▶ ベイジン ソングラン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．，エルティーディー．の特許一覧
特表2023-538638ピラゾールボロン酸化合物、それを含有する医薬組成物、及びそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-08
(54)【発明の名称】ピラゾールボロン酸化合物、それを含有する医薬組成物、及びそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20230901BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20230901BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230901BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230901BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230901BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230901BHJP
A61K 33/06 20060101ALI20230901BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 C CSP
A61K31/69
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P11/06
A61P25/28
A61K33/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023512421
(86)(22)【出願日】2021-08-19
(85)【翻訳文提出日】2023-04-14
(86)【国際出願番号】 CN2021113533
(87)【国際公開番号】W WO2022037648
(87)【国際公開日】2022-02-24
(31)【優先権主張番号】202010835794.9
(32)【優先日】2020-08-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523057954
【氏名又は名称】ベイジン ソングラン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．，エルティーディー．
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＳＯＮＧＲＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １５２６， １０ｔｈ Ｆｌｏｏｒ， Ｎｅｗ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｅｎｔｒｅｐｒｅｎｅｕｒｓｈｉｐ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｎｏ． ７， Ｆｅｎｇｈｕｉ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｈａｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００９４ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100115794
【弁理士】
【氏名又は名称】今下 勝博
(74)【代理人】
【識別番号】100119677
【弁理士】
【氏名又は名称】岡田 賢治
(74)【代理人】
【識別番号】100160495
【弁理士】
【氏名又は名称】畑 雅明
(74)【代理人】
【識別番号】100173716
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 真理
(72)【発明者】
【氏名】リー、ルンタオ
(72)【発明者】
【氏名】ワン、ユアンチアン
(72)【発明者】
【氏名】ハン、リチアン
(72)【発明者】
【氏名】ソン、ジアンジアン
(72)【発明者】
【氏名】グー、ゼメイ
(72)【発明者】
【氏名】ワン、シン
【テーマコード（参考）】
4C086
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086DA43
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA16
4C086ZA59
4C086ZB26
4C086ZB38
4C086ZC20
4H048AA01
4H048AA03
4H048AB20
4H048AB21
4H048AB28
4H048VA11
4H048VA20
4H048VA30
4H048VA32
4H048VA40
4H048VB10
(57)【要約】
本出願は、下記式Ｉで表されるピラゾールボロン酸化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体、それらを含有する医薬組成物及びそれらの使用に関する。化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体、及びそれらを含有する医薬組成物は、プロテアソーム阻害剤を調製するために使用され得る。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉによって表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体であって、【化1】
【化2】
前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル及び／又はＣ１－４アルキルで任意に置換され、
前記Ｚ１は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基であり、且つ
前記Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員～１０員飽和ヘテロシクリルを形成し、
前記５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｎ原子に加えてＮ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有し、前記５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と４～１５員環
【化3】
前記Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｅ、－ＣＯ、－ＮＨＣＯ、－ＮＲｆＣＯ、－ＯＳ（Ｏ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２又は－ＮＲｇ－ＳＯ２から選択され、且つ
前記Ｚ２は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基、又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ若しくはＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基、或いは１つ以上のＲｃ及び／又はＲｄであり、
前記Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はＣ１－１０ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルから選択され、且つ前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル及び／又はフェニルＣ１－４アルコキシで任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項2】
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ハロゲン化フェニル、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、Ｎ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和ヘテロシクリル、又は【化4】
前記Ｚ１は、Ｃ１－１０アルキルであり、前記Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又は前記Ｒａ及びＲｂが、それらが結合しているＮ原子と５員～７員飽和ヘテロシクリルを形成し、
前記５員～７員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項3】
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ハロゲン化フェニル、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、【化5】
前記Ｚ１は、Ｃ１－６アルキルであり、前記Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキル基から選択されるか、又は前記Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員又は６員飽和ヘテロシクリルを形成し、
前記５員又は６員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている、
請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項4】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、【化6】
ｎは、１～６から選択される整数であり、
ｍ及びｍ’は、同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立して、０～３から選択される整数であり、
【化7】
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項5】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－３アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と６～１０員環【化8】
前記Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、－ＣＯ又は－ＯＳ（Ｏ）２から選択され、且つ
前記Ｚ２は、Ｃ１－５鎖状炭化水素基、又はＣ１－５鎖状炭化水素基の１～３個の炭素原子を、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項6】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－３アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、結合されたＢ原子と【化9】
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項7】
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、シアノフェニル、Ｃ１－４アルコキシフェニル、ビフェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニルフェニル、フェニルＣ１－４アルコキシフェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項8】
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、Ｃ１－４フルオロアルキルフェニル、Ｃ１－４クロロアルキルフェニル、Ｃ１－４ブロモアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、シアノフェニル、Ｃ１－４アルコキシフェニル、ビフェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニルフェニル、フェニルＣ１－４アルコキシフェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和ヘテロシクリルから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項9】
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、Ｃ１－４フルオロアルキルフェニル、Ｃ１－４クロロアルキルフェニル、Ｃ１－４ブロモアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、シアノフェニル、Ｃ１－４アルコキシフェニル、ビフェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニルフェニル、フェニルＣ１－４アルコキシフェニル、【化10】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項10】
Ｒ１は、Ｈ、フルオロメチルフェニル、クロロメチルフェニル、ブロモメチルフェニル、フルオロエチルフェニル、クロロエチルフェニル、ブロモエチルフェニル、フルオロプロピルフェニル、クロロプロピルフェニル、ブロモプロピルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、【化11】
ｎは、１～５から選択される整数であり、
ｍ及びｍ’は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して、０～２から選択される整数であり、
【化12】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＯＨから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と
【化13】
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ビフェニル、メチルスルホニルフェニル、エチルスルホニルフェニル、プロピルスルホニルフェニル、フェニルメトキシフェニル、フェニルエトキシフェニル、フェニルプロポキシフェニル、
【化14】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項11】
前記化合物は、（１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（３）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（４）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－フルオロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（５）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－クロロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（６）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（７）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（２，５－ジクロロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（８）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（ｍ－トリルスルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（９）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（チオフェン－２－イルスルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１０）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（ピリジン－２－イルスルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１３）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１４）（Ｒ）－（１－（２－（５－（３－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１５）（Ｒ）－（１－（２－（５－（２－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（１６）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－フルオロフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１７）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－クロロフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１８）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－シアノフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１９）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２０）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－メチル－フェニル）－３－（２－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（２１）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－メトキシフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２２）（Ｒ）－（１－（２－（５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２３）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２４）（Ｒ）－（１－（２－（５－（フラン－２－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２５）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２６）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－メチル－３－（３－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（２７）（Ｒ）－（１－（２－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）３－メチルブチル）ボロン酸；
（２８）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２９）（Ｒ）－（１－（２－（３－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３０）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３２）（Ｒ）－（１－（２－（３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルエトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３３）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３４）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３５）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３６）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３７）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（Ｓ，Ｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３８）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（Ｓ，Ｒ－２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３９）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（４０）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩；
（４１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（４－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ブトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩；又は
（４２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（５－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－アシル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩
から選択される、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項13】
前記薬学的に許容される賦形剤は、溶媒、噴射剤、可溶化剤、共溶媒、乳化剤、着色剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、湿潤剤、浸透圧調整剤、安定剤、流動促進剤、香味剤、保存剤、懸濁化剤、酸化防止剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、又は希釈剤から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
プロテアソーム関連疾患の治療又は緩和における使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は請求項１２若しくは１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記プロテアソーム関連疾患は、腫瘍、プラスモディウム感染症、喘息、又はアルツハイマー病である、請求項１４に記載のプロテアソーム関連疾患の治療又は緩和における使用のための、化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、医薬分野に属し、具体的には、式Ｉで表されるピラゾールボロン酸化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体、及びそれらを含む医薬組成物、並びにプロテアソーム阻害剤の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
細胞内タンパク質の加水分解のための主要部位として、プロテアソームは、細胞周期調節、細胞ストレス応答及び免疫応答において重要な役割を果たす。したがって、プロテアソームは、癌、プラスモディウム（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）症、喘息等を含む様々な疾患の治療のための理想的な標的となっている。
【0003】
現在、ボルテゾミブ、ＭＬＮ９７０８（商品名ニンラーロ；３１）、カルフィルゾミブ及びＮＰＩ００５２（商品名マリゾミブ）等の多くのプロテアソーム阻害剤が市販されている。しかし、不十分な生物学的選択性、インビボ及びインビトロにおける不十分な安定性、不十分な固形腫瘍阻害効果、並びに大きな毒性及び副作用等の既存のプロテアソーム阻害剤の欠点は、それらの臨床適用を制限する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本出願は、式Ｉによって表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体に関し、
式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、Ｃ１－４アルキル、Ｎ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリル、又は
から選択され、
フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル及び／又はＣ１－４アルキルで任意に置換され、
Ｚ１は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基であり、且つ
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員～１０員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｎ原子に加えてＮ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有することができ、且つ５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と４～１５員環
を形成し、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｅ、－ＣＯ、－ＮＨＣＯ、－ＮＲｆＣＯ、－ＯＳ（Ｏ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２又は－ＮＲｇ－ＳＯ２から選択され、且つ
Ｚ２は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基、又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ若しくはＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基、或いは１つ以上のＲｃ及び／又はＲｄであり、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はＣ１－１０ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルから選択され、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル及び／又はフェニルＣ１－４アルコキシで任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される。
【化1】
【化2】
フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル及び／又はＣ１－４アルキルで任意に置換され、
Ｚ１は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基であり、且つ
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員～１０員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｎ原子に加えてＮ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有することができ、且つ５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と４～１５員環
【化3】
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｅ、－ＣＯ、－ＮＨＣＯ、－ＮＲｆＣＯ、－ＯＳ（Ｏ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２又は－ＮＲｇ－ＳＯ２から選択され、且つ
Ｚ２は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基、又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ若しくはＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基、或いは１つ以上のＲｃ及び／又はＲｄであり、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はＣ１－１０ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルから選択され、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル及び／又はフェニルＣ１－４アルコキシで任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される。
【0005】
別の態様では、本出願は、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0006】
別の態様では、本出願は、プロテアソーム阻害剤の調製における、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は上記の医薬組成物の使用に関する。好ましくは、プロテアソーム阻害剤は、腫瘍、プラスモディウム感染症、喘息又はアルツハイマー病等のプロテアソーム関連疾患の治療又は緩和に使用され得る。あるいは、本出願の別の態様は、プロテアソーム関連疾患を治療又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は上記の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。あるいは、本出願の別の態様は、プロテアソーム関連疾患の治療又は緩和に使用するための、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は上記の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【0007】
当業者は、以下の実施形態が例示目的のためにのみ与えられ、且つ決して本出願の保護範囲を限定することを意図しないことを理解することができる。本出願は、以下の複数の実施形態の任意の組合わせ、又は異なる実施形態の複数の特徴の任意の組合わせを網羅することができる。
【0008】
本明細書における用語「Ｃｍ－ｎ」は、用語によって修飾された部分が有するｍ～ｎ個の炭素原子を指す（ｎは、ｍより大きく、且つ両方とも整数である）。例えば、Ｃ１－１０は、それによって修飾された部分が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子又は１０個の炭素原子等の１～１０個の炭素原子を有することを示す。
【0009】
特に明記しない限り、本明細書における用語「鎖状炭化水素基」は、Ｃ１－１０、Ｃ１－９、Ｃ１－８、Ｃ１－７、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２及びＣ１鎖状炭化水素基を含むがこれらに限定されない、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和の炭化水素基を含有する、Ｃ及びＨからなる鎖状基を指す。特に明記しない限り、本明細書における用語「ヘテロ鎖状炭化水素基」は、例えば、鎖状炭化水素基中の１～３又は１～５又は１～１０個の炭素原子のうちの１つ以上（２、３、４、５、６、７、８、９、１０等）の炭素原子を、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置換することによって形成される鎖状基を指す。
【0010】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－９アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２アルキル及びＣ１アルキルを含むがこれらに限定されない、炭素原子及び水素原子のみからなる飽和炭化水素基を指す。アルキルの非限定的な例として、以下の直鎖又は分岐飽和炭化水素基：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－アミル及びその他の７つの異性体、ｎ－ヘキシル及びその他の１６個の異性体が列挙され得る。例えば、Ｃ１－７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル及びそれらの全ての異性体を含む。
【0011】
特に明記しない限り、本明細書における用語「ヘテロシクリル」は、脂肪族ヘテロシクリル及び芳香族ヘテロシクリルを含み、炭素原子（複数可）及びＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子からなる飽和又は不飽和環系を指し、置換又は非置換であり得る。特に明記しない限り、本明細書における用語「飽和ヘテロシクリル」は、炭素原子（複数可）及びＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子からなるヘテロシクリルを指し、置換又は非置換であり得る。ヘテロシクリルの非限定的な例として、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラン基、ピラニル、ピリジル又はテトラヒドロピリジニルが列挙され得るが、これらに限定されない。
【0012】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子が上記のアルキルと結合され、且つ酸素原子を介して単結合で分子の残りの部分に結合している基を指し、これは様々な可能な幾何異性基及び立体異性基を包含する。アルコキシの非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ及びその他の７つの異性体、ｎ－ヘキソキシ及びその他の１６つの異性体が列挙され得る。
【0013】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上、好ましくは１～５個（１、２、３、４又は５等）のハロゲン原子によって置換された上記のアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル及びペルハロアルキル、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジクロロエチル等を含む。
【0014】
特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物組織との接触に適しており、合理的な医学的判断の範囲内で合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。例えば、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容される遊離酸又は遊離塩基によって形成される酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、以下の酸：塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸等から得られる。塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、又はマグネシウム塩を含む。
【0015】
特に明記しない限り、くさび形の実線及び破線の結合
は、立体中心の絶対配置を示すために本明細書で使用される。特に明記しない限り、本明細書で言及される立体異性体は、幾何異性体及びエナンチオマーを含み、これらは全て本出願の範囲内である。
【化4】
【0016】
特に明記しない限り、本明細書における用語「任意の」は、それによって変更される物体又は事象の、存在又は非存在、発生又は非発生を指す。例えば、置換基で「任意に置換される」は、該置換基で置換され得るか、又は置換され得ないことを意味する。
【0017】
一実施形態では、本出願は、式Ｉによって表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体に関し、
式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、Ｃ１－４アルキル、Ｎ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリル、又は
から選択され、
フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル及び／又はＣ１－４アルキルで任意に置換され、Ｚ１は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基であり、且つ
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員～１０員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｎ原子に加えてＮ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有することができ、且つ５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と４～１５員環
を形成し、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｅ、－ＣＯ、－ＮＨＣＯ、－ＮＲｆＣＯ、－ＯＳ（Ｏ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２又は－ＮＲｇ－ＳＯ２から選択され、且つ
Ｚ２は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基、又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ若しくはＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基、或いは１つ以上のＲｃ及び／又はＲｄであり、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はＣ１－１０ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルから選択され、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル及び／又はフェニルＣ１－４アルコキシで任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される。
【化5】
【化6】
フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－４ハロアルキル及び／又はＣ１－４アルキルで任意に置換され、Ｚ１は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基であり、且つ
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員～１０員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｎ原子に加えてＮ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有することができ、且つ５員～１０員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又は１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルで任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と４～１５員環
【化7】
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｅ、－ＣＯ、－ＮＨＣＯ、－ＮＲｆＣＯ、－ＯＳ（Ｏ）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２又は－ＮＲｇ－ＳＯ２から選択され、且つ
Ｚ２は、Ｃ１－１０鎖状炭化水素基、又はＣ１－１０鎖状炭化水素基の１つ以上の炭素原子をＯ、Ｓ若しくはＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基、或いは１つ以上のＲｃ及び／又はＲｄであり、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はＣ１－１０ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリルから選択され、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル及び／又はフェニルＣ１－４アルコキシで任意に置換されており、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される。
【0018】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ハロゲン化フェニル、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、Ｎ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和ヘテロシクリル、又は
から選択され、
Ｚ１は、Ｃ１－１０アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子を有する５員～７員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員～７員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている。
【化8】
Ｚ１は、Ｃ１－１０アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキルから選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子を有する５員～７員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員～７員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている。
【0019】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ハロゲン化フェニル、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、
から選択され、
Ｚ１は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキル基から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員又は６員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員又は６員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている。
【化9】
Ｚ１は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキル基から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と５員又は６員飽和ヘテロシクリルを形成し、
５員又は６員飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている。
【0020】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、
から選択され、
ｎは、１～６から選択される整数であり、
ｍ及びｍ’は、同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立して、０～３から選択される整数であり、
は、Ｃ１－４アルキル又はフェニルで任意に置換されている。
【化10】
ｎは、１～６から選択される整数であり、
ｍ及びｍ’は、同じであるか、又は異なり、且つそれぞれ独立して、０～３から選択される整数であり、
【化11】
【0021】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－３アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と６～１０員環
を形成し、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、－ＣＯ又は－ＯＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚ２は、Ｃ１－５鎖状炭化水素基、又はＣ１－５鎖状炭化水素基中の１～３個の炭素原子を、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基である。
【化12】
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、－ＣＯ又は－ＯＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚ２は、Ｃ１－５鎖状炭化水素基、又はＣ１－５鎖状炭化水素基中の１～３個の炭素原子を、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換することによって得られるヘテロ鎖状炭化水素基である。
【0022】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル若しくはＯ（Ｏ）Ｃ１－３アルキルから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、結合されたＢ原子と
を形成する。
【化13】
【0023】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、ハロゲン化フェニル、Ｃ１－４ハロアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、シアノフェニル、Ｃ１－４アルコキシフェニル、ビフェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニルフェニル、フェニルＣ１－４アルコキシフェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和ヘテロシクリルから選択される。
【0024】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、Ｃ１－４フルオロアルキルフェニル、Ｃ１－４クロロアルキルフェニル、Ｃ１－４ブロモアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、シアノフェニル、Ｃ１－４アルコキシフェニル、ビフェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニルフェニル、フェニルＣ１－４アルコキシフェニル、又はＮ若しくはＯ若しくはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和ヘテロシクリルから選択される。
【0025】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、Ｃ１－４フルオロアルキルフェニル、Ｃ１－４クロロアルキルフェニル、Ｃ１－４ブロモアルキルフェニル、Ｃ１－４アルキルフェニル、シアノフェニル、Ｃ１－４アルコキシフェニル、ビフェニル、Ｃ１－４アルキルスルホニルフェニル、フェニルＣ１－４アルコキシフェニル、
から選択される。
【化14】
【0026】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、フルオロメチルフェニル、クロロメチルフェニル、ブロモメチルフェニル、フルオロエチルフェニル、クロロエチルフェニル、ブロモエチルフェニル、フルオロプロピルフェニル、クロロプロピルフェニル、ブロモプロピルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、
から選択され、
ｎは、１～５から選択される整数であり、
ｍ及びｍ’は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して、０～２から選択される整数であり、
は、メチル、エチル、プロピル又はフェニルで任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＯＨから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と
を形成し、
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ビフェニル、メチルスルホニルフェニル、エチルスルホニルフェニル、プロピルスルホニルフェニル、フェニルメトキシフェニル、フェニルエトキシフェニル、フェニルプロポキシフェニル、
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される。
【化15】
ｎは、１～５から選択される整数であり、
ｍ及びｍ’は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して、０～２から選択される整数であり、
【化16】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＯＨから選択されるか、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合するＢ原子と
【化17】
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ビフェニル、メチルスルホニルフェニル、エチルスルホニルフェニル、プロピルスルホニルフェニル、フェニルメトキシフェニル、フェニルエトキシフェニル、フェニルプロポキシフェニル、
【化18】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２－から選択される。
【0027】
いくつかの実施形態では、本出願に関与する上記式Ｉによって表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体の中で、化合物は、以下から選択される。
（１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（３）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（４）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－フルオロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（５）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－クロロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（６）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（７）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（２，５－ジクロロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（８）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（ｍ－トリルスルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（９）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（チオフェン－２－イルスルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１０）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（ピリジン－２－イルスルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１３）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１４）（Ｒ）－（１－（２－（５－（３－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１５）（Ｒ）－（１－（２－（５－（２－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（１６）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－フルオロフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１７）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－クロロフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１８）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－シアノフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１９）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２０）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－メチル－フェニル）－３－（２－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（２１）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－メトキシフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２２）（Ｒ）－（１－（２－（５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２３）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２４）（Ｒ）－（１－（２－（５－（フラン－２－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２５）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２６）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－メチル－３－（３－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（２７）（Ｒ）－（１－（２－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）３－メチルブチル）ボロン酸；
（２８）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２９）（Ｒ）－（１－（２－（３－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３０）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３２）（Ｒ）－（１－（２－（３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルエトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３３）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３４）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３５）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３６）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３７）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（Ｓ，Ｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３８）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（Ｓ，Ｒ－２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３９）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（４０）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩；
（４１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（４－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ブトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩；
（４２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（５－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－アシル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩。
（１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（３）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（４）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－フルオロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（５）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－クロロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（６）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（３－ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（７）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（（２，５－ジクロロフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（８）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（ｍ－トリルスルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（９）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（２－（（チオフェン－２－イルスルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１０）（Ｒ）－（１－（２－（３－（２－（（ピリジン－２－イルスルホニル）オキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（１３）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１４）（Ｒ）－（１－（２－（５－（３－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１５）（Ｒ）－（１－（２－（５－（２－ブロモフェニル）－３－（２－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（１６）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－フルオロフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１７）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－クロロフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１８）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－シアノフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（１９）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２０）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－メチル－フェニル）－３－（２－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（２１）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－メトキシフェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２２）（Ｒ）－（１－（２－（５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２３）（Ｒ）－（１－（２－（５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２４）（Ｒ）－（１－（２－（５－（フラン－２－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸；
（２５）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－３－（２－（（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２６）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－メチル－３－（３－（（（３－トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸；
（２７）（Ｒ）－（１－（２－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）３－メチルブチル）ボロン酸；
（２８）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸；
（２９）（Ｒ）－（１－（２－（３－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３０）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３２）（Ｒ）－（１－（２－（３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルエトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３３）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３４）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）イソブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３５）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（３－（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３６）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３７）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（Ｓ，Ｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３８）（（１Ｒ）－１－（２－（３－（３－（２－（Ｓ，Ｒ－２，６－ジメチルモルホリノ）エトキシ）フェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸塩酸塩；
（３９）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸塩酸塩；
（４０）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩；
（４１）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（４－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ブトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩；
（４２）（Ｒ）－（３－メチル－１－（２－（５－フェニル－３－（３－（（５－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ペンチル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－アシル）アセトアミド）ブチル）ボロン酸二塩酸塩。
【0028】
一実施形態では、本出願は、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0029】
本出願の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、糖衣剤、トローチ剤、シロップ、乳剤、軟膏、クリーム、注射、粉末、顆粒、ペースト、徐放剤、発泡剤等の任意の形態の製剤に調製され得る。投与経路に応じて、本出願の薬物は、経口投与製剤、経鼻投与製剤、肺投与製剤、頬側製剤、皮下投与製剤、皮内投与製剤、経皮投与製剤、非経口投与製剤、直腸投与製剤、持続性投与製剤、静脈内投与製剤、尿道内投与製剤、筋肉内投与製剤、鼻腔内投与製剤、眼投与製剤、硬膜外投与製剤又は局所投与製剤に調整され得る。
【0030】
本明細書に記載の賦形剤は、任意の薬学的に許容される賦形剤、例えば限定されないが、溶媒、噴射剤、可溶化剤、共溶媒、乳化剤、着色剤、崩壊剤、充填剤、潤滑剤、湿潤剤、浸透圧調整剤、安定剤、流動促進剤、香味剤、保存剤、懸濁化剤、酸化防止剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、希釈剤等であり得る。他の利用可能な薬学的に許容される賦形剤については、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅらによって編集され、鄭沢民，２００５，化学工業出版社によって翻訳された、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）に見出され得る。
【0031】
一実施形態では、本出願は、プロテアソーム阻害剤の調製における、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は上記の医薬組成物の使用に関する。好ましくは、プロテアソーム阻害剤は、プロテアソーム関連疾患（腫瘍、プラスモディウム感染症、喘息、アルツハイマー病等）を治療又は緩和するための薬物に調製され得る。代替の実施形態では、本出願は、プロテアソーム関連疾患を治療又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は上記の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。代替の実施形態では、本出願は、プロテアソーム関連疾患の治療又は緩和に使用するための、上記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはそれらの立体異性体、又は上記の医薬組成物に関する。
【0032】
特に明記しない限り、本明細書における用語「患者」、「対象」及び「個体」は、互換的に使用され、且つヒト又は非ヒト動物（例えば、霊長類、げっ歯類等）を指す。
【0033】
特に明記しない限り、本明細書の成分又は反応条件の量又は物理化学的特性を表すパラメータ値は、全ての場合において用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。本発明が用語「約」で説明される場合、用語「約」は、既存の誤差値、例えば特定の値の±１０％以内、例えば±１％又は±０．１％以内の変動を示す。
【0034】
特に明記しない限り、単数形の用語は、複数形の用語を包含し、且つ複数形の用語は、本明細書における単数形の用語を包含する。同様に、その文脈において特に明示的に示されない限り、単語「又は」は、「及び」を包含することが意図される。
【0035】
特に明記しない限り、本明細書における用語「含む」、「包含する」及び「含有する」又は同等の用語は、オープンエンドな様式の表現であり、列挙された要素、成分及び工程に加えて、他の不特定の要素、成分及び工程も対象とされ得ることを意味する。
【実施例】
【0036】
次に、実施例を通じて適用が詳細に説明されるが、本適用は、これらの実施例に限定されない。特に明記しない限り、以下の実施例で使用される全ての試薬、材料及び機器は市販されており、且つ全ての試薬は、化学的又は分析的に純粋で市販されている。
【0037】
経路１：化合物１～化合物２６の合成
【化19】
【0038】
調製例１：化合物１の合成
工程１：中間体１－２の合成
１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（１６．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）溶液中に添加した。ＴＬＣの監視下で反応が完了するまで溶液を室温で１２時間撹拌し、これを氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、４ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化した。静置後、沈殿物を濾過し、且つｐＨ値が６～７に達するまで水で洗浄し、且つ真空中で乾燥させて、黄色固体粗生成物（２３．１ｇ、収率９５．１％）を得た。
工程１：中間体１－２の合成
１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（１６．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）溶液中に添加した。ＴＬＣの監視下で反応が完了するまで溶液を室温で１２時間撹拌し、これを氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、４ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化した。静置後、沈殿物を濾過し、且つｐＨ値が６～７に達するまで水で洗浄し、且つ真空中で乾燥させて、黄色固体粗生成物（２３．１ｇ、収率９５．１％）を得た。
【0039】
工程２：中間体１－３の合成
工程１で得られた粗生成物（８．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びエチルヒドラジノ酢酸塩酸塩（７．７４ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁させた。溶液を１２時間加熱して還流し、且つ次いで、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、クエン酸でｐＨ５～６に酸性化した。有機層を分離し、且つブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に３．３％酢酸エチル）による精製後、７．２ｇの黄色油（収率５５．６％）を得た。
工程１で得られた粗生成物（８．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びエチルヒドラジノ酢酸塩酸塩（７．７４ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁させた。溶液を１２時間加熱して還流し、且つ次いで、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、クエン酸でｐＨ５～６に酸性化した。有機層を分離し、且つブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に３．３％酢酸エチル）による精製後、７．２ｇの黄色油（収率５５．６％）を得た。
【0040】
工程３：中間体１－４の合成
６０％のＮａＨ（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を、氷浴及びアルゴン雰囲気下で、工程２の生成物（０．６４８ｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液中に添加した。３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．７３２ｇ、３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。溶液を氷浴下で３０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、且つ水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、且つ合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、且つ減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
６０％のＮａＨ（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を、氷浴及びアルゴン雰囲気下で、工程２の生成物（０．６４８ｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液中に添加した。３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．７３２ｇ、３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。溶液を氷浴下で３０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、且つ水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、且つ合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、且つ減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
【0041】
工程４：中間体１－５の合成
工程３で得られた粗生成物をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、且つＤＤＱ（０．４５４ｇ、２ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、且つ次いで、室温まで冷却した。固体を濾過により除去し、且つ水（２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、これを３０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に１０％酢酸エチル）で精製した後、０．７８ｇの黄色液体（収率７５．３％）を得た。
工程３で得られた粗生成物をトルエン（２５ｍＬ）に溶解させ、且つＤＤＱ（０．４５４ｇ、２ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、且つ次いで、室温まで冷却した。固体を濾過により除去し、且つ水（２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、これを３０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に１０％酢酸エチル）で精製した後、０．７８ｇの黄色液体（収率７５．３％）を得た。
【0042】
工程５：中間体１－６の合成
３ＮのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、工程４で得られた生成物（０．７８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）との混合物に添加した。３０分間撹拌した後、更なる水（１５ｍＬ）を添加し、且つテトラヒドロフランを減圧下及び低温下で除去した。残留物を４ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化し、且つ沈殿物を濾過し、且つｐＨ６～７になるまで水で洗浄した。標記化合物（０．６９ｇ、９３．５％）を得、且つ更に精製することなく次の反応に使用した。
３ＮのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、工程４で得られた生成物（０．７８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）との混合物に添加した。３０分間撹拌した後、更なる水（１５ｍＬ）を添加し、且つテトラヒドロフランを減圧下及び低温下で除去した。残留物を４ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化し、且つ沈殿物を濾過し、且つｐＨ６～７になるまで水で洗浄した。標記化合物（０．６９ｇ、９３．５％）を得、且つ更に精製することなく次の反応に使用した。
【0043】
工程６：中間体１－７の合成
ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、工程５の生成物（０．５２ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌懸濁液中に添加した。次いで、ピナコールロイシンボロネート塩酸塩（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、且つ残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を０．１ＮのＨＣｌ、ブライン、５％のＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．６０ｇ、不純物を含む粗生成物）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、工程５の生成物（０．５２ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌懸濁液中に添加した。次いで、ピナコールロイシンボロネート塩酸塩（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、且つ残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を０．１ＮのＨＣｌ、ブライン、５％のＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．６０ｇ、不純物を含む粗生成物）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【0044】
工程７：化合物１の合成
上記の工程６で得られた生成物（０．６０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液中にジエタノールアミン（０．１０５ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、且つ反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、且つ次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物で処理した。４ＮのＨＣｌを撹拌下で懸濁液に添加し、且つ更に１２時間撹拌した。有機層を分離し、且つブライン、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して、化合物１（０．３３ｇ、全収率３２．７％）を白色固体として得た。ｍｐ：９８～１００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｑ，Ｊ＝２１．４，７．２ Ｈｚ，５Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１４．３，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６９．６，１５０．４，１４６．４，１３９．５，１３６．２，１３２．９，１３２．５，１３２．０，１３２．０（ｄｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ），１３１．７，１３１．６，１３０．７（ｄｄ，Ｊ＝３３．５ Ｈｚ），１２８．９，１２８．５，１２８．２，１２５．５，１２４．３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．４ Ｈｚ），１２３．９，１２３．９，１２３．２（ｄｄ，Ｊ＝２７３．１ Ｈｚ），１０５．４，５０．５，４３．０，４０．７，２５．８，２３．３，２２．８．Ｃ３０Ｈ３０ＢＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１２．１９６１、実測値６１２．１９４５５
上記の工程６で得られた生成物（０．６０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液中にジエタノールアミン（０．１０５ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、且つ反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、且つ次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物で処理した。４ＮのＨＣｌを撹拌下で懸濁液に添加し、且つ更に１２時間撹拌した。有機層を分離し、且つブライン、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して、化合物１（０．３３ｇ、全収率３２．７％）を白色固体として得た。ｍｐ：９８～１００℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｑ，Ｊ＝２１．４，７．２ Ｈｚ，５Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１４．３，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６９．６，１５０．４，１４６．４，１３９．５，１３６．２，１３２．９，１３２．５，１３２．０，１３２．０（ｄｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ），１３１．７，１３１．６，１３０．７（ｄｄ，Ｊ＝３３．５ Ｈｚ），１２８．９，１２８．５，１２８．２，１２５．５，１２４．３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．４ Ｈｚ），１２３．９，１２３．９，１２３．２（ｄｄ，Ｊ＝２７３．１ Ｈｚ），１０５．４，５０．５，４３．０，４０．７，２５．８，２３．３，２２．８．Ｃ３０Ｈ３０ＢＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１２．１９６１、実測値６１２．１９４５５
【0045】
調製例２～調製例２６：経路１に示すように、化合物１の合成と同様の工程を用いて、各々が以下の表に示される化合物２～化合物２６を白色固体として得た。
【表A-1】
【表A-2】
【表A-3】
【表A-4】
【表A-5】
【表A-6】
【表A-7】
【0046】
経路２：化合物２７の合成
【化20】
【0047】
調製例２７：化合物２７の合成
工程１：中間体２７－２の合成
６０％ＮａＨ（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、氷浴及びアルゴン雰囲気下で、エチル２－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタートのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液中に添加した。塩化アセチル（０．２４ｇ、３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。溶液を氷浴下で３０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、且つ水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、且つ合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、且つ減圧下で濃縮して、中間体２７－２の粗生成物を得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
工程１：中間体２７－２の合成
６０％ＮａＨ（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、氷浴及びアルゴン雰囲気下で、エチル２－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタートのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液中に添加した。塩化アセチル（０．２４ｇ、３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。溶液を氷浴下で３０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、且つ水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、且つ合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、且つ減圧下で濃縮して、中間体２７－２の粗生成物を得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
【0048】
工程２：中間体２７－３の合成
ＤＤＱ（０．４５３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、中間体２７－２の粗生成物のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）溶液中に添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過によって除去し、且つ水（２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、これを３０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、且つ濃縮させて、中間体２７－３の粗生成物（収率７５．３％）を得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
ＤＤＱ（０．４５３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、中間体２７－２の粗生成物のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）溶液中に添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過によって除去し、且つ水（２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、これを３０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、且つ濃縮させて、中間体２７－３の粗生成物（収率７５．３％）を得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
【0049】
工程３：中間体２７－４の合成
３ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を、中間体２７－３の粗生成物のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液中に添加した。５０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。更なる水（１５ｍＬ）を残留物に添加し、且つ４ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化した。沈殿物を濾過し、且つｐＨ値が６～７に達するまで水で洗浄した。中間体２７－４（０．５３ｇ、８９．４％）を得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
３ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を、中間体２７－３の粗生成物のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液中に添加した。５０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。更なる水（１５ｍＬ）を残留物に添加し、且つ４ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化した。沈殿物を濾過し、且つｐＨ値が６～７に達するまで水で洗浄した。中間体２７－４（０．５３ｇ、８９．４％）を得、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。
【0050】
工程４：化合物２７の合成
調製例１の工程６及び７に示される手順に従って、化合物２７を、中間体２７－４から調製することによって白色固体として収率６６．０％で得た。ｍｐ：１２７～１２９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０ Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．８，１５７．８，１５０．２，１４５．８，１３４．８，１３０．４，１３０．１，１２９．２，１２９．２，１２８．９，１１６．７，１１５．１，１１２．３，１０３．７，５２．７，３８．２，２５．２，２３．７，２２．３．Ｃ２３Ｈ２７ＢＮ３Ｏ３（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４０４．２１４０、実測値：４０４．２１４６
調製例１の工程６及び７に示される手順に従って、化合物２７を、中間体２７－４から調製することによって白色固体として収率６６．０％で得た。ｍｐ：１２７～１２９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０ Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．８，１５７．８，１５０．２，１４５．８，１３４．８，１３０．４，１３０．１，１２９．２，１２９．２，１２８．９，１１６．７，１１５．１，１１２．３，１０３．７，５２．７，３８．２，２５．２，２３．７，２２．３．Ｃ２３Ｈ２７ＢＮ３Ｏ３（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４０４．２１４０、実測値：４０４．２１４６
【0051】
経路３：化合物２８の合成
【化21】
【0052】
調製例２８：化合物２８の合成
工程１：中間体２８－２の合成
Ｅｔ３Ｎ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、氷浴下でｍ－アミノアセトフェノン（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液中に滴下した。溶液を室温で１２時間撹拌し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体２８－２（６．２８ｇ、９１．６％）を白色固体として得た。
工程１：中間体２８－２の合成
Ｅｔ３Ｎ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、氷浴下でｍ－アミノアセトフェノン（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液中に滴下した。溶液を室温で１２時間撹拌し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体２８－２（６．２８ｇ、９１．６％）を白色固体として得た。
【0053】
工程２：中間体２８－３の合成
調製例１の工程１と同様の手順を用いて、黄色固体を収率７８．９％で得た。
調製例１の工程１と同様の手順を用いて、黄色固体を収率７８．９％で得た。
【0054】
工程３：中間体２８－４の合成
中間体２８－３（４．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させた。溶液を還流下で１２時間撹拌し、且つ次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、クエン酸でｐＨ５～６に酸性化した。有機層を分離し、且つブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に８％酢酸エチル）による精製後、２．３９ｇの中間体２８－４（収率４５．０％、不純物を含む粗生成物）を黄色液体として得た。
中間体２８－３（４．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させた。溶液を還流下で１２時間撹拌し、且つ次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、クエン酸でｐＨ５～６に酸性化した。有機層を分離し、且つブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に８％酢酸エチル）による精製後、２．３９ｇの中間体２８－４（収率４５．０％、不純物を含む粗生成物）を黄色液体として得た。
【0055】
工程４：化合物２８の合成
調製例１の工程３～７に示した手順を用いて、白色固体として化合物２８を収率５３．１％で得た。ｍｐ：１１９～１２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７ Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．７，１４９．３，１４６．０，１４０．９，１３７．８，１３４．６，１３１．４，１３１．２，１３０．３（ｄ，Ｊ＝３２．６ Ｈｚ），１３０．３，１３０．２，１３０．１（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ），１３０．１，１２９．２，１２８．９，１２３．７（ｄ，Ｊ＝２７３．０ Ｈｚ），１２３．７（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ），１２２．３，１２０．４，１１７．８，１０３．７，５２．８，３８．２，２５．２，２３．７，２２．３．Ｃ３０Ｈ３１ＢＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１１．２１０６、実測値：６１１．２１００
調製例１の工程３～７に示した手順を用いて、白色固体として化合物２８を収率５３．１％で得た。ｍｐ：１１９～１２０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７ Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．７，１４９．３，１４６．０，１４０．９，１３７．８，１３４．６，１３１．４，１３１．２，１３０．３（ｄ，Ｊ＝３２．６ Ｈｚ），１３０．３，１３０．２，１３０．１（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ），１３０．１，１２９．２，１２８．９，１２３．７（ｄ，Ｊ＝２７３．０ Ｈｚ），１２３．７（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ），１２２．３，１２０．４，１１７．８，１０３．７，５２．８，３８．２，２５．２，２３．７，２２．３．Ｃ３０Ｈ３１ＢＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１１．２１０６、実測値：６１１．２１００
【0056】
経路４：化合物２９～化合物４２の合成
【化22】
【0057】
調製例２９：化合物２９の合成
工程１：中間体Ｙ－２（２９－２）の合成
濃塩酸（２ｍＬ）を、エチル２－（３－（３－アセトキシフェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタート（５ｍｍｏｌ）の粗生成物のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液中に添加した。混合物を４時間加熱して還流し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、且つ残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に１２％酢酸エチル）による精製後、１．０５ｇの中間体２９－２（収率５２．０％）を白色固体として得た。
工程１：中間体Ｙ－２（２９－２）の合成
濃塩酸（２ｍＬ）を、エチル２－（３－（３－アセトキシフェニル）－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセタート（５ｍｍｏｌ）の粗生成物のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液中に添加した。混合物を４時間加熱して還流し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、且つ残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に１２％酢酸エチル）による精製後、１．０５ｇの中間体２９－２（収率５２．０％）を白色固体として得た。
【0058】
工程２：中間体Ｙ－３（２９－３）の合成
Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び２－ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、中間体２９－２（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中に添加した。混合物を１２時間加熱して還流し、室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に３０％酢酸エチル）による精製後、０．３５ｇの黄色油状の中間体２９－３を得た（収率８９．１％）。
Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び２－ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、中間体２９－２（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中に添加した。混合物を１２時間加熱して還流し、室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄し、且つ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル中に３０％酢酸エチル）による精製後、０．３５ｇの黄色油状の中間体２９－３を得た（収率８９．１％）。
【0059】
工程３：中間体Ｙ－４（２９－４）の合成
中間体２９－３（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁させ、次いで、１２時間加熱して還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発させて、中間体２９－４の粗生成物を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
中間体２９－３（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁させ、次いで、１２時間加熱して還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発させて、中間体２９－４の粗生成物を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
【0060】
工程４：化合物２９の合成
調製例１の工程６及び７に示す手順を用いて、３０．６％の収率で化合物２９の非塩形態２９－５を得た。化合物２９－５（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、且つ塩化水素の２Ｎの酢酸エチル溶液（２ｍＬ）をそれに添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、且つ酢酸エチルで洗浄した。最後に、化合物２９（８５．７ｍｇ）を白色固体として得た。ｍｐ：１４６～１４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８ Ｈｚ，６Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．８，１５８．３，１４９．８，１４６．０，１３４．９，１３０．４，１３０．２，１２９．３，１２８．９，１１９．０，１１４．６，１１１．７，１０３．９，６２．６，５５．９，５２．７，４３．２，３８．２，２５．２，２３．７，２２．２．Ｃ２７Ｈ３６ＢＮ４Ｏ３（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４７５．２８７５、実測値：４７５．２８７０
調製例１の工程６及び７に示す手順を用いて、３０．６％の収率で化合物２９の非塩形態２９－５を得た。化合物２９－５（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、且つ塩化水素の２Ｎの酢酸エチル溶液（２ｍＬ）をそれに添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、且つ酢酸エチルで洗浄した。最後に、化合物２９（８５．７ｍｇ）を白色固体として得た。ｍｐ：１４６～１４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８ Ｈｚ，６Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６ Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．８，１５８．３，１４９．８，１４６．０，１３４．９，１３０．４，１３０．２，１２９．３，１２８．９，１１９．０，１１４．６，１１１．７，１０３．９，６２．６，５５．９，５２．７，４３．２，３８．２，２５．２，２３．７，２２．２．Ｃ２７Ｈ３６ＢＮ４Ｏ３（Ｍ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）＋について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４７５．２８７５、実測値：４７５．２８７０
【0061】
調製例３０～調製例４２：経路４に示すように、各々が以下の表に示される化合物３０～化合物４２を、化合物２９の合成と同じ工程によって調製した。
【表B-1】
【表B-2】
【表B-3】
【表B-4】
【0062】
（薬理実験）
１）細胞活性試験
腫瘍細胞増殖に対する化合物の効果をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ法によって検出した。ヒトメラノーマ細胞株Ａ３７５、非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト肺腺癌細胞株Ｈ１２９９、結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６、肝臓癌細胞株ＨｅｐＧ２及び胃癌細胞株ＭＧＣ８０－３をインビトロで培養した。対数増殖期まで増殖させた後、細胞を回収し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、且つ上清を捨てた後に適量の培地に懸濁させ、且つ細胞濃度を２×１０４／ｍＬに調整した。細胞懸濁液を３８４ウェル細胞培養プレートに５０μＬ／ウェルで接種した。細胞インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で２４時間培養した後、細胞培養培地で希釈した５μＬの薬物を処置群用の各ウェルに添加した。各薬物を３つのウェルの組で提供した。インキュベータ内の７２時間のインキュベート後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを各ウェルに添加し、且つ３７℃で２０分間置いた後、相対発光単位（ＲＬＵ）をＭｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ Ｆｌａｓｈ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で測定し、且つ対照群のＲＬＵと比較した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１０．０ソフトウェアを使用して、阻害率及びＩＣ５０値を計算した。結果を以下の表に示した。
１）細胞活性試験
腫瘍細胞増殖に対する化合物の効果をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ法によって検出した。ヒトメラノーマ細胞株Ａ３７５、非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト肺腺癌細胞株Ｈ１２９９、結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６、肝臓癌細胞株ＨｅｐＧ２及び胃癌細胞株ＭＧＣ８０－３をインビトロで培養した。対数増殖期まで増殖させた後、細胞を回収し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、且つ上清を捨てた後に適量の培地に懸濁させ、且つ細胞濃度を２×１０４／ｍＬに調整した。細胞懸濁液を３８４ウェル細胞培養プレートに５０μＬ／ウェルで接種した。細胞インキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）で２４時間培養した後、細胞培養培地で希釈した５μＬの薬物を処置群用の各ウェルに添加した。各薬物を３つのウェルの組で提供した。インキュベータ内の７２時間のインキュベート後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを各ウェルに添加し、且つ３７℃で２０分間置いた後、相対発光単位（ＲＬＵ）をＭｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ Ｆｌａｓｈ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で測定し、且つ対照群のＲＬＵと比較した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１０．０ソフトウェアを使用して、阻害率及びＩＣ５０値を計算した。結果を以下の表に示した。
【表1】
【表2】
【0063】
２）酵素活性試験
Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ－Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡ）を使用して、２０Ｓプロテアソームに対する標的化合物の活性を判定した。ヒト慢性骨髄性白血病細胞株（Ｋ５６２、６０００細胞／ウェル）を２０μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに接種した。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間平衡化した。各３８４ウェルプレートに対し無処置（空白対照）群及び処置群を設定し、且つ処置群の各ウェルに、４０μＭ、１３．３μＭ、４．４４μＭ、１．４８μＭ、０．４９μＭ、０．１６μＭ、０．０５５μＭ、０．０１８３μＭ、０．００３０μＭ、０．００６１μＭの最終濃度で化合物溶液５μＬを添加した。細胞を薬物と共に３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、ウェル当たり２５μＬに対応するＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ－Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ試薬を添加した。１５分後に、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ Ｆｌａｓｈ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して相対発光単位（ＲＬＵ）を測定し、且つ対照群のＲＬＵと比較した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０．０ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を計算した。結果を以下の表に示した。
Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ－Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡ）を使用して、２０Ｓプロテアソームに対する標的化合物の活性を判定した。ヒト慢性骨髄性白血病細胞株（Ｋ５６２、６０００細胞／ウェル）を２０μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに接種した。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間平衡化した。各３８４ウェルプレートに対し無処置（空白対照）群及び処置群を設定し、且つ処置群の各ウェルに、４０μＭ、１３．３μＭ、４．４４μＭ、１．４８μＭ、０．４９μＭ、０．１６μＭ、０．０５５μＭ、０．０１８３μＭ、０．００３０μＭ、０．００６１μＭの最終濃度で化合物溶液５μＬを添加した。細胞を薬物と共に３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、ウェル当たり２５μＬに対応するＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ－Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ－Ｂａｓｅｄ試薬を添加した。１５分後に、Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ Ｆｌａｓｈ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して相対発光単位（ＲＬＵ）を測定し、且つ対照群のＲＬＵと比較した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０．０ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を計算した。結果を以下の表に示した。
【表3】
【0064】
（薬物動態試験）
この実験は、各群に３匹の動物を有する、ＰＯ群及びＩＶ群を含む。ＰＯ群については、投与前、並びに投与１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間後に眼窩静脈神経叢から約０．２５ｍＬの全血を採取し、且つＩＶ群については、投与前、並びに投与５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間後に眼窩静脈叢から約０．２５ｍＬの全血を採取し、これらはヘパリン抗凝固チューブに入れた。採血後、抗凝固剤を含有する採血管を数回反転させて完全に混合し、且つ遠心分離前に湿った氷上に置いた。採血後６０分以内に８０００ｒｐｍ、２～８℃で１０分間遠心分離して赤血球を分離し、血漿試料を得た。血漿試料を凍結保存用チューブに移し、分析まで－７５±１５℃で保存した。５０μＬの血漿試料を採取し、且つ５μＬのアセトニトリル：水（１：１、ｖ／ｖ）を添加し、且つ２００μＬの０．１％ギ酸－アセトニトリルを添加し、遠心分離し（１２０００ｒｐｍ、１５分）、上清を超純水で１：１に希釈した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿薬物濃度を分析した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥＸＣＥＬを使用して、実験データを平均（ｍｅａｎ）、偏差％及び標準偏差（ＳＤ）で統計学的に記載した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１ソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを計算した。以下の薬物動態パラメータを計算した。ＣＬ（クリアランス）、Ｖｄ（見かけの分布容積）、Ｔ１／２（消失半減期時間）、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）、Ｔｍａｘ（ピーク時間）、ＡＵＣ（血中濃度－時間曲線下面積）、及びＦ％（バイオアベイラビリティ）。
この実験は、各群に３匹の動物を有する、ＰＯ群及びＩＶ群を含む。ＰＯ群については、投与前、並びに投与１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間後に眼窩静脈神経叢から約０．２５ｍＬの全血を採取し、且つＩＶ群については、投与前、並びに投与５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間後に眼窩静脈叢から約０．２５ｍＬの全血を採取し、これらはヘパリン抗凝固チューブに入れた。採血後、抗凝固剤を含有する採血管を数回反転させて完全に混合し、且つ遠心分離前に湿った氷上に置いた。採血後６０分以内に８０００ｒｐｍ、２～８℃で１０分間遠心分離して赤血球を分離し、血漿試料を得た。血漿試料を凍結保存用チューブに移し、分析まで－７５±１５℃で保存した。５０μＬの血漿試料を採取し、且つ５μＬのアセトニトリル：水（１：１、ｖ／ｖ）を添加し、且つ２００μＬの０．１％ギ酸－アセトニトリルを添加し、遠心分離し（１２０００ｒｐｍ、１５分）、上清を超純水で１：１に希釈した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿薬物濃度を分析した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥＸＣＥＬを使用して、実験データを平均（ｍｅａｎ）、偏差％及び標準偏差（ＳＤ）で統計学的に記載した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１ソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを計算した。以下の薬物動態パラメータを計算した。ＣＬ（クリアランス）、Ｖｄ（見かけの分布容積）、Ｔ１／２（消失半減期時間）、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）、Ｔｍａｘ（ピーク時間）、ＡＵＣ（血中濃度－時間曲線下面積）、及びＦ％（バイオアベイラビリティ）。
【表4】
【0065】
表４から、ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの化合物３９の単回尾静脈注射後、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）は７６７±１１７ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、且つ見かけの分布容積（Ｖｄ）は１３．９±２．８Ｌ／ｋｇであり、これはＳＤラットの総液体容積よりも高く、薬物がインビボで広く分布しており、クリアランス（ＣＬ）は２１．０±３．４ｍＬ／分／ｋｇであることを示し、中程度のクリアランスを有する化合物に属し、インビボでの消失半減期（Ｔ１／２）は、７．６３±０．３０時間であることが分かった。ＳＤラットに１０ｍｇ／ｋｇの化合物３９を胃内投与した後、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）は、１８６±１４７ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、７４．８±８２．０ｎｇ／ｍＬであり、ピーク時間（Ｔｍａｘ）は、０．３３±０．１４ｈであり、インビボでの消失半減期（Ｔ１／２）は、１．６３±０．３６ｈであり、且つバイオアベイラビリティは、２．４２±１．９１％であった。薬物動態試験は、中程度のクリアランス及び迅速な吸収を伴って、化合物３９が雄ＳＤラットに広く分布していることを示した。
【0066】
（抗腫瘍スペクトル研究）
７種類の腫瘍細胞モデル、Ａ５４９、Ａ３７５、ＨＣＴ１１６、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＨｅｐＧ２、ＰＣ３及びＭＣＦ－７に対する化合物３０の活性をＭＴＴ法によって評価した。試験に使用した全ての細胞を３．５×１０３細胞／ｍＬの濃度で調製し、且つ各１００ｍＬの細胞懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートに２４時間接種した（３７℃、５％ＣＯ２）。次いで、異なる濃度の化合物３０を添加し、７２時間インキュベートし、且つ対照群については、等濃度のＤＭＳＯ（最終濃度０．５％）を添加した。ＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により生細胞数を測定し、且つ４９２／６２０ｎｍにおけるＯＤ値を記録した。ＩＣ５０値は、３つのウェルの組での実験の結果に基づいてＰｒｉｓｍ－Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアによって計算した。
７種類の腫瘍細胞モデル、Ａ５４９、Ａ３７５、ＨＣＴ１１６、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＨｅｐＧ２、ＰＣ３及びＭＣＦ－７に対する化合物３０の活性をＭＴＴ法によって評価した。試験に使用した全ての細胞を３．５×１０３細胞／ｍＬの濃度で調製し、且つ各１００ｍＬの細胞懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートに２４時間接種した（３７℃、５％ＣＯ２）。次いで、異なる濃度の化合物３０を添加し、７２時間インキュベートし、且つ対照群については、等濃度のＤＭＳＯ（最終濃度０．５％）を添加した。ＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法により生細胞数を測定し、且つ４９２／６２０ｎｍにおけるＯＤ値を記録した。ＩＣ５０値は、３つのウェルの組での実験の結果に基づいてＰｒｉｓｍ－Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアによって計算した。
【0067】
結果は表５に示され、化合物３０は７種類の腫瘍細胞の増殖に対して有意な阻害活性を有し、そのうちＨＣＴ１１６及びＭＣＦ－７に対するＩＣ５０は、それぞれ０．６３μＭ及び０．６９μＭに達した。
【表5】
【0068】
（インビボでの抗腫瘍活性の研究）
本試験では、体重１８～２０ｇの６週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウス（上海斯莱克実験動物有限公司から購入）に移植したヒト肝臓癌のＢｅｌ７４０４モデルを使用して、化合物３０の抗腫瘍効果を試験した。化合物３０の投与量は、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ（３０Ｈ群）、２５ｍｇ／ｋｇ（３０Ｍ群）、及び１２．５ｍｇ／ｋｇ（３０Ｌ群）とし、週２回、合計５回静脈内注射し、同時に対照薬として５－ＦＵを用い、週２回、計７回腹腔内注射した（各群５匹のマウスを化合物３０投与群として、５匹のマウスを５ＦＵ投与群として、８匹のマウスを無処置群として使用した）。腫瘍の長径ａ（ｍｍ）及び垂直短径ｂ（ｍｍ）をデジタル電子ノギスで１週間に２回測定した。腫瘍体積の計算式はＴＶ＝ａｂ２／２であり、且つ相対腫瘍体積計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖｏであり、Ｖｏは、投与１日目（ｄ１）に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは、各測定時の腫瘍体積であった。投与の２２日目（ｄ２２）に、動物を屠殺し、且つ秤量した。腫瘍塊を解剖し、且つ秤量した。腫瘍阻害率（腫瘤抑制率、％）を以下の式に従って計算した。
本試験では、体重１８～２０ｇの６週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウス（上海斯莱克実験動物有限公司から購入）に移植したヒト肝臓癌のＢｅｌ７４０４モデルを使用して、化合物３０の抗腫瘍効果を試験した。化合物３０の投与量は、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ（３０Ｈ群）、２５ｍｇ／ｋｇ（３０Ｍ群）、及び１２．５ｍｇ／ｋｇ（３０Ｌ群）とし、週２回、合計５回静脈内注射し、同時に対照薬として５－ＦＵを用い、週２回、計７回腹腔内注射した（各群５匹のマウスを化合物３０投与群として、５匹のマウスを５ＦＵ投与群として、８匹のマウスを無処置群として使用した）。腫瘍の長径ａ（ｍｍ）及び垂直短径ｂ（ｍｍ）をデジタル電子ノギスで１週間に２回測定した。腫瘍体積の計算式はＴＶ＝ａｂ２／２であり、且つ相対腫瘍体積計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖｏであり、Ｖｏは、投与１日目（ｄ１）に測定した腫瘍体積であり、Ｖｔは、各測定時の腫瘍体積であった。投与の２２日目（ｄ２２）に、動物を屠殺し、且つ秤量した。腫瘍塊を解剖し、且つ秤量した。腫瘍阻害率（腫瘤抑制率、％）を以下の式に従って計算した。
【数1】
【0069】
インビボでの抗腫瘍活性の結果を表６に示した。ヒト肝臓癌Ｂｅｌ７４０４に対する化合物３０の腫瘍阻害率は、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び１２．５ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ６１．２９％、３６．５５％及び２４．８９％であった。
【表6】
【0070】
（マウスにおける最大耐量の試験）
最大耐量（ＭＴＤ）試験のために、健康な非腫瘍担持雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（斯貝福生物技術有限公司から購入）を選択した。化合物３９を、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに単回尾静脈注射によって直接投与し、且つビヒクル（０．３ｍＬのＤＭＳＯ、０．２７ｍＬのＴｗｅｅｎ－８０、２．４３ｍＬの生理食塩水）を対照群として使用した。化合物３９の用量に従って、投与群を、各群に７匹のマウスを有する以下の３つの群：低用量群（１０ｍｇ／ｋｇ）、中用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、及び高用量群（３０ｍｇ／ｋｇ）に分けた。投与後（投与前日を「０日目」として記録）のマウスの体重並びに生存及び健康状態を観察して、マウスの最大耐量を判定した。マウスの体重を１日１回測定し、且つデータを表７に示した。
最大耐量（ＭＴＤ）試験のために、健康な非腫瘍担持雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（斯貝福生物技術有限公司から購入）を選択した。化合物３９を、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに単回尾静脈注射によって直接投与し、且つビヒクル（０．３ｍＬのＤＭＳＯ、０．２７ｍＬのＴｗｅｅｎ－８０、２．４３ｍＬの生理食塩水）を対照群として使用した。化合物３９の用量に従って、投与群を、各群に７匹のマウスを有する以下の３つの群：低用量群（１０ｍｇ／ｋｇ）、中用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、及び高用量群（３０ｍｇ／ｋｇ）に分けた。投与後（投与前日を「０日目」として記録）のマウスの体重並びに生存及び健康状態を観察して、マウスの最大耐量を判定した。マウスの体重を１日１回測定し、且つデータを表７に示した。
【表7】
【0071】
結果は、化合物３９を３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で投与することが安全であり、且つマウスの平均体重変化が５％以下であることを示した。
【0072】
（インビボでのヒト多発性骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６の薬力学研究）
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（斯貝福生物技術有限公司から購入）への細胞株の皮下異種移植により得られた腫瘍動物モデルを用いて、インビボでの抗腫瘍効果を研究した。
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（斯貝福生物技術有限公司から購入）への細胞株の皮下異種移植により得られた腫瘍動物モデルを用いて、インビボでの抗腫瘍効果を研究した。
【0073】
ＲＰＭＩ８２２６細胞をＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下に接種し、且つ細胞接種９日後にヒト多発性骨髄腫皮下移植腫瘍モデルの確立に成功した。試験をビヒクル（０．３ｍＬのＤＭＳＯ、０．２７ｍＬのＴｗｅｅｎ－８０、２．４３ｍＬの生理食塩水）対照群、化合物３０低用量群（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物３０中用量群（３０ｍｇ／ｋｇ）、化合物３０高用量群（４０ｍｇ／ｋｇ）、化合物３９低用量群（５ｍｇ／ｋｇ）、化合物３９中用量群（１０ｍｇ／ｋｇ）、及び化合物３９高用量群（１５ｍｇ／ｋｇ）に分割し、且つボルテゾミブ（揚子江薬業から購入したＡＰＩ）を陽性対照群（０．５ｍｇ／ｋｇ）として使用し、上記にて確立した各群５匹の腫瘍担持マウスに、１週間に２回、合計９回尾静脈投与した。腫瘍の長径ａ（ｍｍ）及び長径に垂直な腫瘍の短径ｂ（ｍｍ）をデジタル電子ノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、ＴＶ＝ａｂ２／２であり、且つ相対腫瘍体積の計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖｏであり、Ｖｏは、各群のマウスをケージに分割し、且つ最初に投与したとき（ｄ１）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは、最後の投与で測定された腫瘍体積であった。動物をＲＰＭＩ８２２６細胞の接種後３１日（ｄ２２）で屠殺し、秤量した。腫瘍塊を解剖し、且つ秤量し、且つ以下の式に従って腫瘍阻害率を計算した。
【数2】
【0074】
化合物３０のインビボでの抗腫瘍活性の結果を表８に示した。２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇの用量でのヒト多発性骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６に対する化合物３０の腫瘍阻害率は、それぞれ７２．４５％、８２．５３％及び９２．０７％であった。
【表8】
【0075】
化合物３９のインビボでの抗腫瘍活性の結果を表９に示した。５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの用量でのヒト多発性骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６に対する化合物３９の腫瘍阻害率は、それぞれ８３．８２％、９３．３５％及び９６．１４％であった。
【表9】
【0076】
本発明の実施例で調製された化合物は、優れた抗腫瘍活性を示すことができることが分かる。
【0077】
説明及び開示の目的で、全ての特許、特許出願及び他の刊行物は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これらの文献の日付に関する全ての記述又はこれらの文献の内容の表現は、出願人が入手可能な情報に基づいており、且つこれらの文献の日付又はこれらの文献の内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。さらに、本明細書におけるこれらの刊行物へのいかなる参照も、いかなる国においても刊行物が当該技術分野における共通の一般知識の一部を形成することの承認を構成するものではない。
【0078】
当業者は、本出願の範囲が上記の様々な特定の実施形態及び例に限定されず、本出願の保護範囲内に入る本出願の精神から逸脱することなく様々な修正、置換、又は再結合がなされ得ることを認識するであろう。
【国際調査報告】