特表 2023-538673 出血および血管系不安定症の予防および処置用化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-08

(54)【発明の名称】出血および血管系不安定症の予防および処置用化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/167 20060101AFI20230901BHJP

   A61K 38/49 20060101ALI20230901BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20230901BHJP

【ＦＩ】

A61K31/167

A61K38/49

A61P7/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023513132

(86)(22)【出願日】2021-08-23

(85)【翻訳文提出日】2023-04-24

(86)【国際出願番号】 US2021047221

(87)【国際公開番号】W WO2022046676

(87)【国際公開日】2022-03-03

(31)【優先権主張番号】63/121,192

(32)【優先日】2020-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/069,646

(32)【優先日】2020-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520319303

【氏名又は名称】アブレキサ ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｂｒｅｘａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．

(71)【出願人】

【識別番号】502224803

【氏名又は名称】ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション

(74)【代理人】

【識別番号】100073184

【弁理士】

【氏名又は名称】柳田 征史

(74)【代理人】

【識別番号】100175042

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 秀明

(72)【発明者】

【氏名】ヴィラフランカ，ヘスース エ

(72)【発明者】

【氏名】キッシンジャー，チャールズ リチャード

(72)【発明者】

【氏名】リー，グオホン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA44

4C084DC05

4C084DC21

4C084NA06

4C084ZA531

4C084ZA532

4C084ZC751

4C084ZC752

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA32

4C206HA03

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA53

(57)【要約】

血栓溶解療法および抗凝固療法により、出血および血管不安定症が誘発される場合がある。本明細書で提示されるのは、特定の態様において、本明細書に開示される化合物の、それを必要とする対象への投与を含む、出血および血管不安定症を処置および／または予防する方法である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における出血を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法であって、前記出血は、血栓溶解療法または抗凝固療法により誘発され、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化1】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項2】

対象における出血を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法であって、前記出血は、血管内介入療法により誘発され、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化2】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項3】

前記血管内介入は、機械的血栓摘出術を含む、請求項２記載の方法。

【請求項4】

対象における浮腫を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法であって、前記浮腫は、血栓溶解療法または抗凝固療法により誘発され、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化3】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項5】

対象における血液脳関門を保護および／または安定化する方法であって、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化4】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項6】

対象における血管内皮を保護および／または安定化する方法であって、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化5】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項7】

前記化合物は、式ＩＶ；

【化6】

の構造もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含むかまたはそれからなる、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。

【請求項8】

前記対象は、血栓溶解療法または抗凝固療法を受ける予定であるか、受けているか、または受けた、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。

【請求項9】

前記対象には、出血のリスクがある、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。

【請求項10】

前記出血は、内部出血を含む、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。

【請求項11】

前記出血は、出血性変化を含む、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。

【請求項12】

前記出血は、脳内出血を含む、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。

【請求項13】

前記方法は、出血体積の減少を含む、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。

【請求項14】

前記血栓溶解療法は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ活性化因子またはウロキナーゼの投与を含む、請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。

【請求項15】

前記ストレプトキナーゼ活性化因子は、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体である、請求項１４記載の方法。

【請求項16】

前記アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体は、アニストレプラーゼまたはエミナーゼである、請求項１５記載の方法。

【請求項17】

前記ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子である、請求項１４記載の方法。

【請求項18】

前記ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子は、サルプラーゼである、請求項１７記載の方法。

【請求項19】

前記組織プラスミノーゲン活性化因子は、組換えＴＰＡである、請求項１４記載の方法。

【請求項20】

前記組織プラスミノーゲン活性化因子は、アルテプラーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ）、レテプラーゼ（Ｒｅｔａｖａｓｅ）またはテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ、Ｍｅｔａｌｙｓｅ）である、請求項１４記載の方法。

【請求項21】

前記抗凝固療法は、ビタミンＫ拮抗薬の投与を含む、請求項１から２０までのいずれか１項記載の方法。

【請求項22】

前記ビタミンＫ拮抗薬は、ワルファリンである、請求項２１記載の方法。

【請求項23】

前記抗凝固療法は、ヘパリン、ヘパリン誘導体または低分子ヘパリンの投与を含む、請求項１から２２までのいずれか１項記載の方法。

【請求項24】

前記ヘパリン誘導体または前記低分子ヘパリンは、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリンおよびダナパロイドから選択される、請求項２３記載の方法。

【請求項25】

前記抗凝固療法は、トロンビン阻害薬の投与を含む、請求項１から２４までのいずれか１項記載の方法。

【請求項26】

前記トロンビン阻害薬は、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、デシルジン、レピルジンおよびアンチトロンビンＩＩＩから選択される、請求項２５記載の方法。

【請求項27】

前記抗凝固療法は、第Ｘａ因子阻害薬の投与を含む、請求項１から２６までのいずれか１項記載の方法。

【請求項28】

前記第Ｘａ因子阻害薬は、アピキサバン、フォンダパリヌクス、リバーロキサバン、エドキサバンおよびベトリキサバンから選択される、請求項２７記載の方法。

【請求項29】

前記方法は、前記対象への血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与をさらに含む、請求項１から２８までのいずれか１項記載の方法。

【請求項30】

前記対象は、ヒトである、請求項１から２９までのいずれか１項記載の方法。

【請求項31】

前記対象は、血餅を有するか、または血餅を有する疑いがある、請求項１から３０までのいずれか１項記載の方法。

【請求項32】

請求項１から３０までのいずれか１項記載の方法を実施する際に使用するための、式ＩＩＩまたは式ＩＶの構造を有する化合物。

【請求項33】

対象における再灌流障害を処置または予防する方法であって、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化7】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項34】

前記化合物は、式ＩＶ；

【化8】

の構造もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含むかまたはそれからなる、請求項３３記載の方法。

【請求項35】

前記再灌流障害は、糖尿病などにおいて自然に発生する、請求項３３または３４記載の方法。

【請求項36】

前記再灌流障害は、医学的介入の結果として発生する、請求項３３から３５までのいずれか１項記載の方法。

【請求項37】

前記医学的介入は、経皮的冠動脈形成術（または血管形成術）である、請求項３６記載の方法。

【請求項38】

前記医学的介入は、一次的経皮的冠動脈形成術である、請求項３６記載の方法。

【請求項39】

前記医学的介入は、冠動脈バイパス術である、請求項３６記載の方法。

【請求項40】

前記医学的介入は、臓器移植である、請求項３６記載の方法。

【請求項41】

移植臓器は、心臓、肝臓または腎臓を含む、請求項４０記載の方法。

【請求項42】

前記医学的介入と共に、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を投与する、請求項３６から４１までのいずれか１項記載の方法。

【請求項43】

前記医学的介入の直前、間および／または直後に、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を投与する、請求項３６から４２までのいずれか１項記載の方法。

【請求項44】

再灌流障害を処置または予防することができる第２の化合物の治療上有効な量の投与と共に、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を投与する、請求項３６から４３までのいずれか１項記載の方法。

【請求項45】

前記第２の化合物は、サイクロスポリンＡ、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体である、請求項４４記載の方法。

【請求項46】

前記第２の化合物の投与量は、前記第２の化合物を単独で使用した場合に同等の治療効果を得るのに必要な量よりも少ない用量である、請求項４４または４５記載の方法。

【請求項47】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体と前記第２の化合物との併用投与に付随する１つ以上の副作用が、同等の治療効果を得るための前記第２の化合物の単独での投与に付随する副作用に比べて低減される、請求項４４から４６までのいずれか１項記載の方法。

【請求項48】

対象における出血または再灌流障害を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法であって、前記対象は、虚血性脳卒中を有しており、前記対象に組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）を投与し、前記方法は、式ＩＩＩ：

【化9】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の前記対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【請求項49】

前記化合物を、ＴＰＡ投与の前、間または後に投与する、請求項４８記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書で提供されるのは、特定の態様において、本明細書に開示される化合物の、それを必要とする対象への投与を含む、出血および血管不安定症を処置および／または予防する方法である。

【背景技術】

【0002】

血栓溶解療法および抗凝固療法は、血餅形成の予防および／または血餅の溶解もしくは破砕のために行われることが多い。しかしこのような薬剤は、出血および／または血管不安定症、例えば局所的な浮腫、血管緊張の喪失および血液脳関門機能の崩壊を誘発する副作用を有することが多い。本明細書に開示される化合物は、血栓溶解療法および抗凝固療法により誘発される出血および血管不安定症の予防および／または処置に使用することができる。

【発明の概要】

【0003】

特定の態様において、本明細書で提供されるのは、対象における出血および／または血管不安定症を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法であって、出血または血管不安定症は、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発され、本方法は、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量の対象への投与を含む、方法である。

【0004】

特定の態様において、本明細書で提供されるのは、対象における血管内皮を保護および／または安定化する方法であって、本方法は、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量の対象への投与を含む、方法である。

【0005】

特定の態様において、本明細書で提供されるのは、対象における血液脳関門の崩壊を予防および／または処置する方法であって、本方法は、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量の対象への投与を含む、方法である。

【0006】

いくつかの実施形態において、開示される方法のいずれかにおいて使用するための本明細書に開示される化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。いくつかの実施形態において、かかる化合物は、式ＩＶの構造を含む。いくつかの実施形態において、かかる化合物は、式ＩＶ；

【0007】

【化1】

【0008】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む。

【図面の簡単な説明】

【0009】

図面は、本技術の実施形態を説明するものであり、限定的なものではない。明確かつ容易に説明するために、図面は縮尺どおりに作成されておらず、場合によっては、特定の実施形態の理解を容易にするために様々な態様が誇張または拡大されて示されることがある。

【図1】示された群における脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後の組織梗塞（白色）および正常組織（赤色）を示す塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）染色脳冠状切片の代表的な画像（各群のメジアン動物から選択）を示す図である。ＡおよびＢは、プラセボで処置した対照動物であり、ベダーソンスコア（Bederson Score）が３および５であり、有意な梗塞体積（白色）を示す。ＣおよびＤは、１ｍｇ／ｋｇのＪ１４７を血管内（ｉｖ）投与して処置した動物であり、プラセボに比べてベダーソンスコアが３および３に改善され、梗塞体積が有意に減少したことを示す。ＥおよびＦは、１０ｍｇ／ｋｇのＪ１４７で処置した動物であり、ベダーソンスコアが１および２に大幅に改善され、梗塞体積が大幅に減少したことを示す。ＧおよびＨは、Ｊ１４７を腹腔内投与して処置した動物であり、ベダーソンスコアが２および３であり、梗塞体積が中程度に減少したことを示す。

【図2】ｔＰＡのみで処置した動物から単離した脳の画像を示す図である。

【図3】ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物から単離した脳の画像を示す図である。非染色冠状切片の代表的な画像（図２Ａ、図２Ｃ、図２Ｅ、図２Ｇ、および図３Ａ、図３Ｃ、図３Ｅ、図３Ｇ）は、脳内出血（赤色）を示し、ＴＴＣ染色冠状切片（図２Ｂ、図２Ｄ、図２Ｆ、図２Ｈ、および図３Ｂ、図３Ｄ、図３Ｆ、図３Ｈ）は、示された群における脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後の組織梗塞（白色）および正常組織（赤色）を示す。

【図4A】ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物 ｖｓ ｔＰＡのみで処置した動物において正の傾向を示すベダーソンスコアのグラフ（ｐ＝０．６２５４）を示す図である。

【図4B】ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物において正の傾向を示す、スキャン定量化された梗塞体積のグラフ（ｐ＝０．０６１）を示す図である。

【図4C】ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物において有意な改善を示す、定量化された出血体積のグラフ（ｐ＝０．０４８）を示す図である。

【図5A】賦形剤またはＪ１４７で処置したラットから単離した脳のＴＴＣ染色冠状切片を示す図である。赤色は、正常組織を示し、白色は、示された群における組織梗塞（白色）を示す。ラットを、２時間（７２００ｓ）の虚血に続いて再灌流に供した。

【図5B】ベダーソンスコアを、脳卒中の７２時間（２５９２００ｓ）後に評価した。（各群ｎ＝７～８）。記号^＊は、Ｐ＜０．０５を示す。

【図5C】梗塞体積を、脳卒中の７２時間（２５９２００ｓ）後に評価した。（各群ｎ＝７～８）。記号^＊は、Ｐ＜０．０５を示す。

【図6A】生理食塩水、ｔＰＡ＋賦形剤またはｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置したラットから単離した脳の非染色およびＴＴＣ染色冠状切片を示す図である。示された群において、ＴＴＣ染色切片の赤色は正常組織を示し、白色は組織梗塞を示す。ラットを、２時間（７２００ｓ）の虚血に続いて再灌流に供した。

【図6B】ベダーソンスコアを、脳卒中の７２時間（２５９２００ｓ）後に評価した（各群ｎ＝７～８）。記号^＊は、Ｐ＜０．０５を示す。

【図6C】梗塞体積を、脳卒中の７２時間（２５９２００ｓ）後に評価した（各群ｎ＝７～８）。記号^＊は、Ｐ＜０．０５を示す。

【図6D】血液体積を、脳卒中の７２時間（２５９２００ｓ）後に評価した（各群ｎ＝７～８）。記号^＊は、Ｐ＜０．０５を示す。

【図7A】示された群における、内皮バリア抗原（ＥＢＡ）によるＭＭＰ－９の二重免疫蛍光染色の代表的な画像を示す図である。定量分析によれば、併用処置（ｔＰＡおよびＪ１４７）によって、賦形剤またはｔＰＡ単独群と比較して、個々の細胞と微小血管との双方においてＭＭＰ９発現が有意に抑制されることが示された。バー＝１００ｕｍ（１０^－４ｍ）、^＊Ｐ＜０．０５。各群ｎ＝３匹。

【図7B】示された群における脳内好中球浸潤（Ａ）およびミクログリア拡大（Ｂ）の代表的な画像（上）および定量分析（下）を示す図である。バー＝１００ｕｍ（１０^－４ｍ）、^＊Ｐ＜０．０５。各群ｎ＝３匹。

【図7C】示された群における脳内好中球浸潤（Ａ）およびミクログリア拡大（Ｂ）の代表的な画像（上）および定量分析（下）を示す図である。バー＝１００ｕｍ（１０^－４ｍ）、^＊Ｐ＜０．０５。各群ｎ＝３匹。

【図8】ＡおよびＢは、脳微小血管に沈着したフィブリン（Ａ、上）または血小板（Ｂ、上）（内皮バリア抗原［ＥＢＡ］染色により示される）を示す二重免疫蛍光染色の代表的な画像を示す図である。フィブリン陽性（Ａ、下）および血小板陽性（Ｂ、下）の血管数を、本方法に記載のとおりにカウントした。Ｃは、示された群におけるＥＢＡ（赤色）によるＰＡＩ－１（緑色）の二重免疫蛍光染色の代表的な画像である。ＰＡＩ－１陽性の血管数を、本方法に記載のとおりにカウントした。バー＝１００ｕｍ（１０^－４ｍ）、^＊Ｐ＜０．０５。各群ｎ＝３匹。

【図9A】全血中の血小板におけるＰ－セレクチン発現のフローサイトメトリー測定を示す図である。全血中の血小板の代表的なゲーティング戦略および示された群における血小板におけるＰ－セレクチン（ＣＤ６２Ｐ）発現のヒストグラムである。データは、平均蛍光強度として表されている。^＊Ｐ＜０．０５ ｖｓ 偽群。＃＜０．０５ ｖｓ 生理食塩水またはｔＰＡ群。

【図9B】全血中の総白血球（Ｒ２、Ｒ１に含まれるＣＤ４５陽性細胞）のフローサイトメトリー解析におけるゲーティング戦略を示す図であり、好中球（Ｎ；Ｒ３）および単球（Ｍ；Ｒ４）は、ＣＤ１１ｂおよびＲＰ－１（ラット顆粒球に特異的）の差次的発現により定め、示された群における血小板－好中球（ＣＤ４２ｄ＋ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ＰＲ１＋）および単球（ＣＤ４２ｄ＋ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋ＰＲ１－）凝集体の代表的なフローサイトメトリードットプロットも示す。血小板の好中球／単球複合体を同定するための特異的な血小板マーカーとして、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識ＣＤ４２ｄ（糖タンパク質Ｖ）ｍＡｂを使用した。定量分析によれば、併用処置によって、虚血により誘発されるおよび遅延型ｔＰＡで増強される循環血小板－好中球凝集体が有意に緩和されるが、血小板－単球凝集体は緩和されないことが示された。各群ｎ＝３ラット。^＊Ｐ＜０．０５ ｖｓ 偽；＃Ｐ＜０．０５ ｖｓ 生理食塩水またはｔＰＡ群。Ｎ．Ｓ；有意差なし。

【図10A】賦形剤またはＪ１４７で処置したラットから単離した脳のＴＴＣ染色冠状切片を示す図である。示された群において、赤色は正常組織を示し、白色は組織梗塞（白色）を示す。ラットを２時間（７２００ｓ）の虚血に供し、次いでＪ１４７または対照を投与し、すべての場合において、ＴＰＡの投与からの再灌流を行わなかった。

【図10B】Ａに示す実験について、脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後に評価した梗塞体積（％）のグラフを示す図である。（各群ｎ＝７～８）。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書に開示される化合物は、血液脳関門を含む血管内皮を様々な障害から保護することができ、かつ出血を軽減することができる。本明細書で提示されるのは、いくつかの実施形態において、出血または血管不安定症を処置および／または予防するための化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象における出血または血管不安定症の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和または処置を含み、ここで、出血または血管不安定症は、血栓溶解療法または抗凝固療法により誘発される。

【0011】

また本明細書で提示されるのは、再灌流による組織損傷（例えば、再灌流障害）を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法である。ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）は、様々なヒト疾患に直接関与している。その中でも特に重大であるのは、急性虚血再灌流障害（ＩＲＩ）の再灌流障害成分によって引き起こされるものである。ＩＲＩは、しばしば臓器損傷、組織損傷、および臓器または組織の機能不全を引き起こし、世界的に死亡や障害の主な原因となっている。ＩＲＩは多くの場合、組織への血液供給不足（虚血）およびその後のその医学的介在によるまたは自然の回復（再灌流）によって引き起こされる。ＩＲＩ（すなわち、再灌流障害）の再灌流成分は、虚血の影響を受けた組織や臓器への損傷の最大で５０％に関与すると推定される。虚血組織の再灌流は、しばしばそのような組織の細胞およびそのような細胞中のミトコンドリアの再酸素化の結果による損傷を引き起こす。より具体的には、ミトコンドリアでは、カルシウム過多、活性酸素種（ＲＯＳ）の過剰生成、および再灌流後の最初の数分間のｐＨの変化が生化学的変化のカスケードを引き起こし、これによりミトコンドリア膜のｍＰＴＰの長時間の開放が生じる。これにより、ミトコンドリア機能が壊滅的に崩壊し、細胞死やアポトーシスを引き起こす可能性がある。再灌流障害は、心臓、腎臓、肺、肝臓、皮膚弁、卵巣、腸、胃および膵臓を含む多くの臓器および組織に影響を与え得る。本出願人は、本明細書に開示される化合物が、再灌流障害を予防、緩和、抑制および／または処置できることを定めるものである。

【0012】

化合物
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される方法を実施する際に使用するための化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象における出血および／または血管不安定症の予防または処置に使用するための化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物は、式Ｉ；

【0013】

【化2】

【0014】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素（Ｈ）またはメチルであり；Ｒ^３は、メチル、フッ素置換アルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、または臭素置換アルキル（例えば、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル）であり；Ｌ^３は、カルボニルであり；各出現時のＲ^６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、カルボキシル、アリール、置換アリール、置換複素環、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバメート、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７およびＣ（Ｏ）Ｒ^８から独立して選択されるか、または隣接位置の２つのＲ^６が一緒になって、隣接するフェニル部分と縮合した、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロアルキル環を形成し；Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ^９、ＮＨ_２、ＨＮＲ^９およびＮＲ^９Ｒ^１０から選択され；Ｒ^８は、ＯＨ、ＯＲ^９、ＮＨ_２、ＮＨＲ^９およびＮＲ^９Ｒ^１０から選択され；各出現時のＲ^９およびＲ^１０は、独立して、任意に置換されたアルキルであり；ｎは、１または２である。

【0015】

式Ｉの特定の実施形態において、各出現時のＲ^６は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、メトキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、カルボニル、カルボキシルまたはＣ（Ｏ）Ｒ^８から独立して選択され；特定のかかる態様において、各出現時のＲ^６は、メチル、メトキシ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃｌ、ＦまたはＩである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｌ^３は、カルボニルであり、Ｒ^３は、ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^６は、各出現時に、存在しないかまたはＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｌ^３は、カルボニルであり、Ｒ^３は、ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^６は、各出現時に、メチルまたはメトキシから独立して選択される。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｌ^３は、カルボニルであり、Ｒ^３は、ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^６は、各出現時に、メチルまたはメトキシから独立して選択される。

【0016】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物は、式ＩＩ；

【0017】

【化3】

【0018】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含み、ここで：
（ｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ４は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｉｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；
（ｉｖ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｖ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；
（ｖｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｖｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；
（ｉｘ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；
（ｘ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ４は、ＣＯＯＨであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｘｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ５は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ６は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｘｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ５は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；
（ｘｉｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ５は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ａ６は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｃｌである；
（ｘｉｖ）Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ５は、Ｈであり、Ｒ^Ａ２およびＲ^Ａ６は、Ｆであり、Ｒ^Ａ４は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ａ６は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｆである；
（ｘｖ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ａ５は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｆである；または
（ｘｖｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ４は、一緒になって－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－であり、Ｒ^Ａ５は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｆである。

【0019】

式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２およびＲ^Ｂ４は、メチルであり、Ｒ^Ａ４は、Ｈ、ＮＯ_２、ＯＨ、メトキシ、フェノール、メチル、フッ素（Ｆ）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨＣ（ＣＮ）_２およびＯ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＯＴＢＤＭＳ）から選択される。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ４は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ４は、カルボキシルであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、カルボキシルであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである。

【0020】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物は、式ＩＩＩ；

【0021】

【化4】

【0022】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＦ_３（トリフルオロメチル）であり、Ｒ_２は、ＯＣＨ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４は、メチルである。式ＩＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ_１は、ＣＦ_３（トリフルオロメチル）であり、Ｒ_２は、ＯＣＦ_３であり、Ｒ_３およびＲ_４は、メチルである。

【0023】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物は、以下の式ＩＶの構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む。

【0024】

【化5】

【0025】

本明細書において、式ＩＶの構造を「Ｊ１４７」と称することがある。

【0026】

以下の用語は、以下に規定されるそれぞれの定義を有する。

【0027】

「アルキル」は、炭素原子を約１～約１２個の範囲で含む直鎖または分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を指す。「置換アルキル」は、本明細書で規定される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するアルキルを指す。「任意に置換されたアルキル」は、アルキルまたは置換アルキルを意味する。

【0028】

「シクロアルキル」は、炭素原子を約３～約１２個の範囲で含む環状環含有基を指す。「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキルおよび本明細書で規定される置換基のいずれかから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するシクロアルキルを指す。「任意に置換されたシクロアルキル」は、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを指す。

【0029】

「ヘテロ環」、「複素環」などの用語は、環の一部として１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含み、かつ炭素原子を１～約１４個の範囲で含む環状（すなわち、環含有）基を指す。「置換された複素環」などの用語は、本明細書で規定される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するヘテロ環を指す。例示的な複素環部分には、飽和環、不飽和環、および芳香族ヘテロ原子含有環系、例えば、エポキシ、テトラヒドロフラン、オキサゾリン、ピロール、ピリジン、フランなどが含まれる。「任意に置換されたヘテロ環」などの用語は、ヘテロ環または置換ヘテロ環を指す。

【0030】

「任意に置換された二環式環」への言及は、本明細書で定義される置換基を任意に含む、当技術分野で公知の二環式環構造を指す。

【0031】

「アルケニル」は、少なくとも１つ、１～３つ、１～２つまたは１つの炭素－炭素二重結合を有する２～約２０個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状のヒドロカルビル基を指す。「置換アルケニル」は、本明細書に記載の置換基により１つ以上、例えば１、２、３、４またはさらに５つの位置で置換されたアルケニルを指す。「任意に置換されたアルケニル」は、アルケニルまたは置換アルケニルを指す。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エチレニルまたはプロピルレニルである。特定の実施形態において、置換アルケニルは、置換エチレニルまたは置換プロピレニルである。いくつかの実施形態において、エチレニルまたはプロピレニルは、１つ以上のＣＮ部分で置換されている。例えば、いくつかの実施形態において、置換エチレニルは、（ＣＮ）_２Ｃ＝ＣＨ－を含む。

【0032】

「アリール」は、炭素原子を６個～約１４個の範囲で含む芳香族基を指す。「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、カルボキシル、カルバメート、ＳＯ_２Ｘ（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｒ、ＮＨ_２、ＮＨＲまたはＮＲ_２である）、ＳＯ_３Ｙ（ここで、Ｙは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＲまたはＮＲ_２である）またはＣ（Ｏ）Ｚ（ここで、Ｚは、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲまたはＮＲ_２である）などから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するアリール基を指す。「任意に置換されたアリール」は、アリールまたは置換アリールを指す。

【0033】

「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。「置換アラルキル」は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよび本明細書で規定される置換基のいずれかから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するアラルキルを指す。したがって、アラルキル基には、とりわけ、ベンジル、ジフェニルメチル、および１－フェニルエチル（－ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）（ＣＨ_３））が含まれる。「任意に置換されたアラルキル」は、アラルキルまたは置換アラルキルを指す。

【0034】

「ヘテロアリール」は、芳香環の一部として１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含み、典型的には炭素原子を２～約１４個の範囲で含む芳香族基を指し、「置換ヘテロアリール」は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよび上記で規定される置換基のいずれかから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するヘテロアリール基を指す。

【0035】

「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、１つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。「置換ヘテロアラルキル」は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよび本明細書で規定される置換基のいずれかから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、４またはさらに５つ）の置換基をさらに有するヘテロアラルキルを指す。「任意に置換されたヘテロアラルキル」は、ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロアラルキルを指す。

【0036】

「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0037】

「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、官能基－ＯＨを指す。

【0038】

「アルコキシ」は、基－ＯＲを表し、ここで、Ｒは、アルキルである。「置換アルコキシ」は、基－ＯＲを表し、ここで、Ｒは、置換アルキルである。「任意に置換されたアルコキシ」は、アルコキシまたは置換アルコキシを指す。

【0039】

「アリールオキシ」は、基－ＯＲを表し、ここで、Ｒは、アリールである。「置換アリールオキシ」は、基－ＯＲを表し、ここで、Ｒは、置換アリールである。「任意に置換されたアリールオキシ」は、アリールオキシまたは置換アリールオキシを指す。

【0040】

「メルカプト」および「チオール」は、官能基－ＳＨを指す。

【0041】

「アルキルチオ」および「チオアルコキシ」は、基－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１～２}－Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキルである。「置換アルキルチオ」および「置換チオアルコキシ」は、基－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１～２}－Ｒを指し、ここで、Ｒは、置換アルキルである。「任意に置換されたアルキルチオ」および「任意に置換されたチオアルコキシ」は、アルキルチオまたは置換アルキルチオを指す。

【0042】

「アリールチオ」は、基－ＳＲを表し、ここで、Ｒは、アリールである。「置換アリールチオ」は、基－ＳＲを表し、ここで、Ｒは、置換アリールである。「任意に置換されたアリールチオ」は、アリールチオまたは置換アリールチオを指す。

【0043】

「アミノ」は、非置換、一置換および二置換アミノ基であって、置換基－ＮＨ_２を含むものを指し、「モノアルキルアミノ」は、構造－ＮＨＲを有する置換基を指し、ここで、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルであり、「ジアルキルアミノ」は、構造－ＮＲ_２の置換基を指し、ここで、各Ｒは、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。

【0044】

「アミジノ」は、基－Ｃ（＝ＮＲ^ｑ）ＮＲ^ｒＲ^ｓを表し、ここで、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒおよびＲ^ｓは、独立して、水素または任意に置換されたアルキルである。

【0045】

「アミド基」への言及には、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_２の置換基が包含され、ここで、各Ｒは、独立して、上記で規定されるＨ、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。各ＲがＨである場合、その置換基は、「カルバモイル」（すなわち、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２を有する置換基）とも称される。Ｒ基のうちの１つのみがＨである場合、その置換基は、「モノアルキルカルバモイル」（すなわち、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲを有する置換基であり、ここで、Ｒは、上記で規定されるアルキルまたは置換アルキルである）または「アリールカルバモイル」（すなわち、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（アリール）を有する置換基であり、ここで、アリールは、置換アリールを含めて、上記で定義されるとおりである）とも称される。Ｒ基のいずれもＨでない場合、その置換基は、「ジアルキルカルバモイル」（すなわち、構造－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_２を有する置換基であり、ここで、各Ｒは、独立して、上記で規定されるアルキルまたは置換アルキルである）とも称される。

【0046】

「カルバメート」への言及には、構造－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_２の置換基が包含され、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。

【0047】

「エステル基」への言及には、構造－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲの置換基が包含され、ここで、各Ｒは、独立して、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。

【0048】

「アシル」は、構造－Ｃ（Ｏ）Ｒを有する基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、アリールなどである。「置換アシル」は、置換基Ｒが本明細書で定義されるように置換されたアシルを指す。「任意に置換されたアシル」は、アシルおよび置換アシルを指す。

【0049】

「シアノアルキル」は、基－Ｒ≡Ｎを指し、ここで、Ｒは、任意に置換されたアルキレニルである。

【0050】

本明細書で使用される場合、「置換」は、ある原子または原子団を別の原子または原子団（すなわち、置換基）で置き換えたものを表し、すべてのレベルの置換、例えば、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換またはさらには六置換が化学的に許される場合には、かかる置換が含まれる。置換は、化学的に利用可能な任意の位置および任意の原子で生じることができ、例えば、炭素および任意のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄上での１つ以上の置換が可能である。例えば、置換された部分には、そこに含まれる１つ以上の水素原子または炭素原子への１つ以上の結合が、１つ以上の非水素原子および／または非炭素原子への結合によって置き換えられたものが含まれる。置換には、当技術分野で周知のとおり、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミドおよびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；および他の基におけるヘテロ原子を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

【0051】

置換基の非限定的な例としては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｓ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲＲ、－Ｃ（ＮＲ）ＮＨＲ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｓ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲＳ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＲＣ（Ｓ）ＮＨ_２、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＮＲＣ（Ｓ）ＮＨＲ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＲＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＮＲＳ（Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲＲが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、ここで、各出現時のＲは、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。また、以下の化学官能基：－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｏ、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲ－Ｏ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）_２－Ｏ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ－、－Ｏ－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２－、または－ＮＲＰ（Ｏ）Ｒ_２－の１つ以上を含む任意に置換されたヒドロカルビル部分による置換も企図され、ここで、各出現時のＲは、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。

【0052】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物としては、本明細書に開示される化合物の立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、構造異性体、互変異性体、配座異性体および幾何異性体を含む異性体が挙げられる。

【0053】

例示的な構造異性体としては、例えば、１－プロピル置換対２－プロピル置換などの、本明細書に開示される化合物を形成する官能基の結合性の相違により生じる異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。構造異性体と互変異性との組み合わせには、さらに、二重結合および置換基の移動を伴う結合の再配列が含まれる。例えば、互変異性と１－３多面的水素シフトとの組み合わせにより、構造異性が生じ得る。

【0054】

例示的な配座異性体としては、当技術分野で周知のとおり、例えば、ある結合を軸とする回転によって生じるが、ただし、分離可能な異性体が生じる程度に回転が妨げられるものとする異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0055】

例示的な幾何異性体は、当技術分野で周知のとおり、例えば「Ｅ」または「Ｚ」配置の二重結合を含む。

【0056】

本明細書に開示される化合物は、適切な合成方法を用いて容易に製造することができる。例えば、３－メトキシベンズアルデヒドは、標準的なヒドラゾン製造条件（例えば、反応時間を短縮するためにマイクロ波で加熱）を採用して、メタノール中で２，４－ジメチルフェニルヒドラジンと縮合させることができる。次に、遊離ＮＨをＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）＋触媒的（０．１％）量のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＴＨＥ（テトラヒドロフラン）またはＤＣＭ（ジクロロメタン）でアシル化する。

【0057】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。本明細書に記載の使用のための化合物は、適切な方法を用いて任意の適切な無機塩または有機塩との錯形成が可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための化合物の塩は、該化合物を適切な有機または無機の酸または塩基と反応させることによって製造される。本明細書に記載の使用が企図される有機塩の非限定的な例としては、メタンスルホネート、アセテート、オキサレート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、バレレート、オレエート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トルエンスルホネート（トシレート）、シトレート、マレート、マレエート、フマレート、サクシネート、タルトレート、ナプシレート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ベンゼンスルホネート、ブチレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ウンデカノエート、２－ヒドロキシエタンスルホネート、エタンスルホネートなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、無機塩は、スルフェート、ビスルフェート、ヘミスルフェート、ヒドロクロリド、クロレート、パークロレート、ヒドロブロミド、ヒドロヨージドなど、無機酸から形成することができる。塩基塩の非限定的な例としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。

【0058】

したがって、特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の治療上有効な量の対象への投与を含む。

【0059】

出血および血管系不安定症
本明細書で提示されるのは、出血および血管不安定症を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法である。いくつかの実施形態において、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される出血および／または血管系不安定症を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法が本明細書に記載される。

【0060】

出血
特定の実施形態において、方法は、出血の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含み、該方法は、特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量の、出血を有する、その疑いがあるまたはそのリスクがある対象への投与を含む。

【0061】

特定の実施形態において、出血は、内部出血または外部出血である。いくつかの実施形態において、出血は、内部出血（例えば、内出血）であり、例えば、出血は視認不可能であり、かつ／または対象の体内に位置し、かつ／もしくは含まれる。内部出血の非限定的な例としては、胸部、腹部、頸部、腹膜後隙、骨盤、子宮、肝臓、心臓、四肢、頭部、脳、それらの組織などへの内出血が挙げられる。いくつかの実施形態において、出血は、心筋出血を含むかまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、心筋出血の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含む。いくつかの実施形態において、出血は、大脳出血または脳出血を含むかまたはそれからなる。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、大脳または脳出血の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含む。いくつかの実施形態において、出血は、脳内出血または頭蓋内出血を含む。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、脳内出血または頭蓋内出血の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含む。

【0062】

内部出血は、１つ以上の障害、合併症または病態に起因することがあり、その非限定的な例としては、例えば、高血圧、動脈瘤、静脈瘤、潰瘍（例えば、消化性潰瘍）、子宮外妊娠、手術、医療処置、外傷、それらの組み合わせなどによる血管破裂が挙げられる。特定の実施形態において、内部出血は、がん、血液疾患、ビタミンＫ欠乏症、またはウイルスによる出血熱に起因するか、またはそれに関連するものである。

【0063】

いくつかの実施形態において、出血は、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される。特定の実施形態において、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される出血は、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大する出血である。本明細書に開示される化合物は、血栓溶解療法、抗凝固療法、抗血小板薬、抗炎症薬または血管内介入療法により（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大する出血を予防し、抑制し、緩和し、その程度を軽減し、またはその発症を遅らせることができる。特定の実施形態において、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される出血は、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法の投与中または投与後に観察され、診断され、または存在が疑われる出血である。特定の実施形態において、抗血小板薬または抗炎症薬により誘発される出血は、抗血小板薬または抗炎症薬の投与中または投与後に観察され、診断され、または存在が疑われる出血である。出血は、適切な方法によって診断することができ、その非限定的な例としては、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャンまたは血管造影が挙げられる。

【0064】

出血は、急性出血または慢性出血であってよい。出血は、軽度、中等度または重度であってよい。いくつかの実施形態において、出血は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの出血である。いくつかの実施形態において、クラスＩの出血は、部分的には、全血液体積の≦１５％未満である血液損失の推定値によって分類される。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、出血の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含み、出血は、クラスＩの出血であるか、または出血による推定血液損失量は、全血液体積の１５％以下、１０％以下、５％以下、２％以下または１％以下である。

【0065】

特定の実施形態において、出血を抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法は、出血体積の減少を含む。本明細書に記載の方法により、出血体積を少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％減少させることができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法により、出血体積を１％～１００％、１％～７５％、１％～５０％、１％～２５％、１％～２０％、１％～１０％または１％～５％減少させることができる。

【0066】

いくつかの実施形態において、出血は、出血転化を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、出血転化は、脳内の出血転化（例えば、大脳出血転化）を含む。したがって、いくつかの実施形態において、出血を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法は、出血転化を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、方法は、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される出血転化の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含む。

【0067】

血管不安定症
本明細書で提示されるのは、血管不安定症を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置する方法であり、該方法は、特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量の、血管不安定症を有する、その疑いがあるまたはそのリスクがある対象への投与を含む。いくつかの実施形態において、血管不安定症を予防する方法は、血管内皮および／または血液脳関門の、損傷または障害からの保護を含む。

【0068】

いくつかの実施形態において、血管不安定症は、内皮機能不全を含み、その非限定的な例としては、血管緊張の低減または喪失、止血の低減または喪失、浮腫（例えば、局所的な腫脹）、血管内皮の損傷および／または機能不全、血液脳関門の損傷または崩壊など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、血管不安定症は、浮腫を含む。いくつかの実施形態において、浮腫は、大脳浮腫である。いくつかの実施形態において、浮腫は、血液脳関門の腫脹を含む。

【0069】

いくつかの実施形態において、血管不安定症は、再灌流障害を含む。いくつかの実施形態において、再灌流障害は、再灌流による血管内皮への損傷またはその障害を含む。いくつかの実施形態において、血管不安定症は、再灌流による血管内皮の障害を含む（例えば、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される再灌流；例えば、再灌流障害）。いくつかの実施形態において、血管不安定症は、血液脳関門の損傷および／または機能不全を含む。血液脳関門への損傷および／または機能不全は、再灌流に起因するものであってもよい。いくつかの実施形態において、血管不安定症を処置する方法は、再灌流中もしくは再灌流後の、ならびに／または血栓溶解療法、抗凝固療法および／もしくは血管内介入療法の投与中もしくは投与後の血管内皮の安定化および／または血液脳関門の安定化を含む。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、血液脳関門への損傷および／または機能不全の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和および／または処置を含み、損傷または機能不全は、血栓溶解療法、抗凝固療法および／または血管内介入療法により誘発される。

【0070】

血栓溶解療法、抗凝固療法および血管内療法
特定の実施形態において、出血または血管不安定症は、血栓溶解療法、抗凝固療法、抗血小板薬、抗炎症薬または血管内介入のうちの１つ以上の投与（例えば、自己投与を含む）により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大し、ここで、前述の療法は、単独で投与することも、組み合わせて投与することもできる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象における出血または血管不安定症の予防、そのリスクの低減、抑制、軽減、緩和または処置を含み、出血または血管不安定症は、血栓溶解療法、抗凝固療法、抗血小板薬、抗炎症薬または血管内介入のうちの１つ以上の投与（例えば、自己投与を含む）により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大し、該方法は、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量の対象への投与を含む。

【0071】

特定の実施形態において、出血または血管不安定症は、血栓溶解療法（例えば、対象に投与される血栓溶解療法）により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大する。したがって、特定の実施形態において、方法は、対象への血栓溶解療法の投与前、投与中または投与後の、本明細書に開示される化合物の対象への投与を含む。血栓溶解療法は、しばしば、血餅を破壊または溶解するために対象に投与される薬剤または療法を含む。血栓溶解療法の非限定的な例としては、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ活性化因子またはウロキナーゼの対象への投与が挙げられる。血栓溶解薬は、組換え発現タンパク質を含むことができる。ＴＰＡの非限定的な例としては、アルテプラーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ）、レテプラーゼ（Ｒｅｔａｖａｓｅ）またはテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ、Ｍｅｔａｌｙｓｅ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ストレプトキナーゼ活性化因子は、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体である。アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体の非限定的な例としては、アニストレプラーゼまたはエミナーゼが挙げられる。いくつかの実施形態において、ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子である。ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子の一例としては、サルプラーゼが挙げられる。

【0072】

特定の実施形態において、出血または血管不安定症は、抗凝固療法（例えば、対象に投与される抗凝固薬）により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大する。したがって、特定の実施形態において、方法は、対象への抗凝固療法の投与前、投与中または投与後の、本明細書に開示される化合物の対象への投与を含む。抗凝固療法とは、しばしば、血餅形成を抑制または予防するために対象に投与される薬剤または療法である。抗凝固療法の非限定的な例としては、ビタミンＫ拮抗薬、トロンビン阻害薬、第Ｘａ因子阻害薬、ヘパリン、低分子ヘパリン、それらの誘導体などの投与が挙げられる。ビタミンＫ拮抗薬の非限定的な例としては、ワルファリン、アセノクマロール、クマテトラリル、ジクマロール、エチルビスクマセテート、フェンプロクモン、アトロメンチン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フェニンジオンおよびチオクロマロールが挙げられる。トロンビン阻害薬の非限定的な例としては、ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、エフェガトラン、イノガトラン、メラガトラン、キシメラガトラン、デシルジン、レピルジンおよびアンチトロンビンＩＩＩが挙げられる。第Ｘａ因子阻害薬の非限定的な例としては、低分子ヘパリン（例えば、ベミパリン、セルトパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パマパリン、レビパリンおよびチンザパリン）、アピキサバン（Ｅｌｉｑｕｉｓ）、ベトリキサバン、ダレキサバン、オタミキサバン、フォンダパリヌクス、リバーロキサバン（Ｘａｒｅｌｔｏ）、エドキサバン（Ｌｉｘｉａｎａ）、エトミキサン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクスおよびヘパリノイド（例えば、ダナパリオイド、デルマタン硫酸およびスロデキシド）が挙げられる。ヘパリン、低分子ヘパリンおよびヘパリン誘導体の非限定的な例としては、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリンおよびダナパロイドが挙げられる。抗凝固薬の他の非限定的な例としては、ダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ）、バトロキソビン、ヘメンチン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロールおよびアスピリンが挙げられる。

【0073】

特定の実施形態において、出血または血管不安定症は、抗血小板薬により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大し、抗血小板薬の非限定的な例としては、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、オルボフィバン、ロキシフィバン、シブラフィバンおよびチロフィバン）、ＡＤＰ受容体／Ｐ２Ｙ_１２阻害剤（例えば、チエノピリジン（例えば、クロピドグレル、プラスグレルおよびチクロピジン）およびヌクレオチド／ヌクレオシド類似体（例えば、カングレロール、エリノグレルおよびチカグレロール））、プロスタグランジン類似体（ＰＧＩ２）（例えば、ベラプロスト、イロプロスト、プロスタサイクリンおよびトレプロスチニル）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤（例えば、アセチルサリチル酸／アスピリン、アロキシプリン、カルバサラートカルシウム、インドブフェンおよびトリフルサール）、トロンボキサン阻害剤（例えば、トロンボキサン合成酵素阻害剤（例えば、ジピリダモール、ピコタミドおよびテルボグレル）、受容体拮抗剤（例えば、テルボグレルおよびテルトロバン））、クロリクロメン、ジタゾールおよびボラパクサールが挙げられる。

【0074】

特定の実施形態において、出血または血管不安定症は、抗炎症薬により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大し、抗炎症薬の非限定的な例としては、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブ、メフェナム酸、エトリコキシブおよびインドメタシンが挙げられる。

【0075】

特定の実施形態において、出血または血管不安定症は、血管内介入療法により誘発され、（直接的または間接的に）引き起こされ、悪化し、重篤化し、激化し、かつ／または拡大する。血管内介入療法の非限定的な例としては、機械的血栓摘出術が挙げられる。

【0076】

対象
「対象」という用語は、哺乳動物を指す。任意の適切な哺乳動物を、本明細書に記載の方法または組成物で処置することができる。哺乳動物の非限定的な例としては、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、サル、マカクなど）、ペット（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）および実験用動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット）が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト霊長類またはヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。対象は、任意の年齢または任意の発達段階（例えば、成人、青年、児童、幼児または子宮内の哺乳動物）であってよい。対象は、雄性であっても雌性であってもよい。

【0077】

いくつかの実施形態において、対象は、出血および血管不安定症を有する、その疑いがあるまたはそのリスクがある。特定の実施形態において、出血または血管不安定症を有するリスクがある対象は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与中である、投与済みである、またはこれから投与する対象である。特定の実施形態において、出血または血管不安定症を有するリスクがある対象は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）の投与中である、投与済みである、またはこれから投与する対象である。特定の実施形態において、対象は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法を受ける予定であるか、またはまさに受けようとしているところである。

【0078】

いくつかの実施形態において、対象は、血餅（すなわち、血栓）または血栓症（例えば、血餅による血管の閉塞）を有するか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態において、対象は、静脈血栓症または深部静脈血栓症を有するか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態において、対象は、血餅または血栓症を有するか、またはその疑いがあり、血栓溶解療法（例えば、ＴＰＡ）の投与中であるか、または投与予定である。いくつかの実施形態において、対象は、静脈血栓症または深部静脈血栓症を有するか、またはその疑いがあり、血栓溶解療法の投与中であるか、または投与予定である。

【0079】

いくつかの実施形態において、対象は、虚血性脳卒中を有するか、またはその疑いがあり、血栓溶解療法の投与中であるか、または投与予定である。いくつかの実施形態において、対象は、虚血性脳卒中を有するか、またはその疑いがあり、ＴＰＡの投与中であるか、または投与予定である。

【0080】

医薬組成物
いくつかの実施形態において、組成物または医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物または医薬組成物は、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量を含む。いくつかの実施形態において、組成物または医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を、１μｇ～１０００ｍｇ、１μｇ～１００ｍｇ、または１０μｇ～１００μｇの範囲の量で含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の方法を実施する際に使用するための本明細書に開示される化合物を含む、医薬組成物である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容される補形薬、希釈液、添加剤または担体を含む。

【0081】

医薬組成物は、適切な投与経路用に処方することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口、皮下（ｓ．ｃ．）、皮内、筋肉内、腹腔内および／または静脈内（ｉ．ｖ．）投与用に処方される。特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば、該組成物のｐＨ、オスモル濃度、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、吸着性または浸透性を変更、維持または保存するための製剤材料を含む。特定の実施形態において、適切な製剤材料としては、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝液（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス－ＨＣｌ、シトレート、ホスフェート（例えば、リン酸緩衝食塩水）または適切な有機酸）；増量剤（マンニトールまたはグリシンなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色剤、香料および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成性対イオン（ナトリウムなど）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；希釈液；補形薬および／または補助薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、医薬組成物は、“Remington: The Science And Practice Of Pharmacy” Mack Publishing Co., Easton, PA, 19^thEdition, (1995)（以下、Remington '95という）または“Remington: The Science And Practice Of Pharmacy”, Pharmaceutical Press, Easton, PA, 22^nd Edition, (2013)（以下、Remington 2013という）に列挙されているような任意の適切な担体、製剤もしくは成分など、またはそれらの組み合わせを含むことができ、前述の文献の内容全体を参照により本明細書に援用するものとする。

【0082】

特定の実施形態において、医薬組成物は、適切な補形薬を含み、その非限定的な例としては、付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤、充填剤、単糖類、二糖類、他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、コーティング（例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、合成ポリマー、シェラック、ゼラチン、トウモロコシタンパク質ゼイン、腸溶剤または他の多糖類）、デンプン（例えば、ジャガイモ、トウモロコシまたは小麦デンプン）、シリカ、着色料、崩壊剤、香料、潤滑剤、防腐剤、吸収剤、甘味料、賦形剤、懸濁剤、界面活性剤および／または湿潤剤（プルロニック（登録商標）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル）、安定性向上剤（スクロースまたはソルビトールなど）および張性向上剤（アルカリ金属ハロゲン化物、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール、ソルビトールなど）および／またはRemington '95もしくはRemington 2013に開示される任意の補形薬が挙げられる。本明細書で使用される場合の「結合剤」という用語は、医薬混合物を結合した状態に保つのを補助する化合物または成分を指す。医薬製剤の製造に適しており、医薬錠剤、カプセル剤および顆粒剤の調製にしばしば使用される結合剤は、当業者に知られている。

【0083】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される適切な添加剤および／または担体を含む。適切な添加剤の非限定的な例としては、適切なｐＨ調整剤、無痛化薬、緩衝剤、含硫黄還元剤、抗酸化剤などが挙げられる。含硫黄還元剤の非限定的な例としては、スルフヒドリル基を有するもの（例えば、チオール）、例えば、Ｎ－アセチルシステイン、Ｎ－アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸およびその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、ならびにＣ１～Ｃ７チオアルカン酸が挙げられる。抗酸化剤の非限定的な例としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α－トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ－アスコルビン酸およびその塩、パルミチン酸Ｌ－アスコルビル、ステアリン酸Ｌ－アスコルビル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミルおよび没食子酸プロピル、ならびにキレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウムおよびメタリン酸ナトリウムが挙げられる。さらに、希釈剤、添加剤および補形薬は、他の一般的に使用される成分、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムなどの無機塩、ならびにクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムおよび酢酸ナトリウムなどの有機塩を含むことができる。

【0084】

本明細書で使用される医薬組成物は、長期間、例えば数ヶ月または数年のオーダーで安定であることができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の適切な防腐剤を含む。防腐剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、過酸化水素などおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。防腐剤は、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウムまたは臭化ドミフェン（ＢＲＡＤＯＳＯＬ（登録商標））を含むことができる。防腐剤は、チメロサールなどのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀を含むことができる。防腐剤は、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのパラベンを含むことができる。防腐剤は、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールなどのアルコールを含むことができる。防腐剤は、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドのようなビグアニド誘導体を含むことができる。防腐剤は、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素および／またはソルビン酸を含むことができる。防腐剤は、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）の商品名で知られており市販されているような、安定化オキシクロロ錯体を含むことができる。防腐剤は、Henkel KGaAからＰＯＬＹＱＵＡＲＴ（登録商標）の商品名で知られており市販されているような、ポリグリコール－ポリアミン縮合樹脂を含むことができる。防腐剤は、安定化過酸化水素を含むことができる。防腐剤は、塩化ベンザルコニウムであってよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、防腐剤を含まない。

【0085】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物、医薬組成物または化合物は、夾雑物（例えば、血球、血小板、ポリペプチド、鉱物、血液由来化合物または化学物質、ウイルス、細菌、その他の病原体、毒素など）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物、医薬組成物または化合物は、血清および血清夾雑物（例えば、血清タンパク質、血清脂質、血清炭水化物、血清抗原など）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物、医薬組成物または化合物は、病原体（例えば、ウイルス、寄生虫または細菌）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物、医薬組成物または化合物は、エンドトキシンを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物、医薬組成物または化合物は、無菌である。特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物または医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む。

【0086】

本明細書に記載の医薬組成物は、それらが採用される療法に従って、任意の適切な形態および／または量で対象に投与されるように構成されていてよい。例えば、（例えば、注射または注入による）非経口投与用に構成された医薬組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をとることができ、それは、処方剤、補形薬、添加剤および／または希釈剤、例えば、水性もしくは非水性溶媒、補助溶媒、懸濁液、防腐剤、安定化剤およびまたは分散剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の補形薬を含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、乾燥粉末の形態に凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、適切な医薬溶媒（例えば、水、生理食塩水、等張緩衝液（例えば、ＰＢＳ）、ＤＭＳＯ、それらの組み合わせなど）との再構成に適した乾燥粉末の形態に凍結乾燥される。特定の実施形態において、凍結乾燥された医薬組成物の再構成形態は、哺乳動物への非経口投与（例えば、静脈内投与）に適している。

【0087】

特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に構成されており、錠剤、マイクロ錠剤、ミニ錠剤、マイクロペレット剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、マイクロ錠剤、マイクロペレット剤、粉末剤または顆粒剤を充填したカプセル剤）、乳剤、溶液剤などまたはそれらの組み合わせとして処方することができる。経口投与用に構成された医薬組成物は、有効成分の放出を遅延または持続させるのに適したコーティングを含むことができ、その非限定的な例としては、腸溶性コーティング、例えば、脂肪酸、ワックス、シェラック、合成樹脂、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、植物繊維などおよびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0088】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、局所投与用に構成されていてよく、結合剤および／または潤滑剤、ポリグリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の適切なワックスもしくは脂肪のうちの１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、総じて局所的な薬剤投与に適した局所用担体を含み、かつ当業者に知られている任意の適切な材料を含む局所用製剤に組み込まれる。特定の実施形態において、医薬組成物の局所用製剤は、局所パッチを用いた化合物の投与用に処方される。

【0089】

特定の実施形態において、最適な医薬組成物は、例えば、意図される投与経路、送達形式および所望の投与量に応じて当業者によって決定される（例えば、上記のRemington '95またはRemington 2013参照）。医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ化、賦形、乳化、カプセル化、封入または打錠工程（例えば、Remington '95またはRemington 2013に記載の方法）を含む、任意の適切な方法によって製造することができる。

【0090】

投与経路
本明細書に開示される組成物、医薬組成物または化合物を対象に投与する適切な方法を使用することができる。本明細書に開示される化合物または本明細書に開示される組成物の投与に適した製剤および／または投与経路を使用することができる（例えば、参照により内容全体を本明細書に援用するものとするFingl et al. 1975,“The Pharmacological Basis of Therapeutics”参照）。適切な製剤および／または投与経路は、例えば、対象のリスク、年齢および／または病態を考慮して医療専門家（例えば、医師）により選択することができる。投与経路の非限定的な例としては、局所的もしくは局部的（例えば、経皮的または皮膚的（例えば、皮膚上または表皮上）、眼内または眼上、経鼻的、経粘膜的、耳中、耳内部（例えば、鼓膜の後部））、経腸的（例えば、胃腸管を通じた送達、例えば、経口的（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、乳剤、ロゼンジまたはそれらの組み合わせとして）、舌下、胃栄養チューブによる、直腸的など）、非経口投与による（例えば、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、皮下、腔内、頭蓋内、関節内、関節腔内、心内（心臓内）、海綿体内注射、病巣内（皮膚損傷内）、骨内注入（骨髄内）、鞘内（脊柱管内）、子宮内、膣内、膀胱内注入、硝子体内）などまたはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0091】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、適切な方法を用いて肺、気管支通路、気管、食道、静脈洞または鼻腔に投与され、その非限定的な例としては、鼻内投与、気管内滴注および経口吸入投与（例えば、吸入器、例えば単一／複数用量乾燥粉末吸入器、ネブライザーなどの使用による）が挙げられる。

【0092】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物または本明細書に開示される医薬組成物は、対象に提供される。例えば、対象に提供される組成物は、自己投与のために、または他者（例えば、非医療専門家）による対象への投与のために、対象に提供されることがある。別の例として、組成物は、本明細書に記載の組成物または処置を患者に提供することを許可する、医療従事者によって記載された指示書として提供することができる（例えば、処方箋）。さらに別の例では、組成物を対象に提供することができ、その際、対象は、組成物を例えば経口的に、静脈内にまたは吸入器を用いて自己投与する。

【0093】

あるいは本明細書に開示される化合物または組成物を、全身的ではなく局部的に、例えば、デポ剤または持続放出型製剤を用いることを含めて、皮膚、粘膜または処置対象部位への直接的な適用により投与することもできる。

【0094】

特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、単独で（例えば、単一の有効成分（ＡＩ、または例えば単一の医薬品有効成分（ＡＰＩ）として）投与される。他の実施形態において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の追加のＡＩ／ＡＰＩと組み合わせて、例えば、２つの別々の組成物として、または単一の組成物として投与され、１つ以上の追加のＡＩ／ＡＰＩが、医薬組成物中で本明細書に開示される化合物と一緒に混合または配合される。

【0095】

用量および治療上有効な量
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の（例えば、医薬組成物中での）量は、治療上有効な量である。特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、対象に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、有効な治療結果を得るのに必要な量である。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、出血または血管不安定症を処置または予防するのに十分な量である。治療上有効な量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0096】

特定の実施形態において、治療上有効な量は、有効な治療効果（例えば、有益な治療効果）を提供するのに十分高い量であり、かつ望ましくない副作用を最小化するのに十分低い量である。したがって、特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、対象によって異なることがあり、多くの場合、対象の年齢、体重、全般的な健康状態および処置される状態の重症度に依存する。したがって、いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、経験的に決定される。したがって、対象に投与される化合物の治療上有効な量は、例えば、動物または臨床研究において有効であると認められた量、医師の経験、および推奨用量範囲または投与ガイドラインに基づいて、当業者によって決定することができる。

【0097】

特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、許容可能な治療結果を得ることを目的とした適切な用量で（例えば、しばしば対象の体重、年齢および／または病態に依存する適切な量、頻度および／または濃度で）投与される。特定の実施形態において、化合物の治療上有効な量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、対象の体重１ｋｇあたりの化合物のｍｇ）、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも１００ｍｇ／ｋｇから選択される１回分以上の用量を含む。特定の実施形態において、化合物の治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（例えば、対象の体重１ｋｇあたりの化合物のｍｇ）～約５０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、それらの間の量およびそれらの組み合わせの１回分以上の用量から選択される。いくつかの態様において、対象に投与される化合物の治療上有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇおよびそれらの間の量ならびにそれらの組み合わせの１回分以上の用量を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。

【0098】

特定の実施形態において、ＴＰＡの治療上有効な量は、許容可能な治療結果を得ることを目的とした適切な用量で（例えば、しばしば対象の体重、年齢および／または病態に依存する適切な量、頻度および／または濃度で）投与される。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、０．１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本明細書に開示されるように、ＴＰＡは、本明細書に開示される化合物と共に投与される場合、より高い用量で投与することができ、それというのも、本明細書に開示される化合物は、ＴＰＡの副作用を抑制または緩和し得るためである。したがって、いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、１．０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、１．５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、または１．５ｍｇｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、約１．６ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、本明細書に開示される化合物の投与と実質的に同時に、またはその前に投与される。実質的に同時にとは、ＴＰＡおよび本明細書に開示される化合物が、３０分間（１８００ｓ）の期間内に投与されることを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＰＡは、本明細書に開示される化合物の投与の後に投与される。特定の実施形態において、ＴＰＡの用量を、ボーラス用量として投与される場合には２０ｍｇ超、３０ｍｇ超、４０ｍｇ超、５０ｍｇ超、９０ｍｇ超、１００ｍｇ超もしくは１１０ｍｇ超の用量で、または３０分間（１８００ｓ）～１０時間（３６０００ｓ）、もしくは３０分間（１８００ｓ）～２時間（７２００ｓ）の期間にわたる注入によって、本明細書に開示される化合物と共に投与することができる。

【0099】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量、または本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物の投与は、有効な治療結果を得るのに必要な頻度または間隔での適切な用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療上有効な量または医薬組成物の投与は、１時間（３６００ｓ）ごと、２時間（７２００ｓ）ごと、４時間（１４４００ｓ）ごと、６時間（２１６００ｓ）ごと、１日３回、１日２回、１日１回、週６回、週５回、週４回、週３回、週２回、毎週、それらの組み合わせ、および／またはその定期的もしくは不定期の間隔での、および／または単に必要なもしくは医学専門家が推奨する頻度もしくは間隔での適切な用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な量または医薬組成物は、例えば静脈内投与によって連続的に投与される。

【0100】

いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な量は、対象が血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法を受ける前、間および／または後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な量は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与の最大で３日前、最大で２日前、最大で１日前、最大で２０時間（７２０００ｓ）前、最大で１５時間（５４０００ｓ）前、最大で１０時間（３６０００ｓ）前、最大で５時間（１８０００ｓ）前、最大で２時間（７２００ｓ）前、または最大で１時間（３６００ｓ）前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な量は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与の０～７２時間（０～２５９２００ｓ）前、０～４８時間（０～１７２８００ｓ）前、０～２４時間（０～８６４００ｓ）前、０～１２時間（０～４３２００ｓ）前、０～６時間（０～２１６００ｓ）前、０～４時間（０～１４４００ｓ）前、または０～２時間（０～７２００ｓ）前に対象に投与される。いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な量は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与中、または投与と同時に投与される。いくつかの実施形態において、化合物の治療上有効な量は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与の最大で１時間（３６００ｓ）後、２時間（７２００ｓ）後、４時間（１４４００ｓ）後、６時間（２１６００ｓ）後、１２時間（４３２００ｓ）後、２４時間（８６４００ｓ）後、２日後、３日後、１週間後、１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後、１２ヶ月後、１８ヶ月後、２４ヶ月後または最大で３６ヶ月後まで、断続的または継続的に投与される。

【0101】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、血栓溶解療法の投与の１時間（３６００ｓ）～１週間後またはその間の範囲に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、血栓溶解療法の投与の１～４８時間（３６００～１７２８００ｓ）後、２～４８時間（７２００～１７２８００ｓ）後または４～４８時間（１４４００～１７２８００ｓ）後に投与される。

【0102】

いくつかの実施形態において、血栓溶解療法は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）の投与を含む。ＴＰＡは、対象が虚血性脳卒中に罹患してから３０ｓ～３．５時間（１２６００ｓ）の期間内に投与されることが多い。しかし、ＴＰＡの投与は、出血、血管不安定症および血液脳関門の崩壊のような有害で時に致死的な副作用を引き起こし得る。本明細書に開示されるように、本明細書に記載の化合物の投与により、ＴＰＡ投与に伴う出血を予防し、そのリスクを低減し、その重症度を抑制し、軽減し、緩和し、かつ／または処置することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、ＴＰＡ投与と同時、ＴＰＡ投与後０～４８時間（０～１７２８００ｓ）以内、またはＴＰＡ投与の最大で１～３週間後に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、ＴＰＡ投与の１～２４時間（３６００～８６４００ｓ）後、２～２４時間（７２００～８６４００ｓ）後、３～２４時間（１０８００～８６４００ｓ）後、３．５～２４時間（１２６００～８６４００ｓ）後、または４～２４時間（１４４００～８６４００ｓ）後に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、ＴＰＡ投与の０～８時間（０～２８８００ｓ）後、０～６時間（０～２１６００ｓ）後、または０～４時間（０～１４４００ｓ）後に投与される。

【0103】

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物の投与により、脳卒中後の有効かつ安全なＴＰＡ投与可能時間域を広げることができる。例えば、ＴＰＡ投与の利点は、脳卒中後３０ｓ～３時間（１０８００ｓ）以内に対象に投与された場合にのみ、出血のリスクに勝ると考えられることが多い。特定の実施形態において、ＴＰＡ投与の前、ＴＰＡ投与と同時またはＴＰＡ投与の後に本明細書に記載の化合物を投与することにより、ＴＰＡの処置可能時間域が広がるだけでなく、ＴＰＡで安全に処置できる患者集団が大幅に拡大する。

【0104】

キット
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を含むキットである。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物の１回分以上の用量を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に開示される化合物または本明細書に記載のその医薬組成物の１回分以上の用量を含むことができる、１つ以上のパックおよび／または１つ以上のディスペンサーデバイスを含む。パックの非限定的な例としては、本明細書に開示される化合物または本明細書に記載の組成物を含む、金属、ガラスまたはプラスチックの容器、シリンジまたはブリスターパックが挙げられる。特定の実施形態において、キットは、本明細書に開示される化合物または本明細書に記載の組成物を含んでいてもいなくてもよい、シリンジまたは吸入器などのディスペンサーデバイスを含む。パックおよび／またはディスペンサーデバイスには、投与に関する指示書を添付することができる。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知も添付することができ、この通知は、ヒトまたは獣医の投与に対する医薬品の形態の政府機関による承認を反映したものである。このような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品添付文書とすることができる。

【0105】

いくつかの実施形態において、キットまたはパックは、１日～１年、１日～１８０日、１日～１２０日、１日～９０日、１日～６０日、１日～３０日、１～２４時間（３６００～８６４００ｓ）、１～１２時間（３６００～４３２００ｓ）、１～４時間（３６００～１４４００ｓ）、またはそれらの間の期間にわたって患者を処置するのに十分な量の本明細書に開示される化合物を含む。

【0106】

キットは、任意に、製品ラベルおよび／または１つ以上の添付文書を含み、これらは、構成要素の説明、またはその構成要素のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏでの使用に関する指示を提供する。例示的な指示は、処置プロトコルまたは治療レジメンに関する指示を含むことができる。特定の実施形態において、キットは、包装材を含み、これは、キットの構成要素を収容する物理的構造体を意味する。包装材は、構成要素を無菌的に維持することができ、そのような目的で一般的に使用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、チューブなど）から製造されていてよい。製品ラベルまたは製品添付文書には、「印刷物」、例えば、紙もしくはボール紙であるか、または構成要素、キットもしくは梱包材（例えば、箱）と分離しているかもしくはそれに貼付されたもの、またはキット構成要素を含むアンプル、チューブもしくはバイアルに添付されたものが含まれる。ラベルまたは添付文書には、さらに、コンピュータ可読媒体、ＣＤ－もしくはＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３などの光ディスク、磁気テープ、もしくはＲＡＭおよびＲＯＭなどの電気記憶媒体、またはこれらのハイブリッド、例えば、磁気／光記憶媒体、フラッシュ媒体もしくはメモリタイプのカードを含めることができる。製品ラベルまたは製品添付文書には、その中の１つ以上の構成要素の識別情報、投与量、作用機序、薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を含む有効成分の臨床薬理学を含めることができる。製品ラベルまたは製品添付文書には、製造者情報、ロット番号、製造者の所在地、日付、キット構成要素が使用することができる指示された病態、障害、疾患または症状に関する情報を特定する情報を含めることができる。製品ラベルまたは製品添付文書には、方法、処置プロトコルまたは治療レジメンにおいて１つ以上のキット構成要素を使用するための、臨床医または対象に対する指示を含めることができる。指示には、投与量、頻度または期間、および本明細書で規定される方法、処置プロトコルまたは治療レジメンのいずれかを実践するための指示を含めることができる。キットには、本明細書に記載の方法のいずれかを実践するためのラベルまたは指示書を追加的に含めることができる。製品ラベルまたは製品添付文書には、潜在的な副作用および／または警告に関する情報を含めることができる。

【実施例】

【0107】

実施例１ － スーチャー一過性ＭＣＡＯモデル
再灌流に対するＪ１４７（化合物ＩＶ）の有効性および用量反応を調べるために、２８０～３２０ｇの範囲の体重を有する雄性スプラーグドーリーラットを用いて、スーチャー型一過性中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルを使用した。本モデルでは、再灌流直後（すなわち、虚血発生の約２時間（７２００ｓ）後）に、Ｊ１４７を１ｍｇ／ｋｇ総体重、１０ｍｇ／ｋｇ総体重および３０ｍｇ／ｋｇ総体重の用量でｉ．ｖ．投与した。本試験では、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ）の用量を最適な有効用量と見なした。

【0108】

・スーチャー一過性ＭＣＡＯモデル
・ＳＤラット：２８０～３２０ｇ
・脳卒中様式：スーチャー、虚血２時間（７２００ｓ）、次いで再灌流２４時間（８６４００ｓ）
・ベダーソンスケール^＊（再灌流の２４時間（８６４００ｓ）後に試験）：０～５、行動の神経学的障害が少ない～多い
・Ｊ１４７：再灌流直後に投与
・Ｊ１４７原液：６ｍｇ／ｍｌ（６ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））、３０％ＨＳ１５／７０％生理食塩水
・Ｊ１４７希釈標準溶液：原液／生理食塩水１：１（３ｍｇ／ｍｌ（３ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））、１５％ＨＳ１５／８５％生理食塩水）
・賦形剤：１５％ＨＳ１５／８５％生理食塩水
・ｉｖ注射（ボーラス）：３．３ｍｌ（３．３×１０^－６ｍ^３）／ｋｇ体重
・ｉｐ注射（ボーラス）：１０ｍｌ（１０×１０^－６ｍ^３）／ｋｇ体重
・ラット：最大体積（ｉｖ．、ボーラス）＝５ｍｌ（５×１０^－６ｍ^３）／ｋｇ、（ｉｐ．、ボーラス）＝１０ｍｌ（１０×１０^－６ｍ^３）／ｋｇ
脳卒中後、動物は様々な神経学的障害を示す。ベダーソンスケールは、脳卒中後の神経学的欠陥を測定するために開発された世界的な神経学的評価である。試験には、前肢の屈曲、横押しに対する抵抗、および旋回行動が含まれる。今回は、再灌流後の行動障害を評価するために、０～５のベダーソン評定スケールを使用した。この採点スケールは、基本的な神経学的障害を明らかにする簡単な方法である。虚血動物は、非虚血動物よりも有意に多くの神経学的障害を有し、その結果、より高いスコアをもたらす。

【0109】

結果を図１に示す。示された群における再灌流の２４時間（８６４００ｓ）後の組織梗塞（白色）を示す塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）染色脳冠状切片Ａ～Ｈの代表的な画像（各群のメジアンの動物から選択）。パネルＡおよびＢは、プラセボで処置した対照動物であり、ベダーソンスコアが３および５であり、再灌流後に有意な梗塞体積（白色）を示す。パネルＣおよびＤは、１ｍｇ／ｋｇのＪ１４７を血管内（ｉｖ）投与して処置した動物であり、プラセボに比べてベダーソンスコアが３および３に改善され、梗塞体積が有意に減少したことを示す。パネルＥおよびＦは、１０ｍｇ／ｋｇのＪ１４７をｉｖ投与して処置した動物であり、ベダーソンスコアが１および２に大幅に改善され、再灌流後に梗塞体積が大幅に減少したことを示す。パネルＧおよびＨは、Ｊ１４７を腹腔内投与して処置した動物であり、ベダーソンスコアが２および３であり、再灌流後に梗塞体積が中程度に減少したことを示す。

【0110】

実施例２ － 塞栓症ＭＣＡＯモデル
塞栓症ＭＣＡＯモデル（ｅＭＣＡＯ）について、４μｍのフィブリンに富む単一の血餅を、改良されたＰＥ－５０チューブ（外径０．３ｍｍ）を通じて右ＭＣＡの起始部に配置した。ＭＣＡ領域（右頭頂頭蓋骨のブラグマの２ｍｍ後方および５ｍｍ外側）の局所脳血流量（ｒＣＢＦ）をレーザドップラー流速計（ＭＳＰ３００ＸＰ；ADInstruments Inc）で監視した。動物のｒＣＢＦがベースラインレベルの２５％以下に減少したものを試験に組み入れた。

【0111】

・併用処置：Ｊ１４７＋ｔＰＡ、組織プラスミノーゲン活性化因子、脳卒中の処置用にＦＤＡに承認されている唯一の薬剤
・ＳＤラット：２８０～３２０ｇ
・脳卒中様式：ｅＭＣＡＯ、４μｍ血餅
・ベダーソンスケール（虚血の２４時間（８６４００ｓ）後に試験）０～５
・Ｊ１４７（１０ｍｇ／ｋｇ：５％ＤＭＳＯ、７０％ＰＥＧ２００、および２５％生理食塩水）：虚血発生の４時間（１４４００ｓ）後（１分間（６０ｓ）ｉｖ注入）
・ｔＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ（２ｍｇ／ｍｌ（２ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））））：虚血発生の４時間（１４４００ｓ）後に１０％ボーラス１分間（６０ｓ）、９０％注入３０分間（１８００ｓ）
・２群：ｔＰＡのみで処置、ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置
結果を図２（ｔＰＡのみで処置した動物）および図３（ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物）に示す。示された群における脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後の脳内出血（赤色）を示す非染色冠状切片（Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ）および組織梗塞（白色）を示すＴＴＣ染色冠状切片（Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ）の代表的な画像（各群のメジアンの動物から選択）が示されている。図４Ａは、ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物 ｖｓ ｔＰＡのみで処置した動物において正の傾向を示すベダーソンスコアのグラフプロットを示す（ｐ＝０．６２５４）。図４Ｂは、ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物において正の傾向を示す、スキャン定量化された梗塞体積のグラフプロットを示す（ｐ＝０．０６１）。図４Ｃは、ｔＰＡ＋Ｊ１４７で処置した動物において有意な改善を示す、定量化された出血体積のグラフプロットを示す（ｐ＝０．０４８）。

【0112】

実施例３ － Ｊ１４７の用量反応（拡大試験）
目的：本実験は、Ｊ１４７の用量依存的な治療効果を調べ、最適な用量を特定するために実施した。

【0113】

・Ｊ１４７原液：３０％ＨＳ１５／７０％生理食塩水中６ｍｇ／ｍｌ（６ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））
・Ｊ１４７希釈標準溶液：１５％ＨＳ１５／８５％生理食塩水中３ｍｇ／ｍｌ（３ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））（原液／生理食塩水１：１）
・賦形剤：１５％ＨＳ１５／８５％生理食塩水
・雄性ＳＤラット；各群ｎ＝７～８
方法：雄性ＳＤラット（２８０～３００ｇ）を、２時間（７２００ｓ）のスーチャーＭＣＡＯ誘発虚血およびその後の再灌流に供した。Ｊ１４７化合物（１．０、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）および賦形剤を虚血発生の２時間（７２００ｓ）後に投与した（図５）。脳梗塞の７２時間（２５９２００ｓ）後に屠殺する前にベダーソンスコアを調べた。ＴＴＣ染色脳冠状切片の梗塞体積を測定した。結果：Ｊ１４７での処置により、用量依存的に再灌流後の梗塞体積および神経学的障害が有意に減少した。ラットの急性虚血性脳卒中の処置には、１０ｍｇ／ｋｇのＪ１４７の用量が「有効な最適用量」として選択される。

【0114】

実施例４ － Ｊ１４７＋ｔＰＡ拡大試験（約８０匹）
目的：ラットの臨床的に重大な血栓塞栓性脳卒中モデルにおいて、Ｊ１４７がｔＰＡに伴う脳出血を予防し、ｔＰＡの処置可能時間域の範囲を延長できるか否かを調べる。

【0115】

・Ｊ１４７化合物：原液：６０ｍｇ／ｍｌ（６０ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））ＤＭＳＯ、６０ｕｌ（６０×１０^－９ｍ^３）／バイアル中、－２０℃で保存
・希釈標準溶液：５％ＤＭＳＯ、７０％ＰＥＧ２００、および２５％標準生理食塩水中の３ｍｇ／ｍｌ（３ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））、注射前に調製
・１バイアルの原液を３７℃で加温し、１１４０ｕｌ（１１４０×１０^－９ｍ^３）の滅菌液（ＰＥＧ２００：生理食塩水、２．８：１）と混合
・組換えヒトｔＰＡ（アルテプラーゼ、２．２ｍｇ／バイアル）：１．１ｍｌ（１．１×１０^－６ｍ^３）の水で再構成（２ｍｇ／ｍｌ（２ｍｇ／（１０^－６ｍ^３）））。１０ｍｇ／ｋｇ、１０％ボーラス注射、ミニポンプにより９０％３０分間（１８００ｓ）
Ａ．梗塞体積および脳内出血
方法：雄性ＳＤラット（２８０～３００ｇ）を血栓塞栓性中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）に供し、虚血発生の４時間（１４４００ｓ）後に生理食塩水、４時間（１４４００ｓ）後にｔＰＡ（組織型プラスミノーゲン活性化因子；１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）、および４時間（１４４００ｓ）後にＪ１４７（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）＋ｔＰＡの併用で処置した。脳梗塞の７２時間（２５９２００ｓ）後に屠殺する前にベダーソンスコアを調べた。梗塞体積、脳出血および動物の死亡率を測定した。

【0116】

結果：４時間（１４４００ｓ）でのｔＰＡ処置のみでは、脳梗塞は減少せず、代わりに出血性変化が悪化した。Ｊ１４７およびｔＰＡを併用すると、梗塞体積が減少し、脳出血が改善した（図６Ａ～６Ｄ）。生理食塩水で処置した群およびｔＰＡのみで処置した群の死亡率はそれぞれ、２５％（ラット１２匹中３匹）および３２％（ラット２２匹中７匹）であった。併用処置群では、死亡率は１２％に減少した（表１）。

【0117】

結論：Ｊ１４７＋ｔＰＡの併用処置により、ｔＰＡに伴う出血が減衰し、ｅＭＣＡＯ後の脳損傷が軽減される。その結果、Ｊ１４７およびｔＰＡの併用により、虚血事象後のｔＰＡ投与の治療可能時間域の長さを延長させることができ、それによってｔＰＡの使用から利益を得ることができる脳卒中患者の数を増加させることができる。

【0118】

【表1】

【0119】

Ｂ．免疫組織化学
ＭＭＰ、特にＭＭＰ－９は、脳卒中に伴う血液脳関門（ＢＢＢ）の崩壊、出血性変化および脳卒中後の神経炎症に重大な役割を果たす。脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後の脳におけるＭＭＰ－９の発現を調べるために、二重免疫組織化学を実施した（図７Ａ）。

【0120】

方法：示された時点で、動物をＣＯ_２で安楽死させ、２００ｍＬの氷冷ＰＢＳ（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）、続いて４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を経心的に灌流させた。脳を取り出し、４％ＰＦＡ溶液中にて４℃で一晩、後固定した。その後、脳サンプルを１０％、２０％および３０％の勾配スクロース溶液にそれぞれ４℃で４８時間（１７２８００ｓ）浸漬し、凍結保護した。その後、脳を最適切断温度（ＯＣＴ）化合物に包埋した。クライオスタットを用いてブラグマの後方０．４～１．４ｍｍで冠状切片（１５ｕｍ（１．５×１０^－５ｍ））を切り出し、正電荷のスライドに載置した。２０枚ごとの冠状切片で合計５枚の切片を免疫組織化学に使用した。一次抗体：ＩＢａ－１（１：２００、Wako）、ＭＰＯ（１：２００、Abcam）、ＭＭＰ９（１：１００、R&D）、ＥＢＡ（内皮バリア抗原、血管内皮のマーカー、１：５００、Covance）、フィブリノーゲン（１：２００、Dako）、血小板（１：２００、lifespan）およびＰＡＩ－１（１：２００、Novus Biologicals）を使用した。陰性対照としてアイソタイプの一致する抗体を使用した。免疫染色は、通常の方法により行った。

【0121】

定量化のために、虚血境界領域において免疫反応性血管の数をカウントした。すべての免疫染色データは、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン５．１、Media Cybernetics, Inc.）を使用して実験群に対して盲検化された研究者によって解析し、データは、記載されたように、撮像面積（ｍｍ^２）に対する免疫反応性血管の密度として示される。データは、平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表された。統計解析には、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアパッケージを使用した。特に指示がない限り、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）後にボンフェローニ事後検定を使用して多重比較を行った。２つの群のみを比較した場合、対応のない両側スチューデントｔ検定を適用した。ｐ＜０．０５を、統計的に有意と見なした。

【0122】

結果：ＭＭＰ－９免疫反応性は、偽手術ラットでは認められず、脳卒中動物で顕著に増加した。遅延型ｔＰＡ処置群では、このＭＭＰ－９免疫反応性がさらに増加し、個々の細胞と脳微小血管との双方に存在した（内皮バリア抗原染色で示される）。しかし、Ｊ１４７との併用処置により、個々の細胞と微小血管との双方でＭＭＰ９発現が顕著に減少した。また、虚血後の神経炎症に関与する好中球（ＭＰＯ）浸潤およびミクログリア（Ｉｂａ－１）の脳内拡大を評価した。免疫染色から、偽手術ラットではＭＰＯ陽性細胞が検出されなかったが、ＭＰＯ陽性細胞が脳卒中により有意に誘発され、さらに遅延型ｔＰＡ処置により増強されたことが判明した（図７Ｂ）。Ｊ１４７との併用処置により、脳卒中後の脳実質への好中球の浸潤が顕著に減少した。さらに、Ｉｂａ－１陽性細胞数は、脳卒中後に有意に増加した（図７Ｃ）。しかし、Ｊ１４７との併用処置により、ミクログリアの拡大が有意に阻止された。一方、生理食塩水単独の群では、遅延型ｔＰＡ単独の場合、ミクログリアの拡大に対して有意な効果が示されなかった。ほとんどのＩｂａ－１陽性細胞の形状は、生理食塩水およびｔＰＡ単独の群で、高度に分岐した細胞形状からさほど分岐していないまたはアメーバ状の細胞形状に変化しており、これはミクログリアが活性化していることを示している。重要なことは、Ｊ１４７との併用処置によって、それが有意に抑制されたことである。

【0123】

結論：Ｊ１４７での処置によって、虚血により誘発されるおよび遅延型ｔＰＡで増強される神経炎症が軽減される。

【0124】

血管内でのフィブリン／フィブリノーゲンの沈着および血小板の蓄積は、虚血性脳卒中後の二次的微小血管血栓症に実質的に寄与する。二重免疫蛍光染色から、血管内でのフィブリン／フィブリノーゲンの沈着（図８Ａ）および血小板の蓄積（図８Ｂ）が、偽手術ラットではほとんど検出されず、生理食塩水で処置された脳卒中動物では比較的低いレベルで検出されたことが判明し、これはおそらく、この塞栓性脳卒中の様式においてｔＰＡ血栓溶解がなく下流の微小血管の脳潅流量が低いためと考えられる。しかし、遅延型ｔＰＡを用いた場合の脳卒中ラットでは、下流の微小血管に沈着したフィブリン／フィブリノーゲンと血小板との双方が著しく増加し、これらの増加は、Ｊ１４７との併用処置によって著しく減衰した（図８Ａおよび８Ｂ）。

【0125】

結果：虚血脳内皮におけるＮＦ－κＢカスケードの下流のメディエーターであるＰＡＩ－１（プラスミノーゲン活性化抑制因子－１）の局所的なアップレギュレーションが、虚血／再灌流により誘発される急性脳虚血障害時の血管内でのフィブリン／フィブリノーゲンの沈着に寄与するという証拠が示されている。二重免疫組織化学から、Ｊ１４７との併用処置により、大脳皮質の虚血周辺領域で観察される脳内皮細胞における虚血により誘発されるおよび遅延型ｔＰＡで増強されるＰＡＩ－１発現が有意に減少することが判明した（図８Ｃ）。

【0126】

結論：Ｊ１４７での処置によって、遅延型ｔＰＡで増強される微小血管血栓症が軽減され、それによって、虚血事象後にｔＰＡを投与できる治療可能時間域の期間が延長される。

【0127】

Ｃ．血小板の活性化および血小板－白血球の相互作用
血小板の活性化および血小板－白血球の相互作用の増大は、脳卒中後の虚血再灌流障害における炎症や血栓を促進する事象に重大な寄与を成す。本発明者らは、虚血発生の２４時間（８６４００ｓ）後の全血における血小板の活性化および血小板－白血球凝集体を分析するためにフローサイトメトリーを使用した（図９Ａ）。

【0128】

方法：脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後に、後眼窩神経叢を通じてヘパリン処理済みキャピラリーチューブに採血した。全血を、ラットＦｃブロック抗ラットＣＤ３２を含むフローサイトメトリー用染色バッファー（eBioscience）で１：１０に希釈した。血小板の活性化の評価のために、血小板についてはＦＩＴＣマウス抗ラットＣＤ４２ｄ（１：２００、ＲＰＭ．４）により、Ｐ－セレクチン発現についてはＰＥ／Ｃｙ７マウス抗ラットＣＤ６２Ｐ（１：１００、ＲＭＰ－１）によりサンプルを共染色した。血小板－白血球凝集体（ＰＬＡ）形成の検出のために、ＦＩＴＣマウス抗ラットＣＤ４２ｄ（１：２００、ＲＰＭ．４）、ＰＥマウス抗ラット顆粒球（１：１００、ＲＰ－１）、ＡＰＣマウス抗ラットＣＤ１１ｂ（１：５０、ＷＴ．５）およびＰＥ／Ｃｙ７マウス抗ラットＣＤ４５（１：１００、ＯＸ－１）によりサンプルを共染色した。アイソタイプの一致するコントロール抗体を使用して、非特異的なバックグラウンドシグナルと特異的な抗体シグナルとを区別した。サンプルを、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６フローサイトメーターで分析した。

【0129】

結果：血小板の活性化（Ｐ－セレクチン発現により決定）および血小板－顆粒球凝集体の増加が、生理食塩水で処置された脳卒中ラットで認められたが、ＩＶ ｔＰＡは追加効果を示さなかった。しかし、併用処置により、虚血により誘発される血小板によるＰ－セレクチン発現および血小板－顆粒球凝集体が有意に減少した。血小板－単球凝集体については、群間で有意な変化はなかった。

【0130】

結論：Ｊ１４７での処置により、ｉｎ ｖｉｖｏでの循環血小板の活性化および血小板－好中球凝集体が減衰する。

【0131】

実施例５ － Ｊ１４７単独での塞栓性ＭＣＡＯ（ｅＭＣＡＯ）モデル
本実施例では、Ｊ１４７単独で（すなわち、ＴＰＡの投与または他の血栓溶解介入を行わずに）、ＴＰＡによる生じる再灌流がない場合の脳卒中に対して何らかの治療効果が得られるか否かを調べるために、ｅＭＣＡＯ実験を実施した。

【0132】

・ＳＤラット：２８０～３２０ｇ
・脳卒中様式：ｅＭＣＡＯ、４μｍ血餅
・ベダーソンスケール（虚血の２４時間（８６４００ｓ）後に試験）：０～５
・ｔＰＡによる処置なし
・脳卒中発症の２時間（７２００ｓ）後に、０ｍｇ／ｍｌ（０ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））（賦形剤）、１ｍｇ／ｍｌ（１ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））または１０ｍｇ／ｍｌ（１０ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））のＪ１４７をｉ．ｖ．投与、または３０ｍｇ／ｍｌ（３０ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））のＪ１４７をｉ．ｐ．投与（ｎ－５／群）
・Ｊ１４７原液：６ｍｇ／ｍｌ（６ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））（３０％ＨＳ１５／７０％生理食塩水）
・Ｊ１４７希釈標準溶液：原液／生理食塩水１：１（３ｍｇ／ｍｌ（３ｍｇ／（１０^－６ｍ^３））、１５％ＨＳ１５／８５％生理食塩水）
・賦形剤：１５％ＨＳ１５／８５％生理食塩水
本実施例では、動物を、再灌流またはＴＰＡ処置の非存在下で、賦形剤またはＪ１４７で処置した。結果を図１０Ａおよび１０Ｂに示す。示された群における脳卒中の２４時間（８６４００ｓ）後の組織梗塞（白色）を示すＴＴＣ染色冠状切片の代表的な画像（各群のメジアンの動物から選択）が示されている。これらの実験は、Ｊ１４７単独では、再灌流（例えば、ＴＰＡにより誘発される再灌流）の非存在下で、脳卒中からの有意な保護を提供できないことを示唆している。対照的に、先行実施例は、ＴＰＡと組み合わせたＪ１４７の投与の治療効果を実証している。

【0133】

実施例６ － 特定の非限定的な実施形態
Ａ１ 対象における出血または血管不安定症を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法であって、該方法は、式Ｉ：

【0134】

【化6】

【0135】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の対象への投与を含み、ここで、
Ｒ^２は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、トリフルオロメチルまたは他のフッ素置換アルキルであり；
Ｌ^３は、カルボニルであり；
各出現時のＲ^６は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、アリール、置換アリール、置換複素環、ハロゲン、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノ、アミジノ、カルバメート、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７およびＣ（Ｏ）Ｒ^８からなる群から独立して選択されるか、または隣接位置の２つのＲ^６が一緒になって、隣接するフェニル部分と縮合した、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ^９、ＮＨ_２、ＨＮＲ^９またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^８は、ＯＨ、ＯＲ^９、ＮＨ_２、ＮＨＲ^９またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
各出現時のＲ^９およびＲ^１０は、独立して、任意に置換されたアルキルであり；
ｎは、１または２である、方法。

【0136】

Ａ２ 各出現時のＲ^６は、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲンおよびＣ（Ｏ）Ｒ^８からなる群から選択される、実施形態Ａ１記載の方法。

【0137】

Ａ３ 各出現時のＲ^６は、メチル、メトキシ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃｌ、ＦおよびＩからなる群から選択される、実施形態Ａ２記載の方法。

【0138】

Ａ４ 化合物は、式ＩＩ；

【0139】

【化7】

【0140】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含み、ここで：
（ｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ４は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｉｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；または
（ｉｖ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｖ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；または
（ｖｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｖｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｖｉｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；または
（ｉｘ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｈである；または
（ｘ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ４は、ＣＯＯＨであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｘｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ５は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ６は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｘｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ５は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ｂ２は、メチルであり、Ｒ^Ｂ４は、メチルである；または
（ｘｉｉｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ５は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、メトキシであり、Ｒ^Ａ６は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｃｌである；または
（ｘｉｖ）Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ５は、Ｈであり、Ｒ^Ａ２およびＲ^Ａ６は、Ｆであり、Ｒ^Ａ４は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ａ６は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｆである；または
（ｘｖ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ４およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ^Ａ５は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｆである；または
（ｘｖｉ）Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ５およびＲ^Ａ６は、Ｈであり、Ｒ^Ａ３およびＲ^Ａ４は、一緒になって－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－であり、Ｒ^Ａ５は、Ｆであり、Ｒ^Ｂ２は、Ｈであり、Ｒ^Ｂ４は、Ｆである、実施形態Ａ１記載の方法。

【0141】

Ａ５ 化合物は、式ＩＩＩ

【0142】

【化8】

【0143】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、実施形態Ａ１記載の方法。

【0144】

Ａ６．１ 化合物は、式ＩＶ

【0145】

【化9】

【0146】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含む、実施形態Ａ５記載の方法。

【0147】

Ａ６．２ 出血または血管不安定症は、血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法により誘発され、血管内介入療法は、機械的血栓摘出術を含む、実施形態Ａ１からＡ６．１までのいずれか１つ記載の方法。

【0148】

Ａ７ 出血は、内出血を含む、実施形態Ａ１からＡ６．２までのいずれか１つ記載の方法。

【0149】

Ａ７．１ 出血は、クラスＩの出血を含む、実施形態Ａ１からＡ７までのいずれか１つ記載の方法。

【0150】

Ａ７．２ 出血は、全血液体積の１５％以下、１０％以下、５％以下、２％以下または１％以下の推定血液損失量を含む、実施形態Ａ１からＡ７．１までのいずれか１つ記載の方法。

【0151】

Ａ８ 出血は、出血転化を含む、実施形態Ａ１からＡ７．２までのいずれか１つ記載の方法。

【0152】

Ａ８．１ 出血は、大脳出血または脳出血を含む、実施形態Ａ１からＡ８までのいずれか１つ記載の方法。

【0153】

Ａ８．２ 出血の抑制、軽減、緩和または処置は、出血体積の減少を含む、実施形態Ａ１からＡ８．１までのいずれか１つ記載の方法。

【0154】

Ａ９ 血管不安定症は、内皮機能不全を含む、実施形態Ａ１からＡ８．２までのいずれか１つ記載の方法。

【0155】

Ａ１０ 血管不安定症は、血管緊張の低減もしくは喪失、または止血の低減もしくは喪失を含む、実施形態Ａ１からＡ９までのいずれか１つ記載の方法。

【0156】

Ａ１１ 血管不安定症は、浮腫を含む、実施形態Ａ１からＡ１０までのいずれか１つ記載の方法。

【0157】

Ａ１２ 浮腫は、大脳浮腫または血液脳関門の腫脹を含む、実施形態Ａ１からＡ１１までのいずれか１つ記載の方法。

【0158】

Ａ１３ 血管不安定症は、再灌流による血管内皮または血液脳関門の障害を含む、実施形態Ａ１からＡ１２までのいずれか１つ記載の方法。

【0159】

Ａ１４ 対象における血管内皮の保護および／または安定化を含む、実施形態Ａ１からＡ１３までのいずれか１つ記載の方法。

【0160】

Ａ１５ 血管内皮は、血液脳関門を含む、実施形態Ａ１４記載の方法。

【0161】

Ａ１６ 対象における血液脳関門の崩壊の予防または処置を含む、実施形態Ａ１からＡ１５までのいずれか１つ記載の方法。

【0162】

Ａ１７ 対象は、血栓溶解療法または抗凝固療法を受ける予定であるか、受けているか、または受けた、実施形態Ａ１からＡ１６までのいずれか１つ記載の方法。

【0163】

Ａ１８ 対象には、出血のリスクがある、実施形態Ａ１からＡ１７までのいずれか１つ記載の方法。

【0164】

Ａ１９ 血栓溶解療法は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ活性化因子またはウロキナーゼの投与を含む、実施形態Ａ６．２からＡ１８までのいずれか１つ記載の方法。

【0165】

Ａ２０ ストレプトキナーゼ活性化因子は、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体である、実施形態Ａ１９記載の方法。

【0166】

Ａ２１ アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体は、アニストレプラーゼまたはエミナーゼである、実施形態Ａ２０記載の方法。

【0167】

Ａ２２ ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子である、実施形態Ａ１９記載の方法。

【0168】

Ａ２３ ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子は、サルプラーゼである、実施形態Ａ２２記載の方法。

【0169】

Ａ２４ 組織プラスミノーゲン活性化因子は、組換えＴＰＡである、実施形態Ａ１９記載の方法。

【0170】

Ａ２５ 組織プラスミノーゲン活性化因子は、アルテプラーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ）、レテプラーゼ（Ｒｅｔａｖａｓｅ）またはテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ、Ｍｅｔａｌｙｓｅ）である、実施形態Ａ１９またはＡ２３記載の方法。

【0171】

Ａ２６ 抗凝固療法は、ビタミンＫ拮抗薬の投与を含む、実施形態Ａ６．２からＡ２５までのいずれか１つ記載の方法。

【0172】

Ａ２７ ビタミンＫ拮抗薬は、ワルファリンである、実施形態Ａ２６記載の方法。

【0173】

Ａ２７．１ 抗凝固療法は、ヘパリン、ヘパリン誘導体または低分子ヘパリンの投与を含む、実施形態Ａ６．２からＡ２６までのいずれか１つ記載の方法。

【0174】

Ａ２８ ヘパリン誘導体または低分子ヘパリンは、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリンおよびダナパロイドから選択される、実施形態Ａ２７．１記載の方法。

【0175】

Ａ２９ 抗凝固療法は、トロンビン阻害薬の投与を含む、実施形態Ａ６．２からＡ２８までのいずれか１つ記載の方法。

【0176】

Ａ３０ トロンビン阻害薬は、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、デシルジン、レピルジンおよびアンチトロンビンＩＩＩから選択される、実施形態Ａ２９記載の方法。

【0177】

Ａ３１ 抗凝固療法は、第Ｘａ因子阻害薬の投与を含む、実施形態Ａ６．２からＡ３０までのいずれか１つ記載の方法。

【0178】

Ａ３２ 第Ｘａ因子阻害薬は、アピキサバン、フォンダパリヌクス、リバーロキサバン、エドキサバンおよびベトリキサバンから選択される、実施形態Ａ３１記載の方法。

【0179】

Ａ３３ 方法は、対象への血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与をさらに含む、実施形態Ａ１からＡ３２までのいずれか１つ記載の方法。

【0180】

Ａ３４ 対象は、哺乳動物またはヒトである、実施形態Ａ１からＡ３３までのいずれか１つ記載の方法。

【0181】

Ａ３５ 実施形態Ａ１からＡ３４までのいずれか１つ記載の方法を実施する際に使用するための、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶのいずれか１つから選択される構造を有する化合物を含む、医薬組成物。

【0182】

Ｂ１ 対象における再灌流障害を予防し、そのリスクを低減し、抑制し、軽減し、緩和し、または処置する方法であって、該方法は、式ＩＩＩ：

【0183】

【化10】

【0184】

の構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を有する化合物の治療上有効な量の対象への投与を含み、ここで、Ｒ_１は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチルまたはトリブロモメチルであり；Ｒ_２は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＯＣＢｒ_３であり；Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、メチル、メトキシおよびアミンから独立して選択される、方法。

【0185】

Ｂ２ 化合物は、式ＩＶ；

【0186】

【化11】

【0187】

の構造もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは互変異性体を含むかまたはそれからなる、実施形態Ｂ１記載の方法。

【0188】

Ｂ３ 再灌流障害は、血栓溶解療法または抗凝固療法により誘発される、実施形態Ｂ１またはＢ２記載の方法。

【0189】

Ｂ４ 再灌流障害は、血管内介入療法により誘発される、実施形態Ｂ１またはＢ２記載の方法。

【0190】

Ｂ５ 血管内介入は、機械的血栓摘出術を含む、実施形態Ｂ４記載の方法。

【0191】

Ｂ６ 再灌流障害は、虚血再灌流障害を含むかまたはそれからなる、実施形態Ｂ１からＢ５までのいずれか１つ記載の方法。

【0192】

Ｂ６．１ 再灌流障害は、大脳再灌流障害、肝臓再灌流障害または心筋再灌流障害を含むかまたはそれからなる、実施形態Ｂ１からＢ６までのいずれか１つ記載の方法。

【0193】

Ｂ７ 対象における血管内皮の保護および／または安定化を含む、実施形態Ｂ１からＢ６．１までのいずれか１つ記載の方法。

【0194】

Ｂ８ 血管内皮は、血液脳関門を含む、実施形態Ｂ７記載の方法。

【0195】

Ｂ９ 対象における血液脳関門の崩壊の予防または処置を含む、実施形態Ｂ１からＢ８までのいずれか１つ記載の方法。

【0196】

Ｂ１０ 対象は、血栓溶解療法または抗凝固療法を受ける予定であるか、受けているか、または受けた、実施形態Ｂ１からＢ９までのいずれか１つ記載の方法。

【0197】

Ｂ１１ 対象には、出血のリスクがある、実施形態Ｂ１からＢ１０までのいずれか１つ記載の方法。

【0198】

Ｂ１２ 出血は、内部出血を含む、実施形態Ｂ１からＢ１１までのいずれか１つ記載の方法。

【0199】

Ｂ１３ 出血は、出血性変化を含む、実施形態Ｂ１からＢ１２までのいずれか１つ記載の方法。

【0200】

Ｂ１４ 出血は、脳内出血を含む、実施形態Ｂ１からＢ１３までのいずれか１つ記載の方法。

【0201】

Ｂ１５ 方法は、出血体積の減少を含む、実施形態Ｂ１からＢ１４までのいずれか１つ記載の方法。

【0202】

Ｂ１６ 血栓溶解療法は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ活性化因子またはウロキナーゼの投与を含む、実施形態Ｂ３からＢ１５までのいずれか１つ記載の方法。

【0203】

Ｂ１７ ストレプトキナーゼ活性化因子は、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体である、実施形態Ｂ１６記載の方法。

【0204】

Ｂ１８ アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体は、アニストレプラーゼまたはエミナーゼである、実施形態Ｂ１７記載の方法。

【0205】

Ｂ１９ ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子である、実施形態Ｂ１６記載の方法。

【0206】

Ｂ２０ ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子は、サルプラーゼである、実施形態Ｂ１９記載の方法。

【0207】

Ｂ２１ 組織プラスミノーゲン活性化因子は、組換えＴＰＡである、実施形態Ｂ１６記載の方法。

【0208】

Ｂ２２ 組織プラスミノーゲン活性化因子は、アルテプラーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ）、レテプラーゼ（Ｒｅｔａｖａｓｅ）またはテネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ、Ｍｅｔａｌｙｓｅ）である、実施形態Ｂ１６またはＢ２１記載の方法。

【0209】

Ｂ２３ 抗凝固療法は、ビタミンＫ拮抗薬の投与を含む、実施形態Ｂ１からＢ２２までのいずれか１つ記載の方法。

【0210】

Ｂ２４ ビタミンＫ拮抗薬は、ワルファリンである、実施形態Ｂ２３記載の方法。

【0211】

Ｂ２５ 抗凝固療法は、ヘパリン、ヘパリン誘導体または低分子ヘパリンの投与を含む、実施形態Ｂ１からＢ２４までのいずれか１つ記載の方法。

【0212】

Ｂ２６ ヘパリン誘導体または低分子ヘパリンは、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリンおよびダナパロイドから選択される、実施形態Ｂ２５記載の方法。

【0213】

Ｂ２７ 抗凝固療法は、トロンビン阻害薬の投与を含む、実施形態Ｂ１からＢ２６までのいずれか１つ記載の方法。

【0214】

Ｂ２８ トロンビン阻害薬は、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、デシルジン、レピルジンおよびアンチトロンビンＩＩＩから選択される、実施形態Ｂ２７記載の方法。

【0215】

Ｂ２９ 抗凝固療法は、第Ｘａ因子阻害薬の投与を含む、実施形態Ｂ１からＢ２８までのいずれか１つ記載の方法。

【0216】

Ｂ３０ 第Ｘａ因子阻害薬は、アピキサバン、フォンダパリヌクス、リバーロキサバン、エドキサバンおよびベトリキサバンから選択される、実施形態Ｂ２９記載の方法。

【0217】

Ｂ３１ 方法は、対象への血栓溶解療法、抗凝固療法または血管内介入療法の投与をさらに含む、実施形態Ｂ１からＢ３０までのいずれか１つ記載の方法。

【0218】

Ｂ３２ 対象は、ヒトである、実施形態Ｂ１からＢ３１までのいずれか１つ記載の方法。

【0219】

Ｂ３３ 実施形態Ｂ１からＢ３２までのいずれか１つ記載の方法を実施する際に使用するための、式ＩＩＩおよび式ＩＶの構造を有する化合物。

【0220】

本明細書で引用した各特許、特許出願、刊行物またはその他の参考文献もしくは文書の内容全体を、参照により援用するものとする。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先される。

【0221】

特許、特許出願、刊行物またはその他の文書の引用は、前述のいずれかが適切な先行技術であることを認めるものではなく、これらの刊行物または文書の内容または日付について認めるものでもない。

【0222】

特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料は本明細書に記載されている。

【0223】

本明細書に開示されるすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示される各特徴は、同一、同等または類似の目的を果たす代替的な特徴で置き換えることができる。したがって、明示的に別段の記載がない限り、開示される特徴（例えば、抗体）は、同等または類似の特徴の属の一例である。

【0224】

「により誘発される」という表現には、明確に別段の指示がない限り、「により進行する」、「により悪化する」、「により激化する」および／または「により拡大する」が包含される。

【0225】

本明細書で使用される場合、すべての数値または数値範囲には、文脈が明確にそうでないことを示さない限り、かかる範囲内の整数および数値または範囲内の整数の小数が包含される。さらに、値の列挙が本明細書に記載される場合（例えば、約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％または８６％）、列挙には、そのすべての中間値および小数値が包含される（例えば、５４％、８５．４％）。したがって、例示すると、８０％以上の同一性への言及には、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％などに加えて、８１．１％、８１．２％、８１．３％、８１．４％、８１．５％など、８２．１％、８２．２％、８２．３％、８２．４％、８２．５％なども包含される。

【0226】

超（を上回る）または未満を伴う整数への言及には、それぞれ参照番号を上回るまたはそれ未満の任意の数が包含される。したがって、例えば１００未満への言及には、９９、９８、９７など、１の数までのすべてが包含され、１０未満への言及には、９、８、７など、１の数までのすべてが包含される。

【0227】

本明細書で使用される場合、すべての数値または数値範囲には、文脈が明確にそうでないことを示さない限り、かかる範囲内の値および整数の分数、ならびにかかる範囲内の整数の分数が包含される。したがって、例示すると、１～１０などの数値範囲への言及には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、ならびに１．１、１．２、１．３、１．４、１．５などが包含される。したがって、１～５０の範囲への言及には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０などから５０までに加えて、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５などが包含される。

【0228】

一連の範囲への言及は、一連内の異なる範囲の境界の値を組み合わせた範囲が包含される。したがって、一連の範囲への言及を説明するために、例えば、１～１０、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７５、７５～１００、１００～１５０、１５０～２００、２００～２５０、２５０～３００、３００～４００、４００～５００、５００～７５０、７５０～１，０００、１，０００～１，５００、１，５００～２，０００、２，０００～２，５００、２，５００～３，０００、３，０００～３，５００、３，５００～４，０００、４，０００～４，５００、４，５００～５，０００、５，５００～６，０００、６，０００～７，０００、７，０００～８，０００または８，０００～９，０００の一連の範囲には、１０～５０、５０～１００、１００～１，０００、１，０００～３，０００、２，０００～４，０００などの範囲が包含される。

【0229】

本技術の基本的な態様から逸脱することなく、前述に対して修正を加えることができる。本技術は、１つ以上の特定の実施形態を参照して非常に詳細に説明されているが、当業者であれば、本願で具体的に開示される実施形態に変更を加えることができ、しかもこれらの修正形態および改良形態が本技術の範囲および趣旨内にあることを認識するであろう。

【0230】

本発明は、総じて、多数の実施形態および態様を説明するために、肯定的な言葉を用いて本明細書に開示される。本発明はまた、物質または材料、方法ステップおよび条件、プロトコルまたは手順のような特定の主題が全体または部分的に除外される実施形態を特に含む。例えば、本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態または態様において、いくつかの材料および／または方法ステップが除外される。したがって、本発明は、本発明が総じて何を含まないかという点で本明細書に表現されていないが、本発明において明示的に除外されていない態様は、本明細書に開示される。

【0231】

本明細書に記載の本技術のいくつかの実施形態は、好適には、本明細書に具体的に開示されていない要素の非存在下にも実施することができる。したがって、いくつかの実施形態において、「含んでいる（comprising）」または「含む（comprises）」という用語は、「から実質的になる（consisting essentially of）」もしくは「からなる（consisting of）」またはその文法的変形に置き換えることができる。「から実質的になる」組成物は、特許請求される有効成分（例えば、有効成分（ＡＩ）または医薬品有効成分（ＡＰＩ）；例えば、ＴＰＡおよび／または本明細書に記載のおよび特許請求される化合物）のみを含む組成物を指し；この組成物は、製剤材料、補形薬、添加剤、担体、防腐剤、希釈剤、溶媒、充填剤、塩、緩衝液、コーティング、結合剤および潤滑剤などの他の成分を含むことができ；かつこの組成物は、特許請求されない他のＡＰＩを除外する。

【0232】

「a」または「an」という用語は、文脈上明らかに１つの要素または複数の要素のいずれかが記述されていない限り、それが修飾する１つ以上の要素を指すことができる（例えば、「a reagent」は、１つ以上の試薬を意味し得る）。本明細書で使用される「約」という用語は、基礎となるパラメータの１０％（すなわち、プラスまたはマイナス１０％）以内の値を指し、値の文字列の先頭での「約」という用語の使用は、各値を修飾する（すなわち、「約１、２および３」は、約１、約２および約３を指す）。例えば、「約１００グラム」の重量には、９０グラムと１１０グラムとの間の重量が包含され得る。本明細書で使用される「実質的に」という用語は、「少なくとも９５％」、「少なくとも９６％」、「少なくとも９７％」、「少なくとも９８％」、または「少なくとも９９％」を意味する値の修飾語を指し、１００％を包含し得る。例えば、Ｘを実質的に含まない組成物は、Ｘを５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満含むことができ、かつ／またはＸが組成物中に存在しないかまたは検出されない可能性がある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【国際調査報告】