特表 2023-538659 ＯＬＩＧ２阻害剤を用いる併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-08

(54)【発明の名称】ＯＬＩＧ２阻害剤を用いる併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20230901BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230901BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230901BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230901BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230901BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/4706 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20230901BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20230901BHJP

   C07D 241/28 20060101ALI20230901BHJP

   C07D 239/48 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 239/94 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 401/12 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 215/54 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 237/32 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 487/06 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 453/02 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 498/18 20060101ALN20230901BHJP

   C07D 307/92 20060101ALN20230901BHJP

【ＦＩ】

A61K31/505

A61K45/00

A61P43/00 121

A61P35/00

A61P25/00

A61P35/02

A61K31/5377

A61K39/395 N

A61K31/517

A61K31/4706

A61K31/165

A61K31/4745

A61K31/4965

A61K31/502

A61K31/55

A61K31/4709

A61K31/436

A61K31/343

C07D241/28

C07D239/48

C07D239/94

C07D401/12

C07D215/54

C07D471/04 105Z

C07D237/32

C07D487/06

C07D453/02

C07D498/18

C07D307/92

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023513074

(86)(22)【出願日】2021-08-23

(85)【翻訳文提出日】2023-04-24

(86)【国際出願番号】 US2021047178

(87)【国際公開番号】W WO2022046650

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】63/069,472

(32)【優先日】2020-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517286582

【氏名又は名称】カーテナ ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ビートン，グラハム

(72)【発明者】

【氏名】ステイン，グレゴリー ダグラス

(72)【発明者】

【氏名】アルトン，ゴードン ロバート

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C065

4C072

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C050AA02

4C050AA07

4C050BB04

4C050CC10

4C050DD10

4C050EE02

4C050FF05

4C050GG02

4C050GG03

4C050HH01

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC31

4C063DD10

4C063EE01

4C065AA05

4C065AA18

4C065BB06

4C065CC09

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK01

4C065KK09

4C065LL04

4C065PP03

4C065PP19

4C072AA03

4C072BB03

4C072CC01

4C072DD07

4C072EE09

4C072FF15

4C072GG07

4C072HH01

4C072UU01

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA01

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C085AA14

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA05

4C086BC28

4C086BC42

4C086BC46

4C086BC48

4C086BC50

4C086BC73

4C086CB05

4C086CB11

4C086CB17

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA01

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4C206JA74

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA14

4C206NA05

4C206ZA01

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

【解決手段】本明細書には、第２の治療剤と組み合わせてＯｌｉｇ２の活性を阻害する化合物を含む医薬組成物が記載される。さらに、本明細書では、癌および他の疾患を処置するためにそのような医薬組成物を使用する方法が記載されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、前記第１の治療剤は、以下の構造を有する（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、

【化1】

式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ_１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の炭素環を形成し、
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_６は－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、
Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１１とＲ_１２は一体となって、置換または非置換の５員、６員、７員、または８員の複素環を形成し、
Ｒ_１４とＲ_１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１４とＲ_１５は一体となって、４員、５員、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ_８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_９はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１０はＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
ｍは２～６であり、および、
ｎは、０～４である、医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｒ_２とＲ_３がそれぞれＨである、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員または６員の複素環を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員の複素環を形成する、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｒ_６は－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、Ｒ_１４とＲ_１５はそれぞれＨである、請求項１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ独立して、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ－ＣＨ_３である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ｍは２である、請求項１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項11】

ｍは３である、請求項１～９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項12】

Ｒ_１０はＨまたはＣＨ_３である、請求項１～１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項13】

Ｒ_５は置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項14】

Ｒ_５はＣＨ_３である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

Ｒ_５はＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項16】

Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項17】

Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

Ｒ_４はハロゲンである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項20】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項21】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項23】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項24】

ｎは１である、請求項１～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項25】

ｎは０である、請求項１～１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項26】

ｎは０であり、および、Ｒ_４はＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、請求項１～１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項27】

Ｒ_４はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：

【化2】

あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項29】

１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、前記第１の治療剤は、以下の構造：

【化3】

あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを有する、医薬組成物。

【請求項30】

前記第２の治療剤は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、シグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、ラパマイシンの機械的ターゲット（ｍＴＯＲ）阻害剤、あるいはヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である、請求項１～２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記第２の治療剤は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記第２の治療剤は血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記第２の治療剤は毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記第２の治療剤はポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記第２の治療剤はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記第２の治療剤はチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記第２の治療剤はシグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記第２の治療剤はラパマイシンの機械的ターゲット（ｍＴＯＲ）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記第２の治療剤はヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項40】

対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法であって、請求項１～３９のうちのいずれか１つの医薬組成物を、処置を必要としている前記対象に投与する工程を含む、方法。

【請求項41】

前記疾患は癌である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記疾患がダウン症候群である、請求項４０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２０年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０６９，４７２号の利益を主張するものであり、これは全体として引用によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

最新の脳腫瘍治療剤は患者の生存期間中央値を６か月しか延長できず、著しい全身毒性を引き起こす。この毒性は、認知、内分泌障害、および運動作用の観点から、生き残ったわずかな患者の深刻な長期間の病的状態の原因となる。現在、脳腫瘍は１５か月の生存期間中央値で本質的には不治である。

【発明の概要】

【0003】

１つの態様では、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載されており、第１の治療剤は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、

【0004】

【化1】

式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ_１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の炭素環を形成し、
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_６は－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、
Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１１とＲ_１２は一体となって、置換または非置換の５員、６員、７員、または８員の複素環を形成し、
Ｒ_１４とＲ_１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１４とＲ_１５は一体となって、４員、５員、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ_８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_９はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１０はＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
ｍは２～６であり、および、
ｎは、０～４である。

【0005】

１つの実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_２とＲ_３はそれぞれＨである別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員または６員の複素環を形成する。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員の複素環を形成する。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_６は－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、Ｒ_１４とＲ_１５はそれぞれＨである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ－ＣＨ_３である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ｍは２である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ｍは３である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１０はＨまたはＣＨ_３である別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_５は置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_５はＣＨ_３である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_５はＣＨ_２ＣＨ_３である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_４はハロゲンである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲンである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ｎは１である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ｎは０である。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ｎは０であり、Ｒ_４はＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ｎは０であり、Ｒ_４はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、

【0006】

【化2】

あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを有する。

【0007】

別の態様では、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、第１の治療剤は、以下の構造、

【0008】

【化3】

あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを有する。

【0009】

前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、シグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、ラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤、あるいはヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤は血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤は毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤はポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤はチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤はシグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤はラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤である。前述の実施形態の別の実施形態では、医薬組成物は第２の治療剤を含み、第２の治療剤はヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である。

【0010】

他の態様では、対象の疾患を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、本明細書に記載される医薬組成物を投与する工程を含み、疾患は癌またはダウン症候群である。他の態様では、対象の疾患を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、疾患は癌またはダウン症候群である。いくつかの実施形態では、対象の癌を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、対象の癌を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、対象のダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。

【0011】

別の態様では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、シグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、ラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤、あるいはヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤は上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤は血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤は毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤はポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤はチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤はシグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤はラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象の癌またはダウン症候群を処置するための方法があり、上記方法は、それを必要としている対象に、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含み、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、第２の治療剤はヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である。

【0012】

別の態様では、癌またはダウン症候群の処置のための薬剤の製造における、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用であり、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。

【0013】

他の本明細書に記載されている化合物、組成物、方法、および使用の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、詳細な記載と特定の例は特定の実施形態を示しているが、ほんの一例として与えられるにすぎず、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾はこの詳細な記載から明白になることを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0014】

１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で開示され、第１の治療剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。さらに、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の構造を有するＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、シグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、ラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤、あるいはヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である第２の治療剤、ならびに、３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、を含む、医薬組成物が本明細書に開示される。

【0015】

ＯＬＩＧ２生物学
本明細書に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、神経性とＧＢＭ（多形神経膠芽腫）幹細胞転写リプレッサーＯＬＩＧ２（例えば、ヒトについて、ＮＭ＿００５８０６、ＮＰ＿００５７９７）のモジュレーターまたは阻害剤である。ＯＬＩＧ２（本明細書ではＯｌｉｇ２とも書かれている）は乏突起膠細胞転写因子２である。このタンパク質はｂＨＬＨ（塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス）ファミリーのメンバーである。ｂＨＬＨファミリーは、ループによって接続される２つのアルファヘリックスを特徴とする構造モチーフを含む転写因子のファミリーである。ｂＨＬＨドメインを含む転写因子は一般に二量体である。一般に、ヘリックスの１つは、ＤＮＡとの結合を促す塩基性アミノ酸残基を含んでいる。ＯＬＩＧ２は通常、非疾患状態で中枢神経系（ＣＮＳ）に制限され、ここではＯＬＩＧ２は前駆細胞運命の必要不可欠なレギュレーターである。ＯＬＩＧ２はＥ１２またはＥ４７タンパク質でホモ二量体化およびヘテロ二量体化することで、他の効果のなかでもｐ２１遺伝子プロモーターと結合して抑制する。Ｐ２１は幹細胞および腫瘍の抑制因子であり、ＯＬＩＧ２によって直接抑制される。Ｐ２１は腫瘍抑制因子ｐ５３によって活性化される。ｐ５３は原発性のＧＢＭ患者のサンプルのほぼ７０％において無傷の野性型形態で生じる。ＯＬＩＧ２は、すべてのびまん性神経膠腫において高発現し、ＣＤ１３３幹細胞マーカーに対して陽性であるＧＢＭ細胞の事実上１００％で見られる。重要なことには、ＯＬＩＧ２は一般に正常な脳では見られず、Ｔ細胞白血病、黒色腫、肺癌、および乳癌などのように悪性でない限り、ＣＮＳの外側の組織でも見られない。他の神経または神経膠マーカー遺伝子も他の転写リプレッサーも乳癌との一貫したつながりを示すものはない。対照的に、膜受容体（ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲなど）は患者の間では均一に発現せず、膜受容体を標的とすることに対する様々なアプローチはＧＢＭ処置では成功が限られている。

【0016】

びまん性の神経膠腫におけるＯｌｉｇ２の発現はこれらの腫瘍の形質転換幹細胞起源に起因する。患者のＧＢＭ中に存在する細胞の小コホートがとりわけＣＤ１３３とネスチンを含む神経幹細胞マーカーを発現することが分かった。既存のＧＢＭから単離したＣＤ１３３（＋）細胞は、マウスへ同所移植される際に、高腫瘍形成性である。１つの研究では、患者のＧＢＭから抽出されたわずか１００個ほどのＣＤ１３３（＋）細胞は、レシピエントマウスの脳へ移植されると侵襲性の腫瘍を生じさせたが、１００，０００個のＣＤ１３３（－）ＧＢＭ細胞は腫瘍を生成することができなかった。こうした発見物と一致しているため、ＧＢＭの著しく高い割合は、脳の中の神経幹細胞の胚領域に近接して生じ、つまり、神経幹細胞は悪性形質転換を経験し、胚領域から一定の距離移動し、ＧＢＭを確立する。

【0017】

ＧＢＭ癌幹細胞（ＣＳＣ）に関する別の重要な発見は、ＣＤ１３３（＋）細胞が、ＣＤ１３３（－）細胞で構成される腫瘤よりも、ＧＢＭを処置するために使用される放射線や細胞毒性剤に対して著しく強い耐性を有しているということである。これは、従来の放射線／化学療法がＧＢＭ内にＣＳＣを残し、これらの細胞が標的とされない限り、腫瘍は致死作用を伴って常によみがえるということを示唆している。さらに、ＧＢＭを生き残ったごくわずかな患者は、認知、内分泌腺の平衡、および他の機能の点で、化学毒性および放射線毒性により生涯を通して病的状態に苛まれる。

【0018】

Ｏｌｉｇ２はＧＢＭ ＣＳＣ中で高発現するが、正常な脳では低レベルでしか発現せず、神経系の外側の組織では検出されない。Ｏｌｉｇ２阻害剤では従来の化学療法よりも優れた治療上のマージンが与えられることになる。低い全身毒性は、現在使用される処置のアプローチの場合よりも、ＧＢＭの長期的な臨床管理の方とはるかに適合するであろう。

【0019】

脳癌を抱える患者の死亡率が高いことから、脳癌は、男性、女性、および子どもにおける癌に関連する死亡原因である。原発性の脳腫瘍は実際に小児期の最も一般的な固形腫瘍であり、白血病に次いで癌による死亡原因の第２位である。最新の処置の毒性は、生存するわずかの患者において深刻な生涯続く病的状態をもたらす。小分子、すなわち、脳癌に効果的な低毒性で、経口で摂取可能な医薬品の開発は重要な進歩を意味することになる。さらに、上記化合物は、幹細胞により駆動され、Ｏｌｉｇ２を高発現する他の癌でも効果的なことがある。こうした癌はＴ細胞白血病、皮膚癌、小細胞肺癌、および乳癌を含む。さらに、こうした癌はしばしば脳に転移する。これは世界中で何百万もの患者に関係してくることになる。

【0020】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、神経膠芽腫や他の脳癌、つまり、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、および乏突起神経膠腫の生存と増殖に必要不可欠な転写因子であるＯｌｉｇ２を阻害する小分子がある。Ｏｌｉｇ２は主として脳で検出され、一般に神経系の外部では検出されず、神経膠芽腫腫瘍中で高発現する。このことは、Ｏｌｉｇ２の阻害が患者に対する毒性が比較的低いことを意味する。Ｏｌｉｇ２はさらに、黒色腫、肺癌、乳癌、およびＴ細胞白血病で過剰に発現し、したがって、Ｏｌｉｇ２阻害剤はこうした癌の処置にも適用可能なことがある。

【0021】

Ｏｌｉｇ２と同じくらい脳癌との一貫したつながりを示す転写因子またはマーカーは他になく、したがって、Ｏｌｉｇ２の阻害は神経膠芽腫中の他のシグナル伝達経路阻害剤に比較しても勝るとも劣らないはずである。Ｏｌｉｇ２は、その二量化ループのヒンジ領域がそのクラスの他のタンパク質（塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックスタンパク質）と比較して一意的であるという点で、頑強な標的である。

【0022】

本明細書に記載されるＯｌｉｇ２標的阻害剤は、有効性と毒性の観点から一意的であると証明されるはずである。

【0023】

脳癌を処置するために使用される既存の薬剤、治療薬、および方法は、テモゾロミド（ＴＭＺ－Ｔｅｍｏｄａｒ）、放射線、シクロホスファミド、カルムスチン、カルボプラチン、および時々のアバスチンの補充を含む。これらはすべてごくわずかな効果しかない標準的な脳癌治療剤であり、毒性が非常に強い。脳腫瘍のための脳癌幹細胞阻害剤は現在、存在しない。

【0024】

別の態様では、ＯＬＩＧ２の活性を阻害する方法が提供される。上記方法は、有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）に、Ｏｌｉｇ２タンパク質を接触させる工程を含む。化合物は、本明細書で提供される式の構造（または、上記のその実施形態のいずれか）を有することもある。いくつかの実施形態では、Ｏｌｉｇ２タンパク質を阻害する方法は細胞内で行われる。したがって、特定の実施形態では、細胞内のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法が提供される。上記方法は、有効量の本明細書で提供される化合物に細胞を接触させる工程を含む。化合物は、本明細書で提供される式の構造（または、上記のその実施形態のいずれか）を有することもある。いくつかの実施形態では、細胞は前核生物または真核生物である。細胞は、真核生物（例えば、原生動物細胞、真菌細胞、植物細胞、または動物細胞）であってもよい。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞、雌ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、イヌ細胞、ネコ細胞、マウス細胞、またはラット細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はヒト細胞である。細胞は臓器または生物の一部を形成することがある。特定の実施形態では、細胞は臓器または生物の一部を形成しない。

【0025】

別の態様では、細胞中のＯｌｉｇ２の活性を阻害する方法が提供される。上記方法は、本明細書で提供されるような化合物（例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ））に細胞を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｏｌｉｇ２の二量化ループのヒンジ領域と結合する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｏｌｉｇ２の二量化を阻害する。

【0026】

ＥＧＦＲ生物学
ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲはＨＥＲ－１またはＥｒｂ－Ｂ１としても知られている）は、ｃ－ｅｒｂＢ癌原遺伝子によってコードされる１７０ｋＤａの膜貫通型受容体であり、内因性チロシンキナーゼ活性を示す（Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ７３：２２８－２３５ （１９９６）； Ｈｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｓｈｉｎ， Ｃａｎｃｅｒ ９４：１５９３－１６１１ （２００２））。ＥＧＦＲは、限定されないが、細胞増殖、分化、細胞生存、アポトーシス、血管新生、分裂促進、および転移を制御するシグナル伝達経路の活性化を含む、チロシンキナーゼ媒介性のシグナル伝達経路を介して多くの細胞プロセスを制御する（Ａｔａｌａｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １４：１３４６－１３６３ （２００３）； Ｔｓａｏ ａｎｄ Ｈｅｒｂｓｔ， Ｓｉｇｎａｌ ４：４－９ （２００３）； Ｈｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｓｈｉｎ， Ｃａｎｃｅｒ ９４：１５９３－１６１１ （２００２）； Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ７３：２２８－２３５ （１９９６））。

【0027】

ＥＧＦＲの過剰発現は、膀胱、脳、頭頸部、膵臓、肺、乳房、卵巣、結腸、前立腺、および腎臓の癌を含む多くのヒトの悪性状態において報告されてきた。（Ａｔａｌａｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １４：１３４６－１３６３ （２００３）； Ｈｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｓｈｉｎ， Ｃａｎｃｅｒ ９４：１５９３－１６１１ （２００２）、およびＭｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ７３：２２８－２３５ （１９９６））。これらの疾患の多くにおいて、ＥＧＦＲの過剰発現は、患者の予後不良と相関するか、関連している。ＥＧＦＲはさらに、悪性細胞よりも一般的に低いレベルではあるが、正常な組織、特に、皮膚、肝臓、および胃腸管の上皮組織の細胞において発現する（Ｈｅｒｂｓｔ ａｎｄ Ｓｈｉｎを参照）。

【0028】

ＡＴＭ生物学
ＡＴＭは、ＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）によって補充および活性化されるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＡＴＭは、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化を開始するいくつかの重要なタンパク質をリン酸化し、細胞周期の停止、ＤＮＡ修復、またはアポトーシスへと導く。ｐ５３、ＣＨＫ２、ＢＲＣＡ１、ＮＢＳ１、およびＨ２ＡＸを含むこれらの標的のいくつかは、腫瘍抑制因子である。ＡＴＭタンパク質は、そのカルボキシル末端領域に推定キナーゼドメインを有することからホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３－キナーゼファミリーのメンバーである、３５０ｋＤａのポリペプチドである。ＡＴＭは毛細血管拡張性運動失調症（ＡＴ）で変異した遺伝子の産物である。ＡＴは、小脳変性症、放射線に対する細胞の極端な感受性、癌に対する素因を特徴とするヒトの希少な疾患である。すべてのＡＴ患者はＡＴＭ遺伝子（ＡＴＭ）に変異を有している。他のほとんどのＡＴ様疾患は、ＭＲＮタンパク質複合体をコードする遺伝子が欠けている。ＡＴＭタンパク質の１つの特徴は、二本鎖切断形成直後にキナーゼ活性が急激に上昇することである。ＡＴの表現型の出現は、ＤＮＡ修復、アポトーシス、Ｇ１／Ｓ、Ｓ内チェックポイントおよびＧ２／Ｍチェックポイント、遺伝子制御、翻訳開始、ならびにテロメア維持に関わるＡＴＭキナーゼの基質の範囲が広いことに起因する。したがって、ＡＴＭの欠損は、ＤＮＡの特定の種の損傷の修復に深刻な影響を及ぼし、不適切な修復から癌が生じる可能性がある。ＡＴ患者は乳癌のリスクが高く、これはＤＮＡ損傷後のＡＴＭによるＢＲＣＡ１とその関連タンパク質の相互作用とリン酸化に起因するとされている。マントル細胞リンパ腫、Ｔ－ＡＬＬ、非定型Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、およびＴ－ＰＬＬなどの特定の種類の白血病およびリンパ腫もＡＴＭ欠陥と関連している。

【0029】

ＡＴＲ生物学
ＡＴＲ（ＡＴＭおよびＲａｄ３関連）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ））キナーゼや他の多くのタンパク質と作用し、一般的にＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれるＤＮＡ損傷に対する細胞の応答を制御する。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、修復のための時間を提供する細胞周期チェックポイントを活性化することによって細胞周期の進行を遅らせる。ＤＤＲがないと、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性の細胞プロセス、または癌治療で一般に使われる外因性のＤＮＡ損傷剤によって引き起こされるＤＮＡ病変が原因で容易に死んでしまう。健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含む、ＤＮＡ修復のための多くの異なるタンパク質に頼ることができる。場合によっては、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いを補うことができる。逆に、多くの癌細胞は、ＡＴＭシグナル伝達などＤＮＡ修復プロセスの一部に欠損を有しているため、ＡＴＲを残りの無傷のＤＮＡ修復タンパク質への高い依存度を示す。加えて、多くの癌細胞は活性化した癌原遺伝子を発現するか、主要な腫瘍抑制因子を欠いており、これによって、これらの癌細胞はＤＮＡ複製の位相が乱れやすく、その結果、ＤＮＡ損傷を引き起こす可能性がある。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の妨害に応答するＤＤＲの重要な構成要素として関与している。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞よりも生存のためにＡＴＲ活性に依存するようになる。したがって、ＡＴＲ阻害剤は、健康な正常細胞よりも多くの癌細胞において細胞の生存に重要なＤＮＡ修復機構を遮断するため、癌治療に有用であり得る。（例えば、遺伝子欠失による）ＡＴＲ機能の破壊は、ＤＮＡ損傷剤の不在下および存在下の両方で、癌細胞死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単剤としても、放射線療法や遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤としても有効であり得ることを示唆している。

【0030】

ＰＡＲＰ生物学
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）（ポリ（アデノシン５’－ジホスホ－リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）合成酵素）とも呼ばれる）は、主にＤＮＡ修復とプログラム細胞死を含む多くの細胞プロセスに関与するタンパク質ファミリーの１つである。ＰＡＲＰは、対象となる４つのドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、カスパーゼ切断ドメイン、自動修飾ドメイン、および触媒ドメインで構成される。ＤＮＡ結合ドメインは、２つのジンクフィンガーモチーフで構成される。ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーは、ＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２、ＰＡＲＰ－３、およびＶａｕｌｔ－ＰＡＲＰ、ならびに、タンキラーゼ（ＴＡＮＫｓ）、例えば、ＴＡＮＫ－１およびＴＡＮＫ－２で構成される。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復の促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死の媒介、および免疫応答の制御において必須の役割を担っている。これらの作用により、ＰＡＲＰ阻害剤は幅広い疾患の標的となっている。ＰＡＲＰ阻害剤は、多くの疾患モデル、特に虚血再灌流障害、炎症性疾患、変性疾患のモデル、細胞毒性化合物の副作用からの保護、細胞毒性癌治療の増強において有効性を実証してきた。ＰＡＲＰはレトロウイルス感染症でも示されているため、阻害剤は抗レトロウイルス療法にも使用され得る。ＰＡＲＰ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、その他の神経外傷、臓器移植、眼、腎臓、腸、骨格筋の再灌流のモデルにおける虚血再灌流障害を予防するのに有効であった。阻害剤は、炎症性疾患、例えば、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＭＳやアレルギー性脳炎などのＣＮＳ炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症、およびぶどう膜炎に有効であることが示されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、糖尿病（および合併症）やパーキンソン病を含む変性疾患の複数のモデルでも有益性を示している。ＰＡＲＰ阻害剤は、アセトアミノフェンの過剰摂取による肝臓毒性、ドキソルビシンやプラチナベースの抗悪性腫瘍剤による心臓や腎臓の毒性、さらに硫黄マスタードに伴う皮膚損傷も改善することができる。様々な癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを増加させ、腫瘍の成長を抑制し、転移を減少させ、および腫瘍を有する動物の生存期間を延長することにより、放射線療法や化学療法を増強することが示されている。

【0031】

ＣＤＫ生物学
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、重要な細胞機能を果たすセリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。サイクリンは触媒的なＣＤＫを活性化する制御サブユニットである。ＣＤＫ１／サイクリンＢ１、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、およびＣＤＫ６／サイクリンＤは、細胞周期進行の重要な制御因子である。ＣＤＫはさらに、転写、ＤＮＡ修復、分化、老化、およびアポトーシスを制御する（Ｍｏｒｇａｎ， Ｄ． Ｏ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ． Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， １３：２６１－２９１ （１９９７））。ＣＤＫの低分子阻害剤は、癌を治療するために開発されている（ｄｅ Ｃａｒｃｅｒ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １４：９６９－８５ （２００７））。大量の遺伝学的証拠が、ＣＤＫ、その基質、または制御因子が多くのヒトの癌と関連すると示されてきたことを裏付けている（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ， １：２２２－２３１ （２００１））。ｐ１６、ｐ２１、およびｐ２７を含むＣＤＫの内因性タンパク質阻害剤はＣＤＫ活性を阻害し、その過剰発現は前臨床モデルにおいて細胞周期の停止と腫瘍増殖の抑制をもたらす（Ｋａｍｂ， Ａ．， Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２２７：１３９－１４８ （１９９８））。ＣＤＫの低分子阻害剤は、心血管疾患、腎臓疾患、特定の感染症、および自己免疫疾患を含む異常な細胞増殖に起因する他の様々な疾患の治療にも使用され得る。細胞周期Ｇ１およびＳ期チェックポイントに関与する遺伝子（ｐ５３、ｐＲｂ、ｐ１５、ｐ１６、およびサイクリンＡ、Ｄ、Ｅ、ＣＤＫ２、ならびにＣＤＫ４）を含む細胞増殖経路は、血管形成術後のプラークの進行、狭窄、および再狭窄に関連している。ＣＤＫ阻害剤タンパク質ｐ２１の過剰発現は、血管形成術後の血管平滑筋増殖および内膜過形成を阻害することが示されている（Ｃｈａｎｇ， Ｍ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９６：２２６０ （１９９５）； Ｙａｎｇ， Ｚ－Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） ９３：９９０５ （１９９６））。一部のＣＤＫの選択的阻害剤はまた、細胞周期進行の特定の期を阻害することによって、正常な未転移細胞を保護するために使用され得る（Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， ９２：１９９９－２００８ （２０００））。細胞周期の異なる期を阻害する細胞毒性薬剤を使用する前に、選択的ＣＤＫ阻害剤で前処理することによって、細胞毒性化学療法に伴う副作用を軽減し、治療ウィンドウを増大させる可能性がある。ＣＤＫの細胞タンパク質阻害剤（ｐ１６、ｐ２７、およびｐ２１）の誘導により、阻害剤に反応する細胞ではパクリタキセルまたはシスプラチンを媒介とする細胞毒性に対する強い抵抗性が付与されるが、阻害剤に反応しない細胞ではそうではないことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｍ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００１ ２０：６１６４－７１）。ＣＤＫ４とＣＤＫ６は、機能的に判別不可能な２つのサイクリンＤ依存性キナーゼである。これらは広く発現しており、造血器系統の細胞で高いレベルでの発現が観察される。ＣＤＫ４／６は、レチノブラストーマタンパク質（Ｒｂ）をリン酸化することにより、細胞周期のＧ１－Ｓ移行を促進する。ＣＤＫ４とＣＤＫ６のシングルノックアウトマウスは生存可能であり、ダブルノックアウトマウスは造血不全で出生前後に死亡する（Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２８：２９２５－３９ （２００９）； Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １１８：４９３－５０４ （２００４））。強力な証拠が、癌の発生におけるサイクリンＤ－ＣＤＫ４－ｐ１６ＩＮＫ４Ａ－Ｒｂ経路の大きな関与を裏付けている（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ， １：２２２－３１ （２００１））。Ｒｂは、Ｓ期の開始に必要なＥ２Ｆタンパク質を隔離することで、Ｇ１での細胞周期を負に制御している。ｐ１６ＩＮＫ４Ａは、ＣＤＫ４／６細胞阻害剤のＩＮＫ４ファミリーの主要メンバーである。Ｒｂとｐ１６ＩＮＫ４Ａの遺伝子は、癌細胞でしばしば欠失または発現停止される腫瘍抑制因子である。さらに、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびサイクリンＤは、血液悪性腫瘍や固形腫瘍で増幅されることが報告されている。ＣＤＫ４の欠損または不活性化がマウス腫瘍モデルにおいて腫瘍の成長を阻害するという知見により、この経路の発癌における重要性がさらに裏付けられている（Ｙｕ， Ｑ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ９：２３－３２ （２００６）； Ｐｕｙｏｌ， Ｍ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， １８：６３－７３ （２０１０））。

【0032】

Ｃｈｋ１生物学
細胞周期チェックポイントは、ＤＮＡ損傷チェックポイントシグナル伝達経路におけるＡＴＭおよび／またはＡＴＲの下流に位置する、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する制御経路である。この経路は、ＤＮＡの複製や染色体の分離などの重要な事象が高い忠実度で完了することを保証する。これらの細胞周期チェックポイントの制御は、多くの化学療法や放射線療法に対して腫瘍細胞がどのように反応するかを決定する重要な決定要因である。多くの有効な癌治療薬は、ＤＮＡに損傷を与えることで効果を発揮するが、しかしながら、これらの薬剤に対する耐性は、癌治療における重要な制限となっている。薬剤耐性のいくつかのメカニズムのうち、重要なものは、チェックポイント経路の重要な活性化の制御による細胞周期の進行の防止に起因する。これは、修復のための時間を確保するために細胞周期を停止させ、修復を促進するための遺伝子の転写を誘導し、それによって即時の細胞死を回避する。例えば、Ｇ２チェックポイントでのチェックポイント停止を無効にすることによって、ＤＮＡ損傷によって誘発される腫瘍細胞死を相乗的に増強させ、耐性を回避することができることもある。ヒトＣｈｋ－１は、ホスファターゼｃｄｃ２５をセリン２１６でリン酸化することにより、細胞周期の停止を制御する役割を果たし、これはｃｄｃ２／サイクリンＢの活性化を防ぎ、有糸分裂を開始することに関与し得る。したがって、Ｃｈｋ－１の阻害は、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を開始させ、それによって腫瘍細胞死を引き起こすことにより、ＤＮＡ損傷剤を増強するはずである。

【0033】

ＪＡＫ生物学
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、細胞内でユビキタスに発現するタンパク質チロシンキナーゼである。ＪＡＫは、細胞表面受容体と相互作用する様々な細胞外因子によってトリガーされる膜シグナル伝達事象に関与している。ＪＡＫは、タンパク質チロシンキナーゼドメインを欠いているサイトカイン受容体の細胞質のシグナル伝達カスケードを開始する。シグナル伝達カスケードは、リガンド結合による表面受容体のオリゴマー化後に開始される。細胞質受容体結合型ＪＡＫが活性化され、その後、受容体鎖に沿ったチロシン残基がリン酸化される。これらのホスホチロシン残基は、シグナル伝達および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質などの様々なＳＨ２ドメイン含有トランスデューサータンパク質の標的である。ＳＴＡＴは受容体鎖に結合した後、ＪＡＫタンパク質によってリン酸化され、二量体化され、核内に移動する。核内では、ＳＴＡＴはサイトカイン制御遺伝子の発現を変化させる。

【0034】

哺乳類のＪＡＫ－２は、ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－３、およびＴＹＫ－２も含むＪＡＫキナーゼファミリーに属している。ＪＡＫ－１、ＪＡＫ－２、およびＴＹＫ－２は、ユビキタスに発現するが、ＪＡＫ－３は造血細胞で優勢的に発現する。これらのキナーゼは約１１５０個のアミノ酸からなり、分子量は約１２０ｋＤａ～１３０ｋＤａである。ＪＡＫキナーゼファミリーのアミノ酸配列は、高度に保存されたドメインの存在を特徴とする。これらのドメインとしては、ＪＡＫホモロジー（ＪＨ）ドメイン、チロシンキナーゼ機能を担うＣ末端ドメイン（ＪＨ１）、機能性キナーゼと高い類似性を示すが触媒活性を持たないチロシンキナーゼ様ドメイン（ＪＨ２）、および受容体の会合と非触媒活性に重要であるＪＨ７～ＪＨ３）にまたがるＮ末端ドメインが挙げられる。Ｎ末端ドメインの機能は十分に確立されていないが、ＪＨ１ドメインに対する調節的な役割があり、したがって、触媒活性を調節していることを示すいくつかの証拠が存在する。

【0035】

ＪＡＫ－２は、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、白血病、およびその他の造血器悪性腫瘍などの多種多様なヒト癌において活性化される。加えて、ＪＡＫ－２遺伝子の体細胞点突然変異は、古典的な骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）や他の骨髄性疾患と高い関連性を持つことが確認されている。ＪＡＫ－２活性の恒常的な活性化は、主にＴ－ＡＬＬに関連するＴＥＬ－ＪＡＫ－２や、Ｂ－ＡＬＬおよびＣＭＬに関連するＰＣＭ１－ＪＡＫ－２などにおける造血器悪性腫瘍における染色体転座によっても引き起こされる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害、特にＪＡＫ－２活性の阻害は、ＳＴＡＴのリン酸化の阻害に大きく起因する抗増殖作用とアポトーシス促進性作用をもたらすことが示されている。さらに、薬剤によるＪＡＫ－２活性の阻害、またはドミナントネガティブなＪＡＫ－２の発現は、細胞培養やインビボのヒト腫瘍異種移植片においてＳＴＡＴのリン酸化を抑制することにより、腫瘍増殖を効果的にブロックし、アポトーシスを誘導する。

【0036】

ｍＴＯＲ生物学
ラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）は、脂質キナーゼ、ＰＩ３Ｋファミリーと配列類似性を持つ、セリン／トレオニンプロテインキナーゼファミリーである、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫｓ）のファミリー内のキナーゼである。ｍＴＯＲはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の下流エフェクターであり、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２という二つの異なる多タンパク質複合体を形成する。この２つの複合体は、タンパク質パートナー、フィードバックループ、基質、および制御因子の別々のネットワークを有する。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲと、２つの正の制御サブユニット、ｒａｐｔｏｒおよび哺乳類ＬＳＴ８（ｍＬＳＴ８）と、２つの負の制御サブユニット、プロリンリッチＡＫＴ基質４０（ＰＲＡＳ４０）およびＤＥＰＴＯＲとからなる。ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＬＳＴ８、ｍＳｉｎ１、ｐｒｏｔｏｒ、ｒｉｃｔｏｒ、およびＤＥＰＴＯＲからなる。

【0037】

多くのヒト腫瘍は、ｍＴＯＲシグナル伝達の調節不全のために発生し、ｍＴＯＲの阻害剤に対して高い感受性を付与し得る。ＰＩ３Ｋ増幅／変異、ＰＴＥＮ機能喪失、ＡＫＴ過剰発現、およびＳ６Ｋ１、４ＥＢＰ１、およびｅＩＦ４Ｅ過剰発現のようなｍＴＯＲ経路の複数の要素の調節不全が、多くのタイプの癌に関連している。

【0038】

ＳＴＡＴ生物学
シグナル伝達および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質は、サイトカイン、成長因子、および他のポリペプチドリガンドに対する正常な細胞応答を媒介する潜在性細胞質転写因子のファミリーとして、最初に発見された。ＳＴＡＴの活性化は、増殖、分化、生存、発生、および炎症を含むサイトカインならびに成長因子誘発性の細胞および生物学的プロセスの媒介に重要な事象である。哺乳類では、ＳＴＡＴファミリーのタンパク質の７つのメンバー、ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂ、および６が同定されている。ファミリーメンバーはすべて、Ｎ末端、コイルドコイル、ＤＮＡ結合、Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）、およびトランス活性化のドメインを含む６つの異なる構造ドメインを共有し、活性化の際にリン酸化される重要なチロシン（Ｔｙｒ）残基をＣ末端（ＳＴＡＴ３ではＴｙｒ７０５）で含有する。リン酸化によるＳＴＡＴの活性化は、成長因子受容体チロシンキナーゼ、および細胞質キナーゼ、例えば、サイトカイン受容体関連ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、およびＳｒｃファミリーキナーゼによって媒介される。リン酸化は、相互のｐｈｏｓｐｈｏＴｙｒ（ｐＴｙｒ）－ＳＨ２ドメインの相互作用を介して２つの単量体間でＳＴＡＴ：ＳＴＡＴ二量体形成を誘導するが、不活性なＳＴＡＴ単量体間の既存の複合体も検出されている。ＳＴＡＴは細胞質から核に蓄積し、そこで、ＳＴＡＴは特定のＤＮＡ応答要素に結合することにより、遺伝子の転写を仲介する。

【0039】

正常細胞におけるＳＴＡＴ活性化の一過性の性質とは対照的に、多くのヒトの固形腫瘍および血液腫瘍はＳＴＡＴ３活性を保有し、証拠は、異常なほど活性なＳＴＡＴ３を腫瘍形成と強く関連付けている。多くの証拠が、成長と生存の調節障害、血管新生の促進、および腫瘍に対する宿主の免疫監視の抑制を裏付けている（Ｔｕｒｋｓｏｎ Ｊ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００４； ８（５）：４０９－２２）。さらに、異常なＳＴＡＴ３は浸潤と転移を促進し、それによって腫瘍の進行に寄与している（Ｔｕｒｋｓｏｎを参照）。現在、持続的に活性化するＳＴＡＴ３は、腫瘍形成を促進する分子および生物学的な事象の主要制御因子として機能することが確立されている。したがって、遺伝学的または薬理学的アプローチによる異常なＳＴＡＴ３活性の阻害は、インビトロでは腫瘍細胞の成長停止とアポトーシスを誘導し、インビボでは腫瘍退縮を誘導した。

【0040】

特定の用語
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この章の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチド配列とアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により引用される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりする場合があるが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公共上の広まりを裏付けるものである。

【0041】

前述の一般的な記載と以下の詳細な説明は、単に典型的かつ例示的なものであり、請求される主題を限定するものではないことが理解される。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り、複数形を含む。本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意されたい。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、限定的なものではない。

【0042】

本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためにすぎず、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。

【0043】

標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４^ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．を含む参考資料で見ることができる。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用された。

【0044】

特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに薬化学および製薬化学に関連して利用される専門語、およびそれらの検査法および検査技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、製剤化、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、もしくは、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、ならびに、本明細書全体にわたって引用および議論される様々な一般的な文献と具体的な文献に記載されるように、行うことができる。

【0045】

本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、したがって、変更され得ることを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。

【0046】

本明細書で用いられているように、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含んでいる。Ｃ_１－Ｃ_ｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。

【0047】

「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和の単位を含むこともあれば、含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことはそれが不飽和（つまり、炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことはそれが少なくとも１単位の不飽和を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環状であってもよい。

【0048】

「アルキル」基は、１～１２個の炭素原子を有し得る（本明細書ではいかなる場合も、「１～６」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を指し、例えば、「１～６個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、および最大６個の炭素原子を含むものから成り得ることを意味するが、本定義は、数の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の登場も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、アルキル鎖中に１～６個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ヘキシル、プロペン－３－イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アルキレン基）であり得る。

【0049】

「アルコキシ」は「－Ｏ－」アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。

【0050】

「アルケニル」という用語は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。つまり、アルケニル基は、原子－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２で開始し、Ｒは、同じまたは異なり得る、アルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、および－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３が挙げられる。アルケニル部分は分岐鎖、直鎖、または環状であってもよい（いずれの場合でも、それは「シクロアルケニル」基として知られる）。アルケニル基は２～６個の炭素を有し得る。アルケニル基は置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。

【0051】

「アルキニル」という用語は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。つまり、アルキニル基は、原子－Ｃ≡Ｃ－Ｒで始まり、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、および－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は分岐鎖、直鎖、または環状であり得る。アルキニル基は２～６個の炭素を有し得る。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。

【0052】

「アミノ」は－ＮＨ_２基を指す。

【0053】

「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合する窒素と一体となって、任意選択で環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）_２基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。

【0054】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５、６、７、８、９、または９を超える原子から形成可能である。芳香族は任意選択で置換することができる。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。

【0055】

本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、または９を超える炭素原子によって形成可能である。アリール基は任意選択で置換可能である。アリール基の例としては、限定されないが、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）であり得る。

【0056】

「炭素環」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である環を指す。炭素環はアリールまたはシクロアルキルでもよい。

【0057】

「カルボキシ」は－ＣＯ_２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターはカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオイソスターと交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸バイオイソスターの例としては、限定されないが、以下を含む。

【0058】

【化4】

【0059】

「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合され得る（その場合、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は、３～１０個の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない。

【0060】

【化5】

【0061】

「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式のヘテロアリール基は縮合されることもあれば、縮合されないこともある。ヘテロアリール基の実例となる例は以下の部分を含んでいる。

【0062】

【化6】

【0063】

「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールで縮合され得る。非芳香族複素環ともしても表されるヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、以下を含む。

【0064】

【化7】

ヘテロ脂環式という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことに留意する。

【0065】

「複素環」という用語は、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である環を指す。複素環はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルでもよい。

【0066】

「ハロ」または代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【0067】

「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。

【0068】

「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキル基とアルコキシ基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ（ＣＨ_３）_２などが挙げられる。

【0069】

「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、連続的であってもよい。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」は１～６個の炭素原子を有することがある。

【0070】

「結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間または２つの部分間の化学結合を指す。

【0071】

「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。

【0072】

本明細書で使用されるように、単独で現れ、数の指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合された）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。

【0073】

「任意選択で置換される」または「置換される」という用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）_２）を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、任意選択の置換基はＬｓＲｓであってもよく、各Ｌ^ｓは独立して、結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）_２－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－、または－（Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）－から選択され、および、Ｒ^ｓはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。

【0074】

本明細書に記載される方法および製剤は、結晶形（多形体としても知られる）、式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造体を有する化合物の薬学的に許容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も本明細書で開示されるものとみなされる。

【0075】

「キット」および「製品」という用語は同義語として使用される。

【0076】

「対象」または「患者」という用語は哺乳動物と非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスの任意のメンバーである、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0077】

「疾患」または「疾病」という用語は、本明細書で提供される化合物または方法による処置が可能な患者または対象の状態または健康状態を指す。実施形態において、疾患は、Ｏｌｉｇ２または異常なＯｌｉｇ２活性に関連する（例えば、それらにより引き起こされる）疾患（例えば、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、白血病、またはダウン症候群）である。疾患、障害、または疾病の例は、限定されないが、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、白血病、ダウン症候群、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、プリオン病、神経変性疾患、癌、心血管疾患、高血圧症、Ｘ症候群、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知力改善、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節炎、関節リウマチ、喘息および鼻炎、副腎機能関連の病気、ウイルス感染、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、中毒、精神病、食欲不振、カヘキシー、外傷後ストレス障害、手術後の骨折、医学的異化作用、主要な精神病性うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、精神病治療薬により誘発される体重増加、せん妄、落ち込んだ患者の認知障害、ダウン症候群の個体の認知衰退、インターフェロン－アルファ治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、未熟児の神経学的障害、片頭痛、卒中、動脈瘤、脳動脈瘤（ｂｒａｉｎ ａｎｅｕｒｙｓｍ）、脳動脈瘤（ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｎｅｕｒｙｓｍ）、脳発作、脳血管障害、虚血、血栓症、動脈塞栓症、出血、一過性脳乏血発作、貧血症、塞栓症、全身性の低潅流、静脈血栓症、関節炎、再潅流障害、皮膚疾患または疾病、ざ瘡、尋常性ざ瘡、毛孔性角化症、急性前骨髄性白血病、脱毛症、酒さ性ざ瘡、道化師様魚鱗癬、色素性乾皮症、角化症、神経芽細胞腫、進行性の化骨性線維異形成、湿疹、酒さ、日光による損傷（ｓｕｎ ｄａｍａｇｅ）、しわ、または表面的な疾病を含む。いくつかの例において、「疾患」または「疾病」は癌を指す。さらにいくつかの例において、「癌」は、ヒト癌および癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などであり、固形癌およびリンパ癌、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、睾丸、神経膠腫、食道の癌、および肝細胞癌を含む肝臓の癌、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞型、および大細胞型のリンパ腫）を含むリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を含む。

【0078】

本明細書で使用されるように、「癌」という用語は、白血病、癌腫、および肉腫を含む、哺乳動物で見られる癌、新生物、または悪性腫瘍のすべての種を指す。本明細書で提供される化合物または方法により処置され得る典型的な癌は、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頚、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、または髄芽細胞腫の癌を含む。追加の例は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌状態の皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器管癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌腺または外分泌膵臓の新生物、髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、または前立腺癌を含む。

【0079】

「白血病」という用語は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く表し、通常は白血球の異常な増殖および発達と、血液と骨髄におけるそれらの前駆体を特徴としている。白血病は通常、（１）急性または慢性疾患の持続時間および特徴、（２）関与する細胞のタイプ、すなわち脊髄性（骨髄性）、リンパ性（リンパ向性）、または単球性、および（３）白血病性または無白血性（亜白血病性）の血液における異常細胞の数の増加または非増加に基づいて、臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法により処置され得る典型的な白血病は、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球溶血性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血母細胞性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞白血病、骨髄巨核性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、脊髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血症、または未分化細胞性白血病を含む。

【0080】

「肉腫」という用語は通常、胎児結合組織のような物質から構成され、かつ、原線維性または均質な物質に埋め込まれた、ぎっしりと詰まった細胞で通常構成される、腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物または方法により処置され得る肉腫は、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバネシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪性肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉種、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルム腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、繊維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性の複数色素性出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または末梢血管拡張性肉腫を含む。

【0081】

「黒色腫」という用語は、皮膚と他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するととらえられる。本明細書で提供される化合物または方法により処置され得る黒色腫は、例えば、末端性黒子性黒色腫、無色性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下（ｓｕｂｕｎｇａｌ）黒色腫、または表在拡大型黒色腫を含む。

【0082】

「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸透し、かつ転移を生じさせる傾向がある上皮細胞から構成された悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法により処置され得る典型的な癌腫は、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、細気管支肺胞上皮癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支癌、大脳様癌腫、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、コメド癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌腫、皮膚癌、円柱状癌腫、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、腺上皮癌、外向発育癌、潰瘍、線維癌、ゼラチン状癌腫（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌腫、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌腫、小児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌腫、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ様癌、レンズ状癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌腫、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌腫、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ストリング癌腫（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張癌、毛細血管拡張性癌腫、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、または絨毛癌を含む。

【0083】

「異常なＯｌｉｇ２活性に関連する癌」（本明細書では「Ｏｌｉｇ２関連癌」とも呼ばれる）は、異常なＯｌｉｇ２活性（例えば、突然変異したＯｌｉｇ２遺伝子）により引き起こされる癌である。Ｏｌｉｇ２関連癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、白血病、またはＴ細胞白血病を含み得る。

【0084】

「処置する」、「処置すること」、または、「処置」という用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病を緩和するか、軽減するか、改善すること、追加の症状を防ぐこと、症状の根本的な原因を改善するか防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を抑えること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を和らげること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的および／または治療的に止めることを含む。例えば、本明細書で提供される特定の方法は、癌の発生率を減少させること、および／または癌の寛解を引き起こすことにより癌の処置に成功する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される特定の方法は、ダウン症候群の発生率を減少させること、ダウン症候群の１つ以上の症状を減少させること、またはダウン症候群の１つ以上の症状の重症度を低下させることにより、ダウン症候群の処置に成功する。

【0085】

本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または疾病の症状の寛解とは、化合物または組成物の投与に起因または関連する可能性のある、重症度の任意の減少、発症の遅れ、進行の遅れ、または持続時間の短縮（永久的であれ一時的であれ）を指す。

【0086】

「調節する」という用語は、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を阻害すること、または標的の活性を制限するか、減少させることを含む、標的タンパク質の活性を変化させるために、直接的または間接的に標的タンパク質と相互に作用することを意味する。

【0087】

本明細書で使用されるように、「モジュレーター」という用語は標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターがない状態での活性の大きさと比較して、標的の特定の活性の大きさの増加と減少を引き起こし得る。特定の実施形態では、モジュレーターは阻害剤であり、これは標的の１つ以上の活性の大きさを減少させる。特定の実施形態では、阻害剤は標的の１つ以上の活性を完全に防ぐ。いくつかの実施形態では、Ｏｌｉｇ２モジュレーターは、細胞におけるＯｌｉｇ２の活性を低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、Ｏｌｉｇ２疾患モジュレーターは、Ｏｌｉｇ２に関連する疾患（例えば、癌またはダウン症候群）の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物である。

【0088】

本明細書に使用されるように、「標的活性」という用語は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の典型的な標的活性としては、限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症に関連するプロセス、および、疾患または疾病に関連する１つ以上の症状の改善が挙げられる。

【0089】

Ｏｌｉｇ２活性を「阻害する」、「阻害すること」、またはＯｌｉｇ２活性の「阻害剤」という用語は、本明細書で使用されるように、オリゴデンドロサイト転写因子２活性の阻害を指す。タンパク質－阻害剤相互作用に関して、この用語は、阻害剤（例えば、Ｏｌｉｇ２阻害剤またはＯｌｉｇ２阻害剤化合物）がない状態でタンパク質（例えば、Ｏｌｉｇ２転写因子）の活性または機能に対してタンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば、減らす）（例えば、Ｏｌｉｇ２により制御された遺伝子転写を減らす）ことを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の減少を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル経路の活性の低下（例えば、Ｏｌｉｇ２による転写制御またはＯｌｉｇ２により調節された転写に関する経路の減少）を指す。ゆえに、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に、刺激を遮断し、活性化を減らし、防ぎ、または遅延させ、あるいは、シグナル伝達、酵素活性、またはタンパク質（例えば、Ｏｌｉｇ２）の量を不活性化し、脱感作し、または下方制御することを含む。いくつかの実施形態では、阻害はＯｌｉｇ２の阻害を指す。

【0090】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」という用語は、処置されている対象の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0091】

「薬学的に許容可能」によって、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、かつ、比較的無毒である担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、上記材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、それが含まれる組成物の成分のいずれに対しても有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。

【0092】

本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と助剤の両方が、単一の実体または単回用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と助剤が、特定の時間制限の介入なく、同時に、平行して、または順次、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体に有効なレベルの２つの化合物を与える。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0093】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多くの技術が当該技術分野に存在し、限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、および局所的な投与を含む。

【0094】

「有効量」または「治療上有効量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、または、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療用途の「有効量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるのに必要とされる本明細書に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物の量である。任意の個体における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して定められてもよい。

【0095】

「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強有効量」は、本明細書で使用されるように、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0096】

「接触すること」は、その単純な通常の意味に従って使用されるものであり、少なくとも２つの別の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が、反応、相互作用、または物理的接触を行うのに十分に隣接することを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じた反応生成物は、追加の試薬間の反応から、または、反応混合物中に生成され得る追加の試薬の１つ以上の中間体から、直接生成され得る。「接触すること」という用語は、２つの種が反応、相互作用、または物理的接触を行うのを可能にすることを含み、ここで、２つの種は、本明細書に記載されるような化合物、およびタンパク質または酵素（例えば、Ｏｌｉｇ２）であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質はＯｌｉｇ２でもよい。いくつかの実施形態では、「接触すること」は、本明細書に記載される化合物が、転写に関与するタンパク質または酵素と相互作用するのを可能にすることを含む。

【0097】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に、治療剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。

【0098】

「賦形剤」または「担体」という用語は、本明細書で使用されるように、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する比較的に無毒な化学化合物または薬剤を表す。

【0099】

「希釈剤」という用語は、送達の前に所望の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できることから、化合物を安定させるために用いられることもある。（ｐＨの制御または維持をもたらし得る）緩衝液中に溶解した塩は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。

【0100】

本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ （１９９６）」から得られる。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織サンプルの解析により、または、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションと得られた化合物の分析のいずれかによって、同定される。

【0101】

「バイオアベイラビリティ」とは、本明細書で開示される化合物（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）の重量パーセントを指し、この化合物は、研究されている動物またはヒトの全身循環へ送達される。静脈内に投与時の薬物の完全な曝露（ＡＵＣ（０－∞））は一般に１００％生物学的に利用可能である（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」とは、本明細書で開示される化合物が、静脈内注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される際に全身循環へ吸収される程度を指す。

【0102】

「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分内における本明細書で開示される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の濃度を指す。本明細書に記載される化合物の血漿濃度は、代謝および／または他の治療薬との起こり得る相互作用に対する可変性ゆえに、対象間で著しく変動することがあることを理解されたい。本明細書で開示される１つの実施形態に合わせて、本明細書で開示される化合物の血漿濃度は対象ごとに変動することがある。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達する時間、または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０－∞））下の総面積などの値は、対象ごとに変動することがある。この可変性ゆえに、化合物の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象ごとに変動することがある。

【0103】

本明細書で使用されるように、「寛解」とは、疾患または疾病の改善、もしくは疾患または疾病に関連する症状の少なくとも部分的な緩和を指す。

【0104】

本明細書で使用されるように、「免疫細胞」は、免疫系の細胞、および免疫応答において機能または活動を実行する細胞を含み、限定されないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞、およびナチュラルキラー細胞を含む。

【0105】

化合物
Ｏｌｉｇ２モジュレーター
式（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有するＯｌｉｇ２モジュレーター化合物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載され、第１の治療剤は、以下の構造を有する（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、

【0106】

【化8】

式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ_１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の炭素環を形成し、
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ_４はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_５は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_６は－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、
Ｒ_１１とＲ_１２はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１１とＲ_１２は一体となって、置換または非置換の５員、６員、７員、または８員の複素環を形成し、
Ｒ_１４とＲ_１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１４とＲ_１５は一体となって、４員、５員、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ_８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_９はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１０はＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
ｍは２～６であり、および、
ｎは、０～４である。

【0107】

別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。

【0108】

別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３がそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ_２とＲ_３の少なくとも１つがＨではない、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣ_１－Ｃ_４アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ_３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がシクロプロピルであり、Ｒ_３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がシクロペンチルであり、Ｒ_３がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。

【0109】

別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３が一体となって、５員または６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。

【0110】

別の実施形態では、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物がある。

【0111】

別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲンまたは－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してＦまたは－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してＣｌまたは－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_２Ｈである、式（Ｉ）の化合物がある。

【0112】

別の実施形態では、Ｒ_４がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。

【0113】

別の実施形態では、Ｒ_４がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４がＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４がＢｒである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４が－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４が－ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。

【0114】

別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＢｒである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４が－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４が－ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。

【0115】

別の実施形態では、ｎが０であるとき、Ｒ_４がハロゲンではない、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ_４がＨ、－ＯＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物がある。

【0116】

別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌであり、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＨ_３であり、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＦ_３であり、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３であり、Ｒ_４がＣｌである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌであり、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＨ_３であり、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＦ_３であり、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３であり、Ｒ_４がＦである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌであり、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＨ_３であり、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＦ_３であり、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３であり、Ｒ_４がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌであり、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＨ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＦ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌであり、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＨ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＣＦ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３であり、Ｒ_４が－ＯＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。

【0117】

別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２～５である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１４とＲ_１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１とＲ_１２がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１がＣＨ_３であり、Ｒ_１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１２が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１がＣＨ_３であり、Ｒ_１２がＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１とＲ_１２が一体となって、置換または非置換の５員、６員、７員、または８員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１とＲ_１２が一体となって、置換または非置換の５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが２であり、Ｒ_１１とＲ_１２が一体となって、置換または非置換の６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。

【0118】

別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１４とＲ_１５がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１とＲ_１２がそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１がＣＨ_３であり、Ｒ_１２がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１２が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１がＣＨ_３であり、Ｒ_１２がＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１とＲ_１２が一体となって、置換または非置換の５員、６員、７員、または８員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１とＲ_１２が一体となって、置換または非置換の５員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＮ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）であり、ｍが３であり、Ｒ_１１とＲ_１２が一体となって、置換または非置換の６員の複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物がある。

【0119】

別の実施形態では、Ｒ_１０がＨである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１０がＣ_１－Ｃ_４アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１０が－ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１０が－ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。

【0120】

別の実施形態では、Ｒ_５がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が－ＣＦ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が－ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が－ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。

【0121】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の構造を有する１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）尿素である。

【0122】

【化9】

【0123】

いくつかの実施形態では、１）第１の治療剤、２）第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載され、第１の治療剤は、以下の構造、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを有する（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、

【0124】

【化10】

式中、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、あるいは、２つのＲ_１は一体となって、置換または非置換の複素環、あるいは置換または非置換の炭素環を形成し、
Ｒ_２とＲ_３はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ_２とＲ_３は一体となって、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ_５は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ_３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_６は、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリール、－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＲ_２１、または、

【0125】

【化11】

であり、
ＪはＣ（Ｈ）であり、
Ｒ_１３は、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換の－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換の－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_１４とＲ_１５はそれぞれ独立して、Ｈ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ_１４とＲ_１５は一体となって、４員、５員、６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ_２１はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_３、－ＳＲ_２２、－Ｎ（Ｒ_２２）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_２３、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_２２）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_２３、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_２３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、－ＣＯ_２Ｒ_２２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_２２）_２、－Ｎ（Ｒ_２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールであり、
Ｒ_２２はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_２３は置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_８はそれぞれ独立してＨ、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_９はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１０はＨ、または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
ｍは２～６であり、
ｎは０－５であり、
ｐは１－３であり、
ｑは１－３である。

【0126】

別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のシクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のシクロペンチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のシクロヘキシルである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0127】

別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、プリニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、フロピロリル、フロフラニル、チエノフラニル、１，４－ジヒドロピロロピロリル、チエノピロリル、チエノチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フロピラゾリル、チエノピラゾリル、セレノフェニル、セレナゾリル、またはベンゾイソオキサゾリルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が置換されたピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が非置換型のピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0128】

別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＲ_２１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＲ_２１であり、Ｒ_１４とＲ_１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_１４とＲ_１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が－ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が－Ｎ（Ｒ_２２）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が－Ｎ（Ｒ_２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが２であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ_２２がそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換型のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、Ｒ_２３が非置換型のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0129】

別の実施形態では、Ｒ_６が－（Ｃ（Ｒ_１４）（Ｒ_１５））_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_１４とＲ_１５がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が－ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が－Ｎ（Ｒ_２２）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が－Ｎ（Ｒ_２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が－（ＣＨ_２）_ｍＲ_２１であり、ｍが３であり、Ｒ_２１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。前述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ_２２がそれぞれ独立して、Ｈ、または非置換型のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、Ｒ_２３が非置換型のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0130】

別の実施形態では、Ｒ_６が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0131】

【化12】

であり、ＪがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0132】

【化13】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0133】

【化14】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0134】

【化15】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0135】

【化16】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0136】

【化17】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ_１３が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0137】

【化18】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが１であり、Ｒ_１３が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0138】

【化19】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが３であり、ｑが１であり、Ｒ_１３が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_６が

【0139】

【化20】

であり、ＪがＣ（Ｈ）であり、ｐが２であり、ｑが２であり、Ｒ_１３が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0140】

別の実施形態では、Ｒ_５がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が－ＣＦ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が－ＣＨ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が－ＣＨ_２ＣＨ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_５が置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0141】

別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３がそれぞれＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0142】

別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３がそれぞれ独立してＨ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、および、Ｒ_２とＲ_３の少なくとも１つがＨではない、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣ_１－Ｃ_４アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３がシクロペンチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３がＣＨ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣＨ_３であり、Ｒ_３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ_３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がシクロプロピルであり、Ｒ_３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２がシクロペンチルであり、Ｒ_３がＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0143】

別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３が一体となって、５員または６員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３が一体となって、５員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_２とＲ_３が一体となって、６員の複素環を形成する、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0144】

別の実施形態では、ｎが０である、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0145】

別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＳＲ_８、－Ｎ（Ｒ_８）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、－ＣＯ_２Ｒ_８、－Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）_２、－Ｎ（Ｒ_８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール、あるいは置換または非置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ｎが３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ_１がそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＦ_２Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、ｎが２である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが３であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してＦまたはＣｌである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれＦである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが２であり、Ｒ_１がそれぞれ独立してＣｌである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＦである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣｌである、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１がＣＨ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＨ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ_１が－ＯＣＦ_２Ｈである、式（ＩＩ）の化合物がある。

【0146】

別の実施形態では、

【0147】

【化21-1】

【0148】

【化21-2】

から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグがある。

【0149】

様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。

【0150】

本明細書全体にわたって、安定した部分と化合物をもたらすように基とその置換基を選択することができる。

【0151】

ＥＧＦＲ阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＥＧＦＲ阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ロシリチニブ（ｒｏｃｉｌｉｔｉｎｉｂ）、およびＪＮＪ２８８７から選択される。

【0152】

ＡＴＭ阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＡＴＭ阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ阻害剤は、ＫＵ－５５９３３、ＫＵ－６００１９、ウォルトマンニン、トリン（ｔｏｒｉｎ）２、ＣＰ－４６６７２２、およびＣＧＫ－７３３から選択される。

【0153】

ＡＴＲ阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＡＴＲ阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＥ－８２１、ＶＥ－８２２、ＥＴＰ－４６４６４、ＣＧＫ－７３３、ＡＺ－２０、およびＡＺＤ－６７３８から選択される。

【0154】

ＰＡＲＰ阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＰＡＲＰ阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、オロパリブ（ｏｌｏｐａｒｉｂ）、ルカパリブ、ＣＥＰ－９７２２、Ｅ７１０６、およびＢＧＢ－２９０から選択される。

【0155】

ＣＤＫ４／６阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＣＤＫ４／６阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、Ｐ１４４６Ａ－０５、リボシクリブ、Ｒ５４７、ＬＹ２８３５２１９、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ＰＨＡ－７９３８８７、Ｐ２７６－００、ＡＴ７５１９、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）、ＳＵ９５１６、ＢＭＳ－２６５２４６、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＳＮＳ－０３２、ＬＤＣ００００６７、およびＬＥＥ０１１から選択される。

【0156】

Ｃｈｋ１阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＣｈｋ１阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＣＨＩＲ－１２４、ＰＦ－４７７７３６、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、およびＡＺＤ７７６２から選択される。

【0157】

ＪＡＫ２阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＪＡＫ２阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｎｉｂ）、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１４８０、ＡＺ ９６０、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ－３３７７９、ＴＧ１０１２０９、ＷＰ１０６６、ＡＧ－４９０、ＧＬＰＧ０６３４、Ｇｏ６９７６、ＬＹ２７８４５４４、およびＡＴ９２８３から選択される。

【0158】

ｍＴＯＲ阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるｍＴＯＲ阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、トルキニブ（ｔｏｒｋｉｎｉｂ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、トリン（ｔｏｒｉｎ） １、トリン ２、オミパリシブ（ｏｍｉｐａｌｉｓｉｂ）、アピトリシブ、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ビスツセルチブ（ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ８０５５、ＳＦ２５２３、ＣＺ４１５、ＬＹ３０２３４１４、ＰＩ－１０３、ＫＵ－００６３７９４、ＩＮＫ－１２８、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、ＷＹＥ－３５４、ＷＹＥ－１２５１３２、ＷＹＥ－６８７、ＢＧＴ２２６、およびＷＡＹ－６００から選択される。

【0159】

ＳＴＡＴ３阻害剤
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である、第１の薬剤と組み合わせて使用されるＳＴＡＴ３阻害剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３阻害剤は、Ｓ３Ｉ－２０１、ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ナパブカシン、クリプトタンシノン、ＨＯ－３８６７、ＳＨ－４－５４、ＬＹ５、Ｃ１８８－９、ＬＬＬ１２、およびＳＴＸ－０１１９から選択される。

【0160】

化合物のさらなる形態
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性形態として存在することがある。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、その適切な混合物とを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマー形成、および再結晶化による分離、またはクロマトグラフィー、またはその任意の組み合わせによって実行可能である（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１、本開示のために参照により組み込まれる）。立体異性体は立体選択的な合成によっても得られることがある。

【0161】

状況によっては、化合物は互変異性体として存在することがある。互変異性体はすべて本明細書に記載される式内に含まれる。

【0162】

本明細書に記載される方法と組成物は、結晶形（多形体としても知られている）と同様に非晶質形の使用を含んでいる。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態をしていることがある。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も本明細書で開示されるものとみなされる。

【0163】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製されてもよい。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が簡単である場合があるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物となり、これは、水溶解性が移動度にとって有害である細胞膜での伝達を促すためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶解性が有益な細胞の内部にいったん入ると、活性な部分であるカルボン酸へ代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分があらわになる酸性基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。特定の実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素的に代謝される。

【0164】

プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与後に再生成されるように修飾される。プロドラッグは、薬の代謝性安定性または輸送特性を変えるか、副作用または毒性を覆うか、薬物の風味を改善するか、あるいは薬物の他の特徴または特性を変えるために、設計可能である。いくつかの実施形態では、薬力学的なプロセスとインビボでの薬物代謝についての知識のおかげで、いったん薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８－３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２－４０１， Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５； Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３－１０２， ２００４； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４６， ｎｏ． ２４， ５０９７－５１１６， ２００３； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， “Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５－４０７， ２００６を参照）

【0165】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは本明細書で説明されるような式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書で記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであることがある。

【0166】

プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与するのが簡単なことがあるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強する改質剤として使用されるために、可逆的な薬物誘導体として設計されることがある。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は有効な水溶解性を増加させる。（例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０－２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５－４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３－２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１－２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、および、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照。すべて上記開示のために本明細書に組み込まれる）。

【0167】

本明細書に記載される化合物の芳香族環部分上の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすく、ゆえに、ほんの一例として、ハロゲンなどの芳香族環構造の適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路を減少させるか、最小限に抑えるか、または取り除くことができる。

【0168】

本明細書に記載される化合物は同位体で（例えば、放射性同位元素で）標識されるか、あるいは、限定されないが、発色団または蛍光性部分、生物発光標識、光で活性化することができる標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識されてもよい。

【0169】

１つ以上の原子が、通常は自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される特定の同位体で標識された化合物、例えば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物および／または基材組織分布アッセイで有用である。さらに、重水素（つまり、^２Ｈ）などの同位体を用いる置換は、例えば、インビボの半減期の増加または投与条件の減少などの、より大きな代謝性安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができる。通常、Ｈ原子を持つ化学化合物において、Ｈ原子は実際にＨとＤの混合物を表わし、約０．０１５％がＤである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている重水素濃縮化合物は、重水素でのプロトン交換、または重水素で濃縮された出発物質および／または中間物を介するプロトン交換によって達成される。

【0170】

追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それを必要としている生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果が生み出される。

【0171】

本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されることもあれば、および／または、薬学的に許容可能な塩として使用されることもある。薬学的に許容可能な塩のタイプとしては、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容可能な無機酸と、または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンと取り替えられるときに形成される塩を含む。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位することもある。他の例では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成することがある。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基としては、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。

【0172】

薬学的に許容可能な塩に対する言及が溶媒付加形態またはその結晶形、とりわけ、溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成されることがある。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成可能である。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0173】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、限定されないが、非晶質形、粉砕形状、およびナノ粒子形状を含む様々な形状で存在する。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られている結晶形を含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、水晶形状、光学的性質、安定性、および溶解性を有している。再結晶化溶媒、結晶速度、および保存温度などの様々な要因により、単結晶形が支配的になることがある。

【0174】

薬学的に許容可能な塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴づけは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査法を含む様々な技術を駆使して実行されてもよい。熱分析方法は、限定されないが、多形遷移（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）を含む熱化学分解または熱物理処理に対処しており、こうした方法は、多形体間の関係を分析するために、重量の損失を判定するために、ガラス転移温度を見つけるために、または賦形剤適合性研究のために使用される。上記方法は、限定されないが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、ならびに温度比重測定法および赤外分析法（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉ－ｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶および粉末回折計とシンクロトロン源を含む。使用される様々な分光器の技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ－ＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体と固体の状態）を含む。様々な顕微鏡検査法技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を含む走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気大気中の）ＥＤＸを含む環境制御型走査電子顕微鏡、ＩＲ顕微鏡検査法、およびＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含む。

【0175】

本明細書全体にわたって、安定した部分と化合物をもたらすように基とその置換基を選択することができる。

【0176】

併用処置
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＥＧＦＲ阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＡＴＭ阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＡＴＲ阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＰＡＲＰ阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＣＤＫ４／６阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＣｈｋ１阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＪＡＫ２阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とｍＴＯＲ阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＯＬＩＧ２調節とＳＴＡＴ３阻害の組み合わせから利益を得ることになる哺乳動物における疾患、障害、または疾病の処置のために組み合わせて使用される。

【0177】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ロシリチニブ（ｒｏｃｉｌｉｔｉｎｉｂ）、およびＪＮＪ２８８７から選択される。

【0178】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＡＴＭ阻害剤は、ＫＵ－５５９３３、ＫＵ－６００１９、ウォルトマンニン、トリン（ｔｏｒｉｎ）２、ＣＰ－４６６７２２、およびＣＧＫ－７３３から選択される。

【0179】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＥ－８２１、ＶＥ－８２２、ＥＴＰ－４６４６４、ＣＧＫ－７３３、ＡＺ－２０、およびＡＺＤ－６７３８から選択される。

【0180】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、オロパリブ（ｏｌｏｐａｒｉｂ）、ルカパリブ、ＣＥＰ－９７２２、Ｅ７１０６、およびＢＧＢ－２９０から選択される。

【0181】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、Ｐ１４４６Ａ－０５、リボシクリブ、Ｒ５４７、ＬＹ２８３５２１９、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ＰＨＡ－７９３８８７、Ｐ２７６－００、ＡＴ７５１９、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）、ＳＵ９５１６、ＢＭＳ－２６５２４６、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＳＮＳ－０３２、ＬＤＣ００００６７、およびＬＥＥ０１１から選択される。

【0182】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＣＨＩＲ－１２４、ＰＦ－４７７７３６、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、およびＡＺＤ７７６２から選択される。

【0183】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｎｉｂ）、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１４８０、ＡＺ ９６０、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ－３３７７９、ＴＧ１０１２０９、ＷＰ１０６６、ＡＧ－４９０、ＧＬＰＧ０６３４、Ｇｏ６９７６、ＬＹ２７８４５４４、およびＡＴ９２８３から選択される。

【0184】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、トルキニブ（ｔｏｒｋｉｎｉｂ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、トリン（ｔｏｒｉｎ）１、トリン ２、オミパリシブ（ｏｍｉｐａｌｉｓｉｂ）、アピトリシブ、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ビスツセルチブ（ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ８０５５、ＳＦ２５２３、ＣＺ４１５、ＬＹ３０２３４１４、ＰＩ－１０３、ＫＵ－００６３７９４、ＩＮＫ－１２８、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、ＷＹＥ－３５４、ＷＹＥ－１２５１３２、ＷＹＥ－６８７、ＢＧＴ２２６、およびＷＡＹ－６００から選択される。

【0185】

処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象における癌を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法があり、癌は、脳癌、多形性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、黒色腫、肺癌、乳癌、または白血病である。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３阻害剤は、Ｓ３Ｉ－２０１、ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ナパブカシン、クリプトタンシノン、ＨＯ－３８６７、ＳＨ－４－５４、ＬＹ５、Ｃ１８８－９、ＬＬＬ１２、およびＳＴＸ－０１１９から選択される。

【0186】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＥＧＦＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ロシリチニブ（ｒｏｃｉｌｉｔｉｎｉｂ）、およびＪＮＪ２８８７から選択される。

【0187】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＭ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＡＴＭ阻害剤は、ＫＵ－５５９３３、ＫＵ－６００１９、ウォルトマンニン、トリン（ｔｏｒｉｎ）２、ＣＰ－４６６７２２、およびＣＧＫ－７３３から選択される。

【0188】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＡＴＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＡＴＲ阻害剤は、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＥ－８２１、ＶＥ－８２２、ＥＴＰ－４６４６４、ＣＧＫ－７３３、ＡＺ－２０、およびＡＺＤ－６７３８から選択される。

【0189】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＰＡＲＰ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、オロパリブ（ｏｌｏｐａｒｉｂ）、ルカパリブ、ＣＥＰ－９７２２、Ｅ７１０６、およびＢＧＢ－２９０から選択される。

【0190】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＣＤＫ４／６阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、Ｐ１４４６Ａ－０５、リボシクリブ、Ｒ５４７、ＬＹ２８３５２１９、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ＰＨＡ－７９３８８７、Ｐ２７６－００、ＡＴ７５１９、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）、ＳＵ９５１６、ＢＭＳ－２６５２４６、ＪＮＪ－７７０６６２１、ＳＮＳ－０３２、ＬＤＣ００００６７、およびＬＥＥ０１１から選択される。

【0191】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）Ｃｈｋ１阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、Ｃｈｋ１阻害剤は、ＣＨＩＲ－１２４、ＰＦ－４７７７３６、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、およびＡＺＤ７７６２から選択される。

【0192】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＪＡＫ２阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｎｉｂ）、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ウパダシチニブ、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１４８０、ＡＺ ９６０、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ－３３７７９、ＴＧ１０１２０９、ＷＰ１０６６、ＡＧ－４９０、ＧＬＰＧ０６３４、Ｇｏ６９７６、ＬＹ２７８４５４４、およびＡＴ９２８３から選択される。

【0193】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ｍＴＯＲ阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、トルキニブ（ｔｏｒｋｉｎｉｂ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、トリン（ｔｏｒｉｎ）１、トリン ２、オミパリシブ（ｏｍｉｐａｌｉｓｉｂ）、アピトリシブ、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ビスツセルチブ（ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ８０５５、ＳＦ２５２３、ＣＺ４１５、ＬＹ３０２３４１４、ＰＩ－１０３、ＫＵ－００６３７９４、ＩＮＫ－１２８、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、ＷＹＥ－３５４、ＷＹＥ－１２５１３２、ＷＹＥ－６８７、ＢＧＴ２２６、およびＷＡＹ－６００から選択される。

【0194】

処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載されるＯＬＩＧ２モジュレーターである第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、処置を必要としている対象におけるダウン症候群を処置する方法であって、１）本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、２）ＳＴＡＴ３阻害剤である第２の治療剤、および３）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法がある。前述の方法のいくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３阻害剤は、Ｓ３Ｉ－２０１、ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ナパブカシン、クリプトタンシノン、ＨＯ－３８６７、ＳＨ－４－５４、ＬＹ５、Ｃ１８８－９、ＬＬＬ１２、およびＳＴＸ－０１１９から選択される。

【0195】

医薬組成物と投与方法
特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、シグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤、ラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤、またはヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である第２の治療剤、ならびに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼ阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼ阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、シグナル伝達および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、ラパマイシンの機械的ターゲット（ラパマイシン標的タンパク質）（ｍＴＯＲ）阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である第２の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。

【0196】

本明細書に記載される医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）へと処理するのを促進する１つ以上の生理学的に許容可能な賦形剤を使用して、製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｔｗｅｎｔｙｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ２０１２）、Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られる。

【0197】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、および第２の治療剤は、疾患の性質、患者の状態、および実際に使用する化合物の選択に応じて、同時的に（同時に、本質的に同時、または同じ治療プロトコル内で）、あるいは順次投与される。

【0198】

特定の実施形態では、投与の順序、および治療プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返し回数の決定は、処置されている疾患および患者の状態の評価に基づく。

【0199】

特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である第１の治療剤、および第２の治療剤は、同じ組成物の一部（固定された組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤は、異なる組成物（固定されていない組合せ）として投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、第２の治療剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の前に投与される。本発明の化合物および組成物が処置に有用である障害の多くは慢性障害であるため、一実施形態では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する毒性を最小化するために、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と第２の治療剤とを交互に投与することを含む。各治療剤の投与期間は１日、１週間、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年であり得る。

【0200】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分～約５時間にわたる注入、丸薬、カプセル、経皮パッチ、口腔送達など、またはそれらの組み合わせなどのあらゆる実用的な経路を介して行われる。

【0201】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および第２の治療剤は、障害の発症が検出または疑われた後、実行可能となる限りできるだけ早く、および、疾患の処置に必要な期間、例えば、約１ヶ月～約３ヶ月、または個人の生涯を通じて継続的に投与しなければならない。処置の長さは、各対象について異なることがあり、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月間～約５年間、または約１ヶ月間～約３年間投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤は、個人の生涯を通じて投与される。

【0202】

治療有効量は、障害の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、および処置を行う医師の判断に依存する。予防的に有効量は、患者の容態、体重、疾患の重症度および経過、以前の治療、薬物に対する反応、および処置を行う医師の判断に依存する。

【0203】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤は、定期的に、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、または３日おきに、患者に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤は、断続的に、例えば、１日２回、その後１日１回、その後１日３回、または、毎週の最初の２日間、または、１週間の１日目、２日目、および３日目に患者に投与される。いくつかの実施形態では、断続的な投薬は標準的な投薬と同じくらい効果的である。さらなるまたは代替の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤は、患者が特定の症状、例えば、疼痛の発症、または発熱の発症、または炎症の発症、または皮膚障害の発症を示す場合にのみ投与される。各化合物の投薬スケジュールは、それ以外のことに依存することもあれば、それ以外のこととは無関係なこともある。

【0204】

患者の症状が改善しない場合、医者の裁量に基づき、化合物の投与は、長期的に、すなわち、患者の障害の症状を回復させるためか、そうでなくとも抑制または制限するために、患者の生涯を通した期間を含む長期間、投与され得る。

【0205】

患者の状態が改善する場合、医者の裁量で、化合物は断続的に投与されてもよく、代替的に、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または特定の長さにわたって一時的に止められてもよい（つまり「休薬日」）。休薬日の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日～１年の間で変動し得る。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含んで、１０％～１００％であり得る。

【0206】

患者の状態の改善が起こったら、必要に応じて維持レジメンが投与される。その後、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤の投与量または投与頻度、あるいはその両方を、症状に応じて、個体の改善された状態が保持されるレベルまで減少させることができる。しかし、個体は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とすることがあり得る。

【0207】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および第２の治療剤の量は、特定の化合物、障害およびその重症度、処置が必要とされている対象または宿主の独自性（例えば、体重）などの要因次第で異なり、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、および処置されている対象または宿主を含む、症例の周囲の特定の状況に従って決定される。しかし、一般的には、成人の処置に利用される用量は典型的に、１日当たり０．０２ｍｇ～５０００ｍｇの範囲内である。

【0208】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約１ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、１ｍｇ～約９００ｍｇ、約１ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約９０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約７０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５ｍｇである。

【0209】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１４００ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、または約７５ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇである。

【0210】

いくつかの実施形態では、第２の治療剤の有効量は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤の有効量は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、または約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇである。特定の実施形態では、本項の用量のうち任意の２つを組み合わせて、本開示内に含まれる投与量の範囲を形成してもよく、例えば、第２の治療剤の有効量は、約２ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇである。

【0211】

医療専門家が、様々な要因に従って投与レジメンを決定することが理解される。これらの要因としては、対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態が挙げられる。

【0212】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および第２の治療剤と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分とを指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の治療剤と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分とを指す。

【0213】

医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧縮のプロセスの手段などの従来の方法で、任意選択で製造される。

【0214】

特定の実施形態では、組成物はさらに、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含んでもよい。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。

【0215】

他の実施形態では、組成物はさらに、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を含んでもよい。こうした塩としては、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを有するものが挙げられ、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。

【0216】

本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む任意の適切な投与経路によって投与される。

【0217】

本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、処置される個体による経口摂取のための水性経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体の経口投薬形態、エアロゾル、制御放出製剤、速溶解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、ならびに即時混合放出製剤と制御放出製剤を含む任意の適切な剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物はカプセルに製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は溶液（例えば、ＩＶ投与用）に製剤化される。

【0218】

本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形に製剤化される。単位剤形において、製剤は、適量の１つまたは両方の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含む包装の形態であってもよい。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は単回用量用の再密閉できない容器で包むことができる。代替的に、複数回用量用の再密閉できる容器を使用することができ、この場合、組成物中に保存剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は単位剤形中で提示されてもよく、これは、追加の保存剤と共に、限定されないが、アンプル、または複数回用量用の容器を含む。

【0219】

本明細書に記載される薬学的な固形剤形は任意選択で、本明細書に記載される化合物、および、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせなどの１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。

【0220】

さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるものなどの標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが組成物の周囲に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は粒子（例えば、カプセルによる投与用）に製剤化され、粒子の一部またはすべてがコーティングされる。いくつかの実施形態では、組成物は粒子（例えば、カプセルによる投与用）に製剤化され、粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化される。いくつかの実施形態では、組成物は粒子（例えば、カプセルによる投与用）に製剤化され、粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化されず、コーティングされない。

【0221】

特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、微生物活性を阻害するために１つ以上の保存剤をさらに含むこともある。適切な保存剤としては、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒｏｓａｌ）などの水銀を含有する物質、安定した二酸化塩素、ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。

【0222】

「消泡剤」は、水性分散液の凝集、完成したフィルム中の気泡を結果としてもたらし得る処理中に泡立ちを減少させ、または一般的に処理を損なうことがある。典型的な消泡剤はシリコーンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンを含む。

【0223】

「抗酸化剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールを含む。特定の実施形態では、必要に応じて、抗酸化剤は化学安定性を増強する。

【0224】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定化剤から利益を得ることもある。このような安定化剤の例としては、限定されないが、（ａ）約０．５％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％ｗ／ｖ～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％ｗ／ｖ～約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン、または（ｎ）これらの組み合わせが挙げられる。

【0225】

「結合剤」は、接着特性を与え、例えば、アルギン酸およびその塩、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトースなどの糖、アラビアゴム、トラガカントゴム、ガティガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴムを含む。

【0226】

「担体」または「担体材料」は、医薬品において一般に使用される任意の賦形剤を含み、本明細書に開示される化合物との適合性と所望の投与形態の放出プロファイル特性に基づいて選択されねばならない。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「薬学的に適合性の担体材料」としては、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖ナトリウムステアロイルラクチラート、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどが挙げられてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。

【0227】

「分散剤」および／または「粘度調整剤」は、液体培地あるいは造粒方法または配合方法によって薬物の拡散および均質性を制御する材料を含む。いくつかの実施形態では、これらの薬剤はさらに、コーティングの効果またはマトリックスを腐食する効果を促進する。典型的な分散促進剤／分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、ならびに、炭水化物系の分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ－ＳＬ、およびＨＰＣ－Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、ならびに、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても知られており、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続添加に由来する四官能基ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、あるいはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル酢酸コポリマー（Ｓ－６３０）、ポリエチレングリコール、（例えば、ポリエチレングリコールは約３００～約６０００、または約３３５０～約４０００、または約７０００～約５４００の分子量を有することがある）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース化合物、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギネート、キトサン、およびこれらの組み合わせを含む。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も、分散剤として使用することができる。リポソーム分散液と自己乳化性分散液に特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。

【0228】

「希釈剤」という用語は、送達の前に所望の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できることから、化合物を安定させるために使用することもできる。緩衝液（ｐＨの制御または維持をもたらし得る）中に溶解した塩は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。特定の実施形態では、希釈剤は組成物のかさ（ｂｕｌｋ）を増やして圧縮を促すか、またはカプセル充填のための均質混合のために十分なかさを作り出す。そのような化合物は、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース、α化デンプン、Ｄｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート、スクロース系の希釈剤、粉砂糖、一塩基硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、加水分解したシリアル固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイトなどを含む。

【0229】

「崩壊する」という用語は、胃腸液と接触した際の剤形の溶解と分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ ｏｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例は、デンプン、例えば、天然のデンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、α化デンプン、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）、またはナトリウムデンプングリコラート、例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、ナトリウムデンプングリコラート、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸などの塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。

【0230】

「薬物吸収」または「吸収」は、典型的に、薬物の投与部位から障壁を横切って血管または作用部位への薬物の移動のプロセスを指し、例えば、薬物は、胃腸管から門脈またはリンパ系へと移動する。

【0231】

「腸溶コーティング」は、胃では実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸で溶解して薬物を放出する物質である。一般的に、腸溶コーティングはポリマー材料を含み、上記ポリマー材料は、胃の低ｐＨ環境での放出を妨げるが、より高いｐＨ、典型的には６～７のｐＨでイオン化するため、小腸または結腸の中で十分に溶解して中にある活性薬剤を放出する。

【0232】

「侵食促進剤」は、胃腸液における特定の材料の侵食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般的に当業者に既知である。例示的な侵食促進剤は、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸を含む。１つ以上の侵食促進剤と１つ以上の分散促進剤の組み合わせも、本組成物において使用することができる。

【0233】

「充填剤」は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。

【0234】

本明細書に記載される製剤における有用な「香味料」および／または「甘味料」は、例えば、アカシアシロップ、アセサルフェームＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、カシス、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味料成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス－メントール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハチミツ－レモン、レモン－ライム、レモンミント、メントール－ユーカリ、オレンジ－クリーム、バニラ－ミント、およびこれらの混合物を含む。

【0235】

「潤滑剤」および「滑剤」は、物質の接着または摩擦を防ぎ、低減し、または阻害する化合物である。典型的な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、炭化水素、例えば、鉱油、または硬化植物油、例えば、硬化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、高脂肪酸およびそのアルカリ金属やアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ－４０００）またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）などのコロイダルシリカ、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などを含む。

【0236】

「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを柔らかくすることで、それを脆くなりにくくするために使用される化合物である。適切な可塑剤は、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンを含む。いくつかの実施形態では、可塑剤は分散剤または湿潤剤としても機能することができる。

【0237】

「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００－６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどの化合物を含む。

【0238】

「安定剤」は抗酸化剤、緩衝液、酸、保存剤などの化合物を含む。

【0239】

「定常状態」は、本明細書で使用されるように、投与された薬物の量が、１回の投与間隔内で除去された薬物の量と等しく、結果としてプラトーまたは一定の血漿薬物曝露をもたらす状態である。

【0240】

「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、または約３３５０～約４０００、または約７０００～約５４００の分子量を有し得る）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアラート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース系、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物を含む。

【0241】

「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物を含む。他のいくつかの界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、および、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれてもよい。

【0242】

「粘度増強剤」は、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アラビアゴム、キトサン、およびこれらの組み合わせを含む。

【0243】

「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドキュセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物を含む。

【0244】

本明細書に記載される固形剤形に使用される添加剤間の相当な重複があることが認識されるべきである。したがって、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものにすぎず、および、限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして考えられなければならない。そのような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。

【0245】

従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合の１つまたはその組み合わせを含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接線コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどが挙げられる。

【0246】

圧縮錠剤は、上記の製剤の大量の混合物の圧縮により調製された固形剤形である。様々な実施形態では、口の中で溶解するように設計される圧縮錠剤は、１つ以上の香味料を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、第２の治療剤と組み合わせて、または、第２の治療剤とは別に、製剤からの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％～約３％の錠剤重量の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は１つ以上の賦形剤を含む。

【0247】

カプセルは、例えば、カプセルの内部に、本明細書に記載された化合物の製剤の大量の混合物を配することにより調製され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはすべて呑み込まれてもよく、または、カプセルが開いて内容物を食事前に食物にふりかけてもよい。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数の（例えば２個、３個、または４個の）カプセルに分けられる。いくつかの実施形態では、製剤の全用量はカプセル形態で送達される。

【0248】

様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物および１つ以上の賦形剤の粒子は乾燥混合され、錠剤などの固まりに圧縮され、これは、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより胃腸液に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。

【0249】

別の態様では、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の適合性を有する材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。典型的な材料としては、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、および担体材料、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤が挙げられる。

【0250】

本明細書に記載されるマイクロカプセル化に役立つ材料は、他の適合性をもたない賦形剤から化合物を十分に単離する、本明細書に記載される化合物と適合性をもつ材料を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および第２の治療剤と適合する材料は、インビボで、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および第２の治療剤の放出を遅らせるものである。

【0251】

本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な例示的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ－ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートＡｑｏａｔ（ＨＦ－ＬＳ、ＨＦ－ＬＧ、ＨＦ－ＭＳ）、およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＣＭＣ、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマーおよびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）、例えば、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、およびこうした材料の混合物を含む。

【0252】

さらに別の実施形態では、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、およびＰＥＧ ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組みこまれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。

【0253】

本明細書に記載される化合物のマイクロカプセル化化合物は、当業者に既知の方法によって製剤化され得る。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥プロセス、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体－ガスまたは固体－ガス界面での重合、圧力による押し出し、またはスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー－ポリマーの不適合性、液体培地中の界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、および液体培地中の脱溶媒和も使用され得る。さらに、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなど他の方法も使用してもよい。

【0254】

１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の粒子は、上記の形態の１つへと製剤化される前にマイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の一部または大半は、標準のコーティング手順、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されるものを使用することによってさらに製剤化される前に、コーティングされる。

【0255】

さらに別の実施形態では、発泡粉末も本開示に合わせて調製される。発泡塩は、経口投与向けに水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成される、乾燥混合物中に薬剤を含む果粒または粗粉末である。本明細書に記載される組成物の塩が水に添加される場合、酸と塩基は反応して炭酸ガスを遊離し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば、以下の成分、重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、および／または酒石酸を含む。成分が医薬的用途に適しており、結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を生じさせる任意の酸－塩基の組み合わせが、重炭酸ナトリウムと、クエン酸および酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。

【0256】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶性コーティングを施された遅延放出経口剤形として、つまり、胃腸管の小腸での放出に影響を与えるために腸溶コーティングを利用する本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として、製剤化可能である。腸溶コーティングした剤形は、それ自体がコーティングされているまたはコーティングされていない、活性成分および／または他の組成物成分の果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、または微粒子を含む、圧縮、成型、または押出加工された錠剤／モールド（コーティングされたまたはコーティングされていない）であり得る。腸溶コーティングした経口剤形は、それ自体がコーティングされているまたはコーティングされていない固形担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含むカプセル（コーティングされたまたはコーティングされていない）であり得る。

【0257】

本明細書で使用されるような「遅延放出」という用語は、遅延放出の変化がなかったならば放出が達成されていたであろう位置よりも遠位にある胃腸管内の一般に予測可能な位置で放出が達成可能であるような送達を指す。いくつかの実施形態では、放出を遅延させる方法は、コーティングである。コーティングは、コーティング全体がｐＨ約５未満では消化液で溶解しないが、ｐＨ約５以上では溶解するように、十分な厚みに塗布されなければならない。胃腸管下部への送達を達成するために本明細書に記載される方法および組成物における腸溶コーティングとして、ｐＨ依存性の可溶性プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーが使用され得ることが、予想される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマーおよびその適合性をもつ混合物、およびそれらの特性のいくつかは、限定されないが、以下を含む。

【0258】

シェラック。昆虫の樹脂性分泌物から得られた精製された生成物である、精製ラック（ｌａｃ）とも呼ばれる。このコーティングはｐＨ＞７の膜で溶解する。

【0259】

アクリルポリマー。アクリルポリマーの能力（主として生体液への可溶性）は、置換の程度およびタイプに基づいて異なり得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散液、または乾燥粉末中に可溶化されたものとして利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管では不溶性であるが透過性であり、主に結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ－３０Ｄ、およびＳは、胃では不溶性であり、腸で溶解する。

【0260】

セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、無水フタル酸を備えたセルロースの部分的な酢酸エステルの反応混合物である。その能力は、置換の程度およびタイプによって異なることがある。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性ベースの系であり、粒子が１＜μｍの噴霧乾燥させたＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他の成分は、プルロニック（登録商標）、ツイーン、および、アセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は、酢酸トリメリット酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））を含む。その能力は、置換の程度およびタイプによって異なることがある。例えば、ＨＰＭＣＰ、例えば、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、ＨＰ－５５Ｆのグレードが適切である。その能力は、置換の程度およびタイプによって異なることがある。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートは、限定されないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ－ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ－ＭＧ、およびそれよりも高いｐＨで溶解するＡＳ－ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらのポリマーは水性分散液のための顆粒または微粉末として提示される。
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気と胃液に対する透過性は非常に低い。

【0261】

いくつかの実施形態では、コーティングは可塑剤を含むことができ、通常は可塑剤を含み、場合によっては、着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなどの当該技術分野で周知の他のコーティング賦形剤を含むことができる。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリン）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、カーボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含む。とりわけ、アニオン性カルボキシアクリルポリマーは通常、１０～２５重量％の可塑剤、特に、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンを含む。コーティングを施すために、スプレーコーティングまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が使用される。コーティングの厚みは、経口剤形が腸管内の局所的送達の所望の部位に到達するまで無傷なままであることを確実にするように十分な厚さでなければならない。

【0262】

着色剤、デタッキファイヤー（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナバワックスまたはＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶性にするか分散させるために、かつコーティング能力とコーティングされた生成物を改善するために、可塑剤の他にコーティング添加されてもよい。

【0263】

他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後のあらかじめ決められた時点、または特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。当業者に既知の他の多くのタイプの制御放出系が、本明細書に記載される製剤との使用に適している。そのような送達系の例としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系、多孔性のマトリックス、ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸、または中性脂肪、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドなどの脂質である非ポリマーベースの系、ヒドロゲル放出系、シラスティック系、ペプチドベースの系、ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などが挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， ２ Ｅｄ．， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ２０９－２１４ （１９９０）；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５１－７５３ （２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、および第６，９３２，９８３号を参照。

【0264】

いくつかの実施形態では、対象への経口投与のために、本明細書に記載される化合物の粒子、および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。上記製剤は、懸濁用の粉末および／または顆粒であってもよく、水と混合すると実質的に均一の懸濁液が得られる。

【0265】

経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４－７５７ （２００２）を参照。加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香味料などの添加剤を含む。いくつかの実施形態では、水性分散液はさらに、結晶阻害剤を含む場合がある。

【0266】

少なくとも４時間、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、９０５章）で定義されるように、本明細書に記載される水性懸濁液と分散液は均質な状態のまま留まることができる。均質性は、全組成物の均質性の決定に関して一貫したサンプリング方法によって決定されなければならない。１つの実施形態では、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へと再懸濁可能である。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へと再懸濁可能である。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へと再懸濁可能である。さらに別の実施形態では、均質な水性分散液を維持するのに撹拌は必要ではない。

【実施例】

【0267】

これらの実施例は例示目的のために提供されるにすぎず、請求項の範囲を制限するものではない。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成され得るか、あるいは限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商用源から得られ得る。

【0268】

実施例１：神経膠芽腫細胞におけるＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）尿素の細胞毒性の相乗作用

【0269】

ＧＢＭ８またはＧＢＭ４細胞を、１ウェルあたり１００ｕｌで９６ウェルプレートに３ｘ１０^４ｃ／ｍｌの密度で播種した。周囲のウェルは使用せず、培地のみを入れた。ＮｅｕｒｏＣｕｌｔ ＮＳ－Ａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、２０ｎｇ／ｍｌのｒｈＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ、および０．０００２％のヘパリンを含むＳｔｅｍＣｅｌｌ ＮｅｕｒｏＣｕｌｔ ＮＳ－Ａ基礎培地（Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）中で細胞を培養した。

【0270】

水平方向に濃度を増加させながらｏｌｉｇ２阻害剤、１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）尿素の存在下で（すなわち、０ｕＭのｏｌｉｇ２阻害剤を有していた行Ｂ～最高濃度を有していた行Ｇ）、細胞を播種した。ｏｌｉｇ２阻害剤添加後のアッセイプレート内の最終ＤＭＳＯ濃度は、約０．５％であった。

【0271】

翌日、約２４時間目に、ＥＧＦＲ阻害剤を、垂直方向に濃度を増加させながら添加した（すなわち、０ｕＭのＥＧＦＲ阻害剤を有していた列２～最高濃度を有していた列１０）。列１１はＤＭＳＯのみを有する細胞を含んでいた。ＥＧＦＲ阻害剤の添加後のアッセイプレート内の最終ＤＭＳＯ濃度は、約１％である。

【0272】

細胞生存率は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ上のＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）発光アッセイにより、薬物Ｂの添加の７２時間後に測定した。データ解析はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで行った。１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）尿素とＥＧＦＲｉとの組み合わせ試験は、細胞毒性効果に対する相乗効果を示す組み合わせ指数＜１という結果をもたらす（表１）。

【0273】

【表1】

【0274】

実施例２：神経膠芽腫細胞におけるｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）尿素の細胞毒性の相乗作用

【0275】

神経膠芽腫癌細胞株ＮＮ０１、ＮＸ０３＿ＣＡ、ＮＸ１８＿２５、ＮＮ２７、および対照株ＮＰ０１とＮＨＮＰを、Ａｃｃｕｔａｓｅ細胞剥離液（＃１０２１０－２１４、ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）で分離させた。１ウェルあたり１０００個の細胞を超低付着３８４ウェルプレート（＃３８３０、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ、ＭＡ）にプレーティングし、２ｍＭのＬ－Ｇｌｕｔａｍａｘ、ビタミンＡを含まない１×Ｂ２７（＃３５０５０－０６１，＃１２５８７－０１０，Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンストレプトマイシン（＃３０－００２－ＣＩ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）、３２Ｕ／ｍＬのヘパリン（＃Ｈ３１４９－１００ＫＵ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２μＬ／ｍＬのＮＳＦ－１（＃ＣＣ－４３２３，Ｌｏｎｚａ Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ Ｉｎｃ，Ｂａｓｅｌ，ＣＨ）、２０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、および２０ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ（＃ＡＦ－１００－１５，＃，１００－１８Ｂ，Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）を補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（＃２１１０３－０４９、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中で、３７℃でインキュベートした。ニューロスフェアが２００μｍの球形サイズに達すると、可変濃度の試験化合物、１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）尿素を添加し、ｍＴＯＲ阻害剤も添加して１０ｎＭの最終濃度とした。アッセイ培地は最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％であった。さらに７２時間後、Ｔｅｃａｎ Ｍ２００ Ｐｒｏ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｔｅｃａｎ，Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，ＣＨ）で製造者の指示に従って、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ ｋｉｔ（＃Ｇ７５７０，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ．ＷＩ）を使用して、細胞生存率を測定した。生存細胞のパーセントは、ビヒクル対象（ＤＭＳＯを１００％と設定）に対して正規化した。細胞生存率の阻害パーセントを表２に示す。

【0276】

【表2】

【0277】

実施例３：再発性のＲｂ陽性神経膠芽腫患者における、オラパリブと組み合わせた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の第ＩＩ相臨床試験

【0278】

この第ＩＩ相試験の目的は、Ｒｂ陽性である再発性多形神経膠芽腫または膠肉腫の患者における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とオラパリブとの併用治療の有効性（６ヶ月時点の無増悪生存期間で測定）を判定することである。合計３０人の患者が処置され、１５人は計画された外科的切除を受け、手術の前に７日間、薬物を投与され、その後、手術から回復後に薬物を投与され、他の１５人の患者は計画された外科手術を受けずに薬物を投与される。

【0279】

患者：適格な対象は１８歳以上の男女である。

【0280】

基準：
包含基準：
・Ｘ線写真で証明された再発性の頭蓋内の多形神経膠芽腫または神経膠肉腫の患者は、このプロトコルに適格である。患者は、Ｒｂ陽性の疾患の証拠書類を持っていなければならない。
・すべての患者は、この試験の調査の性質を理解していることを示すインフォームドコンセントに署名しなければならない。患者は、保護された健康情報の公開の認定書に署名していなければならない。患者は治験薬を用いる処置の前に登録されなければならない。処置は登録の７日以内に行わなければならない。処置が７日よりも遅れる場合には、適格性と病歴のための臨床検査と健康診断を繰り返さなければならない。
・患者は先に外部ビーム放射とテモゾロミド化学療法を受けていなければならない。使用される先の化学療法の数には制限はない。患者は１回目、２回目、または３回目の再発で処置を受けることもある。
・患者は１８歳を超えていなければならず、かつ、平均寿命が８週よりも多くなければならない。
・患者は、６０を超えるカルノフスキー・パフォーマンス・ステータスを持っていなければならない。
・登録の時点で：患者は先の治療の中毒作用から回復していなければならない：任意の治験薬から２８日超［注：ＦＤＡで承認された薬剤の適用外使用は、このプロトコルの目的のための調査とはみなさない］、先の細胞毒性療法から２８日超、ニトロソ尿素から４２日超、ベバシズマブから２８日超、および非細胞毒性薬剤、例えば、インターフェロン、タモキシフェン、サリドマイド、シス－レチン酸、およびエルロチニブについて７日超。非細胞毒性薬剤の定義に関係するいかなる質問も、主任研究者に委ねられなければならない。
・患者は治療を始める前に、適切な骨髄機能（ＷＢＣ＞３，０００／μｌ、ＡＮＣ＞１，５００／ｍｍ３、血小板数＞１００，０００／ｍｍ３、およびヘモグロビン＞１０ｇｍ／ｄｌ）、適切な肝機能（ＳＧＯＴおよびビリルビン＜ＵＬＮの２倍）、および適切な腎機能（クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄＬ）を有していなければならない。試験前のＥＫＧはすべての患者に要求され、患者は正常なＱＴ間隔を持っていなければならない。これらの試験は登録前１４日間以内に行なわれなければならない。ヘモグロビンの適格性レベルには輸血によって到達してもよい。
・患者は、ＭＲＩ走査によって腫瘍進行の明白なＸ線証拠写真を示していなければならない。走査は、登録前の１４日以内に、かつ、少なくとも７日間は安定していたステロイド用量で行われなければならない。ステロイド投与が撮像日と登録日の間で増加している場合、新しいベースラインＭＲＩが必要となる。同じタイプの走査、つまり、ＭＲＩは、腫瘍測定のためのプロトコル処置の期間にわたって使用されなければならない。ＭＲ撮像を受けることができない患者は適格ではない。
・以下の条件のすべてが適用される限り、再発性または進行性の腫瘍を最近切除した患者は適格となる：
○ 患者は手術の影響から回復している。
○ 再発性の頭蓋内の多形神経膠芽腫または神経膠肉腫の切除後の残存疾患は、試験への適格性のために強制されるものではない。手術後に残存病変の程度を最良に評価するために、ＭＲＩは、登録前の１４日間以内において、手術直後の９６時間までに、または術後少なくとも４週間までに行わなければならない。９６時間の走査が登録前の１４日間を超える場合、走査は繰り返される必要がある。ステロイド投与が撮像日と登録日との間で増加している場合、新しいベースラインＭＲＩは少なくとも７日間、安定したステロイド用量で必要である。
・患者は先の放射線治療およびテモゾロミドに失敗していなければならず、放射線治療の完了から試験エントリーまで４２日以上の間隔を空けていなければならない。
・間質放射線治療、定位手術的照射、またはＧｌｉａｄｅｌウエハーを含む先の治療を受けた患者は、ＰＥＴ走査法、ＭＲ分光法、または疾患の手術証拠書類に基づいて放射線壊死よりもむしろ、真の進行性疾患の確認を行わなければならない。
・１５人の患者のサブセットは、計画された指示された外科的切除の前に登録される。患者は、手術候補であり、急性頭蓋内出血の証拠がなく、かつ、手術の７日前にプロトコル処置を始めることができる場合にのみ、手術前に登録することができる。
・生殖能力のある男女の患者は、試験処置の停止中および停止後３ヶ月間に、必要に応じて、承認されている避妊の方法（例えば、子宮内器具［ＩＵＤ］、避妊薬、またはバリア装置）を使用しなければならない。出産の可能性のある女性は、登録前の１４日間以内に陰性のβ－ＨＣＧ妊娠試験を文書化しなければならない。
・以前の手術の腫瘍組織のブロックまたはスライドは、ＩＨＣ Ｒｂ染色を行うのに利用可能でなければならない。陰性の腫瘍（Ｒｂ陰性）の患者は試験から除外される。
除外基準：
・患者は、調査者の見解において適切な治療では適切に制御できないか、または、この治療に耐える患者の能力を損なうことになる重大な医学的疾患を抱えていてはならない。
・任意の他の癌（頚部の非黒色腫性の皮膚癌または上皮内癌を除く）の病歴がある患者は、完全寛解ではなく、最低３年間のその疾患のすべての治療から離れていない限り、不適格である。
・患者は活性な感染または深刻な介入性の医学的疾患を抱えてはならない。急性頭蓋内出血の病歴のある患者も除外される。
・患者は妊娠していてはならず／母乳による育児を行っていてはならず、適切な避妊を行うことに同意しなければならない。
・患者は、毒性を目立たなくするか、または薬物代謝を危険なほどに変える疾患を抱えていてはならない。
・薬理相互作用の可能性があることから、酵素誘導抗痙攣薬、あるいはＣＹＰ３Ａ酵素誘導または阻害を引き起こす他の薬物を摂取している患者は、少なくとも１４日間治療から離れていない限り、適格ではない。
・ＥＫＧのＱＴ間隔の延長について、先天的またはそれ以外の理由のある患者は除外される。

【0281】

試験設計：再発性の神経膠芽腫または神経膠肉腫の患者合計３０人を、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とオラパリブの組み合わせで毎日２１日間連続して処理し、その後、７日間休薬する（サイクル長は２８日間）。この３０人の患者のうち、１５人は進行について示された意図的な外科的切除前の７日間薬物を投与され、その後、手術からの回復後に同じ用量で薬物を再開する。処置は２８日ごとに繰り返され、疾患の進行がない場合、患者は１２のサイクルの処置を受けることがある。その際、患者は、１２を超えるサイクル、最大で２４のサイクルの調査を継続する選択肢を与えられる。

【0282】

登録後、以前の手術からの利用可能なブロックまたはスライドは、診断調査（多形神経膠芽腫または神経膠肉腫の確認）とＲｂステータスの決定のために提出されなければならない。Ｒｂ陽性腫瘍の患者だけを処置することができ、Ｒｂ腫瘍ステータスはいかなる処置の前にも知られていなければならない。以前の手術からのさらなる組織も腫瘍中の分子異常を評価するために入手される。こうした試験は過去に遡って行われ、登録前に実施される必要はない。

【0283】

モニタリングは各サイクルの開始前の（４週間ごとの）臨床的および神経学的な試験を含む。差異のある全血球数は各サイクルの１日目と１５日目に調べられる。肝臓と腎臓の機能は４週間ごとに実行される。毒性と用量の修正は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４に基づく。疾患ステータスは各サイクルで（４週間ごとに）臨床的に評価され、各２回目のサイクル（８週間ごと）後にＸ線写真で評価される。

【0284】

主要評価項目：
・無増悪生存期間によって決定されるような有効性［時間枠：１～２年］［安全性の問題として指定される：なし］
・６ヶ月目の無増悪生存期間によって測定されるように、Ｒｂ陽性の再発性の多形神経膠芽腫または神経膠肉腫の患者における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／オラパリブの組み合わせの有効性を判定する。合計３０人の患者が処置され、計画された意図的な外科的切除を受ける１５人が、手術の前に７日間、薬物を投与され、その後、手術から回復後に薬物を投与される。１５人の患者は計画された外科手術を受けずに薬物を投与される。

【0285】

副次的評価項目：
・安全性と耐性の尺度としての有害事象を有する参加者の数［時間枠：１～２年］［安全性問題として指定される：はい］

【0286】

実施例４：再発性または難治性の髄芽細胞腫を有する成人患者における、パルボシクリブと組み合わせた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の安全性と有効性の第ＩＩ相臨床試験。

【0287】

この第ＩＩ相試験の目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とパルボシクリブの組み合わせが、再発性または難治性の髄芽細胞腫の成人患者の治療においてどの程度機能するかを調べることである。

【0288】

患者：適格な対象は、２２歳以上の男女である。

【0289】

基準：
包含基準：
・再発性で、進行性で、または、標準的な治療に対して難治性であり、かつ、既知の治癒的な治療がない、髄芽細胞腫（後頭蓋窩ＰＮＥＴを含む）の診断が組織学的に確認された患者は適格である。段落に記載されるような試験前ＭＲＩでは、残存する測定可能な疾患または病変の証拠がなければならない。測定可能な脊椎疾患を有する患者は適格となる。
・診断は治療機関で確認されなければならず、（診断または再発からの、あるいは、好ましくは両時点からの）組織は生体試験に利用可能でなければならない。
・神経障害の患者は、登録前に最低１週間安定している障害を抱えていなければならない。これはデータベースに記録される。
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～２
・試験エントリーの４週間（事前のニトロソ尿素の場合には６週間）以内にいかなる他の骨髄抑制化学療法または免疫療法もない。
・デカドロン用量は、治療開始の少なくとも１週間（７日）前には安定しているか、あるいは減少していなければならない。
・放射線治療（ＸＲＴ）：頭蓋脊髄照射への試験エントリーの３ヶ月以上前（２３Ｇｙ以上）、原発性腫瘍への局部照射では８週間以上、徴候的な転移部位への焦点照射について試験エントリーの２週間以上前。
・すべてのコロニー刺激因子を試験エントリーの１週間以上前からオフにする（ＧＣＳＦ、ＧＭ ＣＳＦ、エリスロポエチン）
・絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ
・血小板数≧５０，０００／ｕＬ（輸血に依存しない）
・ヘモグロビン≧８．０ｇｍ／ｄＬ（ＲＢＣ輸液剤を受けてもよい）
・クレアチニンクリアランスまたはラジオアイソトープＧＦＲ≧７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、あるいは、
・血清中クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ
・総ビリルビン≦年齢の正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍
・血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］）≦制度上のＵＬＮの２．５倍
・血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）≦制度上のＵＬＮの２．５倍
・血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
・患者はこの試験にエントリーする前にすべての以前の治療の著しい急性毒性から回復していなければならず、他のすべての適格基準を満たさなければならない。
・妊娠は、出産の可能性のある女性への最後の投与後１２ヶ月間は回避されなければならない。出産の可能性のある女性の患者は、妊娠していてはならず、授乳していてもならない。出産の可能性のある女性の患者は、処置を始める前に２４時間以内に血清または尿妊娠テストが陰性でなければならない。
・出産の可能性のある女性は、試験への参加中および最後の投与後の１２ヶ月間に１つのバリア法を含む許容可能な避妊の２つの形態を使用することを要求される。医学的な理由または個人的な理由で、禁欲に対して１００％専念することは、避妊の許容可能な形態と考えられる。すべての患者は、調査者による、またはＯＢ／婦人科医による、またはこの専門領域で資格のある他の医師による、避妊のカウンセリングを受けなければならない。
・制度上のガイドラインに従って署名したインフォームドコンセントが得られなければならない。
除外基準：
・プロトコル治療に耐える患者の能力を損なうことになるか、試験の手順または結果に干渉することになる可能性が高い、任意の臨床的に有意な無関係な全身疾患（深刻な感染症または重大な心機能不全、肺機能不全、肝機能不全、または他の臓器機能不全）を抱える患者
・任意の他の抗癌治療または治験薬治療を受けている患者
・フォローアップ訪問のために戻ったり、または治療に対する毒性を評価するのに必要なフォローアップ試験を受けたりすることができない患者
・執刀医によって決定される平均寿命が１２週間未満
・カプセルを呑み込むことができないこと
・腸管内吸収に干渉することになる吸収不良症候群または他の疾病
・うっ血性心不全の病歴
・薬物を必要とする心室性不整脈の病歴
・適切な電解質の補充にもかかわらず施設の正常下限未満として定義された制御されない低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、または低カリウム血症
・先天性ＱＴ延長症候群。

【0290】

試験設計：患者は１日目～２８日目に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とパルボシクリブを１日１回経口で投与される。処置は疾患の進行または受け入れがたい毒性のない状態で最大２６コースにわたって２８日ごとに繰り返される。

【0291】

主要アウトカム：
・ＲＥＣＩＳＴ基準を使用する段階的な客観的な奏効率（ＰＲとＣＲ）［時間枠：最大１２ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：なし］
・真の未知の奏効率の９５パーセントの信頼区間推定値は３つの層の各々について構築される。完全な応答、部分的な応答、および安定した疾患が確認された患者の割合が、３つの層の各々について記述的に報告される。時間対客観的応答の累積発生率の関数も提供される。

【0292】

副次的アウトカム：
・持続的な客観的応答の期間［時間枠：その後に確認された完全応答または部分応答を記録する最初の走査から、進行または試験中の死亡が記録されたいずれかの早い方まで、最長１２ヵ月間評価する］［安全性の問題として指定されたもの：なし］。
・無増悪生存期間［時間枠：式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を用いる当初の処置の日付から、進行または試験中の死亡の中で最も早いものまで、最長１２ヶ月間評価される］［安全性の問題として指定されたもの：なし］
・移植後の最初の６ヶ月間の医療費
・患者および移植片生着

【0293】

実施例５：再発性の悪性星状細胞腫の処置における、ＶＥ８２１と組み合わせた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の安全性、耐性、および抗腫瘍有効性の第Ｉ相／第ＩＩ相臨床試験

【0294】

これは、再発性の悪性星細胞腫（神経膠芽腫、神経膠肉腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、未分化の乏突起星細胞腫、および未分化の上衣腫）の患者における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とＶＥ８２１の組み合わせの安全性、耐性、および抗腫瘍有効性を調査するための単一施設の非盲検の非ランダム化第Ｉ相／第ＩＩ相試験である。患者は最大で５つのサイクルにわたって処置される。処置サイクルは、２８日＋７日の休養として定義される（サイクル１～４の２８＋７日、およびサイクル５の２８日）。処置の継続基準が満たされるまで、次のサイクルは開始されない。同時の支持療法が許可される。

【0295】

患者：適格対象は１８歳以上の男女である。

【0296】

基準：

【0297】

包含基準：
・試験の性質について知らされており、書面によるインフォームドコンセントを提供している。
・少なくとも１８歳
・０、１、または２のＥＣＯＧパフォーマンス、あるいはＫＰＳ（カルノフスキー・パフォーマンス・ステータス）≧６０。
・ＷＨＯグレード４星細胞腫（神経膠芽腫または神経膠肉腫）、あるいはＷＨＯグレード３未分化星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、未分化の乏突起星細胞腫、または未分化の上衣腫の病理学的な検証。
・化学療法と放射線の少なくとも１つの処置に失敗した後の記録された再発性の神経膠芽腫、神経膠肉腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起神経膠腫、未分化の乏突起星細胞腫、または未分化の上衣腫。
・少なくとも３ヶ月の予想生存期間
・実施された場合、腫瘍細胞縮小手術から少なくとも２週間、ベバシズマブまたは他の化学療法から４週間（以前の化学療法がニトロソ尿素だった場合、６週間）、および、放射線療法の完了から１２週間。
・プロトコルで定義されるように周期的に撮像色素を用いないまたは用いるＭＲＩ走査を受けることができること。
・少なくとも７日間の薬物の投薬中断は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の最初の用量の投与前にＣＹＰ２Ｃ９とＣＹＰ３Ａ４を誘発する
・保存された主要な臓器機能、すなわち：血球数≧３．０×１０^９／Ｌ 血球絶対好中球数≧１．５ｘ１０^９／Ｌ 血小板数≧１００ｘ１０^９／Ｌ 血中ヘモグロビン≧１００ｇ／Ｌ（輸血は可能） 血漿総ビリルビンレベル≦正常（つまり、基準）範囲の施設の上限（ＵＬＮ）の１．５倍 血漿ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）またはＡＬＴ≦｜正常範囲｜の施設内上限（ＵＬＮ）の２．５倍 血漿クレアチニン≦｜正常範囲｜の施設内上限（ＵＬＮ）の１．５倍 正常なトレーシングによる１２誘導心電図、または臨床的に有意ではなく、医学的介入を必要としない変化、およびＱＴｃ＜５００ｍｓ 最初の試験処置日の前に、ＣＹＰ２Ｃ９またはＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤を少なくとも７日間休薬する。
除外基準：
・調査者に従って患者に許容しがたいリスクをもたらす進行中の感染症あるいは他の主要な最近のまたは進行中の疾患
・過去２８日以内のグレード３以上の便秘または無作為化前１４日間以内のグレード２の便秘。（便秘が便秘の最適な管理によりグレード１まで低下した場合、過去１４日以内のグレード２の便秘を抱える患者を再度スクリーニングすることができる）
・限定されないが、活性な心疾患と重大な痴呆を含む共存する制御されない病状
・抗レトロウイルス療法を必要とする、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎、あるいは、ＨＩＶ感染症
・基底細胞皮膚癌以外の活性な悪性病変
・過去３年の他の活性な悪性病変
・４週間以内の主要な外科手術
・機能的なニューロイメージング（ＰＥＴ、ダイナミックＭＲＩ、ＭＲＳ、ＳＰＥＣＴ）によって、あるいは再発の記録された組織学的な確認での再操作によって、明白な進行がない限り、従来の定位放射線照射またはガンマナイフ放射線照射あるいは陽子放射線
・以下のような以前の抗腫瘍治療：放射線治療から少なくとも１２週間、テモゾロミドまたはベバシズマブを用いる以前の処置から少なくとも４週間、ＢＣＮＵまたはＣＣＮＵから６週間。
・産児制限（経口避妊薬、ＩＵＤ）の許容可能な方法の使用に同意しない出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）。この試験の目的のために、ＷＯＣＢＰは、初経を経験し、卵管結紮術を経験しておらず、および、閉経後ではないあらゆる女性を含む。閉経後は以下のように定義される：無月経≧別の原因のなく連続して１２か月。
・医学的に制御されない１型または２型糖尿病
・妊娠または授乳
・４週間以内の他の治験に現在参加していること。
・薬物の最適化後の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス＞２（付録４を参照）、またはＫＰＳ＜６０
・３ヶ月未満の予想される平均寿命
・治験薬への禁忌、あるいは既知のまたは疑いのある過敏症
・ＣＹＰ２Ｃ９を誘導し、またはＣＹＰ２Ｃ９の有力な阻害剤であり、あるいは治療域が狭いＣＹＰ３Ａ４の敏感な基剤である併用薬を摂取しなければならない患者は参加しなくてもよい。
・任意の理由により調査者によって判断される試験への参加の適切性が欠けていること

【0298】

試験設計：

【0299】

治験は二相に分割される。第１相では、１０～２０人の患者が登録され、２８日間にわたって３００～５２０ｍｇの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１でＢＩＤで処置される。第１相の主要評価項目は、再発性または進行性の神経膠芽腫の患者における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の推奨された第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定し、および、この患者集団における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の組み合わせの安全性と毒性を評価することである。試験は３＋３設計を備えており、第１のコホートは、最大５サイクルで繰り返して２８日間、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物とＶＥ８２１で処置される。好中球減少症などの用量制限毒性（ＤＬＴ）が生じた場合、投与は中断され、個々の患者は、正規化後、標準化された手順に従って同じまたは低い用量レベルで再開される。特定の用量レベルを受ける最初の３人の患者のうちの２人または３人が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を用いる処置の最初の２８日間にＤＬＴを経験した場合、以下の患者はより低い用量レベルで処置される。１つのＤＬＴが最初の３人の患者における投与の最初の２８日間で生じる場合、さらに３人の患者が同じ用量レベルで処置される。６人の患者のうちの２人がＤＬＴを示す場合、次の患者はより低い用量レベルで処置される。６人の患者のうちＤＬＴのないか、最大で１つのＤＬＴがある最も高い用量レベルは、ＲＰ２Ｄである。その後のコホートのための用量調整に対する評価はすべて、処置の最初の２８日間に行われる。非進行性の患者は、合計して５つの２８日間サイクル（２４週間）にわたって処置されてもよい。

【0300】

第２相では、１２人の患者が登録され、５サイクルで繰り返されて２８日間、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の組み合わせの同定されたＲＰ２Ｄで処置される。第ＩＩ相の主要評価項目は、２４週目に無進行である患者の割合を評価し、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の組み合わせの安全性、耐性、および有害事象プロファイルを評価することである。

【0301】

主要アウトカム：
・第Ｉ相－推奨される第ＩＩ相用量を決定する。［時間枠：８か月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
・第ＩＩ相－抗腫瘍効果を決定する［時間枠：４ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
・第Ｉ相－安全性と耐性の尺度としての有害事象を有する参加者の数［時間枠：６ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
・物理的／神経学的検査（病理学的所見および質と量）。
・有害事象（１用量レベル当たりの質および量）
・バイタルサイン、心電図、検査パラメータ（検査パラメータ、記述統計学のための質と量としての病理学的所見）

【0302】

副次的アウトカム：
・腎臓の第Ｉ相－最大耐用量（ＭＴＤ）［時間枠：８ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＭＴＤを同定すること。
・第Ｉ相－最適応答の分子マーカー［時間枠：８ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
最適応答のサブ集団群を予測することがある潜在的な分子マーカーを評価すること
・第Ｉ相－ＩＧＦ（インシュリン様増殖因子）－１Ｒ経路の分子マーカー［時間枠：８ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
悪性星細胞腫の患者における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の組み合わせによる処置の後にＩＧＦ－１Ｒ経路活性化／阻害の代替分子マーカーを評価すること。
・第ＩＩ相－無増悪期間（ＴＴＰ）および全生存期間（ＯＳ）［時間枠：４ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の組み合わせを用いて処置された患者の無増悪期間（ＴＴＰ）と全生存期間（ＯＳ）を判定すること。
・第ＩＩ相－全奏効率［時間枠：４ヶ月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物／ＶＥ８２１の組み合わせを用いる処置の後に再発性の悪性星細胞腫の全奏効率（ＯＲＲ）を評価すること。
・第ＩＩ相－応答の撮像証拠。［時間枠：４か月］［安全性の問題として指定されたもの：はい］
ＲＡＮＯ基準（Ｔ２－ＦＬＡＩＲ、ＤＷＩ（拡散強調画像法）、潅流ＭＲＩ、およびマルチボクセルＭＲＳ（磁気共鳴分光法）配列にさらなる特別な注意を払って）によってＭＲＩ（磁気共鳴画像法）配列上の応答の代替的な撮像証拠を同定すること。

【0303】

本明細書に記載される実施例と実施形態は、例証目的のためのものに過ぎず、実施形態によっては、様々な修飾または変更は本開示と添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

【国際調査報告】