所与の６週間の期間に気道感染する確率が約２０％であることを示している（Ｍａｎｎｉｃｋ ｅｔ． ａｌ， ２０１８）。この臨床試験によってカバーされるこの期間中のその場での感染制御手続きは他の呼吸器ウイルスの感染も減らすことが予想される。
【0137】
効果的な予防は、ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの割合を少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％低下させる可能性がある。
【0138】
有効性の変数
【0139】
主要有効性パラメータ：ｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症状を持つ対象の割合；ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
【0140】
副次的有効性パラメータ：ｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で入院した対象の割合；ｉｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡；ｉｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合。
【0141】
探索的有効性パラメータ：ＶＲＩまたはその合併症に起因する入院、ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡、急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合、ＡＲＩまたはその合併症に起因する入院、およびＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0142】
奏功の定義
【0143】
ＡＲＩ：胸／呼吸器ＦＬＵ－ＰＲＯドメインに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること、または以下のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）ドメイン、すなわち身体／全身、鼻、喉の少なくとも２つに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること。
【0144】
ＣＯＶＩＤ－１９：治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前のＡＲＩと、鼻咽頭スワブのＲＴ－ＰＣＲアッセイによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出の組み合わせ。
【0145】
ＶＲＩ：治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前のＡＲＩと、鼻咽頭スワブのＲＴ－ＰＣＲアッセイによる任意の呼吸器ウイルスの検出の組み合わせ。
【0146】
探索的分析は以下のように実施される：
【0147】
以下のそれぞれを経験する対象の割合が、治療群ごとに両側ＣＭＨカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較される：（ｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する入院；（ｉｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡、（ｉｉｉ）急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）、（ｖｉ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する入院；および（ｖ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0148】
有効性の分析
【0149】
有効性の分析は、ベースラインとなる来院時に検査室でウイルス性呼吸器感染症が検出されることなく無作為化された全対象からなる集団（治療の意図集団、すなわちＩＴＴ集団）に基づく。あらゆるカイ二乗分析は適切な連続修正付きで計算される。
【0150】
２つの主要有効性分析が存在する：
【0151】
ＮＴＺ治療群の中でＣＯＶＩＤ－１９を経験した対象の割合を、両側コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）カイ二乗検定（α＝０．０４９）を利用して、プラセボ治療群での割合と比較する。
【0152】
ＮＴＺ治療群の中でＶＲＩを経験した対象の割合を、両側ＣＭＨカイ二乗検定（α＝０．００１）を利用して、プラセボ治療群での割合と比較する。
【0153】
副次的分析は以下のように実施される：
【0154】
ＣＯＶＩＤ－１９またはＶＲＩを経験した対象の割合を、層内でピアソンカイ二乗検定を調整なしα＝０．０５にして利用し、治療と対照を比較して調べる。
【0155】
各層についてＮＴＺとプラセボの全オッズ比とオッズ比に関する信頼区間（９５％信頼レベル）を得る。
【0156】
ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡を経験した対象の割合を、治療群ごとに両側ピアソンカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較する。
【0157】
６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合を治療群ごとに両側ピアソンカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較する。
【0158】
探索的分析は以下のように実施される：
【0159】
以下のそれぞれを経験した対象の割合を治療群ごとに両側ピアソンカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較する：（ｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する入院、（ｉｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡、（ｉｉｉ）急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合、（ｖｉ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する入院、（ｖ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0160】
薬計画、投与、および期間
【0161】
群１（ＮＴＺ）：対象は、６週間にわたり、２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で食事（食後１時間以内）とともに摂取し、ビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）をｂ．ｉ．ｄ．で摂取する。
【0162】
群２（プラセボ）：対象は、６週間にわたり、２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で食事（食後１時間以内）とともに摂取し、ビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）をｂ．ｉ．ｄ．で摂取する。
【0163】
薬を摂取する前の食事は好ましくは高脂肪食だが、少なくともシリアルバーでなければならない。
【0164】
ＮＴＺに帰されるあらゆる潜在的な着色尿を隠すのを助けるためと、研究が盲検であるのを維持するのを助けるため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体サプリメントを１日に２回（製造者のラベルの用量）摂取する。
【0165】
実施例３
【0166】
ＣＯＶＩＤ－１９と他のウイルス性呼吸器疾患（ＶＲＩ）への曝露後の予防に関するニタゾキサニド（ＮＴＺ）の有効性と安全性を医療従事者で評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照試験
適応： ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防
設計： ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防に関するＮＴＺの有効性と安全性を評価するための多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
集団： 職業上ＣＯＶＩＤ－１９への曝露のリスクが上昇している医療従事者
無作為化：対象レベルで１：１
研究の用量と投与：群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤を経口で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）を６週間。
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤を経口でｂ．ｉ．ｄ．を６週間。
ＮＴＺに付随する可能性のある潜在的な着色尿を隠すため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）を１日に２回摂取する。
目的： ６００ｍｇを経口でｂ．ｉ．ｄ．、６週間にわたって投与されたＮＴＺが検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの症状を予防する効果を、プラセボの効果と比べて評価する。
主要有効性パラメータ：ｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症状を持つ対象の割合。
ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
副次的有効性パラメータ：ｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡。
ｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合。
探索的有効性パラメータ：ウイルス性呼吸器疾患（ＶＲＩ）またはその合併症が原因で入院した対象の割合；ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡；急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合；ＡＲＩまたはその合併症が原因で入院した対象の割合、およびＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
適応： ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防
設計： ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防に関するＮＴＺの有効性と安全性を評価するための多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
集団： 職業上ＣＯＶＩＤ－１９への曝露のリスクが上昇している医療従事者
無作為化：対象レベルで１：１
研究の用量と投与：群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤を経口で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）を６週間。
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤を経口でｂ．ｉ．ｄ．を６週間。
ＮＴＺに付随する可能性のある潜在的な着色尿を隠すため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）を１日に２回摂取する。
目的： ６００ｍｇを経口でｂ．ｉ．ｄ．、６週間にわたって投与されたＮＴＺが検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの症状を予防する効果を、プラセボの効果と比べて評価する。
主要有効性パラメータ：ｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症状を持つ対象の割合。
ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
副次的有効性パラメータ：ｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡。
ｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合。
探索的有効性パラメータ：ウイルス性呼吸器疾患（ＶＲＩ）またはその合併症が原因で入院した対象の割合；ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡；急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合；ＡＲＩまたはその合併症が原因で入院した対象の割合、およびＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0167】
研究目的
【0168】
この研究の主要な目的は、経口で６００ｍｇを１日に２回、６週間にわたって投与されるＮＴＺが、検査室で確認されるＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩの症状を予防する効果を、職業上曝露されるリスクが大きい医療従事者でプラセボの効果と比較して評価することである。
【0169】
この研究の副次的な目的は、（ｉ）ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡を予防することと、（ｉｉ）６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合を減らすことに関し、経口で６００ｍｇを１日に２回、６週間にわたって投与されるＮＴＺの効果を評価することである。
【0170】
探索的目的は、（ｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する入院、（ｉｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡、（ｉｉｉ）急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合、（ｉｖ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する入院、および（ｖ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡を含む。
【0171】
他の重要な目的は、有害事象の分析と、薬物動態と臨床奏功またはウイルス陰性化の間の関係の評価によってＮＴＺの安全性を評価することを含む。
【0172】
研究設計
【0173】
本研究は、ＣＯＶＩＤ－１９と他のＶＲＩへの曝露後の予防に関するＮＴＺの有効性と安全性を評価するための多施設層化無作為化二重盲検プラセボ対照試験になる。
【0174】
対象は、自らの職場に応じて層化される。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と他のＶＲＩへの曝露の代わりである。層は：
救急部門
集中治療室
ＣＯＶＩＤに特化した治療室
予約不要の診療所
救急医療隊員と他の最初の対応者（例えば消防士／ＥＭＴ）
である。
救急部門
集中治療室
ＣＯＶＩＤに特化した治療室
予約不要の診療所
救急医療隊員と他の最初の対応者（例えば消防士／ＥＭＴ）
である。
【0175】
層内で対象は１：１で無作為化されて以下の群の１つに割り当てられる：
群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠をｂ．ｉ．ｄ．で６週間
【0176】
患者報告アウトカム手段の選択。この臨床試験はＩｎＦＬＵｅｎｚ患者報告アウトカム質問表（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））を利用する。ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）は、インフルエンザとそれ以外の気道ウイルス性疾患を治療するための薬の臨床試験において治療効果を評価するための改善された指標が要求されていることに応え、アメリカ合衆国国立衛生研究所の国立がん研究所と国立アレルギー・感染症研究所を通じてアメリカ合衆国保健福祉省からサポートを得ることによって開発された。これは、ＦＤＡのガイダンス「患者報告アウトカム指標：ラベル表示をサポートするための医療製品開発における利用」に従って開発されて検証された。これは、電子装置での電子日誌（「ｅＤｉａｒｙ」）の一部としての使用も検証されており、毎日の入力の日時が記されて適切に記録されることを保証できるため、想起バイアスのリスクが小さくなる。われわれはこの臨床試験のために電子日誌を使用する。ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）は非インフルエンザ様疾患を持つ集団での利用に関しては別に検証され、高齢者でのＲＳＶ予防用ワクチンの研究でも最近利用されている（Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ． ２０１８， Ｙｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０）
【0177】
ＡＲＩの定義の選択。この試験の主要エンドポイントはＡＲＩが起こったことの判断を必要とする。われわれは、ＡＲＩを「胸／呼吸器ＦＬＵ－ＰＲＯドメインに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること、または以下のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）ドメイン、すなわち身体／全身、鼻、喉の少なくとも２つに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること」と定義した。この定義に至るにあたり、ＲＳＶ疾患の経過に関する公開された平均ＦＬＵ－ＰＲＯ（商標）症状スコアのデータ（Ｙｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０）のほか、風邪とインフルエンザを持つ約３，０００人の対象で最近完了した臨床試験からのデータを再検討した。ＡＲＩの定義は、症状スコアがベースラインから増加することを要求する可能性があるが、平均ドメインスコアの増加の大きさ（０．５以上）は小さいため、平均スコアの増加は４つのドメインのうちの１つまたは２つだけで実現されることが要求される可能性がある。
【0178】
【表3】
【0179】
有効な予防は、疾患になる割合の少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％の低下という結果をもたらす可能性がある。
【0180】
有効性の変数
【0181】
主要有効性パラメータ：ｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症状を持つ対象の割合
ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
ｉｉ．治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前に同定された、検査室で確認されたＶＲＩの症状を持つ対象の割合
【0182】
副次的有効性パラメータ：ｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡
ｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合
ｉｉ．６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合
【0183】
探索的有効性パラメータ：ＶＲＩまたはその合併症に起因する入院、ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡、急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合、ＡＲＩまたはその合併症に起因する入院、ＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0184】
奏功の定義
【0185】
ＡＲＩ：胸／呼吸器ＦＬＵ－ＰＲＯドメインに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること、または以下のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）ドメイン、すなわち身体／全身、鼻、喉の少なくとも２つに関する平均症状スコアがベースラインから０．５以上増加すること。
【0186】
ＣＯＶＩＤ－１９：治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前のＡＲＩと、鼻咽頭スワブのＲＴ－ＰＣＲアッセイによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出の組み合わせ。
【0187】
ＶＲＩ：治療の開始後かつ６週間の治療期間の終了前のＡＲＩと、鼻咽頭スワブのＲＴ－ＰＣＲアッセイによる呼吸器ウイルスの検出の組み合わせ。
【0188】
有効性の分析
【0189】
有効性の分析は、ベースラインとなる来院時に検査室でウイルス性呼吸器感染症が検出されることなく無作為化された全対象からなる集団（治療の意図集団、すなわちＩＴＴ集団）に基づく。あらゆるカイ二乗分析は適切な連続修正付きで計算される。
【0190】
２つの主要有効性分析が存在する：
【0191】
ＮＴＺ治療群の中でＣＯＶＩＤ－１９を経験した対象の割合を、両側コクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）カイ二乗検定（α＝０．０４９）を利用して、プラセボ治療群での割合と比較する。
【0192】
ＮＴＺ治療群の中でＶＲＩを経験した対象の割合を、両側ＣＭＨカイ二乗検定（α＝０．００１）を利用して、プラセボ治療群での割合と比較する。
【0193】
副次的分析は以下のように実施される：
【0194】
ＣＯＶＩＤ－１９またはＶＲＩを経験した対象の割合を、層内でピアソンカイ二乗検定を調整なしα＝０．０５にして利用し、治療と対照を比較して調べる。
【0195】
各層についてＮＴＺとプラセボの全オッズ比とオッズ比に関する信頼区間（９５％信頼レベル）を得る。
【0196】
ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に起因する死亡を経験した対象の割合を、治療群ごとに両側ピアソンカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較する。
【0197】
６週目または８週目いずれかの来院時に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体に関して陽性であった（症状あり、またはなしの）対象の割合を治療群ごとに両側ピアソンカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較する。
【0198】
探索的分析は以下のようにして実施される：
【0199】
以下のそれぞれを経験した対象の割合を治療群ごとに両側ピアソンカイ二乗検定（調整なしα＝０．０５）を利用して比較する：（ｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する入院、（ｉｉ）ＶＲＩまたはその合併症に起因する死亡、（ｉｉｉ）急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）を経験した対象の割合、（ｖｉ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する入院、（ｖ）ＡＲＩまたはその合併症に起因する死亡。
【0200】
薬計画、投与、および期間
【0201】
群１（ＮＴＺ）：対象は、６週間にわたり、２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で食事（食後１時間以内）とともに摂取し、ビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）をｂ．ｉ．ｄ．で摂取する。
【0202】
群２（プラセボ）：対象は、６週間にわたり、２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で食事（食後１時間以内）とともに摂取し、ビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）をｂ．ｉ．ｄ．で摂取する。
【0203】
薬を摂取する前の食事は好ましくは高脂肪食だが、少なくともシリアルバーでなければならない。
【0204】
ＮＴＺに帰されるあらゆる潜在的な着色尿を隠すのを助けるためと、研究が盲検であるのを維持するのを助けるため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体サプリメントを１日に２回（製造者のラベルの用量）摂取する。
【0205】
実施例２と３に関する参考文献
【0206】
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39. TAMIFLU (oseltamivir) prescribing information. Genentech, Inc., South San Francisco, CA, August 2019.
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49. Worrall G. Can Fam Physician 2011; 57: 1289-90.
50. Yu J, et al. Value Health 2020; 23:227-35.
【0207】
【表4】
【0208】
実施例４
【0209】
【表5】
【0210】
【表6-1】
【表6-2】
【0211】
研究目的
【0212】
主要な目的： 軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９を持つ対象でＮＴＺが持続奏功までの時間を短縮する効果をプラセボと比べて評価する
副次的な目的：ＮＴＺが重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患への進行の割合を低下させる効果をプラセボと比較して評価する
探索的目的：ｉ．４日目と１０日目のそれぞれに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性の対象の割合をＴＣＩＤ50によって評価する
ｉｉ．４日目と１０日目のそれぞれに、ベースラインからのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変化をＴＣＩＤ50によって評価する
ｉｉｉ．ＮＴＺが入院率を低下させる効果をプラセボと比較する
ｉｖ．ＮＴＺが死亡率を低下させる効果をプラセボと比較する
安全性の目的：安全性を有害事象の分析によって評価する。
副次的な目的：ＮＴＺが重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患への進行の割合を低下させる効果をプラセボと比較して評価する
探索的目的：ｉ．４日目と１０日目のそれぞれに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性の対象の割合をＴＣＩＤ50によって評価する
ｉｉ．４日目と１０日目のそれぞれに、ベースラインからのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変化をＴＣＩＤ50によって評価する
ｉｉｉ．ＮＴＺが入院率を低下させる効果をプラセボと比較する
ｉｖ．ＮＴＺが死亡率を低下させる効果をプラセボと比較する
安全性の目的：安全性を有害事象の分析によって評価する。
【0213】
研究設計
【0214】
研究設計の概要
【0215】
本研究は、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９を治療するため１日２回、５日間にわたって経口投与される６００ｍｇのＮＴＺの有効性と安全性をプラセボと比較して評価するために設計された多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。
【0216】
対象を以下の基準に従って層化した：
ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度：・軽度の疾患：（１）ベースラインスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器ドメイン*と、（２）安静時の 脈拍数が９０拍未満／分と、（３）安静時の呼吸数が２０呼吸未満／分というベースライン評価として定義される。
・中度の疾患：（１）ベースラインスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器ドメイン*と、（２）安静時の脈拍数が９０拍以上／分または（３）安静時の呼吸数が２０呼吸以上／分というベースライン評価として定義される。
*この目的で、呼吸器ドメインには以下の５つの ＦＬＵ－ＰＲＯドメイン／サブドメイン、すなわち胸、咳、鼻、喉、および頭が含まれる。
発症から無作為化までの時間：３６時間未満／３６時間以上
重度疾患のリスク（ＣＤＣによる）：・リスクが上昇している：ＣＯＰＤ、２型糖尿病、肥満（ＢＭＩが３０以上）、慢性腎疾患、鎌状赤血球症、または重度心臓病（心不全、冠動脈疾患、または心筋症など）、喘息（中度または重度）、脳血管疾患、嚢胞性線維症、高血圧、（免疫不全、ＨＩＶ、コルチコステロイドの使用、または免疫を弱める他の薬の使用による）免疫抑制状態、神経疾患（例えば認知症）、肝臓疾患、肺線維症、過去または現在の喫煙歴、サラセミア、または１型糖尿病を持つ対象。年齢が６５歳以上の対象。
・リスクが上昇していない：上記の状態のいずれも持たない対象
ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度：・軽度の疾患：（１）ベースラインスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器ドメイン*と、（２）安静時の 脈拍数が９０拍未満／分と、（３）安静時の呼吸数が２０呼吸未満／分というベースライン評価として定義される。
・中度の疾患：（１）ベースラインスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器ドメイン*と、（２）安静時の脈拍数が９０拍以上／分または（３）安静時の呼吸数が２０呼吸以上／分というベースライン評価として定義される。
*この目的で、呼吸器ドメインには以下の５つの ＦＬＵ－ＰＲＯドメイン／サブドメイン、すなわち胸、咳、鼻、喉、および頭が含まれる。
発症から無作為化までの時間：３６時間未満／３６時間以上
重度疾患のリスク（ＣＤＣによる）：・リスクが上昇している：ＣＯＰＤ、２型糖尿病、肥満（ＢＭＩが３０以上）、慢性腎疾患、鎌状赤血球症、または重度心臓病（心不全、冠動脈疾患、または心筋症など）、喘息（中度または重度）、脳血管疾患、嚢胞性線維症、高血圧、（免疫不全、ＨＩＶ、コルチコステロイドの使用、または免疫を弱める他の薬の使用による）免疫抑制状態、神経疾患（例えば認知症）、肝臓疾患、肺線維症、過去または現在の喫煙歴、サラセミア、または１型糖尿病を持つ対象。年齢が６５歳以上の対象。
・リスクが上昇していない：上記の状態のいずれも持たない対象
【0217】
層内で対象は１：１で無作為化されて以下の群の１つに割り当てられる：
・群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で５日間
・群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で５日間
・群１（ＮＴＺ）：２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で５日間
・群２（プラセボ）：２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で５日間
【0218】
研究集団
【0219】
包含基準
【0220】
１．年齢が少なくとも１２歳の男性または女性の外来患者
【0221】
２．少なくとも直近１２時間以内の主観的発熱があるか、診察室口腔温が少なくとも９９．４oF
【0222】
３．軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９が悪化しつつあるか安定していることに合致する臨床徴候および／または症状の存在（以下の１つが必要とされる）：
ａ）スクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯによって判断したときスコアが２以上の少なくとも２つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）の存在、または
ｂ）スクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯによって判断したときスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）の存在と、脈拍数が９０以上、または
ｃ）スクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯによって判断したときスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）の存在と、呼吸数が１６以上
と、症状が存在していて、その症状が対象の普段の健康と一致しないこと、その症状が毎日の活動を妨げること、およびその症状が前日と比べて悪化したか前日と同じであることがスクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯの中の質問に対する回答によって確認されたという、患者が報告した評価。
ａ）スクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯによって判断したときスコアが２以上の少なくとも２つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）の存在、または
ｂ）スクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯによって判断したときスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）の存在と、脈拍数が９０以上、または
ｃ）スクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯによって判断したときスコアが２以上の少なくとも１つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）の存在と、呼吸数が１６以上
と、症状が存在していて、その症状が対象の普段の健康と一致しないこと、その症状が毎日の活動を妨げること、およびその症状が前日と比べて悪化したか前日と同じであることがスクリーニングＦＬＵ－ＰＲＯの中の質問に対する回答によって確認されたという、患者が報告した評価。
【0223】
４．試験への登録前７２時間以内の発症。発症は、対象が主観的発熱を初めて経験したとき、または何らかの呼吸器症状（頭痛／頭部鬱血、喉症状、鼻症状、胸症状、咳）を初めて経験したときのより早い方と定義される。
【0224】
５．書面のインフォームド・コンセント（年齢が１８歳未満である場合の法定後見人による同意を含む）を提出する意思があってそれが可能であり、プロトコルの条件を満たしている（対象による日誌と全プロトコル手続きの完了が含まれる）。
【0225】
除外基準
【0226】
１．重度の全身ＣＯＶＩＤ－１９疾患を示唆する何らかの臨床徴候または症状がある人であり、臨床徴候または症状には以下の事項が含まれる：
ａ）安静時の息切れ、
ｂ）安静時の脈拍数が１２５拍以上／分、
ｃ）安静時の呼吸数が３０呼吸以上／分、または
ｄ）海面下での室内空気中でのＳｐＯ2が９３％以下。
ａ）安静時の息切れ、
ｂ）安静時の脈拍数が１２５拍以上／分、
ｃ）安静時の呼吸数が３０呼吸以上／分、または
ｄ）海面下での室内空気中でのＳｐＯ2が９３％以下。
【0227】
２．急性上気道感染症、中耳炎、気管支炎、または副鼻腔炎を以前に発症した経験があるか、研究１日目を含めてその日までの過去２週間以内にこれらの状態に対する抗生剤を投与された対象。
【0228】
３．重度免疫不全の人（その中には以下のような人が含まれる）：
ａ）免疫障害があるか、（例えば臓器または骨髄の移植、ある種の自己免疫疾患に対する免疫調節療法のための）免疫抑制療法を受けている対象
ｂ）ＨＩＶ感染症の治療を受けていないか、ＨＩＶ感染症の治療を受けていて直近６ヶ月のＣＤ４細胞のカウント数が３５０個未満／ｍｍ3である対象
ｃ）悪性腫瘍に対して全身化学療法または放射線療法の治療を積極的に受けている対象
ｄ）慢性状態に対する維持療法としてステロイドを使用している対象
ａ）免疫障害があるか、（例えば臓器または骨髄の移植、ある種の自己免疫疾患に対する免疫調節療法のための）免疫抑制療法を受けている対象
ｂ）ＨＩＶ感染症の治療を受けていないか、ＨＩＶ感染症の治療を受けていて直近６ヶ月のＣＤ４細胞のカウント数が３５０個未満／ｍｍ3である対象
ｃ）悪性腫瘍に対して全身化学療法または放射線療法の治療を積極的に受けている対象
ｄ）慢性状態に対する維持療法としてステロイドを使用している対象
【0229】
４．激しい呼吸器アレルギーがある対象、または研究期間中に呼吸器アレルギーに対する抗アレルギー薬を必要とすることが予想される対象。
【0230】
５．妊娠しているか、避妊しておらず性生活が活発で出産の可能性がある女性。性生活が活発で出産する可能性のある女性対象は、ベースラインの時点で妊娠検査が陰性でなければならず、しかも研究期間中と治療後１ヶ月は許容できる避妊法を継続することに同意せねばならない。二重バリア法、薬投与前の少なくとも２ヶ月の周期にわたって投与される経口避妊薬、ＩＵＤ、または研究薬投与前の少なくとも１ヶ月間にわたって筋肉内投与される酢酸メドロキシプロゲステロンが、研究に包含されるための許容できる避妊法である。女性対象は、閉経後（検査室でホルモンの状態を確認した場合に１年または６ヶ月にわたって経血がない）であるか、子宮摘出、両側卵管結紮、または両側卵巣摘出がなされている場合を除き、出産の可能性があると見なされる。
【0231】
６．ＣＯＶＩＤ－１９既往歴があるか、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体が発達したことが知られている対象。
【0232】
７．研究に参加している別の対象と同じ住居に在住している対象。
【0233】
８．スクリーニングの前３０日以内に何らかの研究薬またはワクチンを用いた療法による治療を受けていて、研究中はそれらを回避する意思がある。
【0234】
９．スクリーニングの前７日以内に何らかの用量のＮＴＺを投与された。
【0235】
１０．ＮＴＺ、またはこの研究薬を含む賦形剤のいずれかに対する感受性があることがわかっている。
【0236】
１１．経口錠剤またはカプセルを飲み込むことができない対象。
【0237】
１２．安全な参加ができないと治験責任医師が考える重度の心臓、肺、神経、または他の全身性疾患があることがわかっている対象。
【0238】
１３．研究期間中にＣＯＶＩＤ－１９とは無関係の入院を必要とする可能性が大きいか、そのような入院を必要とすることが予想される対象。
【0239】
１４．治験責任医師の判断では、このプロトコルの条件（対象による日誌完了が含まれる）を満たす可能性が小さいであろう対象
【0240】
用量と投与
【0241】
群１（ＮＴＺ）：対象は、５日間にわたり、２錠のＮＴＺ ３００ｍｇ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で食事（食後１時間以内）とともに摂取し、ビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）をｂ．ｉ．ｄ．で摂取する
【0242】
群２（プラセボ）：対象は、５日間にわたり、２錠のプラセボ錠剤をｂ．ｉ．ｄ．で食事（食後１時間以内）とともに摂取し、ビタミンＢ複合体（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）をｂ．ｉ．ｄ．で摂取する
【0243】
薬を摂取する前の食事は好ましくは高脂肪食だが、少なくともシリアルバーでなければならない。
【0244】
ＮＴＺに帰されるあらゆる潜在的な着色尿を隠すのを助けるためと、研究が盲検であるのを維持するのを助けるため、全対象が１錠のビタミンＢ複合体サプリメントを１日に２回（製造者のラベルの用量）摂取する。
【0245】
診断用ウイルス検査
【0246】
診断用ウイルス検査を、ベースラインの時点、４日目、および１０日目に回収した鼻咽頭スワブサンプルを用いて実施した。
【0247】
ｅＰｌｅｘ（登録商標）呼吸器病原体パネル（ＧｅｎＭａｒｋ、カールスバッド、カリフォルニア州）を用い、インフルエンザＡ（亜型は特定しない）；インフルエンザＡＨ１、Ｈ１Ｎ１（２００９）、Ｈ３亜型；インフルエンザＢ；ＲＳＶ ＡとＢ；パラインフルエンザ１、２、３、および４；ｈＭＰＶ；アデノウイルス；ヒトＥＶ／ＲＶ；コロナウイルスＮＬ６３、ＨＫＵ１、２２９Ｅ、およびＯＣ４３；肺炎クラミジア；および肺炎マイコプラズマを検出する。
【0248】
Ａｐｔｉｍａ（登録商標）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイ（Ｈｏｌｏｇｉｃ， Ｉｎｃ．、サン・ディエゴ、カリフォルニア州）を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出する。
【0249】
ベースラインの時点のすべての鼻咽頭スワブを両方のＰＣＲアッセイによって調べる。ベースラインの時点の鼻咽頭スワブがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性である場合には、４日目と１０日目のサンプルでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を調べる。
【0250】
定量的ウイルス検査
【0251】
検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性の鼻咽頭スワブサンプルでＴＣＩＤ50を求めてウイルス量の定量的変化を分析する。
【0252】
血清学検査
【0253】
ベースラインの時点と２２日目の血液サンプルを検査して抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を定量する。
【0254】
ウイルス抵抗性をモニタするための計画
【0255】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイによって１０日目のいずれかの鼻咽頭スワブサンプルがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性である場合には、その対象のベースラインの時点と１０日目の鼻咽頭スワブサンプルでチゾキサニドに対する治療後の感受性の低下を調べる。
【0256】
有効性の変数
【0257】
主要有効性パラメータ：ＦＬＵ－ＰＲＯ患者報告アウトカム手段に基づく、最初の投与から持続奏功までの時間。
副次的有効性パラメータ：重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患へと進行する対象の割合。
探索的有効性パラメータ：ｉ．４日目と１０日目の培養物による、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性の対象の割合。
ｉｉ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＴＣＩＤ50のベースラインからの平均変化。
ｉｉｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で入院した対象の割合。
ｉｖ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で死亡した対象の割合。
副次的有効性パラメータ：重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患へと進行する対象の割合。
探索的有効性パラメータ：ｉ．４日目と１０日目の培養物による、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性の対象の割合。
ｉｉ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＴＣＩＤ50のベースラインからの平均変化。
ｉｉｉ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で入院した対象の割合。
ｉｖ．ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で死亡した対象の割合。
【0258】
奏功の定義
【0259】
持続奏功：合計ＦＬＵ－ＰＲＯスコアが以前の日誌から低下していて、患者が評価する症状が、少なくとも「昨日よりもいくらか良い」、過去２４時間に口腔温が１００．４°Ｆ以上でない、およびどのＦＬＵ－ＰＲＯドメインでも、以下のレベル内で増加する場合を除いて将来増加しない、である：
【表7】
【0260】
統計的方法
【0261】
有効性の分析
【0262】
有効性の分析は、少なくとも１用量の研究薬を投与され、ベースラインの時点にＰＣＲによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性である無作為化された全対象からなる集団に基づく。事象までの時間の分析については、カプラン－マイヤー図の使用を含む（以下に記載するような）有意差の検定を実施し、記述的統計を提供する。
【0263】
１つの主要有効性分析が存在する：
・ＮＴＺ治療群に関する持続奏功までの時間を、層化されたゲーハン－ウィルコクソン検定（α＝０．０５）を利用してプラセボ治療群の時間と比較する（ここでは層化は無作為化のために使用された層化に従う）。記録された持続奏功がない対象は、文書化された持続奏功がない最後の日誌の時点で検閲されたとして取り扱う。
・ＮＴＺ治療群に関する持続奏功までの時間を、層化されたゲーハン－ウィルコクソン検定（α＝０．０５）を利用してプラセボ治療群の時間と比較する（ここでは層化は無作為化のために使用された層化に従う）。記録された持続奏功がない対象は、文書化された持続奏功がない最後の日誌の時点で検閲されたとして取り扱う。
【0264】
主要分析が０．０５のレベルで有意である場合には、鍵となる副次的有効性分析は正式には０．０５のレベルで以下のようにして評価する：
【0265】
・重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患へと進行する対象の割合を、無作為化層によって層化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を利用して治療群の間で比較する。
【0266】
探索的分析は以下のように実施する：
【0267】
・研究の４日目と１０日目の時点で培養物（ＴＣＩＤ50）によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性の対象の割合を、無作為化層によって層化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を利用して治療群の間で比較する。
【0268】
・４日目と１０日目のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＴＣＩＤ50のベースラインからの平均変化をｔ検定を利用して比較する。
【0269】
・ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症が原因で入院した対象の割合を、無作為化層によって層化されたＣＭＨ検定を利用して治療群の間で比較する。
【0270】
・ＣＯＶＩＤ－１９またはその合併症に関連して死亡した対象の割合を、無作為化層によって層化されたＣＭＨ検定を利用して治療群の間で比較する。
【0271】
集団の薬物動態分析
【0272】
４日目、薬の濃度を求めるため、（トラフの時点の）朝の投与の前に血漿サンプルを回収する。これらのデータにより、トラフ血漿濃度と臨床奏功・ウイルス陰性化の間の関係を分析することが可能になる。
【0273】
チゾキサニドとチゾキサニドグルクロニドのトラフ血漿濃度は、ＮＴＺで治療した対象について記述的にまとめる。血漿濃度と、年齢、人種、性別、体重、ボディ・マス指数、ＶＲＩ、および有害事象の間の関係を評価するために探索的分析を実施する。
【0274】
安全性の分析
【0275】
少なくとも１用量の研究薬を投与されて無作為化された全対象で薬の安全性を評価する。安全性分析は記述的になされる。
【0276】
参考文献
【0277】
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34. Wang W, et al. J Biol Chem 2003; 278:27016-23.
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36. Yu J, et al. Value Health 2020; 23:227-35.
37. Zhu N, et al. NEJM 2020; 382:727-733.
【0278】
実施例５
【0279】
ニタゾキサニドを用いた初期治療は、軽度と中度のＣＯＶＩＤ－１９の悪化とその後の入院を予防する
【0280】
まとめ
【0281】
軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９を持つ患者で重度ＣＯＶＩＤ－１９と入院への進行を予防することのできる治療が必要とされている
【0282】
方法：アメリカ合衆国とプエルト・リコの３６箇所の施設における無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９の症状を持っていて発症から７２時間以内に登録された外来患者における、１日に２回、５日間にわたる６００ｍｇの経口ニタゾキサニドの安全性と有効性を調べた。鍵となる目的は、症状の継続期間の短縮（主要）と、重度の疾患への進行（鍵となる副次的）であった。
【0283】
結果：１，０９２人の対象が登録され、検査室でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された３７９人が分析された。結局、持続的臨床回復までの時間は２つの群で似ていた。ニタゾキサニドでの治療には、重度ＣＯＶＩＤ－１９への進行の８５％の減少（１／１８４、［０．５％］対７／１９５、［３．６％］、ｐ＝０．０７）と、入院、救急処置室収容、または死亡の割合の８２％の低下（１／１８４［０．５％］対６／１９５［３．１％］、ｐ＝０．１２）が付随していた。ベースラインの時点に軽度の疾患を持つ対象では、治療に、持続的臨床回復までの時間の中央値の３．１日の短縮と、普段の健康に戻るまでの時間の５．２日の短縮も付随していた。ニタゾキサニドは安全でよく忍容された。
【0284】
結論：５日間にわたって経口ニタゾキサニドを用いる軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９の治療は安全であり、よく忍容され、重度の疾患への進行の８５％の減少と、軽度の疾患の継続期間の３～５日の短縮が付随していた。
【0285】
緒言
【0286】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する有効なワクチンの開発における進歩は顕著である。効果的な療法をワクチン接種プログラムと組み合わせることが、パンデミックを制御するために重要である可能性がある1。しかし特に外来患者用の新たな療法を開発するための多大な努力の結果はこれまでのところ限定されている。有望な結果がモノクローナル抗体で実現しているが、それでもこれらの治療は費用がかかり、ウイルス抵抗性になりやすく、臨床設定においてだけ投与することができる2-4。したがって、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９症状の悪化とその後の入院を予防するため、広く配布すること、そして健康管理資源が乏しい設定において配布することのできる薬が相変わらず必要とされている。
【0287】
ニタゾキサニドはアメリカ合衆国においてクリプトスポリジウム・パルバムとランブル鞭毛虫の感染症によって起こる下痢の治療に関して承認され、ラテンアメリカとアジアで腸寄生虫感染症の治療に使われてきた。ニタゾキサニドが最初に導入されてからの２５年間で世界中の約５億人が治療を受けており、この薬は成人と子供の両方で好ましい安全性の記録を実証している。
【0288】
本多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、ニタゾキサニドが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状が出現してから７２時間以内に患者に投与されたとき、重度の疾患への進行と入院を予防し、軽度の疾患の継続期間を短縮する証拠を提供する。
【0289】
方法
【0290】
研究の設計と対象
【0291】
これは、医薬品の臨床試験に関する現在の基準と適用可能な規制に従ってアメリカ合衆国とプエルト・リコの３６箇所の外来患者医療クリニックで実施された無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
【0292】
年齢が少なくとも１２歳で、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９の発症から７２時間以内の対象が、試験への参加に適格であった。症状の最低条件は、スクリーニング時に配布されたＩｎＦＬＵｅｎｚ患者報告アウトカム（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））21質問表のスコアによって判断したときにスコアが２以上である少なくとも２つの呼吸器症状ドメイン（頭、喉、鼻、胸、咳）（脈拍数が９０拍以上／分、または呼吸数が１６呼吸以上／分である場合には、１つのドメインスコアだけが２以上であることが必要とされる）と、前日からの全体的な症状の重症度の改善がないことであった。鍵となる除外基準は、（ｉ）重度ＣＯＶＩＤ－１９（安静時の息切れ、安静時の脈拍数が１２５拍以上／分、安静時の呼吸数が３０呼吸以上／分、または海面下での室内空気中でのＳｐＯ２が９３％以下であることが含まれる）を示唆する徴候または症状；（ｉｉ）以前のＣＯＶＩＤ－１９感染、（ｉｉｉ）免疫不全；および（ｉｖ）妊娠中の女性と、避妊しておらず妊娠の可能性がある性的に活発な女性であった。
【0293】
ニタゾキサニドは、２錠の３００ｍｇ持続放出錠剤（１回の投与ごとに６００ｍｇ）として経口で食事とともに１日に２回、５日間にわたって投与された。
【0294】
無作為化とマスキング
【0295】
適格な対象は、ニタゾキサニドまたはそれに合わせたプラセボ錠剤を用いた治療を受けるため、中央で対話式ウェブ応答システムを利用して１：１で無作為化された。ニタゾキサニドに帰されるあらゆる潜在的な着色尿を隠すため、全対象が、研究薬に加え、ビタミンＢ複合体サプリメント（Ｓｕｐｅｒ Ｂ－Ｃｏｍｐｌｅｘ（商標）、Ｉｇｅｎｎｕｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、ケンブリッジ、連合王国）を１日に２回投与された。無作為化のリストは、データベースがロックされるまで、研究参加者、治験依頼者、研究者、研究モニタ、および検査室職員に対して隠された。
【0296】
無作為化を、ベースラインの時点でのＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度（軽度または中度）、発症からの時間（３６時間未満または３６時間以上）、および研究開始の時点で対象が現在のＣＤＣ基準に基づく重度の疾患になるリスク因子を持つかどうか（下記のＣＤＣ基準に関する補足材料参照）に従って層化した。中度の疾患は、安静時の脈拍数が９０拍以上／分、および／または安静時の呼吸数が２０呼吸以上／分によって定義した。
【0297】
研究手続き
【0298】
無作為化の後、実験室での安全性試験とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体力価の評価のため、適格な対象に対して身体検査、鼻咽頭スワブの回収、および血液サンプルと尿サンプルの回収を実施した。研究薬を配布し、対象を２８日間にわたって追跡した。対象は、口腔温を１日に２回と症状の重症度を１日の晩に１回記録する電子式日誌を２１日間にわたって完了させるよう指示され、施設のスタッフからの電話による問い合わせが研究の２～７日目と２８日目には毎日なされてコンプライアンスが確認され、重度の疾患または他の合併症への進行がスクリーニングされた。鼻咽頭スワブを再度、研究の４日目と１０日目に回収した。検査室での安全性検査とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体力価の評価のための追跡用の血液サンプルと尿サンプルを研究の２２日目に回収した。対象は、症状緩和のためアセトアミノフェンおよび／またはデキストロメトルファンに加えて標準治療の頓服薬を使用することを許された。研究期間を通じて有害事象を集め、その事象が解決するまでモニタした。
【0299】
特にＣＯＶＩＤ－１９の症状を測定するためのデータ収集に関する検証された患者報告アウトカム手段がまったく存在しない場合には、症状データは、ＦＬＵ－ＰＲＯ Ｐｌｕｓ（著作権）症状質問表を用いて回収した。ＩｎＦＬＵｅｎｚ患者報告アウトカム質問表（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））を、心理測定の最善の方法と、インフルエンザの症状の測定に関するＦＤＡガイダンスとに従って開発した21。その後の文献検索と臨床データ分析が、非インフルエンザ呼吸器ウイルス（アデノウイルスが含まれる）、エンデミックコロナウイルス、エンテロウイルス（ライノウイルス、パラインフルエンザ、および呼吸器多核体ウイルスが含まれる）によって起こる疾患に関して前記手段の内容と構成が妥当であることを支持する。質問表は、各対象のスマートフォンにダウンロードされた電子式日誌アプリ、または提供された電子装置を用いて記入が完成するため、日誌入力は日時が示されて適切に記録されたことが保証され、そのことによって想起バイアスのリスクが小さくなる。
【0300】
ベースラインの時点、４日目、および１０日目に回収した鼻咽頭スワブサンプルを、Ａｐｔｉｍａ（登録商標）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイ（Ｈｏｌｏｇｉｃ， Ｉｎｃ．、サン・ディエゴ、カリフォルニア州）とｅＰｌｅｘ（登録商標）呼吸器病原体パネル（「ｅＰｌｅｘ ＲＰＰ」、ＧｅｎＭａｒｋ、カールスバッド、カリフォルニア州）を用いて調べた。ベースラインの時点、４日目、および１０日目にＡｐｔｉｍａ（登録商標）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイによってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性であった鼻咽頭スワブサンプルについて、ウイルス量の定量的変化を分析するためＲＴ－ＰＣＲを実施した。ベースラインの時点と２２日目に回収した血液サンプルで抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を定量的に調べた。
【0301】
主要アウトカムと副次的アウトカム
【0302】
主要エンドポイントは、最初の投与から持続奏功までの時間（ＴＳＲ）であった。これは、インフルエンザに感染した対象で開発されて検証された、対象の体内の症状の意味ある改善の１つの指標である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象でのＦＬＵ－ＰＲＯ手段の性能特性とバックグラウンドのレベルが適切であることは、データベースのロック後かつ盲検解除の前に、この研究に関する日誌データのブラインド分析によって確認された。
【0303】
鍵となる副次的エンドポイントは、重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患（安静時の息切れと、室内空気中でのＳｐＯ2が９３％以下またはＰａＯ2／ＦｉＯ2が３００未満）へと進行する割合であった。入院に関する医師の判断は変動するため、入院を含む定義ではなくこの定義を選択した。
【0304】
統計分析
【0305】
有効性の分析は、ベースラインの時点に検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関して陽性であった修正治療の意図（ｍＩＴＴ）集団の対象に基づいた。研究薬を少なくとも１回投与された全対象が安全性分析に含まれた。
【0306】
主要分析では、ニタゾキサニド治療群に関するＴＳＲをプラセボ治療群のＴＳＲと層化ゲーハン－ウィルコクソン検定（α＝０．０５）を利用して比較した。ここでの層化は、無作為化のために使用した層化に従った。記録された持続奏功がない対象は、完成させた最後の日誌の時点で検閲されたとして取り扱ったが、研究中に入院するか死亡したことが２１日目に検閲された対象は除く。
【0307】
ＣＯＶＩＤ－１９を持つ対象に以前の経験がない場合には、サンプルのサイズは、インフルエンザまたはライノウイルスによって起こるウイルス性呼吸器疾患を持つ対象におけるニタゾキサニドの以前の２つの臨床試験からのデータに基づいて決定した。３１２人の対象（群ごとに１５６人）というサンプルサイズは、ニタゾキサニド群とプラセボ群の間の生存率分布において統計的有意差を９０％検出する能力が得られるように計算した（ゲーハンランク検定、両側α＝０．０５）。
【0308】
鍵となる副次的分析では、重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患へと進行中の対象の割合を、無作為化層によって層化されたコクラン－マンテル－ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を利用して治療群の間で比較した。
【0309】
結果
【0310】
１，０９２人の対象がアメリカ合衆国とプエルト・リコの３６箇所の施設に登録され、検査室でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された３７９人がその中に含まれる（図６）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した集団の人口学的特徴と疾患に関連した特徴が表５にまとめられている。
【0311】
【表8】
【0312】
主要アウトカム。すべての可能な毎日のＦＬＵ－ＰＲＯ質問表の九十二パーセント（９２％）の記入が完了しており、わずか２２（５．８％）人の対象が、２２日目の来院以前の日誌データが失われたことを理由として主要分析で検閲された。中央値（ＩＱＲ）ＴＳＲは、ニタゾキサニド群とプラセボ群のそれぞれについて、１３．２８日（６．２６～２１超）と１２．３５日（７．１８～２１超）であった（ｐ＝０．８８）。
【0313】
鍵となる副次的アウトカム。８人の対象が、重度ＣＯＶＩＤ－１９への進行の基準を満たした、表６。ニタゾキサニドを用いた治療は、重度の疾患への進行がプラセボと比べて８５％低下することと関係していた（ニタゾキサニド群の１／１８４［０．５％］と比べてプラセボ群の７／１９５［３．６％］、ｐ＝０．０７）、表７。
【0314】
【表9】
【0315】
【表10】
【0316】
探索的アウトカム。ニタゾキサニドを用いた治療は、入院、救急救命室収容、または死亡の割合の８２％低下と関係していた（ｐ＝０．１１）、表８。
【0317】
【表11】
【0318】
対象の九十四パーセント（９４％）と７０％が、研究のそれぞれ４日目と１０日目に回収した鼻咽頭スワブの検査でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡに関して陽性であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出するための定性的試験と定量的試験は、これらの時点において治療群の間で有意差を示さなかった、表９。
【0319】
【表12】
【0320】
ベースラインの時点に軽度の疾患を持っていた２４６人の対象（６５％）では、ニタゾキサニドを用いた治療は、ＴＳＲ中央値の３．１日の短縮（ニタゾキサニド［ｎ＝１１６］の中央値［ＩＱＲ］＝１０．３日［６．２～２１超］と比べてプラセボ群［ｎ＝１３０］では１３．４日［７．４～２１超］、ｐ＝０．０９３２）と関係するとともに、最初の投与から対象が普段の健康に戻ったと報告するまでの時間の中央値の５．２日の短縮（ニタゾキサニドの中央値［ＩＱＲ］＝１３．２日［９．２～２１超］と比べてプラセボ群では１８．４日［１１．４～２１超］、ｐ＝０．００７５）と関係していた、図７。ベースラインの時点に中度の疾患に罹患していた１３３人の対象（３５％）では、ニタゾキサニドを用いた治療は、ＴＳＲと普段の健康に戻るまでの時間がより長いことと関係していた。ニタゾキサニド群では中度の疾患に罹患していた６８人の対象の誰も重度の疾患へと進行しなかったのに対し、プラセボ群では６５人中の２人が重度の疾患へと進行した。
【0321】
安全性。ニタゾキサニドは安全であり、よく忍容された。ニタゾキサニド群の６３人の対象（１３．３％）とプラセボ群の７５人（１６．２％）で少なくとも１件の有害事象が報告され、それは主に、重症度が軽度または中度であり、研究薬とは関係ないか研究薬と関係している可能性があると分類された。どの治療群でも２％以上で下痢だけが報告された（ニタゾキサニド群ではｎ＝１６［３．４％］、プラセボ群ではｎ＝１０［２．２％］）。研究薬と有害事象の頻度、重症度、および評価の関係は、治療群の間で似ていた。ニタゾキサニドで治療した２人の対象とプラセボを投与された７人で深刻な有害事象が報告されたが、すべて研究薬とは関係がなかった。２人の対象（２人ともニタゾキサニド治療群）が研究中に死亡し、１人は重度ＣＯＶＩＤ－１９が原因であり、もう１人は（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性）治療が終了した１９日後に吸引の後であった。どちらの事象も研究薬と関係していると見なされた。ニタゾキサニドで治療した２人の対象とプラセボを投与された３人は有害事象のため研究薬を中断した。
【0322】
考察
【0323】
ＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントによって生じる急増を伴って継続しており、入院率が、多くの国々で健康管理システムにとっての大きな脅威となっている。ワクチンが開発されて現在配布されつつあるにもかかわらず、広範囲のワクチン接種は、世界中で実現するには時間を必要とするとともに、感染を完全に予防することはなかろう。したがって、安全で投与が容易な抗ウイルス治療剤として、薬局を通じて配布できて、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９の治療のため初期に投与されるものが決定的に必要とされている。それは、理想的には、抵抗性に対する高い障壁を持ち、出現するバリアントに対する防御線を提供できる可能性のある宿主向け抗ウイルス剤である。
【0324】
アメリカ合衆国とプエルト・リコの３６箇所の外来患者センターで実施された多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験が報告されている。この研究では同時にプラセボ対照が利用され、年齢が少なくとも１２歳である広い範囲の対象が登録され、その６３％は重度ＣＯＶＩＤ－１９になるリスクがより大きいリスク因子を持っていた。対象は、初期治療を保証するため症状に基づいて登録されたことで診断ための検査の利用可能性と遅延に付随する制約が回避され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された３７９人の対象で有効性が分析された。試験は適切なやり方で盲検にされ、対象は２８日間にわたって注意深く追跡された。この試験はパンデミック期間中の初期に設計されたためにＣＯＶＩＤ－１９での以前の経験の利点がないが、それでもエンドポイントは客観的であり、関連性があってよく規定されており、厳密なデータ回収手続きが取られた。
【0325】
６００ｍｇのニタゾキサニドを経口で１日に２回、５日間にわたって用いる治療は、重度の疾患へと進行する割合の８５％の低下と関係していた（７／１９５対１／１８４、ｐ＝０．０７）。あらゆる重度の疾患は、入院を必要とした８人のうちの６人で臨床的に意味があった。８件の重度の疾患のそれぞれは、ＣＤＣ基準による重度の疾患になるリスクが大きい対象で研究の３日目と１０日目の間に起こった。観察された事象の数は少ないが、それらは定量的にも定性的にも、アメリカ合衆国で軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９を治療するための最初のモノクローナル抗体の緊急使用の裏付けに用いられた事象と同様であるか、それよりも優れている2,3,23,24。
【0326】
これらの知見は最近、中度から重度のＣＯＶＩＤ－１９で入院した対象における別の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照研究によって裏付けられており、その研究では、６００ｍｇのニタゾキサニドを経口で１日に２回、５日間にわたって用いる治療は、プラセボと比べて死亡と機械換気の割合の低下、酸素補給の継続期間の短縮、および退院までの時間の短縮と関係していた20。
【0327】
現在のところ、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９を持つ対象における試験での治療薬の使用について、症状に基づくエンドポイントに関するコンセンサスは存在しない。この試験のため、ＦＬＵ－ＰＲＯ Ｐｌｕｓ質問表を用いて２１日間にわたって症状データを回収し、エンドポイントを証拠に基づいて規定し、それが患者にとって意味があるようにした。ニタゾキサニドを用いた治療は、ベースラインの時点に軽度の疾患を持っていた対象では疾患の継続期間の３～５日の短縮と関係していたが、中度の疾患を持つ対象ではそうでなかった。ＣＯＶＩＤ－１９疾患のステージ／相に関する現在の知識があり、治療の判断でそれが重要であることを考慮すると、軽度の疾患を持つ患者が、効果的な治療の後に中度の疾患を持つ患者よりも早く完全な回復を実現する可能性があるのは合理的である。ベースラインの時点に軽度の疾患を持つ下位群は、より大きくてより均一な集団であったため、中度の疾患を持つ対象よりも完全に回復するまでの時間の変動が少ないことと関係していた可能性が大きい。ベースラインの時点に中度の疾患を持っていてニタゾキサニドで治療したどの対象も、プラセボを投与された２人の対象とは異なり重度の疾患へと進行しなかったことを指摘しておく。
【0328】
治療群の間で、研究の４日目または１０日目の鼻咽頭スワブの中の定性的または定量的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡに違いは観察されなかった。他の研究者は、ニタゾキサニドを用いた治療が終了した後の異なる時点における鼻咽頭スワブの中の定量的または定性的なＲＮＡのわずかな低下を報告しているが20,25,26、大規模な多施設臨床試験における鼻咽頭スワブからの回収、サンプル取り扱い、およびウイルス量の測定に用いる方法が、ウイルス量、肺の中の炎症または症状、または臨床アウトカムを患者レベルまたは試験レベルで予測することは、検証されても示されてもいない。ＲＴ－ＰＣＲが正確に感染性ウイルスを測定するかどうかも明確ではない。というのもウイルスＲＮＡは、複製能力のあるウイルスが不在であってさえ、いくらかの時間存続する可能性があるからである。これは、ウイルスの組み立てに影響するニタゾキサニドのような宿主向け治療剤の文脈において特に重要な制限である可能性がある。
【0329】
この研究では、ニタゾキサニドは安全であってよく忍容され、そのよく確立された安全性プロファイルに合致した。安全性は、軽度または中度のＣＯＶＩＤ－１９のための治療薬にとって重要な属性であろう。
【0330】
重度ＣＯＶＩＤ－１９疾患への進行の阻止が、パンデミックを制御するための１つの重要な因子である。ウイルススパイクタンパク質に対するモノクローナル抗体だけが、感染の初期段階で使用したときに有望であることが示されたが、それでもこれら抗体に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２耐性の出現がすでに観察されているため、抗体カクテルの開発、または緊急使用の承認の撤回が必要とされる2-4。本研究では、ニタゾキサニドは、モノクローナル抗体と同様にして重度ＣＯＶＩＤ－１９への進行と入院を減らした。
【0331】
アメリカ合衆国と世界中の地域共同体および／または経済的に不利な集団の人々のほか、少数人種と少数民族の人々は、多くの理由でＣＯＶＩＤ－１９パンデミックによる不相応な影響を受けている。ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための常温保存できる経口薬をこれらの弱者集団に自宅で投与することができると、健康管理資源（モノクローナル抗体の投与に必要な冷蔵設備を持つ輸液センターまたは薬局など）へのアクセスが少ないという苦労を緩和できる可能性がある。
【0332】
この研究によって提供される証拠は、意味があり、信頼でき、しかも重度ＣＯＶＩＤ－１９および／または入院へと進行するリスクが大きい患者に潜在的な利益を提供する可能性のある療法という期待に沿う。それでもこれらの結果はより大規模な試験で確認されるべきである。ＣＯＶＩＤ－１９の初期治療のため、安全であり、経口で使用され、大規模生産できる宿主向け抗ウイルス剤を入手可能になることが、公衆衛生で現在進行中の大きな危機の中にあって重度の疾患と入院の人数を減らす上で重要な役割を果たす可能性がある。
【0333】
参考文献
【0334】
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26. Silva M, et al. medRxiv 2021 Mar 5: 03.03.21252509.
【0335】
補足材料
【0336】
アメリカ合衆国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）による、重度疾患のリスクがある対象の定義：
【0337】
年齢６５歳以上の対象；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、２型糖尿病、肥満（ボディ・マス指数（ＢＭＩ）が３０以上）、慢性腎疾患、鎌状赤血球症、重度心臓病（心不全、冠動脈疾患、または心筋症など）、喘息（中度または重度）、脳血管疾患、嚢胞性線維症、高血圧、（免疫不全、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、コルチコステロイドの使用、または免疫を弱めるための薬の使用に起因する）免疫抑制状態、神経疾患（例えば認知症）、肝臓疾患、肺線維症、過去または現在の喫煙歴、サラセミア、または１型糖尿病を持つ対象。
【0338】
ここまで特定の好ましい実施形態に言及してきたが、本発明がそれらに限定されないことが理解されよう。当業者には、開示されている実施形態に対してさまざまな改変をなすことが可能であること、そしてそのような改変は本発明の範囲内であることが想定されていることがわかるであろう。
【0339】
本明細書で引用されている刊行物、特許出願、および特許はすべて、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A-B】
【国際調査報告】